KR19980703075A - 딕티오탈로부터 추출된 물질, 이들의 제조 방법 및 이들을함유하는 조성물 - Google Patents
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- Y02A40/81—Aquaculture, e.g. of fish
Abstract
본 발명은 해양 생물의 생물학적 물질 및 특히 생물학적 활성 물질에 관한 것이다. 신규한 생물학적 활성 물질은 딕티오탈과의 식물의 추출물이고, 특징적 분석 성질을 갖는다. 본 발명은 또한 상기 신규한 물질 및 이러한 물질을 함유하는 약제, 화장품 및/또는 음식물에 관한 것이다. 상기 생물학적 활성 물질은 동물 및 식물 조직의 세포외 매트릭스 중의 글리코실화된 요소의 합성을 변형시키기 위한 약제, 화장품 및/또는 음식 조성물을 제조하기 위해 유용하다.
Description
딕티오탈 부류의 식물은 더욱 구체적으로는 이들 식물의 엽상체 상에서 아라고나이트(aragonite)로 불리우는 결정 형태로 탄산 칼슘을 고정시키거나, 응축시키거나, 침전시키거나, 합성시킬 수 있는 식물을 의미하는 것으로 이해된다.
용어 식물은 건조되거나, 새로운 분쇄되거나 비처리된 식물을 언급할 수 있다.
본 발명은 생물 분야, 및 더욱 상세하게는 해양 생물의 생물학적 활성 물질에 관한 것이다.
본 발명은 딕티오탈과의 식물로부터 추출된 신규한 생물학적 활성 물질, 이들의 제조 방법 및 이들을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 동물 및 사람 조직의 세포외 매트릭스(ECM)의 글리코실화된 요소의 합성의 변형에 사용된다.
본 발명의 생물학적 활성 물질을 추출할 수 있는 식물은 푸코피세아에강, 딕티오탈종, 딕티오타세아에과에 속하는 페오피세아에이다. 단지 일부 속이 딕티오탈에과에 속하며, 이들은 파디아, 조나리아 또는 딕토타이다. 속 파디나는 가장 자주 발생하는 종이다. 예를 들어, 지중해 연안에서는 종 파보니카, 보야나(P. 테누이스) 및 보에르게세닐이 발견되고, 태평양(이미 언급한 종은 포함하지 않음)에서는 아르보레스센, 오스트레일, 보리아나, 카울렌, 콤메르소니, 콘크레스센, 크라쎄, 두르빌레이, 엘레간, 페르난데지아나, 프라세리 및 김노스포라가 발견되고, 또한, 대서양 연안에서는 글라브라, 하이텐시스, 디스트로마티카 및 두비아가 발견될 수 있다. 또한, 인도양의 대표적 종이 있다. 이들 식물의 특징 중 하나는 이들의 엽상체 상에서 잎 표면에 아라고나이트 또는 오르토롬빅 타입의 탄산 칼슘의 층이 고정된다는 것이다. 상기 특징은 이들 식물에서 수득되는 분말의 X 선 회절 분석에 의해 검출된다. X 선 회절은 이들 식물의 분말이 각도 2θ: -3.393o, -3.268o, -2.699o, -2.682o, -2.371o, -2.336o(이중선), -1.976o및 -1.877o(이중선)에서 상당한 세기의 피크를 가짐을 보여준다. 이들 회절각은 아라고나이트의 특징이다. 본 발명은 동물 및 사람 조직의 세포외 매트릭스의 글리코실화된 요소의 합성을 변형시키고, 딕티오탈과의 식물로부터 추출할 수 있는 신규한 생물학적 활성 물질에 관한 것이다. 이러한 신규한 생물학적 활성 물질은 특히, 직쇄 또는 측쇄에서 탄소수 4 내지 10개의 결사슬을 갖고 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 다중고리 구조를 특징으로 한다.
신규한 성분은 또한 더욱 정확한 분석 데이터를 특징으로 한다.
본 발명은 또한 딕티오탈과의 식물로부터 추출되는 생물학적 활성 물질을 수득하는 방법에 관한 것이다.
제 1 단계에서, 딕티오탈과의 식물은, 가능하면 광의 차단하에, 수확후에 건조되어 이것의 약리학적 성질을 온전하게 유지시킨다.
상당한 일광에 의한 느린 건조는 매우 활성이 낮고 수득할 때 불안정한 성분을 유도한다. 따라서, 활성 성분을 수득하는 주된 조건하에 더욱 적절한 방법에 의한 건조를 사용하는 것이 바람직하다.
이러한 이유로, 분쇄되거나 비처리된 식물의 건조는 가열 없이 통풍에 의해 수행되며, 탄산 칼슘의 백색 줄무늬와 선명하게 대조되는 암적갈색의 식물 물질이 수득된다.
덜 경제적이지만, 또다른 방법이 또한 만족스러울 있는데, 이 방법은 식물을 고도로 탈수시킨 후, 공기의 부재하에 건조시키는 것을 포함한다.
분쇄되거나 비처리된 식물의 동결 건조는 유리한 방식으로 무수 생성물을 제공한다.
상기 마지막 두가지 기술은 매우 부서지기 쉽고 분말로 쉽게 전환되는 암녹갈색의 물질을 제공하여, 용매에 의한 추출을 용이하게 하여 생물학적 활성 물질을 제공한다.
고도로 건조된 식물의 장점은 만족스럽게(수분의 부재하에) 유지되는 식물성 물질이 수득되어, 이로부터 극성 용매의 존재에 의해 방해받지 않고 안정화되거나 비안정화된 활성 성분(들)을 추출할 수 있다는 점이다. 또한, 완전히 건조된 식물은 분말로 전환시키는 것이 더욱 용이하다.
