CZ41698A3 - Endoparasiticidní prostředek na basi didepsipeptidů, didepsipeptidy, způsob jejich výroby a jejich použití - Google Patents

Endoparasiticidní prostředek na basi didepsipeptidů, didepsipeptidy, způsob jejich výroby a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ41698A3
CZ41698A3 CZ98416A CZ41698A CZ41698A3 CZ 41698 A3 CZ41698 A3 CZ 41698A3 CZ 98416 A CZ98416 A CZ 98416A CZ 41698 A CZ41698 A CZ 41698A CZ 41698 A3 CZ41698 A3 CZ 41698A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
cycloalkyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
CZ98416A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Jeschke
Jürgen Scherkenbeck
Andrew Plant
Achim Harder
Norbert Mencke
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of CZ41698A3 publication Critical patent/CZ41698A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/58—Y being a hetero atom
    • C07C275/62—Y being a nitrogen atom, e.g. biuret
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C275/50—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K11/00—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká použití didepsipeptidů pro potírání endoparasitů, nových didepsipeptidů, způsobu jejich výroby a endoparasiticcidního prostředku tyto látky obsahujícího.
Dosavadní stav techniky
Určité didepsipeptidy jako výchozí látky pro endoparasiticidně účinné cyklické depsipeptidy (viz Totalsynthese von PF 1022 A : JP-P 05 229 997; Makoto Ohyama a kol., Biosci. Biotech. Biochem. 58 (6), 1994, str. 11931194; Makio Kobayshi a kol., Annu. Rep. Sankyo Res. Lab.
46, 1994, str. 67-75 ; Stephen J. Nelson a kol., J. Antibiotics 47, (11), 1994, str. 1322-1327 ; Cyclooktadepsipeptide: VO 93/19053 ; EP 0 634 408 Al ; VO 94/19334 ; VO 95/07272 ; EP 626 375 ; EP 626 376 ; Cyclohexandepsipeptide : DE-OS 4 342 907 ; VO 93/25543) a depsipeptidy s otevřeným řetězcem, například oktadepsipeptidy (DE-OS 4 341 993), hexadepsipeptidy (DE-OS 4 341 992) nebo tetradepsipeptidy (DE-OS 4 341 991) jsou předměty zveřejněných přihlášek vynálezů a publikací. Některé z těchto výše uvedených didepsipeptidů jsou rovněž předmětem nezveřejněných německých patentových přihlášek (P 44 40 193.0; P 44 01 389.2).
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je použití didepsipeptidů a jejich solí obecného vzorce I
ve kterém
R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo
O
R a R značí společně s atomy, na které jsou vázané, pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který popřípadě může být přerušen kyslíkovým atomem, atomem síry, sulfoxylovou nebo sulfonylovou skupinou a popřípadě je substituovaný,
3
R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo
R a R společně značí spirocyklický kruh, který je popřípadě substituovaný,
R4 a R3 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo
R4 a R3 společně značí spirocyklický kruh, který je popřípadě substituovaný,
A značí vodíkový atom, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, formylovou skupinu, alkoxydikarbonylovou skupinu nebo zbytek
X li
přičemž
X skupina q může značit karboxyskupinu, thiokarboxyskupinu, skupiny vzorce -C=CH-NO2, -C=CH-CN, -C=N-R6, sulfoxylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebo skupinu -P(O)-OR7 nebo P(S)-OR7 , přičemž r6 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu, halogenalkylkarbonylovou skupinu, alkylsulf onylovou skupinu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu a
R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu a
Q značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, cykloalkylovou, arylovou, arylalkylovou, heteroarylovou nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo popřipádě zbytek ze skupiny G a G X1
R8-Y- (G2) %·%' (G3) ^0 přičemž skupina
může značit karboxyskupinu, thiokarboxyskupinu nebo sulfonylovou skupinu,
Y značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu -NR^ t
R8 může značit v případě, že Y značí dusíkový atom, přes dusíkový atom navázanou cyklickou aminoskupinu, nebo značí nezávisle na sobě vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, arylalkylovou, heteroarylovou nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo o g
R a R značí společně se sousedním dusíkovým atomem karbocyklický pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruhový systém nebo sedmičlenný až desetičlenný bicyklický kruhový systém, který může být popřípadě také přerušen kyslíkovým atomem, atomem síry, sulfoxyskupinou, sulfonylovou skupinou, karbonylovou skupinu, skupinami -N-0- , -N= nebo -NrH- nebo kvarternisovaným dusíkem a který je popřípadě substituovaný, značí vodíkový atom nebo alkylovou skupi. nu a rH značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, alkoxykarbonylovou, alkylkarbonylovou, cykloalkylkarbonylovou, kyanovou, arylovou, arylalkylovou, heteroarylovou nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované a
B značí hydroxyskupinu, alkoxylovou skupinu, alkenyloxyskupinu, alkinyloxyskupinu, cykloalkyloxyskupinu, ·· ·· ·· ·· • ·· · · · · · • · · · · ·· • · · · ···· · • · · · · ·
999 999 99 9999 99 99 cykloalkylalkoxyskupinu, aryloxyskupinu, arylalkyloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu nebo heteroarylalkyloxyskupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo značí zbytky -NR12r13 , -NR^4-NR^2R^3 a -NR^^-OR3^, ve kterých i 2 13
R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, alkenylovou, alkinylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, arylkarbonylovou, arylsulfonylovou, arylaikylovou, heteroarylovou, heteroarylkarbonylovou, heteroarylsulfonylovou nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo
13
R a R značí společně se sousedním dusíkovým atomem karbocyklický pětičlenný, šestičlenný, sedmičlenný nebo osmičlenný kruhový systém nebo sedmičlenný až desetičlenný bicyklický kruhový systém, který může být popřípadě také přerušen kyslíkovým atomem, atomem síry, sulfoxylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, karbonylovou skupinou, skupinou -N-0- , -N= nebo -NrH- nebo kvarternisovaným dusíkem a popřípadě je substituovaný,
R^4 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popčípadě substituované a
• 4 44 • 4 4·
• 4 4 • 4 4 4
• 4 4 4 4 4· 444 4
• 4 4 4 4 4 4
• 4 ♦ • 4 4 44 4444 44
• · • · ·· li
R·1·^ a R1^ značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo a značí společně se sousední N-0-skupinou karbocyklický pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh, jakož i jejich optických isomerů a racemátů, pro potírání endoparasitů v medicíně a veterinární medicíně.
Výhodně se používají didepsipeptidy a jejich obecného vzorce I soli ve kterém
R, R, 0
A.kl 0
N B
Ř, O R4 RS
(I) r! značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou s až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou sku3 až 6 uhlíkovými atomy, arylalkylovou skupíaž 2 uhlíkovými atomy v alkylu nebo hetero1 až 2 uhlíkovými atomy alkylovou skupinu pinu se nu s 1 arylalkylovou skupinu s ·· ΦΦ ΦΦ ·· • ·· Φ φ ΦΦ Φ
Φ Φ Φ φ Φ ΦΦ
ΦΦΦ Φ Φ ΦΦΦ Φ Φ
Φ · Φ ΦΦΦ
ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ Φ· v alkylu, které jsou popřípadě substituované, nebo
2
R a R značí společně s atomy, na které jsou vázané, pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který popřípadě může být přerušen atomem síry a popřípadě je substituovaný ,
3
R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoylu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu, merkaptoalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylsulfinylaikylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylsulfony1alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, karboxyalkylovou skupinu, karbamoylalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a guanidinoalkylovou skupiu, které mohou být popřípadě substituované jednou, dvěma, třemi nebo čtyřmi alkylovými zbytky s 1 až 2 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, jakož i popřípadě substituovanou arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy
44 ·· ·· • 4 4 4 4 4 4· • · · 4 444
4 4 4 « 444 ·4
4 4 4 44
4 4444 4444 v alkylu, nebo
R a R společně značí spirocyklický kruh,
R4 a R$ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoylu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu, merkaptoalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylsulfinylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylsulfony1alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, karboxyalkylovou skupinu, karbamoylalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a guanidinoalkylovou skupiu, které mohou být popřípadě substituované jednou, dvěma, třemi nebo čtyřmi alkylovými zbytky s 1 až 2 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, jakož i popřípadě substituovanou arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo
R.4 a R.S společně značí spirocyklický kruh,
A značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, formylovou skupinu, alkoxydikarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu nebo zbytek QL (g'>
přičemž skupina
X
H
může značit karboxyskupinu, thiokarboxyskupinu, skupiny vzorce -C=CH-NO2, -C=CH-CN, -C=N-R6, sulfoxylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebo skupinu -P(O)-OR7 nebo P(S)-OR7 , přičemž r6 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, halogenalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinu nebo kyanoskupinu a
X·· ·· ·· ·· • · · · · ·· · • · · · · ·· • · · · · ··· · · • · · · · · ··· ··· ·· ···· ·· ·· •Ί
R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
Q značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoylu as 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu as 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, merkaptoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylthioskupině as 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylsulfinylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylsulfinylu as 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylsulfonylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylsulfonylu as 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, ha12 • · ·· ·· ·· ·· • a ·· ···· · · · » • · ·· · · · ·· • · · · · · · ·*· · « • · · · · ··· ··· ··· «· ···· *· ·· logenalkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, jakož i popřípadě substituovanou arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo popřiQ a pádě zbytek ze skupiny G a G
X,
R’-Y- (G2) R»'Y'ě’'N x (G3) RJ0 přičemž
Λ skupina q může značit karboxyskupinu, thiokarboxyskupinu nebo sulfonylovou skupinu,
Y značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu -NR^ ,
O
R může značit v případě, že Y značí dusíkový atom, přes dusíkový atom navázanou cyklickou aminoskupinu, nebo o O
R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 6 • ♦
uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, arylovou skupinu, arylalkylovou, heteroarylovou nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo
9
R a R značí společně se sousedním dusíkovým atomem karbocyklický pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruhový systém nebo sedmičlenný až desetičlenný bicyklický kruhový systém, který může být popřípadě také přerušen kyslíkovým atomem, atomem síry, sulfoxyskupinou, sulfonylovou skupinou, karbonylovou skupinu, skupinami -N-0- , -N= nebo -NrH- nebo kvarternisovaným dusíkem a který je popřípadě substituovaný, r1® značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a rH značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, alkoxykarbonylovou skupinu • ·
♦ · · • · · ♦ s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, kyanoskupinu arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, které jsou popřípadě substituované a značí hydroxyskupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenyloxyskupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinyloxyskupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkoxyskupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylu nebo aryloxyskupinu, arylalkyloxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkyloxyskupině, heteroaryloxyskupinu nebo heteroarylalkyloxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkyloxyskupině, které jsou popřípadě substituované, nebo značí zbytky -NR12R13 , -NR14-NR12R13 a -NR15-OR16, ve kterých
13
R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými • · atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, arylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, heteroarylovou skupinu, heteroarylkarkarbonylovou skupinu, heteroarylsulfonylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované, nebo
13
R a R značí společně se sousedním dusíkovým atomem karbocyklický pětičlenný, šestičlenný, sedmičlenný nebo osmičlenný kruhový systém nebo sedmičlenný až desetičlenný bicyklický kruhový systém, který může být popřípadě také přerušen kyslíkovým atomem, atomem síry, sulfoxylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, karbonylovou skupinou, skupinou -N-0- , -N= nebo -NrH- nebo kvarternisováným dusíkem a popřípadě je substituovaný,
R14 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované a r!5 a značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu
• 99 s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, které jsou popřípadě substituované, nebo
značí společně se sousední N-0-skupinou karbocyklický pětíčlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh, jakož i jejich optických isomerů a racemátů, pro potírání endoparasitů v medicíně a veterinární medicíně.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou částečně známé a dají se vyrobit pomocí známých způsobů.
Dále j sou předmětem předloženého vynálezu nové didepsipeptidy obecného vzorce Ia (Ia) ve kterém
R3· značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, které jsou popřípadě substituované, nebo
R a R značí společně s atomy, na které jsou vázané, pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který popřípadě může být přerušen atomem kyslíku, atomem síry, sulfoxylovou skupinou nebo sulfonylovou skupinou a popřípadě je substituovaný, o
R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, které jsou popřípadě substituované,
R3 a R4 značí vodíkový atom,
R3 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, arylovou skupinu, aryl• · • 9 alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, které jsou popřípadě substituované, skupina
značí karboxyskupinu, thiokarboxyskupinu, skupiny vzorce -C=CH-N02, -C=CH-CN, -C=N-r6, sulfoxylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebo skupinu -P(O)-Or7 nebo P(S)-OR? , přičemž
R^ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, halogenalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinu nebo kyanoskupinu a
R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
Q značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, které jsou popřípadě substituované,
O O nebo popřípadě zbytek ze skupiny G a G
R»-Y- (G2)
(G3) přičemž skupina
může značit karboxyskupinu, thiokarboxyskupinu nebo sulfonylovou skupinu, značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu -NR9 ,
O e v
R může značit v případě, že Y značí dusíkový atom, přes dusíkový atom navázanou cyklickou aminoskupinu, nebo q g
R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, které jsou popřípadě substituované, nebo ♦ · ♦· ♦» • · · · · • · ♦ · · ♦ • · · ··· »· ··
O Q
R a R značí společně se sousedním dusíkovým atomem karbocyklický pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruhový systém nebo sedmičlenný až desetíčlenný bicyklický kruhový systém, který -může být popřípadě také přerušen kyslíkovým atomem, atomem síry, sulfoxyskupinou, sulfonylovou skupinou, karbonylovou skupinu, skupinami -N-0- , -N= nebo -NRH- nebo kvarternisováným dusíkem a který je popřípadě substituovaný, R10 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a
R11 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s alkenylovou se 2 až až 6 uhlíkovými atomy, uhlíkovými atomy, až 6 uhlíkovými atomy, se 3 až 6 uhlíkovými až 6 až 2 přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu se cykloalkylovou skupinu atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se uhlíkovými atomy v cykloalkylu a s uhlíkovými atomy v alkylu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, kyanoskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, které jsou popřípadě substituované a alkoxylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, až 6 uhlíkovými atomy, alkiznačí alkenyloxyskupinu se • ft · · · ·· • · » · 9··· * • · · · · · • « · · · · · · · · nyloxyskupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkoxyskupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu, aryloxyskupinu, arylalkyloxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkyloxyskupině, heteroaryloxyskupinu nebo heteroarylalkyloxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkyloxyskupině, které jsou popřípadě substituované, nebo značí zbytky -NR^rIS t -NR^^_nr12j^13 a _nr!5_qr16, ve kterých
R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, arylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, heteroarylovou skupinu, heteroarylkarkarbonylovou skupinu, heteroarylsulfonylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované, nebo « · • · ·
11
R a R značí společně se sousedním dusíkovým atomem karbocyklický pětičlenný, šestičlenný, sedmičlenný nebo osmičlenný kruhový systém nebo sedmičlenný až desetičlenný bicyklický kruhový systém, který může být popřípadě také přerušen kyslíkovým atomem, atomem síry, sulfoxylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, karbonylovou skupinou, skupinou -N-0- , -N= nebo -NR·1··*·- nebo kvarternisovaným dusíkem a popřípadě je substituovaný, r!4 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované a
R15 a R16 značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované, nebo
a R16 značí společně se sousední N-0-skupinou karbocyklický pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh, s tím omezením, že v případě, že ve vzorci la značí R3·, r5 a =G=X společně následující zbytky
• · · · 99 ·· ·· ΟΛ · · · · ····· - · 9 φ 9 9 9 9 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 999 99 99 99 99 9 9
« R2 R, í? o-^hK/Vb U*) Ř, o R4 Rs
ve kterém mají zbytky , R^, , θ, Q, χ a B výše
uvedený význam, jehož podstata spočívá v tom, že se
a) nechají reagovat N-terminálně substituované aminokyseliny obecného vzorce II í R: R, (Π)
R, o í O ve kterém mají zbytky R , R , R , G, Q a X výše uvedený význam, popřípadě jejich karboxyaktivované deriváty nebo jejich soli s alkalickými kovy, popřípadě za přítomnosti katalysátoru, popřípadě za přítomnosti činidla vázajícího kyseliny a popřípadě za přítomnosti zřeďovadla, s deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce III
O Z>Ab <ln) ů Rs ve kterém mají zbytky R^, a B výše uvedený význam a
Z značí vhodnou odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, jako je brom, chlor nebo fluor, nebo hydro23
r! = vodíkový atom nebo methylová skupina, r5 = vodíkový atom a = karboxyskupina, tak musí zbytky Q a B splňovat následující podmínku :
Q = jiný zbytek než methylová skupina a
B = j iný zbytek než aminoskupina, a s tím omezením, že v případě, že ve vzorci a =G=X společně následuj ící zbytky
Ia značí = karboxyskupina a o
G = terč.-butyloxyskupina, benzyloxaskupina a 4-nitro-benzyloxyskupina, tak zbytek B značí jiný zbytek, než je terč.-butyloxyskupina, benzyloxyskupina a 4-nitro-benzyloxyskupina, jakož i jejich optické isomery a racemáty.
Dále je předmětem předloženého vynálezu způsob výroby nových didepsipeptidů obecného vzorce Ia a jejich solí · 99 9 9 9
9 9 9
9 « • · ·· xylovou skupinu, nebo se
b) nechají reagovat N-terminálně deblokovaé didepsipeptidy obecného vzorce Ib
O
(Ib) ve kterém maj í zbytky , R7, R3, R^, R3 a B výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti katalysátoru, popřípadě za přítomnosti činidla vázajícího kyseliny a popřípadě za přítomnosti zřeďovadla, se sloučeninami obecného vzorce IV
X u
(IV) ve kterém mají zbytky G, Q a X výše uvedený význam a značí vhodnou odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, alkoxyskupinu, alkylthioskupinu nebo aryloxyskupinu, nebo se
c) nechají reagovat N-terminálně deblokovaé didepsipeptidy obecného vzorce Ib
• · 4« • 4 4 4 44
4
• • 4 4 4 4 4 44
• • • 4 4 4 4 4 4 4 4 4
• • • 4 4 4 4 4
• 44 • 44 4 4 4444 ·♦ 44
R, R, 0 O
N b
Ř, O R4 Rs
(Ib)
R4, R5 a B popřípadě za přítomnosti katalysátoru, ve kterém maj i zbytky , R2, R3, význam, přítomnosti činidla vázajícího kyseliny a popřípadě za přítomnosti zřeďovadla, se sloučeninami obecného vzorce V nebo VI výše popřípadě za uvedený
Rs-N=C=X (V)
~^~NCO (VI)
Q -I -1 ve kterém mají zbytky R , G , X, X a Y výše uvedený význam, nebo se pro přípravu depsipeptidů obecného vzorce Ia a jejich solí, ve kterém skupina
značí karboxyskupinu a Y značí kyslíkový atom,
d) nechají reagovat N-terminálně deblokovaé didepsipeptidy obecného vzorce Ib
(Ib) ·4 44 4φ
44 4 4 4 44
4 6 · 444
4 4 4 44444
4 4 4 44
444 444 44 4444 4444
2>
ve kterém mají zbytky R1, R2, R3, R4, R5 a B výše uvedený význam, v prvním reakčním kroku s oxidem uhličitým a uhličitanem alkalického-kovu vzorce VII m2co3 (VII), ve kterém
M značí jednomocný kationt alkalického kovu, výhodně lithia, sodíku, draslíku nebo cesia, obzvláště draslíku nebo cesia, a potom se ve druhém reakčním kroku nechá reagovat získaná sůl obecného vzorce VIII
(Vlil) ve kterém maj í zbytky R^, R2, R3, R4, R3 a B výše uvedený význam a značí jako sůl vázaný ekvivalent kationtu kovu, s alkylačním činidlem vzorce IX
R8 - Hal (IX),
O ve kterém má R výše uvedený význam a
Hal značí atom halogenu, jako je fluor, chlor, brom nebo jod, popřípadě za přítomnosti zřeďovadla nosti basického reakčního pomocného a popřípadě za přítomčinidla, nebo se
e) nechaj í reagovat didepsipeptidy obecného vzorce Ic
U R,R, O °x\
R, O R< Rs (Ic) ve kterém mají zbytky r\ R^, , R^, R^, G, V, X a B výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti katalysátoru, popřípadě za přítomnosti činidla vázajícího kyseliny a popřípadě za přítomnosti zřeďovadla, se sloučeninami obecného vzorce X
R8- Y - Η (X) ,
O ve kterém mají zbytky R a Y výše uvedený význam, nebo se
f) nechají reagovat didepsipeptidy obecného vzorce Id
Q
(Id)
4444
44 4 4 4 4 4
4 4 4 4 44 • 4 4 4 4 444 44 • 4 444444
444 444 44 4444 ·444 ve kterém mají zbytky R1, R^, r\ R4, R$, G, Q, X a B výše uvedený význam, popřípadě jejich karboxyaktivované deriváty nebo jejich soli s alkalickými kovy, popřípadě za přítomnosti katalysátoru, popřípadě za přítomnosti činidla vázajícího kyseliny a popřípadě za přítomnosti zřeďovadla, se sloučeninami obecného vzorce XI
Η - B (XI), ve kterém má B výše uvedený význam.
Substituované didepsipeptidy podle předloženého vynálezu a jejich soli jsou všeobecně definované obecným vzorcem I .
Substituované didepsipeptidy podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , jakož i jejich addiční soli s kyselinami a komplexy s kovovými solemi mají velmi dobré endoparasiticidní, obzvláště anthelmintické účinky a mohou se výhodně použít v oblasti veterinární medicíny.
Popřípadě substituovaná alkylová skupina samotná nebo jako součást zbytků v obecných vzorcích značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s výhodně 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 1 až 4 uhlíkovými atomy. Příkladně je možno uvést popřípadě substituovanou methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terč.-butylovou, pentylovou, 1-methylbutylovou, 2-methylbutylovou, 3-methylbutylovou, 1,2-dimethylpropylovou, 2,2-dimethylpropylovou, 1-ethylpropylovou, hexylovou, 1-methylpentylovou, 2-methylpentylovou, 3-methylpentylovou, 4-methylpentylovou, 1,2-dimethylbutylovou,
1,3-dimethylbutylovou, 2,3-dimethylbutylovou, 1,1-dimethylbutylovou, 2,2-dimethylbutylovou, 3,3-dimethylbutylovou, ·· ·· ·· ·· • 9 9 9 9 9 99
9 9 9 999
9 9 9 9999·
9 9 9 99
999 999 99 9999 9999
1.1.2- trimethylpropylovou, 1,2,2-trimethylpropylovou, l-ethylbutylovou a 2-ethylbutylovou skupinu. Jako výhodné je možno uvést methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, sek.-butylovou a terč.-butylovou skupinu.
Popřípadě substituovaná alkenylová skupina samotná nebo jako součást zbytků v obecných vzorcích značí přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu s výhodně 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 2 až 4 uhlíkovými atomy. Příkladně je možno uvést popřípadě substituovanou vinylovou, 2-propenylovou, 2-butenylovou, 3-butenylovou, 1-methyl-2-propenylovou, 2-methyl-2-propenylovou, 2-pentenylovou, 3-pentenylovou, 4-pentenylovou, 1-methyl-2-butenylovou, 2-methyl-2-butenylovou, 3-methyl-2-butenylovou, 1-methyl-3-butenylovou, 2-methyl-3-butenylovou, 3-methyl-3-butenylovou, 1,1-dimethyl-2-propenylovou, 1,2-dimethyl-2-propenylovou, l-ethyl-2-propenylovou, 2-hexenylovou, 3-hexenylovou, 4-hexenylovou, 5-hexenylovou, 1-methyl-2-pentenylovou, 3-methyl-2-pentenylovou, 2-methyl-2-pentenylovou,
4-methyl-2-pentenylovou, 3-methyl-3-pentenylovou, 4-methyl-3-pentenylovou, 1-methyl-4-pentenylovou, 2-methyl-4-pentenylovou, 3-methyl-4-pentenylovou, 4-methyl-4-pentenylovou, 1,1-dimethyl-2-butenylovou, 1,l-dimethyl-3-butenylovou, 1,2-dimethyl-2-butenylovou, 1,2-dimethyl-3-butenylovou, 1,3-dimethyl-2-butenylovou, 1,3-dimetyl-3-butenylovou,
2.2- dimethyl-3-butenylovou, 2,3-dimethyl-2-butenylovou,
2.3- dimethyl-3-butenylovou, l-ethyl-2-butenylovou, 1-ethyl-3-butenylovou, 2-ethyl-2-butenylovou, 2-ethyl-3-butenylovou, 1,1,2-trimethyl-2-propenylovou, 1-ethyl-1-methyl-2-propenylovou a l-ethyl-2-methyl-2-propenylovou skupinu. Jako výhodné je možno uvést popřípadě substituovanou ethenylovou, 2-propenylovou, 2-butenylovou nebo l-methyl-2-pro- • · ·· ·· ·· ·· ·· · · · ·· · · · · · • · ·· ····· * · · · · · · · · · · · • * · · · · · · ··· ··· ·· ···· ·· ·· penylovou skupinu.
Popřípadě substituovaná alkinylová skupina samotná nebo jako součást zbytků v obecných vzorcích značí přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu s výhodně 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 2 až 4 uhlíkovými atomy. Příkladně je možno uvést popřípadě substituovanou ethinylovou, 2-propinylovou, 2-butinylovou, 3-butinylovou, 1-methyl-2-propinylovou, 2-pentinylovou, 3-pentinylovou, 4-pentinylovou, 1-methyl-3-butinylovou, 2-methyl-3-butinylovou, 1-methyl-2-butinylovou, 1,l-dimethyl-2-propinylovou, l-ethyl-2-propinylovou, 2-hexinylovou, 3-hexinylovou, 4-hexinylovou, 5-hexinylovou, l-methyl-2-pentinylovou, 1-methyl-3-pentinylovou, 1-methyl- 4-pentinylovou,
2-methyl-3-pentinylovou, 2-methyl-4-pentinylovou, 4-methyl-2-pentinylovou, 3-methyl-4-pentinylovou, 1,l-dimethyl-2-butinylovou, 1,l-dimethyl-3-butinylovou, 1,2-dimethyl-3-butinylovou, 2,2-dimethyl-3-butinylovou, 1-ethyl-3-butinylovou, 2-ethyl-3-butinylovou a 1-ethyl-1-methyl-2-propinylovou skupinu.
Jako výhodné je možno rovněž uvést popřípadě substituovanou ethínylovou, 2-propinylovou nebo 2-butinylovou skupinu.
Popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina samotná nebo jako součást zbytků v obecných vzorcích značí monocyklickou, bicyklickou a tricyklickou cykloalkylovou skupinu s výhodně 3 až 10 uhlíkovými atomy, obzvláště 3, 5 nebo 7 uhlíkovými atomy. Příkladně je možno uvést popřípadě substituovanou cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklooktylovou, bicyklo[2.2.1]heptylovou, bicyklol2.2.2]oktylovou a adaman- 32 tylovou skupinu.
HHalogenalkylová skupina samotná nebo jako součást zbytků v obecných vzorcích obsahuje výhodně 1 až 4 uhlíkových atomů, obzvláště 1 nebo 2 uhlíkové atomy a výhodně 1 až 9 , obzvláště 1 až 5 stejných nebo různých atomů halohenu, výhodně fluoru, chloru a bromu, obzvláště fluoru a chloru. Jako příklady je možno uvést trifluormethylovou, trichlormethylovou, chlordifluormethylovou, dichlorfluormethylovou, chlormethylovou, brommethylovou,
1- fluorethylovou, 2-fluorethylovou, 2,2-difluorethylovou,
2,2,2-trifluorethylovou, 2,2,2-trichlorethylovou, 2-chlor-2,2-difluorethylovou, pentafluorethylovou a pentafluor-terc.-butylovou skupinu.
Popřípadě substituovaná alkoxyskupina samotná nebo jako součást zbytků v obecných vzorcích značí přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s výhodně 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 1 až 4 uhlíkovými atomy. Příkladně je možno uvést popřípadě substituovanou methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, sek.-butoxyskupinu a terč.-butoxyskupinu.
Popřípadě substituovaná halogenalkoxyskupina samotná nebo jako součást zbytků v obecných vzorcích značí přímou nebo rozvětvenou halogenalkoxyskupinu s výhodně 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 1 až 4 uhlíkovými atomy. Příkladně je možno uvést popřípadě substituovanou difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, trichlormethoxyskupinu, chlordifluormethoxyskupinu, 1-fluorethoxyskupinu, 2-fluorethoxyskupinu, 2,2-difluorethoxyskupinu, 1,1,2,2-tetrafluorethoxyskupinu, 2,2,2-trifluorethoxyskupinu a
2- chlor-l,1,2-trifluormethoxyskupinu.
• ·
Popřípadě substituovaná alkylthioskupina samotná nebo • · · ·♦ ···· jako součást zbytků v obecných vzorcích značí přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinu s výhodně 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 1 až 4 uhlíkovými atomy. Příkladně je možno uvést popřípadě substituovanou methylthioskupinu, ethyl thioskupinu, n-propylthioskupinu, isopropylthioskupinu, n-butylthioskupinu, isobutylthioskupinu, sek.-butylthioskupinu a terč.-butylthioskupinu.
Popřípadě substituovaná halogenalkylthioskupina samotná nebo jako součást zbytků v obecných vzorcích značí přímou nebo rozvětvenou halogenalkylthioskupinu s výhodně 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 1 až 4 uhlíkovými atomy. Příkladně je možno uvést popřípadě substituovanou difluormethylthioskupinu, trifluormethylthioskupinu, trichlormethylthioskupinu, chlordifluormethylthioskupinu, 1-fluorethylthioskupinu, 2-fluorethylthioskupinu, 2,2-difluorethylthioskupinu, 1,1,2,2-tetrafluorethylthioskupinu, 2,2,2-trifluorethylthioskupinu a 2-chlor-l, 1,2-trifluorethylthioskupinu.
Popřípadě substituovaná alkylkarbonylová skupina samotná nebo jako součást zbytků v obecných vzorcích značí přímou nebo rozvětvenou alkylkarbonylovou skupinu s výhodně 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu. Příkladně je možno uvést popřípadě substituovanou methylkarbonylovou, ethylkarbonylovou, n-propylkarbonylovou, isopropylkarbonylovou, n-butylkarbonylovou, isobutylkarbonylovou, sek.-butylkarbonylovou a terč.-butylkarbonylovou skupinu.
Popřípadě substituovaná cykloalkylkarbonylová skupina • · · · · · · • · · · · ···· φ • · · · · · ··· ··· ·· ···· ·· ·· samotná nebo jako součást zbytků v obecných vzorcích značí monocyklickou, bicyklickou a tricyklickou cykloalkylkarbonylovou skupinu s výhodně 3 až 10 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, obzvláště se 3,5 nebo 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylu. Příkladně je možno uvést popřípadě substituovanou cyklopropylkarbonylovou, cyklobutylkarbonylovou, cyklopentylkarbonylovou, cyklohexylkarbonylovou, cykloheptylkarbonylovou, cyklooktylkarbonylovou, bicyklo[2.2.2]heptylkarbonylovou, bicyklo[2.2.2]oktykkarbonylovou a adamantylkarbonylovou skupinu.
