CN100536858C - 网地藻目提取物、其制备方法和含有这类提取物的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物学领域，更精确地说是涉及海洋生物活性物质。本发明还涉及从网地藻目类植物提取的并且用其分析的特性来表征的新型活性物质。本发明还涉及制备这些新型物质的方法，以及含这类物质的药物、化妆品和/或者食物的组成。本发明的生物活性物质使用目的在于获得准备用于改善动物和人组织细胞外基质糖基化成分的合成。

Description

网地藻目提取物、其制备方法和含有这类提取物的组合物
本发明涉及生物学领域，更精确地说是涉及来自海洋生物的活性物质。
本发明涉及从网地藻目类植物提取的新型生物活性物质、其制备方法和含这类提取物的组合物。
本发明的组合物用于改善动物和人组织细胞外基质(MEC)糖基化组分的合成。
网地藻目类植物一词，更具体地说是能够以所谓霰石的的结晶形式，在其叶状体上固定、缩合、沉淀或合成碳酸钙的植物。
所述植物一词可以指干燥或新鲜的、粉碎的或未处理的植物。
用于提取本发明的生物活性物质的植物是褐藻类，岩藻纲，网地藻目，网地藻科类。只有一些属是属于网地藻目类，它们是团扇藻属、圈扇藻属或网地藻属。团扇藻属包括大多数常见的种。例如，可以在地中海沿岸发现的种pavonica、boyana(P.tenuis)和boergesenii，在太平洋沿岸的(不包括已经提到的)：树状团扇藻、南方团扇藻、boryana、caulens、三层团扇藻、concrescens、大团扇藻、durvillei、elegans、fernandeziana、fraseri和gymnospora，以及在大西洋沿岸的：glabra、haitensis、distromatica和dubia。还有印度洋的典型种。这些植物的特征之一是在其叶状体上固定一层碳酸钙霰石或在叶状体表面有正交晶型碳酸钙。该特征通过从这些植物得到的粉末的X-射线衍射分析来检测。X-射线衍射表明在2θ角，这些植物有明显的强峰：-3.393°，-3.268°，-2.699°，-2.682°，-2.371°，-2.336°(双重峰)，-1.976°和-1.877°(双重峰)。这些衍射角是霰石的特征。
本发明涉及新型生物活性物质，它们改善动物和人组织细胞外基质糖基化组成的合成，而且是从网地藻目类植物中提取的。这些新型生物活性物质的特征在于是多环结构，所述多环具有直链或支链的含有4-10个碳原子的侧链，且该侧链具有一个或两个双键。
还将进一步用更精确的分析数据表征所述新型物质。
本发明还涉及从网地藻目类植物中提取所述生物活性物质的方法。第一步，在收集后，干燥网地藻目类植物，如果可能的话，荫干以保持其药理学特性。
通过日晒缓慢干燥会导致物质的活性不高，而且也不稳定。因此优选使用更适宜的方法来干燥，其主要条件是可以得到活性物质。
出于该原因，通过通风而不是加热来干燥粉碎的或未处理的植物，由此得到深栗色的植物原料，在其上白色碳酸钙粉层对比强烈。
另一种方法，尽管不太经济，但令人满意：该方法包括高度沥干植物中的水分，然后真空干燥。冻干粉碎的或未粉碎的植物，以有利的方式得到无水产物。
后两种技术可以得到很脆并易还原成粉末的深棕绿色物质，有利于用溶剂提取以得到生物活性物质。