생물학적 활성 물질의 제조 방법은 딕티오탈과의 식물을 건조시키고/거나 동결 건조시켜서 분쇄시킨 후, 식물성 물질을 저급 알코올(에탄돌 등), 지방족 케톤(아세톤 등), 알칸(펜탄, 헥산, 헵탄 등), 시클로알칸(시클로헥산 등), 할로겐화된 용매(클로로포름, 메틸렌 클로라이드 등), 방향족 용매, 에스테르(에틸 아세테이트 등), 에테르 등으로 구성된 군으로부터 선택된 유기 용매에 의해 1회 이상 추출시켜서 식물의 유기 추출물을 수득하고, 유기 추출물을 용매의 증발에 의해 건조시키고, 건조된 유기 추출물을 액체/액체 접촉에 의해, 저압 또는 고압 칼럼 크로마토그래피에 의해 또는 고성능 액체 크로마토그래피에 의해, 액체/액체 접촉에 의해 연속적으로 수행되는 1회 이상의 정제 단계에 의해 정제시켜서, 딕티오탈과의 식물의 활성 성분을 수득하는 것을 포함한다.
유기 용매는 그자체로 사용되거나 배합되어 사용될 수 있다. 일반적으로, 물과 혼화되는 유기 용매, 및 식물의 잎으로부터 활성 성분을 추출시킬 수 있는 모든 용매를 사용하는 것이 가능하다. 용매는 휘발성 용매 중에서 선택하는 것이 바람직할 것이며, 그 이유는 용매로부터 유리된 생물학적 활성 물질을 수득하는 것이 바람직하기 때문이다. 사실상, 생물학적 활성 물질을 용해시키는 휘발성 용매는 셀룰로오스 또는 그 유도체, 콜로이드성 실리카, 파라핀과 같은 고분자량 알칸, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 폴리프로필렌 글리콜과 같은 양쪽성 용매, 또는 글리세로과 같은 비활성 생성물 등과 같은 지지체로부터 증발될 수 있다.
유기 용매는 아세톤 또는 에탄올이 바람직할 것이다.
사용되는 비는 용매 5㎖당 건조된 식물성 물질 1g이며, 식물성 물질과 유기 용매의 접촉 시간은 4 내지 5일이 바람직하다.
그러나, 물에 담그는 동안, 용매에 대한 건조 물질의 매우 상이한 비가 우수한 결과로 사용될 수 있다. 동일한 양의 건조 물질에 대해 사용되는 부피는 1 내지 50배이다. 또한, 유기 용매와 식물성 물질의 접촉 시간은 12시간 내지 5일이다.
더우기, 사용하기가 더욱 어렵더라도, 암모니아 함유 매질 중의 수성 추출이 만족스러운 결과를 제공한다. 생물학적 활성 물질의 추출을 수행하기 위해, 선택된 용매 중에 식물성 물질을 담그는 것은 필요하지 않으며, 용매를 분말 위로 연속적으로 통과시키는 것(삼투)이 가능하다. 유속을 조절하고 추출물을 농축시켜서 선택된 활성의 용액을 수득하면 충분하다.
본 발명의 경우에는, 딕티오탈과의 식물은 건조시키고/거나 동결 건조시키고 분쇄시키면, 식물을 아세톤 ㎖당 물질 1g의 비율로 4 내지 5일 동안 아세톤과 접촉시킴으로써 1회 이상 추출될 수 있다. 수득된 아세톤 추출물은 용매의 증발에 의해 건조된 후, 하기에 규정되는 정제 단계에 의해 정제된다.
제 1 정제 단계는 액체/액체 접촉에 의해 수행된다. 건조된 아세톤 잔류물 또는 추출물은 헥산과 접촉하고 있는 메탄올/물 혼합물 중에 용해된다. 제 2 단계에서, 수성 메탄올 상은 농축 및 물에 의한 희석 후에, 에테르와 접촉하게 된다. 상기 방식으로, 최종 에테르성 상이 생물학적으로 활성이다.
제 2 정제 단계는 저압 칼럼 크로마토그래피를 특징으로 한다. 사용되는 지지체는 세파덱스 LH(Sephadex LH)(등록상표) 타입의 겔이다. 용리는 클로로포름/메탄올 그래디언트에 의해 수행한다. 생물학적 활성 분획은 97/3 w/w의 비율로 클로로포름/메탄올 중에서 용리된다.
칼럼을 클로로포름/메탄올 70/30 혼합물로 세정하는 동안, 제 2 잔류 활성 분획이 분리된다.
다음 정제 단계는 반정제 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 수행된다. 칼럼의 치수는 250㎜(길이) 및 10㎜(직경)이다. 사용되는 지지체는 C18-그래프트 실리카 및 디올-그래프트 실리카이다. 유속은 8㎖/분이다. 디올-그래프트 실리카 지지체를 헥산/이소프로판올 92/8 혼합물로 용리시키면, 활성 분획은 20분과 25분 사이 및 25분과 40분 사이에 분리된다. C18-그래프트 실리카 지지체를 아세토니트릴/물 85/15 혼합물로 용리시키면, 활성 분획은 15분과 17분 사이에 분리되고, 아세토니트릴/물/아세트산 85/15/0.05 혼합물로 용리시키면, 활성 성분은 17분과 20분 사이 및 30분과 40분 사이에 분리된다.
정제 단계가 완결되면, 황녹색의 생물학적 활성 물질이 수득된다. 딕티오탈과의 식물로부터 추출된 생물학적 활성 물질(들)의 특징에 대해, 여러 분석 방법(UV, IR, NMR 스펙트럼, 얇은층 크로마토그래피 등)이 수행된다.
메탄올 중에서 기록한 최종 활성 분획의 UV 스펙트럼은 228nm, 260과 270nm 사이, 400과 460nm 사이 및 630nm에서의 쇼울더와 함께 202nm에서 위치하는 수개의 흡수띠를 가짐을 특징으로 한다.
상기 정제 단계의 종료시에, 화학적 전개에 의한 얇은층 크로마토그래피(TLC)가 또한 수행된다 (사용되는 전개 시약은 황산 아니살데히드, 황산 바닐린, 포스포노몰리브데이트 및 에탄올계 황산이다). 전개 후에, 수개의 반점의 존재가 기록된다. 전면 잔류 시간은 Rf=0.15 및 0.90, 0.95이며, 동일한 조건하에 수행되는 정제 TLC, 즉 헥산/이소프로판올 85/15 혼합물로 용리시킨 디올-그래프트 실리카를 갖는 TLC 판으로부터 기원하는 생물학적 활성 영역에 상응한다.