Popřípadě substituovaná alkoxykarbonylová skupina samotná nebo jako součást zbytků v obecných vzorcích značí přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s výhodně 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu. Příkladně je možno uvést popřípadě substituovanou methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, n-propoxykarbonylovou, isopropoxykarbonylovou, n-butoxykarbonylovou, isobutoxykarbonylovou, sek.-butoxykarbonylovou a terč.-butoxykarbonylovou skupinu.
Arylová skupina je například jednojaderný, dvoujaderný nebo vícejaderný aromatický zbytek, jako je fenylová, naftylová, tetrahydronaftylová, indanylová, fluorenylová a podobné skupiny, výhodně fenylová nebo naftylová skupina.
Popřípadě substituovaná arylová skupina v obecných vzorcích značí výhodně popřípadě substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, obzvláště fenylovou skupinu.
Popřípadě substituovaná arylalkylová skupina v obecných vzorcích značí výhodně popřípadě v arylové a/nebo alkylové části substituovanou arylalkylovou skupinu s výhodně
nebo 10 uhlíkovými atomy, obzvláště s 8 uhlíkovými atomy v arylové části (výhodně fenylovou nebo naftylovou skupinu, obzvláště fenylovou skupinu) a výhodně s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště 1 nebo 2 uhlíkovými atomy v alkylové části, přičemž tato alkylová část může být přímá nebo rozvětvená. Jako příklady je možno uvést benzylovou skupinu a fenylethylovou skupinu.
Popřípadě substituovaná heteroarylová skupina samotná nebo jako součást zbytků v obecných vzorcích značí pětičlenné až sedmičlenné kruhy s výhodně 1 až 3 , obzvláště 1 nebo 2 stejnými nebo různými heteroatomy. Jako heteroatomy se v heteroaromátech vyskytují kyslík, síra a dusík. Příkladně a výhodně je možno uvést popřípadě substituovanou furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, 1,2,3-triazolylovou skupinu, 1,2,4-trlazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, 1,2,3-oxadiazolylovou skupinu, 1,3,4-oxadiazolylovou skupinu, 1,2,4-oxadiazolylovou skupinu, 1,2,5-oxadiazolylovou skupinu, azepinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, píperazinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, 1,3,5-triazinylovou skupinu, 1,2,4-triazinylovou skupinu, 1,2,3-triazinylovou skupinu, 1,2,4-oxazinylovou skupinu, 1,3,2-oxazinylovou skupinu, 1,3,6-oxazinylovou skupinu, 1,2,6-oxazinylovou skupinu, oxepinylovou skupinu, thiepinylovou skupinu a 1,2,4-diazepinylovou skupinu.
Popřípadě substituované zbytky obecných vzorců mohou nést jeden nebo více, výhodně jeden až tři, obzvláště jeden až dva stejné nebo různé substituenty. Jako substituenty je možno příkladně a výhodně uvést :
• · ·♦ ·· ·· ·· • · ·· ····· • · ·· · · · ···· • · · · · · · ··· ··· ·· ···· ·· ··
Alkylovou skupinu s výhodně 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště s 1 až 2 uhlíkovými atomy, jako je methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, sek.-butylová a terč.-butyová skupina; alkoxyskupinu s výhodně 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště s 1 až 2 uhlíkovými atomy, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, isopropoxyskupina, n-butoxyskupina, isobutoxyskupina, sek.-butoxyskupina a terč.-butoxyskupina; alkylthioskupinu, jako je methylthioskupina, ethylthioskupina, n-propylthioskupina, isopropylthioskupina, n-butylthioskupina, isobutylthioskupina, sek.-butylthioskupina a terč.-butylthioskupina; halogenalkylovou skupinu s výhodně až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště s 1 až 2 uhlíkovými atomy a výhodně s 1 až 5 , obzvláště 1 až 3 atomy halogenu, přičemž halogeny jsou stejné nebo různé a jedná se výhodně o fluor, chlor nebo brom, obzvláště fluor nebo chlor, jako je difluormethylová, trifluormethylová a trichlormethylová skupina; hydroxyskupinu; atom halogenu, výhodně fluoru, chloru, bromu a jodu, obzvláště fluoru a chloru; kyanoskupinu; nitroskupinu; aminoskupinu; monoalkylamino- a dialkylaminoskupinu s výhodně 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště s 1 až 2 uhlíkovými atomy v každém alkylu, jako je methylaminoskupina, methylethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, n-propylaminoskupina, isopropylaminoskupina a methyl-n-butylaminoskupina; alkylkarbonylové zbytky, jako je methylkarbonylová skupina; alkoxykarbonylovou skupinu s výhodně 2 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště se až 3 uhlíkovými atomy, jako je methoxykarbonylová a ethoxykarbonylová skupina; alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště s 1 až 2 uhlíkovými atomy; halogenalkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště s 1 až 2 uhlíkovými atomy as 1 až 5 atomy halogenu, jako je trifluormethylsulfinylová skupina; sulfonylovou skupinu (-SO2-OH) ; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště s 1 až 2 uhlíkovými atomy, jako je methylsulfonylová a ethylsulfonylová skupina; halogenalkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště s 1 až 2 uhlíkovými atomy as 1 až 5 atomy halogenu, jako je trifluormethylsulfonylová skupina, perfluor-n-butylsulfonylová skupina a perfluorisobutylsulfonylová skupina; arylsulfonylovou skupinu s výhodně 6 nebo 10 uhlíkovými atomy, jako je fenylsulfonylová skupina; acylovou, arylovou, aryloxylovou, heteroarylovou nebo heteroaryloxylovou skupinu, které samy mohou nést výše uvedené substituenty; jakož i formiminoskupinu (-HC=N-O-alkyl) .
Jako vhodné cyklické aminoskupiny přicházejí v úvahu heteroaromatické nebo alifatické kruhové systémy s jedním nebo více dusíkovými atomy jako heteroatomy, u kterých jsou heterocykleny nasycené nebo nenasycené, může to být jeden kruhový systém nebo více kondensováných kruhových systémů a mohou popřípadě obsahovat další heteroatomy, jako je dusík, kyslík, síra a podobně. Kromě toho mohou cyklické aminoskupiny značit také spiro-kruh nebo můstkový kruhový systém. Počet atomů, který tvoří cyklické aminoskupiny, není omezen, například sestávají v případě jednokruhového systému ze 3 až 8 atomů a v případě tříkruhového systému ze 7 až 11 atomů.
Například je možno pro cyklické aminoskupiny s nasycenými nebo nenasycenými monocyklickými skupinami s dusíkovým atomem jako heteroatomem uvést l-acetidinylovou skupinu, pyrrolidinoskupinu, 2-pyrrolidin-l-ylovou skupinu, 1-pyrrolylovou skupinu, piperidinovou skupinu, 1,4-dihydropyridin-l-ylovou skupinu, 1,2,5,6-tetrahydropyridin-l38
-ylovou skupinu nebo homopiperidinovou skupinu; například je možno pro cyklické aminoskupiny s nasycenými nebo nenasycenými monocyklickými skupinami se dvěma nebo více dusíkovými atomy jako heteroatomy uvést 1-imidazolidinylovou skupinu,
1- imidazolylovou skupinu, 1-pyrazolylovou skupinu, l-triazolylovou skupinu, 1-tetrazolylovou skupinu, 1-piperazinylovou skupinu, 1-homopiperazinylovou skupinu, 1,2-dihydropyrazin-1-ylovou skupinu, 1,2-dihydropyrimidin-1-ylovou skupinu, perhydropyrimidin-1-ylovou skupinu a 1,4-diazacykloheptan-1-ylovou skupin; například je možno pro cyklické aminoskupiny s nasycenými nebo nenasycenými monocyklickými skupinami s jedním až třemi dusíkovými atomy a s jedním až dvěma atomy síry jako heteroatomy uvést thiazolidin-3-ylovou skupinu, isothiazolin-3-ylovou skupinu, thiomorfolino -skupinu nebo dioxothiomorfolinoskupinu; například je možno pro cyklické aminoskupiny s nasycenými nebo nenasycenými kondensovanými cyklickými skupinami uvést indol-1-ylovou skupinu, 1,2-dihydrobenzimidazol-1-ylovou skupinu a perhydropyrrolo[1,l-a]pyrazin-2-ylovou skupinu; například je možno pro cyklické aminoskupiny se spirocyklickými skupinami uvést
2- azaspiro[4,5]dekan-2-ylovou skupinu; například je možno pro cyklické aminoskupiny s můstkovými heterocyklickými skupinami uvést 2-azabicyklo[2,2,l]heptan-7-ylovou skupinu.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce Ia a jejich soli
(Ia) • · ve kterém r! značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovour ethylovou, propylovou, isopropylovou, sek.-butylovou nebo terč.-butylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště fenylmethylovou skupinu, nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště pyridylmethylovou nebo thiazolylmethylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo
R1 a R^ značí společně s atomy, na které jsou vázané, pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který popřípadě může být přerušen atomem síry, a popřípadě je substituovaný hydroxyskupinou,
O
R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, sek.butylovou nebo terč.-butylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxymethylovou nebo 1-hydroxyethylovou skupinu, alkanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoyoxylu i alkylu, obzvláště acetoxymethylovou a l-acetoxyethylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu i alkoxylu, obzvláště methoxymethylovou a 1-methoxyethylovou skupinu, arylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu i alkoxylu, obzvláště
Ar • · ·· · · ·· • · · · · ♦ · • · · · ··· · · ♦ · · · · · • · · · · · ·· · · benzyloxymethylovou nebo 1-benzyloxymethylovou skupinu, merkaptoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště merkaptomethylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v obou alkylech, obzvláště methylsulfinylmethylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v obou alkylech, obzvláště methylsulf onylethylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště karboxymethylovou nebo karboxyethylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu i alkoxylu, obzvláště methoxykarbonylmethylovou a ethoxykarbonylmethylovou skupinu, arylalkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu i alkoxylu, obzvláště benzyloxykarbonylmethylovou skupinu, karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště karbamoylmethylovou a karbamoylethylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště aminopropylovou a aminobutylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v obou alkylech, obzvláště methylaminopropylovou a methylaminobutylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy ve všech alkylech, obzvláště dimethylaminopropylovou a dimethylaminobutylovou skupinu, guanidoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště guanidopropylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu i alkoxylu, obzvláště terč.-butylkarbonylaminopropylovou a terč.-butylkarbonylaminobutylovou skupinu, alkenylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště vinylovou, 2-propenylovou, 2-butenylovou a 1-methyl-2-propenylovou skupinu, cykloalkyl·· ·· ·· ··
alkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště cyklopropylmethylovou, cyklobutylmethylovou a cyklohexylmethylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště benzo[b]thien-l-yl-methylovou, benzo[b]-thien-3-ylovou, pyrid-2-yl-methylovou, pyrid-3-yl-methylovou, pyrid-4-yl-methylovou, fur-2-yl-methylovou, thien-2-yl-methylovou, thien-3-yl-methylovou, indol-3-yl-methylovou, N-methyl-indol-3-yl-methylovou, imidazol-4-yl-methylovou a N-methylimidazol-4-yl-methylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště benzylovou skupinu, přičemž uvedené skupiny mohou být popřípadě substituované zbytky ze skupiny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou nebo terč.-butylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylovou, difluormethylovou nebo trichlormethylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo terč.-butoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethoxyskupinu nebo difluormethoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylthioskupinu, halogenalkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylthioskupinu, alkylendioxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, obzvláště methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy *· ·· ♦ · ·· • ·· · · · · · • · · · · ·· • · · · * ···· · • · · · · · ·· ···· ·· ·· v každém alkylu, obzvláště dimethylaminoskupinu, cykloalkylaminoskupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště pyrrolidinovou nebo piperidinovou skupinu, cykloalkylthioaminoskupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště thiomorfolinovou a dioxothiomorfolinovou skupinu, nebo cykloalkyldiaminoskupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště N-methylpiperazinovou skupinu,
R3 a R4 značí vodíkový atom, r5 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, sek.butylovou nebo terč.-butylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxymethylovou nebo 1-hydroxyethylovou skupinu, alkanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoyoxylu i alkylu, obzvláště acetoxymethylovou a l-acetoxyethylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu i alkoxylu, obzvláště methoxymethylovou a 1-methoxyethylovou skupinu, arylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu i alkoxylu, obzvláště benzyloxymethylovou nebo 1-benzyloxymethylovou skupinu, merkaptoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště merkaptomethylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v obou alkylech, obzvláště methylsulfinylmethylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v obou alkylech, obzvláště methylsulf onylethylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště karbo··
- 43 xymethylovou nebo karboxyethylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu i alkoxylu, obzvláště methoxykarbonylmethylovou a ethoxykarbonylmethylovou skupinu, arylalkoxykarboriylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu i alkoxylu, obzvláště benzyloxykarbonylmethylovou skupinu, karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště karbamoylmethylovou a karbamoylethylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště aminopropylovou a aminobutylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v obou alkylech, obzvláště methylaminopropylovou a methylaminobutylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy ve všech alkylech, obzvláště dimethylaminopropylovou a dimethylaminobutylovou skupinu, guanidoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště guanidopropylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu i alkoxylu, obzvláště terč.-butylkarbonylaminopropylovou a terč.-butylkarbonylaminobutylovou skupinu, alkenylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště vinylovou, 2-propenylovou, 2-butenylovou a l-methyl-2-propenylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště cyklopropylmethylovou, cyklobutylmethylovou a cyklohexylmethylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště benzolb]thien-l-yl-methylovou, benzo[b]-thien-3-ylovou, pyrid-2-yl-methylovou, pyrid-3-yl-methylovou, pyrid-4-yl-methylovou, fur-2-yl-methylovou, thien-2-yl-methylovou, thien-3-yl-methylovou, indol44 ·· ·· ·· ·· • · · · · ··* • · · · ♦ ··· · · • · · · · · ·♦· ··· ·· ···· ·· ··
-3-y1-methylovou, N-methyl-indol-3-yl-methylovou, Imida- zol-4-yl-methylovou a N-methylimidazol-4-yl-methylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště benzylovou skupinu, přičemž uvedené skupiny mohou být popřípadě substituované zbytky ze skupiny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou nebo terč.-butylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylovou, difluormethylovou nebo trichlormethylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo terč.-butoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethoxyskupinu nebo difluormethoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylthioskupinu, halogenalkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylthioskupinu, alkylendioxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, obzvláště methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště dimethylaminoskupinu, cykloalkylaminoskupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště pyrrolidinovou nebo piperidinovou skupinu, cykloalkylthioaminoskupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště thiomorfolinovou a dioxothiomorfolinovou skupinu, nebo cykloalkyldiaminoskupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště N-methylpiperazinovou skupinu,
skupina
značí karboxyskupinu, thiokarboxyskupinu, skupiny vzorce -C=CH-NO2» -C=CH-CN, -C=N-R6, sulfoxylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebo skupinu -P(O)-Or7 nebo P(S)-OR^ , přičemž
R^ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo sek.-butoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylkarbonylovou nebo ethylkarbonylovou skupinu halogenalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště trifluormethylkarbonylovou a trichlormethylkarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylsulfonylovou, ethylsulfonylovou a propylsulfonylovou skupinu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu a
R? značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
Q značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, sek.-butylovou a terč.-butylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylovou, • ·
- 46 X, trichlormethylovou, chlordifluormethylovou, dichlorfluormethylovou, 1-fluorethylovou, chlormethylovou, brommethylovou, 1-fluorethylovou, 2,2,2-trifluorethylovou a 2,2,2-trichlorethylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště vinylovou, 2-propenylovou, l-methyl-2-propenylovou a 2-butenylovou skupinu, halogenalkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště difluorvinylovou, dichlorvinylovou, 2-chlor-2-propenylovou, 2,3,3-trifluor-2-propenylovou, 2,3,3-trichlor-2-propenylovou a 4,4-difluor-3-butenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou a cyklohexylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště pyridylmethylovou a thiazolylmethylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované zbytky ze skupiny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou nebo terč.-butylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylovou, difluormethylovou nebo trichlormethylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo terč.-butoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethoxyskupinu nebo difluormethoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylthioskupinu, halogenalkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylthioskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylaminoskupinu, nebo dialkylamínoskupinu s 1 až uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště dimethylaminoskupinu,
Q nebo popřípadě zbytek ze skupiny G a G 11
R8-Y- (G2) R3^Y-G1.N/ (G3) R10 přičemž skupina
X! II G, může značit karboxyskupinu, thiokarboxyskupinu nebo sulfonylovou skupinu,
Y značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu
-NR9 ,
O
R° může značit v případě, že Y značí dusíkový atom, přes dusíkový atom navázanou cyklickou aminoskupinu, obzvláště 1-azetidinylovou, pyrrolidinovou, 2-pyrrolin-l-ylovou, 1-pyrrolylovou, piperidinovou, 1,4-dihydropyridin-l-ylovou, 1-imidazolidinnylovou, 1-imidazolylovou, 1-pyrazolylovou, 1-triazolylovou, 1-tetrazolylovou, 1-piperazinylovou, 1-homopiperazinylovou, 1,2-dihydropyrazin-l-ylovou, 1,2-dihydropyrimidin-1-ylovou, perhydropyrimidin-1-ylovou,
1,4-diazabicykloheptan-1-ylovou, thiazolidin-3-ylovou, isothiazolin-2-ylovou, morfolinovou, thiomorfolinovou nebo dioxothiomorfolinovou skupinu, které popřípadě mohou být substituované zbytky ze skupiny, zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxymethylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště aminomethylovou a aminoethylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v obou alkylech, obzvláště methylaminomethylovou a methylaminoethylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy ve všech alkylech, obzvláště dimethylaminomethylovou a dimethylaminoethylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylkarbonylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště methoxykarbonylovou skupinu, nebo o n
R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, sek.butylovou a terč.-butylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště vinylovou, 2-propenylovou, l-methyl-2-propenylovou a 2-butenylovou skupinu, alkinylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště 2-propinylovou a 2-butinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, • · ·· toto toto toto ·· · · · · · * to · · · • · ·· · · · · · • ·«·· *······ • · · · · · · · ··· ··· ·· ···· ·· ·· •to obzvláště cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou a cyklohexylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště cyklopropylmethylovou, cyklobutylmethylovou, cyklopentylmethýlovou a cyklohexylmethylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, obzvláště pyridylovou a thiazolylovou skupinu, nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště pyridylmethylovou a thiazolylmethylovou skupinu které j sou popřípadě substituované zbytky, vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxymethylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště aminomethylovou a aminoethylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v obou alkylech, obzvláště methylaminomethylovou a methylaminoethylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy ve všech alkylech, obzvláště dimethylaminomethylovou a dimethylaminoethylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylkarbonylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště methoxykarbonylovou skupinu, nebo
Φ Φ ·· ·· ·· φφ ·· φ φ φ ·· φ φ · · · • · · φ φ ΦΦΦΦ φ φ φφ · φ φ ΦΦΦΦ φ • φ φφ* φφφ φφφ φφφ φφ ΦΦΦΦ φφ φφ ο g
R° a R značí společně se sousedním dusíkovým atomem karbocyklický pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruhový systém nebo sedmičlenný až desetičlenný bicyklický kruhový systém, který může být popřípadě také přerušen kyslíkovým atomem, atomem síry, sulfoxyskupinou, sulfonylovou skupinou, karbonylovou skupinou, skupinami -N-0- , -N= nebo -NrH- nebo kvarternisováným dusíkem a který je popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxymethylovou skupinou, aminoalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště aminomethylovou a aminoethylovou skupinou, alkylaminoalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v obou alkylech, obzvláště methylaminomethylovou a methylaminoethylovou skupinou, dialkylaminoalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště dimethylaminomethylovou a dimethylaminoethylovou skupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinou, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylkarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště methoxykarbonylovou skupinou nebo atomem halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo j odu, značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s • · · · · · · • · · » ···· · • · · · · · ··· ··· ·· ···· ·· ··
Ir až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, sek.-butylovou nebo terč.-butylovou skupinu a rH 'značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, sek.-butylovou nebo terč.-butylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště vinylovou, 2-propenylovou, l-methyl-2-propenylovou a 2-butenylovou skupinu, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště ethinylovou, 2-propinylovou a 2-butinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou a cyklohexylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště cyklopropylmethylovou, cyklobutylmethylovou, cyklopentylmethylovou a cyklohexylmethylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, n-propoxykarbonylovou, isopropoxykarbonylovou, n-butoxykarbonylovou, isobutoxykarbonylovou, sek.-butoxykarbonylovou a terč.-butoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylkarbonylovou, ethylkarbonylovou, n-propylkarbonylovou, isopropylkarbonylovou, n-butylkarbonylovou, isobutylkarbonylovou, sek.-butylkarbonylovou a terč.-butylkarbonylovou skupi• · · · · ·· • · · · ···· · • · · · · · «·· ··· ·· ···· ·· ·· nu, cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, obzvláště cyklopropylkarbonylovou, cyklobutylkarbonylovou, cyklopentylkarbonylovou a cyklohexylkarbonylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxymethylovou, hydroxyethylovou a hydroxyethylsulfonylethylovou skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylaminoskupinu nebo ethylaminoskupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště methylaminomethylovou nebo methylaminoethylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, obzvláště dimethylaminomethylovou, dimethylaminoethylovou a dimethylaminopropylovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště N-pyrrolidinoethylovou, N-morfolinoethylovou, N-piperidinoethylovou, N-thiomorfolinoethylovou a N^·-(N4-methyl-piperazino)-ethylovou skupinu, cykloalkylaminokarbonylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště N-morfolinokarbonylmethylovou skupinu, kyanoskupinu, arylovou skupinu, obzvláště fenylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště fenylmethylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, obzvláště pyridylovou nebo thiazolylovou skupinu, nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště pyridylmethylovou a thiazolylmethylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované ·· ·· ·· ·· • ·· · · · · ·
9 9 9 999 · · 9 999 99
9 9 9 99
999 999 99 9999 9999 zbytky ze skupiny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylovou nebo trichlormethylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu S 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, alkylendioxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, obzvláště methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethoxyskupinu nebo difluormethoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylthioskupinu, halogenalkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylsulfonylovou skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště dimethylaminoskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylkarbonylovou skupinu, nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxykarbonylovou skupinu,
B značí přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, sek.-butoxyskupinu a terč.-butoxyskupinu, alkenyloxyskupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště vinyloxyskupinu, 2-prope54 ·· ·Φ 44 44 • ·· 4 4 44· • · · 4 444 •4 4 4 4 44444
4 4 4 44 •44 444 44 4444 4444 nyloxyskupinu, 2-butenyloxyskupinu, 3-butenyloxyskupinu, l-methyl-2-propenyloxyskupinu, 2-methyl-2-propenyloxyskupinu, 2-pentenyloxyskupinu, 1-methyl-2-butenyloxyskupinu, 2-methyl-2-butenyloxyskupinu, 3-methyl -2-butenyloxyskupinu, 1-methyl-3-butenyloxyskupinu, 1,l-dimethyl-2-propenyloxyskupinu, 1,2-dimethyl-2-propenyloxyskupinu, 1-ethyl-2-propenyloxyskupinu, 2-hexenyloxyskupinu, 1,l-dimethyl-2-butenyloxyskupinu, 1,2-dimethyl-2-butenyloxyskupinu a 1-ethyl-2-butenyloxyskupinu, alkinyloxyskupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště ethinyloxyskupinu, 2-propinyloxyskupinu, 2-butinyloxyskupinu, 3-butinyloxyskupinu, l-methyl-2-propinyloxyskupinu, 2-pentinyloxyskupinu, l-methyl-3-butinyloxyskupinu, 2-methyl-3-butinyloxyskupinu, 1,1-dimethyl-2-propinyloxyskupinu, l-ethyl-2-propinyloxyskupinu a l-methyl-2-pentinyloxyskupinu, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropyloxyskupinu, cyklobutyloxyskupinu, cyklopentyloxyskupinu, cyklohexyloxyskupinu a cykloheptyloxyskupinu, cykloalkylalkyloxyskupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylu a s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště cyklopropylmethoxyskupinu, cyklobutylmethoxyskupinu, cyklopentylmethoxyskupinu, cyklohexylmethoxyskupinu nebo cykloheptylmethoxyskupinu, aryloxyskupinu, obzvláště fenoxyskupinu, arylalkyloxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkyloxyskupině, obzvláště benzyloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, obzvláště pyridyloxyskupinu, nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště pyridylmethylovou a thiazolylmethylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované zbytky ze skupny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, al55 • · · · · ♦ · · Φ φ • · ·· · ·· ♦ Φ φ · Φ • 4 ΦΦ ΦΦΦΦΦ • Φ ·Φ Φ Φ Φ ΦΦΦΦ φ • · ΦΦΦ ΦΦΦ
ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ φφ φφ kýlovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylovou nebo trichlormethylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupínu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, alkylendioxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, obzvláště methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethoxyskupinu nebo difluormethoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylthioskupinu, halogenalkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylsulfonylovou skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště dimethylaminoskupinu, cykloalkylaminoskupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště pyrrolidinovou a piperidinovou skupinu, cykloalkyloxaminoskupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště morfolinovou skupinu, cykloalkylthioaminovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště thiomorfolinovou a dioxomorfolinovou skupinu, cykloalkyldiaminovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště N-methylpiperazinovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylkarbonylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště methoxykarbonylovou skupinu, nebo značí aminozbytky vzorců -NR12R13 , -NR14-NR12R13 ·· φφ φφ φφ
Φ φ· ♦ · φφ φ Φ φ Φ φ φ ·· ·· Φ φ φ ·····
Φ Φ ΦΦ Φ φ ·Φ· φφφ φφ ···· ···· a -NR15-OR16, ve kterých
1213
R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, nbutylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terc.butylovou, pentylovou, l-methylbutylovou, 2-methylbutylovou, 3-methylbutylovou, 1,2-dimethylpropylovou, 1,l-dimethylpropylovou, 2,2-dimethylpropylovou, l-ethylpropylovou, hexylovou a
1- methylpentylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylkarbonylovou, ethylkarbonylovou, n-propylkarbonylovou, isopropylkarbonylovou, n-butylkarbonylovou, isobutylkarbonylovou, sek.butylkarbonylovou, terč.-butylkarbonylovou, pentylkarbonylovou a 1-methylbutylkarbonylovou skupinu, alky1sulfonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylsulfonylovou, ethyl sul f ony lovou, n-propylsulfonylovou, isopropylsulfonylovou, n-butylsulfonylovou, isobutylsulfonylovou a sek.-butylsulfonylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště vinylovou, 2-propenylovou, 2-butenylovou, 3-butenylovou, 1-methyl-2-propenylovou,
2- pentenylovou, 3-pentenylovou, 1-methyl-2-butenylovou, 2-methyl-2-butenylovou, 3-methyl-2-butenylovou, 1,l-dimethyl-2-propenylovou, 1,2-dimethy1-2-propenylovou, 1-ethyl-2-propenylovou, 2-hexenylovou, 1,2-dimethyl-3-butenylovou, 2,3-
-d imethy1-2-butenylovou, 1-ethyl-2-butenylovou, ·· • · ·· · · ·· • · · · · · · ♦ · • · · · · · • · ♦ · · ···· • · ♦ · · · · · ··· ··· ·· ···· ·· ··
1- ethyl-3-butenylovou, 2-ethyl-2-butenylovou a
2- ethyl-3-butenylovou skupinu, alkinylovou se až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 2-propinylovou, 2-butinylovou nebo 3-butinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou a cyklooktylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště cyklopropylmethylovou, cyklobutylmethylovou, cyklopentylmethylovou, cyklohexylmethylovou a cykloheptylmethylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxymethylovou, hydroxyethylovou a hydroxyethylsulfonylethylovou skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylaminoskupinu a ethylaminoskupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště methylaminomethylovou, methylaminoethylovou a methylaminopropylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště dimethylaminomethylovou, dimethylaminoethylovou a dimethylaminopropylovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště N-pyrrolidinoethylovou, N-morfolinoethylovou, N-piperidinoethylovou, N-thiomorfolinoethylovou a N^-(N^-methyl-piperazino)-ethylovou skupinu, cykloalkylaminokarbonylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými ·· ·· ·· ·· • ·· · · · · · • · · · · · · • · · · ···· · • · · · · · ♦ · ♦··· ·· ·· atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště N-morfolinokarbonylmethylovou skupinu, arylovou skupinu, obzvláště fenylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště benzylovou a fenylmethylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, obzvláště pyridylovou nebo thiazolylovou skupinu, nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště pyridylmethylovou a thiazolylmethylovou skupinu, které j sou popřípadě substituované zbytky ze skupiny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou nebo terč.-butylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, ethoxyskupinu a terc.butoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupínu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště dimethylaminoskupinu, nebo cykloalkylaminoskupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště piperídinovou a morfolinovou skupinu, nebo
R a R značí společně se sousedním dusíkovým atomem karbocyklický pětičlenný, šestičlenný, sedmičlenný nebo osmičlenný kruhový systém nebo sedmičlenný až desetičlenný bicyklický kruhový systém, který může být popřípadě také přerušen kyslíkovým atomem, atomem síry, sulfoxylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, karbonylovou skupinou, skupinou -N-0- , -N= nebo -NR3·3·- nebo kvarternisovaným dusíkem a popřípadě je substituovaný arylovou skupinou, obzvláště fenylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxymethylovou skupinou, aminoalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště aminomethylovou a aminoethylovou skupinou, alkylaminoalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v obou alkylech, obzvláště methylaminomethylovou a methylaminoethylovou skupinou, dialkylaminoalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy ve všech alkylech, obzvláště dimethylaminomethylovou a dimethylaminoethylovou skupinou, cykloalkylaminoskupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště pyrrolidinovou, piperidinovou nebo morfolinovou skupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinou, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylkarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxykarbonylovou skupinou, nebo atomem halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo
Λ g* zbytek ze skupiny zahrnující G , G , G , G' a G8
• · ·· ·· 44 «4
• 4 4 4 4 4 4 4 4
• • • 4 4 4 4 444 4 4
• 4 4 4 • «44 4 4 4 44 4444 4 44 4 44 4
( Me ) η ( Me)η
přičemž n značí číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4 ,
R^4 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, isobutylovou,' sek.butylovou, terč.-butylovou, pentylovou, 1-methylbutylovou, 2-methylbutylovou, 3-methylbutylovou, 1,2-dimethylpropylovou, 1,l-dímethylpropylovou, 2,2-dimethylpropylovou, 1-ethylpropylovou, hexylovou a 1-methylpentylovou skupinu, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou a cyklohexylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované a r!5 a značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou,
99 99 99 • 99 9 φ 999 • · 9 9 9 99
9 9 9 99999 • · · 9 99 • 9 9999 9999 atomem karbocyklický pětičlenný, šestičlenný, sedmičlenný nebo osmičlenný kruhový systém, který může být popřípadě také přerušen kyslíkovým atomem, atomem síry, sulfoxylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, karbonylovou skupinou, skupinou -N= nebo -NR3·3·- nebo kvarternisováným dusíkem a popřípadě je substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxymethylovou skupinou, aminoalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště aminomethylovou a aminoethylovou skupinou, alkylaminoalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v obou alkylech, obzvláště methylaminomethylovou a methylaminoethylovou skupinou, dialkylaminoalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy ve všech alkylech, obzvláště dimethylaminoethylovou skupinou, cykloalkylaminoskupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, obzvláště pyrrolidinovou, piperidinovou nebo morfolinovou skupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinou, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylkarbonylovou skupinou, nebo alkocykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxykarbonylovou skupinou, nebo zbytek ze skupiny zahrnuj ící G4, G3, G^, G7 a G8 (Me)n (Me)η
(G6)
(G!) (G7) přičemž n značí číslo 0, 1, 2 nebo 3 ,
R^4 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou a sek.-butylovou skupinu, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou skupinu a
1 A
RXJ a R ° značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou a sek.-butylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylkarbonylovou a sek.butylkarbonylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 2-propenylovou, 1-methyl-2-propenylovou 1,1-dimet- 76 -
9 · 99 »· 99 99
•
• • • • 9 • · 9 9
• • • 9 • 9 9 «99 • •
9 • 99 • • · 9 • • · •9 *··· 9 • 9 • 99 •
hyl-2-propenylovou skupinu, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 2-propinylovou skupinu, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou skupinu, nebo
-t c 1 A
R·*·*’ a R·1·0 značí společně se sousední N-0-skupinou karbocyklický pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh, s tím omezením, že v případě, že r! = vodíkový atom a methylová skupina, r5 = vodíkový atom a = karboxyskupina, tak
Q s= jiný zbytek než methylová skupina a
B = jiný zbytek než aminoskupina, s dalším omezením, že v případě, že o=x
X
= karboxyskupina a
G = terč.-butyloxyskupina, benzyloxaskupina a 4-nitro-benzyloxyskupina, tak zbytek B značí jiný zbytek, než je terč.-butyloxyskupina, benzyloxyskupina a 4-nitro-benzyloxyskupina, jakož i jejich optické isomery a racemáty.
Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce la a jejich soli
(la) ve kterém r! značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinu,
R2 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou nebo ethylovou skupinu, a značí vodíkový atom, r5 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou nebo ethylovou skupinu, skupina značí karboxyskupinu nebo sulfonyloX
vou skupinu,
Q značí zbytek ze skupiny G a G
R8-Y- (G2) R3^ X! II Y'Gun^ (G3)
přičemž
skupina II může značit karboxyskupinu nebo
sulfonylovou skupinu,
Y značí kyslíkový atom nebo skupinu -NR9 , r8 může značit v případě, že Y značí dusíkový atom, přes dusíkový atom navázanou cyklickou aminoskupinu, obzvláště pyrrolidinovou, 2-pyrrolin-l-ylovou, 1-pyrrolylovou, piperidinovou, 1-piperazinylovou, morfolinovou, thiomorfolinovou nebo dioxothiomorfolinovou skupinu, nebo r8 a R9 značí nezávisle na sobě přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou nebo sek.- butylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště vinylovou, 2-propenylovou a 1-methyl-2-propenylovou skupinu, alkinylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště 2-propinylovou a ethinylovou skupinu, cykloalkylovou • · · · · ···· • · · · · · · ···· • · · · · · · ··· ··· ·· ···· ·· ·· skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou skupinu a, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště 2-chlor-pyrid-5-yl-methylovou a 2- chlor-thiazol-5-yl-methylovou skupinu, nebo r8 a R^ značí společně se sousedním dusíkovým atomem karbocyklický pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruhový systém, který může být popřípadě také přerušen kyslíkovým atomem, atomem síry, sulfonylovou skupinou, karbonylovou skupinou, skupinami -N= nebo -NR11- nebo kvarternisovaným dusíkem a který je popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinou, dialkylaminoalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště dimethylaminomethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště methoxykarbonylovou skupinou, obzvláště však pyrrolidinovou, 3-oxopyrrolidinovou, morfolinovou, 2,6-dimethylmorfolinovou, thiomorfolinovou a dioxothiomorfolinovou skupinu,
R1® značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, skupinu a
R11 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinu, alkenylovou sku80 ·· · · ·· ·· • · · · · · · • · · · · · · · · • · · · · • · · · · · · · ·· pinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště vinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až ~4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylkarbonylovou skupinu, cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, obzvláště cyklopropylkarbonylovou skupinu a cyklohexylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště metoxykarbonylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxyethylovou a hydroxyethylsulfonylethylovou skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště ethylaminoskupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště dimethylaminoethylovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště N-morfolinoethylovou a N-piperidinoethylovou skupinu a cykloalkylaminokarbonylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště N-morfolinokarbonylmethylovou skupinu,
B značí přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, sek.-butoxyskupinu a terč.-butoxyskupinu, alkenyloxyskupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 2-propenyloxyskupinu a 1,1-dimethyl-2-propenyloxyskupinu alkinyloxyskupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 2-propinyl61 • · ·· · « » ···· · • · ··· · · · ··· ··· ·· ···· ·· ·· n-butylovou, isobutylovou, sek.- butylovou, terč.-butylovou, pentylovou, 1-methylbutylovou, 2-methylbutylovou, 3-methylbutylovou, 1,2-dimethylpropylovou, 1,1-dimethylpropylovou, 2,2-dimethylpropylovou, 1-ethylpropylovou, hexylovou a l-methylpentylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylkarbonylovou, ethylkarbonylovou, n-propylkarbonylovou, isopropylkarbonylovou, n-butylkarbonylovou, isobutylkarbonylovou, sek.-butylkarbonylovou, terc.-butylkyrbonylovou, pentylkarbonylovou, 1-methylbutylkarbonylovou a 2-methylbutylkarbonylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště vinylovou, 2-propenylovou, 2-butenylovou, 3-butenylovou, l-methyl-2-propenylovou, 2-pentenylovou, 3-pentenylovou, l-methyl-2-butenylovou, 2-methyl-2-butenylovou, 3methyl-2-butenylovou, 1,l-dimethyl-2-propenylovou, 1,2-dimethyl-2-propenylovou, 1-ethyl-2-propenylovou, 2-hexenyovou, 1,2-dimethyl-3-butenylovou, 2,3-dimethyl-2-butenylovou, l-ethyl-2-butenylovou, 1-ethyl-3-butenylovou, 2-ethyl-2-butenylovou a 2-ethyl-3-butenylovou skupinu, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 2-propinylovou, 2-butinylovou a 3-butinylovou skupinu, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo a R.16 značí společně se sousední N-0-skupinou karbocyklický pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh, s tím omezením, že v případě, že = vodíkový atom a methylová skupina, r5 - vodíkový atom a
= karboxyskupina, tak
Q = jiný zbytek než methylová skupina a
B = j iný zbytek než aminoskupina, s dalším omezením, že v případě, že
X ( 1
= karboxyskupina a
O
G = terč.-butyloxyskupina, benzyloxaskupina a 4-nitro-benzyloxyskupina, tak zbytek B značí jiný zbytek, než je terč.-butyloxyskupina, benzyloxyskupina a 4-nitro-benzyloxyskupina, jakož i jejich optické isomery a racemáty.
• · · · · · « · « ·
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce Ia a jejich soli
B
(Ia) ve kterém
značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou skupinu, nebo značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou nebo sek.- butylovou skupinu,
R3 a R4 značí vodíkový atom,
značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou a sek.butylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště pyrid-2-yl-methylovou, pyrid-3-yl-methylovou, pyrid-4-yl-methylovou, thien-2-yl-methylovou a thien-3-yl-methylovou, skupinu, nebo arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště benzylovou skupinu, přičemž uvedené skupiny mohou být popřípadě substituované zbytky ze skupiny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou nebo terč.-butylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo terč.-butoxyskupinu, alkylendioxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, obzvláště methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště dimethylaminoskupinu, cykloalkylaminoskupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště pyrrolidinovou nebo piperidinovou skupinu, cykloalkylthioaminoskupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště thiomorfolinovou a dioxothiomorfolinovou skupinu, nebo cykloalkyldiaminoskupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště N-methylpiperazinovou skupinu,
X
skupina II zGs značí
karboxyskupinu, thiokarboxyskupinu, skupiny vzorce -C=CH-N02> -C=CH-CN, -C=N-R^, nebo sulfonylovou skupinu, přičemž
R^ značí halogenalkylkarbonylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště trifluormethylkarbonylovou a trichlormethylkarbonylovou skupinu, alkylsulfo65
nylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylsulfonylovou a ethylsulfonylovou skupinu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu,
Q značí zbytek ze skupiny G2 a G3
X!
r8-y- (G2) Rs'y--°’'nx (g3)
%
přičemž
X. skupina A může značit karboxyskupinu,
nebo sulfonylovou skupinu,
Y značí kyslíkový atom nebo skupinu -NR9 ,
R může značit v případě, že Y značí dusíkový atom, přes dusíkový atom navázanou cyklickou aminoskupinu, obzvláště pyrrolidinovou, 2-pyrrolin-l-ylovou, 1-pyrrolylovou, piperidinovou, 1,4-dihydropyridin-l-ylovou, 1-piperazinylovou, 1-homopiperazinylovou, morfolinovou, thiomorfolinovou nebo dioxothiomorfolinovou skupinu, které popřípadě mohou být substituované zbytky ze skupiny, zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxymethylovou skupinu, aminoalkylovou
• · 4 4 • 4 ·· 44
• • 4 4 4 44
4 · • 44 4 4 4 4
• 4 4 4 4 4
4 4 4 • ·· ·· * 4 4 4 4 4 4 4
skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště aminomethylovou a aminoethylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v obou alkylech, obzvláště methylaminomethylovou a methylaminoethylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy ve všech alkylech, obzvláště dimethylaminomethylovou a dimethylaminoethylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylkarbonylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště methoxy-karbonylovou skupinu, nebo o n
R a R značí nezávisle na sobě přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou nebo sek.- butylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště vinylovou, 2-propenylovou a l-methyl-2-propenylovou skupinu, alkinylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště 2-propinylovou a 2-butinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště pyridylmethylovou a thiazolylmethylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované zbytky, vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými
- 67 • · · · ·« ·· • ·· · · ·· · • · · ·· ·· • · · · * ···· ·
9 9 9 99 atomy, obzvláště methylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxymethylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště aminomethylovou a aminoethylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v obou alkylech, obzvláště methylaminomethylovou a methylaminoethylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy ve všech alkylech, obzvláště dimethylaminomethylovou a dimethylaminoethylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylkarbonylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště methoxykarbonylovou skupinu, nebo
R.8 a R^ značí společně se sousedním dusíkovým atomem karbocyklický pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruhový systém, který může být popřípadě také přerušen kyslíkovým atomem, atomem síry, sulfoxyskupinou, sulfonylovou skupinou, karbonylovou skupinou, skupinami -N-0- , -N= nebo -NrH- nebo kvarternisováným dusíkem a který je popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxymethylovou skupinou, aminoalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště aminomethylovou a aminoethylovou skupinou, alkylaminoalky68 • · ·· ·· ··9* • · · · · · · 9 ·9 9 • · · · · 9 99 9 • · · · · · 9 ♦ · 9 9 • · 9 ♦ 99 9
999 999 99 9999 9999 lovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v obou alkylech, obzvláště methylaminomethylovou a methylaminoethylovou skupinou, dialkylaminoalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště dimethylaminomethylovou a dimethylaminoethylovou skupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinou, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylkarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště methoxykarbonylovou skupinou nebo atomem halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu,
R10 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, skupinu a
R11 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou a ethylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště vinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylkarbonylovou skupinu, cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, obzvláště cyklopropylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště metoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou a terč.-butoxykarbonylovou *· ·· ·· · · ·· • ·· ·· • · 9··99 • · 9 9 9 9 99
999 999 99 9999 9999 skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxyethylovou a hydroxyethylsulfonylethylovou skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště ethylaminoskupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště methylaminoethylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, obzvláště dimethylaminoethylovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště N-morfolinoethylovou a N-piperidinoethylovou skupinu, cykloalkylaminokarbonylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu a s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště N-morfolinokarbonylmethylovou skupinu, kyanoskupinu, arylovou skupinu, obzvláště fenylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště fenylmethylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, obzvláště pyridylovou nebo thiazolylovou skupinu, nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště pyridylmethylovou a thiazolylmethylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované zbytky ze skupiny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylovou nebo trichlormethylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, alkylendi70 • · · · · φφ • · · φ φφφ φ · • · · φφφ • φφ φφφ φφ ΦΦΦΦ φφ φφ oxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, obzvláště methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethoxyskupinu nebo difluormethoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylthioskupinu, halogenalkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylsulfonylovou skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště dimethylaminoskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylkarbonylovou skupinu, nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxykarbonylovou skupinu,
B značí přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, sek.-butoxyskupinu a terč.-butoxyskupinu, alkenyloxyskupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště vinyloxyskupinu, 2-propenyloxyskupinu, 1,2-dimethyl-2-propenyloxyskupinu a 1-ethyl-2-propenyloxyskupinu, alkinyloxyskupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 2-propinyloxyskupinu, 2-butinyloxyskupinu, l-methyl-2-propinyloxyskupinu a 1,l-dimethyl-2-propinyloxyskupinu, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropyloxyskupinu a cyklohexyloxyskupinu, cykloalkylalkyloxysku pinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy
- 71 • · v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště cyklopropylmethoxyskupinu a cyklohexylmethoxyskupinu, aryloxyskupinu, obzvláště fenoxyskupinu, arylalkyloxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkyloxyskupině, obzvláště benzyloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, obzvláště pyridyloxyskupinu, nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště pyridylmethylovou a thiazolylmethylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované zbytky ze skupny zahrnuj ící atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště trifluormethylovou a trichlormethylovou skupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, alkylendioxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, obzvláště methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště dimethylaminoskupinu, cykloalkylaminoskupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště pyrrolidinovou a piperidinovou skupinu, cykloalkylthioaminoskupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště thiomorfolinovou skupinu a dioxomorfolinovou skupinu, nebo cykloalkyldiaminovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště N-methylpiperazinovou skupinu, nebo značí aminozbytky vzorců -NR^^R1^ , -NR14-NR12R13 a -NR15-OR16, ve kterých
- 72 r12 a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, nbutylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terc.butylovou, 1-methylbutylovou a 2,2-dimethylpropylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylkarbonylovou a sek.-butylkarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylsulfonylovou a ethylsulf onylovou skupinu, alkenylovou skupinu se až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště vinylovou, 2-propenylovou, 1,2-dimethyl-2-propenylovou, 2,3-dimethyl-2-butenylovou a l-ethyl-2-butenylovou skupinu, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 2-propinylovou nebo 2-butinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou a cyklohexylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště cyklopropylmethylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxymethylovou, hydroxyethylovou a hydroxyethylsulfonylethylovou skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylaminoskupinu a ethylaminoskupinu, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště methylaminomethylovou a methylaminoethylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až
- 73 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště dimethylaminomethylovou, dimethylaminoethylovou a dimethylaminopropylovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště N-pyrrolidinoethylovou, N-morfolinoethylovou, N-piperidinoethylovou, N-thiomorfolinoethylovou a N^·-(N^-methyl-piperazino)-ethylovou skupinu, cykloalkylaminokarbonylaikylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště N-morfolinokarbonylmethylovou skupinu, arylovou skupinu, obzvláště fenylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště benzylovou skupinu, nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště pyridylmethylovou a thiazolylmethylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované zbytky ze skupiny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou nebo terč.-butylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, ethoxyskupinu a terc.butoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylaminoskupinu, nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště dimethylaminoskupinu, nebo
R a R značí společně se sousedním dusíkovým • · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · • · ·· ·· · · ·♦ oxyskupinu a l-methyl-2-propinyloxyskupinu, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropyloxyskupinu, arylalkoxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkyloxyskupině, obzvláště benzyloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, obzvláště pyridyloxyskupinu, nebo heteroarylalkoxylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu, obzvláště pyridylmethoxylovou a thiazolylmethoxylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované zbytky ze skupny zahrnující atom halogenu, obzvláště fluoru, chloru, bromu nebo jodu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště dimethylaminoskupínu, cykloalkylaminoskupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště piperidinovou skupinu, cykloalkylthioaminoskupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště dioxomorfolinovou skupinu, nebo cykloalkyldíaminovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště N-methylpiperazinovou skupinu, nebo značí aminozbytky vzorců -NR^^rI^ , -NR^-^-NR^^rÍ^ a -NR15-OR16, ve kterých
R a R značí nezávisle na sobě vodxkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou nebo ethylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, • · 4 · ···· • •»4 · « 44
4 4 444 · 4 · 44444 obzvláště methylkarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylsulfonylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 2-propenylovou a l-methyl-2-propenylovou skupinu, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 2-propinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou a cyklohexylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu a s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště cyklopropylmethylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště hydroxymethylovou a hydroxyethylsulfonylethylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, obzvláště dimethylaminoethylovou, skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště N-morfolinoethylovou aN·1·-
-(N4-methyl-piperazino)-ethylovou skupinu, nebo cykloalkylaminokarbonylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště N-morfolinokarbonylmethylovou skupinu, nebo
-í O -í o
R a R značí společně se sousedním dusíkovým atomem karbocyklický pětičlenný, šestičlenný, sedmičlenný nebo osmičlenný kruhový systém, který může být popřípadě také přerušen kyslíkovým atomem, atomem síry, karbonylovou
skupinou, skupinou -N= nebo -NrH- nebo kvarternisovaným dusíkem a popřípadě je substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinou, dialkylaminoalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy ve všech alkylech, obzvláště dimethylaminoethylovou skupinou, cykloalkylaminoskupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, obzvláště piperidinovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinou, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylkarbonylovou skupinou, nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxykarbonylovou skupinou, nebo zbytek ze skupiny zahrnující G4, G^, , G? a
G8
( Me) n N''A *11 (G4) ( Me ) n *11 ( Me ) n ( G5) ( G<)
(Me )n ( Me ) n Ά
u (G7) ° ( G8)
- 84 přičemž n značí číslo 0, 1 nebo 2 ,
R^4 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinu a
R15 a R16 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště methylkarbonylovou a sek.-butylkarbonylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 2-propenylovou skupinu, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště 2-propinylovou skupinu, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště cyklopropylovou skupinu, s tím omezením, že v případě, že r! = vodíkový atom a methylová skupina,
R3 = vodíkový atom a = karboxyskupina, tak
Q = jiný zbytek než methylová skupina a
Q=X • · ·♦ ·· ·· ·· ·· ·· · * · · · · · 9 • · ·· · · · ·· • ·«·· ······· • · · · · ··· ··· ··· ·· ···· ·· ··
B = jiný zbytek než aminoskupina, s dalším omezením, že v případě, že
X θ = karboxyskupina a
G^ = terč.-butyloxyskupina, benzyloxaskupina a 4-nitro-benzyloxyskupina, tak zbytek B značí jiný zbytek, než je terč.-butyloxyskupina, benzyloxyskupina a 4-nitro-benzyloxyskupina, jakož i jejich optické isomery a racemáty.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, používané podle předloženého vynálezu , obsahují jedno nebo více opticky aktivních center a mohou se tedy vyskytovat jako čisté stereoisomery nebo ve formě různých směsí enantiomerů a diastereoisomerů, které se mohou podle potřeby dělit pomocí o sobě známých způsobů. Vynález se tedy týká použití jak čistých enantiomerů a diastereomerů, tak také jejich směsí, pro potírání endoparasitů, obvzvláště v oblasti medicíny a veterinární medicíny.
Výhodně se však používaj í podle předloženého vynálezu opticky aktivní, stereoisomerní formy sloučenin obecného vzorce I a jejich soli.
Jako vhodné soli sloučenin obecného vzorce I je možnou uvést obvyklé netoxické soli, to znamená soli s různými basemi a soli s přidanými kyselinami. Výhodně je možno jmenovat soli s anorganickými basemi, jako jsou soli s alkalickými kovy, například soli sodné, draselné nebo česné, soli s kovy alkalických zemin, například soli vápenaté nebo hořečnaté, amonné soli, soli s organickými basemi, jakož i s organickými aminy, například triethylamoniové, pyridiniové, pikoliniové, ethanolamoniové, triethanolamoniové, dicyklohexylamoniové nebo N,N’-dibenzylethylendiamoniové soli, soli s anorganickými kyselinami, například hydrochloridy, hydrobromidy, dihydrosulfáty nebo trihydrofosfáty, soli s organickými karboxylovými kyselinami nebo organickými sulfonovými kyselinami, například mravenčany, octany, trifluoracetáty, maleáty, tartáty, methansulfonáty, benzensulfonáty nebo p-toluensulfonáty, soli s basickými aminokyselinami nebo kyselými aminokyselinami, například argináty, aspartáty nebo glutamáty.
Obzvláště je možno uvést skupiny sloučenin, uvedené v následujících tabulkách 1 až 84 .
Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce Ia-1 a jejich soli, sestávající z N-methyl-aminokyseliny N-methylalaninu (R1, R2 = methyl a R3 = vodík) a 2-hydroxykarboxylové kyseliny (R1, R^ = vodík) které jsou uvedené v následuj ících tabulkách 1 až 13 .
··
- 87 Tabulka 1
Me O (Ia-1)
Sloučeniny v tabulce 1 odpovídají obecnému vzorci (Ia-1),
X 11 ve kterém o značí karboxyskupinu, Q = -NMe2 a
B má následující významy.
Sloučenina č. B sloučenina č.
1 -O-Me
2 -O-CH2-Me
3 -O-(CH2)2-Me
4 -O-CHMe2
5 -O-CMe3
6 -O-CHMe-CH2-Me
7 -O-CH2-CH=CH2
8 -O-CHMe-CH=CH2
9 -O-CMe2-CH=CH2
10 -O-CH2-CsCH
11 -O-CHMe-CsCH
12 -NMe2
13 -NMe-(CH2)2-Me
14 -NH-Me
15 -O-Cyclopropyl
19 -NMe-(CH2)3-Me
20 -NMe-CHMe-CH2-Me
21 -NMe-(CH2)2-NMe2
22 -NMe-(CH2)3-NMe2
23 -NMe-CH2-CH=CH2
24 -NMe-CH2-CsCH
25 -N(CH2-CH2-OH)2
26 -N[(CH2)2-SO2-(CH2)2-OHJ;
27 -NMe(CH2)2-SO2-(CH2)2-OH
28 -NMe-CO-CH2-O-CH2-COOH
29 -NMe-O-Me
30 -N(CH2-Me)2
31 -NMe-CH2-Me
32 -NEl-(CH2)2-Me
33 N >
O
Me
Tabulka 1 (pokračování)
Sloučenina č. B sloučenina č.
* «
Tabulka 1 (pokračování)
Sloučenina č. B sloučenina č. B
44 ''Ν'''/’ X N Me γ ‘Me O 57 ''N^) O
45 Me >A° I___ N Me γ Me O 58 n-^i o Y
46 O o 59 O kz N
47 JL N. Me γ Me O 60 p ^-Ύβ
47a o 61 p
48 i i 1 o 62 k/NyMe Me
49 O 63 xp
Tabulka 1 (pokračování)
Sloučenina č. B sloučenina č.
64' .Me N Me 77
65 -Ν'0 1 Et 78
66 -N'Pr 1 Pr 79
67 .Me O 80
Tabulka 1 (pokračování)
- 91 Sloučenina č. B sloučenina č.
B
7P
-p
• ♦
Tabulka 1 (pokračování)
4
4444
44«· • 4 4·
4
Sloučenina č. B sloučenina č. B
O
• · • · ·
• ·
9 · • 9
Tabu
9999 • ·· · · • ·· ·· • 9 9 · 9· • ·· • 9
Tabulka obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-1), ve kterém značí karboxyskupinu; Q značí
-ΝΕΐ2 a B má vyznamy, uvedené v tabulce 1 .
Tabu
Tabulka obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-1), ve kterém značí karboxyskupinu; Q značí
-O-Me a B má výzTabulka kterém
Tabu
Tabulka kterém namy, uvedené v tabulce 1 .
obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-1), ve značí má karboxyskupinu; Q značí
-O-CHMe-CH2-Me významy, uvedené v tabulce 1 .
obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-1) , ve značí karboxyskupinu; Q značí -O-CH2~CH=CH2 a *
- 94 X
Π
G Β má významy, uvedené v tabulce 1 .
a b u 1 k a 6 ibulka 6 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-1), ve terém
X značí karboxyskupinu; Q značí -O-CHMe-CH=CH^ a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
a b u 1 k a 7 abulka obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-1), ve terém značí karboxyskupinu; Q značí -O-CH2-C=CH a má významy, uvedené v tabulce 1 .
8abulka obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-1), ve terém značí má karboxyskupinu; Q značí -0-CMe=CH2 a významy, uvedené v tabulce 1 .
'abulka 9 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-1), ve zterém
značí karboxyskupinu; Q značí
-NMe-CO-NMe2 a má významy, uvedené v tabulce 1
Tabulka 10
Tabulka 10 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-1), ve kterém
X značí karboxyskupinu; Q značí -NMe-C0-NEto a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabulka 11
Tabulka 11 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-1), ve kterém
značí karboxyskupinu; Q značí skupinu a B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabulka
Tabulka 12 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-1), ve kterém
značí sulfonylovou skupinu; Q značí -NMe2 a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabulka 13
Tabulka 13 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-1), ve kterém
• · • 4 4* 44
• 4 4 4 • • 4 4
• · • 4 4 • 4
9 · * • 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 • •
• ·· 4 4 4 4 4 4 • 4
značí sulfonylovou skupinu; Q značí -NEt2 a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabulka 14
Tabulka 14 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-1) , ve kterém
značí sulfonylovou skupinu; Q značí
a B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce (Ia-2) a jejich soli, sestávající z N-methylaminokyseliny N-met-19 hylalaninu (R , R = methyl a R° = vodík) a 2-hydroxykarboxylové kyseliny 2-hydroxypropionové kyseliny (kyseliny mléčné)(R4 = vodík, R^ = methyl) .
Zcela obzvláště výhodné příklady těchto nových sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce (Ia-2) jsou uvedeny v tabulkách 15 až 28 .
Tabulka 15
Me 0 Me (Ia-2)
Sloučeniny v tabulce 15 odpovídají obecnému vzorci (Ia-2), ve kterém
X
značí karboxyskupinu; Q značí -NMe2
a B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabu 1 k a 16
Tabulka 16 i obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-2), ve
kterém
X i 1 značí karboxyskupinu; Q značí -NEt2 a
/ χ-
B má významy, uvedené x r tabulce 1 .
T a b u 1 k a 17
Tabulka 17 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-2), ve
kterém
X
II značí karboxyskupinu; Q značí -O-Me a
^x.
B má významy, uvedené v ’ tabulce 1 .
Tabu 1 k a 18
Tabulka 18 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-2), ve
kterém
X 1 1 značí karboxyskupinu; Q značí -O-CHMe -CH2-Me a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabu i : k a 19
Tabulka 19 obsahuj e sloučeniny obecného vzorce (Ia-2), ve
kterém
- 98 značí
B má karboxyskupinu; Q značí -O-CH2-CH=CH2 významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabu
Tabulka obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-2), ve kterém značí karboxyskupinu; Q značí -0-CHMe-CH=CH2
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabu
Tabulka obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-2), ve kterém značí
B má karboxyskupinu; Q značí -O-CH2-C=CH a významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabulka 22 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-2), ve
kterém
X
tt značí karboxyskupinu; Q značí O-CMe=CH2 a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabu 1 k a 23
Tabulka 23 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-2), ve • 9 kterém
X
I I značí karboxyskupinu; Q značí -NMe-C0-NMeo a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabulka 24
Tabulka 24 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-2), ve kterém
X
značí karboxyskupinu; Q značí -NMe-C0-NEt2 a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabulka 25
Tabulka 25 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-2), ve kterém
X
I I
značí karboxyskupinu; Q značí
a B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabulka
Tabulka 26 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-2), ve kterém značí sulfonylovou skupinu; Q značí -NMe2 a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
• · · ·
100
Tabulka 27
Tabulka 27 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-2), ve kterém značí sulfonylovou skupinu; Q značí -NEt2 a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabulka 28
Tabulka 28 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-2), ve kterém
I t značí sulfonylovou skupinu; Q značí a B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce (Ia-3) a jejich soli, sestávající z N-methylaminokyseliny N-methylalaninu (R1, R2 = methyl a R3 = vodík) a 2-hydroxykarboxylové kyseliny 2-hydroxymáselné kyseliny (R4 = vodík, R3 = ethyl) .
Zcela obzvláště výhodné příklady těchto nových sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce (Ia-3) jsou uvedeny v tabulkách 29 až 42 .
Tabulka 29
X Me
Me
101
Sloučeniny v tabulce 29 odpovídají obecnému vzorci (Ia-3), ve kterém
X ’ II značí karboxyskupinu; Q značí -NMe2 a B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabulka 30
Tabulka kterém
X
obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-3), ve značí karboxyskupinu; Q značí -NEt2 a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabulka 31
Tabulka 31 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-3), ve kterém
značí karboxyskupinu; Q značí -O-Me a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabulka 32
Tabulka 32 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-3), ve kterém značí karboxyskupinu; Q značí
-0-CHMe-CH2-Me a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
• · ··
- 102 - • to • • to • · · ·· · · • · · • · · · • · · ·· · ·· • · • • • • •toto
Tabu 1 k a 33
Tabulka 33 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-3) ve
kterém
X 1 i značí karboxyskupinu; Q značí -o-ch2- ch=ch2 a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabu 1 k a 34
Tabulka 34 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-3), ve
kterém
X 1 t
značí karboxyskupinu; Q značí -0-CHMe -ch=ch2 a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabu 1 k a 35
Tabulka 35 ob s ahuj e s1oučeniny obecného vzorce (Ia-3), ve
kterém
X
značí karboxyskupinu; Q značí 0-CH2-OCH a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabu 1 k a 36
• ·· ··· · • · ·· ··
Tabulka 36 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-3), ve kterém
značí karboxyskupinu značí
-O-CMe=CH2
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
- 103 -
• 44 4 4 4 4 44
4 4 4 4 4 4 4 4 4 9
• • 4 4 4 4 99
9 9 4 · • • 4 4 4 4 4
9 4 4 4 • 4 4
4 44 44 4 4 4 4 44 • 4
Tabulka 37
Tabulka obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-3), ve kterém
značí karboxyskupinu; Q značí -NMe-CO-NMe2 a
B má významy, uvedené 1 v tabulce 1 .