高度干燥的植物的优点是可以得到保持很好的植物原料(不含水)，从中可以提取一种或多种稳定的或不稳定的活性物质，而不会因极性溶剂的存在而受到影响。此外，更容易将完全干燥的植物粉碎成粉末。
制备生物活性物质的方法的特征在于使网地藻目类植物干燥和/或冻干，然后粉碎，接着用选自下列的有机溶剂将植物原料提取一次或多次以得到植物的有机提取物：低级链烷醇(乙醇……)、脂肪酮(丙酮……)、链烷烃(戊烷、己烷，庚烷……)、环烷烃(环己烷……)、卤代溶剂(氯仿、二氯甲烷……)、芳族溶剂、酯(乙酸乙酯……)、醚等，通过蒸发掉溶剂来干燥有机提取物，通过液/液接触、通过低压或高压柱色谱或高效液相色谱，连续完成一个或多个纯化步骤，从而纯化干燥的有机提取物以得到网地藻目类植物的活性物质。
可以单独或组合使用有机溶剂。通常，可以使用可与水混溶的有机溶剂，以及所有能够从植物叶状体中提取活性物质的溶剂。
优先选用挥发性溶剂，因为可以得到不含溶剂的生物活性物质。事实上，可以从载体，如纤维素或其衍生物，硅胶，高分子量链烷烃如石蜡，两性溶剂如聚乙二醇(PEG)，丙二醇或惰性产物如甘油等上蒸发掉溶解生物活性物质的挥发性溶剂。
优选的有机溶剂是丙酮或乙醇。
所用的比例优选为每5ml溶剂溶解1g干燥的植物原料，植物原料和有机溶剂的接触时间优选为4-5天。
但是，在浸渍过程中，干燥原料与溶剂的比例很不同会得到良好的结果。对于相同量干燥原料所用的总量可以从1到50。此外，有机溶剂与植物原料的接触时间为12小时到5天。
另外，尽管使用更困难，但用氨介质进行含水提取会得到满意的结果。
为了完成生物活性物质的提取，不需用所选的溶剂浸渍植物原料，可以使溶剂连续在粉末上通过(渗流)。调节流速并浓缩提取物足以得到具有所选活性的溶液。
在本发明中，在干燥和/或冻干并粉碎后，通过使植物与丙酮以每5ml丙酮1g原料的比例与丙酮接触，可以一次或多次提取网地藻目类植物。
通过蒸发掉溶剂来干燥丙酮提取物，然后通过下列纯化步骤来纯化。
第一个纯化步骤是通过液/液接触而完成的。将在甲醇/水混合物中的干燥丙酮残留物或提取物与己烷接触。在第二步，在浓缩和用水稀释后，使水-甲醇相与醚接触。
用该方法，最后的醚相是有生物活性的。
第二个纯化步骤是用低压柱色谱表征的。所用的载体是Sephadex LH20型凝胶。用氯仿/甲醇进行梯度洗脱。用97/3(体积/体积)的氯仿/甲醇洗脱生物活性组分。在用氯仿/甲醇70/30混合物柱洗的过程中，洗脱了残留的第二活性组分。
用半制备性高效液相色谱(HPLC)完成下列纯化步骤。柱的大小为250mm(长)和10mm(直径)。所用的载体是：C18接枝的二氧化硅和二醇接枝的二氧化硅。流速为8ml/分。
在二醇接枝的二氧化硅载体上，洗脱剂为92/8的己烷/异丙醇，在20-25分钟和35-40分钟之间洗脱出活性组分。
在C18接枝的二氧化硅载体上，洗脱剂为85/15的乙腈/水，在15-17分钟之间洗脱活性组分，或洗脱剂为85/15/0.05的乙腈/水/乙酸，在17-20分钟和30-40分钟之间洗脱活性组分。
在这些纯化步骤结束时，得到黄绿色的生物活性物质。
用各种分析方法(UV，IR，NMR谱，薄层色谱……)来表征从网地藻目类植物提取的一种或多种生物活性物质。