질량 스펙트럼, IR 스펙트럼 및 양성자 또는 [13C] NMR 스펙트럼은 또한, 본 발명에 따르는 딕티오탈과의 식물로부터 추출된 신규한 생물학적 활성 물질의 구조에 대한 데이터를 완결시켰다. 특히,13C NMR 스펙트럼은 다중 고리 구조에 함유되는, 직쇄 또는 측쇄에 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖고 2개의 이중 결합을 함유하는 결사슬의 존재를 설명하였다.
또한, 12시간 동안 5㎖의 순수 에탄올 중에 1g의 건조 식물성 물질을 담그거나 용해 분리시킴으로써 딕티오탈과의 식물로부터 추출되는 생물학적 활성 물질을 수득하는 것이 가능하다. 에탄올은 세포에 의해 잘 수용되고, 세포를 침지시키는 영양물질 수용액과 완전히 혼화성인 용매이다. 하기의 정제 단계가 수행된다. 고압 크로마토그래피는 통상의 실리카 칼럼 위에서 수행된다. 20㎕의 생물학적 활성 분획이 고압 크로마토그래프에 주입된 후, 분획은 2㎖/분의 유속으로 헵탄/에테르 혼합물(90/10)로 용리된다. 딕티오탈과의 식물로부터 추출되는 성분의 활성은 모두 6.9분과 8.5분 사이에 용리된 분획 중에서 발견된다. 동일한 방식으로 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 수행하는 것이 가능하다. HPLC 칼럼은 C18-그래프트 실리카로 충전되고, 용리제는 메탄올/물 80/20 혼합물이고, 유속은 4㎖/분이다. 추출된 성분의 활성은 모두 16분 내지 18분의 체류 시간 후에 용리된 분획 중에 집중된다.
광확산 검출로 얻어지는 크로마토그램은, 상기 체류 시간에서, 활성 성분이 동반된 이동상의 증발이 일어나지 않도록 하는 식물의 활성 분획을 구성하는 특정량의 성분을 보여주며, 단 크로마토그래피는 감압하에 수행된다.
딕티오탈과의 식물로부터 추출된 신규한 생물학적 활성 물질은 정제 단계 동안 그리고 추출이 아세톤에 의해 수행되는 경우, 하기의 분석 데이터를 특징으로 한다 :
- 헥산/이소프로판올 92/8의 용리제를 사용하여 디올-그래프트 실리카 지지체 상에서의 반정제 고성능 액체 크로마토그래피 중의 체류 시간은 20분 내지 25분 및 35분 내지 40분이다.
- 아세토니트릴/물 85/15의 용리제를 사용하여 C18-그래프트 실리카 지지체 상에서의 반정제 고성능 액체 크로마토그래피 중의 체류 시간은 15분 내지 17분이다.
- 아세토니트릴/물/아세트산 85/15/0.05의 용리제를 사용하여 C18-그래프트 실리카 지지체 상에서의 반정제 고성능 액체 크로마토그래피 중의 체류 시간은 17분 내지 20분 및 30분 내지 40분이다.
정제 단계 동안 그리고 추출이 에탄오로 수행되는 경우, 분석 데이트는 다음과 같다 :
- 헵탄/에테르(90/10)의 용리제를 사용하는 통상의 실리카 칼럼 상에서의 고압 크로마토그래피 중의 체류 시간은 6.9 내지 8.5분이다.
- 메탄올/물 80/20의 용리제를 사용하는 C18-그래프트 실리카 칼럼으로 충전된 고성능 액체 크로마토그래피 중의 체류 시간은 16 내지 18분이다.
생물학적 활성 물질은 또한, 정제 단계후에 그리고 추출이 아세톤에 의해 수행되는 경우, 하기의 분석 데이터를 갖는다 :
- 메탄올 중에서의 UV 스펙트럼은 228nm, 260과 270nm 사이, 400과 460nm 사이 및 630nm에서의 쇼울더와 함께 202nm에서 위치하는 수개의 흡수띠를 갖는다.
- 얇은층 크로마토그래피(TLC)는 화학적 전개(황산 아니살데히드, 황산 바닐린, 포스포노몰리브데이트 및 에탄올계 황산이다) 후에 0.15, 0.90 및 0.95의 전면 체류 시간을 갖는다.
유기 용매로 추출한 성분은 종종 취급(증발, 수화, 연소 등)이 어렵다. 이와 같이, 이들 성분을 예를 들어 셀룰로오스, 흡수제 광물 또는 광물 조성물과 같은 유기 흡수제, 또는 파라핀, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 프로필렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 더 비활성인 생성물인 흡수제(콜로이드성 실리카 등)과 같은 고체 지지체(들) 상에 고정시키는 것이 바람직하다. 산소화 정도가 낮은 비활성 지지체가 모두 적합하다.
고정된 성분의 특징은 딕티오탈과의 식물로부터의 성분의 추출 조건, 고정 물질, 안정화 조건 및 추출 용매를 고정시키는 물질에 따라 크게 변할 수 있다. 이와 같이, 콘시스턴시는 변하고, 색은 순수 녹색으로부터 적갈색으로 변할 수 있다. 본 발명은 또한, 비활성 무기 또는 유기 물질 상에 흡착된 후, 용매가 제거되는 생물학적 활성 물질에 관한 것이다.
딕티오탈과의 식물로부터 추출되는 본 발명에 따르는 생물학적 활성 물질은 매우 관심있는 약리학적 성질을 나타내고, 결과적으로 치료제, 화장품, 영양제, 사람 및 동물의 식이성 영양제, 임플랜톨로지 및 뼈 또는 관절 수술에 사용된다. 이들 성분은 약제, 화장품 및/도는 영양 조성물 또는 삽입제의 형태로 사용하게 된다.
딕티오탈과의 식물로부터 추출한 생물학적 활성 물질은 동물 및 사람 조직의 세포외 매트릭스(ECM)의 글리코실화된 요소의 합성의 변형에 사용된다. 이들 성분은 하이알루론산, 콘드로틴, 콘드로틴-황산, 데르마탄-황산, 헤파란-황산, 헤파린 및 케라탄-황산과 같은 글리코사미노글리칸(GAG)의 합성, 및 아그레칸, 데코린, 비글리칸, 베르시칸, 피브로모둘린, 피브로글리칸, 신데칸, 베타글리칸 및 글리피칸과 같은 프로테오글리칸의 합성을 자극한다.