Tabu 1 k a 38
Tabulka 38 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-3),
kterém
X
značí karboxyskupinu; Q značí -NMe-C0-NEt2 a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabu 1 k a 39
Tabulka 39 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-3),
kterém O
X
Á značí karboxyskupinu; Q značí Me l^o
a B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabu 1 k a 40
Tabulka 40 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-3),
kterém
ve ve ve značí sulfonylovou skupinu; Q značí -NMe2
104
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabulka 41
Tabulka 41 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-3), ve kterém
značí sulfonylovou skupinu;
značí
-ΝΕΐ2 a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabulka 42
Tabulka 42 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-3), ve kterém
značí sulfonylovou skupinu; Q značí a B má významy, uvedené v tabulce 1
Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce (Ia-4) a jejich soli, sestávající z N-methylaminokyseliny N-methylaminomáselné kyseliny (R1 = methyl, R2 = ethyl a R3 = vodík) a 2-hydroxykarboxylové kyseliny 2-hydroxyoctové kyseliny (R4, R3 = vodík) .
Zcela obzvláště výhodné příklady těchto nových sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce (Ia-4) jsou uvedeny v tabulkách 43 až 56 .
- 105 Tabulka 43
Sloučeniny ve kterém
Tabu
Tabulka kterém
Tabu
Tabulka kterém
(Ia-4) v tabulce 43 odpovídají obecnému vzorci (Ia-4), značí
B má karboxyskupinu; Q značí -NMe2 a významy, uvedené v tabulce 1 .
obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-4), ve značí
B má karboxyskupinu; Q značí -NEt2 a významy, uvedené v tabulce 1 .
obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-4), ve značí karboxyskupinu; Q značí -0-Me a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
106
Φ·· φφφ • Φ Φ· •· · φ φφ φφ φφφφφ • φφ ··
Tabulka 46
Tabulka kterém 46 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-4), ve
X 11 ζθχ značí karboxyskupinu; Q značí -0-CHMe· -CH2-Me a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabu 1 k a 47
Tabulka 47 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-4), ve
kterém
X 1 f -Gx značí karboxyskupinu; Q značí -o-ch2-ch=ch2 a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabu 1 k a 48
Tabulka 48 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-4), ve
kterém
X 1 1 -Gx značí karboxyskupinu; Q značí 0-CHMe- ch=ch2 a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabu 1 k a 49
Tabulka 49 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-4), ve
kterém
X p značí karboxyskupinu; Q značí -O-CH2-C=CH a
Β má významy, uvedené v tabulce 1 .
bulka 50
- 107 -
>ulka 50 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-4), ve ;rém
X (I . značí karboxyskupinu; Q značí -0-CMe=CH2 a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
i b u 1 k a 51 julka obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-4), ve srém značí karboxyskupinu; Q značí -NMe-C0-NMe2 a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
bulka obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-4), ve erem značí karboxyskupinu; Q značí -NMe-CO-NEt2 a
B má významy, uvedené v tabulce .bulka obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-4), ve :erém značí karboxyskupinu; Q značí
O
108 a B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabulka 54
Tabulka 54 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-4), ve kterém
X
I I značí sulfonylovou skupinu; Q značí -NMe2 a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabulka 55
Tabulka 55 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-4), ve kterém
značí sulfonylovou skupinu;
značí
-NEt2 a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabulka 56
Tabulka 56 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-4), ve kterém
X t I
značí sulfonylovou skupinu; Q značí
a B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce (Ia-5) a jejich soli, sestávající z N-methylaminokyseliny N-methylaminomáselné kyseliny (R^ = methyl, R2 = ethyl a R3 = vodík) a 2-hydroxykarboxylové kyseliny 2-hydroxypropionové kyseliny (kyseliny mléčné) (R4 = vodík, R^ = methyl) .
109
Zcela obzvláště výhodné příklady těchto nových sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce (Ia-5) jsou uvedeny v tabulkách 57 až 70 .
Tabulka 57
(Ia-5)
Sloučeniny v tabulce 57 odpovídají obecnému vzorci (Ia-5), ve kterém značí karboxyskupinu; Q značí
-NMe2 a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabulka 58
Tabulka 58 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-5), ve kterém
značí karboxyskupinu; Q značí -ΝΕΪ2 a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabulka 59
Tabulka 59 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia -5), ve kterém
X p značí karboxyskupinu; Q značí -O-Me a / \
- 110 -
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabu 1 k a 60
Tabulka 60 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-5) . ve
kterém
X
11 (g značí karboxyskupinu; Q značí -O-CHMe- CH2-Me a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabu 1 k a 61
Tabulka 61 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-5) , ve
kterém
X
značí karboxyskupinu; Q značí o-ch2-ch=ch2 a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabulka 62
Tabulka 62 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-5), ve kterém
X ll
značí karboxyskupinu; Q značí
-0-CHMe-CH=CH2
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabulka 63
Tabulka 63 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-5), ve kterém • · · ·
111 ·
•· •9 •· •·
9 ····
99
999
9 9 99 • 99
9999 značí karboxyskupinu; Q značí
-O-CH2-C=CH a má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabu
Tabulka obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-5), ve kterém značí karboxyskupinu; Q značí -0-CMe=CH2 a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabu
Tabulka obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-5), ve kterém značí karboxyskupinu; Q značí -NMe-CO-NMe2 a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabu
Tabulka obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-5), ve kterém značí karboxyskupinu; Q značí -NMe-CO-NEt2 a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabu
Tabulka 67 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-5), ve kterém • ·
112
X
I I ^G^ značí karboxyskupinu; Q značí
O
a B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabulka 68
Tabulka 68 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-5), ve kterém
značí sulfonylovou skupinu; Q značí
-NMe2 a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabulka
Tabulka 69 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-5), ve kterém sulfonylovou skupinu; Q značí -NEt2 a významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabulka
Tabulka 70 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-5), ve kterém
X
I t značí sulfonylovou skupinu; Q značí
a B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce (Ia-6) a jejich solí, sestávající z N-methylaminokyseliny N-met-1 O Q hylaminomáselné kyseliny (R = methyl, R = ethyl a R° =
- 113 vodík) a 2-hydroxykarboxylové kyseliny 2-hydroxymáselné kyseliny (R4 = vodík, R^ = ethyl) .
Zcela obzvláště výhodné příklady těchto nových sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce (Ia-6) jsou uvedeny v tabulkách 71 až 84 .
Tabulka 71
(Ia-6)
Sloučeniny v tabulce 71 odpovídají obecnému vzorci (Ia-6), ve kterém
značí karboxyskupinu; Q značí
-NMe2 a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabulka
Tabulka 72 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-6), ve kterém
X
I I
G značí karboxyskupinu; Q značí -NEt-> a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabulka 73
Tabulka 73 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-6), ve kterém • ·
- 114 X
Q značí karboxyskupinu; Q značí -O-Me a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabulka
Tabulka 74 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-6), ve kterém
X f f
G značí karboxyskupinu; Q značí -O-CHMe-CH^-Me a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabulka
Tabulka 75 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-6), ve kterém
X
I i
Gx značí karboxyskupinu; Q značí -0-CH2~CH=CH2 a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabulka 76
Tabulka 76 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-6), ve kterém
X
P značí karboxyskupinu; Q značí -0-CHMe-CH=CHo a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabulka 77
Tabulka 77 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-6), ve kterém.
115 • · značí
B má karboxyskupinu; Q významy, uvedené v značí -O-CH2-C=CH tabulce 1 .
Tabulka 78
Tabulka 78 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-6), ve kterém
X
I
značí karboxyskupinu; Q značí
-0-CMe=CH2 a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabulka 79
Tabulka 65 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-6), ve kterém
X
I l značí karboxyskupinu; Q značí -NMe-CO-NMe2 a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabulka 80
Tabulka 80 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-6), ve kterém
X i· značí karboxyskupinu; Q značí -NMe-CO-NEto a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabulka 81
Tabulka 81 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-6), ve
116 kterém
X
II značí karboxyskupinu; Q značí
O
a B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabulka
Tabulka obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-6), ve kterém značí sulfonylovou skupinu; Q značí -NMe2 a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabu
Tabulka 83 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-6), ve kterém
X t l
Q značí sulfonylovou skupinu; Q značí -ΝΕΐα a
B má významy, uvedené v tabulce 1 .
Tabulka 84
Tabulka 84 obsahuje sloučeniny obecného vzorce (Ia-6), ve kterém
značí sulfonylovou skupinu; Q značí
a B má významy, uvedené v tabulce 1 .
117
Jednotlivě je možno uvést následující sloučeniny obecného vzorce Ia , ve kterém mají zbytky R1 až R^, G, Q, X a B následující významy :
Q Gr=X R1 R2 R3 R4 Rs B
Me-,N-CO-NMe- c=o -Me -Me -H -H -Me O
EtoN-CO-NMe- c=o -Me -Me -H -H -Me
Me-CH,-MeCH-O- c=o -Me -Me -H -H -Me
H2C=CH-CHMe-O- c=o -Me -Me -H -H -Me
H,C=CMe-O- c=o -Me -Me -H -H -Me
- 118 -
• 9 99 • * 99
• 9 • · 9 9 • · 9 •
• 9 • • 9 • 9
• · 9 • • 999 9 9
• 9 9 • 9 9 99 9
• · · 99 9999 9 9
Q G=X R1 R2 R3 R4 Rs B
SO,
-H -Me
Et,NC=0 -Me -Me -H
-H -Me
SO,
-Η -H -Me
S02 -Me -Me
-Η -H -Me
SO,
-H -Me
HC=C-CH2-OC=0 -Me -Me -H
-H -Me
Et, Νέο,
-H -Me
Me,NC=0 -Me -Me -H
-H -Me
44
4 4 ·
4 44
4444 ·
4 · ·· ·· • 4 44
4
Q ΟΧ R1 R2 R3 R4 R5 B
- 119 444 444
c=o
-H -Me
C=0 -Me -Me
-H
-H -Me
c=o -Me -Me -H -H -Me
-Me -Me -H -H -Me
r
-H -Me
Me,N-CO-NMeC=0 -Me -Me -H
-H -Me
Me • ·
- 120 Q
G=X R' R2 R3 R4 R5
B
Et2N-CO-NMe- C=O -Me -Me -Η -H -Me ΧΝ^γΜβ
V°
1 Me
Me-CH2-MeCH-O- C=O -Me -Me -Η -H -Me N^yUe
1 Me
H2C=CH-CH2-O- C=O -Me -Me -Η -H -Me V
Me
H2C=CH-CHMe-OC=O
-H -Me
Me
H?C=CMe-O-
- 121 Q G=X R1 R2 R3 R4 R5 B
HC=C-CH,-OC=0 -Me -Me -H
-H -Me
Me
Εί,ΝS02
-Me -Me -H
-H -Me
Me
Me2NC=0 -Me -Me
-H
-H -Me
Me2NSO,
-Me -Me -H
-H -Me
EuNC=0
-Me -Me -H
-H -Me
Me
SO,
-H -Me
Me ♦ · ·· «4
Q G=X R1 R2 R3 R4 Rs B
- 122 • · ······· • » · · · · · ··· · · • · ··· · · · ··· ··· ·· ···· ·· 99
SO, -Me -Me -Η -H -Me
S0
1 Me
so2
-Me -Me -H
-H -Me
Me
C=0 -Me -Me -H -H -Me
c=o -Me -Me -H -H -Me
Me
- 123 Q
G=X R1 R2 R3 R4 rS
-H -Me
X“
Me
-Me -Me -Η -H -Me V
r
Me
-H -Me
.CN N
Me
Me2N-CO-NMeC=0
-H -Me
Me-CHi-MeCH-OC=0
-H -Me
H2C=CH-CHMe-OC=0
-H -Me
H,C=CMe-OC=0
-H -Me
hc=c-ch2-oC=0
-H -Me
Q ΟΧ R* R2 R3 R4 R5 B .4·
- 124 M^N-
Et,N-
O N-N c=o
-H -Me
·· ·· • 9 · ·
9 99
9999 9
9 9
9· ··
- 125 Q
G=X R1 R2 R3 R4 R5 B
Me2N-CO-NMeH2C=CH-CH2-OH-,C=CH-CHMe-O-
·· 9« • · · • · ·
·· 9999 • 99
999 • 99 9·
99
99·9
- 126 G=X R1 R2 R3 R4 R5 B
H,C=CMe-OC=0
-Η -H -Me
O
HC=C-CH2-OC=O
-Me -Me -H
-H -Me
O
Me-,NC=O -Me -Me
-H
-H -Me
O
Et2NC=O -Me -Me
-H
-H -Me
O
O
·
999999
9999
99
9··
9 99
99
9999
- 127 Q ΟΧ R1 R2 R3 R4 Rs B
-Me -Me -H
-H -Me
C=0
-Me -Me -H
-H -Me
Me2N-CO-NMe-
oo -Me -Me -H -H -Me 1 1 O
c=o -Me -Me -H -H -Me -O-Et
*· • · · • · ·· « ·· · · · • · 9 • · · 9 «
·· ·· •· · · •· · ♦· Λ • ·· ·· ···· ··
- 128 -
Q G—λ R1
Me-CH2-MeCH-O- C=0 -Me
H2C=CH-CH,-O- c=o -Me
H2C=CH-CHMe-O- c=o -Me
H2C=CMe-O- c=o -Me
hoc-ch2-o- c=o -Me
Me2N- c=o -Me
EbN- c=o -Me
Me /x o so2 -Me
R2 R3 R4 R5 B
-Me -H -H -Me -O-Et
-Me -H -H -Me -O-Et
-Me -H -H -Me -O-Et
-Me -H -H -Me -O-Et
_me -H -H -Me -O-Et
-Me -H -H -Me -O-Et
-Me -H -H -Me -O-Et
-Me -H -H -Me -O-Et
so,
-Η -Me
-O-Et
-O-Et
A -Me -Me -H -H -Me -O-Et
,CN N -Me -Me -H -H -Me -O-Et
^x
c=o -Me -Me -H -H -Me -O-Et
- 129 -
Q ox R1 R2 R3 R4 R5 B
/—\ / c=o -Me -Me -H -H -Me -O-Et
O N-N
X' H 4-
Me^N-CO-NMe c=o -Me -Me -H -H -Me -NMe,
Me-CH,-MeCH-O- c=o -Me -Me -H -H -Me -NMe,
h2c=ch-ch,-o- c=o -Me -Me -H -H -Me -NMe2
H,NC=CH-CHMe-O- c=o -Me -Me -H -H -Me -NMe2
H,C=CMe-Ó- c=o -Me -Me -H -H -Me -NMe2
HC=C-CH2-O- c=o -Me -Me -H -H -Me -NMe2
Me,N- c=o -Me -Me -H -H -Me -NMe,
Et,N- c=o -Me -Me -H -H -Me -NMe2
so2 -Me -Me -H -H -Me -NMe,
A-r<
A so2 -Me -Me -H -H -Me -NMe,
Cl σ Me ^no2 A -Me -Me -H -H -Me -NMe-
Cl a Me _CN A -Me -Me -H -H -Me -NMe-
Cl' a Me .CN N X -Me -Me -H -H -Me -NMe.
• « · • · ·· ··
• 9 • ♦ • · • ♦ • •
• 9 • • · ··
9 • · * • * · · · • •
9 • · • • • •
• · · ·· ···· • · * ·
- 130 -
Q G—X R1 R2 R3 R4 R5 B
Me /--\ N — c=o -Me -Me -H -H -Me -NMe,
0 N- ' \—2 . 0
0 \-t/ c=o -Me -Me -H -H -Me -NMe2
X---/ H
Me,N-CO-NMe- c=o -Me -Me -H -H -Me -NEt,
Me-CH,-MeCH-O- c=o -Me -Me -H -H -Me -NEt,
h,c=ch-ch,-o- c=o -Me -Me -H -H -Me -NEt,
H:OCH-CHMe-0- c=o -Me -Me -H -H -Me -NEt,
H,C=CMe-O- c=o -Me -Me -H -H -Me -NEt,
hoc-ch2-o- c=o -Me -Me -H -H -Me -NEt-,
Me,N C=O -Me -Me -H -H -Me -NEt,
Et,N- c=o -Me -Me -H -H -Me -NEt,
Cl N
-Me
-Η
-H -Me
- 131 Q G=X R1 R2 R3 R4 R5 B
Me / \ N θ
' ' O c=o
-Me
-Me
-H
-H
-Me
-NEt,
Me2N-CO-NMeC=0
-Me
-Me
-H
-H
-Me
Me-CH-,-MeCH-OC=0
-Me
-Me
-H
-H
-Me
H2C=CH-CH2-OC=0
-Me
-Me
-H
-H
-Me
H,C=CH-CHMe-OC=0
-Me
-Me
-H
-H
-Me
H-,C=CMe-OC=0
-Me
-Me
-H
-H
HCsC-CH2-OC=0
-Me
-Me
-H
-H
-Me
Me-,Ν-Me
-Me
-H
-H
-Me
Et2NC=0
-Me
-Me
-H
-H
- 132 Q G=X R1 R2 R3 R4 R5 Β
ΦΦ φφ • φ ·· • φ· φφ φ • ·φ φφ ΦΦΦΦ • Φ ·· φ φ φ φ φ ·♦·
ΦΦΦΦ· ♦ φφ φ φ φ φ
so. -Me -Me -H -H -Me
so2 -Me -Me -H -H -Me
r -Me -Me -H -H -Me
^.CN -Me -Me -H -H -Me
A
.CN M -Me -Me -H -H -Me
Ν
C=O -Me -Me -Η -Η -Me
- 133
Q OX R1 R2
, Ολ / Ο Ν~Ν \---/ 'Η oo -Me -Me
Me2N-CO-NMe- c=o -Me -Me
Me-CH2-MeCH-O- c=o -Me -Me
H2C=CH-CHMe-O- c=o -Me -Me
H,C=CMe-O- c=o -Me -Me
HC=C-CH2-O- c=o -Me -Me
Me2N- c=o -Me -Me
EuN- oo -Me -Me
- 134 -
Q G=X R1 R2 R3 R4 R5 B
1'·<''· Ok so2 -Me
-Me -H -H -Me Me I
N Cl
O so2 -Me -Me -H -H -Me Me TI TOCI
0
Me2N-CO-NMe- OO -Me -Me -Η -H -Me ko<^AN— O
Me-CH,-MeCH-OC=0 -Me -Me -H
-H
-Me
H,C=CH-CHMe-Oc=o
-H -Me
O • φ
- 135 -
Q G=X R1
Me2N-CO-NMe- c=o -Me
Me-CH2-MeCH-O- c=o -Me
' H2C=CH-CHMe-O- c=o -Me
H;C=CMe-O- c=o -Me
HCsC-CH2-O- c=o -Me
Me2N- c=o -Me
Et2N- . c=o -Me
A? > Me Cl N A ’ -Me
R2 R3 R4 Rs B
-Me -H -H -Me -NMe-(CH2)2-NMe2
-Me -H -H -Me -NMe-(CH2)2-NMe2
-Me -H -H -Me -NMe-(CH2)2-NMe2
-Me -H -H -Me -NMe-(CH2)2-NMe2
-Me -H -H -Me -NMe-(CH2)2-NMe2
-Me -H -H -Me -NMe-(CH2)2-NMe2
-Me -H -H -Me -NMe-(CH2)2-NMe2
-Me -H -H -Me -NMe-(CH2\-NMe2
Me /--\ N — 0 N— xf 0 C=O -Me -Me -H -H -Me -NMe-(CH2)2-NMe2
H2C=CH-CH2-O- C=O -Me -Me -H -H -Me -NMe-CHMe-CH2-Me
H2C=CH-CHMe-O- C=0 -Me -Me -H -H -Me -NMe-CHMe-CH2-Me
H2C=CMe-O- c=o -Me -Me -H -H -Me -NMe-CHMe-CH2-Me
hc=c-ch2-o- c=o -Me -Me -H -H -Me -NMe-CHMe-CH2-Me
Me2N- c=o -Me -Me -H -H -Me -NMe-CHMe-CH2-Me
Et2N- c=o -Me -Me -H -H -Me -NMe-CHMe-CH2-Me
•Me -Me -H -H -Me -NMe-CHMe-CH,-Me
A β Cl N Me A '
• φ
136 φ φ φφ φ· · φ
Φ Φ· • Φ Φ Φ ΦΦΦ « φφ ΦΦΦΦ
ΦΦ 4Φ
Φ Φ Φ· φ ΦΦΦ φ ΦΦΦΦΦ
ΦΦ
ΦΦ ΦΦ
ΟΧ R1 R: R3 R4 RsΒ
C=0
-Me -Me -Η
-Η
-Me -NMe-CHMe-CH2-Me
H,C=CH-CHMe-O- C=0 -Me
H2C=CMe-O- C=0 -Me
HOC-CHrO- C=0 -Me
Me2N- C=0 -iMe
Et;N- C=0 •Me
fff -¼ P Me Cl N r -Me
-Me -H -H -Me -NMe-O-Me
-Me -H -H -Me -NMe-O-Me
-Me -H -H -Me -NMe-O-Me
-Me -H -H -Me -NMe-O-Me
-Me -H -H -Me -NMe-O-Me
-Me -H -H -Me -NMe-O-Me
C=0
-Me -Me -H
-H -Me
-NMe-O-Me
H2C=CH-CH,-O- C=O -Me -Me -H -H -Me -O-Pr
H2C=CH-CHMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me -O-Pr
H2C=CMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me -O-Pr
HCsC-CH2-O- C=O -Me -Me -H -H -Me -O-Pr
Me2N- C=O -Me -Me -H -H -Me -O-Pr
EuN- C=O -Me -Me -H -H -Me -O-Pr
φ ·
- 137 -
Q G=X R1 R2 R3 R4 Rs B
Me2N-CO-NMe- c=o -Me -Me -H -H -Me -NMe-nPr
Me-CHrMeCH-O- c=o -Me -Me -H •H -Me -NMe-nPr
H2COH-CH2-0- c=o -Me -Me -H -H -Me -NMe-nPr
H,C=CH-CHMe-O- c=o -Me -Me -H -H -Me -NMe-nPr
H2C=CMe-O- c=o -Me -Me -H -H -Me -NMe-nPr
HCO-CHrO- co -Me -Me -H -H -Me -NMe-nPr
Me2N- co -Me -Me -H -H -Me NMe-nPr
Et,N- co -Me -Me -H -H -Me -NMe-nPr
A- > Me Cl N r -Me -Me -H -H -Me -NMe-nPr
Me 0 N— \---/ 0 C=0 -Me -Me -H -H -Me -NMe-nPr
Me2N-CO-NMe- C=0 -Me -Me -H -H -Me -NMe-CH2-CsCH
Me-CH:-MeCH-O- C=0 -Me -Me -H -H -Me -NMe-CH2-CsCH
H2C=CH-CH;-O- CO •Me -Me -H -H -Me -NMe-CH2-C®CH
H2C=CH-CHMe-O- co -Me -Me -H -H -Me -NMe-CH2-CsCH
H2C=CMe-O- co -Me -Me -H -H -Me -NMe-CH2-CsCH
HCO-CH.-O- co -Me -Me -H -H -Me -NMe-CH,-C=CH
Me-,Ν- co -Me -Me -H -H -Me -NMe-CH2-CsCH
Et,N- co -Me -Me -H -H -Me -NMe-CH,-CsCH
• ·
- 138 G=X R1 R: R3 R4 R~
-Me
-H
-H -Me
-NMe-CHj-CaCH
C=0
-Me -Me -H
-H -Me
-NMe-CH2-CsCH
Me2N-CO-NMe- C=0 -Me -Me -H -H -Me -NEt-nPr
Me-CH2-MeCH-O- C=0 -Me -Me -H -H -Me -NEt-nPr
h2c=ch-ch2-o- C=0 -Me -Me •H -H -Me -NEt-nPr
H2C=CH-CHMe-O- C=0 -Me -Me •H -H -Me -NEt-nPr
H2C=CMe-O- C=0 -Me -Me -H -H -Me -NEt-nPr
hoc-ch2-o- C=0 -Me -Me -H -H -Me -NEt-nPr
Me2N- C=0 -Me -Me -H -H -Me -NEt-nPr
Me2N- SO, -Me -Me -H -H -Me -NEt-nPr
Et2N- C=0 -Me -Me -H -H -Me -NEt-nPr
A > Me Cl N A -Me -Me -H -H -Me -NEt-nPr
C=0
-Me -Me -H
-H -Me
-NEt-nPr •9 ·· ··· • ·9
99 9 • 99 <, · · 999
99
9·
99 9
99 · · 9
9 99
999 9·
9·
9999
139
Q G-X R1 Rz RJ R‘ R5 B
Me;N-CO-NMe- c=o -Me •Me -H -H -Me -NMe-(CH2)2-SO2-(CH2);-OU
Mc-CH2-MeCH-O- c=o -Me •Me -H •H -Me -NMe-(CH2)2-SO2-(CH2);-OH
H2C»CH-CHrO- c=o -Me -Me -H -H -Me -NMe-fCIlpj-SOj-íCHjlj-OH
H2C=CH-CHMe-O- c=o -Me -Me -H -H -Me -NMe-CCHp.-SOj-fCHjl.-Oíl
. H,C=CMe-O- c=o -Me -Me -H -H -Me -NMe-(CHj),-SOj-(CII:),-OI 1
HOC-CH--0- oo -Me -Me -H -H -Me -N’Me-(C[l,)2-SO;-(CH;y--O(l
Me2N- c=o -Me -Me -H -H -Me •NMí-íCI í;):-SO,-(CH.),-OiI
EuN- oo -Me -Me -H -H -Me -NMe.rCHp:-SO,-(CH,).-OI[
cAA Me -NO. A -Me -Me -H -H •Me -NMe-(Clí,);-SO,-(CIl-)--OII
Me -í -Me -NMe-(CH:).-SOr(CH,VOn
N — c=o -Me -Me -H -i
0
-> 0
Me-N-CO-NMe- c=o -Me -Me -H -H -Me
Me-CH,-MeCH-O· c=o -Me -Me •H -H -Me
H:OCH-CH,-0- c=o -Me -Me -H -H -Me
H.OCH-CHMe-O- c=o -Me -Me -H -H -Me
H,OCMe-0- oo -Me -Me -H -H -Me
HOC-CH.-O- c=o -Me -Me -H -H -Me
Me;N- oo -Me -Me -H •H -Me
EuN- c=o -Me -Me -H -H -Me
nrr A'/ Me r -Me -Me -H -H -Me
-N’(CH;-CH:-OH): -N'(CH,-CH,-OH), •N(CH:-CHrOH), -N(CH,-CH,-OH). -N(CH:-CH;-OH): -N(CH;-CHrOH). -N(CH;-CH:-OH): -N'(CH;-CH;-OH);
-N(CH.-CH;-OH);
Me —\ N — oo -Me • Me -H -H -Me -N(CH--CH:-OH):
0
-7 0
Me.N-CO-NMe- OO •Me -Me -H -H • Me -N[(CH:):-SO:-(CH;);-OH|
Me-CH.-MeCH-O- oo -Me • Me -H -H • Me -N[(CH:):-SO;-(CH.).-OHi
H:C=CH-CH;-O- oo -Me -Me -H -H -Me -N|(CH:):-SO:-(C1I:):-OH!
H,C=CH-CHMe-O- oo -Me -Me -H -H -Me -N[(CH:):-SO;-(CH:);-OH!
H-C-CMe-O- oo -Me -Me -H -H -Me -N[i'CH;);-SO.-(CH;).-OH|
HCsC-CH.-O- oo -Me -Me -H •H -Me -N[(CH:).-SO.-fCH;);-OH:
Me.N- oo -Me -Me -H -H -Me .N[(CH-\-SO,-(CIÍ;).-OHi
Et;N'· oo -Me •Me -H -H -Me -N[ícho.-so:-(cho:-oh;
9 • 9 ·· ·· • 9
• · • · 9 · 9 9 • 9
• • 9 9 • 9 • 9
• 9 9 9 9 • ··· • 9
• • · 9 9 • 9
9·· • 9 *»•9 99 99
- 140 -
Q G=X Rl R: R3 R-* Rs B
pp< A > Me Cl N
r -Me -Me -H -H -Me -N[(CH2)2-SO2-(CH2)2-OH]2
Me
'---' 0 c=o -Me -Me -H -H -Me -Nf(CH2)2-SO2-(CH2)2-OH]2
Me2N-C0-NMe- C=0 -Me -Me -H -H -Me p SrN'Me
0
Me-CH2-MeCH-O- c=o -Me -Me -H -H -Me ^p
0
h,c=ch-ch2-oc=o
-Me -Me -H
-H -Me
O
H2C=CH-CHMe-O- c=o -Me -Me -H -H -Me p SfN~Me
o
H2C=CMe-0- C=0 -Me -Me -H H -Me Ap < .N. p Me
0
• ·
Q G=X R1 R: r3 r4 rs
- 141 9 9 © · 9 99 9 ·« ·· · ·· ©9
9 9 9 ♦·©·· * * ©* © · · 99 9 9· • 9 Λ 9 9 9 99
9 9 999 99 9999 999 9
HCsC-CHj-0c=o
-Me -Me -H
-H -Me
Mc2N-
c=o -Me -Me -H -H -Me O SrN'Me
o
Et;NC=0
-Me -Me -H
-H -Me
C=0
-Me -Me -H
-H -Me
• * · · ·♦ · ♦ ·· • · 9 9 A · · · · ···
9 9 9 9 9 999 « · 9 9 · 9 9 9 99 99
9 9 9 9 9 99
9 999 99 9 9 99 9 9·W
- 142 -
Q G=X R1 R2 R3 R4 R5 B
Me2N-CO-NMe- c=o -Me -Me -H -H -Me 'Ν'-γ0 V0
Me-CH2-MeCH-OC=0
-H -Me
N-^y°
Vh2c=ch-ch,-oc=o
-H -Me
N^°
SrN'Me
H,C=CH-CHMe-Oc=o
-H -Me
N^Y°
SrN’Me
H2C=CMe-O-
• · « · • · · * • · 99
9 99 9 9
9 9 ♦ · 99
Q
G=X R1 r2 r3 r4 rs
B
- 143 HC=C-CH2-OC=0 -Me -Me -H
-H -Me
Ν^°
V-
Me^N- C=0 -Me -Me -H -H -Me n^Y° SrN’Me o
Et,N- c=o -Me -Me -H -H -Me vo
Me
JMO. A ‘ -Me -Me -H -H -Me SrN'Me o
c=o -Me -Me -H -H -Me \Ύ° Αν. Me
O
Me2N-CO-NMeC=0
-Me -Me -H
-H -Me
O
Q
G=X R1 R2 R3 R4 R5 B
144
Me-CHi-MeCH-OC=O -Me -Me -H
-H -Me
H2C=CH-CH2-OC=O
-Me -Me -H
-H -Me
H2C=CH-CHMe-O-
H,C=CMe-O-
HOC-CH2-0C=O -Me -Me -H
-H -Me
Me2Nc=o
-H -Me
O
Q ΟΧ R1 R2 R3 R4 R5 B
- 145 E^NC=0 -Me -Me -H
-H -Me
O-::Íx)ý'N'Me
c=o
-Me -Me -H
-H -Me
Me^N-CO-NMeC=0
-Me -Me -H
-H
-Me
Me-CH,-MeCH-OC=0
-H
-Me
</θ
H2C=CH-CHMe-Oc=o
-H -Me
Q G=X R1 R2 R3 R4 R5 B
- 146 H2C=CMe-OC=0 -Me -Me -H
-H -Me
HC=C-CH,-OC=0
-H -Me
Me2NC=0
-Me -Me -H
-H -Me
-H -Me
-O z -O z--O . Z—o
C=0
-Me -Me -H
-H -Me
Me2N-CO-NMeC=0 -Me -Me
-H
-H -Me
Me-CH,-MeCH-OC=0
-H -Me
OH
H-,C=CH-CHMe-OC=0 -Me -Me -H
-H -Me
• 4 • 4
Q
ΟΧ R1 R2 R3 R4 R5
4444
44 4 4 4 44
4 4 » ·44 · 4 4 4 4444·
4 4 · 44
99 4444 ··*♦
- 147 B
M^N-CO-NMe- C=O -Me -Me -H -H -Me λ.