在甲醇中记录的最终活性组分的UV谱的特征在于有数个吸收带，分别位于202nm(在228nm有一肩峰)，在260-270nm之间，400-460nm之间和630nm。
在这些纯化步骤结束时，还进行了带有化学显色的薄层色谱(TLC)(所用的显色剂为硫酸茴香醛、硫酸香草醛、磷钼酸盐和硫酸乙醇溶液)。显色后，出现了数个斑点。前沿的保留时间为Rf＝0.15和0.90，0.95，相当于源自在相同条件下完成的制备性TLC的生物活性区，即用二醇接枝的二氧化硅，用85/15己烷/异丙醇洗脱的TLC板。
质谱、IR谱及质子NMR谱或13CNMR谱同样可以完全提供根据本发明从网地藻目类植物提取的新型生物活性物质的结构信息。13CNMR谱分析特别表明：该多环结构带有含4-10个碳原子的侧链，该侧链为直链或支链形式且带有一个双键。
通过在5ml纯乙醇中将1g干燥的植物原料浸渍或浸提12小时，同样可以从网地藻目类植物中提取生物活性物质。乙醇是很容易被细胞接受的溶剂，而且与细胞浸没在其中的含水营养液容易完全可混溶。然后完成下列纯化步骤。在正常二氧化硅柱上完成高压色谱。将20μl生物活性组分注射入高压色谱中，然后用庚烷/醚混合物(90/10)，以2ml/分钟的流速洗脱组分。在6.9-8.5分钟洗脱的组分中，发现了所有从网地藻目类植物中提取的物质的活性。用C18接枝的二氧化硅装HPLC柱，洗脱剂是甲醇/水(80/20)混合物，流速为4ml/分钟。在16-18分钟的保留时间后洗脱的组分中，浓缩了所有提取物质的活性。
光散射检测谱图显示出了一定量减压操作条件下构成植物活性组分的物质，故而移动相的蒸发并不带走活性组分。
因此，在纯化步骤中并用丙酮浸取从网地藻目类植物提取的新型生物活性物质，由下列分析数据表征：
-在二醇接枝的二氧化硅载体上半制备性高效液相色谱中，洗脱剂为己烷/异丙醇(92/8)，保留时间为20-25分钟和35-40分钟，
-在C18接枝的二氧化硅载体上半制备性高效液相色谱中，洗脱剂为乙腈/水(85/15)，保留时间为15-17分钟，
-在C18接枝的二氧化硅载体上半制备性高效液相色谱中，洗脱剂为乙腈/水/乙酸(85/15/0.05)。保留时间为17-20分钟和30-40分钟，
在纯化步骤中，和用乙醇浸取，则分析数据是：
-在标准二氧化硅柱上高压色谱中洗脱剂为庚烷/醚(90/10)，保留时间为6.9-8.5分钟，
-在C18接枝的二氧化硅装的高效液相色谱柱中，洗脱剂为甲醇/水(80/20)，保留时间为16-18分钟。
在纯化步骤后，用丙酮浸取，由下列分析数据表征生物活性物质：
-在甲醇中UV谱有数个吸收带，分别位于202nm(在228nm有一肩峰)，260-270nm之间，400-460nm之间和630nm。
-有化学显色的薄层色谱(TLC)(所用的显色剂为硫酸茴香醛、硫酸香草醛、磷钼酸盐和硫酸乙醇溶液)，化学显色后，前沿保留时间为Rf＝0.15，0.90和0.95。
用有机溶剂提取的物质常常很难处理(蒸发、水合作用、暴燃……)。因此，需要将其固定在一种或多种固体载体如有机吸附剂聚合物如纤维素，矿物质或矿物吸附性组分或吸附剂(硅胶……)，更惰性的产品如石蜡，聚乙二醇(PEG)，丙二醇，聚乙烯基吡咯烷酮等……。所有低度氧化的惰性载体均是适宜的。
根据网地藻目类植物物质的提取条件、固定材料、稳定条件和固定提取溶剂的材料，固定物质的特征可以有很大不同。因此，稠度可以变化，颜色可以从纯绿到栗色。
