BRPI9610049B1 - didepsipeptídeos e composições endoparasiticidas à base dos mesmos - Google Patents

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Abstract

patente de invenção: <b>"composições endoparasiticidas à base de didepsipeptídeos, novos didepsipeptídeos e processos para a sua preparação".<d> a presente invenção refere-se ao emprego de didepsipeptídeos da fórmula geral (i) e seus sais na qual os radicais têm o significado dado na descrição, e aos novos didepsipeptídeos e processos para a sua preparação.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DIDEPSI-PEPTÍDEOS E COMPOSIÇÕES ENDOPARASITICIDAS À BASE DOS MESMOS". A presente invenção refere-se ao emprego de didepsipeptí-deos para combater endoparasitas, aos novos didepsipeptídeos e a processos para a sua preparação.
Certos didepsipeptídeos são, como substâncias de partida para depsipeptídeos cíclicos com ação endoparasiticida (compare síntese total de PF 1022 A: patente japonesa 05 229 997; Makoto Ohyama et al., Biosci. Biotech. Biochem. 58 (6), 1994, páginas 1193-1194; Makio Kobayshi et al., Annu. Representa. Sankyo Res. Lab. 46, 1994, páginas 67-75; Stephen J. Nelson et al., J. Antibiotics 47, (11), 1994, páginas 1322-1327; ciclooctadep-sipeptídeos: WO 93/19053, EP 0 634 408 A1; WO 94/19334; WO 95/07272; EP 626 375; EP 626 376; ciclohexadepsipeptídeos: DE-OS [especificação publicada alemã] 4342 907; WO 93/25543) e depsipeptídeos em cadeia aberta, por exemplo, octadepsipeptídeos (DE-OS [especificação publicada alemã] 4 341 993), hexadepsipeptídeos (DE-OS [especificação publicada alemã] 4 341 992) ou tetradepsipeptídeos (DE-OS [especificação publicada alemã] 4 341 991), o objeto de aplicações e publicações de patentes pré-publicadas. Alguns desses didepsipeptídeos mencionados acima também são objeto de aplicações de patentes alemãs não publicadas previamente (P 44 40 193.0; P 44 01 389.2). A presente invenção refere-se: 1. ao emprego de didepsipeptídeos da fórmula geral (I) e seus sais (I) na qual R1 representa hidrogênio, alquila em cadeia linear ou ramificada, cicloalquila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cada uma das quais é eventualmente substituída, R1 e R2 juntos com os átomos aos quais estão ligados, representam um anel com 5 ou 6 elementos que pode ser eventualmente interrompido por oxigênio, enxofre, sulfo-xila ou sulfonila e é eventualmente substituído, R2 e R3 independentes uns dos outros, representam hidrogênio, alquila em cadeia linear ou ramificada, alquenila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cada uma das quais é eventualmente substituída ou R2 e R3 representam juntos um anel espirocíclico, que é eventualmente substituído, R4 e R5 independentes uns dos outros, representam hidrogênio, alquila em cadeia linear ou ramificada, alquenila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cada uma das quais é eventualmente substituída ou R4 e R5 juntos representam um anel espirocíclico, que é eventualmente substituído, A representa hidrogênio, alquila, aralquila, formila, alcoxi- dicarbonila ou um radical do grupo G1 (G1) na qual pode representar carboxila, tiocarboxila, -CH=CH-N02, -CH=CH-CN, -C=N-R6, sulfoxila, sulfonila, -P(0)-OR7ou P(S)-OR7, R6 representa hidrogênio, hidroxila, alcóxi, alquil-carbonila, halogenoalquilcarbonila, alquilsulfo-nila, nitro ou ciano e R7 representa hidrogênio ou alquila e Q representa alquila em cadeia linear ou ramificada, al- quenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila, hetarila ou hetarilalquila, cada uma das quais é eventualmente substituída ou representa eventualmente um radical do grupo G2 e G3 nas quais pode representar carboxila, tiocarboxila ou sulfonila, Y representa oxigênio, enxofre ou -NR9, R8 no caso em que Y representa nitrogênio, pode representar um grupo amino cíclico enlaçado através de um átomo de nitrogênio, R8 e R9 independentes uns dos outros, representam hidrogênio, alquila em cadeia linear ou ramificada, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalqui-la, arila, arilalquila, hetarila, hetarilalquila, cada uma das quais é eventualmente substituída ou R8 e R9 juntos com o átomo de N adjacente [lacuna] representam um sistema de anel carbocíclico com 5, 6 ou 7 elementos ou um sistema de anel bicí-clico com 7 até 10 elementos, que também pode ser eventualmente interrompido por oxigênio, enxofre, sulfoxila, sulfonila, carbonila, -N-O-, -N=, -NR11- ou por nitrogênio quaternizado e é eventualmente substituído, R10 representa hidrogênio ou alquila, R11 representa hidrogênio, alquila em cadeia linear ou ramificada, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alcoxicarbonila, alquilcarbonila, cicloalquilcarbonila, ciano, arila, arilalquila, heta-rila, hetarilalquila, cada uma das quais é eventualmente substituída e B representa hidroxila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, ci- cloalquilóxi, cicloalquilalquilóxi, arilóxi, arilalquilóxi, heta-rilóxi, hetarilalquilóxi, cada um dos quais é eventualmente substituído, ou representa os radicais -NR12R13, -NR14-NR12R13 e -NR15-OR16, nos quais R12 e R13 independentes uns dos outros, representam hidrogênio, alquila em cadeia linear ou ramificada, alquilcarbonila, alquilsulfonila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilcarbonila, arilsulfonila, arilalquila, hetarila, hetarilcarbonila, hetarilsulfonila ou hetarilalquila, cada uma das quais é eventualmente substituída ou R12 e R13 juntos com o átomo de N adjacente [lacuna] representam um sistema de anel com 5, 6, 7 ou 8 elementos carbocíclico ou sistema de anel bicíclico com 7 até 10 elementos, que também pode ser eventualmente interrompido por oxigênio, enxofre, sulfoxila, sulfonila, carbonila, -N-O-, -N=, -NR11- ou por nitrogênio quaternizado e é eventualmente subs- . tituído, R14 representa hidrogênio, alquila em cadeia linear ou ramificada, cicloalquila, arilalquila ou hetarilalquila, cada uma das quais é eventualmente substituída, R15 e R16 independentes uns dos outros, podem representar hidrogênio, alquila em cadeia linear ou ramificada, alquilcarbonila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arilalquila ou hetarilalquila, cada uma das quais é eventualmente substituída, R15 e R16 juntos com o grupo N-O- adjacente, representam um anel carbocíclico com 5, 6 ou 7 elementos e seus isômeros óticos e racematos, para combater endoparasitas na medicina e na medicina veterinária.
Didepsipeptídeos aplicados preferentemente são aqueles da fórmula geral (I) e seus sais (I) na qual R1 representa hidrogênio, alquila em cadeia linear ou ramificada com até 6 átomos de carbono, C3-6-cicloalquila, aril-Ci.2-alquila ou het-Ci-2-alquila, cada uma das quais é eventualmente substituída, R1 e R2 juntos com os átomos aos quais estão ligados, representam um anel com 5 ou 6 elementos, que pode ser eventualmente interrompido por enxofre e é eventualmente substituído, R2 e R3 independentes uns dos outros, representam hidrogênio, alquila em cadeia linear ou ramificada com até 6 átomos de carbono, haloge-noalquila, hidroxialquila, C-M-alcanoiloxialquila, Ci-2-alcoxialquila, mercaptoalquila, C1-2 alquiltioalquila, Ci-2-alquilsulfinilalquila, Ci-2-alquilsulfonilalquila, carboxialquila, carbamoilalquila, aminoalquila, Ci-6-alquilaminoalquila, Ci-e-dialquilaminoalquila, guanidinoalquila, que pode ser eventualmente substituído por um ou dois radicais benziloxicarbonila ou por um, dois, três ou quatro radicais Ci-2-alquila, Ci-4-alcoxicarbonilaminoalquila, (Walquenila, C3-6-ciclo-alquila, C3-6-cicloalquil-Cr2-alquila e arila, aril-Ci.2-alquila, hetero-arila, heteroaril-Ci-2-alquila eventualmente substituída ou R2 e R3 representam juntos um anel espirocíclico, R4 e R5 independentes uns dos outros, representam hidrogênio, alquila em cadeia linear ou ramificada com até 6 átomos de carbono, haloge-noalquila, hidroxialquila, Ci-4-alcanoiloxialquila, Ci.2-alcoxialquila, mercaptoalquila, Ci.2-alquiltioalquila, Ci-2-alquilsulfinilalquila, Ci-2-alquilsulfonilalquila, carboxialquila, carbamoilalquila, aminoalquila, Ci.6-alquilaminoalquila, Ci-e-dialquilaminoalquila, guanidinoalquila, que pode ser eventualmente substituída por um ou dois radicais benziloxicarbonila ou por um, dois, três ou quatro radicais Ci-2-alquila, Ci-4-alcoxicarbonilaminoalquila, C2.6-alquenila, C3.6-cicloal-quila, C3.6-cicloalquil-Ci-2-alquila e arila, aril-Ci.2-alquila, heteroarila, heteroaril-Ci.2-alquila eventualmente substituída ou R4 e R5 juntos representam um anel espirocíclico, A representa hidrogênio, Ci.6-alquila, aril-Ci.2-alquila, formila, Ci-4-alcoxidicarbonila ou um radical do grupo G1 (G1) na qual pode representar carboxila, tiocarboxila, -C=CH-N02, -C=CH-CN, -C=N-R6, sulfoxila, sulfonila, -P(0)-0R7 ou P(S)-OR7, R6 representa hidrogênio, hidroxila, Ci.4-alcóxi, Ci.4-alquil- carbonila, Ci.4-halogenoalquilcarboniia, Ci-4-alquilsulfonila, ni-tro ou ciano e R7 representa hidrogênio ou C-M-alquila e Q representa Ci-e-alquila em cadeia linear ou ramificada, Ci-e-halogenoalquila, hidróxi-Ci-6-alquila, Ci.4-alcanoilóxi-Ci-6-alquila, Ci.2-alcóxi-Ci-6-alquila, mercapto~Ci.6-alquila, Ci.2-al-quiltio-Ci-6-alquila, Ci-2-alquilsulfinil-Ci-6-alquila, Ci.2-alquilsul-fonil-Ci-6-alquila, carbóxi-Ci.6-alquila, carbamoil-Ci-6-alquila, amino-Ci^-alquila, Ci-6-alquilamino-Ci.6-alquila, Ci-©-dialquil-amino-alquila, (Walquenila, C2.6-alquinila, C2.6-halogeno-alquenila, C3-6-cicloalquila e arila, aril-Ci.2-arila, hetarila ou hetaril-Ci-2-alquila eventualmente substituída ou representa eventualmente um radical do grupo G2 e G3 r8-y- (g2) (G3) nas quais pode representar carboxila, tiocarboxila ou sulfonila, Y representa oxigênio, enxofre ou -NR9, R8 no caso em que Y representa nitrogênio, pode representar um grupo amino cíclico ligado através de um átomo de nitrogênio, R8 e R9 independentes uns dos outros, representam hidrogênio, Ci-6-alquila em cadeia linear ou ramificada, Ci-e-alquenila, Ci-6-alquinila, C3-6-cicloalquila, C3.6-cicloal-quil-Ci-2-alquila, arila, arilalquila, hetarila, hetarilalquila, cada uma das quais é eventualmente substituída ou R8 e R9 juntos com o átomo de N adjacente [lacuna] representam um sistema de anel carbocíclico com 5, 6 ou 7 elementos ou um sistema de anel bicíclico com 7 até 10 elementos, que também pode ser eventualmente interrompido por oxigênio, enxofre, sulfoxila, sulfonila, car-bonila, -N-O-, -N=, -NR11 ou por nitrogênio quaterniza-do e é eventualmente substituído, R10 representa hidrogênio ou C^-alquila, R11 representa hidrogênio, Ci.6-alquila em cadeia linear ou ramificada, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3.8-cicloalquila, C3-8-cicloalquil-Ci-2-alquila, Ci-4-alcoxicarbonila, Ci-4-al-quilcarbonila, C3.6-cicloalquilcarbonila, ciano, arila, aril-Ci-2-alquila, hetarila, hetaril-Ci-2-alquila, cada uma é eventualmente substituída e B representa hidroxila, Ci-6-alcóxi, C2-6-alquenilóxi, C2-6-alquinilóxi, C3-7-cicloalquilóxi, C3.7-cicloalquilalquilóxi, arilóxi-, aril-Ci-2-alquilóxi, hetarilóxi, hetaril-Ci-2-alquilóxi, cada um dos quais é eventualmente substituído ou representa os radicais -NR12R13, -NR14-NR12R13 e -NR15-OR16, em que R12 e R13, independentes uns dos outros, representam hidrogênio, Ci-e-alquila em cadeia linear ou ramificada, Ci^-alquilcarbonila, Ci-6-alquilsulfonila, C2.s-alquenila, C2-6-alquinila, C3.8-cicloal-quila, C3-8-cicloalquil-Ci.2-alquila, arila, arilcarbonila, arilsulfoni-la, aril-Ci.2-alquila, hetarila, hetarilcarbonila, hetarilsulfonila ou hetaril-Ci.2-alquila, cada uma das quais é eventualmente substituída, ou R12 e R13 juntos com o átomo de N adjacente [lacuna] representa um sistema de anel carbocíclico com 5, 6, 7 ou 8 elementos ou um sistema de anel bicíclico com 7 até 10 elementos, que também pode ser eventualmente interrompido por oxigênio, enxofre, sulfoxila, sulfonila, carbonila, -N-O-, -N=, -NR11- ou por nitrogênio quaternizado e é eventualmente substituído, R14 representa hidrogênio, Ci_6-alquila em cadeia linear ou ramificada, C3.6-cicloalquila, aril-Cvralquila, hetaril-Ci.2-alquila, cada uma das quais é eventualmente substituída, R15 e R16, independentes uns dos outros, podem representar hidrogênio, Ci-e-alquila em cadeia linear ou ramificada, Ci.6-alquil-carbonila, C2.6-alquenila, C2.6-alquinila, C3.6-cicloalquila, C3.6-cicloalquil-Ci-2-alquila, aril-Ci.2-alquila ou hetaril-Ci-2-alquila, cada uma das quais é eventualmente substituída, R15 e R16, juntos com o grupo N-0 adjacente, representam um anel carbocíclico com 5, 6 ou 7 elementos e seus isômeros óticos e racematos, para combater endoparasitas na medicina e na medicina veterinária.
Os compostos da fórmula (I) são conhecidos em alguns casos e podem ser preparados analogamente aos processos conhecidos.
Além disso, a invenção refere-se a: 2. novos didepsipeptídeos da fórmula geral (Ia) e seus sais (Ia) na qual R1 representa hidrogênio, Ci-4-alquíla em cadeia linear ou ramificada, C3.6-cicloalquila, aril-Ci.2-alquila ou hetaril-Ci.2-alquila, cada uma das quais é eventualmente substituída e R1 e R2, juntos com os átomos aos quais estão ligados, representam um anel com 5 ou 6 elementos, que pode ser eventualmente interrompido por oxigênio, enxofre, sulfoxila ou sulfonila e é eventualmente substituído, R2 representa hidrogênio, alquila em cadeia linear ou ramificada com até 6 átomos de carbono, alquenila com até 4 átomos de carbono, C3-6-cicloalquila, C3-6-cicloalquil-Ci-2-alquila, arila, aril-Ci-2-alquila, hetarila, hetaril-Ci.2-alquila cada uma é eventualmente substituída, R3 e R4 representam hidrogênio, R5 representa hidrogênio, alquila em cadeia linear ou ramificada com até 6 átomos de carbono, alquenila com até 4 átomos de carbono, C3.6-cicloalquila, C3-6-cicloalquil-Ci-2-alquila, arila, aril-Ci.2-alquila, hetarila, hetaril-Ci-2-alquila, cada uma é eventualmente substituída, representa carboxila, tiocarboxila, -C=CH-N02, -C=CH=CN, -C=N-R6, sulfoxila, sulfonila, -P(0)-0R7 ou P(S)-OR7, R6 representa hidrogênio, hidroxila, Ci.4-alcóxi, Ci-4-alquilcarbo-nila, Ci.4-halogenoalquilcarbonila, Ci-4-alquilsulfonila, nitro ou ciano e R7 representa hidrogênio ou Ci-4-alquila, e Q representa Ci.6-alquila em cadeia linear ou ramificada, C2.6-al-quenila, C2-6-alquinila, C3.6-cicloalquila ou hetaril-Ci.2-alquila, cada uma das quais é eventualmente substituída ou representa eventualmente um radical dos grupos G2 e G3 (G3) nas quais pode representar carboxila, tiocarboxila ou sulfonila, Y representa oxigênio, enxofre ou -NR9, R8 no caso em que Y representa nitrogênio, pode representar um grupo amino cíclico ligado através de um átomo de nitrogênio, R8 e R9, independentes uns dos outros, representam hidrogênio, Ci-e-alquila em cadeia linear ou ramificada, C2.6-alquenila, C2.6-alquinila, C3-6-cicloalquila, C3-6-cicloalquil-Ci.2-alquila, he-tarila ou hetaril-Ci.2-alquila, cada uma das quais é eventualmente substituída, ou R8 e R9, juntos com o átomo de N adjacente, representam um sistema de anel carbocíclico com 5, 6 ou 7 elementos ou um sistema de anel bicíclico com 7 até 10 elementos, que também pode ser eventualmente interrompido por oxigênio, enxofre, sulfoxila, sulfonila, carbonila, -N-O-, -N=, -NR11 ou por nitrogênio quaternizado e é eventualmente substituído, R10 representa hidrogênio ou Ci-4-alquila e R11 representa hidrogênio, Ci.6-alquila em cadeia linear ou ramificada, C3-6-cicloalquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3.6-ciclo-alquila, C3.6-cicloalquil-Ci.2-alquila, C^-alcoxicarbonila, C1-4-alquilcarbonila, C3.6-cicloalquilcarbonila, ciano, arila, aril-Ci-2-alquila, hetarila ou hetaril-Ci.2-alquila, cada uma das quais é eventualmente substituída e B representa Ci-6-alcóxi, C2.6-alquenilóxi, C2.6-alquinilóxi, C3.7-ciclo-alquilóxi, C3-7-cicloalquil-Ci-2-alquilóxi, arilóxi-, aril-Ci-2-alquilóxi, hetarilóxi, hetaril-Ci.2-alquilóxi, cada um dos quais é eventualmente substituído ou representa os radicais amino -NR12R13, -NR14-NR12R13 e -NR15-OR16, nos quais R12 e R13, independentes uns dos outros, representam hidrogênio, Ci.6-alquila em cadeia linear ou ramificada, Ci-e-alquilcarbonila, Ci-6-alquilsulfonila, C2.6-alquenila, CWalquinila, C3.8-cicloal-quila, C3.8-cicloalquil-Ci-2-alquila, arila, arilcarbonila, arilsulfo-nila, aril-Ci.2-alquila, hetarila, hetarilcarbonila, hetarílsulfonila ou hetaríl-Ci-2-alquila, cada uma das quais é eventualmente substituída ou R12 e R13, juntos com o átomo de N adjacente, representam um sistema de anel carbocíclico com 5, 6, 7 ou 8 elementos ou um sistema de anel bicíclico com 7 até 10 elementos, que também pode ser eventualmente interrompido por oxigênio, enxofre, sulfoxila, sulfonila, carbonila, -N-O-, -N=, -NR11- ou por nitrogênio quaternizado e é eventualmente substituído, R14 representa hidrogênio, Ci.6-alquila em cadeia linear ou ramificada, C3.6-cicloalquila, cada uma das quais é eventualmente substituída, R15 e R16, independentes uns dos outros, podem representar hidrogênio, Ci-6-alquila em cadeia linear ou ramificada, Ci-6-alquil- carbonila, C2.6-alquenila, C2-6-alquinila ou C3-6-cicloalquila, cada uma das quais é eventualmente substituída e R15 e R16, juntos com o grupo N-0 adjacente, representam um anel carbocíclico com 5, 6 ou 7 elementos, com a condição de que, no caso em que na fórmula (Ia) R1, R5 e =G=X representam juntos os seguintes radicais: R1 representa hidrogênio e metila, R5 representa hidrogênio, representa carboxila, os radicais Q e B têm que preencher a seguinte condição: Q representa radicais diferentes de metila, B representa radicais diferentes de -NH2, e com a condição, de que no caso em que na fórmula (Ia) G2 e =G=X representem juntos os seguintes radicais: representa carboxila, G2 representa terc-butilóxi, benzilóxi e 4-nitro-benzilóxi, o radical B represente radicais diferentes de terc-butilóxi, benzilóxi e 4-nitro-benzilóxi e seus isômeros óticos e racematos. 3. Processo para a preparação dos novos didepsipeptídeos da fórmula geral (Ia) e seus sais (Ia ) na qual os radicais R1, R2, R3, R4, R5, G, Q, X e B têm os significados indicados no item 2, caracterizado pelo fato de a) se reagirem aminoácidos substituídos no terminal N da fórmula geral (II) (Π) na qual os radicais R1, R2, R3, G, Q e X têm o significado indicado no item 2 ou seus derivados ativados com carboxila ou seus sais de metal alcalino, eventualmente na presença de um catalisador, eventualmente na presença de um agente fixador de ácidos e eventualmente na presença de um dilu-ente, com derivados do ácido carboxílico da fórmula geral (III) (III) na qual os radicais R4, R5 e B têm o significado indicado no item 2 e Z representa um grupo de partida adequado, por exemplo, halogênio tal como bromo, cloro, flúor ou hidroxila ou b) se reagirem didepsipeptídeos desbloqueados no terminal N da fórmula geral (Ib) (Ib) na qual os radicais R1, R2, R3, R4, R5 e B têm o significado indicado no item 2, eventualmente na presença de um catalisador, eventualmente na presença de um agente fixador de ácido e eventualmente na presença de um dilu-ente, com compostos da fórmula geral (IV) (IV) na qual os radicais G, Q, W e X têm o significado indicado no item 2 e W representa um grupo de partida adequado, por exemplo, halogênio, alcóxi, al-quiltio ou arilóxi ou c) se reagirem didepsipeptídeos desbloqueados no terminal N da fórmula geral (Ib) (Ib) na qual os radicais R1, R2, R3, R4, R5 e B têm o significado indicado no item 2, eventualmente na presença de um catalisador, eventualmente na presença de um agente fixador de ácido e eventualmente na presença de um dilu-ente, com compostos da fórmula geral (V) ou (VI) (V) (VI) na qual os radicais R8, G1, X, X1 e Y têm o significado indicado no item 2 ou para a preparação dos depsipeptídeos da fórmula geral (Ia) e seus sais, nos quais o grupo representa carboxila e Y representa oxigênio, d) se reagirem didepsipeptídeos desbloqueados no terminal N da fórmula geral (Ib) (Ib) na qual os radicais R1, R2, R3, R4, R5 e B têm o significado indicado no item 2, em uma primeira etapa de reação com dióxido de carbono e com um carbonato de metal alcalino da fórmula (VII) (VII) na qual M representa um cátion de metal alcalino monovalente, de preferên- cia, lítio, sódio, potássio ou césio, especialmente potássio ou césio, depois em uma segunda etapa de reação o sal de metal alcalino resultante da fórmula (VIII) (VIII) na qual os radicais R1, R2, R3, R4, R5 e B têm o significado indicado no item 2, M representa um equivalente de cátion de metal ligado como um sal, é reagido com agentes de alquilação da fórmula (IX) Hal (IX), ' na qual R8 tem o significado indicado no item 2 e Hal representa um halogênio, tal como flúor, cloro, bromo ou iodo, se apropriado eventualmente na presença de um diluente e eventualmente na presença de um agente auxiliar de reação básico ou e) se reagirem didepsipeptídeos da fórmula geral (Ic) (Ic) na qual . os radicais R1, R2, R3, R4, R5, G, W, X e B têm o significado indicado nos itens 2 e 3b, eventualmente na presença de um catalisador, eventualmente na presença de um agente fixador de ácido e eventualmente na presença de um diluente, com compostos da fórmula geral (X) (X), na qual os radicais R8 e Y têm o significado indicado acima sob o item 2, ou f) se reagirem didepsipeptídeos da fórmula geral (Id) (Id) na qual os radicais R1, R2, R3, R4, R5, G, Q, X e B têm o significado indicado no item 2 ou seus derivados ativados com carboxila ou seus sais de metal alcalino, eventualmente na presença de um catalisador, eventualmente na presença de um agente fixador de ácido e eventualmente na presença de um dilu-ente, com compostos da fórmula geral (XI) H-B (XI), na qual o radical B tem o significado indicado acima no item 2. A fórmula (I) providencia uma definição geral dos didepsipeptídeos substituídos de acordo com a invenção e seus sais.