Me-CH2-MeCH-O- ^<2
c=o -Me -Me -H -H -Me ^OH
H2C=CH-CHMe-OC=0
-H -Me
Me2N-CO-NMeC=0 -Me -Me -H
-H -Me \
Me-CH,-MeCH-OC=0
-H -Me
H-,C=CH-CHMe-OC=0 -Me -Me -H
-H -Me
Q
G=X R1 R2 R3 R4 R5 β • f 4 · 44 4 ·· · • · · · 4 · · 4 4 «4·
4 44 4 4 4·· »444 ·♦···♦· · «4444»
4·· ··· 4« «444 4« ·
148
Me^N-CO-NMe-
Me-CH2-MeCH-O-
H2C=CH-CHMe-O-
Me-,N-CO-NMe-
Me-CH2-MeCH-O-
H,C=CH-CHMe-O-
H2C=CMe-O-
Q G=X R1 R2 R3 R4 R5 B
149 » · · · ···· • · < · · · 9 * ·* • · · · · 999 e ·· · · ♦ · · · 9· é · · · · 9· ··· »· · »99 ··»·
H
hoc-ch2-o- C=0 -Me -Me -Η -H -Me o
H
Me2N- C=0 -Me -Me -Η -H -Me , N, ✓—. N ů O
Ρ'γ H 1
Á J Cl N Me no. _Me -Me -Η -H -Me -N. N > O
Et,N
H
I
c=o -Me -Me -H -H -Me -'NX'>
so2 -Me -Me -H -H -Me -O-Me
so, -Me -Me -H -H -Me -O-Me
150
Q
G=X R1 R2 R3 R4 R5 β
4 • ·· ·· 4· 44
• • • • · • · • 4
• • • 4 • · * ··· 4
• ··· • ··· • • · ·· ···· 4 ♦ > 4 • 4
, MeoN-CO-NMeMe-CH2-MeCH-OH2C=CH-CHMe-OH2C=CMe-OHC=C-CH2-OMe^N-
• • • 9 9 ♦ 9 ♦ · · 9 · • · · ♦
- 151 - 9 9 · ··« ·* 9999
Q G=X R1 R2 R3 R4 Rs B
Me,N-CO-NMe- c=o -Me -Me -H -H -Me οΆ^Ν·Μβ
Me-CH2-MeCH-O- c=o -Me -Me -H -H -Me N,Me
H2C=CH-CHMe-O- c=o -Me -Me -H -H -Me ΤΎ0 O<íÍx^xN'Me
H2C=CMe-O- c=o -Me -Me -H -H -Me XN^Y°
hc=c-ch2-o- c=o -Me -Me -H -H -Me θ'ί:^χΝ'Μβ
Me2N- c=o -Me -Me -H -H -Me •CVO Me
A- > Me Cl N -NO. Á -Me -Me -H -H -Me n^Y° oA^N'Me
Et2N-CO-NMeMe-CH2-MeCH-OH2C=CH-CHMe-OH2C=CMe-OHCžC-CH2-OMe2NMe2NEt2N-CO-NMe- 152 • 4·· • 4· •· • · • 4 4
4444 ♦ 444
4 44
444
4 4 44
44 • 444
• 9 99
9 9
9
9 9
9 9
9999
9999
9 99 ě ··· ··♦ 99
9·
999
- 153 Q
Me-CH2-MeCH-O-
H2OCH-CHMe-0-
H2C=CMe-O-
HCřC-CH2-O-
Me2NMe,N-
• 9 • ·
- 154 • 9
999 ·
♦ • ·9 ·· • 9 9· •· ·
99 • ·9 • 99999 ·· •9 9
9·
9·9 99 • ·· ·« ·♦
Q_________
Me2N-CO-NMeEt2N-CO-NME- .
Me-CH2-MeCH-OH2C=CH-CHMe-OH2C=CH-CH2-OH2C=CMe-OHCzC-CH2-OMe,NMe2NG=X R1R~
C=0 -Me-Me
C=0 -Me-Me
C=0 -Me-Me
C=0 -Me-Me
0=0 -Me-Me
C=O -Me-Me
C=O -Me-Me
C=O -Me-Me
S02 -Me-Me
R3 R4 Rs •Η -H-Me
-Η -H-Me
-Η -H-Me
-Η -H-Me
-Η -H-Me
-Η -H-Me
-Η -H-Me
-Η -H-Me
-Η -H-Me
Abkurzungen: Me:Methyl; Et: Ethyl; Pr^BrapyirBu: Butyl, i-, s- ur.d t-: iso-, sekundár^úncftertiár
155
• 9 9 9 99 99 99
9 9 9 9 • * 9 99
9 9 9 9 9 * 9 99 9 9
• ··* 9 999 9 9 9 9 9 *999 • 9 • 9 • 9
V předcházejících tabulkách byly použity následující zkratky :
Me = methylová skupina
Et = ethylová skupina
Pr = propylová skupina
Bu = butylová skupina i = iso , s = sekundární , t = terciární
Když se při způsobu 3a) pro výrobu nových didepsipeptidů obecného vzorce la použije jako sloučenina obecného vzorce II N-methyl-N-trimethylallofanoyl-L-alanin a jako sloučenina obecného vzorce III isobutylester kyseliny D-mléčné, potom se dá tento způsob znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :
BOP-C1 [Base]
Me Me
N-terminálně acylované N-alkyl-amiokyseliny, potřebné jako výchozí látky pro provádění způsobu 3a) , jsou obecně definované vzorcem II . V tomto vzorci značí substituenty R1, R2, R3, G, Q a X výhodně ty zbytky, které byly již uváděny jako výhodné v souvislosti s popisem látek obecného
- 156 -
• 4 4 4 44 44 44
4 4 4 • 4 4 4 44 4
4 4 • 4 4 4 · ♦ 44 4 4
4 ··« 4 4 4 4 4 ♦ ♦ 4 4 4444 4 • 4 4 4« 4
vzorce II .
Jako výchozí materiál používané N-acylované N-alkylaminokyseliny obecného vzorce II jsou částečně známé (víz například : N-Methylaminosáuren : R. Bowmann a kol., J. Chem. Soc. (1950), str. 1346 ; J. R. McDermott a kol., Can. J. Chem. 51 (1973), str. 1915 ; H. Vurziger a kol., Kontakte (Měrek Darmstadt) 3 (1987), str. 8) , popřípadě se mohou získat pomocí tam popsaných postupů.
Deriváty karboxylových kyselin, potřebné dále jako výchozí látky pro provádění způsobu 3a) podle předloženého vynálezu, jsou všeobecně definované vzorcem III.
Ve vzorci III značí substituenty R4, R3, B a Z výhodně ty zbytky, které byly již uváděny jako výhodné v souvislosti s popisem látek obecného vzorce Ia .
Sloučeniny obecného vzorce III jsou všeobecně známé sloučeniny organické chemie, popřípadě se mohou získat pomocí z literatury známých metod (například 2-Hydroxycarbonsáurederivate : Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie, díl VIII ; 2-Halogencarbonsáurederivate : S. M. Birnbaum a kol., J. Amer. Chem. Soc. 76 (1954) str. 6054 ; C. S. Rondesvedt Jr. a kol., Org. Reactions 11 (1960), str. 189 Review)) .
Reakce N-acylovaných N-alkylaminokyselin vzorce II s deriváty 2-hydroxykarboxylových kyselin se provádí výhodně za přítomnosti kopulačních reagencií a za přítomnosti basického reakčního pomocného činidla za použití zřeďovacích činidel.
157
» 9 · · ·· 99 99
4
• • • • 9 9 9 99
w • 9 9 9 9 9 999 9 4
• • • • 9 9 9 4
• 9 ♦ • · · 99 9999 99 99
Jako kopulační činidla pro provádění způsobu 3a) podle předloženého vynálezu nacházejí použití všechna činidla, která jsou vhodná pro výrobu amidových vazeb (viz například Houben Veyl, Methoden der organischen Chemie, díl 15/2 ; Bodanszky a kol., Peptide Synthesis /Viley & Sons, New York 1976/ nebo Gross, Meinhofer, The Peptides : Analysis synthesis, biology /Academie press, New York 1979/) . Výhodně je možno uvést následující metody :
Metoda aktivních esterů s pentachlorfenolem (Pcp) a pentafluorfenolem (Pfp) , N-hydroxysukcinimidem, N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dikarboxamidem (HONB) , 1-hydroxy-benzotriazolem (HOBt) nebo 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazinem jako alkoholovými komponentami, kopulací s karbodiimidy, jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC) způsobem DCC-additiv nebo s anhydridem n-propanfosfonové kyseliny (PPA) a metoda směsných anhydridů s pivaloylchloridem, ethylchlorformiátem (EEDQ) nebo isobutylchlorformiátem (IIDQ) nebo kopulací s fosfoniovými reagenciemi, jako je benzotriazol-1-yl-oxy-tris(dimethylaminofosfonium)-hexafluorfosfát (BOP) nebo chlorid kyseliny bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)-fosfoniové (BOP-C1) nebo reagenciemi na basi esterů kyseliny fosfonové, jako je diethylester kyseliny kyanfosfonové (DEPC) a difenylfosforylazid (DPPA) , nebo uroniovými reagenciemi, jako je 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetraf luoro-borát (TBTU) .
Výhodná je kopulace s fosfoniovými reagenciemi, jako je chlorid kyseliny bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)-fosfoniové (BOP-C1) a benzotriazol-l-yl-oxy-tris(dimethylamino-fosfonium)-hexafluorfosfát (BOP) a reagencií na basi esterů kyseliny fosfonové, jako je diethylester kyseliny kyanfosfonové (DEPC) nebo difenylfosforylazid (DPPA) .
158 ♦ 4 4 4 · 444 • 44 · φ 4 44 • 4 4 · ·44
4 4 44 444·4
9 9 9 99
999 999 99 9999 9999
Jako basická pomocná reakční činidla přicházejí v úvahu všechny vhodné látky, vázající kyseliny, jako jsou například aminy, obzvláště terciární aminy, jakož i sloučeniny alkalických kovů a kovů alkalických zemin.
Jako příklady je zde možno uvést hydroxidy, oxidy nebo uhličitany lithia, sodíku, draslíku, hořčíkům vápníku a barya, dále další basické sloučeniny, jako je triethylamin, trimethylamin, tribenzylamin, triisopropylamin, tributylamin, tribenzylamin, tricyklohexylamin, triamylamin, trihexylamin, N,N-dimethyl-anilin, Ν,Ν-dimethyl-toluidin, N,N-dimethyl-p-aminopyridin, N-methyl-pyrrolidin, N-methyl-piperidin, N-methyl-imidazol, N-methyl-pyrrol, N-methyl-morfolin, N-methyl-hexamethylenimin, pyridin, 4-pyrrolidino-pyridin, 4-dimethylamino-pyridin, chinolin, α-pikolin, β-ρΐkolin, isochinolin, pyrimidin, akridin, Ν,Ν,Ν’,N’-tetraethylendiamin, chinoxalin, N-propyl-diisopropylamin, N-ethyldiisopropylamin, N-ethyl-diisopropylamin, N,N’-dimethyl-cyklohexylamin, 2,6-lutidin, 2,4-lutidin, triethylendiamin, diazabicyklooktan (DABCO) , diazabicyklononen (DBN) , diazabicykloundecen (DBU), 7-methyl-l,5,7-triazabicyklo(4.4.0)dec-5-en (MTBD), yklohexyl-tetrabutylguanidin (CyTBG) cyklohexyl-tetramethylguanídin (CyTMG), Ν,Ν,Ν,Ν-tetramethyl-1,8-naftalendiamin a pentamethylpiperidin.
Výhodně se používají terciární aminy, obzvláště trialkylaminy, jako je například triethylamin, N,N-diisopropylethylamin, N-propyl-diisopropylamin, N,N’-dimethyl-cyklohexylamin nebo N-methylmorfolin.
Všeobecně je výhodné provádět způsob 3a) podle předloženého vynálezu za přítomnosti zřeďovacích činidel. Tato zřeďovací činidla se výhodně přidávají v takovém množství,
159
• to to to ·· ·· ··
4
• • • • • • · • ·
• • to to • • • · · · •
• ·· ♦ • ··♦ • • • · • ···· • ·· • • · •
aby reakční směs byla během celého postupu dobře míchatelná. Jako zřeďovací činidla přicházejí v úvahu pro prováděníní způsobu 3a) podle předloženého vynálezu všechna inertní organická rozpouštědla.
Jako příklady je zde možno uvést halogenované uhlovodíky, obzvláště chlorované uhlovodíky, jako je například tetrachlorethylen, tetrachlorethan, dichlorpropan, methylenchlorid, dichlorbutan, chloroform, tetrachlormethan, trichlorethan, trichlorethylen, pentachlorethan, difluorbenzen,
1,2-dichlorethan, chlorbenzen, dichlorbenzen, chlortoluen a trichlorbenzen ; alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, isopropylalkohol a butylalkohol ; ethery, jako je například ethylpropylether, methyl-terč.-butylether, n-butylether, di-n-butylether, diisobutylether, diisoamylether, anisol, fenetol, cyklohexylmethylether, diethylether, ethylenglykoldimethylether, tetrahydrofuran, dioxan, dichlordiethylether a polyether ethylenoxidu a/nebo propylenoxidu ; aminy, jako je trimethylamin, triethylamin, tripropylamin, tributylamin, N-methylmorfolin, pyridin a tetramethylendiamin ; nitrované uhlovodíky, jako je například nitromethan, nitroethan, nitropropan, nitrobenzen, chlornitrobenzen a o-nitrotoluen ; nitrily, jako je například acetonitril, propionitril, butyronitril, isobutyronitril, benzonitril a m-chlorbenzonitril ; dále sloučeniny jako je například tetrahydrothiofendioxid, dimethylsulfoxid, tetramethylensulfoxid, diisopropylsulfoxid, benzylmethylsulfoxid, diisobutylsulfoxid a diisoamylsulfoxid ; sulfony, jako je dimethylsulfon, diethylsulfon, dipropylsulfon, dibutylsulfon, difenylsulfon, dihexylsulfon, methylethylsulfon, ethylpropylsulfon, ethylisobutylsulfon a pentamethylensulfon ; alifatické, cykloalifatické nebo aromatické uhlovodíky, jako je například heptan, hexan, heptan, oktan, nonan a technic• · ·· ·· ·· • ♦ · · · 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 99 9 9
9 9 9 9 9 9 9
999 999 99 9999 99 99
160 ké uhlovodíky, například takzvaný Vhite Spirits s komponentami s teplotou varu v rozmezí 40 až 250 °C , cymol, frakce benzinu v rozmezí teploty varu 70 až 190 °C , cyklohexan, methylcyklohexan, petrolether, ligroin, oktan, benzen, toluen a xylen ; estery, jako je například methylester, ethylester, butylester a isobutylester kyseliny octové, dimethylkarbonát, dibutylkarbonát a ethylenkarbonát ; amidy, jako je například formamid, N-methylformamid, Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dipropylformamid, N,N-dibutylformamid, N-methylpyrrolidon, N-methyl-kaprolaktam, 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(H)-pyrimidin, oktylpyrrolidon, oktylkaprolaktam, 1,3-dimethyl- 2- imidazolindion, N-formylpiperidin, N,N’-l,4-diformylpiperazin a triamid kyseliny hexamethylfosforečné a ketony, jako je například aceton, methylethylketon a methylbutylketon.
V úvahu přicházejí samozřejmě také směsi uvedených rozpouštědel a zřeďovacích činidel.
Výhodná zřeďovací činidla jsou halogenované uhlovodíky, obzvláště chlorované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid nebo 1,2-dichlorethan a jejich směsi s jinými uvedenými zřeďovacími činidly.
Způsob 3a) se všeobecně provádí tak, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II za přítomnosti některého z uvedených kopulačních činidel a za přítomnosti některého z uvedených basických pomocných reakčních činidel se sloučeninami obecného vzorce III v některém z uvedených zřeďovacích činidel. Reakční doba činí 4 až 72 hodin. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí -10 °C až 120 °C, výhodně -5 °C až 50 °C , obzvláště výhodně 0 °C až teplota místnosti. Pracuje se za normálního tlaku.
161 • 4 »· <··· • ·· 9 9 9 99
9 9 9 999
9 9 9 · 999 9·
9 9 9 99
999 999 99 9999 9999
Pro provádění způsobu 3a) podle předloženého vynálezu se pro jeden mol N-acylované N-alkylaminokyseliny obecného vzorce II použije všeobecně 1,0 až 3,0 mol, výhodně 1,0 až 1,5 mol, kopulačního činidla.
Po úplně skončené reakci se reakční roztok promyje, organická fáze se oddělí, vysuší a ve vakuu se zahustí. Produkty se dají čistit obvyklými způsoby krystalisací, vakuovou destilací nebo pomocí sloupcové chromatografie (viz také příklady provedení).
Alternativně se mohou didepsipeptidy podle předloženého vynálezu vyrobit také pomocí klasického způsobu, například takového, který je popsán H.-G. lerchenem a H. Kunzem (Tetrahedron Lett. 26 (43)(1985), str. 5257-5260 ; 28 (17) (1987), str. 1873-1876) za použití esterifikační metody podle B. F. Gisina (Helv. Chim. Acta 56 (1973), str. 1476).
Me
Když se při způsobu 3b) pro výrobu nových didepsipeptidů obecného vzorce Ia použije jako sloučenina
162 obecného vzorce Ib methylester kyseliny N-methyl-L-alanyl-D-mléčné a jako sloučenina obecného vzorce IV chlorid kyseliny trimethylallofanové, potom se dá tento způsob znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :
O O
• I
Me Me
Me o
Me O Me [Base]
Me
N-terminálně deblokované didepsipeptidy, potřebné jako výchozí látky pro provádění způsobu 3b) , jsou obecně definované vzorcem Ib . V tomto vzorci značí substituenty R1, R2, R3, R^, R5 a B výhodně ty zbytky, které byly již uváděny jako výhodné v souvislosti s popisem látek podle předloženého vynálezu obecného vzorce la .
Jako výchozí materiál používané N-terminálně deblokované didepsipeptidy obecného vzorce Ib jsou částečně známé (viz například DE-OS 43 41 991, DE-OS 43 41 992 a DEOS 43 41 992) , popřípadě se mohou získat pomocí tam popsaných postupů z N-terminálně chráněných didepsipeptidů.
Sloučeniny, potřebné dále jako výchozí látky pro provádění způsobu 3b) podle předloženého vynálezu, jsou všeobecně definované vzorcem IV.
163
• ·· ·· ·· ··
•
• • • • · • · ··
• • • · • · • ·«· • •
9 • • • · • • •
44· ·· ···· ··
Ve vzorci IV značí substituenty G, X, Y a V výhodně ty zbytky, které byly již uváděny jako výhodné v souvislosti s popisem látek obecného vzorce Ia .
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou všeobecně známé sloučeniny organické chemie, popřípadě se mohou získat pomocí z literatury známých metod (například : Persubstituierte Allophansáurehalogenide : DE-OS 2 008 116; Carbamoylcloride : Liebigs Ann. 299, str. 85; Carbamate : HoubenVeyl, Methoden der organischen Chemie, díl E 4) .
Reakce sloučenin vzorce Ib se sloučeninami vzorce IV se provádí výhodně za přítomnosti basického reakčního pomocného činidla za použití zřeďovacích činidel.
Jako zřeďovací činidla přicházejí v úvahu pro provádění způsobu 3b) podle předloženého vynálezu všechna inertní aprotická rozpouštědla, uváděná v případě postupu 3b), jako je například dioxan, acetonitril nebo tetrahydrofuran, ale také halogenované uhlovodíky, obzvláště chlorované uhlovodíky, jako je methylenchlorid.
Jako basická pomocná reakční činidla přicházejí v úvahu pro provádění způsobu 3b) podle předloženého vynálezu všechny vhodné látky, vázající kyseliny, uváděné při postupu 3a) , obzvláště terciární aminy, jako je triethylamin, N,N-diisopropylethylamin, N-peopyl-diisopropylamin, N,N’-dimethyl-cyklohexylamin nebo N-methylmorfolin.
Způsob 3b) se všeobecně provádí tak, že se nechaj i reagovat sloučeniny obecného vzorce Ib za přítomnosti některého z uvedených basických pomocných reakčních činidel se sloučeninami obecného vzorce IV v některém z uvedených • · · · · · · ·· · · · ···· · • · · · · · ··· ··· ·· ···· ·· «·
164 zřeďovacích činidel.
Reakční doba činí 4 až 72 hodin. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí -10 °C až 150 °C, výhodně -5 °C až 80 °C , obzvláště výhodně 0 °C až teplota místnosti. Pracuje se za normálního tlaku.
Pro provádění způsobu 3b) podle předloženého vynálezu se pro jeden mol N-alkylaminokyseliny obecného vzorce Ib použije všeobecně 1,0 až 3,G mol, výhodně 1,0 až 1,5 mol, acylačního činidla.
Po úplně skončené reakci se reakční roztok promyje, organická fáze se oddělí, vysuší a ve vakuu se zahustí. Produkty se dají čistit obvyklými způsoby krystalisací, vakuovou destilací nebo pomocí sloupcové chromatografie (viz také příklady provedení).
Když se při způsobu 3c) pro výrobu nových didepsipeptidů obecného vzorce Ia použije jako sloučenina obecného vzorce Ib terč.-butylester kyseliny N-methyl-L-alanyl-D-mléčné a jako sloučenina obecného vzorce V trichloracetylisokyanát, potom se dá tento způsob znázornit pomocí následuj ícího reakčního schéma :
165
N-terminálně deblokované didepsipeptidy, potřebné jako výchozí látky pro provádění způsobu 3c) , j sou obecně definované vzorcem Ib . V tomto vzorci značí substituenty R·*·, R2, R3, R4, r5 a B výhodně ty zbytky, které byly j iž uváděny jako výhodné v souvislosti s popisem látek podle předloženého vynálezu obecného vzorce la .
Jako výchozí materiál používané N-terminálně deblokované didepsipeptidy obecného vzorce Ib jsou částečně známé (viz například DE-OS 43 41 991, DE-OS 43 41 992 a DEOS 43 41 992) , popřípadě se mohou získat pomocí tam popsaných postupů z N-terminálně chráněných didepsipeptidů.
Sloučeniny, potřebné dále jako výchozí látky pro provádění způsobu 3c) podle předloženého vynálezu, jsou všeobecně definované vzorci V a VI .
Ve vzorci VI značí substituenty R®, , X, Y a X^ výhodně ty zbytky, které byly již uváděny jako výhodné v souvislosti s popisem látek obecného vzorce la .
Sloučeniny obecného vzorce VI jsou všeobecně známé sloučeniny organické chemie, popřípadě se mohou získat zčásti komerčně nebo pomocí z literatury známých metod Houben- Veyl, Methoden der organischen Chemie, díl E 4) .
Reakce sloučenin vzorce Ib se sloučeninami vzorce VI způsobem c) podle předloženého vynálezu se provádí výhodně za přítomnosti zřeďovacích činidel, popřípadě za přítomnosti basického reakčního pomocného činidla.
Jako zřeďovací činidla přicházejí v úvahu pro provádě- 166 ·· · · ·· · · ···· · · · · • · · · · ·· • · ·» 4 · · · · · • » · · · · • · ···· · · ·· ní způsobu 3c) podle předloženého vynálezu všechna inertní rozpouštědla, uváděná v případě postupu 3a), jako jsou například nitrily, jako acetonitril, propionitril a butyronitril, obzvláště acetonitril a ethery, jako je ethylpropylether, n-butylether, diethylether, dipropylether, diisopropylether, di-n-butylether, diisobutylether, diisoamylether, tetrahydrofuran a dioxan, obzvláště tetrahydrofuran a dioxan.
Způsob 3c) podle předloženého vynálezu se může provádět za přítomnosti basických pomocných reakčních činidel. Jako takováto basická pomocná reakční činidla přicházejí v úvahu pro provádění způsobu 3c) podle předloženého vynálezu všechny vhodné látky, vázající kyseliny, uváděné při postupu 3a) , výhodně však terciární aminy, obzvláště trialkylaminy, jako je triethylamin, N,N-diisopropylethylamin, N-peopyl-diisopropylamin nebo N-methylmorfolin a amidinové base nebo guanidinové base, jako je diazabicyklo(4.3.0)nonen (DBN) , diazabicyklo(2.2.2)oktan (DABCO) a 1,8-diazabicyklo(5.4.O)undesen (DBU) , obzvláště 1,8-diazabicyklo(5.4.0)undesen (DBU) .
Způsob 3c) se všeobecně provádí tak, že se nechaj i reagovat sloučeniny obecného vzorce Ib , popřípadě za přítomnosti některého z uvedených basických pomocných reakčních činidel se sloučeninami obecného vzorce IV v některém z uvedených zřeďovacích činidel. Reakční doba činí 1 až 72 hodin. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí -50 °C až 200 °C, výhodně -20 °C až 150 °C , obzvláště výhodně -10 °C až 120 °C .
Pracuje se v zásadě za normálního tlaku, ale může se také pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku. Výhodně se
167 pracuje při normálním tlaku až 1,5 MPa. Při vyšších teplotách je výhodné pracovat za zvýšeného tlaku, popřípadě také přes 1,5 MPa .
Po úplně skončené reakci se reakční směs zpracuje pomocí obvyklých metod (viz také příklady provedení).
Způsoby výroby organických karbamátů z basicky reagujícího aminu, oxidu uhličitého a alkylačního činidla za přítomnosti basických solí alkalických kovů, kovů alkalických zemin a amoniových solí jsou známé (viz EP-OS 511 948, EP-OS 628 542 a tam citovaná literatura).
Bylo nyní zjištěno, že také slabě basické, N-terminálně deblokované didepsipeptidy obecného vzorce Ib podle předloženého vynálezu jako aminosloučeniny reagují s oxidem uhličitým a alkylačním činidlem za přítomnosti uhličitanů kovů na karbamáty obecného vzorce la .
Když se při způsobu 3d) pro výrobu nových didepsipeptidů obecného vzorce la použije jako sloučenina obecného vzorce Ib terč.-butylester kyseliny N-methyl-L-alanyl-D-mléčné, oxid uhličitý, uhličitan draselný a jako sloučenina obecného vzorce IX butylbromid, potom se dá tento způsob znázornit pomocí následuj ícího reakčního schéma :
Me O Me
1. co2 O Me 0 Me K-
K,CO3 Me O Me
2. Me-(CH2)3-Br
- 168 Výhodně se při tomto způsobu 3d) použijí didepsipeptidy vzorce Ib , ve kterém značí substituenty R , R , R , R4, R3 a B výhodně ty zbytky, které byly již uváděny jako výhodné v souvislosti s popisem látek podle předloženého vynálezu obecného vzorce Ia .
Jako výchozí materiál používané N-terminálně deblokované didepsipeptidy obecného vzorce Ib jsou částečně známé (viz například DE-OS 43 41 991, DE-OS 43 41 992 a DEQS 4.3 4.1 992) , popřípadě se mohou získat pomocí tam. popsaných postupů z N-terminálně chráněných didepsipeptidů.
Jako oxid uhličitý se může při způsobu podle předloženého vynálezu použít komerčně dostupný produkt, popřípadě také takzvaný suchý led.
Alylační činidla obecného vzorce IX , potřebná dále jako výchozí látky pro provádění způsobu 3d) podle předloženého vynálezu, jsou všeobecně známé sloučeniny
O organické chemie. Ve vzorci IX značí substituent R výhodně ty zbytky, které byly j iž uváděny j ako výhodné v souvislosti s popisem látek obecného vzorce Ia a Hal má význam elektrony přitahující odštěpitelné skupiny.
Vhodné odštěpitelné skupiny jsou například atomy halogenu, jako je fluor, chlor, brom a jod, sulfonáty, jako je arylsulfonátová a perfluoralkylsulfonátová skupina, monosubstituovaná diazoskupina a monosubstituovaná nitrátoskupina, jakož i dodatečně uvedené skupiny v publikaci J. March. Advanced Organic Chemistry, 3. ed., John Viley & Sons, New York 1985, str. 310-316 .
- 169 -
Jako basicky reagující sloučeniny se může; při způsobu podle předloženého vynálezu použít jedna nebo více basických sloučenin prvků ze skupiny zahrnující lithium, sodík, hořčík, draslík, vápník, rubidium, stroncium, cesium a baryum a/nebo amonia. Jako basické sloučeniny přicházejí v úvahu například basicky reagující soli, oxidy, hydridy a hydroxidy. Například je možno uvést hydrid lithný, hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid vápenatý, hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid rubidný, hydroxid hořečnatý, hydroxid vápenatý, hydroxid strontnatý, hydroxid barnatý, oxid lithný, oxid sodný, peroxid sodný, oxid draselný, peroxid draselný, oxid vápenatý, oxid barnatý, oxid hořečnatý, oxid strontnatý, uhličitan lithný, hydrogenuhličitan lithný, uhličitan rubidný, hydrogenuhličitan rubidný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan česný, kyanid lithný, kyanid sodný, kyanid draselný, kyanid rubidný, hydrogenuhličitan amonný, cesiumkarbamát, amoniumkarbamát, sirník draselný, hydrogensirník draselný, sirník sodný, hydrogensirník sodný a/nebo přírodně se vyskytující nebo synteticky získatelné směsi, jako například dolomit nebo magnesiumoxidkarbonát a/nebo sloučeniny, které obsahují kovový sodík nebo draslík v odpovídajících uhličitanech.
Výhodné j sou však uhličitany a/nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů, zcela obzvláště uhličitan česný nebo uhličitan draselný.
Basicky reagující sloučeniny se mohou použít v bezvodé formě, nebo, pokud se jedná o soli, které krystalisují s krystalovou vodou, také v hydratisované formě. Výhodně se však používají bezvodé sloučeniny.
• · · · · • · · · · · · · · ·
170
Jako zřeďovací činidla přicházejí v úvahu pro provádění způsobu 3d) podle předloženého vynálezu rozpouštědla, uváděná v případě postupu 3a), jako jsou například amidy, jako je triamid kyseliny hexamethylfosforečné, N,N-dimethylformamid, N,N-diisopropylformamid, N,N-dibutylformamid, N-methylpyrrolidon nebo N-methylkaprolaktam, obzvláště Ν,Ν-dialkylformamidy, jako Ν,Ν-dimethylformamid a dále sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid, tetramethylensulfoxid, dipropylsulfoxid, benzylmethylsulfoxid, diisobutylsulfoxid, dibutylsulfoxid a diisoamylsulfoxid, obzvláště dimethylsulfoxid .
Způsob 3d) podle předloženého vynálezu se může alternativně provádět, za přítomnosti basických pomocných reakčních činidel, to znamená za přítomnosti dalších basí, například v množství méně než 0,5 mol, vztaženo na použitou basi.