本发明还涉及吸附在无机或有机惰性材料上，然后去溶剂化的生物活性物质。
根据本发明，从网地藻目类植物中提取的生物活性物质有很令人感兴趣的药理学特性，因此可用于治疗、化妆品、食用、人和家畜营养、植入和骨或关节外科。
这些物质可以以药物、化妆品和/或营养组合物或植入物的形式使用。
可以用从网地藻目类植物提取的生物活性物质改变动物和人组织细胞外基质(ECM)糖基化成分的合成。这些物质刺激氨基葡糖聚糖(GAG)如透明质酸、软骨素、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸类肝素、肝素和硫酸角质素的合成，以及蛋白多糖，如聚集蛋白聚糖、核心蛋白聚糖、双糖链蛋白聚糖、多功能蛋白聚糖、纤调蛋白聚糖、纤维蛋白聚糖、多配体蛋白聚糖、β-蛋白聚糖和磷脂酰肌醇蛋白聚糖的合成。
因此，用本发明的生物活性物质制备用于改善动物和人组织细胞外基质(ECM)糖基化成分的合成，特别是用于刺激动物和人组织细胞外基质(ECM)的氨基葡糖聚糖(GAG)和蛋白多糖的合成。
特别是将本发明的物质制备用于改善皮肤中氨基葡糖聚糖(GAG)和蛋白多糖糖基化合成的化妆品或皮肤组合物。
本发明的物质刺激结缔组织或间质细胞的蛋白质合成和糖苷合成。用所述物质制备通过直接作用于上皮细胞而用于间接再建结缔或间质细胞活性的局部用组合物。从网地藻目类植物提取的物质刺激ECM氨基葡糖聚糖的高尔基体和膜合成以及ECM蛋白多糖的高尔基合成。
因此这些物质增加例如胶原蛋白、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、透明质酸等的合成。
用这些物质制备用于刺激ECM氨基葡糖聚糖的高尔基体和膜合成以及ECM蛋白多糖的高尔基合成的组成。本发明的物质在皮肤细胞(成纤维细胞、角质化细胞)、骨细胞(成骨细胞、软骨细胞)和非骨关节组织细胞(滑膜细胞)上有活性。在人体中，摄入从网地藻目类植物提取的生物活性物质，如其本身为干燥状态的植物也同样会增加间质组织，特别是皮肤(真皮和上皮)，以及骨(软骨、松质骨、小梁骨、骺软骨……)ECM糖基化成分的合成。
因此，特别用从网地藻目类植物提取的物质制备用于预防和/或治疗皮肤、骨和软骨组织损伤的药物组合物。
通常，用这些物质制备用于预防和/或治疗与动物和人组织细胞外基质的糖基化成分有关的疾病的组合物。
本申请人在其研究中还表明该活性不同于由大部分激活物质，如雌甾二醇和维生素D3(1-25-(OH)2D3)、维生素C等所诱导的活性。在植物中所含的一种或多种活性物质甚至在存在不利试剂，如白细胞介素(如IL-1)的条件下也表现其活性，因此，这些生物活性物质有修复活性。
这些生物活性物质还通过中间信使如细胞因子、生长因子或激素的作用对细胞产生间接活性，所述中间信使由从植物提取的活性物质所达到的第一细胞种群分泌出的，并作用于靶细胞。
在源自属于不同分支的动物种，如环节动物门、囊状体、节肢动物门、软体动物、双壳类软体动物(Conchiferes)、棘皮动物门、鸟和哺乳动物的细胞上可以表达从网地藻目类植物提取的物质的活性。
还用从网地藻目类植物提取的生物活性物质制备用于改进节肢动物门和Conchiferes的饲养，并改善卵壳的质量。
在骨外科手术中，从网地藻目类植物提取的物质有很大优点。事实上，这些物质在移植过程中保持了人成骨细胞的表型，而且可以用植入的生物材料插入到关节附近以便再生骨和关节表面。
因此用所述物质制备同样用于预防和/或治疗关节病的组成。
还用本发明的物质制备局部使用的用于预防和/或治疗与细胞外基质的糖基化成分有关之局部区域性疾病的组合物。
还可以用生物活性物质制备用于预防和/或治疗与细胞外基质变性有关之疾病的组合物，以及用于再生软骨组织或添加到食物中的组合物。
本发明还涉及药物、化妆品和/或食物组合物，所述组合物改变动物和人组织细胞外基质之糖基化组分的合成，其特征在于作为活性成分，它们含有一种或多种从网地藻目类植物提取的生物活性物质，与惰性、非毒性赋形剂或适用的载体以及需要的话，与一种或多种有补充作用的活性成分，相结合或相混合。
本发明的药物、化妆品和/或食物组合物于消化道、肠胃外、皮、局部或直肠施用。因此，所述组合物是非包被或包被片剂、糖丸、胶囊、胶囊剂、丸剂、小片、淀粉胶囊、糖浆、粉末形式以便吞服或外用，用于手术后斑痕形成烧伤或创伤的佐剂组合物；栓剂；装在安瓿瓶中的可注射水溶液或悬浮液；软膏，凝胶或药膏；或经皮使用在穿透性极性溶剂中的溶液。
皮肤用的但有系统作用的组合物是特别原始的，因为已经表明，在这些条件下，当将从网地藻目类植物提取的生物活性物质用于角质化细胞(表皮)时，能够通过作用于软骨细胞、滑膜细胞、成骨细胞，而且勿用置疑，包括其它间质细胞可以刺激因子的分泌。
本发明还涉及植入物，其特征在于作为活性成分它们含有的一种或多种从网地藻目类植物提取的生物活性物质与惰性、非毒性赋形剂或适用的载体以及如果需要的话，一种或多种有补充作用的活性成分相结合或混合。
下列实施例和结果说明本发明。它们不以任何方式对本发明构成限制。
实施例I
从网地藻目类的植物提取物质的活性研究
1)活性研究
对所有在高效液相色谱或高压色谱中能分离的组分进行了活性研究，以表明所观察到的作用归因于特定植物的生物活性物质。
本申请人使用两种半定量评估方法来研究这些植物的活性。
从组织或细胞培养，通过免疫标记因其特异性抗体而固定的细胞，或在检测细胞破碎后，通过特异性抗体揭示及鉴定物质而完成的凝胶色谱或电泳(在电场中进行色谱)筛选了细胞外基质组分。
在这两种情况下，通过与荧光分子或与酶结合的第二抗体来揭示特异性抗体，所述酶活性通过底物携带的色基来显示。
在使用着色底物时(Western印迹)，通过图分析(免疫荧光)或简单的分光光度测定法可以完成有关的定量分析。在必需进行图分析时，使用可以对数种细胞培养得到的数种射线照相结果进行定量分析的BIOCOM200分析仪。在每种情况下，表示成与对照和/或合成蛋白质的总质量的相对值(半定量评估)。半定量评估能够在结果之间对比。此外，不可能将一种组分的合成与另一种组分的合成进行比较，因为尽管抗体有特异性，但两种抗原-抗体结合物的抗体亲和性不同。对于同种抗体，彼此间的结果是可以进行比较的。
从在手术过程中取出的组织片段，对分离的细胞进行了基质合成研究。用单层一级培养得到了培养物，通过三维细胞培养物可以确认结果。组织片段、皮肤、关节、骨的培养物得到了相同的结果。
2)结果
用与收到的信号数值相应的数目来表示结果。
在下列表中，《BAS》字母表示从网地藻目类植物提取的生物活性物质。
·在单层一级培养中通过人成纤维细胞合成的硫酸皮肤素：
 
平均值 标准偏差
在对照培养基中的成纤维细胞           32 0.54
加有BAS的培养基中的成纤维细胞      625 21.87
·在单层一级培养中，通过人成纤维细胞合成的透明质酸：
 
平均值 标准偏差
在对照培养基中的成纤维细胞 75 0.67
加有BAS的培养基中的成纤维细胞 428 52.10
·在单层培养中，通过软骨细胞合成的硫酸软骨素：
 
平均值 标准偏差
对照软骨细胞 56 0.85
加有BAS的软骨细胞 445 19.45
·在单层培养中，通过软骨细胞合成的透明质酸：
 
平均值 标准偏差
对照软骨细胞 58 17
加有BAS的软骨细胞 108 21
3)活性对照
按照有关三维培养的文字说明，完成了该对照。
在此，使用了藻酸凝胶。
·在三维培养中，通过人软骨细胞合成的硫酸软骨素：
 
平均值 标准偏差
对照软骨细胞 37 7
加有BAS的软骨细胞 94 8
·在三维培养中，通过人软骨细胞合成的透明质酸：
 
平均值 标准偏差
对照软骨细胞 48 36
加有BAS的软骨细胞 151 50
用从不同哺乳动物骨样品收集的成骨细胞培养物得到了很相似的结果。
此外，为了证实所述结果，将从网地藻目类植物提取的生物活性物质用于正常或被破坏软骨的组织培养物。已证明，在硫酸软骨素和透明质酸型氨基葡糖聚糖储量方面被损伤的软骨合成能力差。用从网地藻目类植物提取的生物活性物质治疗的被损坏的软骨表明，比未用活性物质治疗过的健康对照，有更高的合成率。
4)生物活性物质的药理学作用
从网地藻目类植物提取的生物活性物质的药理学作用表现在：
a)在细胞外基质的不利抑制剂存在的情况下，所述物质的愈合活性。
b)经信使，如细胞因子、生长因子或激素，所述物质的间接作用。
现在，文献上均认为大多数关节病是现象是由于关节表面变性的结果。
a)愈合活性
一种物质的治疗活性看作为通过对引起病理学过程的生物干扰剂的有害作用作出反应的可能性。白细胞介素1(IL-1)是最大的病理学干扰剂。
这就是为什么通过在IL-1存在的条件下培养的间质细胞生产氨基葡糖聚糖的情况来评估网地藻目科植物提取的生物活性物质的活性。
·在IL-1存在的条件下的培养结果
·在单层培养中，通过人成纤维细胞合成的透明质酸：
 
平均值 标准偏差
在IL-1存在的条件下培养的成纤维细胞 36 9
在IL-1和BAS存在的条件下培养的成纤维细胞           451 50
·在单层培养中通过人成纤维细胞合成的硫酰皮肤素和硫酸软骨素：
 
平均值 标准偏差
在IL-1存在的条件下培养的成纤维细胞 14 9
在IL-1和BAS存在的条件下培养的成纤维细胞           632 17
·在单层培养中，通过人成骨细胞合成的透明质酸：
 
平均值 标准偏差
在IL-1存在的条件下培养的成纤维细胞 38 1
在IL-1和BAS存在的条件下培养的成纤维细胞           232 5
·在单层培养中，通过人成骨细胞合成的软骨素透明质酸：
 
平均值 标准偏差
在IL-1存在的条件下培养的成纤维细胞 28 5
在IL-1和BAS存在的条件下培养的成纤维细胞           280 12
·在三维培养中，通过人软骨细胞合成的透明质酸：
 
平均值 标准偏差
在IL-1存在的条件下培养的成纤维细胞 78 16
在IL-1和BAS存在的条件下培养的成纤维细胞           125 17
·在三维培养中，通过人软骨细胞合成的硫酸软骨素：
 
平均值 标准偏差
在IL-1存在的条件下培养的成纤维细胞 25 3
在IL-1和BAS存在的条件下培养的成纤维细胞           470 21
用其它型细胞和外植组织培养，得到了相同的结果。因为必须要考虑断面，所以用外植组织进行半定量评估很困难。
b)间接作用：
本申请人惊奇地观察到用网地藻目类植物提取的生物活性物质(BAS)温育的细胞能将信号传递给其他细胞，这种细胞的信号是在与生物活性物质接触时观察到的。因此，这些生物活性物质可以刺激第二信使的分泌。该信使到达其他类型的细胞并刺激蛋白多糖的合成。
为了说明该现象，用下列方法进行试验。
在角质化细胞培养物(人上皮细胞)中，将生物活性物质加到培养基中。培养数小时后，将细胞漂洗数次以便除去残留的生物活性物质(BAS)。然后，加入不含小牛血清也不含动物血清的新培养基(例如K.E.M.或Mac Coy)。新的培养后，再吸出该培养基。冻干由此得到的符合技术条件的培养基。吸出冻干物，然后用特异性培养基一1/4或1/10稀释，在所述特异性培养基中开始第二次培养(例如DMEM用于成纤维细胞，Mac Coy用于成骨细胞)。经从角质化细胞所得的符合技术条件的培养基处理的细胞培养物以相同的比例增加蛋白多糖的合成，如果已直接用生物活性物质对其自身进行了处理，而存在角质化细胞的符合技术条件的培养基存在下培养的，但不是用生物活性物质培养的那些几乎没有改变其合成。
此外，根据是否在用醇或含水培养基稀释前，吸出冻干物，对符合技术条件的培养基的反应会有所不同。
在某些试验条件下，当用醇吸出用角质化细胞符合技术条件的培养基时，成骨细胞有最好的反应，而如果用培养基直接吸出冻干物时，相同的处理(一方面是成纤维细胞，另一方面是成骨细胞)产生较好的反应。这表明由细胞分泌的并且对于相同种群产生相同信号的信使是不同的。该试验使得考虑通过将含活性组分的组合物应用于皮肤角质形成细胞或上皮组织上，改善皮下深层组织中蛋白多糖合成的可能性。
实施例II
组合物
1)作为实施例，可以制备下列一种提取物(含有生物活性物质)：
 
干植物 200g
环己烷 1000g
或：
 
干植物 200g
乙醇 1000g
将含生物活性物质(BAS)的提取物固定在载体上；
 
有机溶液 200g
羟丙基甲基纤维素             1000g
蒸发掉在纤维素衍生物载体上的有机溶液。或：
 
有机溶液 200g
聚乙二醇(P.E.G.)4000或6000           1000g
在P.E.G.液体或固体中的蒸馏有机溶液。有机溶液/载体比例可以有很大的变化，而且与所想要的作用(质量作用、延迟配制、原位的作用、一般的全身作用等)有关。
2)一般使用的组合物：
胶囊和片剂的配方(其中用乙醇提取活性物质，然后固定在惰性载体上)是最简单的。为了得到它们，将用乙醇提取的生物活性物质与微晶纤维素、润滑剂(如滑石)和压片佐剂(如山嵛酸甘油酯)混合。
通过使用经乙醇提取的、固定在聚乙二醇4000或6000上，并用
Figure C97190218D00171
或
Figure C97190218D00172
型硅胶稀释的生物活性物质的被吸附物制备胶囊。
用或不用容器、并使用
Figure C97190218D00173
型的典型赋形剂常规配制经皮制剂。
可以用纯化的生物活性物质配制可注射用制剂，是通过将所述纯化的生物活性物质溶解在适宜注射用的溶液或悬浮液中而制备的。
制剂实施例：
a)以从网地藻目类植物提取的生物活性物质(BAS)为基础的胶囊
 
固定在聚乙二醇6000上的BAS    95％
二氧化硅 5％
按常规填充胶囊。
b)以从网地藻目类植物提取的生物活性物质(BAS)为基础的片剂：
 
固定在纤维素上的BAS          25％
纤维素 65％
滑石 1.5％
山嵛酸甘油酯 8.5％
药物用途的优选组合物是可以口服给药的形式，如片剂、糖丸、胶囊剂、胶囊，它们至少含一种从网地藻目类植物提取的生物活性物质或在惰性载体上的生物活性物质的被吸附物作为活性成分，以及或与惰性、非毒、可与药物相容的用途的稀释剂或赋形剂，和如果需要时的一种或多种有补充作用的活性成分结合或混合。
对于食物用途来讲，用营养性的食物载体如面粉或惰性物如纤维素或富含纤维素的制品稀释从网地藻目类植物提取的食物活性物质。
这些组合物主要涉及甲壳类动物，如虾的饲养。
以虾为例：
 
BAS 12.1
Dulectin 23.9
碳酸钙 5.0
猬草属木贼 1.0
麦胚粉 54.05
Sippernat 3.95
在一个月内，对一池中的180000只虾用药剂量1.5kg，该制剂可以提高孵出存活率30％并增加成熟动物体重10％±2％。
因此，生物活性物质可以增加动物平均体重和/或缩短成熟期。
对产蛋鸡所进行的类似试验表明在第二产蛋期，破裂的鸡蛋数减少2％。
3)局部-区域使用的组合物：
植入物的使用(片：放在皮肤下的小片剂)已是通常的。已经发现在替代性激素治疗中有较大的应用。它可以进行长期的治疗。考虑通过外科手术，将浸渍从网地藻目类植物提取的活性物质构成的活性成分的生物材料如合成聚合物(多乳酸、聚丙烯酸)，矿物质：羟基磷灰石、磷酸钙，生物材料：珍珠母、珊瑚……植入，而且毫无疑问，对于刺激细胞外基质蛋白多糖的合成会产生有益的结果。
4)通用、皮肤学或化妆品用目的的局部组合物：
对于化妆品或皮肤学用途，优选使用软膏或凝胶，在该领域其应用是最方便和有效的。这些制剂非限制性地使用水包油或油包水型乳剂。在化妆品领域的一些应用中，将这些乳剂设计成乳液、日或晚霜，在皮肤学应用中，设计成软膏、凝胶、凝胶-霜混合的制剂。
例如，可以列举乳剂制剂；这些制剂均至少含有三种组分：水、脂肪体、乳化剂或表面活性剂。显然，在最终配方中还可以加入其它物质如着色剂、质地改善剂、相关或无关的活性成分、防腐剂、pH稳定剂、氧化稳定剂。油膏是只是将亲脂赋形剂组合在一起的制剂。凝胶是有半透明外观的组合物，其中水和有时加入的亲脂组分(或硅氧烷)呈胶体或胶体悬浮液状态。
生物活性物质(BAS)的浓度可以有很大的变化，其范围可以在乳液剂量的0.01-20％之间，0.01％是最低限剂量。同样还可以考虑使用生物活性物质的包被形式(脂质体、纳球、纳胶囊等)，因为这些能提高活性。当活性成分为20％时，就需要注意调整制剂，以便可使活性保持在平稳的水平。
现代制剂形式同样选定凝胶。许多是用称之为Carbomeres的丙烯酸衍生的聚合物来配制。其它类型的方法可以得到凝胶，如纤维素或其衍生物、硅胶、糖醛酸聚合物、甘露聚糖、半乳甘露聚糖、黄蓍胶等。
实施例：含预先干燥的用乙醇提取的活性物质的水包油软膏
显然可以配制其他局部的、药物和化妆品应用制剂，如海绵制品、具有局部作用的贴剂、粉、棒(唇膏)等。

Claims (9)

1、一种用于生产生物活性物质的方法，其中被预先干燥和/或冻干并粉碎后的网地藻目类植物或植物部分通过以每1g植物材料用5ml丙酮的比例与丙酮接触4-5天来进行一次或多次提取，蒸发溶剂干燥，然后通过液体/液体提取来纯化得到的原料，残留物被带入甲醇/水的混合物，其进一步被己烷或乙基醚提取，环己烷相经历Sephadex LH
Figure C97190218C0002151304QIETU
 20型低压凝胶色谱柱，并用氯仿/甲醇进行梯度洗脱，以得到黄绿色的一种或多种生物活性物质，其用UV吸收光谱或用13C碳NMR谱表征，主要表现出多环结构，该多环结构具有直链或支链形式的含4-10个碳原子的侧链，且进一步含有一个或两个双键，该生物活性物质显示出刺激氨基葡糖聚糖合成和蛋白多糖的合成的性质。
2、根据权利要求1所述的用于生产生物活性物质的方法，其中所述生物活性物质进一步用在接枝的二氧化硅载体半制备性高压液相色谱中的保留时间来表征，其为20-25分钟和35-40分钟之间。
3、根据权利要求1或2所述的用于生产生物活性物质的方法，其中所述生物活性物质进一步用在接枝的二氧化硅Ci半制备性高压液相色谱中的保留时间来表征，其为15-17分钟之间。
4、根据权利要求1-3任何之一所述的用于生产生物活性物质的方法，其中所述生物活性物质进一步用薄层色谱化学显色后的前沿的保留时间来表征，其为0.15，0.90，0.95。
5、药物、化妆品和/或食物组合物，其含有用权利要求1-4任何之一所生产的生物活性物质作为活性成分，所述生物活性物质与惰性的、非毒的、赋形剂或与所希望的施用途径相适合的载体混合或组合。
6、根据权利要求5所述的药物、化妆品和/或食物组合物，其呈现为适用于经消化道、胃肠外、经皮、局部或直肠施用的形式。
7、根据权利要求5所述的药物组合物，其基于用权利要求1-4任何之一所生产的活性成分，并且为植入物的形式，其中所述组合物含有作为活性成分的提取自网地藻目类植物的一种或多种生物活性成分，所述成分与惰性的、非毒的、赋形剂或与所希望的施用途径相适合的载体混合或组合。
8、根据权利要求5或6的食物组合物的用途，其用于以1.5kg每一个月的剂量来饲养虾。
9、根据权利要求5或6的食物组合物的用途，其用于在第二产蛋期中促进产蛋鸡的产蛋。
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