본 발명에 따르는 생물학적 활성 물질은 동물 및 사람 조직의 세포외 매트릭스(ECM)의 글리코실화된 요소의 합성의 변형, 및 특히 동물 및 사람 조직의 세포외 매트릭스(ECM)의 글리코사미노글리칸(GAG) 및 프로테오글리칸의 합성의 자극에 사용되는 조성물을 제조하기 위해 사용된다.
본 발명의 성분은 특히, 피부에서 글리코사미노글리칸 및 프로테오글리칸의 글리코실화 합성을 개선시키기 위해 사용되는 화장 또는 피부병 치료 조성물을 제조하기 위해 사용된다.
본 발명의 성분은 연결 조직의 세포 또는 메센치말포의 단백질 합성 및 글리코시드 합성을 자극한다. 이들 성분은 상피 세포에 대한 직접 작용에 의해 연결 세포 또는 메센치말의 활성의 간접 모델화에 사용되는 국소 조성물을 제조하기 위해 사용된다. 딕티오탈과의 식물로부터 추출된 생물학적 활성 물질은 ECM의 골지 및 막 합성 및 ECM의 프로테오글리칸의 합성을 자극한다. 이들 성분은 예를 들어, 콜라겐, 콘드로틴-황산, 데르마탄-황산, 하이알루론산 등의 합성을 증가시킨다.
이들 성분은 ECM의 글리코사미노글리칸의 골지 및 막 합성 및 ECM의 프로테오글리칸의 골지 합성의 자극을 위해 사용되는 조성물을 제조하기 위해 사용된다. 본 발명의 성분은 피부 세포(섬유아세포, 각질 세포), 골세포(골아세포, 연골세포) 및 비-골관절 조직(활액 세포)에 대해 활성이다. 사람에 있어서, 그 자체로 건조된 형태의 식물과 같이, 딕티오탈과의 식물로부터 추출된 생물학적 활성 물질의 섭취는 메센치말 조직, 더욱 구체적으로는 피부(경피 및 상피) 및 뼈(연골, 해면골, 체골, 연결 연골)의 ECM의 글리코실화된 요소의 합성을 증가시킨다. 딕티오탈과의 식물로부터 추출한 성분은 피부, 뼈 및 연골의 조직 병변의 예방 및 치료를 위해 사용되는 약제 조성물을 제조하기 위해 사용된다. 일반적으로, 이들 성분은 동물 및 사람 조직의 세포외 매트릭스의 글리코실화된 요소를 수반하는 질환의 예방 및 치료를 위해 사용된다.
본 발명자는 그의 연구에서, 상기 활성이 에스트라디올 및 비타민 D3(1-25-(OH)2D3), 비타민 C 등과 같은 활성화 물질 대부분에 의해 유도되는 것과는 상이함을 설명하였다. 식물에 함유된 활성 성분(들)은 인터로이킨(예를 들어 IL-1)과 같은 유해 물질의 존재하에서도 활성을 나타내고, 따라서 이들 생물학적 활성 물질은 복구 활성을 갖는다. 이들 생물학적 활성 물질은 또한 식물로부터 추출되고 목표 세포에 사용되는 활성 성분에 의해 달성되는 제 1 세포군에 의해 분비되는 시토킨, 성장 인자 또는 호르몬과 같은 메신저의 중개에 의한 작용에 의해 세포에 대한 간접 활성을 갖는다. 딕티오탈과의 식물로부터 추출되는 생물학적 활성 물질은 환형동물, 해초속, 절지동물, 연체동물, 쌍각 조개(조가비), 극피동물, 조류 및 포유동물과 같은 다양한 분과에 속하는 동물종으로부터 기원하는 세포에서 발현된다. 딕티오탈과의 식물로부터 추출되는 생물학적 활성 물질은 또한, 절지동물 및 조가비의 양식, 및 알의 껍데기의 질을 개선시키기 위해 사용되는 영양 조성물을 제조하기 위해 사용된다.
딕티오탈과의 식물로부터 추출된 성분은 또한 뼈의 수술에 큰 장점이 있다. 사실상, 이들 성분은 이식하는 동안 사람 골아세포의 페토타입을 보호하고, 뼈 및 관절 표면을 재생시키기 위해 관절 근처에서 이식되는 생물질이 삽입될 수 있다. 이들 성분은 또한, 관절 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 사용되는 조성물을 제조하기 위해 사용된다.
본 발명의 성분은 또한 세포외 매트릭스의 글리코실화된 요소를 수반하는 국소 질환의 예방 및/또는 치료에 사용되는 국소용 조성물을 제조하기 위해 사용된다.
생물학적 활성 물질은 또한, 세포외 매트릭스의 퇴화와 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하고, 또한 연골 조직을 재생시키거나 음식에 첨가하기 위해 사용되는 조성물을 제조하기 위해 사용된다.
본 발명은 또한, 진찰용으로 적합한 비활성, 비독성 부형제 또는 비히클, 및 적합하다면, 보충 작용을 하는 하나 이상의 활성 성분과 조합하여 또는 혼합물로서 딕티오탈과의 식물로부터 추출한 하나 이상의 생물학적 활성 물질을 활성 성분으로서 포함하는 것을 특징으로 하는, 동물 및 사람 조직의 세포외 매트릭스의 글리코실화된 요소의 합성을 변형시키는 약제, 화장품 및/또는 영양 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 약제, 화장품 및/또는 영양 조성물은 소화성, 비경구, 피부, 국소 또는 직장 투여를 위해 사용된다. 조성물은 비피복 또는 피복정, 당의정, 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 알약, 정제, 향낭, 시럽, 섭취 또는 외부용 분말, 수술후 아물기, 화상 또는 외상용 보조제 조성물, 좌약, 앰푸울 중에 충전된 주사용 수용액 또는 현탁액, 크림, 겔 또는 포마드, 침투 극성 용매 중의 피부용 용액의 형태를 갖는다.
피부용이지만 전신 작용을 하는 조성물은 특히 신규한 것이며, 그 이유는 상기 질환하에서, 딕티오탈과의 식물로부터 추출한 생물학적 활성 물질이 각질 세포(상피)에 적용될 때에, 연골 세포, 활액 세포, 골아세포 및, 분명하지는 않지만 다른 메센치말 세포에 대한 작용에 의한 인자의 분비를 자극할 수 있음이 설명되었기 때문이다.