Jako takováto basická pomocná reakční činidla přicházejí v úvahu pro provádění způsobu 3d) podle předloženého vynálezu všechny vhodné látky, vázající kyseliny, uváděné při postupu 3a): t výhodně však terciární aminy, obzvláště trialkylaminy, jako je triethylamin, N,N-diisopropylethylamin, N-peopyl-diisopropylamin nebo N-methylmorfolin a amidinové base nebo guanidinové base, jako je diazabicyklo(4.3.0)nonen (DBN) , diazabicyklo(2.2.2)oktan (DABCO) , 1,8-diazabicyklo(5.4.0)undesen (DBU) , 7-methyl-l,5,7-triazabicyklo(4.4.0)dec-5-en (MTBD) , cyklohexyltetrabutylguanidin (CyTBG) , cyklohexyltetramethylguanidin (CyTMG) , cyklohexyltetrabutylguanidin a N,N,N,N-tetramethyl-l,8-naftalendiamin, obzvláště cyklohexyltetramethylguanidin (CyTMG) a cyklohexyltetrabutylguanidin (CyTBG) .
171 • ·
Způsob 3d) se provádí tak, že se navzájem smísí sloučeniny obecného vzorce Ib za přítomnosti oxidu uhličitého, dvojnásobného až trojnásobného přebytku uhličitanu alkalického kovu vzorce VIL a alkylační. čini-dlo vzorce LXL v některém z výše uvedených zřeďovacích činidel, popřípadě za přítomnosti některého z uvedených basických pomocných reakčních činidel, při teplotě místnosti. Ve druhém reakčním kroku probíhá alkylace in sítu vytvořené soli s alkalickým kovem vzorce VIII se sloučeninami obecného vzorce IX při reakční době 1 až 72 hodin. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí -50 °C až 180 °C, výhodně -30 °C až 150 °C , obzvláště výhodně -10 °C až 100 °C .
Pracuje se v zásadě za normálního tlaku, ale může se také pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku. Výhodně se pracuje při normálním tlaku až 1,5 MPa. Při vyšších teplotách je výhodné pracovat za zvýšeného tlaku, popřípadě také přes 1,5 MPa .
Po úplně skončené reakci se reakční směs zpracuje a reakční produkty se isoluj i pomocí obvyklých metod (viz také příklady provedení).
Když se při způsobu 3e) pro výrobu nových didepsipeptidů obecného vzorce Ia použije jako sloučenina obecného vzorce Ic terč.-butylester kyseliny N-methyl-N-(4-nitro-fenoxykarbonyl)-L-alanyl-D-mléčné a jako nukleofilí činidlo obecného vzorce X morfolin, potom se dá tento způsob znázornit pomocí následuj ícího reakčního schéma :
172
- 4-Nitrophenol
N-terminálně acylované didepsipeptidy, potřebné jako výchozí látky pro provádění způsobu 3e) , j sou obecně definované vzorcem Ie . V tomto vzorci značí substituenty R1, R2, R3, r4, R5, G, V, X aB výhodně ty zbytky, které byly již uváděny jako výhodné v souvislosti s popisem látek podle předloženého vynálezu obecného vzorce la .
Jako výchozí materiál používané N-terminálně acylované didepsipeptidy obecného vzorce Ib jsou částečně známé (viz například DE-OS 43 41 991, DE-OS 43 41 992 a DE-OS 43 41 992) , popřípadě se mohou získat pomocí tam popsaných postupů, nebo se dají získat pmocí výše popsaného způsobu 3b) .
Nukleofilní činidla obecného vzorce X , potřebná dále jako výchozí látky pro provádění způsobu 3e) podle předloženého vynálezu, jsou všeobecně známé sloučeniny
O organické chemie. Ve vzorci X značí substituenty R a Y výhodně ty zbytky, které byly již uváděny jako výhodné v souvislosti s popisem látek obecného vzorce la .
Způsob 3e) se provádí tak, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce Ie za přítomnosti nukleofilního
173 činidla vzorce X v některém z výše uvedených zřeďovacích činidel. Reakční doba činí 4 až 72 hodin. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí 10 °C až 2000 °C, výhodně 20 °C až 150 °C , obzvláště výhodně při teplotě varu zřeďovacího činidla.
Pracuje se v zásadě za normálního tlaku, ale může se také pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku. Výhodně se pracuje při normálním tlaku až 1,5 MPa. Při vyšších teplotách je výhodné pracovat za zvýšeného tlaku, popřípadě také přes 1,5 MPa .
Po úplně skončené reakci se reakční roztok promyje, organická fáze se oddělí, vysuší a ve vakuu se zahustí. Produkty se dají čistit obvyklými způsoby krystalisací, vakuovou destilací nebo pomocí sloupcové chromatografie (viz také příklady provedení).
Když se při způsobu 3f) pro výrobu nových didepsipeptidů obecného vzorce Ia použije jako sloučenina obecného vzorce Id kyselina N-methyl-N-trimethylallofanoyl-L-alanyl-D-mléčná a jako sloučenina obecného vzorce XI L-homoprolinmethylester-hydrochlorid (H-Pec-OMe.HC1), potom se dá tento způsob znázornit pomocí následuj ícího reakčního schéma :
[Base]
B0P-C1
O O
I I
Me Me
Me
Me O
O
O
O
174
C-terminálně deblokované didepsipeptidy, potřebné jako výchozí látky pro provádění způsobu 3f) , jsou obecně definované vzorcem Id . V tomto vzorci značí substituenty r\ R2, R3, R4, R$, G, X a Q výhodně ty zbytky, které byly již uváděny jako výhodné v souvislosti s popisem látek podle předloženého vynálezu obecného vzorce la .
Jako výchozí materiál používané C-terminálně deblokované didepsipeptidy obecného vzorce Id jsou částečně známé (viz například DE-OS 43 41 991, DE-OS 43 41 992 a DEOS 43 41 992) , popřípadě se mohou získat pomocí tam popsaných postupů.
Například se dají C-terminálně deblokované didepsipeptidy vzorce Id , používané jako výchozí materiály, získat pomocí obvyklých metod C-termínální deblokace, jako je acidolysa, například v případě terč.-butylesteru, nebo katalytickou hydrogenací, například v případě benzylesteru.
Použité nukleofily, potřebné dále jako výchozí látky pro provádění způsobu 3e) podle předloženého vynálezu, jsou všeobecně definované vzorcem XI .
175
• * ·· 99 99 9·
• 9 9 9 9 • · 9 9
• 9 9 9 9 9 9 99 9 9
• 9 9 • 9 9 9
999 9 99 99 9999 99 99
«
Ve vzorci XI má substituent B výhodně ty významy, které byly již uváděny jako výhodné v souvislosti s popisem látek obecného vzorce Ia .
Sloučeniny obecného vzorce XI jsou všeobecně známé sloučeniny organické chemie, popřípadě se mohou získat zčásti komerčně nebo pomocí z literatury známých metod.
Reakce C-terminálně deblokovaných didepsipeptidů vzorce Id se sloučeninami vzorce XI se provádí výhodně za přítomnosti kopulačních činidel a popřípadě za přítomnosti basického reakčního pomocného činidla za použití zřeďovacího činidla.
Jako kopulační činidla pro provádění způsobu 3f) nacházejí použití všechna kopulační činidla, vhodná pro získání amidové vazby, která byla již zmiňována při popisu způsobu 3a) .
Výhodná je kopulace pomocí fosfoniových reagencií, jako je chlorid kyseliny bis-(2oxo-3-oxazolidinyl)-fosfoniové (BOP-C1) , benzotriazol-l-yl-oxy-tris-(dimethylaminofosfonium)-hexafluorfosfát (BOP) a reagencie na basi esterů kyseliny fosforečné, jako je diethylester kyseliny kyanofosforečné (DEPC) nebo difenylfosforylazid.
Jako basická pomocná reakční činidla přicházejí v úvahu pro provádění způsobu 3f) podle předloženého vynálezu všechny vhodné látky, vázající kyseliny, uváděné při postupu 3a) .
Výhodně přicházejí v úvahu terciární aminy, obzvláště
176
• 9 e· ·· • ·
• • * ♦ · • · • · •
• • e · « · · • · · •
• • · · • • · · • · · • · · · <· · • ♦ · • • 9 •
trialkylaminy, jako je triethylamin, N,N-diisopropylethylamin, N-propyl-diisopropylamin, N,N*-dimethyl-cyklohexylamin nebo N-methylmorfolin
Jako zřeďovací činidla přicházejí v úvahu pro provádění způsobu 3f) podle předloženého vynálezu všechna rozpouštědla, uváděná v případě postupu 3a), jako jsou například halogenované uhlovodíky, obzvláště chlorované uhlovodíky, jako je methylenchlorid a 1,2-dichlorethan a jejich směsi s jinými uvedenými zřeďovacími činidly.
Způsob 3f) podle předloženého vynálezu se může provádět tak, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce Id za přítomnosti některého z uvedených kopulačních činidel a za přítomnosti některého z uvedených basických reakčních pomocných činidel se sloučeninami obecného vzorce XI v některém z uvedených zřeďovacích činidel. Reakční doba činí 4 až 72 hodin. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí -10 °C až 120 °C, výhodně -5 °C až 50 °C , obzvláště výhodně 0 °C až teplota místnosti. Pracuje se za normálního tlaku.
Pro provádění způsobu 3f) podle předloženého vynálezu se pro jeden mol C-terminálně deblokovaného didepsipeptidu obecného vzorce Id použije všeobecně 1,0 až 3,0 mol, výhodně 1,0 až 1,5 mol, kopulačního činidla.
Po úplně skončené reakci se reakční roztok promyje, organická fáze se oddělí, vysuší a ve vakuu se zahustí. Produkty se dají čistit obvyklými způsoby krystalisací, vakuovou destilací nebo pomocí sloupcové chromatografie (viz také příklady provedení).
177 • 9 · · · 9 9 ·· · • ·· 9 9 · · 9 9 99 • 9 9 9 9 9 99 9
9 99 · 9 9 99999
9 999999
Pomocí způsobů 3a) až 3f) podle předloženého vynálezu je možno získat z jednotlivých výchozích látek jak s L-konfigurací, tak s D-konfiguraci, didepsipeptidy jak se zachovanou původní konfigurací, tak také za inverse původní konfigurace výchozích látek.
Označením inertní rozpouštědla , používaným ve výše popisovaných variantách způsobu, jsou míněna vždy rozpouštědla, která jsou za daných reakčních podmínek inertní, avšak nemusí být inertní za libovolných reakčních podmínek.
Účinné látky jsou vhodné při dobré toxicitě pro teplokrevné pro potírání endoparasitů, kteří se vyskytují u lidí a při chovu a pěstování zvířat, jako jsou chovná zvířata, užitková zvířata, zvířata v zoologických zahradách, laboratorní a pokusná zvířata a zvířata chovaná pro potěšení. Jsou při tom účinné proti všem nebo jednotlivým vývojovým stadiím škůdců, jakož i proti resistentním a normálně citlivým druhům. Potíráním patogenních endoparasitů se mají potlačit onemocnění, případy úmrtí a snížení výkonu (například při produkci masa, mléka, vlny, kůže, vajec, medu a podobně) , takže použitím účinných látek je umožněné hospodárnější a jednodušší využití zvířat.
K patogenním endoparasitům se počítají Cestody, Trematody, Nematody a Acantocephaly, obzvláště :
Ze třídy Pseudophylidea například : Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp. a Diphlogonoporus spp..
Ze třídy Cyclophyllidea například :
Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp.,
178
Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillíetina spp., Hymenolepis spp. , Echinolepis spp. , Echinoeotyle spp. , Díorchis spp., Dipylidíum spp., Joyeuxíella spp. a Diplopylidiu spp..
Z podtřídy Monogenea například:
Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp. a Polystoma spp..
Z podtřídy Digenea například:
Diplostomum spp., Posthodiplostomuin spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gígantobilharzía spp., Leucochlorídíum spp.,
Brachylaima spp. , Echinostoma spp. , Echinoparyphiuia spp. , Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides- spp. , Fasciolopsis spp. , Cyclocoelum spp. , Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp., Paragonimus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp. a Metagonismus spp..
Ze třídy Enoplída například:
Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp. a Trichinella spp..
Ze třídy Rhabdítía například:
Micronema spp. a Strongyloides spp..
179 · 9 9 · * 9 9 • · · · * · · · · * · · · · • · 9 · · · · 9 9 9
9 9 9 9 9
999 999 99 9999 99 99
Ze třídy Strongylida například:
Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp. , Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Potěriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chbertia spp., Stephanurus spp. , Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Gilaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostartagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoídes spp., Amidostomum spp. a Ollulanus spp..
Ze třídy Oxyurida například:
Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp. a Heterakis spp..
Ze třídy Ascaridia například:
Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Tarascaris spp., Anisakis spp. a Ascaridia spp..
Ze třídy Spirurida například:
Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp. a Dracunculus spp..
Ze třídy Filariida například:
Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp.,
180 • · · · · · · · • ·· * · ·· · • · · · ·· · ·· · · · ···· · • · · ·· · ··· ··· e· ···· ····
Vuchereria spp. a Onchocerca spp. .
Ze třídy Gigantorhynchida například:
Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp. a Prosthenorehis spp..
K chovným a užitkovým zvířatům patří savci, jako jsou například krávy, koně, ovce, prasata, kozy, velbloudi, vodní bůboli, osli, králíci, daňci, sobi a kožešinová zvířata, jako jsou norci, činčily a mývali, dále ptáci, jako jsou například kuřata, husy, krůty a kachny, sladkovodní a mořské ryby, jako jsou například pstruzi, kapři a úhoři a také plazi a hmyz, například včely a bourec morušový.
K laboratorním a pokusným zvířatům patří myši, krysy, morčata, křečci, psi a kočky.
Ke zvířatům, chovaným pro potěšení, patří psi a kočky.
Aplikace účinných látek se může provádět jak profylakticky, tak také terapeuticky.
Aplikace účinných látek se provádí přímo nebo ve formě vhodných přípravků enterálně, parenterálně, dermálně, nasálně, zpracováním okolí nebo pomocí tvarových těles , obsahuj í cích účinnou látku, jako jsou například proužky, destičky, pásy, obojky, ušní známky, pásy na končetiny a značkovací zařízení.
Enterální aplikace účinné látky se provádí například orálně ve formě prášků, tablet, kapslí, past, nápojů, granulátů, orálně aplikovatelných roztoků, suspensí nebo emulsí, boli, medikovaného krmivá nebo pitné vody. Dermální
181
Φ · · ♦ · · · φ • φ · · φφφφ • · · φ · φ φ φ · ♦ φ φ φ φ φ · • φ ♦ φφφ φφφ Φ·· ·♦ φφφφ φφ φφ aplikace se provádí například formou máčení (dippen), postřikování (sprej) nebo polévání (pour-on a spot-on). Parenterální aplikace se provádí například formou injekcí (intramuskulární, subcutánní, intravenosní, intraperitoneální) nebo pomocí implantátů.
Jako vhodné přípravky je možno uvést :
Roztoky, jako jsou injekční roztoky, orální roztoky, koncentráty pro orální aplikaci po zředění, roztoky pro použití na kůži nebo v tělních dutinách, polévací přípravky a želé ;
Emulse a suspense pro orální nebo dermální aplikaci, jakož i pro injekce, polopevné přípravky ;
Přípravky, u kterých je účinná látka zabudována v masťovém základu nebo v emulsním základu olej ve vodě nebo voda v oleji ;
Pevné přípravky, jako jsou prášky, premixy nebo koncentráty, granuláty, pelety, tablety, bolí, kapsle ; aerosoly a inhaláty, tavarová tělesa s obsahem účinné látky.
Injekční roztoky se aplikují intravenosně, intramuskulárně a subcutánně.
Injekční roztoky se vyrobí tak, že se účinná látka rozpustí ve vhodném rozpouštědle a přidaj í se eventuelně přísady, jako jsou látky zprostředkující rozpouštění, kyseliny, base, pufrovací soli, antioxidanty a konservační prostředky. Získané roztoky se potom sterilně filtrují a plní.
182
• • · · 99 9 9 • ·
• 9 • 9 9 9 9 • ·
• • • 9 • 99 99· • 4
• • 9 • · 9 • 1
• · · • · · 99 9 99 9 9· • ·
Jako rozpouštědla je možno uvést fyziologicky přijatelná rozpouštědla, jako je například voda, alkoholy, jako je ethylalkohol, butylalkohol, benzylalkohol, glycerol, propylenglykol a dále polyethylenglykoly, N-methyl-pyrrolidon a jejich směsi.
Účinné látky se mohou případně také rozpustit ve fyziologicky přijatelných rostlinných nebo syntetických olejích, které jsou pro injekce vhodné.
Jako prostředky usnadňující rozpouštění je možno uvést rozpouštědla, která podporují rozpouštění účinné látky v hlavním rozpouštědle nebo zabraňují jejímu vysrážení. Jako příklady je možno uvést polyvinylpyrrolidon, polyoxyethylovaný ricinový olej a polyoxyethylovaný sorbitanester.
Konservační činidla jsou například benzylalkohol, trichlorbutanol, estery kyseliny p-hydroxybenzoové a n-butylalkohol.
Orální roztoky se používají přímo. Koncentráty se orálně aplikuj i po předchozím naředění na požadovanou koncentraci. Orální roztoky a koncentráty se vyrábějí stejně jako je popsáno u injekčních roztoků, může se však vypustit sterilní práce.
Roztoky pro aplikaci na kůži se nakapávaj i, natíraj í, vtírají, nastřikují nebo rozprašují. Tyto roztoky se vyrobí stejně, jako je popsáno u injekčních roztoků.
Může být výhodné při výrobě přidávat zahušťovací činidla. Jako zahušťovací činidla je možno uvést anorganic• · 9 9 9 · 9 · • ·· 999 99 9999 99 99
183 ká zahušťovací činidla, jako jsou bentonity, koloidní kyselina křemičitá nebo monostearát hlinitý, nebo organická zahušťovací činidla, jako jsou deriváty celulosy, pólyviny1alkoholy a jejich kopolymery, akryláty a methakryláty.
Gely se nanášejí nebo natírají na kůži, nebo se vnášejí do tělních dutin. Tyto gely se vyrobí tak, že se připraví roztoky postupem popsaným u injekčních roztoků, a smísí se s takovým množstvím zahušťovacího činidla, že vznikne čirá hmota s mastí podobnou konsistencí. Jako zahušťovací činidla se používají činidla, která jsou uvedená výše.
Prostředky pro nalévání se nalijí nebo nastříkají na ohraničené oblasti kůže, přičemž účinná látka pronikne kůží a systemicky působí.
Prostředky pro nalévání se vyrobí tak, že se účinná látka rozpustí, suspenduje nebo emulguje ve vhodném pro kůži přijatelném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel. Případně se mohou přidat další pomocné látky, jako jsou barviva, resorpci podporující látky, antioxidanty, ocgranné prostředky vůči světlu a látky zprostředkující přilnavost.
Jako rozpouštědla je možno uvést vodu, alkanoly, glykoly, polyethylenglykoly, glycerol, aromatické alkoholy, jako je například benzylalkohol, fenylethylalkohol nebo fenoxyethylalkohol, estery, jako je například ethylester kyseliny octové, butylester kyseliny octové a benzylester kyseliny benzoové, ethery, jako jsou například alkylenglykolalkylethery, jako dipropylenglykolmonomethylether a diethylenglykolmonobutylether, ketony, jako je například aceton a methylethylketon, aromatické a/nebo alifatické • · · · · · · • · · · · ·· · · · · · · · · ·♦ ···· ·· ··
184 uhlovodíky, rostlinné nebo syntetické oleje, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon a 2,2-dimethyl-4-oxy-methylen-l,3-dioxolan.
Barvivá jsou všechna barviva, přípustná pro použití na zvířatech, která se dají rozpustit nebo suspendovat.
Jako resorpci podporující látky je možno uvést například dimethylsulfoxid, oleje, jako je isopropylmyristát a dipropylenglykolpelargonát, silikonové oleje, estery mastných kyselin, triglyceridy a mastné alkoholy.
Antioxidanty jsou siřičitany nebo meta-hydrogensiřičitany, jako je meta-hydrogensiřičitan draselný, kyselina askorbová, butylhydroxytoluen, butylhydroxyanisol nebo tokoferol.
Jako látku chránící vůči světlu je možno například uvést kyselinu novantisolovou.
Látky zprostředkující přilnavost jsou například deriváty celulosy, deriváty škrobu, polyakryláty, přírodní polymery, jako jsou algináty, nebo želatina.
Emulse se mohou aplikovat orálně, dermálně nebo jako inj ekce.
Emulse jsou buď typu voda v oleji nebo typu olej ve vodě.
Uvedené emulse se vyrobí tak, že se účinná látka rozpustí buď v hydrofobní nebo v hydrofilní fázi a tato se homogenisuje za pomoci vhodných emulgátorů a popřípadě dal• · 9« · · ·· • · · · · 9 9 9
9 9 9 9 99 »9 9 9 9 999 9 9
9 9 9 9 9
9 9 99 9 99 9 9
185 ších pomocných látek, jako jsou barviva, resorpci podporující látky, konservační látky, antioxidanty, ochranné látky vůči světlu a viskositu zvyšující látky, s rozpouštědlem druhé fáze.
Jako hydrofobní fáze (oleje) je možno jmenovat parafinové oleje, silikonové oleje, přírodní rostlinné oleje, jako je například sezamový olej , mandlový olej a ricinový olej, syntetické glyceridy, jako je biglycerid kyseliny kaprylové a kaprinové, směsi triglyceridů s rostlinnými mastnými kyselinami s délkou řetězce s 8 až 12 uhlíkovými atomy nebo jinými specielně zvolenými přírodními mastmými kyselinami , směsi parciálních glyceridů nasycených nebo nenasycených, eventuelně také hydroxylové skupiny obsahujících mastných kyselin nebo monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin s 8 až 10 uhlíkovými atomy.
Dále je možno jmenovat estery mastných kyselin, jako je například ethylstearát, di-n-butyryladipát, hexylester kyseliny laurinové, dipropylenglykolpelargonát, estery rozvětvených mastných kyselin se střední délkou řetězce s nasycenými mastnými alkoholy se 16 až 18 uhlíkovými atomy, isopropylmyristát, isopropylpalmitát, estery kyseliny kapryl/kaprinové s nasycenými mastnými alkoholy s délkou řetězce s 12 až 18 uhlíkovými atomy, oleylester kyseliny olejové, decylester kyseliny olejové, ethyloleát, ethylester kyseliny mléčné, voskovité estery mastných kyselin, jako je umělý tuk mastné žlázy kachen, dibutylftalát, diisopropylester kyseliny adipové, směsi uvedených esterů a podobně .
Také je možno uvést mastné alkoholy, jako je isotridecylalkohol, 2-oktyldodecylalkohol, cetylstearylalkohol ne• *
- 186 bo oleylalkohol
Také jsou vhodné mastné kyseliny, jako jsou například kyseliny olejové, nebo jejich směsi.
Jako hydrofilní fázi je možno uvést : vodu a alkoholy, jako je například propylenglykol, glycerol, sorbitol a jejich směsi.
Jako emulgátory se používají : neionogenní tensidy, například polyoxyethylovaný ricinový olej , polyoxyethylovaný sorbitanmonooleát, sorbitanmonostearát, glycerolmonostearát, polyoxyethylstearát nebo alkylfenolpolyglykolether ;
amfolytické tensidy, jako je například di-Na-N-lauryl-β-iminodipropionát nebo lecitin ;
anionaktivní tensidy, jako je například Na-laurylsulfát, ethersulfáty mastných alkoholů nebo monoethanolaminová sůl esterů kyseliny mono/dialkylpolyglykoletherortofosforečné .
Jako další pomocné látky se mohou použít viskositu zvyšující a emulse stabilisující látky, jako je například karboxymethylcelulosa, methylcelulosa a jiné deriváty celulosy a škrobu, polyakryláty, algináty, želatina, arabská guma, pólyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, kopolymery z methylvinyletheru a anhydridu kyseliny maleinové, polyethylenglykoly, vosky, koloidní kyselina křemičitá nebo směsi uvedených látek.
Suspense se mohou aplikovat orálně, dermálně nebo jako injekce. Vyrobí se tak, že se účinná látka suspenduje v
4 ·· ·· *4 44
44 4 4# 4 4 *4 * * 4 44 4 «444
4 · 4 4 4 4 444 4 4
4 »44 444 • 44 ··· 44 444« ·· 44
187 nosné kapalině, popřípadě za přídavku dalších pomocných látek, jako jsou smáčedla, barviva, resorpci podporující látky, konservační látky, antíoxidanty, ochranná činidla vůči působení světla a podobně.
Jako nosné kapaliny je možno použít všechna homogenní rozpouštědla a směsi rozpouštědel.
Jako smáčedla (dispergační činidla) je možno jmenovat již výše uvedené tensidy.
Jako další pomocné látky se mohou použít látky již výše uvedené.
Polopevné přípravky se mohou aplikovat orálně nebo dermálně. Liší se od výše popsaných suspensí a emulsí pouze svojí vyšší viskositou.
Pro výrobu pevných přípravků se účinná látka smísí s vhodným nosičem, popřípadě za přídavku pomocných látek, a převede se na požadovanou formu.
Jako nosiče je možno uvést všechny fyziologicky přijatelné pevné inertní látky. Jako takové slouží anorganické a organické látky. Anorganické látky jsou například chlorid sodný, uhličitany, jako je uhličitan vápenatý, hydrogenuhličitany, oxid hlinitý, kyselina křemičitá, jílové zeminy, srážený nebo koloidní oxid křemičitý nebo fosforečnany.
Organické látky jsou například cukr, celulosa, živiny a krmivá, jako je sušené mléko, živočišná moučka a obilná mouka nebo šrot, nebo škrob.
188
Pomocné látky jsou konservační činidla, antioxidanty, barviva a podobně, které již byly výše jmenovány.
Dalšími pomocnými látkami jsou maziva, jako je například stearát horečnatý, kyselina stearová, mastek a bentonit, rozpadání podporující látky, jako jsou škroby nebo příčně zesítěný pólyvinylpyrrolidon, pojivá, jako je například škrob, želatina nebo lineární polyvinylpyrrolidon, jakož i suchá pojivá, jako je například mikrokrystalická celulosa.
Účinné látky se mohou v přípravcích vyskytovat také ve směsi se synergisty nebo s jinými účinnými látkami, působícími proti patogenním endoparasitům. Takovéto účinné látky jsou například L-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazothiazol, benzimidazolkarbamáty, praziquantel, pyrantel nebo také febantel.
Přípravky vhodné k aplikaci obsahují účinnou látku v koncentracích 10 ppm až 20 % hmotnostních, výhodně 0,1 až 10 % hmotnostních.
Přípravky, které se před použitím ředí, obsahují účinnou látku v koncentraci 0,5 až 90 % hmotnostních, výhodně 5 až 50 % hmotnostních.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné k dosažení účinných výsledků používat asi 1 až 100 mg účinné látky na jeden kilogram tělesné hmotnosti za den.
·· ·6 ♦ 4 4 · · · • · 4 44 • 4 4444 4 • · · · 4444 ·♦99
- 189 • · ♦ · ·· ·· · · • 4 44 • 4 · 4· • · ·* ·4· «4««♦
Příklady provedení vynálezu
Příklad A
Test Nematodů in vivo
Trichostrongylus colubriformis / ovce
Ovce, infikované experimentálně Trichostrongylus colubriformis byly zpracovány po uplynutí preparační doby parasita. Účinná látka byla aplikována jako čistá substance orálně a/nebo intravenosně.
Stupeň účinku byl zjišťován tak, že se z trusu oddělila vyloučená vajíčka červů a kvantitativně se spočetla před a po zpracování.
Úplné zastavení vyměšování vajíček po zpracování znamená, že červi byli vyhnáni, nebo byli tak poškozeni, že již neprodukují žádná vajíčka (Dosis effectiva).
Zkoušené účinné látky a účinné dávky (Dosis effectiva) jsou patrné z následující tabulky :
Účinná látka příklad č.
účinná dávka v mg/kg
115
125
- 190 9
9 99 • · 99 99
9 9 9 9 • 9 9 9 9 W
9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 • 9 9 999 9 9
9 9 9 9 9 • 9
999 9 9 9 99 9 99 • ·
Pokračování tabulky
Účinná látka příklad č. účinná dávka v mg/kg
13 5
18 5
1-7 5
46 5
68 5
Příklad B
Test Nematodů in vivo
Haemonchus contortus/ovce
Ovce, infikované experimentálně Haemonchus contortus, byly zpracovány po uplynutí preparační doby parasita. Účinná látka byla aplikována jako čistá substance orálně a/nebo intravenosně.
Stupeň účinku byl zjišťován tak, že se z trusu oddělila vyloučená vaj íčka a kvantitativně se spočetla před a po zpracování.
Úplné zastavení vyměšování vaj íček po zpracování znamená, že červi byli vyhnáni, nebo byli tak poškozeni, že již neprodukují žádná vajíčka (Dosis effectiva).
Zkoušené účinné látky a účinné dávky (Dosis effectiva) • ·
- 191 j sou patrné z následuj ící tabulky :
Účinná látka příklad č. účinná dávka v mg/kg
2 5
8 5
9 5
10 5
11 5
12 5
19 5
20 5
30 5
31 5
34 5
35 5
36 5
38 5
45 5
46 5
47 5
49 5
50 5
61 5
68 5
1-4 5
1-5 5
1-7 5
• · · · • · ·· • · · · · · • w ·
192 • · <1 • · · · • · · ·· ····
Výrobní příklady
Výroba podle způsobu 3a)
Příklad 1
Isobuylester kyseliny N-methyl-N-trimethylallofanoyl-L-alany1-D-mléčné
K roztoku 2,4 g (10,4 mmol)
N-methyl-N-trimethylallofanoyl-L-alaninu a 1,5 g (10,4 mmol) isobutylesteru kyseliny D-mléčné ve 20 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 2,9 g (22,9 mmol) N,N~diisopropylethylaminu (Hůnigova base) a 2,9 g (11,4 mmol) chloridu kyseliny bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-fosfoniové (BOP-C1) a reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Roztok se potom dvakrát vytřepe vodou, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu (Kieselgel 60 - Měrek, zrnitost 0,04 až 0,063 mm) za použití směsi cyklohexan/aceton (4:1). Získá se takto 1,6 g (57,2 % teorie) isobutylesteru kyseliny N-methyl-N-trimethylallofanoyl-L-alanyl-D-mléčné.
lH-NMR (400 MHz, CDC13, 5): 0,92; 0,94 (d, 6H, 2 x -CH3; J = 6,7 Hz); 2,91;
2,92; 2,94 (3s, 9H, 3 x -N-CH3); 3,06 (s, 3H, -N-CH3); 3,92 (m, 3H, -O-CHr);
5,14 (m, 1H, CH) ppm
GC-MS m/z (%): 360 (MH+,100); 271 (38); 214 (62).