Os didepsipeptídeos substituídos da fórmula (I) de acordo com a invenção e seus sais de adição com ácidos e complexos de sal de metal têm efeito endoparasiticida muito bom, especialmente efeito anti-helmíntico e podem ser aplicados preferentemente no campo da medicina veterinária.
Alquila por si só eventualmente substituída ou como componente de um radical nas fórmulas gerais representa alquila em cadeia linear ou ramificada preferentemente com 1 até 6, especialmente com 1 até 4 átomos de carbono. Exemplos que podem ser mencionados são metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 1,2-dimetilpropila, 1,1-dimetilpro-pila, 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila, 1-metilpentila, 2-metilpentila, 3- metilpentila, 4-metilpentila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,3-dimetil-butila, 1,1-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1,1,2-trimetil-propila, 1,2,2-trimetilpropila, 1 -etilbutila e 2-etilbutila eventualmente substituída. De preferência, podem ser mencionadas metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, isobutila, sec-butila e terc-butila.
Alquenila eventualmente substituída por si só ou como componente de um radical nas fórmulas gerais representa alquenila em cadeia linear ou ramificada preferentemente com 1 até 6, especialmente 1 até 4 átomos de carbono. Exemplos que podem ser mencionados são vinila, 2-propenila, 2-butenila, 3-butenila, 1-metil-2-propenila, 2-metil-2-propenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 1-metil-2-butenila, 2-metil-2-butenila, 3-metil-2-butenila, 1-metil-3-butenila, 2-metil-3-butenila, 3-metil-3-butenila, 1,1 -dimetil-2-propenila, 1,2-dimetil-2-propenila, 1-etil-2-propenila, 2-hexe-nila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5-hexenila, 1-metil-2-pentenila, 2-metil-2-pentenila, 3-metil-2-pentenila, 4-metil-2-pentenila, 3-metil-3-pentenila, 4-metil-3-pentenila, 1-metil-4-pentenila, 2-metil-4-pentenila, 3-metil-4-pen-tenila, 4-metil-4-pentenila, 1,1 -dimetil-2-buteniIa, 1,1 -dimetil-3-butenila, 1,2-dimetil-2-butenila, 1,2-dimetil-3-butenila, 1,3-dimetil-2-butenila, 1,3-dimetil-3-butenila, 2,2-dimetil-3-butenila, 2,3-dimetil-2-butenila, 2,3-dimetil-3-bu-tenila, 1 -etil-2-butenila, 1 -etil-3-butenila, 2-etil-2-butenila, 2-etiΙ-3-buteniIa, 1,1,2-trimetil-2-propenila, 1 -etil-1 -metil-2-propenila e 1-etil-2-metil-2-prope-nila eventualmente substituída. De preferência, menciona-se etenila, 2-propenila, 2-butenila ou 1-metil-2-propenila eventualmente substituída.
Alquinila por si só ou como componente de um radical nas fórmulas gerais representa alquinila em cadeia linear ou ramificada, de preferência com 1 até 6, especialmente 1 até 4 átomos de carbono. Exemplos que podem ser mencionados são etinila, 2-propinila, 2-butinila, 3-butinila, 1 -metil-2-propinila, 2-pentínila, 3-pentinila, 4-pentinila, 1-metil-3-butinila, 2-metil-3-butinila, 1 -metil-2-butinila, 1,1 -dimetil-2-propinila, 1 -etiI-2-propinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila, 5-hexinila, 1 -metil-2-pentinila, 1-metil-3-pentinila, 1 -metil-4-pentinila, 2-metil-3-pentinila, 2-metil-4-pentinila, 3-metil-4-pentinila, 4-metil-2-peníinila, 1,1-dimetil-2-butinila, 1,1 -dimetil-3- butinila, 1,2-dimetil-3-butinila, 2,2-dimetil-3-butinila, 1 -etil-3-butinila, 2-etil-3-butinila e 1 -etil-1 -metil-2-propinila substituída.
De preferência, menciona-se etinila, 2-propinila ou 2-butinila eventualmente substituída.
Cicloalquila eventualmente substituída por si só ou como componente de um radical nas fórmulas gerais representa cicloalquila mono-, bi- e tricíclica, de preferência com 3 até 10, especialmente com 3, 5 ou 7 átomos de carbono. Exemplos a serem mencionados são ciclopropila, cíclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, bici-clo[2.2.1]heptila, biciclo[2.2.2]octila e adamantila eventualmente substituída.
Halogenoalquila por si só ou como componente de um radical das fórmulas gerais contém 1 até 4, especialmente 1 ou 2 átomos de carbono e preferentemente 1 até 9, especialmente 1 até 5 átomos de halogê-nio iguais ou diferentes, de preferência flúor, cloro e bromo, especialmente flúor e cloro. Exemplos que podem ser mencionados são trifluormetila, tri-clorometila clorodifluormetila, diclorofluormetila, clorometila, bromometila, 1- fluoretila, 2-fluoretila, 2,2-difluoretila, 2,2,2-trifluoretila, 2,2,2-tricloroetila, 2- cIoro-2,2-difIuoretiIa, pentafluoretila e pentafluor-terc-butila.
Alcóxi eventualmente substituído por si só ou como componente de um radical nas fórmulas gerais significa alcóxi em cadeia linear ou ramificada de preferência com 1 até 6, especialmente 1 até 4 átomos de carbono. Exemplos que podem ser mencionados são metóxí, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi e terc-butóxi eventualmente substituído.
Halogenoalcóxi eventualmente substituído por si só ou como componente de um radical das fórmulas gerais representa halogenoalcóxi em cadeia linear ou ramificada, de preferência com 1 até 6, especialmente com 1 até 4 átomos de carbono. Exemplos que podem ser mencionados são difluormetóxi, trifluormetóxi, triclorometóxi, clorodifluormetóxi, 1-fluor-etóxi, 2-fluroetóxi, 2,2-difluoretóxi, 1,1,2,2-tetrafluoretóxi, 2,2,2-trifluoretóxi e 2-cloro-1,1,2-trifIuoretóxi eventualmente substituído.
Alquiltio eventualmente substituído por si só ou como componente de um radical das fórmulas gerais representa alquiltio em cadeia linear ou ramificada, de preferência com 1 até 6, especialmente com 1 até 4 átomos de carbono. Exemplos que podem ser mencionados são metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio e terc-butiltio eventualmente substituído.
Halogenoalquiltio eventualmente substituído por si só ou como componente de um radical das fórmulas gerais representa halogenoalquiltio em cadeia linear ou ramificada, de preferência com 1 até 6, especialmente com 1 até 4 átomos de carbono. Exemplos que podem ser mencionados são difluormetiltio, trifluormetiltio, triclorometiltio, clorodifluormetil-tio, 1-fluoretiltio, 2-fluoretiltio, 2,2-di-fluoretiltio, 1,1,2,2-tetrafluoretiltio, 2,2,2-trifluoretiltio e 2-cloro-1,1,2-trifluoretiltio eventualmente substituído.
Alquilcarbonila eventualmente substituída por si só ou como componente de um radical das fórmulas gerais representa alquilcarbonila em cadeia linear ou ramificada, de preferência com 1 até 6, especialmente com 1 até 4 átomos de carbono. Exemplos que podem ser mencionados são metilcarbonila, etilcarbonila, n-propilcarbonila, isopropilcarbonila, n-butílcarbonila, isobutilcarbonila, sec-butilcarbonila e terc-butil-carbonila eventualmente substituída.
Cicloalquilcarbonila eventualmente substituída por si só ou como componente de um radical das fórmulas gerais representa cicloalquilcarbonila mono-, bi- e tricíclica, de preferência com 3 até 10, especialmente com 3, 5 ou 7 átomos de carbono. Exemplos que podem ser mencionados são ciclopropilcarbonila, ciclobutilcarbonila ciclopentilcarbonila, ciclohexilcarbonila, cicloheptilcarbonila, ciclooctilcarbonila, biciclo[2.2.1]-heptilcarbonila, biciclo[2.2.2]octilcarbonila e adamantilcarbonila eventualmente substituída.
Alcoxicarbonila eventualmente substituída por si só ou como componente de um radical das fórmulas gerais representa alcoxicarbonila em cadeia linear ou ramificada, de preferência com 1 até 6, especialmente com 1 até 4 átomos de carbono. Exemplos que podem ser mencionados são metoxicarbonila, etoxicarbonila, n-propoxicarbonila, isopropoxicarbo-nila, n-butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, sec-butoxicarbonila e terc-butoxicarbonila eventualmente substituída.
Arila é, por exemplo, um radical mono-, bi- ou polinuclear, tal como fenila, naftila, tetrahidronaftila indanila, fluorenila e similar, de preferência, fenila ou naftila.
Arila eventualmente substituída nas fórmulas gerais representa fenila ou naftila, de preferência, eventualmente substituída, em especial fenila.
Arilalquila eventualmente substituída nas fórmulas gerais representa arilalquila, de preferência eventualmente substituída na fração arila e/ou alquila, de preferência com 6 ou 10, especialmente 8 átomos de carbono na fração arila (de preferência, fenila ou naftila, especialmente fenila) e de preferência com 1 até 4, especialmente 1 ou 2 átomos de car- hono na fríarãn αίπι lílo conrln m id q fror*Qa olrti lilsa ηπΗβ cor om rsHoiia li. LMJÍ Iw lld II Ct^dU dll|Ulld, OCl IUU LjUd Cl llCtydlU emjUllCt [JUUtí ©t?l tílll WdUdld II- near ou ramificada. Exemplos preferentemente mencionados são benzila e feniletila eventualmente substituída.
Hetarila eventualmente substituída por si só ou como componente de um radical nas fórmulas gerais representa anéis com 5 até 7 elementos, de preferência com 1 até 3, especialmente com 1 ou 2 heteroáto-mos iguais ou diferentes. Heteroátomos nos compostos heteroaromáticos são oxigênio, enxofre ou nitrogênio. Exemplos preferentemente mencionados são furila, tienila, pirazolila, imidazolila, 1,2,3- e 1,2,4-triazolila, isoxa-zolila, tiazolila, isotiazolila, 1,2,3-, 1,3,4-, 1,2,4-e 1,2,5-oxadiazolila, azepi-nila, piperidila, pirrolila, piridiia, piperazinila, piridazinila pirimidinila, pirazi-nila, 1,3,5-, 1,2,4- e 1,2,3-triazinila, 1,2,4-, 1,3,2-, 1,3,6- e 1,2,6-oxazinila, oxepinila, tiepinila e 1,2,4-diazepinila eventualmente substituída.
Os radicais eventualmente substituídos das fórmulas gerais podem portar um ou mais, de preferência 1 até 3, especialmente 1 ou 2 substituintes iguais ou diferentes. Exemplos de substituintes preferentemente mencionados são: aiquila com preferentemente 1 até 4, especialmente com 1 ou 2 átomos de carbono, tais como metila, etila ,n-propila isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila e terc-butila; alcóxi, de preferência com 1 até 4, especialmente 1 ou 2 átomos de carbono, tais como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e terc-butóxi; alquiltio, tais como metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio e terc-butiltio; haloge- . noalquila, de preferência com 1 até 4, especialmente com 1 até 2 átomos de carbono e, de preferência, com 1 até 5, especialmente 1 até 3 átomos de halogênio, sendo que os átomos de halogênio são iguais ou diferentes e, como átomos de halogênio são preferentemente flúor, cloro ou bromo, especialmente flúor ou cloro, tais como difluormetila, trifluormetila, tri-clorometila; hidroxila; halogênio, de preferência, flúor, cloro, bromo e iodo, especialmente flúor e cloro; ciano; nitro; amino; monoalquil- e dialquil-amino, de preferência com 1 até 4, especialmente 1 ou 2 átomos de carbono por grupo alquila, tais como metilamino, metiletilamino, dimetilamino, n-propil-amino, isopropilamino, metil-n-butilamino; radicais alquilcarbonila tais como metilcarbonila; alcoxicarbonila tendo preferentemente 2 até 4, especialmente 2 até 3 átomos de carbono, tais como metoxicarbonila e etoxicarbonila; alquilsulfinila com 1 até 4, especialmente 1 até 2 átomos de carbono; halogenossulfinila com 1 até 4, especialmente com 1 até 2 átomos de carbono e 1 até 5 átomos de halogênio, tais como trifluor-metilsilfinila; sulfonila (-SO2-OH); alquilsulfonila, de preferência com 1 até 4, especialmente 1 ou 2 átomos de carbono, tais como metilsulfonila e etilsulfonila; halogenoalquilsulfonila com 1 até 4, especialmente com 1 até 2 átomos de carbono e 1 até 5 átomos de halogênio, tais como tri-fluormetilsulfonila, perflúor-n-butilsulfonila, perfluorisobutilsulfonila; aril-sulfonila, de preferência com 6 ou 10 átomos de carbono de arila, tais como fenilsulfonila; acila, arila, arilóxi, hetarila, hetarilóxi, que por seu lado podem portar um dos substituintes mencionados acima e 0 radical formimi-no (-HC=N-0-alquila).
Grupos amino cíclicos adequados são compostos heteroaro-máticos ou sistemas de anel alifático com um ou mais átomos de nitrogênio como heteroátomo, nos quais os heterociclos podem ser saturados ou in- saturados, um sistema de anel ou vários sistemas de anel condensados e contêm eventualmente outros heteroátomos, tais como nitrogênio, oxigênio e enxofre e outros. Adicionalmente, os grupos amino cíclicos também podem representar um anel espiro ou um sistema de anel ligado por meio de ponte. O número de átomos que formam os grupos amino cíclicos não é limitado, por exemplo, no caso de um sistema de um anel eles se constituem de 3 até 8 átomos e no caso de um sistema de três anéis, de 7 até 11 átomos.
Exemplos de grupos amino cíclicos com grupos monocíclicos saturados ou insaturados tendo um átomo de nitrogênio como heteroátomo que podem ser mencionados são 1-azetidinila, pirrolidino, 2-pirrolin-1-ila, 1-pirrolila, piperidino, 1,4-dihidropiridin-1-ila, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-1-ila, homopiperidino; exemplos de grupos amino cíclicos com grupos monocíclicos saturados ou insaturados tendo dois ou mais átomos de nitrogênio como heteroátomos, que podem ser mencionados são 1-imidazolidinila, 1-imidazolila, 1-pirazolila, 1-triazolila, 1-tetrazolila, 1-piperazinila, 1-homo-piperazinila, 1,2-dihidro-piridazin-1-ila, 1,2-dihidropirimidin-1-ila, perhidropi-rimidin-1-ila e 1,4-diazacicloheptan-1-ila; exemplos de grupos amino cíclicos com grupos monocíclicos saturados e insaturados tendo um até três átomos de nitrogênio e um até dois átomos de enxofre como heteoátomos que podem ser mencionados são tiazolidin-3-ila, iso-tiazolin-2-ila, tiomorfo-lino ou dioxotiomorfolino; exemplos de gruupos amino cíclicos com grupos cíclicos condensados saturados e insaturados que podem ser mencionados são indol-1 -ila, 1,2-dihidrobenzimidazol-1-ila, perhidopirrolo[1,2-a]pirazin-2-ila; um exemplo de grupos amino cíclicos com grupos espirocíclicos que podem ser mencionados é 2-azaspiro[4,5]decan-2-ila; um exemplo de grupos heterocíclicos que ligam o grupo cíclico por meio de ponte que pode ser mencionado é a 2-azabiciclo[2,2,1]heptan-7-ila.
Compostos preferidos são aqueles da fórmula (Ia) e seus sais (Ia) na qual R1 representa hidrogênio, Ci-6-alquila em cadeia linear ou ramificada, especialmente metila.etila, propila, isopropila, sec-butila, terc-butila, C3.6-cicloalquila, especialmente ciclopropila, ciclobutila, ci-clopentila, ciclohexila, aril-Ci-2-alquila, especialmente fenilmetila ou hetaril-Ci-2-alquila, especialmente piridilmetila e tiazolilmetila, cada uma das quais é eventualmente substituída e R1 e R2 juntos com os átomos aos quais estão ligados, representam um anel com 5 ou 6 elementos, que pode ser eventualmente interrompido por enxofre e é eventualmente substituído por hidroxila, R2 representa hidrogênio, alquila em cadeia linear ou ramificada com até 6 átomos de carbono, especialmente metila, etila,propila, isopropila, sec-butila, terc-butila, hidróxi-Ci-2-alquila, especialmente hidroximetila, 1-hidroxietila, Ci-4-alcanoilóxi-Ci-4-alquila, especialmente acetoximetila, 1-acetoxietila, Ci.4-alcóxi-Ci.4~alquÍla, especialmente metoximetila, 1-metoxietila, aril-Ci.4-alcóxi-Ci.4-alquila, especialmente benziloximetila, 1-benziloximetila, mercapto-Ci.4-al-quila, especialmente mercaptometila, Ci.4-alquiltio-Ci-4-alquila, especialmente metilsulfinilmetila, Ci-4-alquilsulfonil-Cn.4-alquila, especialmente metilsulfoniletila, carbóxi-Ci.4-alquila, especialmente car-boximetila, carboxietila, Ci.4-alcoxicarbonil-Ci.4-alquila, especialmente metoxicarbonilmetila, etoxicarbonilmetila, aril-Ci.4-alcoxi-carbonil-CM-alquila, especialmente benziloxicarbonilmetila, carba-moil-C^-alquila, especialmente carbamoilmetila, carbamoiletila, a-mino-Ci.4-alqulia, especialmente aminopropila, aminobutila, C1-4-alquilamino-Ci.4-alquila, especialmente metilaminopropila, metil-aminobutila, Ci-4-dialquilamino- Ci.4-alquila, especialmente dimeti-laminopropila, dimetilaminobutila, guanido- Ci.4-alquila, especial- mente guanidopropila, Ci.4-alcoxicarbonilamino- Ci.4-alquila, especialmente terc-butilcarbonilaminopropila, terc-butilcarbonilamino-butila, alquenila com até 6 átomos de carbono, especialmente vini-la, 2-propenila, 2-butenila, 1-metil-2-propenila, C3-6-cicloalquil-Ci-2-alquila, especialmente ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclo-hexilmetila, hetaril-Ci-2-alquila, especialmente benzo[b]tien-1-il-metila, benzo[b]-tien-3-ila, pirid-2-il-metila, pirid-3-il-metila, pirid-4-il-metila, fur-2-il-metila, fur-3-il-metila, tien-2-il-metila, tien-3-il-metila, indol-3-il-metila, N-metil-indol-3-il-metila, imidazol-4-il-me-tila, N-metilimidazol-4-il-metila, aril-Ci-2-alquila, especialmente ben-zila, cada uma das quais pode ser eventualmente substituída por radicais das séries constituídas de halogênio, especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, hidroxila, Ci.4-alquila, especialmente metila ou terc-butila, Cv4-halogenoalquila, especialmente trifluormetiletila, difluormetila ou triclorometila, Ci.4-alcóxi, especialmente metóxi, etóxi ou terc-butilóxi, Ci^-halogenoalcóxi, especialmente trifluor-metóxi, difluormetóxi, Ci.4-alquiltio, especialmente metiltio, CM-ha-logenoalquiltio, especialmente trifluormetiltio, Ci-2-alquilenodióxi, especialmente metilenodióxi ou etilenodióxi, nitro, amino, Ci^-alquilamino, especialmente metilamino, Ci.4-di-alquilamino, especialmente dimetilamino, C3-e-cicloalquilamino, especialmente pirro-lidino, piperidino, C3^-cicloalquiltioamino, especialmente tiomor-folino e dioxotiomorfolino, C3.6-cicloalquildiamino, especialmente N-metilpiperazino e R3e R4 representam hidrogênio, R5 representa hidrogênio, alquila em cadeia linear ou ramificada com até 6 átomos de carbono, especialmente metila, etila, propila, iso-propila, sec-butila, terc-butila, hidróxi-Ci_2-alquila, especialmente hidroximetila, 1-hidroxietila, Ci.4-alcanoilóxi-Ci^t-alquila, especialmente acetoximetila, 1-acetoxietila, Ci-4-alcóxi-Ci-4-alquila, especialmente metoximetila, 1-metoxietila, aril-Ci-4-alcóxi-Ci.4-alquila, especialmente benziloximetila, 1-benziloximetila, mercapto-Ci-4- alquila, especialmente mercaptometila, Ci-4-alquiltio-Ci-4-alquila, especialmente metilsulfinilmetila, C-M-alquilsulfonil-C-M-alquila, especialmente metilsulfoniletila, carbóxi-Ci^t-alquila, especialmente carboximetila, carboxietila, Ci-4-alcoxicarbonil-Ci-4-alquila, especialmente metoxicarbonilmetila, etoxicarbonilmetila, aril-Ci-4-alcoxi-carbonil-Ci-4-alquila, especialmente benziloxicarbonilmetila, carba-moil-Ci-4-alquila, especialmente carbamoilmetila, carbamoiletila, amino-Ci-4-alquila, especialmente aminopropila, aminobutila, C-m-alquilamino-Ci-4-alquila, especialmente metilaminopropila, metila-minobutila, Ci-4-dialquilamino-Ci-4-alquila, especialmente dimetila-minopropila, dimetilaminobutila, guanido-Ci-4-alquila, especialmente guanidopropila, Ci-4-alcoxicarbonilamino-Ci-4-alquila, especialmente terc-butilcarbonilaminopropila, terc-butilcarbonilaminobutila, alque-nila com até 6 átomos de carbono, especialmente vinila, 2-propenila, 2-butenila, 1-metil-2-propenila, C3.6-cicloalquil-C1.2-alquila, especialmente ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclo-hexilmetila, hetaril-Ci-2-alqüila, especialmente benzo[b]tien-1-il-metila, benzo[b]-tien-3-ila, pirid-2-il-metila, pirid-3-il-metila, pirid-4-il-metila, fur-2-il-metila, fur-3-il-metila, tien-2-il-metila, tien-3-il-me-tila, indol-3-il-metíla, N-metil-indol-3-il-metila, imidazol-4-il-metila, N-metilimidazol-4-il-metila, aril-Ci.2-alquila, especialmente benzila, cada uma das quais pode ser eventualmente substituída por radicais das séries constituídas de halogênio, especialmente flúor, cio-ro, bromo ou iodo, hidroxila, C^-alquila, especialmente metila ou terc-butila, Ci-4-halogenoalquila, especialmente trifluormetiletila, di-fluormetila ou triclorometila, Ci-4-alcóxi, especialmente metóxi, etóxi ou terc-butilóxi, Ci.4-halogenoalcóxi, especialmente trifluormetóxi, difluormetóxi, Ci.4-alquiltio, especialmente metiltio, Ci.4-háa-logenoalquiltio, especialmente trifluormetiltio, Ci.2-alquenilenodióxi, especialmente metilenodióxi ou etilenodióxi, nitro, amino, Ci.4-al-quilamino, especialmente metilamino, Ci.4-dialquilamino, especialmente dimetilamino, C3-6-cicloalquilamino, especialmente pirro- lidíno, piperidino, C3.6-cicloalquiltioamino, especialmente tiomor-folino e dioxotiomorfolino, C3-6-cicloalquildiamino, especialmente N-metilpiperazino e representa carboxila, tiocarboxila, -CH=CH-N02, sulfoxila, sulfonila, -P(0)-0R7 ou P(S)-OR7, R6 representa hidrogênio, hidroxila, Ci.4-alcóxi, especialmente metóxi, etóxi, sec-butilóxi, Ci-4-alquilcarbonila, especialmente metilcarbonila, etilcarbonila, Ci-4-halogenoalquil-carbonila, especialmente trifluormetilcarbonila, triclorometil-carbonila, Ci-4-alquilsulfonila, especialmente metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, nitro ou ciano e R7 representa hidrogênio ou Ci-4-alquila, especialmente metila ou etila e Q representa Ci.4-alquila em cadeia linear ou ramificada, especialmente metila, etila, propila, isopropila, sec-butila, terc-butila, Ci.4-halogenoalquila, especialmente trifluormetila, triclorometila, cloro-difluormetila, diclorofluormetila, 1 -fluoretila, clorometila, bromome-tila, 1-fluoretila, 2,2,2-trifluoretila, 2,2,2-tricloroetila, C2.6-alquenila, especialmente vinila, 2-propenila, 1-metil-2-propenila e 2-butenila, C2.6-halogenoalquenila, especialmente difluorvinila, diclorovinila, 2-cloro-2-propenila, 2,3,3-triflúor-2-propenila, 2,3,3-tricloro-2-prope-nila, 4,4-diflúor-3-butenila, C3-6-cicloalquila, especialmente ciclo-propila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila, hetaril-Ci.2-alquila, especialmente piridilmetila e tiazolilmetila, cada uma das quais pode ser eventualmente substituída por radicais das séries constituídas de halogênio, especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, hidroxila, Ci.4-alquila, especialmente metila ou terc-butila, C-M-halogeno-alquila, especialmente trifluormetiia, difluormetila ou triclorometila, Ci-4-alcóxi, especialmente metóxi, Ci-4-halogenoalcóxi, especialmente trifluormetóxi, difluormetóxi, Ci-4-alquiltio, especialmente me-tiltio, Ci^-halogenoalquiltio, especialmente trifluormetiltio, nitro, amino, Ci-4-alquilamino, especialmente metilamino, Ci-4-dialquil-amino, especialmente dimetilamino ou eventualmente representa um radical do grupo G2 e G3 (G2) (G3) , nas quais pode representar carboxila, tiocarboxila ou sulfonila, Y representa oxigênio, enxofre ou -NR9, R8 no caso em que Y representa nitrogênio [lacuna], representa um grupo amino cíclico ligado através de um átomo de nitrogênio especialmente 1-azetidinila, pirrolidino, 2-pirrolin-1-ila, 1-pirrolila, piperidino, 1,4-dihidropiridin-1-ila, 1-imidazolidinila, 1 -imidazolila, 1-pirazolila, 1-triazolila, 1-tetrazolila, 1-piperazinila, 1-homopiperazinila, 1,2-dihidro-piridazin-1 -ila, 1,2-dihidropirimidin-1-ila, perhidropirimidin-1-ila, 1,4-diazaci-clo-heptan-1-ila, tiazolidin-3-ila, isotiazolin-2-ila, morfolino, ti-omorfolino, dioxotiomorfolino, cada uma das quais é eventualmente substituída por radicais das séries constituídas de halogênio, especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, CWal-quila, especialmente metila, hidróxi-Ci-4-alquila, especialmente hidroximetila, amino-Cm-alquila, especialmente aminome- tila, aminoetila, C^-monoalquilamino-Ci^-alquila, especialmente metilaminometila, metilaminoetila, Ci-4-dialquilamino-Ci-4-alquila, especialmente dimetilaminometila, dimetilami-noetila, amino, hidroxila, Ci.4-alcóxi, especialmente metóxi, Ci.4-alquilcarbonila, especialmente metilcarbonila, Ci.4-alcoxi-carbonila, especialmente metoxicarbonila, R8 e R9, independentes uns dos outros, representam hidrogênio, CWalquila em cadeia linear ou ramificada, especialmente metila, etila, propila, isopropila, sec-butila, terc-butila, C2.4-alquenila, especialmente vinila, 2-propenila, 1-metil-2-pro-penila e 2-butenila, C2.4-alquinila, especialmente etinila, 2-pro-pinila e 2-butinila, C3-e-cicloalquila, especialmente ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila, C3-6-cicloalquil-Ci.2-al-quila, especialmente ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclo-pentilmetila e ciclohexilmetila, hetarila, especialmente piridila e tiazolila, hetaril-Ci-2-alquila, especialmente piridilmetila e ti-azolilmetila, cada uma das quais pode ser eventualmente substituída por radicais das séries constituídas de halogênio, especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, Ci-4-alquila, especialmente metila, hidroxi-Ci.4-alquila, especialmente hidroxi-metila, amino-Ci.4-alquila, especialmente aminometila, aminoetila, Ci^-monoalquilamino-Ci.4-alquila, especialmente metilaminometila, metilaminoetila, Ci^-dialquilamino-C^-alquila, especialmente dimetilaminometila, dimetilaminoetila, amino, hidroxila, Ci-4-alcóxi, especialmente metóxi, Ci^-alquilcar-bonila, especialmente metilcarbonila, Ci-4-alcoxicarbonila, especialmente metoxicarbonila, ou R8 e R9, juntos com o átomo de N adjacente, representam um sistema de anel carbocíclico com 5, 6 ou 7 elementos ou um sistema de anel bicíclico com 7 até 10 elementos, que também pode ser eventualmente interrompido por oxigênio, enxofre, sulfoxila, sulfonila, carbonila, -N-O-, -N~, -NR11 ou por nitrogênio quaternizado e é eventualmente substituído por Ci-4-alquila, especialmente metila, hidróxi-Ci-4-alquila, especialmente hidroximetila, amino-Ci-4-alqulla, especialmente amino-metila, aminoetila, Ci-4-monoalquilamino-Ci-4-alquila, especialmente metilaminometila, metilaminoetila, Ci.4-dialquilamino-Ci-4-alquila, especialmente dimetilaminometila, dimetilamino-etila, amino, hidroxila, Ci.4-alcóxi, especialmente metóxi, C1.4-alquilcarbonila, especialmente metilcarbonila, Ci-4-alcoxicar-. bonila, especialmente metoxicarbonila, halogênio, especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, R10 representa hidrogênio ou CWalquila, especialmente metila, etila, propila, isopropila, sec-butila, terc-butila e R11 representa hidrogênio, Ci-6-alquila em cadeia linear ou ramificada, especialmente metila, etila, propila, isopropila, sec-butila, terc-butila, C2-6-alquenila, especialmente vinila, 2-pro-penila, 1-metil-2-propenila e 2-butenila, C2.6-alquinila, especialmente etinila, 2-propinila e 2-butinila, C3-6-cicloalquila, especialmente ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila, C3.6-cicloalquÍI-Ci.2-alquila, especialmente ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila e ciclohexilmetila, Ci^-alquil-carbonila, especialmente metilcarbonila, etilcarbonila, n-pro-pilcarbonila, isopropilcarbonila, n-butilcarbonila, isobutilcar-bonila, sec-butilcarbonila, terc-butilcarbonila, C3-6-cicloalquil-carbonila, especialmente ciclopropilcarbonila, ciclobutilcar-bonila, ciclopentilcarbonila e ciclohexilcarbonila, Ci-4-alcoxi-carbonila, especialmente metoxicarbonila, etoxicarbonila, n-propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, n-butoxicarbonila, iso-butoxicarbonila, sec-butoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, hi-dróxi-Ci-4-alquila, especialmente hidroximetila, hidroxietila, hi-droxietilsulfoniletila, Ci.4-alquilamino, especialmente metilami-no, etilamino, Ci-4-monoalquilamino-Ci-4-alquila, especialmente metilaminometila, metilaminoetila, Ci-4-dialquilamino-Ci. 4-alquila, especialmente dimetilaminometila, dimetilaminoetila, dimetilaminoproila, C3-7-cicloalquilamino-Ci-4-alquila, especialmente N-pirrolidinoetila, N-morfolinoetila, N-piperidinoetila, N-tiomorfolinoetila, N1-(N4-metilpiperazino)etila, C3.6-cicloal-quilaminocarbonil-Ci-2-alquila, especialmente N-morfolino-carbonilmetila, ciano, arila, especialmente fenila, aril-Ci-2-al-quila, especialmente fenilmetila, hetarila, especialmente piri-dila ou tiazolila, hetaril-Ci-2-alquila, especialmente piridilmetila e tiazolilmetila, cada uma das quais pode ser eventualmente substituída por radicais das séries constituídas de halogênio, especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, Ci-4-alquila, especialmente metila, Ci-4-halogenoalquila, especialmente trifluor-metila, triclorometila, amino, hidroxila, C^-alcoxi, especialmente metóxi, Ci-2-alquilenodióxi, especialmente metilenodióxi ou etilenodióxi, Ci^-halogenoalcóxi, especialmente trifluorme-tóxi, difluormetóxi, Ci-4-alquiltio, especialmente metiltio, C1.4-halogenoalquiltio, especialmente trifluormetiltio, Ci-4-alquil-sulfonila, especialmente metilsulfonila, C-M-alquilamino, especialmente metilamino, di-Ci-4-alquilamino, especialmente di-metilamino, C^-alquilcarbonila, especialmente metilcarbonila, Ci-4-alcoxicarbonila, especialmente metoxicarbonila, B representa Ci.6-alcóxi em cadeia linear ou ramificada, especialmente metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutó-xi, sec-butóxi e terc-butóxi, C2-6-alquenilóxi, vinilóxi, 2-pro-penilóxi, 2-butenilóxi, 3-butenilóxi, 1-metil-2-propenilóxi, 2-me-til-2-propenilóxi, 2-pentenilóxi, 1-metil-2-butenilóxi, 2-metil-2-butenilóxi, 3-metil-2-butenilóxi, 1-metil-3-butenilóxi, 1,1-dime-til-2-propenilóxi, 1,2-dimetil-2-propenilóxi, 1 -etil-2-propenilóxi, 2-hexenilóxi, 1,1 -dimetil-2-butenilóxi, 1,2-dimetil-2-butenilóxi, 1 -etil-2-butenilóxi, C2-e-aIquiniIóxi, especialmente etinilóxi, 2-propinilóxi, 2-butinilóxi, 3-butinilóxi, 1 -metil-2-propinilóxi, 2-pentinilóxi, 1-metil-3-butinila, 2-metil-3-butini!óxi, 1,1 -dimeti!-2- propinilóxi, 1 -etil-2-propinilóxi e 1 -metil-2-pentinilóxi, C3.8-cicloalquilóxi, especialmente ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclo-pentilóxi, ciclohexilóxi, cicloheptilóxi, C3.7-cicloalquil-C1.2-alquilóxi, especialmente ciclopropilmetóxi, ciclobutilmetóxi, ci-clopentilmetóxi, ciclohexilmetóxi, cicloheptilmetóxi, arilóxi, especialmente fenóxi, aril-Ci-2-alquilóxi, especialmente benzilóxi, hetarilóxi, especialmente piridilóxi, hetaril-Ci-2-alquilóxi, especialmente piridilmetila e tiazolilmetila, cada um dos quais pode ser eventualmente substituído por radicais das séries constituídas de halogênio, especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, Ci-4-alquila, especialmente metila, Ci-4-halogenoalquila, especialmente trifluormetila, triclorometila, amino, hidroxila, Ci-4-alcóxi, especialmente metóxi, Ci-2-alquilenodióxi, especialmente metilenodióxi ou etilenodióxi, Ci-4-halogenoalcóxi, especialmente trifluormetóxi, difluormetóxi, Ci^-alquiltio, especialmente metiltio, CM-halogenoalquiltio, especialmente triflu-ormetiltio, Ci.4-alquilsulfonila, especialmente metilsulfonila, C1-4-alquilamino, especialmente metilamino, di-Ci^-alquilamino, especialmente dimetilamino, C3.6-cÍcloalquilamino, especialmente pirrolidino, piperidino, C3.6-cicloalquiloxamino, especialmente morfolino, C3.6-cicloalquiltioamino, especialmente tio-morfolino e dioxotiomorfolino, C3.6-cicloalquildiamino, especialmente N-metilpiperazino, Ci.4-alquilcarbonila, especialmente metilcarbonila, Ci.4-alcoxicarbonila, especialmente metoxicar-bonila, ou representa os radicais amino -NR12R13, -NR14-NR12R13 e -NR15-OR16, nos quais R12 e R13, independentes uns dos outros, representam hidrogênio, Ci-e-alquila em cadeia linear ou ramificada, especialmente metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobu-tila, sec-butila, terc-butila, pentila, 1-metilbutila, 2-metil- butila, 3-metilbutila, 1,2-dimetilpropila, 1,1-dimetilpropila, 2.2- dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila, 1-metilpentila, Ci-6-alquilcarbonila, especialmente metilcarbonila, etilcarbo-nila, n-propilcarbonila, isopropilcarbonila, n-butilcarbonila, isobutilcarbonila, sec-butilcarbonila, terc-butilcarbonila, pentilcarbonila, 1-metilbutilcarbonila, 2-metilbutilcarbonila, Ci-6-alquilsulfonila, especialmente metilsulfonila, etilsulfo-nila, n-propilsulfonila, isopropilsulfonila, n-butilsulfonila, isobutilsulfonila, sec-butilsulfonila, C2-6-alquenila, especialmente vinila, 2-propenila, 2-butenila, 3-butenila, 1-metil-2-propenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 1-metil-2-butenila, 2-metil-2-butenila, 3-metil-2-butenila, 1,1-dimetil-2-prope-nila, 1,2-dimetil-2-propenila, 1 -etil-2-propenila, 2-hexenila, 1.2- dimetil-3-butenila, 2,3-dimetil-2-butenila, 1 -etil-2-bute-nila, 1-etil-3-butenila, 2-etil-2-butenila, 2-etil-3-butenila, C2-6-alquinila, especialmente 2-propinila, 2-butinila, 3-buti-nila, C3-8-cicloalquila, especialmente ciclopropila, ciclo-butila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, C3-8-cicloalquil-Ci-2-alquila, especialmente ciclopropilme-tila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, ciclohexilmetila, ci-cloheptilmetila, hidróxi-Ci-4-alquila, especialmente hidroxi-metila, hidroxietila, hidroxietilsulfoniletila, Ci-4-alquilamino, especialmente metilamino, etilamino, Ci.4-monoalquil-amino-Ci-4-alquila, especialmente metilaminometila, metil-aminoetila, metilaminopropila, Ci-4-dialquilamino- Ci.4-al-quila, especialmente dimetilaminometila, dimetilaminoetila, dimetilaminopropila, C3-7-cicloalquilamino-Ci-4-alquila, especialmente N-pirrolidinoetila, N-morfolinoetila N-pipe-ridinoetila, N-tiomorfolinoetila, N1-(N4-metil-piperazino)-eti-la, C3-6-cicloalquilaminocarbonil-Ci-2-alquila, especialmente N-morfolinocarbonilmetila, arila, especialmente fe-nila, aril-Ci-2-alquila especialmente benzila e fenetila, he- tarila, especialmente piridila, tiazolila, hetaril-Ci-e-alquila, especialmente piridilmetila, tiazolilmetila, cada uma das quais é eventualmente substituída por radicais das séries constituídas de halogênio, especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, hidroxila, C^-alquila, especialmente me-tila ou terc-btuila, Ci-4-alcóxi, especialmente metóxi, etóxi ou terc-butilóxi, nitro, amino, Ci^-alquilamino, especialmente metilamino, Ci.4-dialquilamino, especialmente dimetilamino, C3-6-cicloalquilamino, especialmente piperi-dino e morfolino ou R12 e R13, juntos com o átomo de N adjacente, representam um sistema de anel carbocíclico com 5, 6, 7 ou 8 elementos ou um sistema de anel bicíclico com 7 até 10 elementos, que também pode ser eventualmente interrompido por oxigênio, enxofre, sulfoxila, sulfonila, carbonila, -N-O-, -N=, -NR11- ou por nitrogênio quaternizado e é eventualmente substituído por arila, especialmente fenila, C-m-alquila, especialmente metila, hidróxi-Ci-4-alquila, especialmente hidroximetila, amino-Ci.4-alquila, especialmente aminometila, aminoetila, Ci.4-monoalquilamino-Ci-4-alquila, especialmente metilaminometila, metilaminoetila, Ci.4-dialquilamino-Ci.4-alquila, especialmente dimetilami-nometila, dimetilaminoetila, C3-6-cicloalquilamio, especialmente pirrolidino, piperidino ou morfolino, amino, hidroxi-Ia, ciano, Ci-4-alcóxi, especialmente metóxi, Ci .4-alquilcarbonila, especialmente metilcarbonila, Ci-4-alcoxicarbonila, especialmente metoxicarbonila, halogê-nio, especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, ou representa um radical dos grupos G4, G5, G6, G7 e G8 ') (G5) '■ (G6) (G7) (Gs) nas quais n pode representar os números 0, 1, 2, 3 ou 4, R14 representa hidrogênio, Ci.6-alquila em cadeia linear ou ramificada, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 1,2-dimetilpropila, 1,1-dimetil-propila, 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila, 1-metil-pentila, C3-6-cicloalquila, especialmente ciclopropila, ci-clobutila, ciclopentila, ciclohexila, cada uma das quais é eventualmente substituída, R15 e R16, independentes uns dos outros, representam hidrogênio, Ci.6-alquila em cadeia linear ou ramificada, especialmente metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 1,2-dimetilpropila, 1,1-dimetil-propila, 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila, 1-metil- pentila, Ci-6-alquilcarbonila, especialmente metilcarbo-nila, etilcarbonila, n-propilcarbonila, isopropilcarbonila, n-butilcarbonila, isobutilcarbonila, sec-butilcarbonila, terc-butilcarbonila, pentilcarbonila, 1-metilbutilcarbonila, 2-metilbutilcarbonila, C2.6-alquenila, especialmente vinila, 2-propenila, 2-butenila, 3-butenila, 1-metil-2-propenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 1-metil-2-butenila, 2-metil-2-bu-tenila, 3-metil-2-butenila, 1,1-dimetil-2-propenila, 1,2-di-metil-2-propenila, 1 -etil-2-propenila, 2-hexenila, 1,2-di-metil-3-butenila, 2,3-dimetil-2-butenila, 1 -etil-2-butenila, 1 -etil-3-butenila, 2-etil-2-butenila, 2-etil-3-buteniIa, C2.6-alquinila, especialmente 2-propinila, 2-butinila, 3-butinila, C3-6-cicloalquila, especialmente ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cada uma é eventualmente substituída, R15 e R16, juntos com o grupo IM-0 adjacente, representam um anel carbocíclico com 5, 6 ou 7 elementos, com a condição, no caso de que R1 representa hidrogênio e metí Ia e R5 representa hidrogênio e representa carboxila, Q representa radicais diferentes de metila, B representa radicais diferentes de -NH2 e com a outra condição no caso em que representa carboxila e G2 representa terc-butilóxi, benzilóxi e 4-nitro-benzilóxi, B representa radicais diferentes de terc-butilóxi, benzilóxi e 4- nitro-benzilóxi e seus isômeros óticos e racematos.
Compostos particularmente preferidos são aqueles da fórmula (Ia) e seus sais (Ia) na qual R1 representa hidrogênio, Ci-4-alquila em cadeia linear ou ramificada, especialmente metila, etila, C3-6-cicloalquila, especialmente ciclo-propila, R2 representa hidrogênio, C^-alquila em cadeia linear ou ramificada, especialmente metila, etila, propila, isopropila, sec-butila, R3 e R4 representam hidrogênio, R5 representa hidrogênio, Ci.4-alquila em cadeia linear ou ramificada, especialmente metila, etila, propila, isopropila, sec-butila, hetaril-Ci-2-alquila, especialmente pirid-2-il-metila, pirid-3-il-metila, pirid-4-il-metila, tien-2-il-metila, tien-3-il-metila, aril-Ci-2-alquila, especialmente benzila, cada uma das quais pode ser eventualmente substituída por radicais das séries constituídas de halogênio, especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, hidroxila, Ci^-alquila, especialmente metila ou terc-butila, Ci-4-alcóxi, especialmente metóxi, etóxi ou tec-butilóxi, Ci.2-alquilenodióxi, especialmente metilenodióxi ou etilenodióxi, nitro, amino, Ci-4-alquilamino, especialmente metilami-no, Ci.4-dialquilamino, especialmente dimetilamino, C3.6-cicloal-quilamino, especialmente pirrolidino, piperidino, C3.6-cicloalquil-tioamino, especialmente tiomorfolino e dioxotiomorfolino, C3^-ci-cloalquildiamino, especialmente N-metil-piperazino e representa -CH=CH-N02, -C=CH-CN, -C=N-R6 ou sulfonila, R6 representa Ci-4-halogenoalquilcarbonila, especialmente trifluormetilcarbonila, triclorometilcarbonila, alquil-Ci-4-sulfonila, especialmente metilsulfonila, etilsulfo-nila, nitro ou ciano e Q representa um radical do grupo G2 e G3 (G2) (tf, , na qual pode representar carboxila ou sulfonila, Y representa oxigênio ou -NR9, R8 no caso em que Y representa nitrogênio, representa um grupo amino cíclico ligado através de um átomo de nitrogênio, especialmente pirrolidino, 2-pirrolin-1-ila, 1-pirrolila, piperidino, 1,4-dihidropiridin-1-ila, 1 -piperazinila, 1-homopiperazinila, morfolino, tiomorfolino, di-oxotiomorfolino, cada um dos quais pode ser eventualmente substituído por radicais das séries constituídas de halogênio, especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, Ci^-alquila, especialmente meti-la, hidróxi-Ci-4-alquila, especialmente hidroximetila, amino- C1-4-alquila, especialmente aminometila, aminoetila, Ci-4-mono- alquilamino-Ci-4-alquila, especialmente metilaminometila, metilami-noetila, Ci.4-dialquilamino- Ci-4-alquila, especialmente dimetilami-nometila, dimetilaminoetila, amino, hidroxila, Ci.4-alcóxi, especialmente metóxi, Ci.4-alquilcarbonila, especialmente metilcarbonila, Ci-4-alcoxicarbonila, especialmente metoxicarbonila, R8e R9, independentes uns dos outros, representam Ci^-alquila em cadeia linear ou ramificada, especialmente metila, etila, propila, isopropila, sec-butila, C2-4-alquenila, especialmente vinila, 2-propenila, 1-metil-2-propenila, C2-4-alquinila, especialmente etinila, 2-propinila, C3-6-cicloalquila, especialmente ciclopropila, hetaril-Ci-2-alquila, especialmente piridilmetila e tiazolilmetila, cada uma das quais pode ser eventualmente substituída por radicais das séries constituídas de halogênio, especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, Ci.4-alquila, especialmente metila, hidróxi-Ci.4-alquila, especialmente hidroxi-metila, amino- Ci.4-alquila, especialmente aminometila, aminoetila, Ci-4-monoalquilamino-Ci-4-alquila, especialmente metilaminometila, metilaminoetila, CM-dialquilamino-Ci.4-alquila, especialmente di-metilaminometila, dimetilaminoetila, amino, hidroxila, Ci.4-alcóxi, especialmente metóxi, Ci_4-alquilcarbonila, especialmente metilcarbonila, Ci.4-alcoxicarbonila, especialmente metoxicarbonila, ou R8 e R9, juntos com 0 átomo de N adjacente, representam um sistema de anel carbocíclico com 5, 6 ou 7 elementos, que também pode ser eventualmente interrompido por oxigênio, enxofre, sulfoxila, carbo-nila, -N=, -NR11- ou por nitrogênio quaternizado e é eventualmente substituído por Ci^-alquila, especialmente metila, hidróxi- Ci.4-al-quila, especialmente hidroximetila, amino- Ci.4-alquila, especialmente aminometila, aminoetila, Ci^-monoalquilamino- Ci.4-alquila, especialmente metilaminometila, metilaminoetila, Ci.4-dialquil-amino-Ci.4-alquila, especialmente dimetilaminometila, dimetilaminoetila, amino, hidroxila, Ci-4-alcóxi, especialmente metóxi, Ci^-alquilcarbonila, especialmente metilcarbonila, Ci.4-alcoxicarbonila, especialmente metoxicarbonila, halogênio, especialmente flúor, cio- ro, bromo ou iodo, R10 representa hidrogênio ou Ci.4-alquila, especialmente metila e R11 representa hidrogênio, Ci.6-alquila em cadeia linear ou ramificada, especialmente metila, etila, C2-6-alquenila, especialmente vinila ,C3-6-cicloalquila, especialmente ciclopropila, C-M-alquilcarbonila, especialmente metilcarbonila, C3-6-cicloalquilcarbonila, especialmente ciclopropilcarbonila, C^-alcoxicarbonila, especialmente metoxicar-bonila, etoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, hidróxi-Ci.4-alquila, especialmente hidroxietila, hidroxissulfoniletila, Ci.4-alquilamino, especialmente etilamino, Ci.4-monoalquilamino- Ci^-alquila, especialmente metilaminoetila, Ci^-dialquilamino- Ci^-alquila, especialmente dimetilaminoetila, C3-7-cicloalquilamino-Ci^-alquila, especialmente N-morfolinoetila, N-piperidinoetila, C3-6-cicloalquilamino-carbonil-Ci-2-alquila, especialmente N-morfolinocarbonilmetila, cia-no, arila, especialmente fenila, aril-Ci-2-alquila, especialmente fe-nilmetila, hetarila, especialmente piridila ou tiazolila, hetaril-Ci.2-alquila, especialmente piridilmetila e tiazolilmetila, cada uma das quais pode ser eventualmente substituída por radicais das séries constituídas de halogênio, especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, Ci.4-alquila, metila, Ci.4-halogenoalquila, especíalmente tri-fluormetila, triclorometila, amino, hidroxila, Ci-4-alcóxi, especialmente metóxi, Ci-2-alquilenodióxi, especialmente metilenodióxi ou etilenodióxi, Cv^halogenoalcóxi, especialmente trifluormetóxi, di-fluormetóxi, Ci.4-alquiltio, especialmente metiltio, Ci^-halogeno-alquiltio, especialmente trifluormetiltio, Ci-4-alquilsulfonila, especialmente metilsulfonila, Ci.4-alquilamino, especialmente metilamina, di-Ci.4-alquilamino, especialmente dimetilamino, Ci.4-alquilcar-bonila, especialmente metilcarbonila, Ci^-alcoxicarbonila, especialmente metoxicarbonila, B representa Ci.6-alcóxi em cadeia linear ou ramificada, especialmente metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e terc-butóxi, C2-6-alquenilóxi, vinilóxi, 2-propenilóxi, 1,1- dimetil-2-propenilóxi, 1,2-dimetil-2-propenilóxi, 1 -etil-2-propenilóxi, C2-6-alquinilóxi, especialmente 1-propinilóxi, 1 -metil-2-propinilóxi, 1,1 -dimetil-2-propinilóxi, C3-8-cicloalquilóxi, especialmente ciclopro-pilóxi, ciclohexilóxi, C3-7-cicloalquil-Ci-2-alquilóxi, especialmente ci-clopropilmetóxi, ciclohexilmetóxi, arilóxi, especialmente fenóxi, aril-Ci-2-alquilóxi, especialmente benzilóxi, hetarilóxi, especialmente pi-ridilóxi, hetanl-Ci-2-alquilóxi, especialmente piridilmetila e tiazolil-metila, cada um dos quais pode ser eventualmente substituído por radicais das séries constituídas de halogênio, especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, hidroxila, Ci.4-alquila, especialmente metila, Ci-4-halogenoalquila, especialmente trifluormetila, tríclorometila, amino, hidroxila, Ci.4-alcóxi, especialmente metóxi, Ci.2-alquileno-dióxi, especialmente metilenodióxi ou etilenodióxi, Ci.4-alquilamino, especialmente metilamino, Ci.4-dialquilamino, especialmente dime-tilamino, C3-6-cicloalquilamino, especialmente pirrolidino, piperidino, C3.6-cicloalquiltioamino, especialmente tiomorfolino e dioxotio-morfolino, C3-6-cicloalquildiamino, especialmente N-metilpiperazino ou representa os radicais amino -NR12R13, -NR14-NR12R13 e -NR1S-0R16, nos quais R12 e R13, independentes uns dos outros, representam hidrogênio, Ci-e-alquila em cadeia linear ou ramificada, especialmente me-tíla, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, 1 -metilbutila, 2,2-dimetilpropila, Ci-6-alquilcarbonila, especialmente metilcarbonila, sec-butilcarbonila, Ci.6-alquilsul-fonila, especialmente metilsulfonila, etilsulfonila, C2.6-alquenila, especialmente vinila, 2-propenila, 1,2-dimetil-2-propenila, 2,3-dimetil-2-butenila, 1 -etil-2-butenila, C2-6-alquinila, especialmente 2-propinila, 2-butinila, C3.8-cicloalquila, especialmente ciclopropila, ciclohexila, C3-8-cicloalquil-Ci-2-alquila, especialmente ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, hidróxi-Ci.4-alquila, especialmente hidroximetila, hidroxietila, hidroxietilsulfoniletila, Ci-4-alquilamino, especialmente metilamino, etilamino, Cm-monoalquilamino-Ci-4-alquila, especialmente metilaminometila, metilaminoetila, Ci-4-dialquilamino-Ci-4-alquila, especialmente dimetilaminometila, dimetilaminoetila, dimetilaminopropila, C3-7-cicloalquilamino-Ci-4-alquila, especialmente N-pirrolidinoetila, N-morfolinoetila, N-piperidinoetila, N-tiomorfolino-etila, N1-(N4-metil-piperazino)-etila, C3.6-cidoalqüilaminocarbonil-Ci.2-alquila, especialmente N-morfolinocarbonilmetila, arila, especialmente fenila, aril-Ci-2-alquila, especialmente benzila, hetaril-Ci-6-alquila, especialmente piridilmetila, tiazolilmetila, cada uma das quais é eventualmente substituída por radicais das séries constituídas de halogênio, especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, hidroxila, Ci.4-alquila, especialmente metila ou terc-butila, Ci-4-alcóxi, especialmente metóxi, etóxi ou terc-butilóxi, nitro, amino, Ci-4-alquilamino, especialmente metilamino, Ci.4-dial-quilamino, especialmente dimetilamino ou R12 e R13, juntos com 0 átomo de N adjacente, representam um sistema de anel carbocíclico com 5, 6, 7 ou 8 elementos, que também pode ser eventualmente interrompido por oxigênio, enxofre, sulfonila, carbonila, -N=, -NR11- ou por nitrogênio quaterni-zado e é eventualmente substituído por Ci-4-alquila, especialmente metila, hidróxi-Ci^-alquila, especialmente hídroximetila, amino-Ci-4-alquila, especialmente aminometila, aminoetila, C1.4-monoalquilamino-Ci-C4-alquila, especialmente metilaminometila, metilaminoetila, CM-dialquilamino-C^-alquila, especíal-mente dimetilaminoetila, C3-6-cicloalquilamino, especialmente pirrolidino, piperidino ou morfolino, amino, hidroxila, Ci-4-alcóxi, especialmente metóxi, Ci.4-alquilcarbonila, especialmente me-tilcarbonila, Ci.4-alcoxicarbonila, especialmente metoxicarbonila ou um radical dos grupos G4, G5, G6, G7 e G8 (G6) (G8) · (G7) nas quais n pode representar os números 0, 1, 2 ou 3, R14 representa hidrogênio, Ci.6-alquila em cadeia linear ou ramificada, especialmente metila, etila, sec-butila, C3-6-cicloalquila, especialmente ciclopropila, R15 e R16, independentes uns dos outros, representam hidrogênio, Ci-6-alquila em cadeia linear ou ramificada, especialmente metila, etila, sec-butila, Ci-6-alquilcarbonila, especialmente metilcarbonila, sec-butilcarbonila, C2-6-alquenila, especialmente 2-propenila, 1 -metil-2-propenila, 1,1 -dimetil-2-propenila, C2-6-alquinila, especialmente 2-propinila, C3-6-cicloalquila, especialmente ciclopropila, R15 e R16, juntos com o grupo N-0 adjacente, representam um anel carbocí-clico com 5, 6 ou 7 elementos, com a condição, de que no caso onde R1 representa hidrogênio e metila e R5 representa hidrogênio e representa carboxila, Q representa radicais diferentes de metila, B representa radicais diferentes de -NH2 e com a outra condição de que no caso onde representa carboxila, e G2 representa terc-butilóxi, benzilóxi e 4-nitro-benzilóxi, B representa radicais diferentes de terc-butilóxi, benzilóxi e 4-nitro-benzilóxi, e seus isômeros óticos e racematos.
Compostos muito particularmente preferidos são aqueles da fórmula (Ia) e seus sais (Ia) na qual R1 representa Ci.4-alquila em cadeia linear ou ramificada, especialmente metila, R2 representa Ci.4-alquila em cadeia linear ou ramificada, especialmente metila ou etila, R3e R4 representam hidrogênio, R5 representa hidrogênio, Ci^-alquila em cadeia linear ou ramificada, especialmente metila ou etila, representa carboxila ou sulfonila, Q representa um radical dos grupos G2 e G3 < (G3) , R10 nas quais pode representar carboxila ou sulfonila, Y representa oxigênio ou -NR9, R8 no caso em que Y representa nitrogênio, representa um grupo amino cíclico ligado através de um átomo de nitrogênio, especialmente pirrolidino, 2-pirrolin-1-ila, 1-pirrolila, piperidino, 1-piperazinila, morfolino, tiomorfolino, dioxotiomorfolino, R8e R9, independentes uns dos outros, representam Ci.4-alquila em cadeia linear ou ramificada, especialmente metila, etila, propila, isopropila, sec-butila, C2-4-alquenila, especialmente vinila, 2-propenila, 1-metil-2-propenila e C2.4-alquinila, especialmente etinila, 2-propinila, C3-6-cicloalquila, especialmente ciclopropila, hetaril-Ci.2-alquila, especialmente 2-cloro-pirid-5-il-metila e cloro-tiazol-5-il-metila, ou R8 e R9, juntos com o átomo de N adjacente, representam um sistema de anel carbocíclico com 5, 6 ou 7 elementos, que também pode ser eventualmente interrompido por oxigênio, enxofre, sulfonila, carbo-nila, -N=, -NR11 ou por nitrogênio quaternizado e é eventualmente substituído por C-M-alquila, especialmente metila, Ci-4-dial-quilamino-Ci-4-alquila, especialmente dimetilaminoetila, hidroxila, Ci-4-alcoxicarbonila, mas particularmente de preferência, metoxi-carbonila, especialmente pirrolidino, 3-oxopirrolidino, morfolino, 2,6-dimetilmorfolino, tiomorfolino, dioxotiomorfolino, R10 representa hidrogênio Ci.4-alquila, especialmente metila, R11 representa Ci.6-alquila em cadeia linear ou ramificada, especialmente metila, C2-6-alquenila, especialmente vinila, C3.6-cicloalquila, especialmente ciclopropila, Ci-4-alquilcarbonila, especialmente me-tilcarbonila, C3.6-cicloalquilcarbonila, especialmente ciclopropilcar-bonila, ciclohexilcarbonila, Ci.4-alcoxicarbonila, especialmente me-toxicarbonila, hidróxi-Ci.4-alquila, especialmente hidroxietila, hidro-xissulfoniletila, Ci-4-alquilamino, especialmente etilamino, Ci.4-dial-quilamino- Ci.4-alquila, especialmente dimetilaminoetila, C3-7-ciclo-alquilamino-Ci-4-alquila, especialmente N-morfolinoetila, N-piperidi-noetila, C3.6-cicloalquilaminocarbonil-Ci.2-alquila, especialmente N-morfolinocarbonilmetila, B representa Ci-6-alcóxi em cadeia linear ou ramificada, especialmente metóxi, etóxi, n-propóxi, sec-butóxi e terc-butóxi, C2.6-al-quenilóxi, 2-propenilóxi, 1,1 -dimetil-2-propenilóxi, C2-6-alquinilóxi, especialmente 2-propinilóxi, 1 -metil-2-propinilóxi, Cs-e-cicloalquilóxi, especialmente ciclopropilóxi, aril-Ci.2-alquilóxi, especialmente ben-zilóxi, hetarilóxi, especialmente piridilóxi, hetaril-Ci.2-alquilóxi, especialmente piridilmetilóxi e tiazolilmetilóxi, cada um dos quais pode ser eventualmente substituído por radicais das séries constituídas de halogênio, especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, amino, hidroxila, Cm-alcóxi, especialmente metóxi, Ci.4-alquilamino, especialmente metilamino, Ci.4-dialquilamino, especialmente dime-tilamino, C3.6-cicloalquilamino, especialmente piperidino, C3.6-ci-cloalquiltioamino, especialmente dioxotiomorfolino, C3.6-cicloal-quildiamino, especialmente N-metil-piperazino ou representa os radicais amino -NR12R13, -NR14-NR12R13 e -NR15-OR16, nos quais R12 e R13, independentes uns dos outros, representam hidrogênio, Ci-e-alquila em cadeia linear ou ramificada, especialmente metila, etila, Ci-e-alquilcarbonila, especialmente metilcarbonila, C-i-e-alquilsuifonila, especialmente metilsulfonila, C2.6-alquenila, ■ especialmente 2-propenila, l-metil-2-propenila, C2.6-alquinila, especialmente 2-propinila, C3-8-cicloalquila, especialmente ci-clopropila, ciclohexila, C3-8-cicloalquil-Ci.2-alquila, especialmente ciclopropilmetila, hidróxi-Ci-4-alquila, especialmente hi-droximetila, hidroxietilsulfoniletila, C^-dialquilamino-Ci^-alqui-la, especialmente dimetilaminoetila, C3.7-cicloalquilamino-C1.4-alquila, especialmente N-morfolinoetila, N1-(N4-metilpipera-zino)-etila, C3.6-cicloalquilaminocarbonil-Ci.2-alquila, especialmente N-morfolinocarbonilmetila ou R12 e R13, juntos com 0 átomo de N adjacente, representam um sistema de anel carbocíclico com 5, 6, 7 ou 8 elementos que também pode ser eventualmente interrompido por oxigênio, enxofre, carbonila, -N=, -NR11- ou por nitrogênio quaternizado e é eventualmente substituído por Ci-4-alquila, especialmente me-tila, Ci-4-dialquilamino-Ci.4-alquila, especialmente dimetilaminoetila, C3.6-cicloalquilamino, especialmente piperidino, hidroxila, Ci-4-alcóxi, especialmente metóxi, Ci.4-alquilcarbonila, especialmente metilcarbonila, Ci-4-alcoxicarbonila, especialmente metoxicarbonila ou representam um radical dos grupos G4, G5, G6, G7 e G8 (G4) (G5) (-G6) (G7) (G8) nas quais n pode representar os números 0, 1 ou 2, R14 representa hidrogênio, Ci-6-alquila em cadeia linear ou ramificada, especialmente metila, R15 e R16, independentes uns dos outros, representam hidrogênio, Ci.6-al-quila em cadeia linear ou ramificada, especialmente metila, Ci.6-al-quilcarbonila, especialmente metilcarbonila, sec-butilcarbonila, C2-e-alquenila, especialmente 2-propenila, C2-.6-alquinila, especialmente 2-propinila, C3-6-cicloalquila, especialmente ciclopropila, com a condição de, no caso em que R1 representa hidrogênio e metila e R5 representa hidrogênio e representa carboxila, Q representa radicais diferentes de metila, B representa radicais diferentes de -NH2 e com a outra condição no caso em que representa carboxila e G2 representa terc-butilóxi, benzilóxi e 4-nitro-benzilóxi, B representa radicais diferentes de terc-butilóxi, benzilóxi e 4-nitro-benzilóxi e seus isômeros óticos e racematos. O composto da fórmula geral (I) a ser aplicado de acordo com a invenção, e seus sais contêm adicionalmente um ou mais centros de qui-ralidade e, assim, podem estar presentes nos estereoisômeros puros ou na forma de vários enantiômeros e misturas de diastereômeros, as quais, caso seja necessário, podem ser separadas de maneira em si conhecida. A invenção refere-se, além disso, aos enantiômeros puros e aos diastereôme-ros e às suas msituras para combater endoparasitas, especialmente no campo da medicina e da medicina veterinária.
No entanto, de preferência, as formas estereoisoméricas oti-camente ativas dos compostos da fórmula geral (I) e seus sais são aplicadas de acordo com a invenção.
Sais dos compostos da fórmula geral (I) adequados que podem ser mencionados são sais não tóxicos usuais, isto é, sais com várias bases e sais com ácidos adicionados. De preferência, mencionam-se sais com bases inorgânicas, tais como sais de metal alcalino, por exemplo, saís de sódio, potássio ou césio, sais de metal alcalino-terroso, por exemplo, sais de cálcio ou de magnésio, sais de amônio, sais com bases orgânicas e também com aminas orgânicas, por exemplo, trietilamônio, piridínio, picolí-nio, etanolamônio, trietanolamônio, diciclohexilamônio ou Ν,Ν’-dibenzil-etilenodiamônio, sais com ácidos inorgânicos, por exemplo, cloridratos, bromidratos, dihidrossulfatos ou trihidrofosfatos, sais com ácidos carbo-xílicos orgânicos ou ácidos sulfo orgânicos, por exemplo, formiatos, aceta-tos, trifluoracetatos, maleatos, tartaratos, metanossulfonatos, benzenos-sulfonatos ou para-toluenossulfonatos, sais com aminoácidos básicos ou aminoácidos ácidos, por exemplo, arginatos, aspartatos ou glutamatos.
Podem ser mencionados, especialmente os grupos de compostos citados nas tabelas 1 até 84 abaixo.
Compostos muito particularmente preferidos são aqueles da fórmula (la-1) e seus sais, constituídos de N-metil-alanina de N-metil-aminoácido (R1, R2 = metila e R3 = hidrogênio) e do ácido 2-hidroxi-carboxílico, ácido 2-hidroxiacético (R4, R5 = hidrogênio) que são indicados nas tabelas 1 até 13 abaixo.
Tabela 1 (Ia*1) Compostos da Tabela 1 correspondem ã fórmula geral (Ia-1) na qual γ representa carboxila; Q = -NlYte^, B = ccmo listado a seguir: Composto NQ B Composto NO B 1 -O-Me 19 -NMe-(CHj)3-Mc 2 -O.CH2-Me 20 -NMe-CHMe-CH:-Me 3 -©.(CHjJj-Me 21 -NMe-fCH^-NMej 4 -O-CHMej 22 -NMe-fCH^-NMe, 5 -O-CMej 23 -NMe-CH,-CH«CH2 6 -0-CHMe-CH2-Me 24 -NMe-CH2-C»CH 7 -0-CH2-CH*CH2 25 -N(CH2-CH2-OH);; 8 -0-CHMe-CH-CH2 26 -NKCH^-SOj-fCH^-OHlj 9 -O-CMc^-CH-CHj 27 -NMe(CH2)2-S02-(CH2)2-0H
10 -O-CHj-C-CH 28 -NMe.CO-CHrO-CH2-COOH 11 -0-CHMe-C*CH 29 -NMe-O-Me 12 30 -NCCHj-Melj 13 -NMe-CCHjJj-Me 31 -NMe-CHj-Me 14 -NH-Me 32 -NEKCH^-Me is -Ociclcpropila 33 16 34 17 35 18 36 Tabela 1 (continuação) Ccnposto NC b Ccnposto NO b — - 55 — 38 51 39 52 40 53 41 ' 54 42 55 43 56 44 57 « 58 46 59 Tabela 1 (continuação) Ccraposto NC b Composto NO b 47 ” 6Õ ■ 47a 61 48 62 49 63 *· .
Tabela 1 (continuação) Canposto NO b Caiposto no b 64 77 65 78 66 79 80 68 81 69 82 Tabela 1 (continuação) Ccnposto Ng_____________B_______________Ccnposto NO B 70 83 71 . 84 72 85 73 86 74 87 75 88 76 89 Tabela 1 (continuação) Composto NO B Composto NO B 90 .9g 91 99 92 J00 93 101 94 102 Tabela 1 (continuação) Composto Νδ B Composto NQ B 95 103 96 104 97 105 Abreviações: Mb: xtetila: Et: etila; Pr: propila; Bu: butila; i”/ s- e t-: iso-, secundário- e terciário. ' Tabela 2 A tabela 2 contém os compostos da fórmula geral (la-1), na qual representa carboxila; Q representa -NEt2 e B tem os significados enumerados na tabela 1.
Tabela 3 A tabela 3 contém os compostos da fórmula geral (la-1), na qual representa carboxila; Q representa -O-Me e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 4 A tabela 4 contém os compostos da fórmula geral (la-1), na qual representa carboxila; Q representa -0-CHMe-CH2-Me e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 5 A tabela 5 contém os compostos da fórmula geral (la-1), na qual representa carboxila; Q representa -0-CH2-CH=CH2 e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 6 A tabela 6 contém os compostos da fórmula geral (la-1), na qual representa carboxila; Q representa -0-CHMe-CH=CH2 e B tem os significados enumerados na tabela 1.
Tabela 7 A tabela 7 contém os compostos da fórmula geral (la-1), na qual representa carboxila; Q representa -0-CH2-C=CH e B tem os significados enumerados na tabela 1.
Tabela 8 A tabela 8 contém os compostos da fórmula geral (la-1), na qual representa carboxila; Q representa -0-CMe=CH2 e B tem os significados enumerados na tabela 1.
Tabela 9 A tabela 9 contém os compostos da fórmula geral (la-1), na qual representa carboxila; Q representa -NMe-CO-NMe2 e B tem os significados enumerados na tabela 1.
Tabela 10 A tabela 10 contém os compostos da fórmula geral (la-1), na qual representa carboxila; Q representa -NMe-CO-NEt2 e B tem os significados enumerados na tabela 1.
Tabela 11 A tabela 11 contém os compostos da fórmula geral (la-1), na qual representa carboxila; Q representa e B tem os significados enumerados na tabela 1.
Tabela 12 A tabela 12 contém os compostos da fórmula geral (la-1), na qual representa sulfonila; Q representa -NMe2 e B tem os significados enumerados na tabela 1.
Tabela 13 A tabela 13 contém os compostos da fórmula geral (la-1), na qual representa sulfonila; Q representa -NEt2 e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 14 A tabela 14 contém os compostos da fórmula geral (la-1), na qual ^ representa sulfonila; Q representa e B tem os significados indicados na tabela 1.
Além disso, preferem-se compostos da fórmula (la-2) e seus sais, constituídos de N-metil-alanina de N-metilaminoácido (R1, R2 = metila e R3 = hidrogênio) e do ácido 2-hidroxicarboxílico, ácido 2-hidroxi-propiônico (ácido lático) R4 = hidrogênio; R5 = metila).
Exemplos muito particularmente preferidos daqueles novos compostos (la-2) de acordo com a invenção, são mencionados nas tabelas 15-28.
T«u «.I. A C
Tabela 15 (Ia-2) Compostos da tabela 15 correspondem à fórmula geral (la-2), na qual representa carboxila; Q representa -NMe2 e B tem os significados enumerados na tabela 1.
Tabela 16 A tabela 16 contém os compostos da fórmula geral (la-2), na qual representa carboxila; Q representa -NEt2 e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 17 A tabela 17 contém os compostos da fórmula geral (la-2) na qual representa carboxila; Q representa -O-Me e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 18 A tabela 18 contém os compostos da fórmula geral (la-2), na qual representa carboxila; Q representa -0-CHMe-CH2-Me e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 19 A tabela 19 contém os compostos da fórmula geral (la-2), na qual representa carboxila; Q representa -0-CH2-CH=CH2 e B tem os significados indicados na tabela 1.
TaLmU ΛΛ Tabela 20 A tabela 20 contém os compostos da fórmula geral (la-2), na qual representa carboxila; Q representa -0-CHMe-CH=CH2 e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 21 A tabela 21 contém os compostos da fórmula geral (la-2), na qual representa carboxila; Q representa -0-CH2-CsCH e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 22 A tabela 22 contém os compostos da fórmula geral (la-2), na qual representa carboxila; Q representa -0-CMe=CH2 e B tem os significados indicados na tabela 1.’ Tabela 23 A tabela 23 contém os compostos da fórmula geral (la-2), na qual representa carboxila; Q representa -NMe-CO-NMe2 e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 24 A tabela 24 contém os compostos da fórmula geral (la-2), na qual representa carboxila; Q representa -NMe-CO-NEt2 e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 25 A tabela 25 contém os compostos da fórmula geral (la-2), na qual representa carboxila; Q representa e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 26 A tabela 26 contém os compostos da fórmula geral (la-2), na qual representa carboxila; Q representa NMe2 e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 27 A tabela 27 contém os compostos da fórmula geral (la-2), na qual representa sulfonila; Q representa NEt2 e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 28 A tabela 28 contém os compostos da fórmula geral (la-2), na qual representa sulfonila; Q representa e B tem os significados indicados na tabela 1.
Além disso, são preferidos os compostos da fórmula (la-3) e seus sais, constituídos de N-metil-alanina de N-metil-aminoácido (R1, R2 = metila e R3 = hidrogênio) e o ácido 2-hidroxicarboxílico, ácido 2-hidroxi-butírico (R4 = hidrogênio; R5 = etila).
Exemplos muito particularmente preferidos destes novos compostos (la-3) de acordo com a invenção, são mencionados nas tabelas 29-42.
Tabela 29 (Ia-3) Compostos da tabela 29 correspondem à fórmula geral (la-3), na qual representa carboxila; Q representa -NMe2 e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 30 A tabela 30 contém os compostos da fórmula geral (la-3), na qual representa carboxila; Q representa -NEt2 e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 31 A tabela 31 contém os compostos da fórmula geral (la-3), na qual representa carboxila; Q representa -O-Me e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 32 A tabela 32 contém os compostos da fórmula geral (la-3), na qual \ representa carboxila; Q representa -0-CHMe-CH2-Me e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 33 A tabela 33 contém os compostos da fórmula geral (la-3), na qual representa carboxila; Q representa -0-CH2-CH=CH2 e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 34 A tabela 34 contém os compostos da fórmula geral (la-3), na qual representa carboxila; Q representa -0-CHMe-CH=CH2 e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 35 ' A tabela 35 contém os compostos da fórmula geral (la-3), na qual representa carboxila; Q representa -0-CH2-CH=CH e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 36 ' A tabela 36 contém os compostos da fórmula geral (la-3), na qual representa carboxila; Q representa -0-CMe=CH2 e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 37 A tabela 37 contém os compostos da fórmula geral (la-3), na qual representa carboxila; Q representa -NMe-CO-NMe2 e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 38 A tabela 38 contém os compostos da fórmula geral (la-3), na qual representa carboxila; Q representa -NMe-CO-NEt2 e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 39 A tabela 39 contém os compostos da fórmula geral (la-3), na qual representa carboxila; Q representa e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 40 A tabela 40 contém os compostos da fórmula geral (la-3), na qual representa sulfonila; Q representa -NMe2 e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 41 A tabela 41 contém os compostos da fórmula geral (la-3), na qual representa sulfonila; Q representa NEt2 e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 42 A tabela 42 contém os compostos da fórmula geral (la-3), na qual representa sulfonila; Q representa s B tem os significados indicados na tabela 1.
Além disso, preferem-se os compostos da fórmula (la-4) e seus sais, constituídos de N-metilaminoácido, ácido N-metil-aminobutírico (R1 = metila, R2 = etila e R3 = hidrogênio) e do ácido 2-hidroxicarboxílico, ácido 2-hidroxiacético (R4, R5 = hidrogênio).
Exemplos muito particularmente preferidos destes novos compostos (la-4) de acordo com a invenção são mencionados nas tabelas 43-56.
Tabela 43 ' (la-4) Compostos da tabela 43 correspondem à fórmula geral (la-4), na qual representa carboxila; Q representa -NMe2 e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 44 Tabela 44 contém os compostos da fórmula geral (la-4), na qual representa carboxila; Q representa -NEt2 e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 45 Tabela 45 contém os compostos da fórmula geral (la-4), na qual representa carboxila; Q representa -O-Me e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 46 Tabela 46 contém os compostos da fórmula geral (la-4), na qual ■ representa carboxila; Q representa -0-CHMe-CH2-Me e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 47 Tabela 47 contém os compostos da fórmula geral (la-4), na qual ■ representa carboxila; Q representa -0-CH2-CH=CH2 e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 48 Tabela 48 contém os compostos da fórmula geral (la-4), na qual representa carboxila; Q representa -0-CHMe-CH=CH2 e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 49 Tabela 49 contém os compostos da fórmula geral (la-4), na qual representa carboxila; Q representa -0-CH2-C=CH e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 50 Tabela 50 contém os compostos da fórmula geral (la-4), na qual representa carboxila; Q representa -0-CMe=CH2 e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 51 .
Tabela 51 contém os compostos da fórmula geral (la-4), na qual representa carboxila; Q representa -NMe-CO-NMe2 e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 52 Tabela 52 contém os compostos da fórmula geral (la-4), na qual representa carboxila; Q representa -NMe-CO-NEt2 e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 53 Tabela 53 contém os compostos da fórmula geral (la-4), na qual representa carboxila; Q representa e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 54 Tabela 54 contém os compostos da fórmula geral (la-4), na qual representa sulfonila; Q representa -NMe2 e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 55 Tabela 55 contém os compostos da fórmula geral (la-4), na qual representa sulfonila; Q representa -NEt2 e B tem os significados enumerados na tabela 1.
Tabela 56 Tabela 56 contém os compostos da fórmula geral (la-4), na qual representa sulfonila; Q representa e B tem os significados indicados na tabela 1.
Além disso, são preferidos os compostos da fórmula (la-5) e seus sais, constituídos de N-metil-aminoácido, ácido N-metil-aminobutírico (R1 = metila, R2 = etila e R3 = hidrogênio) e o ácido 2-hidroxicarboxílico, ácido 2-hidroxipropiônico (ácido lático) (R4 = hidrogênio; R5 = metila).
Exemplos muito particularmente preferidos destes novos compostos (la-5) de acordo com a invenção são mencionados nas tabelas 57-70.
Tabela 57 (Ia-5) Compostos da tabela 43 correspondem à fórmula geral (la-5), na qual representa carboxila; Q representa -NMe2 e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 58 .
Tabela 58 contém os compostos da fórmula geral (la-5), na qual representa carboxila; Q representa -NEt2 e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 59 Tabela 59 contém os compostos da fórmula geral (la-5), na qual representa carboxila; Q representa -O-Me e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 60 Tabela 60 contém os compostos da fórmula geral (la-5), na qual representa carboxila; Q representa -0-CHMe-CH2-Me e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 61 Tabela 61 contém os compostos da fórmula geral (la-5), na qual representa carboxila; Q representa -0-CH2-CH=CH2 e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 62 Tabela 62 contém os compostos da fórmula geral (la-5), na qual representa carboxila; Q representa -0-CHMe-CH=CH2 e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 63 Tabela 63 contém os compostos da fórmula geral (la-5), na qual representa carboxila; Q representa -0-CH2-CsCH e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 64 Tabela 64 contém os compostos da fórmula geral (la-5), na qual representa carboxila; Q representa -0-CMe=CH2 e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 65 Tabela 65 contém os compostos da fórmula geral (la-5), na qual representa carboxila; Q representa -NMe-CO-NMe2 e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 66 Tabela 66 contém os compostos da fórmula geral (la-5), na qual representa carboxila; Q representa -NMe-CO-NEt2 e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 67 Tabela 67 contém os compostos da fórmula geral (la-5), na qual representa carboxila; Q representa e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 68 Tabela 68 contém os compostos da fórmula geral (la-5), na qual representa sulfonila; Q representa -NMe2 e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 69 Tabela 69 contém os compostos da fórmula geral (la-5), na qual representa sulfonila; Q representa -NEt2 e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 70 Tabela 70 contém os compostos da fórmula geral (la-5), na qual representa sulfonila; Q representa e B [lacuna] os [lacuna] indicados na tabela 1.
Além disso, são preferidos os compostos da fórmula (la-6) e seus sais, constituídos de N-metil-aminoácido, ácido N-metil-aminobutírico (R1 = metila, R2 = etila e R3 = hidrogênio) e o ácido 2-hidroxicarboxílico, ácido 2-hidroxibutírico (R4 = hidrogênio; R5 = etila).
Exemplos muito particularmente preferidos destes novos compostos (la-6) de acordo com a invenção são mencionados nas tabelas 71-84.
Tabela 71 (la-6) Compostos da tabela 71 correspondem à fórmula geral (la-6), na qual representa carboxila; Q representa -NMe2 e B tem os 4*^ significados indicados na tabela 1.
Tabela 72 Tabela 72 contém os compostos da fórmula geral (la-6), na qual representa carboxila; Q representa -NEt2 e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 73 Tabela 73 contém os compostos da fórmula geral (la-6), na qual representa carboxila; Q representa -O-Me e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 74 Tabela 74 contém os compostos da fórmula geral (la-6), na qual representa carboxila; Q representa -0-CHMe-CH2-Me e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 75 Tabela 75 contém os compostos da fórmula geral (la-6), na qual representa carboxila; Q representa -0-CH2-CH=CH2 e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 76 Tabela 76 contém os compostos da fórmula geral (la-6), na qual representa carboxila: Q representa -0-CHMe-CH=CH2 e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 77 Tabela 77 contém os compostos da fórmula geral (la-6), na qual - representa carboxila: Q representa -0-CH2-C=CH e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 78 Tabela 78 contém os compostos da fórmula geral (la-6), na qual representa carboxila: Q representa -0-CMe=CH2 e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 79 Tabela 79 contém os compostos da fórmula geral (la-6), na qual representa carboxila: Q representa -NMe-CO-NMe2 e B tem os significados indicados na tabela 1.
Tabela 80 Tabela 80 contém os compostos da fórmula geral (la-6), na qual representa carboxila; Q representa -NMe-CO-NEt2 e B tem os significados enumerados na tabela 1.
Tabela 81 Tabela 81 contém os compostos da fórmula geral (la-6), na qual representa carboxila; Q representa e B tem os significados enumerados na tabela 1.
Tabela 82 Tabela 82 contém os compostos da fórmula geral (la-6), na qual representa sulfonila; Q representa -NMe2 e B tem os significados enumerados na tabela 1.
Tabela 83 Tabela 83 contém os compostos da fórmula geral (la-6), na qual representa sulfonila; Q representa -NEt2 e B tem os significados enumerados na tabela 1.
Tabela 84 Tabela 84 contém os compostos da fórmula geral (la-6), na qual representa sulfonila; Q representa e B tem os significados enumerados na tabela 1.
Podem ser mencionados detalhadamente os compostos da fórmula geral (Ia) abaixo, na qual os radicais R1 até R5, G, Q, X e B têm o seguinte significado: Cia) 1 2 3 4 5 Q G=X R R R R R B C=0 -Me -Me -Η -H -Me OO -Me -Me -Η -H -Me OO -Me -Me -Η -H -Me • C=0 -Me -Me -Η -H -Me OO -Me -Me -Η -H -Me OO -Me -Me -Η -H -Me SO, -Me -Me -Η -H -Me OO -Me -Me -Η -H -Me Q G=X R1 R2 R3 R4 R5 B S02 -Me -Me -Η -H -Me C=0 -Me -Me -Η -H -Me S02 -Me -Me -Η -H -Me S02 -Me -Me -Η -H -Me S02 -Me -Me -Η -H -Me Q G=X R1 R2 R3 R4 R5 B C=0 -Me -Me -H -H -Me C=0 -Me -Me -Η -H -Me C=0 -Me -Me -Η -H -Me -Me -Me -Η -H -Me -NO, X -Me -Me -Η -H -Me ^CN
X -Me -Me -Η -H -Me rfCN A.
Me^-CO-NMe- C=0 -Me -Me -Η -H -Me Q G=X R1 R2 R3 R4 R5 B C=0 -Me -Me -Η -H -Me :=0 -Me -Me -Η -H -Me >0 -Me -Me -Η -H -Me :=0 -Me -Me -Η -H -Me :=0 -Me -Me -Η -H -Me Q G=X R1 R2 R3 R4 R5 B HOC-CH2-0- C=0 -Me -Me -Η -H -Me Et,N- S02 -Me -Me -Η -H -Me Me-,Ν- C=0 -Me -Me -H -H -Me Μβ,Ν- SO, -Me -Me -Η -H -Me Β,Ν- C=0 -Me -Me -Η -H -Me S02 -Me -Me -Η -H -Me Q G=X R1 R2 R3 R4 R5 B S02 -Me -Me -Η -H -Me S02 -Me -Me -Η -H -Me C=0 -Me -Me -Η -H -Me OO -Me -Me -Η -H -Me OO -Me -Me -Η -H -Me 0 G-X R1 R2 R3 R4 R5 B -Me -Me -Η -H -Me Γ -Me -Me -Η -H -Me X” -Me -Me -Η -H -Me n*cn OO -Me -Me -Η -H -Me C=0 -Me -Me -Η -H -Me OO -Me -Me -Η -H -Me C=0 -Me -Me -Η -H -Me Q G=X R1 R2 R3 R4 R5 B C=0 -Me -Me -Η -H -Me C=0 -Me -Me -Η -H -Me C=0 -Me -Me -Η -H -Me SO, -Me -Me -Η -H -Me SO, -Me -Me -Η -H -Me C=0 -Me -Me -Η -H -Me C=0 -Me -Me -Η -H -Me Q G=X R1 R2 R3 R4 R5 B -Me -Me -Η -H -Me NO, .X -Me -Me -Η -H -Me jC -Me -Me -Η -H -Me n-cn Λ OO -Me -Me -Η -H -Me OO -Me -Me -Η -H -Me C=0 -Me -Me -Η -H -Me C=0 -Me -Me -Η -H -Me Q G=X R1 R2 R3 R4 R5 B C=0 -Me -Me -Η -H -Me C=0 -Me -Me -Η -H -Me OO -Me -Me -Η -H -Me C=0 -Me -Me -Η -H -Me S02 -Me -Me -Η -H -Me S02 -Me -Me -Η -H -Me Q G=X R1 R2 R3 R4 R5 B -Me -Me -Η -H -Me NO, X -Me -Me -Η -H -Me r -Me -Me -Η -H -Me n-cn C=0 -Me -Me -Η -H -Me C=0 -Me -Me -Η -H -Me C=0 -Me -Me -Η -H -Me Q G=X R1 R2 R3 R4 R5 B “ C^Õ ^Me ^Me 5Í Ü Ijvlè -O-Et C—0 -Me -Me -Η -H -Me -O-Et C=0 -Me -Me -Η -H -Me -O-Et C=0 -Me -Me -Η -H -Me -O-Et C=0 -Me _me -Η -H -Me -O-Et C=0 -Me -Me -Η -H -Me -O-Et C=0 -Me -Me -Η -H -Me -O-Et S02 -Me -Me -Η -H -Me -O-Et S02 -Me -Me -Η -H -Me -O-Et v®» -Me -Me -Η -H -Me -O-Et -Me -Me -Η -H -Me -O-Et Αν n.cn -Me -Me -Η -H -Me -O-Et A. C=0 -Me -Me -Η -H -Me -O-Et Q G=X R1 R2 R3 R4 R5 B ÕÕ -Me -Me 55 55 -Me -O-Et C=0 -Me -Me -Η -H -Me -NMe, C=0 -Me -Me -Η -H -Me -NMe-, C=0 -Me -Me -Η -H -Me -NMe, C=0 -Me -Me -Η -H -Me -NMe, C=0 -Me -Me -Η -H -Me -NMe-, C=0 -Me -Me -Η -H -Me -NMe-, C=0 -Me -Me -Η -H -Me -NMe-, C=0 -Me -Me -Η -H -Me -NMe, SO, -Me -Me -Η -H -Me -NMe, SO, -Me -Me -Η -H -Me -NMe, -Me -Me -Η -H -Me -NMe, ^c:n .Me -Me -Η -H -Me -NMe, n-cn -Me -Me -Η -H -Me -NMe, -A ‘ Q G=X R1 R2 R3 R4 R5 B C=0 -Me -Me -Η -H -Me -NMe-, OO -Me -Me -Η -H -Me -NMe-, OO -Me -Me -Η -H -Me -NEt, OO -Me -Me -Η -H -Me -NEt, OO -Me -Me -Η -H -Me -NEt-, ■ OO -Me -Me -Η -H -Me -NEt, OO -Me -Me -Η -H -Me -NEt, OO -Me -Me -Η -H -Me -NEt, OO -Me -Me -Η -H -Me -NEt, OO -Me -Me -Η -H -Me -NEt, -Me -Me -Η -H -Me -NEt, Q G=X R1 R2 R3 R4 R5 B C=0 -Me -Me -Η -H -Me C=0 -Me -Me -Η -H -Me C=0 -Me -Me -Η -H -Me OO -Me -Me -Η -H -Me OO -Me -Me -Η -H -Me OO -Me -Me -Η -H -Me OO -Me -Me -Η -H -Me OO -Me -Me -Η -H -Me OO -Me -Me -Η -H -Me Q G=X R1 R2 R3 R4 R5 B S02 -Me -Me -Η -H -Me SO, -Me -Me -Η -H -Me m°3 -Me -Me -Η -H -Me X js» -Me -Me -Η -H -Me N.CN -Me -Me -Η -H -Me As OO -Me -Me -Η -H -Me Q G=X R1 R2 R3 R4 R5 B C=0 -Me -Me -Η -H -Me CO -Me -Me -H -H -Me CO -Me -Me -Η -H -Me C=0 -Me -Me -Η -H -Me C=0 -Me -Me -Η -H -Me CO -Me -Me -Η -H -Me CO -Me -Me -Η -H -Me CO -Me -Me -Η -H -Me Q G=X R1 R2 R3 R4 R5 B S02 -Me -Me -Η -H -Me SO, -Me -Me -Η -H -Me Me^N-CO-NMe- C=0 -Me -Me -Η -H -Me Me-CHrMeCH-0- C=0 -Me -Me -Η -H -Me H,OCH-CHMe-0- OO -Me -Me -Η -H -Me Q G=X R1 R2 R3 R4 R5 B C=Ò -Me -Me 3Ϊ 3Ϊ -Me -NMe-(CH2);-NMe-, C=0 -Me -Me -Η -H -Me -NMe-CCH^-NMe, C=0 -Me -Me -Η -H -Me -NMe-ÍCH^-NMe, C=0 -Me -Me -Η -H -Me -NMe-(CH2):-NMe: C=0 -Me -Me -Η -H -Me -NMe-íCH^-NMe- C=0 -Me -Me -Η -H -Me -NMe-íCH^-NMe- O O -Me -Me -Η -H -Me -NMe-(CH2)2-NMe2 -Me -Me -Η -H -Me -NMe-(CH2),-NMe; C*0 -Me -Me -Η -H -Me -NMe-(CH2),-NMe2 C=0 -Me -Me -H -H -Me -NMe-CHMe-CHrMe OO -Me -Me -Η -H -Me -NMe-CHMe-CHrMe C=0 -Me -Me -Η -H -Me -NMe-CHMe-CH2-Me C—0 -Me -Me -Η -H -Me -NMe-CHMe-CHrMe C=0 -Me -Me -Η -H -Me -NMe-CHMe-CH2-Me C=0 -Me -Me -Η -H -Me -NMe-CHMe-CHrMe -Me -Me -Η -H -Me -NMe-CHMe-CHj-Me C=0 -Me -Me -Η -H -Me -NMe-CHMe-CHrMe C=0 -Me -Me -Η -H -Me -NMe-O-Me Q G=X R1 R2 R3 R4 R5 B H,C=CMe-0- ÕÕ ^Me jãê 5í 3í ^Me -NMe-O-Me HOC-CH2-0- CO -Me -Me -Η -H -Me -NMe-O-Me Me^N- CO -Me -Me -Η -H -Me -NMe-O-Me EuN- CO -Me -Me -Η -H -Me -NMe-O-Me -Me -Me -Η -H -Me -NMe-O-Me CO -Me -Me -Η -H -Me -NMe-O-Me H,OCH-CH2-0- CO -Me -Me -Η -H -Me -O-Pr H2OCH-CHMe-0- C=0 -Me -Me -Η -H -Me -O-Pr H:OCMe-0- OO -Me -Me -Η -H -Me -O-Pr HCeC-CH,-0- OO -Me -Me -Η -H -Me -O-Pr MejN- C*0 -Me -Me -Η -H -Me -O-Pr EuN- CO -Me -Me -Η -H -Me -O-Pr Q G=X R1 R2 R3 R4 Rs B
Me,N-CO-NMe- C=0 -Me -Me -Η -H -Me -NMe-nPr Me-CH;-MeCH-0- C=0 -Me -Me -Η -H -Me -NMe-nPr H,C=CH-CH2-0- C=0 -Me -Me -Η -H -Me -NMe-nPr H,C=CH-CHMe-0- C=0 -Me -Me -Η -H -Me -NMe-nPr H,C=CMe-0- CO -Me -Me -Η -H -Me -NMe-nPr HCsC-CHrO- CO -Me -Me -Η -H -Me -NMe-nPr Me-,Ν- C=0 -Me -Me -Η -H -Me -NMe-nPr EuN- CO -Me -Me -Η -H -Me -NMe-nPr -Me -Me -Η -H -Me -NMe-nPr r C-0 -Me -Me -Η -H -Me -NMe-nPr Me^N-CO-NMe- CO -Me -Me -Η -H -Me -NMe-CH2-OCH
Me-CHrMeCH-0- CO -Me -Me -Η -H -Me -NMe-CH,-C*CH
H2C=CH-CH2-0- C=0 -Me -Me -Η -H -Me -NMe-CH2-CsCH
H2COH-CHMe.O- C*0 -Me -Me -Η -H -Me -NMe-CH2-CsCH
H2C=CMe-0- CO -Me -Me -Η -H -Me -NMe-CH2-CsCH
HC=C-CH,-0- CO -Me -Me -Η -H -Me -NMe-CH2-CaCH
MejN- CO -Me -Me -Η -H -Me -NMe-CH2-C*CH
EuN- C=0 -Me -Me -Η -H -Me -NMe-CH,-CsCH
-Me -Me -Η -H -Me -NMe-CH,-COH
Q G=X R1 R2 R3 R4 R5 B
:=0 -Me -Me -Η -H -Me -NMe-CH,-OCH
Me-,N-CO-NMe- C=0 -Me -Me -Η -H -Me -NEt-nPr Me-CH,-MeCH-0- C=0 -Me -Me -Η -H -Me -NEt-nPr H2C=CH-CH2-0- C=0 -Me -Me -Η -H -Me -NEt-nPr H2OCH-CHMe-0- C=0 -Me -Me -Η -H -Me -NEt-nPr H2C=CMe-0- C=0 -Me -Me -Η -H -Me -NEt-nPr HCsC-CH2-0* C=0 -Me -Me -Η -H -Me -NEt-nPr Me-,Ν- C-0 -Me -Me -Η -H -Me -NEt-nPr Me-,Ν- S02 -Me -Me -Η -H -Me -NEt-nPr Et-,Ν- OO -Me -Me -Η -H -Me -NEt-nPr -Me -Me -Η -H -Me -NEt-nPr C=0 -Me -Me -Η -H -Me -NEt-nPr Q G=X R1 R2 R3 R4 Rs B
MeoN-CO-NMe- C^Õ ^Me ^Me 5Ϊ Ih -Me -NMe-(CH2),-SO;- (CH2)2-OH
Me-CH2-MeCH-0- C=0 -Me -Me -Η -H -Me -NMe-(CH2),-S02- (CH2)2-OH H2C=CH-CH;-0- C=0 -Me -Me -Η -H -Me -NMe-(CH2)2-S02- (CH2)2-OH H,C=CH-CHMe-0- C=0 -Me -Me -Η -H -Me -NMe-(CH2)2-S02- (CH2)2-OH H;C=CMe-0- C=0 -Me -Me -Η -H -Me -NMe-(CH,)2-S02- (CH2)2-OH HOC-CHrO- C=0 -Me -Me -Η -H -Me -NMe-(CH2)2-SOr (CH2)2-OH
Me^N- C=0 -Me -Me -Η -H -Me -NMe-(CH2)2-SO,- (CH2)2-OH
EtjN- C=0 -Me -Me -Η -H -Me -NMe-(CH2)2-SOr (CH2)2-OH -Me -Me -Η -H -Me -NMe-(CH2)2-S02- (CH2)2-OH C=0 -Me -Me -Η -H -Me -NMe-(CH2)2-S02- (CH2)2-OH ‘ Me2N-CO-NMe- CO -Me -Me -Η -H -Me -N(CH,-CH,-OH)2 Me-CH2-MeCH-0- C=0 -Me -Me -Η -H -Me -N(CH2-CH2-OH)2 H2C=CH-CH2-0- CO -Me -Me -Η -H -Me -N(CH2-CH2-OH)2 H,C=CH-CHMe-0- CO -Me -Me -Η -H -Me -N(CH2-CH2-OH)2 H2C=CMe-0- CO -Me -Me -Η -H -Me -N(CH2-CH2-OH)2 HCO-CH,-0- C=0 -Me -Me -Η -H -Me -N(CH2-CH2-OH)2 Me,N- C=0 -Me -Me -Η -H -Me -N(CH2-CH,-OH)2 EuN- CO -Me -Me -Η -H -Me -N(CH2-CH2-OH)2 Q G=X R1 R2 R3 R4 R5 B jS>o, -Me -Me -Η -H -Me . -N(CH2-CH2-OH), CO -Me -Me -Η -H -Me -N(CH2-CH2-OH), Me-jN-CO-NMe- C=0 -Me -Me -Η -H -Me -N[(CH2)2-S02- (CH2)2-OH]2 Me-CH2-MeCH-0- CO -Me -Me -Η -H -Me -N[(CH2)2-S02- (CH2)2-OH]2 H2COH-CH,-0- CO -Me -Me -Η -H -Me -N[(CH,)2-S02- (CH2)2-OH]2 H2C=CH-CHMe-0- CO -Me -Me -Η -H -Me -N[(CH2)2-S02- (CH2)2-OH]2 H2COMe-0- CO -Me -Me -Η -H -Me -N[(CH2),-SOr ír*u \ r\un HCsC-CH2-0- CO -Me -Me -Η -H -Me -N[(CH,)2-S02- (CH2)2-OH]2 Me,N- CO -Me -Me -Η -H -Me -N[(CH,),-S02- (CH2)2-OH]2 Et,N- CO -Me -Me -Η -H -Me -N[(CH,),-S02- (CH2)2-OH]2 Q G=X R1 R2 R3 R4 R5 B NOj -Me -Me -Η -H -Me -N[(CH2)rSOr(CH,);-OH]; CO -Me -Me -Η -H -Me -N[(CH2)2-S02-(CH2)2-0H];
Me^N-CO-NMe- CO -Me -Me -Η -H -Me Me-CH2-MeCH-0- CO -Me -Me -Η -H -Me HX=CH-CH,-0- CO -Me -Me -Η -H -Me H2C=CH-CHMc-0- CO -Me -Me -Η -H -Me Q G=X R1 R2 R3 R4 R5 B H,C=CMe-0- C=0 -Me -Me -Η -H -Me HC=C-CH;-0- C=0 -Me -Me -Η -H -Me Μβ,Ν- C=0 -Me -Me -Η -H -Me EtjN- C=0 -Me -Me -Η -H -Me -Me -Me -Η -H -Me Λ O 0 -Me -Me -Η -H -Me Q G=X R1 R2 R3 R4 Rs B
Me-,N-CO-NMe- C=0 -Me -Me -Η -H -Me Me-CH,-MeCH-0- C=0 -Me -Me -Η -H -Me H2C=CH-CH2-0- C-0 -Me -Me -Η -H -Me H_X=CH-CHMe-0- C*0 -Me -Me -Η -H -Me H,OCMe-0- OO -Me -Me -Η -H -Me HCaC-CHrO- C*0 -Me -Me -Η -H -Me Q G=X R1 R2 R3 R4 R5 B
Me^N- C=0 -Me -Me -Η -H -Me Et,N- C=0 -Me -Me -Η -H -Me >·». -Me -Me -Η -H -Me X C=0 -Me -Me -Η -H -Me Me2N-CO-NMe- C=0 -Me -Me -Η -H -Me Q G=X R1 R2 R3 R4 R5 B
Me-CH2-MeCH-0- C=0 -Me -Me -Η -H -Me H2C=CH-CH2-0- c=0 -Me -Me -Η -H -Me H2C=CH-CHMe-0- C=0 -Me -Me -Η -H -Me H;OCMe-0- C=0 -Me -Me -Η -H -Me HCsC-CH:-0- C=0 -Me -Me -Η -H -Me Me^N- C=0 -Me -Me -Η -H -Me Q G=X R1 R2 R3 R4 R5 B
EuN- C=0 -Me -Me -Η -H -Me ^,νο, -Me -Me -Η -H -Me X C-0 -Me -Me -Η -H -Me Me^N-CO-NMe- C*0 -Me -Me -Η -H -Me Me-CH:-MeCH-0- C=0 -Me -Me -Η -H -Me ■N H2OCH-CHMe-0- C=0 -Me -Me -Η -H -Me 1 2 3 4 5 Q G=X R R R R R B H,C=CMe-0- OO -Me -Me -Η -H -Me HCsC-CHrO- C=0 -Me -Me -Η -H -Me Me^N- C=0 -Me -Me -Η -H -Me -Me -Me -Η -H -Me X OO -Me -Me -Η -H -Me Me^N-CO-NMe- C«0 -Me -Me -Η -H -Me Me-CH;-MeCH-0- OO -Me -Me -Η -H -Me H,OCH-CHMe-0- 0=0 -Me -Me -Η -H -Me Q G=X R1 R2 R3 R4 R5 B
Me^N-CO-NMe- C=0 -Me -Me -Η -H -Me Me-CHrMeCH-0- C=0 -Me -Me -Η -H -Me H,C=CH-CHMe-0- C=0 -Me -Me -Η -H -Me Me3N-CO-NMe- C* 0 -Me -Me -Η -H -Me Me-CHrMeCH-0- C-0 -Me -Me -Η -H -Me H;C~CH-CHMe-0- C»0 -Me -Me -Η -H -Me Q G=X R1 R2 R3 R4 R5 B
Me^N-CO-NMe- C=0 -Me -Me -Η -H -Me Me-CH,-MeCH-0- C=0 -Me -Me -Η -H -Me H^CH-CHMe-O- C=0 -Me -Me -Η -H -Me Me,N-CO-NMe- OO -Mè -Me -Η -H -Me Me-CHrMe€H-0- C=0 -Me -Me -Η -H -Me H,C=CH-CHMe-0- OO -Me -Me -Η -H -Me H2C=CMe-0- C=0 -Me -Me -Η -H -Me Q G=X R1 R2 R3 R4 Rs B HCsC-CH2-0- C=0 -Me -Me -Η -H -Me Me,N- C=0 -Me -Me -Η -H -Me ' "^e ^ -Me C=0 -Me -Me -Η -H -Me S02 -Me -Me -Η -H -Me -O-Me EuK S02 -Me -Me -Η -H -Me -O-Me Q G=X R1 R2 R3 R4 R5 B
Me-,N-CO-NMe- CO -Me -Me -Η -H -Me Me-CHi-MeCH-O- CO -Me -Me -Η -H -Me HXOH-CHMe-O- CO -Me -Me -Η -H -Me HXOMe-O- CO -Me -Me -Η -H -Me HC*C-CHrO- CO -Me -Me -Η -H -Me Μβ,Ν- CO -Me -Me -Η -H -Me -Me -Me -Η -H -Me JC CO -Me -Me -Η -H -Me Q G=X R1 R2 R3 R4 R5 B
MfrjN-CO-NMe- C=0 -Me -Me -Η -H -Me Me-CHrMeCH-0- CO -Me -Me -Η -H -Me H,OCH-CHMe-0- CO -Me -Me -Η -H -Me HXOMe-O- CO -Me -Me -Η -H -Me HOC-CH-.-0- C*0 -Me -Me -Η -H -Me • Me,N- CO -Me -Me -Η -H -Me ■ S», -Me -Me -Η -H -Me X
EuN-CO-NMe- CO -Me -Me -Η -H -Me Q G=X R1 R2 R3 R4 Rs B
Me-CH:-MeCH-0- C=0 -Me -Me -Η -H -Me H;OCH-CHMe-0- OO -Me -Me -Η -H -Me H:OCMe-0- CO -Me -Me -Η -H -Me HC=C-CHrO- CO -Me -Me -Η -H -Me Me,N- C=0 -Me -Me -Η -H -Me Μβ-,Ν- SO, -Me -Me -Η -H -Me Q G=X R1 R2 R3 R4 R5 B
EtjN-CO-NMe- CO -Me -Me -Η -H -Me Me-CHrMeCH-0- CO -Me -Me -Η -H -Me H2COH-CHMe-0- CO -Me -Me -Η -H -Me H2COMe-0- CO -Me -Me -Η -H -Me HCrC-CH,-0- CO -Me -Me -Η -H -Me Q G=X R1 R2 R3 R4 R5 B
Me-,Ν- C=0 -Me -Me -Η -H -Me Me:N- S02 -Me -Me -Η -H -Me Me2N-CO-NMe- C=0 -Me -Me -Η -H -Me EuN-CO-NMe ■ OO -Me -Me -Η -H -Me Me-CHU-MeCH-O- C=0 -Me -Me -Η -H -Me H2 C=CH-CHMe-0- C=0 -Me -Me -Η -H -Me 1 2 3 4 5 Q G=X R R R R R B H:C=CH-CH:-0- CO -Me -Me -Η -H -Me H2COMe-0- CO -Me -Me -Η -H -Me HC=C-CH;-0- CO -Me -Me -Η -H -Me Me-,Ν CO -Me -Me -Η -H -Me Me,N S02 -Me -Me -Η -H -Me Abreviações: Me: -metila; Et: etila; Pr: -propila; Bu: -butila; i-, s- e t-: iso-, secundário- e terciário.
Se no processo 3a aplicam-se para a preparação dos novos didepsipeptídeos (Ia) como compostos da fórmula geral (II) N-metil-N-trimetilalofanoil-L-alanina e como compostos da fórmula geral (III) isobutil-D-lactato, o processo pode ser representado pelo esquema reacional abaixo: BOP-C1 [Base] * A fórmula (II) providencia uma definição geral dos N-al-quilaminoácidos acilados no terminal N necessários como substâncias de partida para efetuar o processo 3a de acordo com a invenção. Nesta fórmula, R1, R2, R3, G, Q e X representam preferentemente aqueles radicais, que já foram mencionados como sendo preferidos para esses substituintes em conexão com a descrição das substâncias da fórmula geral (II) de acordo com a invenção.
Os N-alquilaminoácidos acilados em N da fórmula geral (II) usados como materiais de partida são conhecidos em alguns casos (compare, por exemplo, N-metilaminoácidos: R. Bowmann e outros J. Chem. Soc. (1950) página 1346, J.R. McDermott e outros Can. J. Chem. 51 (1973) página 1915; H. Wurziger e outros Kontakte (Merck, Darmstadt) 3 (1987) página 8) ou podem ser obtidos pelo processo descrito ali. A fórmula (III) providencia uma definição geral dos derivados do ácido carboxílico a serem aplicados adicionalmente como substâncias de partida para efetuar o processo 3a de acordo com a invenção.
Na fórmula (III), R4, R5, B e Z têm o significado que já foi mencionado como sendo preferido para estes substituintes em conexão com a descrição das substâncias da fórmula geral (Ia) de acordo com a invenção.
Os compostos da fórmula (III) são compostos geralmente conhecidos da química orgânica ou podem ser obtidos por métodos conhecidos da literatura (por exemplo: derivados do ácido 2-hidroxicarboxílico: compare Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Volume VIII; derivados do ácido 2-halogenocarboxílico: S.M. Birnbaum e outros J. Amer. Chem. Soc. 76 (1954) página 6054, C.S. Rondestvedt, Jr. e outros Org. Reactions 11 (1960) página 189 [Review]) ou podem ser obtidos pelos processos descritos ali. A reação dos N-alquilaminoácidos acilados em N com derivados do ácido 2-hidroxicarboxílico (III) é efetuada preferentemente usando diluentes na presença de reagentes de copulação e na presença de um agente auxiliar da reação básico.
Hc roanontoc Ho γλοι ιΙαλαπ i ícarlnc nora ofoti tor n nrnroccn Ve#5«) I wCltjv/l IICv Uνϊί V/Vrp#VJIICllj/Clw UwqULíw |>/ul d CI tílUdl U |JI UvwOwU 3a são todos aqueles adequados para preparação de uma ligação amida (compare, por exemplo: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Volume 15/2; Bodanszky et al., Peptide Synthesis 2nd ed. (Wiley & Sons, New York 1976) ou Gross, Meinhofer, The Peptides: Analysis Synthesis, Biology (Academic Press, New York 1979). Preferentemente, são usados os métodos abaixo: método do éster ativo aplicando pentaclorofenol (Pcp) e pentafluorfeno! (Pfp), N-hidroxis-succinimida, N-hidróxi-5-norbomeno-2,3-dicarboxamida (HONB), 1-hídróxi-benzotriazol (HOBt) ou 3-hdiróxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina como componente álcool, copulação usando carbodiimidas, tais como diciclo-hexil-carbodiimida (DCC) de acordo com o processo aditivo DCC ou usando anidrido n-propanofosfônico (PPA) e método do anidrido misturado usando cloreto de pivaloíla, etil-cloroformato (EEDQ) e isobutil-cloroformato (IIDQ) ou copulação usando reagentes de fosfônio, tais como benzotriazol-1-il-óxi-tris(dimetilamino-fosfônio)hexafluorfosfato (BOP), cloreto de ácido bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfônio (BOP-CI) ou usando reagentes de éster de ácido fosfônico, tais como dietil-cianofosfonato (DEPC) e difenilfosforilazida (DPPA) ou reagentes de urônio, tais como 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilurônio-tetrafluorborato (TBTU). A copulação preferida é aplicando reagentes de fosfônio, tais como cloreto de ácido bis(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfônio (BOP-CI), benzotri-azol-1-il-óxi-tris(dimetilamino-fosfônio)hexafluorfosfato (BOP) e reagentes de éster de ácido fosfônico, tais como cianofosfonato (DEPC) ou dife-nilfosforilazida (DPPA).
Agentes auxiliares de reação básicos que podem ser aplicados para efetuar o processo 3a de acordo com a invenção, são todos os agentes fixadores de ácidos adequados tais como aminas, especialmente aminas terciárias e compostos de metal alcalino e de metal alcalino-terroso.
Exemplos que podem ser mencionados para este fim são os hidróxidos, óxidos e carbonatos de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e bário e outros compostos básicos, tais como bases de amidina ou bases de guanidina, tais como 7-metil-1,5,7-triazabiciclo(4.4.0)dec-5-eno (MTBD); diazabiciclo(4.3.0)noneno (DBN), diazabiciclo(2.2.2)-octano (DABCO),1,8-diazabiciclo(5.4.0)undeceno (DBU), ciclohexil-tetrabutilguanidina (CyTGB), ciclohexiltetrametilguanidina (CyTMG), N,N,N,N-tetrametil-1,8-naftaleno-diamina, pentametilpiperidina, aminas terciárias, tais como trietilamina, tri-metilamina, tribenzilamina, triisopropilamina, tributilamina, tribenzilamina, triciclohexilamina, triamilamina, trihexilamina, Ν,Ν-dimetil-anilina, N,N-dimetil-toluidina, Ν,Ν-dimetil-p-aminopiridina, N-metil-pirrolidina, N-metil-piperidina, N-metil-imidazol,N-metil-pÍrrol, N-metil-morfolina, N-metil-hexa-metilenoimina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, 4-dimetilamino-piridina, quino-lina, alfa-picolina, alfa-picolina, isoquinolina, pirimidina, acridina, Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametilenodiamina, Ν,Ν’,Ν’-tetraetilenodiamina, quinoxalina, N-propil-diisopropilamina, N-etil-diisopropilamina, N,N’-dimetilciclohexilamina, 2,6-lutidina, 2,4-lutidina ou trietilenodiamina.
Preferentemente aplicam-se aminas terciárias, especialmente trialquilamina, tais como trietilamina, Ν,Ν-diisopopiletilamina, N-propil-diisopropilamina, Ν,Ν’-dimetil-ciclohexilamina ou N-metilmorfolina.
Em geral, é vantajoso efetuar o processo 3a de acordo com a invenção, na presença de diluentes. Diluentes são aplicados vantajosamente em uma quantidade tal, que a mistura de reação permaneça agitável durante todo o processo. Diluentes adequados para efetuar o processo 3a de acordo com a invenção, são todos os solventes orgânicos inertes.
Exemplos a serem mencionados são: halogenocarbonatos, especialmente clorohidrocarbonatos, tais como tetracloroetileno, tetraclo-roetano, dicloropropano, cloreto de metileno, diclorobutano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, tricloroetano, tricloroetileno, pentacloroetano, di-fluorbenzeno, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno, diclorobenzeno, clorotolue-no, triclorobenzeno; álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol, buta-nol; éteres, tais como éter etilpropílico, éter metil-terc-butílico, éter n-butílico, anisol, fenetol, éter ciclohexilmetílico, éter dimetílico, éter dietílico, éster dipropílico, éter diisopropílico, éter di-n-butílico, éter diisobutílico, éter diisoamílico, éter etilenoglicoldimetílico, tetrahidrofurano, dioxano, éter di-clorodietílico e poliéteres de óxido de etileno e/ou óxido de propileno; ami-nas, tais como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, N-metil-morfolina, piridina e tetrametilenodiamina, carbonatas nitrogenados, tais como nitrometano, nitroetano, nítropropano, nitrobenzeno, cloronitro-benzeno, o-nitrotolueno; nitrilas, tais como acetonitrila, propionitrila, butiro-nitrila, isobutironitrila, benzonitrila, m-cloro-benzonitrila e compostos tais como dióxido de tetrahidrotiofeno e dimetilsulfóxido, tetrametilenosulfóxido, dipropilsulfóxido, benzilmetilsulfóxido, diisobutilsulfóxido, dibutilsulfóxido, diisoamilsulfóxido; sultanas, tais como dimetilsulfona, dietilsulfona, dipro-pilsulfona, dibutilsulfona, difenilsulfona, dihexilsulfona, metiletilsulfona, etilpropilsulfona, etilisobutilsulfona e pentametilenossulfona; carbonatas alifáticos, cicloalifáticos ou aromáticos, tais como pentano, hexano, hepta-no,octano, nonano e carbonatas industriais, por exemplo, os chamados álcoois brancos com componentes com pontos de ebulição na faixa, por exemplo, de 40 até 250°C, cimeno, frações de benzina com um intervalo do ponto de ebulição de 70°C até 190°C, ciclohexano, metilciclohexano, éter de petróleo, ligroína, octano, benzeno, tolueno, xileno; ésteres, tais como acetato de metila, acetato de etila, acetato de butila, acetato de isobutila e também dimetilcarbonatos, dibutilcarbonatos, etilenocarbonatos; amidas, tais como hexametilenofosforoamida, formamida, N-metilformamida, N,N-di-metilformamida, N,N-dipropilformamida, Ν,Ν-dibutilformamida, N-metil-pir-rolidona, N-metil-caprolactama, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimi-dina, octilpirrolidona, octilcaprolactama, 1,3-dimetil-2-imidazolinodiona, N-formilpiperidina, N,N’-1,4-diformilpiperazina; cetonas, tais como acetona, metiletilcetona, metilbutilcetona.
Naturalmente, também podem ser aplicadas misturas dos solventes e diluentes mencionados no processo de acordo com a invenção.
Diluentes preferidos são carbonatos halogenados, especialmente clorocarbonatos, tais como cloreto de metileno ou 1,3-dicloroetano e misturas destes com outros diluentes mencionados. O processo 3a é efetuado, em geral, reagindo compostos da fórmula (II) com compostos da fórmula geral (III) em um dos diluentes dados na presença de um dos reagentes de copulação dados e na presença de um dos agentes auxiliares básicos dados. O tempo da reação é de 4 até 72 horas. A reação é efetuada em temperaturas entre -10°C e +120°C, de preferência, entre -5°C e +50°C, especialmente de preferência, a 0°C até a temperatura ambiente. Ela é efetuada sob pressão normal.
Para efetuar o processo 3a de acordo com a invenção, aplicam-se em geral 1,0 até 3,0 moles, de preferência, 1,0 até 1,5 moles de reagente de copulação por mol de N-alquilaminoácido N-acilado da fórmula (II).
Depois que a reação está terminada, a solução da reação é lavada e a fase orgânica é separada, seca e concentrada no vácuo. Os produtos formados podem ser purificados de maneira conhecida por re-cristalização, destilação no vácuo ou cromatografia em coluna (compare também os exemplos de preparação).
Alternativamente, os didepsipeptídeos de acordo com a invenção, também podem ser preparados de acordo com processos clássicos, por exemplo, tal como descrito por H.-G. Lerchen e H. Kunz (Tetrahedron Lett. 26 (43) (1985) páginas 5257-5260; 28 (17 (1987) pági- nas 1873-1876) utilizando o método de esterificação de acordo com B.F. Gisin (Helv. Chim. Acta 56 (1973) página 1476).
Se no processo 3b para a preparação dos novos dídepsi-peptídeos (Ia) são aplicados como compostos da fórmula geral (Ib) metil-N-metil-L-alanil-D-lactatos e como compostos da fórmula geral (IV) cloretos de trimetilalofanoila, o processo pode ser representado pelo esquema de reação abaixo: [Base] A fórmula (Ib) providencia uma definição geral dos didepsi-peptídeos desbloqueados no terminal N necessários como substâncias de partida para efetuar o processo 3b de acordo com a invenção. Nesta fórmula, R1, R2, R3, R4, R5 e B representam, de preferência, aqueles radicais que já foram mencionados como sendo preferidos para estes substituintes em conexão com a descrição das substâncias da fórmula geral (Ia) de acordo com a invenção.
Os didepsipeptídeos desbloqueados no terminal N da fórmula geral (Ib) usados como materiais de partida, são conhecidos em alguns casos (compare DE-OS [German Published Specification] 4 341 991, DE-OS [German Published Specification] 4 341 992, DE-OS [German Published Specification] 4 341 992) ou podem ser obtidos a partir de didepsipeptídeos protegidos pelo terminal N pelo processo descrito ali. A fórmula (IV) providencia uma definição geral dos compostos a serem aplicados adicionalmente como substâncias de partida para efetuar o processo 3b de acordo com a invenção.
Na fórmula (IV), G, X, Y e W têm o significado que já foi mencionado como sendo preferidos para estes substituintes em conexão com a descrição das substâncias da fórmula geral (Ia) de acordo com a invenção.
Os compostos da fórmula (IV) são compostos geralmente conhecidos da química orgânica ou podem ser obtidso por métodos conhecidos da literatura (por exemplo, halogenetos de alofanoila per-substituídos: DE-OS [especificação publicada alemã] 2 008 116; cloretos de carbamoíla: Liebigs Ann. 299, página 85; carbamatos: Houben-Weyl, Methoden der or-ganischen Chemie, Volume E 4). A reação dos compostos (Ib) com (IV) é efetuada preferente-mente usando diluentes na presença de um agente auxiliar de reação básico.
Diluentes usados para efetuar o processo 3b de acordo com a invenção, são os solventes apróticos, inertes, mencionados no processo 3a, por exemplo, dioxano, acetonitrila ou tetrahidrofurano, mas também halogenocarbonatos, especialmente clorohidrocarbonatos, tais como cloreto de metileno.
Agentes auxiliares de reação básicos que podem ser aplicados para efetuar o processo 3b de acordo com a invenção, são todos os agentes fixadores de ácido mencionados no processo 3a, mas preferente- mente aminas terciárias, especialmente trialquilaminas, tais como trietila-mina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, N-propil-diisopropilamina, N,N’-dimetil-ciclohexilamina ou N-metilmorfolina. O processo 3b é efetuado reagindo compostos da fórmula geral (Ib) na presença de um agente auxiliar de reação básico com compostos da fórmula geral (IV) em um dos diluentes dados. O tempo de reação é de 4 até 72 horas. A reação é efetuada em temperaturas entre -10°C e +150°C, de preferência, entre -5°C e +80°C, especialmente de preferência, a 0°C até a temperatura ambiente. É efetuada sob pressão normal. Para efetuar o processo 3b de acordo com a invenção, aplicam-se em geral 1,0 até 3,0 moles, de preferência, 1,0 até 1,5 moles de agente de acilação por mol de N-alquilaminoácido da fórmula (Ib).
Depois de terminada a reação, a solução reacional é lavada e a fase orgânica é separada, seca e concentrada no vácuo. Os produtos formados podem ser purificados de maneira usual por recristalização, destilação no vácuo ou cromatografia em coluna (compare também os exemplos de preparação).
Se no processo 3c para a preparação dos novos didepsi-peptídeos (Ia) aplicam-se como compostos da fórmula geral (Ib) terc-butil-N-metil-L-alanil-D-lactato e como compostos da fórmula geral (V) tricloroa-cetil-isocianatos, o processo pode ser representado pelo esquema de reação abaixo: A fórmula (Ib) providencia uma definição geral para os didep-sipeptídeos desbloqueados no terminal N necessários como substâncias de partida para eftuar o processo 3c de acordo com a invenção. Nesta fórmula, R1, rV3, R4, r5 e B representam, de preferência, aqueles radicais, que já foram mencionados como sendo preferidos para aqueles substituintes em conexão com a descrição das substâncias da fórmula geral (Ia) de acordo com a invenção.
Os didepsipeptídeos desbloqueados no terminal N da fórmula geral (Ib) aplicados como materiais de partida são conhecidos em alguns casos (compare DE-OS [especificação publicada alemã] 4 341 991, DE-OS [especificação publicada alemã] 4 341 992, DE-OS [especificação publicada alemã] 4 342 992) ou podem ser obtidos a partir de didepsipeptídeos protegidos no terminal N pelos processos descritos ali.
As fórmulas (V) e (VI) providenciam uma definição geral dos compostos a serem aplicados adicionalmente como substâncias de partida para efetuar o processo 3c de acordo com a invenção.
Na fórmula (VI), R8, Y, G1, X1 e X têm o significado que já foi mencionado como sendo preferido para esses substituintes em conexão com a descrição das substâncias da fórmula geral (Ia) de acordo com a invenção.
Os compostos da fórmula (VI) são compostos geralmente conhecidos da química orgânica e podem ser obtidos comercialmente em alguns casos ou por métodos conhecidos da literatura (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos da química orgânica] Volume E4). A reação dos compostos (Ib) com (VI) no processo 3c de acordo com a invenção, é efetuada, de preferência, na presença de dilu-entes, eventualmente na presença de um agente auxiliar de reação básico.
Diluentes aplicados para efetuar o processo 3c de acordo com a invenção, são os solventes mencionados no processo 3a, por exemplo, nitrilas, tais coo acetonitrila, propionitrila, butironitrila, especialmente ace-tonitrila e éteres, tais como éter etilpropílico, éter n-butílico, éter dietílico, éster dipropílico, éter diisopropílico, éter di-n-butílico, éter diisobutílico, éter diisoamílico, tetrahidrofurano, dioxano, especialmente tetrahidrofurano e dioxano. O processo 3c também pode ser efetuado na presença de agentes auxiliares de reação básicos. Os agentes auxiliares de reação básicos que podem ser aplicados para efetuar o processo 3c de acordo com a invenção, são todos os agentes fixadores de ácido mencionados no processo 3c, mas de preferência, aplicam-se aminas terciárias, especialmente trialquilaminas, tais como trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina ou N-metil-morfolina e bases de amidina ou bases de guanidina, tais como diazabici-clo-(4.3.0)noneno (DBN), diazabiciclo(2.2.2)-octano (DABCO), 1,8-dia-zabiciclo(5.4.0)-undeceno (DBll), especialmente 1,8-diazabiciclo(5.4.0)-un-deceno (DBU). O processo 3c é efetuado combinando compostos da fórmula geral (Ib) com quantidades equimolares de um composto da fórmula (VI) em um dos diluentes dados acima, eventualmente na presença de um agente auxiliar de reação básico. O tempo de reação é de 1 até 72 horas. A reação é efetuada em temperaturas entre -50°C até +200°C, de preferência, em uma faixa de temperatura entre -20°C e +150°C, especialmente em uma faixa de temperatura entre -10°C e +120°C.
Fundamentalmente, este pode ser efetuado sob pressão normal, mas também em pressão elevada ou reduzida. O processo é efetuado, de preferência, em pressão normal ou em pressões de até 15 bar. Em temperaturas mais elevadas, é vantajoso trabalhar sob pressão elevada, eventualmente mesmo acima de 15 bar.
Depois de terminada a reação, a mistura reacional é elaborada por métodos geralmente usuais (compare também os exemplos de preparação). São conhecidos processos para a preparação de carbamatos orgânicos a partir de aminas com reação básica, dióxido de carbono e um agente de alquilação na presença de metal alcalino básico, metal alcalino-terroso ou sais de amônio (compare EP-OS [especificação européia publi- cada] 511 948, EP-OS [especificação européia publicada] 628 542 e literatura citada ali).
Verificou-se agora, que também os didepsipeptídeos desbloqueados no terminal N, fracamente básicos da fórmula (Ib) de acordo com a invenção, como compostos amino, reagem com dióxido de carbono e um agente de alquilação na presença de carbamatos de metal para fornecer carbamatos da fórmula geral (Ia).
Se no processo 3d para a preparação dos novos didepsipeptídeos (Ia) aplicam-se como compostos da fórmula geral (Ib) N-metil-L-alanil-D-lactato, dióxido de carbono, carbonato de potássio e como compostos da fórmula geral (IX) brometos de butila, o processo pode ser representado pelo esquema de reação abaixo: 1. C02 K2co3 2. Me-(CH2)rBr De preferência, aplicam-se no processo 3d os didepsipeptídeos da fórmula (Ib) nos quais os radicais R1, R2, R3, R4, R5 e B têm os significados preferidos e particularmente preferidos no caso dos compostos da fórmula geral (Ia).
Os didepsipeptídeos desbloqueados no terminal N da fórmula geral (Ib) aplicados como materiais de partida são conhecidos em alguns casos (compare DE-OS [especificação publicada alemã] 4 341 991, DE-OS [especificação publicada alemã] 4 341 992, DE-OS [especificação publicada alemã] 4 341 992) ou podem ser obtidos a partir de didepsipeptídeos protegidos no terminal N pelos processos descritos ali.
Como dióxido de carbono, o produto obtenível comercialmente usualmente, caso adequado, chamado alternativamente "gelo seco", pode ser aplicado no processo de acordo com a invenção. · Os agentes de alquilação da fórmula (IX) a serem aplicados adicionalmente como substâncias de partida para efetuar o processo 3d de acordo com a invenção, são compostos geralmente conhecidos da química orgânica. Na fórmula (IX) R8 tem o significado que já foi mencionado como sendo preferido para estes substituintes em conexão com a descrição das substâncias da fórmula geral (Ia) de acordo com a invenção e Halogênio tem o significado de um grupo de partida que retira elétrons.
Grupos de partida adequados são, por exemplo, halogênio, tais como flúor, cloro, bromo e iodo, sulfonatos, tais como aril- e perfluoral-quilsulfonatos, diazo monossubstituído e nitrato monossubstituído e aqueles mencionados adicionalmente em J. March, Advanced Organic Chemis-try, 3â edição, John Wiley & Sons, New York 1985, páginas 310-316.
Compostos com uma reação básica que podem ser aplicados na presente invenção, são um ou mais compostos básicos dos elementos lítio, sódio, magnésio, potássio, cálcio, rubídio, estrôncio, césio, bário e/ou do íon amônio. Compostos básicos adequados são, por exemplo, sais, óxi- Hoc hirlrotnc o HirlróviHriG: πι 10 tem i ima roíarSo hiácira Pvümnlnc ηι io r\r\_ uuo, liiuiciuo t? iiiuiuaiuuo Ljut; it?iu uiiici Ioctyciu uctoiuci. L-AcMipiuo Cjut? pu~ dem ser mencionados são: hidreto de lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, hídreto de cálcio, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de rubídio, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, hidróxido de estrôncio, hidróxido de bário, óxido de lítio, peróxido de sódio, oxido de potássio, peróxido de potássio, óxido de cálcio, óxido de bário, óxido de magnésio, óxido de estrôncio, carbonato de lítio, hidrogenocarbo-nato de lítio, carbonato de rubídio, hidrogenocarbonato de rubídio, hidro-genocarbonato de césio, carbonato de césio, cianeto de lítio, cianeto de sódio, cianeto de potássio, cianeto de rubídio, hidrogenocarbonato de amônio, carbonato de césio, carbonato de amônio, sulfeto de potássio, hi-drogenossulfeto de potássio, sulfeto de sódio, hidrogenossulfeto de sódio e/ou suas misturas de origem natural ou obteníveis sinteticamente, por exemplo, dolomita ou carbonato de óxido de magnésio e/ou compostos que contêm metal de sódio ou de potássio nos carbonatos correspondentes em forma dispersa.
No entanto, carbonatos e/ou hidrogenocarbonatos de metal alcalino preferidos, muito especialmente preferidos são carbonato de césio ou carbonato de potássio.
Os compostos com reação básica podem ser aplicados em forma anidra, ou se são sais que cristalizam com água de hidratação, também em forma hidratada. No entanto, aplicam-se preferentemente compostos anidros.
Diluentes aplicados para efetuar o processo 3d de acordo com a invenção, são os solventes mencionados no processo 3a, por exemplo, amidas tais como hexametilenofosforoamidas, N.N-di-dimetilformami-da, N,N-dipropilformamida, Ν,Ν-dibutilformamida, N-metil-pirrolidona ou N-metil-caprolactama, especialmente N,N-dialquilformamida, tal como N,N-di-metilformamida e sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido, tetrametilenos-sulfóxido, dipropilsulfóxido, benzilmetilsulfóxido, diisobutilsulfóxido, dibutil-sulfóxido, diisoamilsulfóxido, especialmente dimetilsulfóxido.
Alternativamente, o processo 3d também pode ser efetuado na presença de agentes auxiliares de reação básica, isto é, na presença de outras bases, por exemplo, em uma quantidade inferior a 0,5 mol, à base da base aplicada.
Estes agentes auxiliares da reação básicos que podem ser aplicados para efetuar o processo 3d de acordo com a invenção, são todos os agentes fixadores de ácido mencionados no processo 3a, mas de preferência, aminas terciárias, especialmente trialquilaminas, tais como trietila-mina, Ν,Ν-diisopropiletilamina ou N-metilmorfolina e bases de amidinas ou bases de guanidinas, tais como 7-metil-1,5,7-triazabiciclo(4.4.0)dec-5-eno ((MTBD); diazabiciclo-(4.3.0)noneno (DBN), diazabiciclo(2.2.2)-octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo(5.4.0)-undeceno (DBU), ciclohexiltetrabutilgua-nidina (CyTBG), ciclohexiltetrametilguanidina (CyTMG), ciclohexiltetrabutil-guanidina, N,N,N,N-tetrametil-1,8-naftalenodiamina, especialmente ciclohexiltetrametilguanidina (CyTMG) e ciclohexiltetrabutilguanidina (CyTBG). O processo 3d é efetuado combinando compostos da fórmula geral (Ib) à temperatura ambiente na presença de dióxido de carbono, um excesso duplo ou triplo de carbonato de metal alcalino da fórmula (VII) e um agente de alquilação da fórmula (IX) em um dos diluentes dados acima, eventualmente na presença de um agente auxiliar de reação básico. Em uma segunda etapa de reação, a alquilação dos sais de metal alcalino da fórmula (VIII) formados in situ com compostos da fórmula (IX) é realizada durante o tempo da reação de 1 até 72 horas e em uma temperatura de reação entre -50 e +180°C, são preferidas temperaturas na faixa entre -30 e +150°C, especialmente aquelas na faixa de -10 até +100°C.
Fundamentalmente, este pode ser efetuado sob pressão normal, mas também pode ser efetuado em pressão elevada ou baixa. O processo é efetuado, de preferência, em pressão normal ou em pressões de até 15 bar. Em altas temperaturas, é vantajoso trabalhar em pressão elevada, eventualmente mesmo acima de 15 bar. A elaboração e o isolamento dos produtos de reação é efetuado por métodos geralmente usuais (compare também os exemplos de preparação).
Se no processo 3e para a preparação dos novos didepsi-peptídeos (Ia) se aplicam como compostos da fórmula geral (Ic) terc-butil-N-metil-N-(4-nitrofenoxicarbonil)-L-alanil-D-lactato e como um nucleófilo da fórmula geral (X) morfolina, o processo pode ser representado pelo esquema de reação abaixo: - 4-nitrofenol A fórmula (le) providencia uma definição geral para os didep- , sipeptídeos adiados no terminal N necessários como substâncias de parti- da para efetuar o processo 3e de acordo com a invenção. Nesta fórmula, R1, R2, R3, R4, R5, G, W, X e B representam preferentemente aqueles radicais, que já foram mencionados como sendo preferidos para estes substitui ntes em conexão com a descrição das substâncias da fórmula geral (Ia) de acordo com a invenção.
Os didepsipeptídeos acilados no terminal N da fórmula geral (Ib) aplicados como materiais de partida, são conhecidos em alguns casos (compare DE-OS [especificação publicada alemã] 4 341 991, DE-OS [especificação publicada alemã] 4 341 992, DE-OS [especificação publicada alemã] 4 341 992), podem ser obtidos pelos processos descritos ali ou podem ser preparados pelo processo 3b de acordo com a invenção, mostrado acima.
Os agentes nucleófilos da fórmula (X) a serem aplicados adicionalmente como substâncias de partida para efetuar o processo 3e de acordo com a invenção, são compostos geralmente conhecidos da química orgânica. Na fórmula (X), R8 e Y têm o significado que já foi mencionado como sendo preferido em conexão com a descrição das substâncias da fórmula geral (Ia) de acordo com a invenção. O processo 3e é efetuado reagindo compostos da fórmula geral (le) na presença de um agente nucleófilo da fórmula (X) em um dos diluentes dados acima. O tempo de reação é de 4 até 72 horas. A reação é efetuada em temperaturas entre +10°C e +200°C, de preferência, entre +20°C e +150°C, especíalmente de preferência, na temperatura de ebulição do diluente.
Fundamentalmente, este pode ser efetuado sob pressão normal, mas também pode ser efetuado em pressão elevada ou reduzida. O processo é efetuado, de preferência, em pressão normal ou em pressões de até 15 bar. Em altas temperaturas é vantajoso trabalhar em pressão elevada, eventualmente mesmo acima de 15 bar.
Depois que a reação está terminada, a solução da reação é lavada e a fase orgânica é separada, secada e concentrada no vácuo. Os produtos formados podem ser purificados de maneira conhecida por re- cristalização, destilação no vácuo ou cromatografia em coluna (compare também os exemplos de preparação).
Se no processo 3f para a preparação dos novos didepsipeptídeos (Ia), aplicam-se como compostos da fórmula geral (Id) ácido N-metil-N-trimetilalofanoil-L-alanil-D-lático e como compostos da fórmula geral (XI) cloridrato de éster L-homoprolin-metílico (H-Pec-OME-HCI), o processo pode ser representado pelo esquema de reação abaixo: [Base] ___ * ^ A fórmula (Id) providencia uma definição geral para os didep-sipeptídeos desbloqueados no terminal C necessários como substâncias de partida para efetuar o processo 3e de acordo com a invenção. Nesta fórmula, R1, R2, R3, R4, R5, G, X e Q representam, de preferência, aqueles radicais que já foram mencionados como sendo preferidos para estes substituintes em conexão com a descrição das substâncias da fórmula geral (Ia) de acordo com a invenção.
Os didepsipeptídeos desbloqueados no terminal C da fórmula geral (Id) aplicados como materiais de partida são conhecidos em alguns casos (compare DE-OS [especificação publicada alemã] 4 341 991, DE-OS [especificação publicada alemã] 4 341 992, DE-OS [especificação publicada alemã] 4 341 992 ou podem ser obtidos pelos processos descritos ali.
Por exemplo, os didepsipeptídeos desbloqueados no terminal C (Id) aplicados como materiais de partida, podem ser preparados por meio de métodos usuais de um desbloqueio no terminal C, tais como acidólise, por exemplo, no caso de um éster terc-butílico ou hidrogenação catalítica, por exemplo, no caso de um éster benzílico. . H2 (cat.) A fórmula (XI) providencia uma definição geral dos nucleófilos a serem aplicados adicionalmente como substâncias de partida para efetuar o processo 3e de acordo com a invenção.
Na fórmula (XI), B tem o significado que já foi mencionado como sendo preferido para estes substituintes em conexão com a descrição das substâncias da fórmula geral (Ia) de acordo com a invenção.
Os compostos da fórmula (XI) são compostos geralmente conhecidos da química orgânica e podem ser obtidos comercialmente em alguns casos ou por métodos conhecidos da literatura. A reação dos didepsípeptídeos desbloqueados no terminal C da fórmula (Id) com compostos da fórmula (XI) é efetuada preferentemente usando diluentes na presença de reagentes de copulação e na presença de um agente auxiliar de reação básico.
Reagentes de copulação aplicados para efetuar o processo 3f são todos os reagentes de copulação adequados para a preparação de uma ligação amida e já empregados no processo 3a mencionado acima. A copulação preferida é com reagentes de fosfônio, tais como cloreto de ácido bis(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfônio (BOP-CI), benzotriazol-1-il-oxi-tris(dimetilamino-fosfônio)hexafluorfosfato (BOP) e reagentes de éster de ácido fosfônico, tais como dietilcianofosfonato (DEPC) ou difenilfosfori-lazida (DPPA).
Agentes auxiliares de reação básicos que podem ser aplicados para efetuar o processo 3f de acordo com a invenção, também são todos os agentes fixadores de ácido adequados para o processo 3a. São adequadas, de preferência, aminas terciárias, especialmente trialquilaminas, tais como trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, N-propil-diisopropilamina, Ν,Ν’-dimetil-ciclohexilamina ou N-metilmorfolina.
Diluentes aplicados para efetuar o processo 3f de acordo com a invenção, são os solventes mencionados no processo 3e, por exemplo, halogenocarbonatos, especialmente clorohidrocarbonatos, tais como cloreto de metileno de 1,2-dicloroetano e misturas destes com outros diluentes mencionados. O processo 3j é efetuado, em geral, reagindo compostos da fórmula (Id) com compostos da fórmula geral (XI) em um diluente dado na presença de um dos reagentes de copulação dados e na presença de um dos agentes auxiliares de reação básicos dados. O tempo de reação é de 4 até 72 horas. A reação é efetuada em temperaturas entre -10eC e +120°C, de preferência, entre -5°C e +50°C, de preferência, especialmente a 0°C até a temperatura ambiente. Ele é efetuado sob pressão normal.
Em geral, são aplicados 1,0 até 3,0 moles, de preferência, 1,0 até 1,5 moles de reagente de copulação por mol de didepsipeptídeo desbloqueado no terminal C da fórmula (Id) para efetuar o processo 3f de acordo com a invenção.
Depois que a reação está terminada, a solução da reação é lavada e a fase orgânica é separada, seca e concentrada no vácuo. Os produtos formados podem ser purificados de maneira usual por recristali-zação, destilação no vácuo ou cromatografia em coluna (compare também os exemplo de preparação).
Usando processos 3a até 3f de acordo com a invenção, os didepsipeptídeos das duas configurações L e D são obteníveis a partir dos componentes individuais, retendo a configuração original, mas também é possível a inversão das substâncias de partida.
Por "solventes inertes" descritos nas variantes do processo 3a até 3f acima, compreendem-se em cada caso solventes que são inertes sob as respectivas condições reacionais, mas não precisam ser inertes sob qualquer condição reacional.
Os compostos ativos têm toxicidade favorável para mamíferos de sangue quente e são adequados para combater endoparasitas patogênicos que ocorrem no homem e em animais produtivos, de criação, de zoológicos, de laboratório, experimentais e de lazer na manutenção e criação animal. Neste contexto, eles são resistentes contra todos ou alguns estágios de desenvolvimento das pragas e contra linhagens resistentes e normalmente sensíveis. Ao combater os endoparasitas patogênicos, devem ser diminuídas as doenças, os casos de morte e diminuições do rendimento (por exemplo, na produção de carne, leite, lã, peles, ovos, mel e outros), de modo que seja possível uma manutenção animal mais econômica e simples como resultado da aplicação dos compostos ativos. Os endoparasitas patogênicos incluem cestódios, trematódios, nematódios, acantocéfalos, especialmente: Da ordem Pseudophyllidea, por exemplo: Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoporus spp..
Da ordem Cyclophyllidea, por exemplo; Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysano-somsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydati-gera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepis spp., Echinolepis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Jpyeuxiella spp., Diplopylidium spp..
Da subclasse Monogenea, por exemplo, Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp..
Da subclasse Digenea, por exemplo: Diplostomum spp., Pos-thodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobi- Iharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochlori-diumspp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoe-deius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp, Catatropis spp., Plagior-chis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Tro-glotrema spp., Paragonimus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp., Me-tagonismus spp..
Da ordem Enoplida, por exemplo: Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp., Trichinella spp.
Da ordem Rhabditia, por exemplo: Micronema spp., Stron-gyloides spp..
Da ordem Strongylida, por exemplo: Strongylus spp., Trio-dontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocepha-lus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp. Chabertia spp., Stephanu-rus spp. ,Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globoce-phalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dic-tyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostron-gylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafila-roides spp., Trichostrongylus spp, Haemonchus spp., Ostertagia spp., Mar-shallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp, Hyostrongylus spp., Obe-liscoides spp., Amidostomum spp., Ollulanus spp..
Da ordem Oxyurida, por exemplo: Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp..
Da ordem Ascaridia, por exemplo: Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp..
Da ordem Spirurida, por exemplo: Gnathostoma spp., Physa- loptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabro-nema spp., Draschia spp., Dracunculus spp..
Da ordem Filariida, por exemplo: Stephanofilaria spp., Parafi-laria sp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp, Wuchereria spp., Onchocerca spp..
Da ordem Gigantorhynchida, por exemplo: Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp..
Os animais produtivos e de criação incluem mamíferos, tais como gado, cavalos, carneiros, porcos, cabras, camelos, búfalos de água, muares, coelhos, veados de caça, renas, animais de peles, tais como marta, chinchila, guaxinim, pássaros, tais como galinhas, gansos, perus, patos, peixes de água doce e salgada, tais como trutas, carpas, enguias, répteis, insetos, tais como abelhas de mel e lagartas de seda.
Animais de laboratório e experimentais incluem camundon-gos, ratos, porquinhos de Guiné, hamster dourados, cães e gatos.
Os animais domésticos incluem cães e gatos. A administração pode ser efetuada tanto profilaticamente, como terapeuticamente. A administração dos compostos ativos é efetuada diretamente ou na forma de preparações adequadas, por via enteral, parenteral, dérmi-ca, nasal, pelo tratamento dos arredores ou com o auxílio de artigos moldados contendo composto ativo, tais como tiras, placas, fitas, colares, etiquetas de orelhas, faixas nos elementos, dispositivos de marcação. A administração enteral dos compostos ativos é efetuada, por exemplo, por via oral na forma de pós, comprimidos, cápsulas, pastas, bebidas, granulados, soluções, suspensões e emulsões administráveis por via oral, bolos, alimentação medicada ou água de beber. A administração dérmica é efetuada, por exemplo, na forma de mergulho, borrifação ou infusão ("pouring-on e spotting-on"). A administração parenteral é efetuada, por exemplo, na forma de injeção (intramuscular, subcutânea, intravenosa, intraperitonial) ou por implantes.
Preparações adequadas são: soluções, tais como soluções de injeções, soluções orais, concentrados para a administração oral depois de diluição, soluções para a aplicação sobre a pele ou nas cavidades do corpo, formulações de infusão, géis; emulsões e suspensões para a administração oral ou dérmica e para injeção; preparações semi-sólidas; formulações nas quais o composto ativo é processado em uma base de pomada ou em uma base de emulsão óleo-em-água ou água-em-óleo; preparações sólidas, tais como pós, pré-misturas ou concentrados, granulados, pellets, comprimidos, bolos, cápsulas; aerossóis e ina-lantes, artigos moldados contendo composto ativo.
Soluções de injeção são administradas por via endovenosa, intramuscular e subcutânea.
Soluções de injeção são preparadas dissolvendo o composto ativo em um solvente adequado e adicionando possivelmente aditivos, tais como solubilizantes, ácidos, bases, sais de tampões, antioxidantes, conservantes. As soluções são filtradas estéreis e envasadas.
Podem ser mencionados como solventes: solventes toleráveis fisiologicamente, tais como água, álcoois, tais como etanol, butanol, álcool benzílico, glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol, N-metii-pirrolidona e misturas dos mesmos.
Os compostos ativos também podem ser dissolvidos eventualmente em óleos vegetais ou sintéticos toleráveis fisiologicamente, que são adequados para a injeção.
Como solubilizantes podem ser mencionados: solventes que promovem a dissolução do composto ativo no solvente principal ou previnem sua precipitação. São exemplos polivinilpirrolidona, óleo de rícino po-lioxetilado, éster sórbico polioxetilado.
Conservantes são: álcool benzílico, triclorobutanol, ésteres de ácido p-hidroxibenzóico, n-butanol.
Soluções orais são administradas diretamente. Concentrados são administrados por via oral depois de prévia diluição para a concentração de aplicação. Soluções orais e concentrados são preparados tal como descrito acima no caso das soluções de injeção, sendo que se pode desistir do trabalho estéril.
Soluções para o uso sobre a pele são gotejadas, espalhadas, friccionadas, borrifadas ou aspergidas. Estas soluções são preparadas tal como descrito acima no caso das soluções de injeção.
Pode ser vantajoso adicionar espessantes durante a preparação. São espessantes: espessantes inorgânicos, tais como bentonita, ácido silícico coloidal, monoestearato de alumínio, espessantes orgânicos, tais como derivados da celulose, álcool polivinílico e seus copolímeros, acrila-tos e metacrilatos. Géis são aplicados ou espalhados sobre a pele ou introduzidos nas cavidades do corpo. Géis são preparados tratando soluções que foram preparadas tal como descrito no caso das soluções de injeção com espessante suficiente que resulte um material claro com uma consistência parecida com pomada. Os espessantes aplicados são os espessantes dados acima.
Formulações de infusão são deitadas ou borrifadas sobre áreas limitadas da pele, sendo que o composto ativo penetra na pele e atua sistemicamente.
Formulações de infusão são preparadas dissolvendo, suspendendo ou emulsificando o composto ativo em solventes compatíveis com a pele adequados ou em misturas de solventes. Eventualmente são acrescentados outros agentes auxiliares, tais como corantes, substâncias promotoras da absorção, antioxidantes, agentes de proteção da luz, adesivos.
Como solventes podem ser mencionados: água, alcanol, gli-col, polietilenoglicol, polipropilenoglicol, glicerol, álcoois aromáticos, tais como álcool benzílico, feniletanol, fenoxietanol, ésteres, tais como acetato de etila, acetato de butila, benzoato de benzila, éteres, tais como éter al- quilenoglicolalquílico, tais como éter dipropilenoglicolmonometílico, éter dietilenoglicolmonobutílico, cetonas, tais como acetona, metiletilcetona, carbonatos aromáticos e/ou alifáticos, óleos vegetais ou sintéticos, DMF, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, 2,2-dimetil-4-oximetileno-1,3-dioxo-lano.
Corantes são todos os corantes permitidos para a aplicação nos animais e que podem ser dissolvidos ou suspensos.
Substâncias promotoras de absorção são, por exemplo, DMSO, óleos de espalhamento, tais como isopropilmiristato, dipropilenogli-colpelargonato, óleos de silicone, ésteres de ácido graxo, triglicerídeos, álcoois graxos.
Antioxidantes são sulfitos e metabissulfitos, tais como meta-bissulfito de potássio, ácido ascórbico, butil-hidroxitolueno, butil-hidroxianisol, tocoferol.
Agentes protetores da luz são, por exemplo, ácido novantisó-lico.
Adesivos são, por exemplo, derivados da celulose, derivados do amido, poliacrilatos, polímeros naturais, tais como alginatos, gelatina.
Emulsões podem ser administradas por via oral, dérmica ou como injeções.
Emulsões são ou do tipo água-em-óleo ou do tipo óleo-em- água.
Elas são preparadas dissolvendo o composto ativo ou na fase hidrófoba ou na fase hidrófila e homogeneizando-o com o solvente da outra fase com o auxílio de emulsificantes adequados e, eventualmente, outros agentes auxiliares, tais como corantes, substâncias promotoras de absorção, conservantes, antioxidantes, agentes de proteção da luz, substâncias que aumentam a viscosidade.
Como fases hidrófobas (óleos) são mencionados: parafinas líquidas, óleos de silicone, óleos vegetais naturais, tais como óleo de sésamo, óleo de amêndoas, óleo de rícino, triglicerídeos sintéticos, tais como biglicerídeo caprílico/cáprico, misturas de triglicerídeos com ácidos graxos vegetais do comprimento de cadeia C8-12 ou outros ácidos graxos naturais escolhidos especialmente, misturas de glicerídeos parciais de ácidos graxos saturados ou insaturados possivelmente contendo também grupos hi- droxila, mono- e diglicerídeos dos ácidos Cs/Cio-graxo........................
Esteres de ácido graxo tais como estearato de etila, adipato de di-n-butirila, laurato de hexila, dipropilenoglicolpelargonato, ésteres de um ácido graxo ramificado com comprimento de cadeia médio com álcoois graxos saturados com comprimento de cadeia Ci6-Ci8, isopropilmiristato, isopropilpalmitato, ésteres de ácido caprílico/cáprico de álcoois graxos saturados do comprimento de cadeia C12-C1S, isopropilestearato, oleiloleato, deciloleato, etiloleato, etillactato, ésteres de ácido graxo cerosos, tais como gordura da glândula coccígeal de pata sintética, dibutilftalato, diisopropila-dipato, misturas de ésteres citadas por último e outros. Álcoois graxos tais como álcool isotridecílico, 2-octildodeca-nol, álcool cetilesteárico, álcool oléico. Ácidos graxos tais como ácido oléico e suas misturas.
Como fases hidrófilas mencionam-se: água, álcoois tais como propilenoglicol, glicerol, sorbitol e suas misturas.
Como emulsificantes são mencionados: tensoativos não-iônicos, por exemplo, óleo de rícino polioxetilado, monooleato de sorbitano polioxetilado, monoestearato de sorbitano, monoestearato de glicerol, estearato de polioxietila, éter alquilfenolpoliglicólico; tensoativos anfolíticos, tais como di-Na-N-lauril-beta-iminodi-propionato ou lecitina; tensoativos aniônicos, tais como laurilsulfato de Na, sulfato de éter de álcool graxo, éter mono/dialquilpoliglicólico, sal de monoetanolami-na de éster de ácido ortofosfórico.
Outros agentes auxiliares que podem ser mencionados são: substâncias que aumentam a viscosidade e estabilizam a emulsão, tais como carboximetilcelulose, metilcelulose e outras celuloses e derivados de amido, poliacrilatos, alginatos, gelatina, goma arábica, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, copolímeros de éter metilvinílico e anidrido maleico, poli-etilenoglicol, ceras, ácido silícico coloidal ou misturas das substâncias mencionadas.
Suspensões podem ser administradas por via oral, dérmica ou como injeção. Elas são preparadas suspendendo o composto ativo em um agente de suspensão, eventualmente como adição de outros agentes auxiliares, tais como agentes de umectação, corantes, substâncias promotoras da absorção, conservantes, antioxidantes, agentes de proteção da luz.
Como agentes de suspensão mencionam-se todos os solventes homogêneos e misturas de solventes.
Como agentes de umectação (agentes de dispersão) mencionam-se os tensoativos mencionados acima.
Outros agentes auxiliares que podem ser mencionados são aqueles dados acima.
Preparações semi-sólidas podem ser administradas por via oral ou dérmica. Elas diferem das suspensões e emulsões descritas acima somente por sua viscosidade mais alta.
Para a preparação de preparações sólidas, o composto ativo é misturado com excipientes adequados, eventualmente com adição de agentes auxiliares e levado para a forma desejada.
Como excipientes mencionam-se todas as substâncias inertes sólidas toleráveis fisiologicamente. Estas são substâncias inorgânicas e orgânicas. Substâncias inorgânicas são, por exemplo, cloreto de sódio, carbonatos tais como carbonato de cálcio, hidrogenocarbonatos, óxidos de alumínio, ácidos silícicos, terras argilosas, sílica coloidal precipitada, fos-fatos.
Substâncias orgânicas são, por exemplo, açúcar, celulose, nutrientes e alimentos, tais como leite em pó, farinha animal, farinhas e grãos de cereais e amidos.
Agentes auxiliares são conservantes, antioxidantes, corantes que já foram mencionados acima.
Outros agentes auxiliares adequados são lubrificantes e des- lizantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, bentonita, substâncias promotoras da desintegração, tais como amido ou polivinilpir-rolidona reticulada transversa, fixadores, tais como amido, gelatina ou poli-vinilpirrolidona linear e fixadores secos com celulose microcristalina.
Os compostos ativos também podem estar presentes nas preparações como mistura com sinergistas ou com outros compostos ativos que atuam contra endoparasitas patogênicos. Tais compostos ativos são, por exemplo, L-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenilimidazoltiazol, carbamatos de ben-zimidazol, praziquantel, pirantel, febantel.
Preparações prontas para o uso contêm o composto ativo em concentrações de 10 ppm - 20 %, em peso, de preferência, de 0,1 -10 %, em peso.
Preparações que são diluídas antes do uso contêm o composto ativo em concentrações de 0,5 - 90 %, em peso, de preferência, de 5 - 50 %, em peso.
Em geral, comprovou-se como sendo vantajoso administrar quantidades de aproximadamente 1 até aproximadamente 100 mg de composto ativo por kg de peso corporal por dia para obter resultados efetivos. Exemplo 1 Teste com nematódios in vivo Trichostronavlus columbiformis/ovelha Ovelhas infectadas experimentalmente com Trichostronavlus columbiformis foram tratadas depois de expirado o tempo de prepatência ("prepatency") dos parasitas. Os compostos ativos foram administrados por via oral e/ou endovenosa como composto ativo puro. O grau de efeito é determinado pela contagem quantitativa dos ovos dos vermes excretados com as fezes antes e depois do tratamento. A suspensão completa da separação dos ovos depois do tratamento significa que os vermes foram expelidos ou estão tão prejudicados, que eles não produzem mais ovos (dose efetiva).
Compostos ativos testados e doses efetivas podem ser vistas da tabela abaixo.
Exemolo B
Teste com nematódeo in vivo Haemonchus contortus/ovelha Ovelhas infectadas experimentalmente com Haemonchus contortus foram tratadas depois de expirado o tempo de prepatência do parasita. Os compostos ativos foram administrados por via oral e/ou endo-venosa como composto ativo puro. O grau de eficácia é determinado pela contagem quantitativa dos ovos dos vermes excretados com as fezes antes e depois do tratamento. A suspensão completa da separação dos ovos depois do tratamento significa que os vermes foram expelidos ou estão tão prejudicados, que eles não produzem mais ovos (dose efetiva).
Compostos ativos testados e doses eficazes podem ser vistas na tabela abaixo: Exemplos de preparação •μμμμμμμμμιμμιμμΙΙμηνμμμημιμμμμι^μημβμμμμμηρβ^^μμιμμμμμμμιι^μημ·» Preparação pelo processo 3a Exemplo 1: Isobutil-N-metil-N-trimetilalofanoil-L-alanil-D-lactato 2,9 g (22,9 mmoles) de Ν,Ν-diisopropiletilamina ("base de Hünig") e 2,9 g (11,4 mmoles) de cloreto de ácido bis(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfônio (BOP-CI) são adicionados a 0°C a uma solução de 2,4 g (10,4 mmoles) de N-metil-N-trimetilalofanoil-L-alanina e 1,5 g (10,4 mmoles) de isobutil-D-lactato em 20 ml de cloreto de metileno e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 18 [lacuna], A solução de reação é agitada duas vezes com água e a fase orgânica é separada e concentrada no vácuo depois de secar sobre sulfato de sódio. O produto bruto residual é cromatografado em uma coluna de gel de sílica (gel de sílica 60 - Merck, tamanho da partícula: 0,04 até 0,063 mm) usando o eluente ciclohexano: acetona (4:1). São obtidos 1,6 g (57,2 % da teoria) de isobutil-N-metil-N- . trimetilalofanoil-L-alanil-D-lactato. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3l δ): 0,92; 0,94 (d, 6H, 2 x -CH3; J = 6,7Hz); 2,91; 2,92; 2,94 (3s, 9H, 3 x N-CH3); 3,06 (s, 3H, -N-CH3); 3,92 (m, 3H, -0-CH2)-; 5,14 (m, 1H, CH) ppm GC-EM m/z (%): 360 (MH+, 100); 271 (38); 214 (62).
Preparação pelo processo 3b Exemplo 2: Metil-N-metil-N-trimetilalofanoil-L-alanil-D-lactato 3,8 g (29,1 mmoles) de Ν,Ν-diisopropiletilamina ("base de Hünig") e 2,1 g (12,7 mmoles) de cloreto de trimetilalofanoíla são acrescentados a 0°C a uma solução de 2,0 g (10,6 mmoles) de metil-N-metil-L-alanil-D-lactato em 100 ml de cloreto de metileno e a mistura é agitada a 0°C durante duas horas e depois à temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. A solução da reação é agitada duas vezes com água e a fase orgânica é separada e concentrada no vácuo depois de secar sobre sulfato de sódio. O produto bruto residual é cromatografado em uma coluna de gel de sílica (gel de sílica 60 - Merck, tamanho das partículas: 0,04 até 0,063 mm) usando o eluente ciclohexano:acetato de etila (3:1). São obtidos 1,35 g (40,2 % da teoria) de metil-N-metil-N-trimetilalofanoil-L-alanil-D-lactato. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, δ): 1,46; 1,49 (2d, 6H, 2 x CH3; J = 7,2 Hz); 2,91; 2,92; 2,93 (3s, 9H, 3 x N-CH3): 3,06 (s, 3H, -N-CH3); 3,75 (s, 3H, -0-CH3); 4,49; 5,13 (2q, 2H, 2 x CH; J = 7,2 Hz) ppm EI-EM m/z (%): 317 (M+, 1); 286 (M+-0Me,1); 273 (M+-C02,7); 214 (3); 186 (40); 72(100).
Preparação pelo processo 3c Exemplo 3: Terc-butil-N-metil-N-tricloroacetilaminocarbonil-L-alanil-D-lactato 2,4 g (12,9 mmoles) de tricloroacetilisocianato são adicionados a 0°C a uma solução de 3,0 g (12,9 mmoles) de terc-butil-N-metil-L-alanil-D-lactato em 30 ml de acetonitrila e a mistura é agitada a 0°C durante duas horas e depois à temperatura ambiente durante cerca de 18 horas. A solução da reação é agitada duas vezes com água e a fase orgânica é se- napaHo o rnnrontrflrla πλ \/áci in Hannic Ho carar cnhro ci ilfo+o Ho cnHin O pdldua u uUI lucl II! aUd IIU VdUUU UopUlo Uü oübdl OUUIü oUlICtlU Uu 9UUIU. VJ produto bruto residual é cromatografado em uma coluna de gel de sílica (gel de sílica 60 - Merck, tamanho da partícula: 0,04 até 0,063 mm) usando o eluente ciclohexano:acetona (4:1). São obtidos 4,2 g (77,2 % da teoria) de terc-butil-N-metil-N-tricloro-acetil-L-alanil-D-lactato. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3; δ): 1,49; (s, 9H, -O-tBu); 1,40; 1,47; (2d, 6H, 2 x -CH3; J = 6,9 Hz); 2,95 (s, 3H, -N-CH3); 3,98; 4,22 (2q, 2H, 2 x CH; J = 6,9 Hz); 9,05 (br., 1H, -CO-NH-CO-) ppm Preparação pelo processo 3d Exemplo 4: Terc-butil-N-butiloxicarbonil-N-metil-L-alanil-D-lactato 2,0 g (8,6 mmoles) de terc-butil-N-metil-L-alanil-D-lactato, 2,1 g (15,2 mmoles) de carbonato de potássio e 30 ml de dimetilsulfóxido são gaseificados com dióxido de carbono durante uma hora e depois são tratados com 1,2 g (8,6 mmoles) de brometo de butila. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas, depois separada do sólido, os componentes voláteis foram removidos sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com clorofórmio-água e a fase orgânica foi separada. Depois, a fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e concentrada no vácuo e o óleo residual é cromatografado em uma coluna de gel de sílica (gel de sílica 60 - Merck, tamanho da partícula: 0,04 até 0,063 mm). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, δ): 1,46; (s, 9H, -O-tBu) ppm EI-EM m/z %: 331 (M\ 0,5); 275 (M+-H2C=CMe2,5); 158 (100).
Preparação pelo processo 3e Exemplo 5: Terc-butil-N-metil-N-^-rutro-fenoxiJcarbonil-L-alanil-D-lactato 6,15 g (47,5 mmoles) de Ν,Ν-diisopropiletilamina ("base de Hünig") e 4,4 g (21,6 mmoles) de 4-nitrofenilcloroformiato são acrescentados a 0°C a uma solução de 5,0 g (21,6 mmoles) de terc-butil-N-metil-L-alanil-D-lactato em 150 ml de cloreto de metileno e a mistura é agitada a 0°C durante duas horas e depois à temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. A solução de reação é agitada duas vezes com água e a fase orgânica é separada e concentrada no vácuo depois de seca sobre sulfato de sódio. O produto bruto residual é cromatografado em uma coluna de gel de sílica (gel de sílica 60 - Merck, tamanho da partícula: 0,04 até 0,063 mm) usando o eluente ciclohexano:acetona (10:1). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, δ): 7,31; 8,24 (2d, 4H, 4-N02-fenóxi) ppm EI-EM m/z (%): 340 (M+-H2C=CMe2, 2); 202 (100).
Exemplo 6: Terc-butil-N-metil-N-morfolinocarbonil-L-alanil-D-lactato 0,65 g (5,0 mmoles) de Ν,Ν-diisopropiletilamina ("base de Hünig") e 0,45 g (5,0 mmoles) de morfolina são acrescentados à temperatura ambiente a uma solução de 2,0 g (5,0 mmoles) de terc-butil-N-metil-N-(4-nitro-fenóxi)carbonil-L-alanil-D-lactato em 40 ml de cloreto de metileno e a mistura é agitada à temperatura de refluxo durante 18 horas. Durante o decurso da mesma, ocorre uma coloração amarela forte da mistura de reação. A solução de reação é agitada duas vezes com água e a fase orgânica é separada e concentrada no vácuo após a secagem sobre sulfato de sódio. O produto bruto residual é cromatografado em uma coluna de gel de sílica (gel de sílica 60 - Merck, tamanho da partícula: 0,04 até 0,063 mm) usando o eluente ciclohexano:acetato de etila (1:1). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, δ): 1,42; 1,46 (s/2d, 15H, -0-tBu/-CH3); 2,90 (s, 3H, -N-Me) 3,25 (m, 4H, -CH2-0-CH2-); 3,68 (m, 4H, -CH2-N-CH2-); 4,69, 4,96 (2q, 2H, -2 x -CH-)ppm EI-EM m/z (%): 344 (M+, 4); 171 (100).
Preparação pelo processo 3f Exemplo 7: Ácido N-metil-N-trimetilalofanoil-L-alanil-D-lático Gás de cloreto de hidrogênio é passado dentro de uma solução, resfriada a 0°C, de 11,8 g (32,8 mmoles) de terc-butil-N-metil-N-trimetilalofanoil-L-alanil-D-lactato em 250 ml de cloreto de metileno absoluto durante 20 minutos. Depois a mistura é agitada à temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas e toda a mistura reacional é concentrada no vácuo. São obtidos 10,0 g (100 % da teoria) de ácido N-metil-N-trimetilalofanoil-L-alanil-D-lático, que pode ser reagido mais sem outra purificação. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, δ): 1,46; 1,51 (2d, 2 x -CH3; J = 7.2 Hz): 2,91; 2,94; 3,05 (3s, 12H, 4 x N-Me); 4,84; 5,17 (2q, 2H, -CH-, J = 7,2 Hz) ppm. EI-EM m/z (%): 304 (MH+, 0,1); 259 (2); 214 (1); 186 (15); 129 (15); 72 (52); 58(100).
Exemplo 8: Éster N-metil-N-trimetilalofanoil-L-alanil-D-lactil-L-homoprolina metíli-co 2,8 g (21,8 mmoles) de Ν,Ν-diisopropiletilamina ("base de Hünig") e 1,85 g (7,25 mmoles) de cloreto de ácido bis(2-oxo-3-oxa-zolidiniI)-fosfônio (BOP-CI) são acrescentados a 0°C a uma solução de 2,0 g (6,6 mmoles) de ácido N-metil-N-trimetilalofanoil-L-alanil-D-lático e 1,3 g (7,25 mmoles) de cloridrato de éster L-homoprolinmetílico (H-Pec-OMe.HCI) em 100 ml de cloreto de metileno e a mistura é agitada a 0°C durante 30 minutos, depois à temperatura ambiente durante 18 horas. A solução de reação é agitada duas vezes com água e a fase orgânica é separada e concentrada no vácuo depois de secada sobre sulfato de sódio. O produto bruto residual é cromatografado em uma coluna de LiChroprep RP-18 (LiChroprep RP-18 - Merck, tamanho da partícula: 0,04 até 0,063 mm) usando o eluente acetonitrila-água (3:7). São obtidos 0,32 g (11,3 % da teoria). EI-EM m/z (%): 428 (M+, 2); 397(2); 352 (17); 186 (38); 72 (100).
Os compostos da fórmula geral (Ia) mostrados na tabela 1 abaixo podem ser preparados analogamente aos processos 3a-f.
Tabela 1 Exemplos de compostos da formula (Ia) (Ia) Tabela 1 (continuação) Tabela 1 (continuação) .
Tabela 1 (continuação) Tabela 1 (continuação) Tabela 1 (continuação) Tabela 1 (continuação) Tabela 1 (continuação) Tabela 1 (continuação) .
■ ■■ ιι i ■ Γΐ. i T—? " I "1 «>7*"*^? i p 1 narirNg T
Tabela 1 (continuação) Abreviações: Ac: -acetila; Me: -metila; Et: -etila; Pr: -propila; Bu: -butila; Bn: -benzila; i-, s- e t-: iso-, secundário e terciário a) FAB-MS, MS-APCI ou EI-EM m/z (%); b) 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, δ) em ppm Substâncias de partida da fórmula (I) Exemplo (1-1) Piperidida de ácido N-benzil-N-metil-L-alanil-D-lático 5,4 g (41,4 mmoles) de Ν,Ν-diisopropiletilamina (base de Hünig) e 5,3 g (20,7 mmoles) de cloreto de ácido bis(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfônio (BOP-CI) são acrescentados a 0°C a uma solução de 5,0 g (18,8 mmoles) de ácido N-benzil-N-emtil-L-alanil-D-lático e 1,6 g (20,7 mmoles) de piperidina em 150 ml de cloreto de metileno e a mistura é agitada a 0°C durante duas horas e depois à temperatura ambiente durante 18 horas. O produto bruto residual é cromatografado em uma coluna de gel de sílica (gel de sílica 60 - Merck, tamanho da partícula: 0,04 até 0,063 mm) usando 0 eluente ciclohexano:acetato de etila (3 : 1). São obtidos 3,5 g (55,8 % da teoria) de piperidida de ácido N-benzil-N-metil-L-alanil-D-lático. EI-EM m/z (%): 332 (M+, 1); 213 (2); 192 (2); 148 (100); 120 (35); 91 (55). Exemplo (1-2) Piperidida de ácido metil-L-alanil-D-lático 3,3 g (9,9 mmoies) de piperidida de ácido N-benzil-N-metil-L- alanil-D-lático são hidrogenados em 100 ml de etanol na presença de 0,35 g de Pd(OH)2-carbono [20 % de teor de Pd] até a absorção do hidrogênio estar completa (cerca de 4 horas). Depois de filtrar o catalisador, toda a solução de reação é concentrada no vácuo. São obtidos 2,4 g (100 % da teoria) de piperidida de ácido N-metil-L-alanil-D-lático. GC-MS m/z (%): 243 (MH+, 100); 158 (32) Exemplo (1-3) Metil-N-benzil-N-metil-L-alanil-D-lactato A reação de copulação é efetuada analogamente ao processo de reação do exemplo 1, utilizando: 18,5 g (95,7 mmoles) de N-benzil-N-metil-L-alanina, 10.0 g (95,7 mmoles) de metil (R)-(+)-lactato, 300 ml de cloreto de metileno absoluto, 36,7 g (284,5 mmoles) de Ν,Ν-diisopropiletilamina ("base de Hünig") 29.0 g de cloreto de ácido bis(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfônio (BOP-CI). O produto bruto residual é cromatografado em uma coluna de gel de sílica (gel de sílica 60 - Merck, tamanho da partícula: 0,04 até 0,063 mm) usando o eluente ciclohexano:acetato de etila (3 : 1). São obtidos 5,6 g (20,9 % da teoria) de metil-N-benzil-N-metil-L-alanil-D-lactato. EI-EM m/z (%): 279 (M+, 11); 148 (Ph-CH2-NMe-CHMe, 100); 91 (Ph-CH2-, 99).
As substâncias de partida da fórmula geral (I) mostradas na tabela 2 abaixo podem ser preparadas analogamente aos exemplos (1-1) até (I-3).
Tabela 2 __ Exemplos de ccrnpostos da fórmula (I) Tabela 2 (continuação) Tabela 2 (continuação) Tabela 2 (continuação) .
___ I - I | I- pi -I | "■ I
Tabela 2 (continuação) 17» A R* B na^ne^fí c*i ooc ^ Tabela 2 (continuação) Tabela 2 (continuação) Tabela 2 (continuação) Tateia 2 (continuação) |g£--[7 [r1 [r2 [F |R4_ |R5 [b joados físicos^ Tabela 2 (continuação) Abreviações: Me: -metila; Et: -etila; Pr: -propila; Bu: -butila; Bn: -benzila; i-, s- e t-: iso-, secundário e terciário a) FAB-MS, MS-APCI ou EI-EM m/z (%); b) 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, δ) em ppm.
REIVINDICAÇÕES

Claims (2)

1. Didepsipeptídeos, caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula geral (Ia) e seus sais: (Ia) > em que os ditos didepsipeptídeos são:
2. Composição farmacêutica para o controle de endoparasitici-das, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um didepsipep-tídeo da fórmula (Ia) como definido na reivindicação 1, como ingrediente ativo.
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