본 발명은 또한, 진찰용으로 적합한 비활성, 비독성 부형제 또는 비히클, 및 적합하다면, 보충 작용을 하는 하나 이상의 활성 성분과 조합하여 또는 혼합물로서 딕티오탈과의 식물로부터 추출한 하나 이상의 생물학적 활성 물질을 활성 성분으로서 포함하는 것을 특징으로 하는 이식물에 관한 것이다.
하기의 실시예 및 결과는 본 발명을 예시하는 것이다. 이들 실시예는 어떤식으로도 본 발명을 제한하지는 않는다.
실시예 1
딕티오탈과의 식물로부터 추출한 성분의 할성 연구
1) 활성 연구
활성 연구는 관찰된 효과가 식물의 특이적 생물학적 활성 물질에 실제로 기인하는 것임을 나타내도록 고성능 액체 크로마토그래피 또는 고압 크로마토그래피 정제 동안 단리가 잘되는 모든 분획에 대해 이루어졌다.
본 발명자는 이들 식물의 활성을 연구하기 위해 2가지의 반정량 평가 방법을 사용하였다. 조직 또는 세포 배양으로부터, 특이적 항체로 인해 고정된 세포를 면역표지화시킴으로써 선택되거나; 세포 파괴가 검출된 후에, 특이적 항체에 의한 성분의 발생 및 확인과 함께 겔 상에서의 크로마토그래피 또는 전기 이동(전기장 하에서의 크로마토그래피)에 의해 선택된 세포외 매트릭스의 구성을 달성하였다.
두 경우 모두, 특이적 항체는 형광 분자, 또는 기질에 의해 유발되는 크로모포어를 나타내는 활성을 갖는 효소에 커플링된 제 2 항체에 의해 발생한다.
상대적 정량화를 착색된 기질을 사용할 경우에(웨스턴 블롯), 픽쳐 분석(면역형광)에 의해 또는 단순 분광법에 의해 달성할 수 있었다. 픽쳐 분석이 필요한 경우, 수가지 세포 배양액에 대해 얻어지는 수가지 네가티브로부터 정량이 결과되는 BIOCOM 200 분석기가 사용되었다. 매 경우에, 값은 대조군에 대해 및/또는 합성된 단백질의 총량에 대해 상대적 값(반정량 평가)으로 나타내었다. 반정량 평가는 결과를 서로 비교할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 이들 값이 특이적이지는 않더라도, 2개의 항원-항체 커플에 대해 동일하지 않은 항체의 친화도 때문에, 성분의 합성을 서로 비교할 수 없었다. 결과는 동일한 항체에 대해 서로 비교할 수 있다.
단리된 세포의 매트릭스 합성을 수술하는 동안 취한 조직 단편으로부터 연구하였다. 배양은 단층 일차 배양액에서 달성시켰으며, 결과는 3차원 세포 배양액에 의해 확인되었다. 조직 단편, 피부, 관절, 뼈의 배양액은 동일한 결과를 제공한다.
2) 결과
결과를 검출된 신호값에 상응하는 수치로 나타내었다.
하기의 표예서, BAS 문자는 딕티오탈과의 식물로부터 추출한 생물학적 활성 물질(biologicalactivesubstances)을 나타낸다.
· 단층 일차 배양액에서 사람 섬유아세포에 의해 합성시킨 데르마탄 황산 :
| 평균 | 표준 편차 | |
| 대조군 매질 중에서의 섬유아세포 | 32 | 0.54 |
| BAS가 첨가된 매질을 사용한 섬유아세포 | 625 | 21.87 |
· 단층 일차 배양액에서 사람 섬유아세포에 의해 합성시킨 하이알루론산:
| 평균 | 표준 편차 | |
| 대조군 매질 중에서의 섬유아세포 | 75 | 0.67 |
| BAS가 첨가된 매질을 사용한 섬유아세포 | 428 | 52.10 |
| 평균 | 표준 편차 | |
| 대조군 연골세포 | 48 | 36 |
| BAS가 첨가된 연골세포 | 151 | 50 |
매우 유사한 결과가 다양한 포유동물에 대한 뼈의 샘플로부터 수집한 골아세포 배양액의 사용으로 관찰되었다.
또한, 상기 결과를 확인하기 위해, 딕티오탈과의 식물로부터 추출한 생물학적 활성 물질을 정상 또는 손상된 연골 조직의 조직 배양액에 도포하였다. 손상된 연골 조직이 합성에서 그리고 그 반대에서 황산염 콘드로이틴 및 하이알루론산 유형의 글리코사미노글리칸이 불량하다. 딕티오탈과의 식물로부터 추출한 생물학적 활성 물질에 의해 처리된 손상된 연골 조직은 활성 성분에 의해 처리되지 않은 건강 상태보다 더 큰 합성율을 나타내었다.
4) 생물학적 활성 물질의 약리 작용
딕티오탈과의 식물로부터 추출한 생물학적 활성 물질의 약리 작용을 다음과 같이 관찰하였다 :
a) 세포외 매트릭스의 유해한 억제제의 존재하에 성분의 치료 활성
b) 시토킨, 성장 인자 또는 호르몬과 같은 메신저를 통한 성분의 간접 작용
현재, 관련 문헌은 관절 부분의 퇴화의 결과로서 관절 현상의 대부분을 기술하였다.
a) 치료 활성
성분의 치료 활성을 병리학적 방법에 반응하는 생물학적 간섭제의 유해 작용에 반응할 수 있는 가능성을 통해 관찰하였다. 인터로이킨(IL-1)이 가장 큰 생리학적 간섭제이다.
그 이유는, 딕티오탈과의 식물로부터 추출한 생물학적 활성 물질의 활성이 IL-1의 존재하에 배양된 간충조직에 의해 동화된 글리코사미노글리칸의 생성에 대해 평가되기 때문이다.
· IL-1의 존재하에 배양 결과
· 단층 배양액 중의 사람 섬유아세포에 의해 합성된 하이알루론산 :
| 평균 | 표준 편차 | |
| IL-1의 존재하에 배양된 섬유아세포 | 36 | 9 |
| IL-1 및 BAS의 존재하에 배양된 섬유아세포 | 451 | 50 |
· 단층 배양액 중의 사람 섬유아세포에 의해 합성된 콘드로틴 황산에 대한 데르마탄 황산 :
| 평균 | 표준 편차 | |
| IL-1의 존재하에 배양된 섬유아세포 | 14 | 9 |
| IL-1 및 BAS의 존재하에 배양된 섬유아세포 | 632 | 17 |
· 단층 배양액 중의 사람 골아세포에 의해 합성된 하이알루론산 :
| 평균 | 표준 편차 | |
| IL-1의 존재하에 배양된 섬유아세포 | 38 | 1 |
| IL-1 및 BAS의 존재하에 배양된 섬유아세포 | 232 | 5 |
· 단층 배양액 중의 사람 골아세포에 의해 합성된 콘드로틴 하이알루론산 :
| 평균 | 표준 편차 | |
| IL-1의 존재하에 배양된 섬유아세포 | 28 | 5 |
| IL-1 및 BAS의 존재하에 배양된 섬유아세포 | 280 | 12 |
· 3차원 배양액 중의 사람 연골세포에 의해 합성된 하이알루론산 :
| 평균 | 표준 편차 | |
| IL-1의 존재하에 배양된 섬유아세포 | 78 | 16 |
| IL-1 및 BAS의 존재하에 배양된 섬유아세포 | 125 | 17 |
· 3차원 배양액 중의 사람 연골세포에 의해 합성된 콘드로틴 황산 :
| 평균 | 표준 편차 | |
| IL-1의 존재하에 배양된 섬유아세포 | 25 | 3 |
| IL-1 및 BAS의 존재하에 배양된 섬유아세포 | 470 | 21 |
외식 배양액 중의 세포 타입으로 동일한 종류의 결과가 얻어졌다. 외식 배양액에 의한 반정량 평가는 부분 플랜을 고려해야 하기 때문에 어렵다.
a) 간접 작용
본 발명자는 딕티오탈과의 식물로부터 추출한 생물학적 활성 물질(BAS)에 의한 인큐베이팅된 세포는 신호를 다른 세포에 전달하기 쉬우며, 그 신호는 생물학적 활성 물질과의 접촉시에 상기 다른 세포에 의해 검출됨을 유의하였다. 이들 생물학적 활성 물질은 메신저의 분비를 자극할 수 있다. 상기 메신저는 다른 세포 유형에 도달하고, 프로테오글리칸 합성을 자극한다.
상기 현상을 분명하게 하기 위해, 하기 방식으로 시험을 수행하였다.
각질세포 배양액(사람 상피 세포)에, 생물학적 활성 물질을 배지 중에서 첨가하였다. 인큐베이션 수시간 후, 세포를 수회 세정하여 생물학적 활성 물질(BAS)의 나머지 부분을 제거하였다. 그다음, 소 태아 또는 동물 혈청을 함유하지 않는 새로운 매질(예를 들어, KEM 또는 Mac Coy)를 첨가하였다. 새로운 인큐베이션 후에, 상기 매질을 재흡수시켰다. 이렇게 하여 수득한 조절된 매질을 동결건조시켰다. 동결건조물을 재흡수시킨 후, 제 2 배양액(섬유아세포에 대한 DMEM 또는 골아세포에 대한 MacCoy)를 조작하여 특정 매질에 의해 1/4 내지 1/10으로 희석시켰다. 각질 세포로부터 유출시킨 조절된 매질로 처리한 세포 배양액은, 이들이 그 자체로 생물학적 활성 물질에 의해 처리된 경우, 조절된 매질의 존재하에 각질 세포에 의해 인큐베이팅되지만, 생물학적 활성 물질에 의해 인큐베이팅된 것이 실제로 변형된 이들의 합성을 갖지 않도록 동일한 비율로 프로테오글리칸 합성을 증가시킨다.
또한, 조절된 매질에 대한 반응은 희석 전에 재흡수시킨 동결건조물이 알코올 또는 수성 매질의 사용으로 제조되는 지의 여부에 의존하여 변한다.
일부 실험적 조건에서, 골아세포는 각질 세포에 의해 조절된 매질이 알코올에 의해 재흡수되는 경우에 가장 양호한 반응을 나타내는 반면, 한편으로는 섬유아세포 및 다른 한편으로는 골아세포 사이의 동일한 처리는 동결건조물이 매질에 의해 직접 재흡수되는 경우에 더 양호한 반응을 발생시킨다. 이것은 세포에 의해 분비되고 동일한 집단에 대해 동일한 신호를 발생시키는 메신저가 어렵다는 것을 제시하는 것이다. 이러한 시험으로, 본 발명자는 피부 각질 세포 또는 상피 조직에 활성 성분을 함유하는 조성물을 도포시킴으로써 피부 보다 더 깊은 조직으로부터 프로테오글리칸의 합성을 변형시키기 위한 가능성을 관찰하게 되었다.
실시예 II
조성
1) 예로써, 하기의 추출물(생물학적 활성 물질을 함유함) 중 하나를 제조할 수 있다.
| 건조된 식물 | 200g |
| 시클로헥산 | 1000g |
또는
| 건조된 식물 | 200g |
| 에탄올 | 1000g |
지지체에 대한 생물학적 활성 물질(BAS)을 함유하는 추출물의 고정 :
| 유기 용액 | 200g |
| 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 | 1000g |
유기 용액을 셀룰로오스 유도체 지지체 상에서 증발시키거나 유기 용액을 액체 또는 고체 PEG 중에서 희석시킨다.
| 유기 용액 | 200g |
| 폴리에틸렌글리콜(PEG) 4000 또는 6000 | 1000g |
유기 용액 지지체 비율은 크게 변하고, 원하는 효과(매스 효과, 지연된 제형화, 원위치 작용, 일반적 전신 작용 등)에 부합된다.
2) 일반적 사용 조성물 :
활성 성분을 에테르로 추출시키고 지지체 상에 고정시킨 캐슐 및 정제 제형이 가장 간단한 제형이다. 이것을 제조하기 위해, 에탄올로 추출시킨 생물학적 활성 물질을 미세 결정, 탈크와 같은 윤활제 및 글리세롤 베헤네이트와 같은 압축 보조제와 혼합시킨다.
캡슐을 에탄올로 추출시키고, 폴리에틸렌글리콜 4000 또는 6000 상에 고정시키고 에어로실(R) 또는 트랜스코툴(Transcotul)(R) 유형의 콜로이드성 실리카로 희석시킨 생물학적 활성 물질의 흡수물을 사용하여 제조한다.
피부 통과 방식은 탱크를 사용하거나 사용하지 않고, 트랜스코툴(R) 유형을 사용하여 고전적으로 제형화시키는 것이다.
주입 방식은 용액 또는 현탁액 중에서의 주입용으로 적합한 액체 중에 용해시켜 제조한 정제된 생물학적 활성 물질을 사용하여 생각할 수 있는 것이다.
제형화 실시예
a) 딕티오탈과의 식물로부터 추출한 생물학적 활성 물질(BAS)에 근거한 캡슐
| 폴리에틸렌글리콜 6000 상에 고정된 BAS | 95% |
| 실리카 | 5% |
캡슐 충전물을 일반적 방식으로 제조한다.
b) 딕티오탈과의 식물로부터 추출한 생물학적 활성 물질(BAS)에 근거한 정제.
| 셀룰로오스 상에 고정된 BAS | 25% |
| 셀루로오스 | 65% |
| 탈크 | 1.5% |
| 글리세롤 베헤네이트 | 8.5% |
약제학적 사용을 위한 바람직한 조성물은 약제학적 사용을 위해 적합한 비활성 비독성 희석제 또는 담체 및 보충 작용을 하는 하나 이상의 활성 물질과 함께 또는 이들과 혼합물로, 딕티오탈과의 식물로부터 추출한 하나 이상의 생물학적 활성 물질 또는 비활성 지지체 상의 생물학적 활성 물질의 흡수물을 활성 성분으로서 함유하는 정제, 당의정 또는 캡슐과 같이 경구적으로 투여할 수 있다.
소화적 사용을 위해, 딕티오탈과의 식물로부터 추출한 생물학적 활성 물질은 곡물 가루와 같은 영양 소화성 지지체 중에서 희석되거나, 셀룰로오스 또는 셀루로오스 부화 제조물과 같이 비활성일 것이다.
상기 조성물은 갑각류, 예를 들어 새우의 증식에 관련됨이 명백하다.
실시예 : 새우
| BAS | 12.1 |
| 둘레틴 | 23.9 |
| 탄산칼슘 | 5.0 |
| 아스페렐라 | 1.0 |
| 밀 배종 분말 | 54.05 |
| 시퍼나트 | 3.95 |
180000 마리의 새우의 유역에 한달 동안 1.5㎏의 용량으로 투여한 상기 제형은 부화 생존율을 향상시키고, 10% ± 2%의 성숙기에 동물 체중을 증가시켰다.
또한, 생물학적 활성 물질은 동물 평균 체중을 증가시키고/거나 성숙 기간이 더 짧도록 성장시킬 수 있다.
알을 품은 암탉에 대한 유사한 실험은 알을 품는 제 2 사이클 동안 파괴되는 알의 수를 2%로 감소시켰다.
3) 국소 사용 조성물
이식 사용(펠릿 : 피부 아래에 위치한 작은 정제)은 이미 고전적인 것이다. 교체성 호르몬 처리에서의 많은 응용이 발견되었다. 이것은 연장된 처리를 허용하였다. 수술 방식으로 딕티오탈과 의 식물로부터 추출한 생물학적 활성 물질으로 구성된 활성 성분이 주입된 합성 중합체(폴리락트산, 폴리아크릴산), 광물(히드록시아파타이트, 인산칼슘), 생물질(진주모, 석탄) 등을 주입하는 것을 관찰하였으며, 이는 확실하게 세포외 매트릭스의 프로테오글리칸 합성의 자극에 대한 관심있는 결과를 유도하였다.
4) 일반적, 피부용 또는 화장용으로의 적용을 위해 예정된 국소용 조성물
화장용 또는 피부용으로, 당분야에서의 사용이 가장 편리하고 효과적인 크림 또는 겔을 사용하는 것이 바람직할 것이다. 제한 없이, 이들 제형은 수중유 또는 유중수 유형의 에멀션을 사용한다. 이들 에멀션은 화장품 분야에서 로션, 데이 또는 나이트 크림으로서 그리고 피부 응용에서 연고, 겔, 겔-크림 혼합 제형으로서 제시된다
예로써, 에멀션 제형은 인용될 수 있으며; 이들 제형은 3가지 이상의 성분, 즉 물, 지방체, 에멀션화제 또는 탄력 활성제를 모두 함유한다. 명백하게, 착색제, 감촉제, 이와 관련되거나 관련되지 않은 활성 성분, 방부제, pH 또는 산화 안정화제와 같은 다른 성분이 최종 제형에 포함될 수 있다. 연고는 단지 친유제와 함께 형성되는 제형이다. 겔른 물 및 종종 친유성 성분(실리콘)이 콜로이드 또는 콜로이드성 현탁 상태에 있는 투명한 외관을 갖는 조성물이다.
생물학적 활성 물질(BAS)의 농도는 에멀션 질량의 0.01 내지 20%의 범위에서 큰 비율로 변할 수 있으며, 여기에서 0.01%는 역치이다. 또한, 활성을 잘 개선시킬 수 있기 때문에, 캡슐화된 형태의 생물학적 활성 물질(리포조옴, 나노스페어, 나노캐슐 등)의 사용이 관찰될 수 있다. 20%의 활성 성분에 대해, 제형을 현저히 변형시키는 것이 필요하며, 활성은 상승 수준에 있을 것이다
제형의 현대의 형태는 겔로 분류된다. 이들은 대부분 카르보머의 명칭으로 설명되는 아크릴산으로부터 유도된 중합체의 도움으로 제형화된다. 다른 유형의 분자는 셀룰로오스 및 이것의 유도체, 콜로이드성 실리카, 우론산 중합체, 만난, 갈락토만난, 크산탄 검 등과 같은 겔을 유도할 수 있다.
실시예 : 사전에 건조시킨 엔탄올로 추출한 활성 성분을 함유하는 수중유 크림
| Teose 2000(등록 상표) | 11 |
| 라놀린 왁스 | 3.5 |
| Geleol(등록 상표) | 3.5 |
| 물 | 76.7 |
| 방부제 | qs |
| BAS(수용액) | 5.0 |
| 풍미제 | 0.3 |
| 소포 형태의 BAS(리포좀 등) | 0.5 |
| 카르보머 | 0.5 |
| NaOH의 용액(10%) | QSpH 6.5 |
| 물 | QSP 100㎖ |
| 방부제, 착색제 |
국소적, 약제학적 및 화장적 응용에서, 스폰지, 국소 효과를 갖는 패치, 분말, 스틱(립스틱) 등과 같은 다른 제형을 고려하는 것이 명백히 가능하다.
Claims (14)
- 딕티오탈과의 식물로부터 동물 및 사람 조직의 세포외 매트릭스의 글리코실화된 요소의 합성을 변형시키는 생물학적 활성 물질.
- 제 1항에 있어서, 직쇄 또는 측쇄 중에 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 곁사슬을 함유하고 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는 다중 고리 구조를 가짐을 특징으로 하는 생물학적 활성 물질.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 디올 그래프트 실리카 지지체 상에서 그리고 92:8의 비의 헥산/이소프로판올로 제조한 용리제를 사용하는 반정제 고성능 액체 크로마토그래피에 의한 체류 시간이 20 내지 25분 및 35분 내지 40분이고; C18-그래프트 실리카 지지체 상에서 그리고 85:15의 비의 아세토니트릴/물로 제조한 용리제를 사용하는 반정제 고성능 액체 크로마토그래피에 의한 체류 시간이 15 내지 17분이고; C18-그래프트 실리카 지지체 상에서 그리고 85:15:0.05의 비의 아세토니트릴/물/아세트산으로 제조한 용리제를 사용하는 반정제 고성능 액체 크로마토그래피에 의한 체류 시간이 17 내지 20분 및 30 내지 40분이고; 통상의 실리카로 충전된 칼럼 상에서 그리고 헵탄/에테르(90:10)으로 제조한 용리제를 사용하는 고압 크로마토그래피에 의한 체류 시간이 6.9 내지 8.5분이고; 메탄올/물(80:20)으로 제조한 용리제를 사용하는, C18-그래프트 실리카 칼럼에 적합한 고성능 액체 크로마토그래피에 의한 체류 시간이 16 내지 18분인 분석 데이터를 나타냄을 특징으로 하는 생물학적 활성 물질.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 메탄올 중에서의 UV 스펙트럼이 228nm, 260 내지 270nm, 400 내지 460nm 및 630nm에서의 쇼울더와 함께 202nm에서 위치한 수개의 흡수띠를 나타내고, TLC가 화학적 전개(아니살데히드-황산, 바닐린-황산, 포포몰리브데이트, 황산/에탄올) 후에 0.15, 0.90 및 0.95의 전면 체류 시간을 나타냄을 특징으로 하는 생물학적 활성 물질.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 비활성 무기 또는 유기 물질 상에 흡착된 후, 분리됨을 특징으로 하는 생물학적 활성 물질.
- 딕티오탈과의 식물을 건조시키기고/거나 동결건조시켜서 분쇄시킨 후, 식물성 물질을 저급 알칸올, 지방족 케톤, 알칸, 시클로알칸,할로겐화된 용매, 방향족 용매, 에스테르, 에테르 등으로 1회 이상 추출시켜서, 식물의 유기 추출무를 수득하고, 유기 추출물을 용매의 증발에 의해 건조시키고, 건조된 유기 추출물을 액체/액체 대비, 칼럼 상에서의 저압 또는 고압 크로마토그래피 및 액체 고성능 크로마토그래피에 의해 연속적으로 수행되는 1회 이상의 정제 단계에 의해 정제하여, 딕티오탈과의 활성 물질을 생성시킴을 특징으로 하는 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 따르는 생물학적 활성 물질을 제조하는 방법.
- 제 6항에 있어서, 에탄올 또는 아세톤이 유기 용매로서 사용됨을 특징으로 하는 생물학적 활성 물질을 제조하는 방법.
- 제 제 6항 또는 제 7항에 있어서, 식물성 물질(식물)과 유기 용매 사이의 사용되는 비가 용매 5㎖당 식물성 물질 1g이고, 식물성 물질과 유기 용매 사이의 수축 시간이 12시간 내지 5일임을 특징으로 하는 생물학적 활성 물질을 제조하는 방법.
- 동물 또는 사람 조직의 세포외 매트릭스의 글리코실화된 요소의 합성을 변형시키기 위한 약제용, 화장품용 및/또는 영양 조성물로서, 임의적으로 보충 작용을 하는 하나 이상의 활성 성분과 함께 예정된 용도에 적합한 비활성 비독성 담체 또는 부형제와 함께 또는 이들과 혼합되어 제 1 항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 생물학적 활성 물질을 활성 성분으로서 함유함을 특징으로 하는 조성물.
- 제 9항에 있어서, 비활성 담체 또는 부형제가 소화성 경로, 비경구적 경로, 피부 관통 경로, 국소적 경로 또는 직장 경로에 의한 투여에 적합한 것 중 하나임을 특징으로 하는 조성물.
- 조성물의 효율면에서, 동물 또는 사람 조직의 세포외 매트릭스의 글리코실화된 요소의 합성을 변형시키기 위해 사용되는 제 1 항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따르는 생물학적 활성 물질의 용도.
- 조성물의 효율면에서, 동물 또는 사람 조직의 세포외 매트릭스의 글리코사미노글리칸 및 프로테오글리칸의 합성을 자극하기 위해 사용되는 제 1 항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따르는 생물학적 활성 물질의 용도.
- 조성물의 효율면에서, 세포외 매트릭스의 글리코사미노글리칸의 골지체 및 세포막 합성 및 세포외 매트릭스의 프로테오글리칸의 골지체 합성을 자극하기 위해 사용되는 제 1 항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따르는 생물학적 활성 물질의 용도.
- 조성물의 효율면에서, 동물 또는 사람 조직의 세포외 매트릭스의 글리코실화된 요소를 포함하는 음식물을 방지하고/거나 처리하기 위해 사용되는 제 1 항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따르는 생물학적 활성 물질의 용도.
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