193
Výroba podle způsobu 3b)
Příklad 2
Methylester kyseliny N-methyl-N-trimethylallofanoyl-L-alanyl-D-mléčné
O O Me O
Me Me Me O Me
K roztoku 2,0 g (10,6 mmol) ethylesteru kyseliny N-methyl-L-alanyl-D-mléčné ve 100 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 3,8 g (29,1 mmol) N,N-diisopropylethylaminu (Hůnigova base) a 2,1 g (12,7 mmol) chloridu kyseliny trimethylallofanové a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C a potom po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Roztok se potom dvakrát vytřepe vodou, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu (Kieselgel 60 - Měrek, zrnitost 0,04 až 0,063 mm) za použití směsi cyklohexan/ethylacetát (3:1). Získá se takto 1,35 g (40,2 % teorie) methylesteru kyseliny N-methyl-N-trimethylallof anoyl-L-alanyl-D-mléčné .
'H-NMR (400 MHz, CDClj, δ): 1,46; 1,49; (2d, 6H, 2 x -CH3; J = 7,2 Hz); 2,91; 2,92; 2,93 (3s, 9H, 3 x -N-CH3); 3,06 (s, 3H, -N-CH3); 3,75 (s, 3H, -O-CH3); 4,49; 5,13 (2q, 2H, 2 x CH; J = 7,2 Hz) ppm • EI-MS m/z (%): 317 (M*,l); 286 (M+-0Me,l); 273 (M+-CO2,7); 214 (3); 186 (40); 72 (100).
194
Výroba podle způsobu 3c)
Příklad3
Terč.-butylester kyseliny N-trichloracetylaminokarbonyl-L-alanyl-D-mléčné
O O Me 0 Me
H Me O Me
K roztoku 3,0 g (12,9 mmol) terč.-butylesteru kyseliny N-methyl-L-alanyl-D-mléčné ve 30 ml acetonitrilu se při teplotě 0 °C přidá 2,4 g (12,9 mmol) trichloracetylisokyanátu a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C a potom po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Roztok se potom dvakrát vytřepe vodou, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu (Kieselgel 60 - Měrek, zrnitost 0,04 až 0,063 mm) za použití směsi cyklohexan/aceton (4:1). Získá se takto 4,2 g (77,2 % teorie) terč.-butylesteru kyseliny N-methyl-N-trichlor-acetyl-L-alanyl-D-mléčné.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,49 (s, 9H, -O-tBu); 1,40; 1,47; (2d, 6H, 2 x -CH3; J = 6,9 Hz); 2,95 (s, 3H, -N-CH3); 3,98; 4,22 (2q, 2H, 2 x CH; J = 6,9 Hz); 9,05 (br., IH, -CO-NH-CO-) ppm
195
Výroba podle způsobu 3d)
Příklad 4
Terč.-butylester kyseliny N-butoxykarbonyl-L-alanyl-D-mléčné
Me O Me
K roztoku 2,0 g (8,6 mmol) terč.-butylesteru kyseliny N-methyl-L-alanyl-D-mléčné a 2,1 g (15,2 mmol) uhličitanu draselného ve 30 ml dimethylsulfoxidu se po dobu jedné ghodiny přivádí oxid uhličitý a potom se přidá 1,2 g (8,6 mmol) butylbromidu. Reakční směs se míchá po dobu 48 hodin při teplotě místnosti, potom se pevná látka oddělí , za sníženého tlaku se odtáhnou těkavé součásti, extrahuje se chloroformem a vodou, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný surový olej ovitý produkt se chromatografuje na silikagelu (Kieselgel 60 - Měrek, zrnitost 0,04 až 0,063 mm) .
’Η-NMR (400 MHz, CDC13, δ): 1,46 (s, 9H, -O-tBu) ppm EI-MS m/z (%): 331 (M+,0,5); 275 (M+-H2C=CMe2, 5); 158 (100).
196
9 • ·· ·· ··
9 • 4 • · 9 9
9 • • · 9 9 9 9 99 9
4 • • • · 9 9
• · e ··· 99 • · 4 · 9 9
Výroba podle způsobu 3e)
Příklad 5
Terč.-butylester kyseliny N-methyl-N-(4-nitro-fenoxy)-karbonyl-L-alanyl-D-mléčné
K roztoku 5,0 g (21,6 mmol) terč. - buly lest eru kyseliny N-methyl-L-alanyl-D-mléčné ve 150 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 6,15 g (47,5 mmol) N,N-diisopropyl-aminu (Hůnigova base) a 4,4 g (21,6 mmol) 4-nitrofenylesteru kyseliny chlormravenčí a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 0 °G a potom po dobu asi 18 hodin při teplotě místnosti. Roztok se potom dvakrát vytřepe vodou, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu (Kieselgel 60 - Měrek, zrnitost 0,04 až 0,063 mm) za použití směsi cyklohexan/aceton (10 : 1) .
'H-NMR (400 MHz, CDCIj, δ): 7,31; 8,24 (2d, 4H. 4-NO-,-Phenoxy) ppm EI-MS m/z (%): 340 (M+-H2C=CMe2, 2); 202 (100), • Φ ·· φ ♦ · Λ • · ··
197 ····
Příklad 6
Terč.-butylester kyseliny N-methyl-N-morfolinokarbonyl-L-alany1-D-mléčné
Me
K roztoku 2,0 g (5,0 mmol) terč.-butylesteru kyseliny N-methyl-N-(4-nitro-fenoxy)-karbonyl-L-alanyl-D-mléčné ve 40 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přidá 0,65 g (5,0 mmol) Ν,Ν-diisopropylethylaminu (Hůnigova base) a 0,45 g (5,0 mmol) morfolinu a reakční směs se míchá po dobu asi 18 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem. Při tom dochází k silnému žlutému zbarvení reakční směsi. Roztok se potom dvakrát vytřepe vodou, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu (Kieselgel 60 - Měrek, zrnitost 0,04 až 0,063 mm) za použití směsi cyklohexan/ethylacetát (1:1).
lH-NMR (400 MHz, CDC13, δ): 1,42; 1,46 (s/2d, 15H, -O-tBu/-CH3); 2,90 (s, 3H, -N-Me) 3,25 (m, 4H, -CH,-O-CH2-); 3,68 (m, 4H, -CH2-N-CH2-); 4,69; 4,96 (2q. 2H, -2 x -CH-) ppm
EI-MS m/z (%): 344 (M\4); 171 (100).
• ·
198
Výroba podle způsobu 3f)
Příklad 7
Kyselina N-methyl-N-trimethylallofanoyl-L-alanyl-D-mléčná
Me Me Me O Me
Do roztoku 11,8 g (32,8 mmol) terč.-butylesteru ky seliny N-methyl-N-trimethylallofanoyl-L-alanyl-D-mléčné ve 250 ml absolutního methylenchloridu, ochlazenému na teplotu 0 °C se po dobu 20 minut zavádí suchý plynný chlorovodík, načež se reakční směs míchá po dobu asi 16 hodin při teplotě místnosti a potom se zahustí ve vakuu.
Získá se takto 10,0 g (100 % teorie) kyseliny N-methyl-N-trimethylallofanoyl-L-alanyl-D-mléčné, která se může bez dalšího čištění nechat dále reagovat.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ): 1,46; 1,51 (2d, 2H, 2 x -CH3; J = 7,2 Hz); 2,91; 2,94; 3,05 (3s, 12H, 4 x N-Me); 4,S4; 5,17 (2q, 2H, -CH-; J = 7,2 Hz) ppm
EI-MS m/z (%): 304 (MH*, 0,1); 259 (2); 214 (1); 186 (15); 129 (15); 72 (52); 5S (100).
Příklad 8
N-methyl-N-trimethylallofanoyl-L-alanyl-D-laktyl-L-homoprolin-methylester « ·
- 199 -
Me O
Me
O
K roztoku 2,0 g (6,6 mmol) kyseliny N-methyl-N-trimethylallofanoyl-L-alanyl-D-mléčné a 1,3 g (7,25 mmol) hydrochloridu methylesteru L-homoprolinu (H-Pec-OMe.HC1) ve 100 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 2,8 g (21,8 mmol) Ν,Ν-diisopropylethylaminu (Hiinigova base) a 1,85 g (7,25 mmol) chloridu kyseliny bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-fosfoniové (BOP-C1) a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a dále po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Roztok se potom dvakrát vytřepe vodou, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný surový produkt se chromatografuje na sloupci LiChroprep RP-18 (Měrek, zrnitost 0,04 až 0,063 mm) za použití směsi acetonitril/voda (3:7). Získá se takto 0,32 g (11,3 % teorie) produktu.
EI-MS m/z (%): 428 (Nf, 2), 397 (2); 352 (17); 1S6 (38); 72 (100).
Analogicky jako při způsobech 3a) až 3f) se mohou vyrobit sloučeniny obecného vzorce Ia , uvedené v následující tabulce 1 .
• 9 r, • ·
- 200 Tabulka 1
Příklady sloučenin vzorce Ia
A -i · Q G-X R‘ R2 RJ R4 R5 B í V - ·<
9 H,C-CH-CH,-O- C“O -Me -Me -H •H -Me -O-'Bu 316 (MH*. 9); 260 (MřT- H2C=*CMe2. 100)
10 Me,CH-CH2-O- co -Me -Me -H -H -Me -O-‘Bu 331 (M*. 1); 158 (100)
11 (Me-CHj-JjN- co -Me -Me -H -H -Me -O-*Bu 430 (M’. 0.2); 100 (100)
12 Me-O- co •Me •Me -H -H -Me -O-'Bu 290 (MH*. 11); 234 (MH- HjCOMej. 100)
13 Me-CHj-O- co •Me •Me -H -H -Me -O-'Bu 303 (M, 0.2); 247 (M‘- HjCOMtj, 8)
Já Me^CH^-O- co -Me -Me •H -H -Me -O-‘Bu 317 (M, 0.2); 261 (M‘- H.COMe,. 8)
15 H-C-CMe-O- co -Me -Me -H -H -Me -O-‘Bu 315 (M*. 0.2)
Jí Cyclohexyl-CHj-O- co -Me -Me -H -H -Me -O-'Bu 371 (M, 0.5); 198 (100)
12 Me;CH-(CHj)j-O· co -Me -Me -H -H -Me -O-'Bu 345 (M, 1); 172 (100)
12 Me-N-CO-NMe- co -Me -Me -H -H -Me -O-'Bu 359 (M. 0.6); 72 (100)
12 Me2CH-O- co -Me -Me -H -H -Me -O-‘Bu 317 (M, 0.5); 144 (100)
2° Me-CH,-CHMe-O- co -Me -Me -H -H -Me -O-’Bu 331 (M*. 0.5); 158 (100)
2L Me.CH-CHj-O- co -Me -Et -H -H -Me -O-lBu 345 (M, 0.5); 172 (100)
22 Me.CH-CHj-O- co -Me -Me -H •H -Me -NMe-nBu 358 (M,9); 116 (100)
22 Me.CH-CHj-O- co -Me -sBu -H -H -Me -O-'Bu 373 (M*. 0.5); 200 (100)
21 Me-(CH2)-,-S- co -Me -Me -H -H -Me -O-‘Bu 347 (M, 3); 174 (|00)
25 Me;CH-CH:-O- co -Me -Me -H •H -H -O-'Bu 317 (M*. 0.5); 158 (100)
22 Me-N-CO-NMe- co •Me -H -H -H -Me -O-‘Bu 345 (M*. 0.1), 72 (100)
37 Me;CH-CH--O- co -Me •H -H -H •Me -O-'Bu 1,46 (s, 9H. tBu) v'
28 Me-N-CO-NMe- co •Me -nPr -H -H -Me -O-‘Bu 387 (M. 0.2); 72 (100)
22 Me-CH-CH2-O- co -Me -nPr -H -H -Me -O-'Bu 304 (Μ'- HjC-CMe.. 100)
)♦ · ·· · · ·· • 4 · 4 ·· * f « · · · · » »9· • · · w · · · · · · ··
4 444444 • 44 ··· 4 · ·»·· «4··
201
Tabulka 1 (pokračování)
Pí. Q G-X R1 R: RJ R4 R·' B Γ 7 < ; V 7 A £1
30 Me.N-CO-NMe- c=o •Me •nPr •H -H -Me -NMe-sBu
3J. Me:N-CO-NMe- c=o -Me -Me -H -H -Mc /N/^^ 370 (M’, 0.2); 72 (100)
32 Me.N-CO-NMe· C-0 -Me -Me •H -H -Me Me z 384 (M’, 0.2); 340 (M*-COj. 26); 72 (100)
33 Mc.N-CO-NPr- c-o -Mc 'Me -H -H -Me z 398 (M', 0.5); 72 (100)
34 H:C»CH-CH,-O- c=o -Me •Me -H -H -Me z 376 (M*. 12); 72 (100)
35 EuN- co -Me •Me -H •H -Me z 341 (M‘. 6); 100 (100)
36 Me;N- so2 -Me •Me -H -H -Me Z 349 (M*; 0.5); 165 (100)
v Me-CH.-CHMe-O- c=o -Me •Me -H -H -Me z 342 (M’,10); 102 (100)
·
Tabulka 1 (pokračování)
- 202 - • ·· 9 • 9 ·9 ·· · • 9999 • 99 «99 9
Př» Q G-X R' R2 RJ R4 R5 B í y z. c a,
38 EuN-CO-NMe- c=o -Me -Me -H -H -Me 326 (M’-72. 28); 100 (100)
22 EuN-CO-NMc- c-o •Me -Me -H -H -Me Me 385 (MřT; 0,5); 384 (M*; 1); 72 (100)
40 Et-N-CO-NMe- c-o -Me -Me -H -H -Me Me Me 399 (MrT; 0,5); 398 (M’; 1); 72 (100)
11 EtjN-CO-NMe- c-o -Me -Me -H -H -Me Me Me 398 (M-; 0,5); 72 (100)
12 (HjC-CH-CHjJjN· c-o -Me •Me -H -H -Me -O-'Bu 358 (M’; 13); 128 (100)
12 (MíjCHJjN- c=o -Me -Me -H -H -Me -O-lBu
44 Me,N- c=o -Me -Me -H -H -Me -O-'Bu 302 (M*; 3); 129 (100)
45 Me-CH;-CHMe-O- c-o -Me •Me -H -H -Me -O-Me 289 (M*; 8); 102 (100)
46 Me-O- c-o -Me -Me -H -H •Me -O-Me 247 (M*; 1); 116 (100)
47 Me.-CO-NPr- c=o -Me -Me -H -H -Me -O-Me 345 (M*; 0.5); 72 (100)
4X EuN-CO-NMe- c-o -Me -Me -H -H -Me -O-Me 346 (M'+H; 44); 100 (100)
Tabulka 1 (pokračování) ·· 4 9 44 4* • 9 · · ·4» • 4444·
9 4 «444· • 9 4 4 ·· • 4 ···· · 99 9
- 203 -
Př. Q G-X R* Rz RJ R4 R·' B íyz. dat,
12 EtjN- C-O -Me -Me -H -H -Me -O-Me 28X (M’; 2); 100 (100)
50 H;C-CH-CH;-O- c-o -Me -Me -H -H -Me -O-Me 273 (M*; 12); 142 (100)
52 Phenyl-O- c-o -Me -Me -H -H -Me -O-‘Bu 295 (M*; H2C=CMe2; 3); 202 (100)
12 H2C-CMe-CH2- so. -Me -Me -H -H -Me -O-’Bu 350 (M’+H; 5); 294 (71): 176 (100)
53 f2c-cf-ch2-ch2-o- c-o -Me •Mc -H -H -Me -O-'Bu 3X3 (M'+ 5); 210 (100)
54 HjC’CH-CHj-0- c-o -Me -iBu -H •H -Me -O-'Bu 35X (Μ* + H, 10) 1X4 (100
55 H2C=CH-CH2-O- C-0 -Me -iBu -H -H -Bn -O-'Bu 434 (Μ' + H, 8); 1X4 (100
56 Benzyl-O- c-o -Me -Bn -H -H -IBu -O-Me
57 tBu-O- c-o -H -Bn -H -H -iřr ✓ 232 (Μ* + H; 38): 100 (100)
22 HjC-CH-CHj-O- c-o Me -Me -H -H -Me 32X (m‘; 5); 142 (100)
22 H2C“CH-CH2-O- c-o -Me -Me -H -H -Me >· Z N 341 (M'; 22); 70 (100)
60 H.C'CH-CHj-0- c-o -Me -Me -H -H •Me c 440 (M\ 2), 340 (100)
•21 ll2C»CH-CH2-O- c-o -Me -Me -H -H -Me 0 >—'i ě 0 454 (M'l 12); 340 (100)
Tabulka 1 (pokračování)
204
Př. Q G=X R1 R1 RJ Ř7- R5 B íyz, ďat,
62 h2c=ch-ch2-ó- c=o -Me -Me -H -H -Me -NMe-O-Me 302 (M*; 0,5); 142 (100)
63 h2c=ch-ch2-o- c=o -Me -Me -H -H -Me -NMe-(CH2)2-NMe2 343 (M*; 0,5); 58 (100)
64 h2c=ch-ch2-o- c=o -Me -Me -H -H -Me Me 1¾. > N 363 (M\ 32); 142 (100)
65 h2c=ch-ch2-o- c=o -Me -Me -H -H -Me o W .Et 0 zN^ 399 (NT; 2); 142 (100)
66 h2c=ch-ch2-o- c=o -Me -Me -H -H -Me β ZN^ 404 (M*; 52); 107 (100)
67 h2c=ch-ch2-o- c=o -Me -Me -H -H -Me zN^ 404 (NT; 7); 133 (100)
68 h2c=ch-ch2-o- c=o -Me -Me -H -H -Me n \ zN^/ 405 (M’; 33); 142 (100)
69 tBu-O- c=o -Me -Me -H -H -Me -O-Bn 365 (M*; 0,5); 58 (100)
70 tBu-O- c=o -Me -Me -H -H -Me -OH 275 (M*; 1); 58 (100)
li tBu-O- c=o -Me -Me -H -H -Me O /N-~/ 341 (MH'; 100); 141 (38)
22 tBu-O- c=o -Me -Me -H H -Me N----V z 384 (MH’; 100); 141 (41)
73 tBu-O- c=o -Me -Me -H -H -Me zBu /N^N 434 (MH*; 100); 141 (59)
74 tBu-O* c=o -Me -Me -H -H -Me Me N Cl 414 (MH'; 100); 141 (43)
Tabulka 1 (pokračování)
205
Př. Q G=X R* R1 RJ R4 R5 B fvz. ďaf,
75 Me2N-C0-NMe- c=o -Me -Me -H -H -Me znC N í A? -___-N N 449 (MU 22); 79 (100)
76 tBu-O- c=o -Me -Me -H -H -Me H 344 (MH*; 100); 244 (44)
77 1I,OCH-CH,-0í 4. c=o -Me -Me -H -H -Me -A Me'N'Me
7x H2C=CH-CH2-O- c=o -Me -Me -H -H -Me Me 369 (M’; 19); 354 (M^-Me, 100)
li h2c=ch-ch2-o- c=o -Me -Me -H -H -Me H' — A °~Me 385 (M\ 1); 340 (100)
xo h2c=ch-ch2-o- c=o -Me -Me -H -H -Me 461 (M*; 12); 135 (100)
xf h2c=ch-ch2-o- c=o -Me -Me -H -H -Me u 0 438 (M*; 1); 340 (100)
X2 H,C=CH-CH,-O- c=o -Me -Me -H -H -Me / o
1I2C=CH-CH2-O- c=o -Me -Me -H -H -Me N' Z
♦ · ♦«
Tabulka 1 (pokračování) • · · · • · ·· •· · · • · « ·· • ·4 • »Λ ·
206
Př. . Q G=X R1 R2 RJ Ř^ R5 B fyz. c?aů.
84 h2c=ch-ch2-o- c=o -Mc -Me -H -H -Me N Cl
85 tBu-O- co -Me -Me -H -H -Me O Z^NXťEt N -^/ Et
86 h2c=ch-ch2-o- co -Me -Me -H -H -Me O X 'Et ------ Et Z 426 (M’; 5): 100 (100)
52 tBu-O- co -Me -Me -H -H -Me 443 (M’; 4); 58 (100)
88 H2C=CH-CH2-O- co -Me -Me -H -H -Me l H 419 (M*; 100). 204 (22)
89 h2coh-ch2-o- co -Me -Me -H -H -Me -O 340 (Μ’·. S). 142 (100)
Tabulka 1 (pokračování) ··
- 207 » * · · · < · · • · 9 9 9 9 9 · « «0· • 0 · · « · ·· 9 « » «« · * « φ · · ·9 « · 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 · »» ·
Př. Q Cr-^X R1 “r5 RJ R4 R5 B
90 h2c=ch-ch2-o- oo -Me -Me -H -H -Me Q N—7 / 312 (MG 9); 142 (100)
1L h2c=ch-ch2-o- c=o -Me -Me -H -H -Me u N 0 419 (MG 17); 141 (4)
92 h2c=ch-ch2-o- c=o -Me -Me -H -H •Me Γγθ 409 (MG 25); 124 (100)
22 Me2N- c=o -Me -Me -H -H -Me -O-Me 261 (MG 1); 72 (100)
94 Me2N- so2 -Me -Me -H -H -Me -O-Me 296 (MG 2); 165 (100)
95 c=o -Me -Me -H -H -Me -O-Me 302 (MG i); 114 (100)
96 Me-O-CO- c=o -Me -Me -H -H -Me -O-Me 275(MG 3); 144 (100)
22 H;C=CMe-CH2- so2 -Me -Me -H -H -Me -O-Me
22 so2 -Me -Me -H -H -Me -O-Me 336 (MG 2); 205 (100)
22 Me O c=o -Me -Me -H -H -Me -O-Me 359 (MG l); 114 (100)
1()() Me,N-CO-NEt- c=o -Me -Me -H -H -Me -O-Me 331 (MG 1); 72 (1001
ΙΟΙ \ so2 -Me -Me -H -H -Me -O-Me 338 (MG 3); 217 (100)
1()2 Me,N-CO-NTl- c=o -Me -Me -H -H -Me ,o 385 (MG l); 72 (100)
103 Me o c=o -Me -Me -H -H -Me 412 (MG 1); 114 (100)
Tabulka 1 (pokračování)
208
.Pí. Q G=X Rl R* RJ R5 B fyz, <?atř
104 so2 -Me -Me •H -H -Me 392 (ΜΓΓ; 100); 207 (28)
105 h2c=ch-ch2-o- c=o -Me -iPr -H -H -Me .0 354 (M’; 2); 170 (100)
106 Me2N-CO-NMe- c=o -Me -iPr -H -H -Me ,O 399 (M’; 0,5); 72 (100)
107 H2C=CH-CH2-O- c=o -Me -Bn -H -H -Me „O 402 (M’; 16); 139 (100)
108 Mc2N-CO-NMe- c=o -Me -Bn -H -H -Me 446 (M’; 0,5); 72 (100)
109 h2och-ch2-o- c=o -Me -sBu -H -H -iPr Xj 396 (NT; 2); 184 (100)
110 Mc;N-CO-NMe- c=o -Me -sBu -H -H -iPr XB
111 CI-CHMc-O- c=o -Me -Me -H -H -Me -O-Me 295 (M’; 2); 164 (100)
112 Ac-O-CHMe-O- c=o -Me -Me -H -H -Me -O-Me
113 MciN-CO-NMe- c=o -Me -Me -H -H -Me H O Me 1 Me Me 485 (M*; 2); 72 (100)
114 Me,N-CO-NMe- c=o -Me -Me -H -H -Me H H 1 1 Θ H cP
115 Me;N-CO-NMe- c=o -Me -Me -H -H -Me
Abkurzungen: Ac: -Acetyl; Me: -Methyl; Et: -Ethyl; Pr: -Propyl; Bu: -Butyl; Bn: -Benzyl; i-, s- und t-: iso-, sekundář- und tertiár
209 ·· ·· ·· ·· ·♦·· · 9 9 9 • 9 · · 999 »9 9 · 9 99 9 9* • 9 9 9 94
999 999 ·· 99·· 9499
V předcházející tabulce byly použity následující zkratky :
Ac = acetylová skupina
Me = methylová skupina
Et = ethylová skupina
Pr = propylová skupina
Bu = butylová skupina
Bn = benzylová skupina i = iso , s = sekundární , t = terciární a> FAB-MS , MS-APCI , popřípadě El-MS m/Z (%) ;
b> 1H-NMR (400 MHz, CDC13, δ) ppm .
Výchozí látky obecného vzorce I
Příklad 1-1
Piperidid kyseliny N-benzyl-N-methyl-L-alanyl-D-mléčné
K roztoku 5,0 g (18,8 mmol) kyseliny N-benzyl-N-methyl-L-alanyl-D-mléčné a 1,6 g (20,7 mmol) piperidinu ve 150 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 5,4 g (41,4 mmol) Ν,Ν-diisopropylethylaminu (Hunigova base) a 5,3 g (20,7 mmol) chloridu kyseliny bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-fosfoniové (BOP-C1) a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C a dále po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Roztok se potom dvakrát vytřepe vodou,
210 ♦ to to to to to to to · • ·· · · · «· • · * · · ♦ a · · * ♦ • · ♦ ♦ · * a ··· ··· ·· ···· ·· ·· organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (Kieselgel 60-Merck, zrnitost 0,04 až 0,063 mm) za použití směsi cyklohexan/ ethylacetát (3:1). Získá se takto 3,5 g (55,8 % teorie) piperididu kyseliny N-benzyl-N-methyl-L-alanyl-D-mléčné.
EI-MS m/z (%): 332 (NT, 1); 213 (2); 192 (2); 148 (100); 120 (35); 91 (55)
Příklad 1-2
Piperidid kyseliny N-methyl-L-alanyl-D-mléčné
Me O
3,3 g (9,9 mmol) piperididu kyseliny N-benzyl-N-methyl-L-alanyl-D-mléčné se ve 100 ml ethylalkoholu hydrogenuje za přítomnosti 0,35 g hydroxidu palladnatého na uhlí (20% obsah palladia) až do ukončení příjmu vodíku (asi 4 hodiny) . Po odfiltrování katalysátoru se celý reakční roztok ve vakuu zahustí. Získá se takto 2,4 g (100 % teorie) piperidid kyseliny N-methyl-L-alanyl-D-mléčné.
GC-MS m/z (%): 243 (MH+, 100); 158 (32)
Příklad 1-3
Φ φ φ • φφφ φ • 9 9
211
Methylester kyseliny N-benzyl-N-methyl-L-alanyl-D-mléčné
Kopulační reakce se provádí analogicky jako je popsáno v příkladě 1 za použití
18,5 g (95,7 mmol) N-benzyl-N-methyl-L-alaninu,
10,0 g (95,7 mmol) methylesteru kyseliny (R)-(+)-mléčné, 300 ml absolutního methylalkoholu,
36,7 g (284,5 mmol) Ν,Ν-diisopropylethylaminu (Hunigova base) a
29,0 g chloridu kyseliny bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-fosfoniové (BOP-C1).
získaný surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (Kieselgel 60 - Měrek, zrnitost 0,04 až 0,063 mm) za použití směsi cyklohexan/ethylacetát (3:1) . Získá se takto 5,6 g (20,9 % teorie) methylesteru kyseliny N-benzyl-N-methyl-L-alanyl-D-mléčné.
EI-MS m/z (%): 279 (M+, 11); 148 (Ph-CH2-NMe-CHMe, 100); 91 (Ph-CH2-;
99).
Analogicky jako je popsáno v příkladech 1-1 až 1-3 se mohou vyrobit výchozí látky obecného vzorce I , uvedené v následuj ící tabulce 2 .
Tabulka 2 • ·
- 212 Příklady sloučenin vzorce I
Př. A R1 R2 RJ R4 Rs B fyz. ďat,
I - 4 -CO-O-Benzyl -Me -Me -H -H -Me -O-lBu
I - 5 -CO-O-Benzyl -Me -Me -H -H -Me -OH
I - 6 -CO-O-Benzyl -Me -H -H -H -Me -O-lBu
I - 7 -CO-O-Benzyl -Me -H -H -H -Me -OH
1 - 8 -CO-O-lBu -Me -CHMe (O-Bn) -H -H -Me -O-Bn
I - 9 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me -NMe-nBu 334 (MA 7); 148 (W0)
I - 10 -H -Me -Me -H -H -Me -NMe-nBu 244 (M*, 0.5); 58 (100)
I - 11 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me -O-iBu 448 (MA 1); 148 (100)
I - 12 -H -Me -Me -H -H -Me -O-iBu 232 (MHA 100)
I - 13 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me -NMe-sBu 334 (MA 1); 148 (100)
I - 14 -H -Me -Me -H -H -Me -NMe-sBu
l - 15 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me Me z 346 (MA l); 148 (100)
I - 16 -H -Me -Me -H -H -Me Me z 257 (MHA 100)
I - 17 -H -Me -Me -H -H -Me -O-Me 3,76 (s, 3H, -0- Me) b)
I - 18 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me Me Me 360 (MA 4); 148 (100)
I - 19 -H -Me -Me -H -H -Me zNC>r Me 'Me
I - 20 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me Me zN^X Me 360 (MA 3); 148 (100)
1 - 21 -H -Me -Me -H -H -Me Me zN^ Me 271 (MHA 2); 58 (100)
1 - 22 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me Me /Άζ z 346 (MA 2); 148 (100)
• 4 ·· ·· 44
Tabulka 2 (pokračování)
213 • * · · 44··· • 4 4 4 4 4444444
4 44444·
444 444 4· 4444 4·44
Př.' A Rl R2 RJ R4 Rs B fvz. cTat,
I - 23 -H -Me -Me -H -H -Me Me Λ—í-7
1-24 -Benzyl -Me -iBu -H -H -H -O-‘Bu 350 (Μ’ + H, 16); 190 (100)
I - 25 -Benzyl -Me -iBu -H -H -H -OH 272 (M’-21); 100 (100)
I - 26 -H -Me -iBu -H -H -H -O-lBu 260 (Μ’ + H, 100); 204 (74)
í - 27 -Benzyl -Me -iBu -H -H -H -O-Me 306 (Μ’ - H, 20); 307 (M*. 16); 91 (100)
I - 28 -Benzyl -Me -iBu -H -H -H -O-Et
1 - 29 -Benzyl -Me -iBu -H -H -Bn -OH 384 (Μ* + H, 42); 91 (100)
I - 30 -Benzyl -H -iBu -H -H -Me -O-lBu 350 (Μ* + H, 100); 348 (20)
I - 31 -Benzyl -Me -iBu -H -H -Bn -O-Me 348 (Μ* + H, 17); 396 (Μ - H, 18); 190 (100)
I - 32 -Benzyl -H -iBu -H -H -Me -OH 294 (Μ’ + H, 36);
1 - 33 -H -Me -iBu -H -H -Bn -O-Me 308 (Μτ + H, 100)
I - 34 -H -H -iBu -H -H -Bn -O-Me
1 - 35 -Benzyl -Me -iBu -H -H -Me -O-Me 322 (Μ’ + H, 16); 320 (Μ* - H, 26); 190 (100)
I - 36 -H -Me -iBu -H -H -Me -O-Me 232 (Μ + H, 38); 100 (100)
I - 37 -Benzyl -H -nPr -H -H -Me -O-‘Bu 336 (Μ’ + H, 100)
1 - 38 -Benzyl -H -nPr -H -H -Me -OH 280 (Μ* + H, 100); 91 (62)
I - 39 -H -H -nPr -H -H -Me -O-‘Bu 199 (M’ - 46, 96); 72 (100)
I - 40 -Benzyl -Me -nPr -H -H -Me -O-lBu 350 (Μ + H, 16); 348 (20); 176 (100)
1 - 41 -Benzyl -Me -nPr -H -H -Bn -O-lBu 426 (Μ* + H, 17); 414 (Μ* - H, 19); 179 (100)
• · ·· 99 99
• 9 9 9 · 9 9 9 9
9 9 • 9 9 · • 999 9 9
9 • 9 9 9 9 • t
9 9 9 9 9 9 «9 · ·9 9 • · • 9
- 214 Tabulka 2 (pokračování)
Př. A Rl R2 R R4 R* B fyz fa-
I - 42 -CO-O-‘Bu O -H -H -H -O-lBu 348 (Μ* + H, 17); 346 (Μ* - H, 16); 236 (100)
1 - 43 -H o -H -H -H -OH 192 (NT + H..90); 134 (100)
I - 44 -CO-O-lBu OH -H -H -Me -O-lBu 360 (Μ’ + H, 92); 304 (100)
] · 45 -H OH -H -H -Me -OH 204 (Μ’ + H, 100); 190 (32)
1 - 46 -CO-O-‘Bu -(CH2)3- -H -H -Bn -O-lBu 420 (Μ* + H, 94); 364 (100)
1-47 -H -(CH2)3- -H -H -Me -OH 188 (ΝΓ + H, 100)
1-48 -CO-O-‘Bu -(CH2)3- -H -H -Me -O-‘Bu 344 (Μ* + H, 100); 288 (76)
1-49 -C0-O-lBu -(CH2)4- -H -H -Bn -O-lBu 434 (Μ* + H, 20), 334 (100)
1-50 · -H -(CH2)4- -H -H -Bn -OH 278 (Μ’ + H, 100)
1-51 -CO-O- Benzyl -H -iBu -H -H -H -OH 322 (Μ* - H, 40); 156 (100)
Tabulka 2 (pokračování)
- 215 -
Př/ A R1 R2 RJ R4 R5 B fyz. ďa4,
L52 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me z 334 (M*; 1); 148 (100)
1-53 -H -Me -Me -H -H -Me
1-54 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me ,Μβ 347 (MT; 0,66); 148 (100)
1-55 -H -Me -Me -H -H -Me ,Me z 257 (M’; 5); 58 (100)
1-56 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me 330 (MT; 1); 148 (i00)
1-57 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me z- f o 446 (M*; 1,14); 346 (70); 148 (100); 100 (92)
1-58 -H -Me -Me -H -H -Me 0 356 (M\ 1); 256 (35); 100 (100); 58 (66)
1-59 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me 0 0 460 (MT; 0,45); 341 (38); 148 (100); 91 (53)
1-60 -H -Me -Me -H -H -Me 0 0 370 (M’; 20); 256 (41); 148 (40); 58 (100)
1-61 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me -NMe-O-Me 308 (M’; 2); 148 (100)
1-62 -H -Me -Me -H -H -Me -NMe-O-Me 218 (M'; 0,5); 58 (100)
1-63 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me Ua Ma Ua 349 (M’; 0,24); 148 (100)
1-64 -H -Me -Me -H -H -Me Ma _ N *· M«
Tabulka 2 (pokračování)
216
Př/ A Rl R2 R3 R4 R5 B fyz.
1-65 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me X 346 (M\ 0,5); 148 (100)
1-66 -H -Me -Me -H -H -Me 256 (M*; 5); 58 (100)
1-67 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me 'πχ 403 (M’; 0,5); 148 (100); 91 (52)
1-68 -H -Me -Me -H -H -Me 279 (MJ 0,5); 121 (32); 58 (100)
1-69 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me zN~ M« M* 404 (NT; 0,28); 346 (M*-(CH2)2-NMe2; 62); 285 (60); 148 (100)
1-70 -H -Me -Me -H -H -Me zN s Ma 314 (M’; 0,5); 58 (100)
1-71 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me 410 (M’; 1); 291 (50); 148 (100); 91 (55)
1-72 -H -Me -Me -H -H -Me z
1-73 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me S'-' 410 (M’; 0,24); 291 (32); 148 (100); 91 (42)
1-74 -H -Me -Me -H -H -Me n n z
1-75 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me 0 A o 405 (M’; 1); 148 (100); 91 (41)
1-76 -H -Me -Me -H -H -Me 0 Λ N—*··-/ 315 (M*; 0,5); 58 (100)
[-77· -Benzyl -Me -Me -H -H -Me rf‘ •Ύ 0 489 (M*; 1); 14S (100); 91 (40)
1-78 -H -Me -Me -H -H -Me rť' 0
• ·
Tabulka 2 (pokračování)
- 217 -
Př. A R1 RJ R4 R4 B fyz, ďat,
I - 79 -Benzyl -Me -Me -H -H •Me v <> N 411 (M*; 0,5); 148 (100)
I - 80 -H -Me -Me -H -H -Me Λ * ^,ν N 321 (NT; 8); 58 (100)
I - 81 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me zN'Et Et 433 (MH*; 100); 141 (12)
I - 82 -H -Me -Me -H -H -Me z-Et Et 343 (MH*; 100); 141 (11)
I - 83 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me Me ^N^Me 376 (MH+; 100); 141 (14)
I - 84 -H -Me -Me -Ή -H -Me Á Me 286 (MH’; 100); 201 (22)
I - 85 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me N“ Z °'Me 392 (MH’; 100); 141 (22)
I - 86 -H -Me -Me -H -H -Me Z °'Me 302 (MH’; 100); 217 (20)
I - 87 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me / 468 (MH’; 100); 141 (19)
I - 88 -H -Me -Me -H -H -Me -^2 378 (MH*; 100); 244 (42)
I - 89 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me Ν'** Z Ω —ν^Ύ 0 445 (MH; 100); 141 (18)
I - 90 -H -Me -Me -H -H -Me ZN~ ~-J 0 355 (MH’; 100); 141 (4)
I - 91 -H -Me -Me -H -H -Me Z o A-N'Et ^N Et 342 (MH’: 1); 58 (100)
218
Tabulka 2 (pokračování)
Př. A R* R1 RJ R4 ra B fy7. ďat,
L· 92 -H -Me -Me -H -H -Me A 241 (MH*; 100); 141 (4)
I - 93 -H -Me -Me -H -H -Me N 284 (MH’; 100); 204 (12)
I - 94 -H -Me -Me •H •H -Me Me A N Cl 314 (MH*; 100); 141 (7)
I - 95 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me .0^° N 1 H 425 (M*; 13); 148 (100)
I - 96 -H -Me -Me -H -H -Me N 1 H 335 (M*; 60); 250 (100)
I - 97 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me 0 H N 0 0 425 (M*; 1); 148 (100)
I - 98 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me 0 / N 0 o 426 (M’; 1); 148 (100)
Tabulka 2 (pokračování)
219
A R1 R* RJ R4 Rá B fvz. aaf;
f - 99 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me O V 426 (M*; 4); 148 (100)
I - 100 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me Γγθ 415 (M*; 0,5); 148 (100)
I - 101 -H -Me -Me -H -H -Me 325 (M\ 6); 124 (100)
I - 102 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me -O 346 (M*; 2); 148 (100)
I - 103 -H -Me -Me -H -H -Me .o 257 (MH’; 98); 172 (100)
I - 104 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me 0 / 318 (M’; 2); 148 (100)
1 - 105 -H -Me -Me -H -H -Me 0 / 229 (MH*; 100): 144 (34)
Tabulka2 (pokračování)
- 220 -
Př. A R* R2 Rj R4 R^ B fyz, daí,
I - 106 -Benzyl -Me -ÍPr -H -H -Me ,o 360(M*; 2); 176 (100)
1 - 107 -H -Me -iPr -H -H -Me ,0
1 - 108 -Benzyl -Me -Bn -H -H -Me ,0 408 (MA 1); 91 (100)
I - 109 -H -Me -Bn -H -H -Me „o 318 (M*; 0,5); 134 (100)
I - 110 -Benzyl -Me -sBu -H -H -iPr 402 (M’; 3); 190 (100)
1-111 -H -Me -sBu -H -H -iPr ,0 313 (MH’; 1); 112 (100)
1-112 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me 0 Me ΓΜί Me 447 (M‘; 3); 148 (100)
1-113 -H -Me -Me -H -H -Me O^M O Me Í Ma Me 358 (MH’; 100); 302 (55)
1 - 114 -Benzyl -Me -Me -H -H -Me -O-Et 293 (M’; 1); 148 (100)
9 · · · · ·
9« · · · · · · · ·
221
V předcházející tabulce byly použity následující zkratky :
Me = methylová skupina
Et = ethylová skupina
Pr = propylová skupina
Bu = butylová skupina
Bn = benzylová skupina i = iso , s = sekundární , t = terciární a) FAB-MS , MS-APCI , popřípadě El-MS m/Z (%) ;
b) 1H-NMR (400 MHz, CDC13, δ) ppm .
r pi/ Yf^-γ^
9 9 9 99 99
1.
ce
Použití

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY ve kterém
    V · 9 9 999 • * '* Φ · · · · ·· • · 0 9 99 didepsipeptidů a jejich solí obecného vzorR,R, 0 A'N° B
    R, O R4 Rs (I)
    R1
    R1
    R2 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo v pešestičlenný kruh, který popřípadě kyslíkovým atomem, atomem síry, sulfonylovou skupinou a popřípadě je
    R2 značí společně s atomy, na které jsou vázané, tičlenný nebo může být přerušen sulfoxylovou nebo substituovaný, značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo
    223
    R2 a R3 společně značí spirocyklický kruh, který je popřípadě substituovaný,
    R4 a R3 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo
    R4 a r5 společně značí spirocyklický kruh, který je popřípadě substituovaný,
    A značí vodíkový atom, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, formylovou skupinu, alkoxydikarbonylovou skupinu nebo zbytek G^ (G') , může značit karboxyskupinu, thiokarboxyskupinu, skupiny vzorce -C=CH-N02, -C=CH-CN, -C=N-R6, sulfoxylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebo skupinu -P(O)-OR nebo P(S)-OR7 , přičemž
    9 * 9 9 ·· · · 99
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 · ···· • 9 99 9 9 9 9999 9
    9 9 9 9 9 9 9 4 ··· ··· ·· ···· ·· ♦·
    224 r6 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu, halogenalkylkarbonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu a
    R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu a
    Q značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, cykloalkylovou, arylovou, arylalkylovou, heteroarylovou nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo popři2 pádě zbytek ze skupiny G a G
    X,
    R8-Y- (G2) R»-y'Gunu (c3) X přičemž
    X skupina ..1 může značit kar boxy skup inu, thiokarboxyskupinu nebo sulfonylovou skupinu,
    Y značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu -NR^ , r8 může značit v případě, že Y značí dusíkový atom, přes dusíkový atom navázanou cyklickou aminoskupinu, nebo
    225
    • 9 · ·· 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 • 99 9 9 • 9 9 9 • 9 9 9 9 999 99 9 9 9 9 9'9 9 9
    R.8 a R^ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, arylalkylovou, heteroarylovou nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo
    O Q
    R° a R značí společně se sousedním dusíkovým atomem karbocyklický pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruhový systém nebo sedmičlenný až desetičlenný bicyklický kruhový systém, který může být popřípadě také přerušen kyslíkovým atomem, atomem síry, sulfoxyskupinou, sulfonylovou skupinou, karbonylovou skupinu, skupinami -N-0- , -N= nebo -NR11- nebo kvarternisovaným dusíkem a který je popřípadě substituovaný,
    R1® značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu a
    R11 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, alkoxykarbonylovou, alkylkarbonylovou, cykloalkylkarbonylovou, kyanovou, arylovou, arylalkylovou, heteroarylovou nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované a
    226 • to · · · · to to to to · *w · · · ·«·> to • to * · · ··· • toto «·· ·.· · · · a «to ··
    B značí hydroxyskupinu, alkoxylovou skupinu, alkenyloxyskupinu, alkinyloxyskupinu, cykloalkyloxyskupinu, cykloalkylalkoxyskupinu, aryloxyskupinu, arylalkyloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu nebo heteroarylalkyloxyskupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo značí zbytky -NR12R13 , -NR14-NR12R13 a -NR15-OR16, ve kterých
    R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, alkenylovou, alkinylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, arylkarbonylovou, arylsulfonylovou, arylalkylovou, heteroarylovou, heteroarylkarbonylovou, heteroarylsulfonylovou nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo
    R12 a R13 značí společně se sousedním dusíkovým atomem karbocyklický pětičlenný, šestičlenný, sedmičlenný nebo osmičlenný kruhový systém nebo sedmičlenný až desetičlenný bicyklický kruhový systém, který může být popřípadě také přerušen kyslíkovým atomem, atomem síry, sulfoxylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, karbonylovou skupinou, skupinou -N-0- , -N= nebo -NrII- nebo kvarternisovaným dusíkem a popřípadě je substituovaný, r14 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu,
    227 • 4 4 4 44 4
    4· « 4 « 44444 • 4 4 4 44
    444 444 ·» 4444 4444 arylalkylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popčipadě substituované a
    -t c -í r
    R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované, nebo r!5 a rI^ značí společně se sousední N-0-skupinou karbocyklický pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh, jakož i jejich optických isomerů a racemátů, pro potírání endoparasitů v medicíně a veterinární medicíně.
  2. 2. Nové didepsipeptidy a jejich soli obecného vzorce Ia ve kterém r! značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy
    228 ·· · · · · · · • · 9 « 9 ··9 • 9 · · ·· » • · C C- 9 ····9 • 9 99 9» v alkylu, které jsou popřípadě substituované, nebo
    R1 a R2 značí společně s atomy, na které jsou vázané, pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který popřípadě může být přerušen atomem kyslíku, atomem síry, sulfoxylovou skupinou nebo sulfonylovou skupinou a popřípadě je substituovaný,
    R2 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, které jsou popřípadě substituované,
    R3 a R4 značí vodíkový atom, r5 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, které jsou popřípadě substituované,
    229
    X skupina q značí karboxyskupinu, thiokarboxyskupinu, skupiny vzorce -C=CH-NO2, -C=CH-CN, -C=N-r6, sulfoxylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebo skupinu -P(O)-OR7 nebo P(S)-OR7 , přičemž
    R*3 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, halogenalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinu nebo kyanoskupinu a
    R' značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
    Q značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, které jsou popřípadě substituované,
    9 3 nebo popřípadě zbytek ze skupiny G a G
    R8-Y- (G2) X1 8Y N *10 (G3),
    230
    přičemž X, skupina může značit karboxyskupinu, thiokarboxyskupinu nebo sulfonylovou skupinu,
    Y značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu
    -NR9 ,
    O
    R může značit v případě, že Y značí dusíkový atom, přes dusíkový atom navázanou cyklickou aminoskupinu, nebo
    R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, které jsou popřípadě substituované, nebo o g
    R° a Ry značí společně se sousedním dusíkovým atomem karbocyklický pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruhový systém nebo sedmičlenný až desetičlenný bicyklický kruhový systém, který může být popřípadě také přerušen kyslíkovým atomem, atomem síry, sulfoxyskupinou, sulfonylovou
    231 skupinou, karbonylovou skupinu, skupinami -N-0- , -N= nebo -NrH- nebo kvarternisovaným dusíkem a který je popřípadě substituovaný,
    R·*·® značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s
    1 až 4 uhlíkovými atomy a
    R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, kyanoskupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, které jsou popřípadě substituované a
    B značí alkoxylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenyloxyskupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinyloxyskupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkoxyskupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylu, aryloxyskupinu, arylalkyloxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkyloxyskupině, heteroaryloxyskupinu nebo hetero• ΦΦΦ φφ φφ φ φφ φ φ φφ φ φ φ · «φφφ «φ φ φ « φφφφ φ φφφ φφφ ··· φφφ φφ φφφφ φφ φφ
    232 arylaikyloxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkyloxyskupině, které jsou popřípadě substituované, nebo značí zbytky , -NR^^-NR^^rÍ3 a -NR^^-OR^·^, ve kterých
    19 13
    R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, arylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, heteroarylovou skupinu, heteroarylkarkarbonylovou skupinu, heteroarylsulfonylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované, nebo
    19 i u
    R a značí společně se sousedním dusíkovým atomem karbocyklický pětičlenný, šestičlenný, sedmičlenný nebo osmičlenný kruhový systém nebo sedmičlenný až desetičlenný bicyklický kruhový systém, který může být popřípadě také přerušen kyslíkovým atomem, atomem síry, • · ·· · ♦ 9 999
    99 9 9 · 9 9 9 9 999 >> o _ ······**·
    ZJ3 — 9······ 999 9·
    9 · · ♦ 9 9 99
    999 999 99 9999 9999 sulfoxylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, karbonylovou skupinou, skupinou -N-0- , -N= nebo -NR11- nebo kvarternisovaným dusíkem a popřípadě je substituovaný,
    R1^- značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované a
    R1^ a R1^ značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované, nebo
    R1^ a R1^ značí společně se sousední N-0-skupinou karbocyklický pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh, s tím omezením, že v případě, že ve vzorci la značí R1, r5 a =G=X společně následující zbytky
    R1 = vodíkový atom nebo methylová skupina, r5 - vodíkový atom a
    99 99 99
    9 >999
    9 · · 9 9 ·
    9 9 9 999» «
    9 9 9 9 9 ·
    99 9999 99 99
    234 = karboxyskupina, tak musí zbytky Q a B splňovat následující podmínku :
    Q = j iný zbytek než methylová skupina a
    B = jiný zbytek než aminoskupina, a s tím omezením, že v případě, že ve vzorci Ia značí G2 a =G=X společně následuj ící zbytky
    X
    II = karboxyskupina a
    G = terč.-butyloxyskupina, benzyloxaskupina a 4-nitro-benzyloxyskupina, tak zbytek B značí jiný zbytek, než je terč.-butyloxyskupina, benzyloxyskupina a 4-nitro-benzyloxyskupina, jakož i jejich optické isomery a racemáty.
  3. 3. Způsob výroby nových didepsipeptidů obecného vzorce Ia a jejich solí podle nároku 2 ,
    H R2 R3 Í?
    Q'G'n4Vb (Ia)
    R, O R4 r 5 ve kterém mají zbytky , R2, R3, R4, R$, G, Q, X a B výše uvedený význam,
    235 ·· vyznačující se tím, že se
    a) nechají reagovat N-terminálně substituované aminokyseliny obecného vzorce II
    OH
    R, O (II) 5
    Ί O ve kterém mají zbytky R , R , R , G, Q a X výše uvedený význam, popřípadě jejich karboxyaktivované deriváty nebo jejich soli s alkalickými kovy, popřípadě za přítomnosti katalysátoru, popřípadě za přítomnosti činidla vázajícího kyseliny a popřípadě za přítomnosti zřeďovadla, s deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce III ve kterém maj i zbytky R^, R$ a B výše uvedený význam a značí vhodnou odštěpítelnou skupinu, například atom halogenu, jako je brom, chlor nebo fluor, nebo hydroxylovou skupinu, nebo se
    b) nechají reagovat N-terminálně deblokovaé didepsipeptidy obecného vzorce Ib
    236
    R, O r4 ks (Ib) ve kterém mají zbytky R1, R2, R3, R4, R^* a B výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti katalysátoru, popřípadě za přítomnosti činidla vázajícího kyseliny a popřípadě za přítomnosti zřeďovadla, se sloučeninami obecného vzorce IV (IV) ve kterém mají zbytky G, Q a X výše uvedený význam a značí vhodnou odštěpítelnou skupinu, například atom halogenu, alkoxyskupinu, alkylthioskupinu nebo aryloxyskupinu, nebo se
    c) nechají reagovat N-terminálně deblokovaé didepsipeptidy obecného vzorce Ib (Ib) ve kterém mají zbytky R^, R2, R3, R4, R^ a B výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti katalysátoru, popřípadě za
  4. 4 4 4 4 44
    4 4 · 4444 4
    4 4 4 4 4
    237 •4 4444 přítomnosti činidla vázajícího kyseliny a popřípadě za přítomnosti zřeďovadla, se sloučeninami obecného vzorce V nebo VI
    R8-N=C=X (V)
    Q 1 1 ve kterém mají zbytky R , G , X, X a Y výše uvedený význam, nebo se pro přípravu depsipeptidů obecného vzorce Ia a jejich solí, ve kterém skupina značí karboxyskupinu a Y značí kyslíkový atom,
    d) nechají reagovat N-terminálně deblokovaé didepsipeptidy obecného vzorce Ib ve kterém maj í zbytky R1, R2, R3, R4, R3 a B výše uvedený význam, v prvním reakčním kroku s oxidem uhličitým a uhličitanem alkalického kovu vzorce VII
    M2CO3 (VII),
    238 ve kterém
    M značí jednomocný kationt alkalického kovu, výhodně lithia, sodíku, draslíku nebo cesia, obzvláště draslíku nebo cesia, a potom se ve druhém reakčním kroku nechá reagovat získaná sůl obecného vzorce VIII
    Ř O R4 Rs ve kterém mají zbytky R1, R2, R3, R4, R3 a B výše uvedený význam a
    M značí jako sůl vázaný ekvivalent kationtu kovu, s alkylačním činidlem vzorce IX
    R8 - Hal (IX),
    O ve kterém má R výše uvedený význam a
    Hal značí atom halogenu, jako je fluor, chlor, brom nebo jod, popřípadě za přítomnosti zřeďovadla a popřípadě za přítomnosti basického reakčního pomocného činidla, nebo se ·· · 4 4 4444 4
    4 4 4 4 4 4 •44 ··· 44 4444 44 44
    239
    e) nechají reagovat didepsipeptidy obecného vzorce Ic R2 R3 í?
    (Ic)
    R, O R4 Rs ve kterém mají zbytky r\ R2, R3, R4, R3, G, V, X a B výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti katalysátoru, popřípadě za přítomnosti činidla vázajícího kyseliny a popřípadě za přítomnosti zřeďovadla, se sloučeninami obecného vzorce X
    R8- Y - Η (X),
    O z v ve kterém maj í zbytky R a Y výše uvedený význam, nebo se
    f) nechají reagovat didepsipeptidy obecného vzorce Id ” R= Λ ů q-g-n-Woh (M)
    Ř o R4 RS ve kterém mají zbytky r\ R2, R3, R4, R3, G, Q, X a B výše uvedený význam, popřípadě jejich karboxyaktivované deriváty nebo jejich soli s alkalickými kovy, popřípadě za přítomnosti katalysátoru, popřípadě za přítomnosti činidla vázajícího kyseliny a popřípadě za přítomnosti zřeďovadla, se sloučeninami obecného vzorce XI
    - 240 Η - Β (XI), ve kterém má B výše uvedený význam.
    4. Endoparasiticidní prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden didepsipeptid obecného vzorce I podle nároku 1 .
  5. 5. Způsob výroby endoparasiticidních prostředků, vyznačující se tím, že se didepsipeptidy obecného vzorce I podle nároku 1 smísí s plnídly a/nebo povrchově aktivními činidly.
  6. 6. Použití didepsipeptidů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu endoparasiticidních prostředků.
CZ98416A 1995-08-11 1996-07-30 Endoparasiticidní prostředek na basi didepsipeptidů, didepsipeptidy, způsob jejich výroby a jejich použití CZ41698A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19529604A DE19529604A1 (de) 1995-08-11 1995-08-11 Endoparasitizide Mittel auf Basis von Didepsipeptiden, neue Didepsipeptide und ein Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ41698A3 true CZ41698A3 (cs) 1998-06-17

Family

ID=7769288

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ98416A CZ41698A3 (cs) 1995-08-11 1996-07-30 Endoparasiticidní prostředek na basi didepsipeptidů, didepsipeptidy, způsob jejich výroby a jejich použití

Country Status (26)

Country Link
US (2) US20020142969A1 (cs)
EP (1) EP0843658B1 (cs)
JP (3) JPH11511142A (cs)
KR (1) KR19990036304A (cs)
CN (2) CN1053657C (cs)
AR (1) AR003977A1 (cs)
AT (1) ATE229933T1 (cs)
AU (1) AU707123B2 (cs)
BG (1) BG64091B1 (cs)
BR (1) BRPI9610049B1 (cs)
CA (1) CA2228939C (cs)
CZ (1) CZ41698A3 (cs)
DE (2) DE19529604A1 (cs)
DK (1) DK0843658T3 (cs)
ES (1) ES2190476T3 (cs)
HK (1) HK1017340A1 (cs)
HU (1) HUP9802316A3 (cs)
MX (1) MX9801133A (cs)
NO (1) NO311566B1 (cs)
NZ (1) NZ315642A (cs)
PL (1) PL187412B1 (cs)
SK (1) SK15598A3 (cs)
TR (1) TR199800210T2 (cs)
TW (1) TW492976B (cs)
WO (1) WO1997007093A1 (cs)
ZA (1) ZA966749B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6458772B1 (en) 1909-10-07 2002-10-01 Medivir Ab Prodrugs
DE19962147A1 (de) 1999-12-22 2001-06-28 Bayer Ag Schädlingsbekämpfungsmittel / PF 1022-221
DE19962145A1 (de) 1999-12-22 2001-06-28 Bayer Ag Schädlingsbekämpfungsmittel/Depsipeptide
JP2009518433A (ja) 2005-12-09 2009-05-07 イッサム リサーチ ディベロップメント カンパニー オブ ザ ヘブライ ユニバーシティー オブ エルサレム 神経保護用の低用量ラドスチギルの使用
TW200744576A (en) 2006-02-24 2007-12-16 Teva Pharma Propargylated aminoindans, processes for preparation, and uses thereof
WO2009070631A2 (en) * 2007-11-28 2009-06-04 University Of Virginia Patent Foundation Ethoid compounds for use as food additives
TW200938203A (en) * 2007-12-17 2009-09-16 Intervet Int Bv Anthelmintic agents and their use
TW201111358A (en) * 2009-06-18 2011-04-01 Intervet Int Bv Anthelmintic agents and their use

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2619247C2 (de) * 1976-04-30 1986-04-03 Eckert, Heiner, Dipl.-Chem. Dr., 8000 München Verfahren zum Schutze reaktionsfähiger Amino-, Hydroxyl- und/oder Carboxylgruppen
FR2365341A1 (fr) * 1976-09-28 1978-04-21 Synthelabo Derives de l'acide l-(phenyl-3 amino-2 propionyloxy)-2 acetique
HU181008B (en) * 1980-01-18 1983-05-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing angiotenzin-ii analogues of antagonistic activity containing sarcosyl-group at the 1-positon,and an alpha-hydroxy-carboxylic acid at the 8-position
JPS606649A (ja) * 1983-06-24 1985-01-14 Daicel Chem Ind Ltd モノマ−
DK406686D0 (da) * 1986-08-26 1986-08-26 Hans Bundgaard Carboxylsyrederivater
CA2132199C (en) * 1992-03-17 2000-01-18 Hitoshi Nishiyama Depsipeptide derivative, production thereof and use thereof
DE4317458A1 (de) * 1992-06-11 1993-12-16 Bayer Ag Verwendung von cyclischen Depsipeptiden mit 18 Ringatomen zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue cyclische Depsipeptide mit 18 Ringatomen und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2155871A1 (en) * 1993-02-19 1994-09-01 Makoto Ohyama Derivatives of cyclodepsipeptide pf 1022
DE4317457A1 (de) * 1993-05-26 1994-12-01 Bayer Ag Octacyclodepsipeptide mit endoparasitizider Wirkung
DE4341992A1 (de) * 1993-12-09 1995-06-14 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel auf Basis von offenkettigen Tetradepsipeptiden
DE4341991A1 (de) * 1993-12-09 1995-06-14 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel auf Basis von offenkettigen Hexadepsipeptiden

Also Published As

Publication number Publication date
CN1199394A (zh) 1998-11-18
NO311566B1 (no) 2001-12-10
JP2014159449A (ja) 2014-09-04
NO980324D0 (no) 1998-01-26
SK15598A3 (en) 1998-09-09
AU707123B2 (en) 1999-07-01
KR19990036304A (ko) 1999-05-25
AR003977A1 (es) 1998-09-30
CN1254596A (zh) 2000-05-31
JP2010222361A (ja) 2010-10-07
DE59610011D1 (de) 2003-01-30
CA2228939C (en) 2007-01-30
EP0843658B1 (de) 2002-12-18
BG64091B1 (bg) 2003-12-31
BG102213A (en) 1998-08-31
CN1053657C (zh) 2000-06-21
HK1017340A1 (en) 1999-11-19
WO1997007093A1 (de) 1997-02-27
US20020142969A1 (en) 2002-10-03
JPH11511142A (ja) 1999-09-28
TR199800210T2 (xx) 1998-08-21
ZA966749B (en) 1997-02-18
HUP9802316A3 (en) 2001-04-28
DK0843658T3 (da) 2003-04-14
AU6739496A (en) 1997-03-12
DE19529604A1 (de) 1997-02-13
BRPI9610049B1 (pt) 2017-05-02
MX9801133A (es) 1998-05-31
NZ315642A (en) 2000-01-28
CA2228939A1 (en) 1997-02-27
NO980324L (no) 1998-03-05
EP0843658A1 (de) 1998-05-27
ATE229933T1 (de) 2003-01-15
PL324893A1 (en) 1998-06-22
BR9610049A (pt) 1999-07-06
ES2190476T3 (es) 2003-08-01
PL187412B1 (pl) 2004-07-30
TW492976B (en) 2002-07-01
US7772190B2 (en) 2010-08-10
HUP9802316A2 (hu) 1999-02-01
US20040034048A1 (en) 2004-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ286108B6 (cs) Cyklické depsipeptidy s 18 atomy v kruhu, způsob jejich výroby, meziprodukty pro jejich výrobu, endoparasiticidní prostředky, uvedené látky obsahující a jejich použití
NZ260571A (en) Cyclic and open-chain octadepsipeptide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
SK58297A3 (en) Use of dioxomorpholines to combat endoparasites, novel dioxomorpholines and process for their production
JP2014159449A (ja) ジデプシペプチドおよびその殺内部寄生虫薬としての使用
EP0973756B1 (de) Thiodepsipeptide zur bekämpfung von endoparasiten und ein verfahren zu ihrer herstellung
EP0871630B1 (de) 4a,5a,8a,8b-TETRAHYDRO-6H-PYRROLO 3&#39;,4&#39;:4,5]FURO 3,2-b]PYRIDIN-6,8(7H)-DION DERIVATE ZUR BEKÄMPFUNG VON ENDOPARASITEN UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG
EP0986564B1 (de) 6-substituierte 1,2,4a,5a,8a,8b-hexahydro- und 1,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro-6h-pyrrolo[3&#39;,4&#39;:4,5]furo[3,2-b]pyrid-8(7h)-on derivate und ihre verwendung zur bekämpfung von endoparasiten
CA2235017C (en) 4a,5a,8a,8b-tetrahydro-6h-pyrrolo[3,4&#39;:4,5]furo(3,2-b)pyridine-6,8[7h]-dione derivatives for use in controlling endoparasites and a method of producing said derivatives
CZ402099A3 (cs) 6-substituované deriváty 1,2,4a,5a,8a,8bhexahydro- a l,2,3,4,4a,5a,8a,8b-oktahydro6H-pyrrolo[3&#39;,4&#39;:4,5]furo-[3,2-b]pyrid-8(7H)- onu, způsob jejich výroby, endoparasiticidní prostředek tyto látky obsahující a jejich použití

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic