KR19980701699A - 벤젠 유도체 - Google Patents

벤젠 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR19980701699A
KR19980701699A KR1019970705095A KR19970705095A KR19980701699A KR 19980701699 A KR19980701699 A KR 19980701699A KR 1019970705095 A KR1019970705095 A KR 1019970705095A KR 19970705095 A KR19970705095 A KR 19970705095A KR 19980701699 A KR19980701699 A KR 19980701699A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
pharmacologically acceptable
formula
benzene
salts
Prior art date
Application number
KR1019970705095A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100309754B1 (ko
Inventor
마사이치 하세가와
다쿠미 다케야스
나오키 쓰치야
나오키 하세
가쓰시 다카하시
다카시 가미무라
Original Assignee
야스이 쇼사쿠
데이진가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 야스이 쇼사쿠, 데이진가부시키가이샤 filed Critical 야스이 쇼사쿠
Publication of KR19980701699A publication Critical patent/KR19980701699A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100309754B1 publication Critical patent/KR100309754B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

IgE 항체 생성을 강력하게 억제하고 알레르기성 질환 예방제 또는 치료제로서 유용함을 특징으로 하는 하기 화학식 I의 신규한 벤젠 유도체, 약리학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 활성 성분으로서 이를 포함하는 약리학적 조성물, 특히 알레르기성 질환 예방제 또는 치료제.
[화학식 Ⅰ]
상기 화학식 I에서, R1은 =H, 비치환되거나 상이의 C6-10아릴옥시 그룹으로 치환될 수 있는 C1-12선형 또는 측쇄 알킬 그룹, 아릴 그룹이 비치환되거나 할로겐, 메틸 및 메톡시와 같은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C7-12아르알킬 그룹 또는 비치환되거나 하나 이상의 페닐 그룹으로 치환될 수 있는 C3-10알케닐 그룹이고; A는 O, S 또는 CH2이고; B는 CO 또는 CZ2CO(여기서, Z는 H 또는 F이다)이고; R2는 H 또는 C1-4알킬이고; X는 할로겐 또는 메틸이고; Y는 H, NO2또는 CN이다.

Description

벤젠 유도체
[기술분야]
본 발명은 신규한 벤젠 유도체, 약리학적으로 허용되는 이의 염 또는 이러한 벤젠 유도체 및 이의 염의 약리학적으로 허용되는 용매화물, 이들을 활성 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물 및 당해 조성물의 약제학적 용도에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 3개의 벤젠 잔기가 특정 결합 그룹을 통해서 결합된 신규한 벤젠 유도체, 약리학적으로 허용되는 이의 염 또는 이러한 벤젠 유도체 및 이의 염의 약리학적으로 허용되는 용해화물, 이들을 활성 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물 및 당해 조성물의 약제학적 용도에 관한 것이다. 신규한 벤젠 유도체, 이의 염 및 벤젠 유도체와 이의 염의 용매화물은 IgE 항체 생성에 대한 우수한 억제 활성을 나타내고 알레르기성 질환용 예방제 또는 치료제로서 유용하다.
[배경기술]
천식 및 아토피성 피부염으로 대표되는 다수의 알레르기성 질환에서, 류코트리엔 및 트롬복세인으로 대표되는 각종 화학적 매개체가 알레르기 반응에서 큰 역할을 수행한다고 공지되어 있다. 이러한 알레르기 반응은 면역글로불린 E(IgE) 항체의 Fc 부분이 세포막 상의 수용체에 결합됨으로써 유도된다. 알러젠이 감염된 상태의 몸체에 투과될 경우, 화학적 매개체는 세포막 상의 IgE 항체와 알러젠과의 결합에 의해 이형되어 알레르기성 질환이 발생된다. 사실, 알레르기성 질환의 환자의 혈청 또는 조직 중의 IgE 항체의 농도는 건강한 사람의 농도보다 더 높다고 공지되어 있다. 또한, 알레르기성 질환의 환자는 인터류킨 4(IL-4)의 메신저 RNA가 림프구에 생성되고, 메신저 RNA가 IgE 항체의 생성에 중요한 역할을 수행한다고 공지되었다. IL-4를 통해서 IgE 항체의 생성 중의 항진은 질환의 병적 상태의 퇴폐에 크게 영향을 미치는 것으로 간주된다. 따라서, IgE 항체의 생성을 억제할 수 있으면, 알레르기성 질환의 예방 및/또는 치료에 효과를 발휘할 수 있다. 그러나, 현재, 알레르기성 질환의 치료약으로서는 화학적 매개체에 속하는 히스타민 길항제 및 세포로부터 화학적 매개체의 이형 억제제(나트륨 크로모글리케이트)가 주로 사용되고, IgE 항체의 생성을 억제함에 따르는 알레르기성 질환의 예방 또는 치료용 약제는 치료에 사용되지 않는다. 즉, IgE 항체 생성용 신규한 억제제를 수득할 수 있다면, 화학적 매개체의 이형 전에 단계를 중단시킬 수 있고, 알레르기성 질환은 보다 원인 치료적으로 예방하고/하거나 치료할 수 있다.
미심사된 일본 특허 공보 제1-287,066호에는 나프탈렌 잔기와 아트라닐산 잔기 둘 다를 갖는 특정 화합물, 예를 들어 N-(2-나프토일)안트라닐산은 항알레르기활성 또는 5-리폭시제나제 억제 활성을 갖는다고 기술되어 있다. 그러나, 상기한 공보에 기술된 화합물은 나프탈렌 구조를 가짐을 특징으로 한다. 또한, 상기한 공보에는 이 화합물이 IgE 항체 생성 억제 활성을 갖는지 갖지 않는지에 관해서는 기술되지도 제시되지도 않는다.
또한, 미심사된 일본 특허 공보 제63-270634호에는 나프탈렌 잔기 및 아트라닐산 잔기를 둘 다를 갖는 특정 화합물이 5-리폭시제나제 억제 활성 및 항 SRS-A 활성을 갖는다고 기술된다. 그러나, 상기한 공보에 기술된 화합물은 화합물 중에서 나프탈렌 잔기와 안트라닐산 잔기가 알킬 쇄를 통해서 서로 결합되어 있다는 것을 특징으로 한다. 또한, 상기한 공보에는 이러한 화합물의 IgE 항체 생성 억제 작용에 관한 어떤 기술도 포함되지 않는다.
또한, 미심사된 일본 특허 공보 제1-106,818호, 국제 특허 출원 제WO 90/12001호 명세서 및 미심사된 일본 특허 공보 제7-285,858호에는 나트탈렌 잔기 및 아트라닐산 잔기 둘다 갖고 항 알레르기 활성 및 IgE 항체 생성 억제 작용을 나타내는 특정 화합물이 기술되어 있다. 그러나, 상기한 공보에 기술된 모든 화합물은 필수적인 구조로서, 나프탈렌 환 또는 하이드로나프탈렌 환 구조를 가짐을 특징으로 한다. 특히, 미심사된 일본 특허 공보 제1-106,818호에 기술된 화합물은 사이클로프로판 환 구조가 본원에 함유되는 상기한 구조적 특성을 갖는다. 국제 특허 출원 제WO 90/12001호 명세서에 기술된 화합물의 그룹은 나프탈렌 환 중의 수소원자가 2개 산소원자와 하나의 황원자로 치환됨을 특징으로 하고, 따라서, 이러한 화합물은 본 발명에 따르는 화합물의 그룹과 명백하게 상이하다. 또한, 미심사된 일본 특허 공보 제7-285,858호에 기술된 화합물의 그룹 중에서, 나프탈렌 환과 아트라닐산 환은 탄소원자 쇄의 그룹을 통해서 결합된다. 따라서, 이러한 화합물들은 본 발명에 따르는 화합물의 그룹과 명백하게 상이하다. 또한, 거대분자 화학[참고:Makromol. Chem.; Vol. 130, 103 내지 144(1969)]에 에테르 결합과 아미드 결합을 통해서 서로 결합된 3개의 벤젠 환을 갖는 화합물이 기재되어 있다. 이러한 화합물은 니트로 그룹이 이의 말단에 존재하다는 구조적 특징을 가져서 본 발명의 화합물과 명백하게 상이하다. 또한, 상기한 문헌은 이러한 화합물의 IgE 항체 생성 억제 작용에 대해서는 전혀 언급하지 않는다. 또한, 미심사된 일본 특허 공보 제60-116,657호에는 류코트리엔 길항 작용을 갖는 아닐린 유도체가 기술된다. 상기한 공보에 기술된 이러한 아닐린 유도체는 본 발명에 따르는 화합물의 그룹과 명백하게 상이하다. 상기한 공보에 인용된 모든 화합물들은 이중 결합을 통해서 서로 결합된 벤젠 잔기 및 안트라닐산 잔기를 갖는 신나모일안트라닐산 유도체이다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 목적은 약제로서 유용한 신규한 벤젠 유도체, 약리학적으로 허용되는 이의 염 또는 이러한 벤젠 유도체 및 이의 염의 약리학적으로 허용되는 용매화물, 주요 성분으로서, 상기한 벤젠 유도체, 염 및 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물 이러한 약제학적 조성물을 포함하는, 알레르기성 질환용 예방제 또는 치료제를 제공하는 것이다.
본 발명에 따르는 벤젠 유도체는 화학식 I의 벤젠 유도체로서 약리학적으로 허용되는 이의 염 또는 상기한 벤젠 유도체 및 이의 염의 약리학적으로 허용되는 용매화물 형태일 수 있다.
상기 화학식 I에서, R1은 수소원자, 하나 이상의 C6-10아릴옥시 그룹으로 치환될 수 있는 C1-12사이클릭, 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 아릴 그룹이 할로겐 원자, 메틸 그룹 및 메톡시 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 원으로 치환될 수 있는 C7-12아르알킬 그룹 또는 하나 이상의 페닐 그룹으로 치환될 수 있는 C3-10알케닐 그룹이고; A는 -O-, -S- 또는 -CH2- 그룹이고; B는 -CO- 또는 -CZ2CO- 그룹(여기서, Z는 수소원자 또는 불소원자이다)이다; R2는 수소원자 또는 C1-4저급 알킬 그룹이고; X는 수소원자, 할로겐 원자 또는 메틸 그룹이고; Y는 수소원자, 니트로 그룹 또는 니트릴 그룹이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I의 벤젠 유도체, 약리학적으로 허용되는 이의 염 또는 상기한 벤젠 유도체 및 이의 염의 약리학적으로 허용되는 용매화물과 약리학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
또한, 알레르기성 질환을 위한 본 발명의 예방제 또는 치료제는 활성 성분으로서 약제학적 조성물을 포함하고 IgE 항체 생성 억제 작용을 가짐을 특징으로 한다.
발명을 수행하는 최선의 양태
본 발명의 벤젠 유도체인 화학식 I에서, R1은 수소원자, 하나 이상의 C6-10아릴옥시 그룹으로 치환될 수 있는 C1-12사이클릭, 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 아릴 그룹이 할로겐 원자, 메틸 그룹 및 메톡시 그룹 중의 1원 이상으로 치환될 수 있는 C7-12아르알킬 그룹 또는 하나 이상의 페닐 그룹으로 치환될 수 있는 C3-10알케닐 그룹이다.
화학식 I에서, R1은 C1-12사이클릭, 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다. 알킬 그룹은, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 1- 또는 2-메틸프로필, 2, 2-디메틸프로필, n- 또는 3급-부틸, 2-에틸부틸, 2- 또는 3-메틸부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 데실, 도데실, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 사이클로옥틸, 사이클로헵틸, 사이클로도데실, 2-페녹시에틸, 2-페녹시프로필 및 4-페녹시부틸 그룹으로부터 선택될 수 있다.
R1은 또한 C7-12아르알킬 그룹이다. 아르알킬 그룹 중의 아릴 그룹은 불소, 염소 및 브롬원자를 포함하는 할로겐 원자로 치환될 수 있다.
R1으로 나타나는 아르알킬 그룹은, 예를 들어 벤질, 2-, 3- 및 4-클로로벤질, 2-, 3- 및 4-메톡시벤질, 2-, 3- 및 4-메틸벤질, α- 또는 β-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐-2-프로필, 2-페닐-1-사이클로헥실, (1-페닐사이클로프로필)메틸, (1-페닐사이클로펜틸)메틸, 및 1- 및 2-나프틸메틸 그룹으로부터 선택된다.
R1은 C3-10알케닐 그룹일 수도 있다. 알케닐 그룹은, 예를 들어 알릴, 메트아릴, 크로틸, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 7-옥테닐, 게라닐, 신나밀, 2-사이클로헥세닐, (3-사이클로헥세닐)메틸 및 1,4-펜타디엔-3-일로부터 선택된다.
R1은 수소원자일 수도 있다.
R1을 나타내는 원자 및 그룹 중에서, 바람직한 것은 수소원자 및 에틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 1- 또는 2-메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, n- 또는 3급-부틸, 2-에틸부틸, 2- 또는 3-메틸부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 데실, 도데실, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 사이클로옥틸, 사이클로헵틸, 사이클로도데실, 2-페녹시에틸, 3-페폭시프로필, 벤질, 4-클로로벤질, 4-메틸벤질, 4-메톡시벤질, α- 또는 β-펜닐에틸, 3-페닐프로필, 1- 또는 2-나프틸메틸, 알릴, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐 및 7-옥테닐이다.
이들 중에서, R1은 바람직하게는 수소원자, C1-12쇄 또는 포화된 사이클릭 탄화수소 그룹 또는 C7-12아르알킬 그룹이고, 더욱 바람직하게는 포화된 C5-12사이클릭 탄화수소 그룹(예: 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로도데카닐 그룹) 또는 포화된 C3-8측쇄 탄화수소 그룹이며, 더욱 더 바람직하게는 산소원자에 인접한 위치에서 분지화가 발생되는 측쇄 알킬 그룹, 예를 들면 이소프로필 또는 3-펜틸 그룹 및 벤질 그룹이다.
화학식 I에서, A는 -O-, -S- 또는 -CH2- 그룹이다. 이들 중에서, A는 바람직하게는 -O- 및 -S- 결합이다.
화학식 I에서, B는 -CO- 또는 -CZ2CO- 그룹(여기서, Z는 수소 또는 불소원자이다)이다. 이들 중에서, B는 바람직하게는 -CH2CO- 그룹이다.
화학식 I에서, R2는 수소원자 또는 C1-4저급 알킬 그룹이다. 저급 알킬 그룹 R2는 메틸, 에틸, n- 및 이소-프로필, n-, 이소- 및 3급-부틸 그룹을 포함한다. 바람직하게는 R2는 수소원자, 메틸 그룹 또는 에틸 그룹이다. 더욱 바람직하게는 R2는 수소원자이다.
화학식 I에서, X는 수소원자, 할로겐 원자 또는 메틸 그룹이다. 이들 중에서, X는 바람직하게는 수소원자, 불소원자 또는 염소원자이다.
또한 화학식 I에서, Y는 수소원자, 니트로 그룹 또는 니트릴 그룹이다. 이들 중에서, Y는 바람직하게는 수소원자 또는 니트로 그룹이다.
본 발명의 벤젠 유도체인 화학식 I에서, 바람직하게는 R1은 수소원자, C1-12알킬 그룹 또는 C7-17아르알킬 그룹이고, A는 -O- 결합이며, B는 -CO- 그룹 또는 -CH2CO- 그룹이다. 이러한 화합물들은 생체내에서 이의 높은 IgE 항체 생성 억제 활성으로 유리하다.
본 발명의 벤젠 유도체인 화학식 I에서, R1은 수소원자, C5-12사이클릭 알킬 그룹 또는 C3-8측쇄의 알킬 그룹 또는 벤질 그룹이고, A는 -O- 결합이며, B는 -CO- 그룹 또는 -CH2CO- 그룹이고, R2는 수소원자일 수 있다. 이러한 화합물들은 생체내에서 이의 IgE 항체 생성 억제 활성을 추가로 개선시키는데 유리하다.
본 발명의 벤젠 유도체인 화학식 I에서, R1은 C5-12사이클릭 알킬 그룹, 식의 그룹(여기서, R3및 R4는 각각 서로 독립적으로 메틸, 에틸 또는 n-프로필 그룹이다) 또는 벤질 그룹일 수 있다. 이러한 화합물들은 시험관내 및 생체내에서 이의 높은 IgE 항체 생성 억제 활성으로 유리하다.
화학식 I에서, X가 할로겐 원자 또는 메틸 그룹일 경우, 치환체 X는, 바람직하게는 -COOR2그룹에 대하여 치환체 X가 부착되어 있는 벤젠 환의 4 또는 5 위치에 존재한다. 4 또는 5 위치에 존재하는 그룹 X는, 그룹 X가 신진대사에 기인하는 화학식 I의 화합물을 불활성화를 억제하는데 유리하고 화합물의 약제학적 효과를 오래 지속시킨다는 장점을 유도한다.
화학식 I에서, 치환체 R1O는, 바람직하게는 A 그룹에 대하여 R1O가 부착되어 있는 벤젠 환의 4 위치에 존재한다. 4 위치에 존재하는 치환체 R1O는 유리하게도 시험관내에서 생성되는 IgE 항체 생성 억제 활성이 2 또는 3 위치에 존재하는 치환체 R1O로부터 유도되는 것보다 높다.
화학식 I에서, R2가 수소원자, 즉, -COOR2인 그룹이 -COOH일 경우, 카복실산 그룹은, 경우에 따라서, 약리학적으로 허용되는 이의 무독성 염으로 전환될 수 있다. 무독성 카복실산 염을 형성시키는 양이온으로는 알칼리 금속 이온(예: Na+및 K+이온), 알칼리 토금속 이온(예: Mg2+및 Ca2+이온), 기타 등량의 무독성 금속 이온(예: Al3+및 Zn2+이온), 암모니아 및 유기 염기(예: 트리에틸아민, 에틸렌디아민, 프로판디아민, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라딘, 피리딘, 리신, 콜린, 에탄올아민, N,N-디메틸에탄올아민, 4-하이드록시피페리딘, 글루코사민 및 N-메틸글루카민)가 포함된다. 이러한 염 형성 양이온 중에서, Na+, Ca2+이온 및 리신, 콜린 N,N-디메틸에탄올아민 및 N-메틸글루카민과 같은 유기 염기가 바람직하다.
화학식 I의 벤젠 유도체 및 이의 무독성 염은 약리학적으로 허용되는 이의 용매화물로 전환될 수 있다. 상기한 용매화물을 형성시키기 위한 용매는 물, 메틸 알콜, 에틸 알콜, n- 및 이소-프로필 알콜, n- 및 3급-부틸 알콜, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 디에틸에테르, 3급-부틸메틸에테르, 벤젠, 톨루엔, DMF 및 DMSO로부터 선택될 수 있다. 이러한 용매 중에서, 물, 메틸 알콜, 에틸 알콜, n- 및 이소-프로필 알콜 및 아세토니트릴이 바람직하게 사용된다.
본 발명의 화학식 I의 벤젠 유도체는 통상의 IgE 항체 생성 억제제에 비하여 다음과 같은 효과를 나타낼 것으로 기대된다.
(1) 벤젠 유도체는 비교적 저분자량이므로, 이들이 경구 투여되는 경우, 장막을 통해 고흡수율로 흡수될 것으로 기대된다.
(2) 이들이 2-옥탄올 대 물의 고분배비(log P)를 가지므로, 혈액 내에서 높은 흡수 및 우수한 약제 역할을 나타내리라 기대된다.
(3) 벤젠 유도체는 3개의 벤젠 유도체의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있으므로, 생성된 벤젠 유도체는 저가이고 용이하게 입수할 수 있고, 따라서 이의 제조 비용은 낮을 것으로 기대된다.
본 발명의 화학식 I의 벤젠 유도체의 바람직한 예는, 예를 들어 다음의 것을 포함한다.
화합물 번호화학명
1메틸 2-(4-(4-벤질옥시페닐티오)페닐아세트아미도)벤조에이트
22-(4-(4-벤질옥시페닐티오)페닐아세트아미도)벤조산
3메틸 2-(4-(4-벤질옥시페녹시)페닐아세트아미도)벤조에이트
42-(4-(4-벤질옥시페녹시)페닐아세트아미도)벤조산
5메틸 2-(4-(4-하이드록시페녹시)페닐아세트아미도)벤조에이트
62-(4-벤질옥시페녹시)벤즈아미도)벤조산
7메틸 2-(4-(4-사이클로헥실옥시페녹시)페닐아세트아미드)벤조에이트
82-(4-(4-사이클로헥실옥시페녹시)페닐아세트아미도)벤조산
92-(4-(4-사이클로헥실메틸옥시페녹시)페닐아세트아미도)벤조산
102-(4-(4-사이클로헵틸옥시페녹시)페닐아세트아미도)벤조산
11메틸 2-(4-(4-사이클로펜틸옥시페녹시)페닐아세트아미도)벤조에이트
122-(4-(4-사이클로펜틸옥시페녹시)페닐아세트아미도)벤조산
13메틸 2-(4-(4-사이클로옥틸옥시페녹시)페닐아세트아미도)벤조에이트
14 2-(4-(4-사이클로옥틸옥시페녹시)페닐아세트아미도)벤조산
15메틸 2-(4-(4-사이클로도데카닐옥시페녹시)페닐아세트아미도)벤조에이트
162-(4-(4-사이클로도데카닐옥시페녹시)페닐아세트아미도)벤조산
17메틸 2-(4-(4-이소프로필옥시페녹시)페닐아세트아미도)벤조에이트
182-(4-(4-이소프로필옥시페녹시)페닐아세트아미도)벤조산
19메틸 2-(4-(4-(3-펜틸옥시)페녹시)페닐아세트아미도)벤조에이트
202-(4-(4-(3-펜틸옥시)페녹시)페닐아세트아미도)벤조산
21메틸 2-(4-(4-사이클로옥틸옥시페녹시)벤즈아미도)벤조에이트
222-(4-(4-사이클로옥틸옥시페녹시)벤즈아미도)벤조산
23메틸 2-(4-(4-(2,2-디메틸프로필옥시)페녹시)페닐아세트아미도벤조에이트
242-(4-(4-(2,2-디메틸프로필옥시)페녹시)페닐아세트아미드)벤조산
252-(4-(4-페닐프로필옥시페녹시)벤즈아미도)벤조산
262-(4-(4-(n-옥틸옥시)페녹시)벤즈아미도)벤조산
272-(4-(4-알릴옥시페녹시)벤즈아미도)벤조산
282-(4-(4-하이드록시페녹시)페닐아세트아미도)벤조산
29메틸 2-(4-(4-하이드록시페녹시)벤즈아미도)벤조에이트
302-(4-(4-하이드록시페녹시)벤즈아미도)벤조산
31메틸 2-(4-(4-사이클로옥틸옥시페녹시)-3-니트로벤즈아미도)벤조에이트
322-(4-(4-사이클로옥틸옥시페녹시)-3-니트로벤즈아미도)벤조산
33메틸 2-(4-(3-벤질옥시페녹시)페닐아세트아미도)-5-클로로벤조에이트
342-(4-(3-벤질옥시페녹시)페닐아세트아미도)-5-클로로벤조산
352-(4-(4-사이클로옥틸옥시페녹시)페닐아세트아미도)-5-클로로벤조산
36메틸 2-(4-(3-벤질옥시페녹시)페닐아세트아미도)-4-플루오로벤조에이트
372-(4-(3-벤질옥시페녹시)페닐아세트아미도)-4-플루오로벤조산
38메틸 2-(4-(3-벤질옥시페녹시)페닐아세트아미도)-5-메틸벤조산
392-(4-(3-벤질옥시페녹시)페닐아세트아미도)-5-메틸벤조산
40메틸 2-(4-(4-사이클로옥틸옥시페녹시)페닐아세트아미도)-5-메틸벤조에이트
412-(4-(4-사이클로옥틸옥시페녹시)페닐아세트아미도)-5-메틸벤조산
42메틸 2-(4-(4-(2-메틸프로필옥시)페녹시)페닐아세트아미도)벤조에이트
432-(4-(4-(2-메틸프로필옥시)페녹시)페닐아세트아미도)벤조산
44메틸 2-(4-(4-(2-벤질옥시)페녹시)페닐아세트아미도)벤조에이트
452-(4-(2-벤질옥시페녹시)메틸아세트아미도)벤조산
46메틸 2-(4-(2-사이클로옥틸옥시페녹시)페닐아세트아미도)벤조에이트
472-(4-(2-사이클로옥틸옥시페녹시)페닐아세트아미도)벤조산
48메틸 2-(4-(4-(2-페녹시에톡시)페녹시)페닐아세트아미도)벤조에이트
49메틸 2-(4-(4-(2-페녹시에톡시)페녹시)페닐아세트아미도)벤조산
50메틸 2-(4-(4-(3-부테닐옥시)페녹시)페닐아세트아미도)벤조에이트
512-(4-(4-(3-부테닐옥시)페녹시)페닐아세트아미도)벤조산
52메틸 2-(4-(4-(2-에틸부틸옥시)페녹시)페닐아세트아미도)벤조에이트
532-(4-(4-(2-에틸부틸옥시)페녹시)페닐아세트아미도)벤조산
54메틸 2-(4-(4-부틸옥시페녹시)페닐아세트아미도)벤조에이트
552-(4-(4-부틸옥시페녹시)페닐아세트아미도)벤조산
상기 화합물은 약리학적으로 허용되는 이의 염 또는 상기한 화합물 및 이의 염의 약리학적으로 허용되는 용매화물 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 벤젠 유도체는, 예를 들어 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다. 즉, 화학식 I의 표적 화합물은 2개의 벤젠 골격을 갖는 화학식 II의 카복실산 화합물과 화학식 III의 아닐린 화합물을 축합시켜 수득할 수 있다.
상기 화학식에서, R1, R2, B, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같다. 화학식 II의 카복실산 화합물을 제조하는 방법에는 제한이 없다. 카복실산 화합물은 통상적 방법에 의해 제조되는 것일 수 있으므로 2개의 벤젠 유도체의 커플링 반응에 의해 일반적으로 수득된다. 이러한 경우, 화학식 I의 화합물의 특성 및 화학식 I의 화합물의 합성 특성 중의 하나는 용이하게 입수되고 저가인 벤젠 유도체가 출발 물질로서 사용될 수 있다는 것이다.
화학식 II의 카복실산 화합물과 화학식 III의 아닐린 화합물의 축합 반응은 통상적 방법에 따라 수행할 수 있다. 공지된 축합 방법은 산 할라이드 화합물 제조 단계를 갖는 방법 및 산 할라이드 화합물 제조 단계를 갖지 않는 다른 방법을 포함한다.
산 할라이드 화합물 제조 단계를 갖는 축합 방법에서 화학식 II의 카복실산 화합물과 할로겐환제(예: 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드)를 첨가제(예: DMF)의 존재 또는 부재하에 반응시켜 카복실산 화합물을 상응하는 카복실산 할라이드 화합물로 전환시킨 다음, 산 할라이드 화합물을 화학식 III의 아닐린 화합물과 염기의 존재 또는 부재하에 추가로 축합 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다.
또한, 산 할라이드 화합물 제조 단계를 갖지 않는 축합 방법에서 화학식 II의 카복실산 화합물은 각종 활성화제(예: 혼합 산 무수물, 카보디이미드, 이미다졸화제, 할로인산 에스테르 및 시아노인산 에스테르) 중의 하나로 활성화시키고, 생성된 화합물을 화학식 III의 아닐린 화합물과 반응시킴으로써 화학식 I의 화합물을 수득한다.
본 발명의 화학식 I의 벤젠 유도체에서, R1O-그룹이 하이드록실 그룹인 경우, 벤젠 유도체는, 예를 들어 하기 반응식으로 제조될 수 있다: 즉, R5O-가 하이드록실 그룹(HO- 그룹)이 특정 보호 처리에 의해 보호된 치환체인 화학식 IV의 카복실산 화합물은 화학식 V의 아닐린 유도체와 축합 반응되어 화학식 VI의 화합물을 합성시킨 다음, 보호에 대한 제거 처리를 화학식 VI의 화합물에 적용하여 -OR1이 -OH 그룹인 화학식 I의 표적 화합물을 수득한다.
상기 화학식에서, R1, R2, A, B, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같고, -OR5는 하이드록시 그룹에 보호 처리를 적용하여 형성된 불활성 치환체이다.
보호 처리와 보호 제거 처리의 전형적 병용의 예는 하이드록실 그룹에 대해 메틸화 처리와 Me3Sil, EtSiNa 또는 BBr3를 사용하는 메틸화 하이드록시 그룹에 대한 보호 제거 처리; 하이드록실 그룹에 대한 알릴산화 처리와 팔라듐 촉매를 사용하는 보호 제거 처리; 및 벤질산화 처리와 수소하에 의한 보호 제거 처리를 포함한다. 화학식 IV의 보호 처리된 카복실산 화합물의 제조방법에는 제한이 없으므로 화합물은 통상적 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물의 축합 반응은 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 축합 반응에 대한 것과 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
또한, 화학식 I의 생성된 화합물(-OR1=-OH인)에서, 하이드록실 그룹 중의 수소원자는 목적한 치환체, 즉 화학식 I에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹, 아르알킬 그룹 또는 알케닐 그룹으로, 알킬화, 아르알킬화 또는 알케닐화 반응시켜 전환시킬 수 있다. 전환 반응에서 목적한 치환체에 상응하는 할라이드 화합물을 사용하고 염기의 존재 또는 부재하에 하이드록실 그룹과 반응시킨다. 다른 방법에서, 할라이드 화합물을 사용하는 전환 반응 대신에 -OH 그룹을 화학식 I에 정의된 알킬, 아르알킬 또는 알케닐 그룹에 상응하는 알콜(R1-OH), 트리페닐포스핀 및 아조디카복실산 디에스테르와 반응한다.
본 발명의 화학식 I의 벤젠 유도체에서, R2가 C1-4저급 알킬 그룹인 경우, 알킬 그룹은 벤젠 유도체를, 필요한 경우, 산 또는 염기 조건하에 가수분해시켜 수소원자로 전환시킬 수 있다.
또한, R1=H인 본 발명의 화학식 I의 벤젠 유도체는 약리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환될 수 있고, R2=H 또는 C1-4알킬 그룹인 화학식 I의 벤젠 유도체 및 이의 염은 약리학적으로 허용되는 이의 용매화물로 전환될 수 있다.
본 발명의 벤젠 유도체, 약리학적으로 허용되는 이의 염 및 벤젠 유도체 및 이의 염의 약리학적으로 허용되는 용매화물이 목적한 양의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 사용되어 약제학적 조성물을 제공하며, 약제학적 조성물은 경구 투여 방법; 비경구 투여 방법, 예를 들어 정맥 주사, 피하 또는 근육내 주사, 경피 투여, 직장내 투여, 비내 투여 또는 점적 주입; 또는 흡입에 의해 투여할 수 있다.
상기 담체는 화학식 I의 벤젠 유도체, 이의 염 및 벤젠 유도체 및 이의 염의 용매화물과 함께 혼합되어 사용될 수 있는 모든 첨가제를 포함하고, 이들은 약리학적으로 허용된다.
경구 약제용의 약제학적 조성물의 형태는 정제, 환제, 과립제, 산제, 액제, 현탁제, 시럽, 캡슐 등을 포함한다.
정제를 제공하기 위해서, 바람직한 약제학적 조성물은 부형제(예: 락토즈, 전분, 결정질 셀룰로즈 등), 결합제(예: 카복시메틸 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈 등) 및 붕해제(예: 알킬산나트륨, 탄산수소나트륨, 나트륨 라우릴설페이드 등)를 사용하여 통상적 제조 방법으로 제조한다.
환제, 과립제 및 산제는 부형제 및 상기 기타 제제를 사용하여 통상적 제조방법으로 제조할 수 있다.
액제, 현탁제 및 시럽은 목적한 조성물에 글리세롤 에스테르, 예를 들어, 트리카프릴린 및 트리아세틴; 알콜(예: 에틸 알콜); 물; 또는 식물성유(예: 옥수수유, 면실유, 코코넛 오일, 아몬드 오일, 피넛 오일 및 올리브 오일)를 혼합하여 제조할 수 있다.
캡슐은 목적한 약제학적 조성물의 과립제, 산제 또는 액제를, 예를 들어 젤라틴으로부터 제조된 캡슐에 충전시켜 제조할 수 있다.
정맥 주사, 피하 및 근육내 투여하기 위한 제형은 멸균 수용액 또는 비수용액 형태이다. 수용액에서, 예를 들어 생리식염수가 용매로서 사용된다. 비수용액에서, 예를 들어 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성유(예: 올리브 오일) 및 유기 에스테르(예: 주사용으로 허용되는 에틸 올레에이트)가 용매로서 사용된다. 이러한 약제는 강장 조절제, 소독제, 습윤제, 유화제, 분산제 및 안정화제를 임의로 첨가하고 세균 보유 필터를 통해 여과하고 살균제를 가하고 가열하고 적합한 방법으로 조사하여 살균시킬 수 있다. 또한, 살균된 고형 약제를 제조할 수 있고, 사용 직전에 고형 약제는 주사용 살균수 또는 살균 용매에 용해시키고 이 용액을 사용할 수 있다.
경피 투여용 약제는 연고 또는 크림 형태일 수 있다. 연고제는 통상적 방법으로 오일(예: 피마자유 및 올리브 오일) 또는 와셀린을 사용하여 제조할 수 있다. 크림제는 통상적 방법으로 지방유, 디에틸렌글리콜 또는 유화제(예: 소르비탄 모노지방산 에스테르)를 사용하여 제조할 수 있다.
직장내 투여하기 위해서, 예를 들어 젤라틴 연질 캡슐 형태의 통상적 좌제를 사용한다.
비내 투여용 약제는 액상 또는 분말상 조성물 형태로 공급한다. 액상 비니 약제용 기제로서 물, 식염수, 인산염 완충제 및 아세트산염 완충제가 사용된다. 기제는 또한 계면활성제, 산화방지제, 안정화제, 방부제 및/또는 점성 부여제를 포함할 수 있다. 분 말상 비내 약제용 기제로서 수흡수성 기제가 바람직하다. 예를 들어, 수흡수성 기제는, 예를 들어 수용성 폴리아크릴산 염(예: 나트륨 폴리아크릴레이트, 칼륨 폴리아크릴레이트 및 암모늄 폴리아크릴레이트); 셀룰로즈-저급 알킬에테르(예: 메틸 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸셀롤로즈); 폴리에틸렌 글리콜; 폴리비닐피롤리돈; 아밀로즈; 플루란; 셀룰로즈 화합물(예: 수불용성 결정질 셀룰로즈, α-셀룰로즈 및 가교결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로즈); 전분 화합물(예: 하이드록시프로필 전분, 카복시메틸 전분, 가교결합된 전분, 아밀로즈, 아밀로펙틴 및 펙틴); 단백질(예: 젤라틴, 카제인 및 카제인산나트륨); 검(예: 아라비아 검, 트라가칸트 검 및 글루코만난 검); 폴리비닐폴리피롤리돈; 가교결합된 비닐 중합체(예: 가교결합된 폴리아크릴산 및 이의 염, 가교결합된 폴리비닐 알콜 및 가교결합된 폴리하이드록시에틸 메타크릴레이트)를 포함한다. 이러한 화합물은 단독으로 또는 이의 둘 이상의 혼합물로 사용할 수 있다. 분말상 비내 투여용 약제는 또한 산화방지제, 착색제, 보존제, 소독제 및 방부제를 포함할 수 있다. 비내 투여용 액상 및 분말상 약제는 분무 장치를 사용하여 투여할 수 있다.
점적 주입용 안과 액제는 수용액 또는 비수용액 형태일 수 있다. 안과 수용액에서 용매는 살균 정제수, 생리식염수 또는 다른 적합한 수성 용매일 수 있다. 점적 주입용 안과 수용액은 수성 용매로서 멸균 정제수만을 함유하는 안과 수용액; 수성 용매 이외에 점성 부여제(예: 카르복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈 또는 폴리비닐피롤리돈)를 함유하는 점성 안과 용액; 수성 용매 이외에 현탁제(예: 계면활성제 또는 중합체성 증점제)를 함유하는 수성 안과 현탁제; 수성 용매 이외에 안정화제(예: 비이온성 계면활성제)를 함유하는 가용화된 안과 용액을 포함한다. 비수성 안과 용액은 점적 주입용 용매로서 비수성 용매를 함유한다. 비수성 안과 용액은 비수성 용매로서 식물성유, 액체 파라핀, 광유 또는 프로필렌 글리콜을 함유하는 비수성 안과 용액 및 활성 성분이 비수성 용액에 첨가된 틱소트로픽 콘로이드성 물질, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트에 의해 현탁된 비수성 안과 헌탁액을 포함한다. 이러한 약제는 임의로 강장 조절제, 보존제, 완충제, 유화제 및 안정화제를 함유할 수 있다. 약제는 세균 보유 필터를 통해 여과시키고 살균제를 가하고 가열하거나 조사 처리하여 살균시킬 수 있다. 또한, 상기 약제는 고형 약제를 살균시키고 사용 직전에 살균된 고형 약제를 살균 요액에 용해 또는 현탁시킨 다음 제조하여 사용할 수 있다.
안과 약제를 제외한 점적 주입용 제형은 바셀린을 포함하는 점적 주입용 연고; 희석된 요오드 팅크액, 황산아연 용액, 메틸로살리닌 클로라이드를 함유하는 도포액제; 직접 투여되는 활성 성분의 미세 분말로 이루어진 산포제(epipashic); 활성 성분을 적합한 기제 또는 물질에 혼합 또는 함침시켜 눈꺼풀에 삽입되는 삽입 약제를 포함한다.
또한, 흡입하기 위해서, 활성 성분 및 약제에 통상적인 부형제를 함유하는 액제 또는 현탁제가 사용된다.
예를 들어, 액제 또는 현탁제는 에어로졸 분무용으로 사용된다. 또한, 무수분말상 활성 성분은 흡입기 또는 다른 장치를 통해 투여되어 활성 성분이 폐와 직접 접촉되게 한다.
상기한 본 발명의 약제학적 조성물은 IgE 항체 생성 억제 작용을 나타냄이 특징이고 알레르기성 질환에 대한 치료제로서 유용하다.
따라서, 알레르기성 질환에 대한 예방 또는 치료제가 본 발명에 의해 제공된다. 약제는, 활성 성분으로서, 본 발명의 벤젠 유도체, 약리학적으로 허용되는 이의 염 및 벤젠 유도체 및 이의 염의 약리학적으로 허용되는 용매화물을 포함하며 우수한 IgE 항체 생성 억제 작용을 나타낸다.
본 발명의 화학식 I의 벤젠 유도체를 포함하는 약제의 용량은 질환의 종류, 투여 경로 및 환자의 상태, 연령, 성별 및 체중을 고려하여 적절히 설정한다. 경구 투여하는 경우, 용량은 1인당 하루에 약 0.1 내지 1000㎎, 바람직하게는 1 내지 300㎎/1일/1인이고, 비경구 투여, 예를 들어, 정맥 주사, 피하, 근육내, 경피, 직장내, 비내, 점적 주입 또는 흡입 투여하는 경우, 용량은 약 0.1 내지 100㎎/1일/1인, 바람직하게는 0.1 내지 30㎎/1일/1인이다. 약제는 바람직하게는 상기 투여량에 적합하도록 제조한다. 본 발명의 화합물이 예방제로서 사용되는 경우, 투여 방법에 제한이 없고 화합물은 통상적 예방제에 공지된 방법으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 실시예에서 구체적으로 기술된 바와 같이, 예를 들어 비특이성 항원 자극(IL-4 + IL-10(인터류킨 10) + 항 CD 40Ab(항 CD 40 항체))에 노출된 사람 임파구세포에서 IgE 항체의 생성을, 세포독성을 나타내지 않는 농도로 억제한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 IgE 항체 생성으로부터 기인된 알레르기성 질환, 예를 들어 기관지 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 아나필락시성 쇼크, 진드기 알레르기, 화분증, 식품 알레르기, 두르러기, 궤양성 위장염, 호산성 위장염 및 약물성 발진에 대해 예방제 또는 치료제로서 유용하다.
상기 알레르기성 질환 중에서도, 본 발명의 약제학적 조성물은 기관치 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 아나필락시성 쇼크, 진드기 알레르기, 화분증 및 식품 알레르기에 효력이 있다.
본 발명의 화합물은 IgE 항체 생성에 대해 억제 작용을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 알레르기성 질환으로 유발되는 바람직하지 않은 면역 반응을 억제할 수 있어, 알레르기성 질환용 예방제 및/또는 치료제로서 유용하다.
[실시예]
참조 실시예 및 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이 실시예들은 어떠한 방법으로든 본 발명의 범주를 제한하지 않는다.
참조 실시예 1
4-(4-벤질옥시페녹시)페닐아세트산의 합성
하이드로퀴논 모노벤질에테르(8.01g, 40mmol)에 벤젠(100ml) 및 메틸 알콜(25ml)을 가한 다음, 28% 나트륨 메틸레이트 용액(7.3ml, 38mmol)을 서서히 적가하고, 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 진탕시킨다. 생성 반응액을 농축시킨 다음, 메틸 4-브로모페닐아세테이트(9.16g, 40mmol) 및 염화구리(I)(CuCl, 1.25g, 12mmol)과 혼합시킨다. 생성 혼합물을 120℃에서 30분 동안 가열진탕시킨다. 생성된 반응 혼합물을 염산으로 중화시키고, 반응 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하여, 생성 추출물을 농축시키고 건조시킨다. 생성 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 목적하는 메틸 에스테르를 4.73g, 13.7mmol의 양으로 수득한다. 이의 수율은 36%이다.
메틸 에스테르 화합물(4.76g, 13.7mmol)을 THF(10ml)에 용해시킨 다음, 생성 용액을 메틸 알콜(5ml) 및 4N 수산화리튬 수용액(5ml)과 합한다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 진탕시킨다. 반응이 종결된 후에, 생성된 반응액을 염산으로 중화시키고 액체 용적이 원래 용적의 반으로 될 때까지 농축시킨다. 생성 결정을 여과 수집하여 건조시킨다. 목적 화합물(4.31g, 12.9mmol)을 수득한다. 수율은 94%이다.
실시예 1
메틸 2-(4-(4-벤질옥시페녹시)페닐아세트아미도)벤조에이트 (화합물 3)의 합성
질소 기체 대기하에, 참조 실시예 1에서 메틸 4-(4-벤질옥시페녹시)페닐아세테이트(4.30g, 12.9mmol)를 메틸렌 클로라이드(70ml), 이어 옥살릴 클로라이드(2.13g, 16.8mmol)와 혼합시켜, 생성된 반응 혼합물을 50℃의 온도에서 3시간 동안 진탕시킨다. 수득된 반응액을 농축시키고, 농축물을 무수 메틸렌 클로라이드(60ml)에 용해시킨다. 생성 용액을 얼음으로 냉각시키고, 매탈 벤조에이트(1.80g, 12.3mmol), 이어 트리메틸아민(1.80g, 18.1mmol)과 혼합시키고, 생성 혼합물을 50℃의 온도에서 1시간 동안, 이어 실온에서 하룻밤새 진탕시킨다. 생성 반응액을 물로 세척하고, 반응 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 건조시켜 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 목적 화합물(4.29,g, 9.2mmol)을 수득한다. 수율은 75%이다.
상기 화합물의 NMR 측정 결과는 하기에 나타낸다.
1H-NMR(CDCl3) : δ
3.72(2H, s), 3.87(3H, s), 5.04(2H, s), 6.91-7.02(6H, m), 7.06(1H, td, J=8.6Hz, 1.6Hz), 7.24-7.46(7H, m), 7.52(1H, td, J=8.0Hz, 1.6Hz), 7.99(1H, dd, J=8.2Hz, 1.6Hz), 8.71(1H, dd, J=8.6Hz, 1.3Hz), 11.03(1H, brs).
실시예 2
표 1에 나타낸 화합물(화합물 1, 33, 38 및 45)을 실시예 1과 유사한 방법에 의해 합성한다. 또한 표 1은 화합물의 수율 및 NMR 측정 결과를 나타낸다.
실시예 3
2-(4-(4-벤질옥시페녹시)페닐아세트아미도)벤조산 (화합물 4)의 합성
실시예 1과 동일한 방법에 의해 제조된 메틸 4-(4-벤질옥시페녹시)페닐아세트아미도벤조에이트(278㎎, 0.59mmol)을 THF(5ml)에 용해시켜 생성된 용액을 메틸 알콜(5ml) 및 4N-수산화리튬 수용액(ml)과 혼합시키고 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응이 종결된 후에, 수득된 반응액을 염산으로 중화시킨 다음, 액체량이 원래 양의 반으로 감소될 때까지 농축시킨다. 농축물에서 생성 결정을 여과 수집하여 건조시킨다. 또한, 결정을 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 목적 화합물(130㎎, 0.29mmol)을 수득한다. 수율은 94%이다.
1H-NMR(CDCl3) : δ
3.74(2H, s), 5.00(2H, s), 6.87-6.99(6H, m), 7.08(1H, t, J=7.5Hz), 7.24-7.43(7H, m), 7.57(1H, t, J=7.5Hz), 8.07(1H, d, J=8.0Hz), 8.75(1H, d, J=8.0Hz), 10.07(1H, brs).
실시예 4
메틸 2-(4-(4-하이드로시페녹시)페닐아세트아미도)벤조에이트 (화합물 5)의 합성
질소 기체 대기하에, 실시예 1과 동일한 방법에 의해 제조된 메틸 2-(4-(4-벤질옥시페녹시)페닐아세트아미도)벤조에이트(4.20g, 9.0mmol)를 에틸 아세테이트(17ml)에 용해시켜 생성된 용액을 10% 팔라듐 탄소(800㎎)와 혼합시켜 반응 혼합물을 수득한다. 질소 기체를 수소 기체로 대체시킨 후에, 반응 화합물을 실온에서 32시간 동안 진탕시킨다. 생성된 반응 혼합물을 셀라이트 시트를 통해 여과시키고 농축시킨다. 수득된 농축물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시킨다. 목적 화합물(2.26g, 6.0mmol)을 수율 66%로 수득한다.
1H-NMR(CMSO-d6) : δ
3.70(2H, s), 3.78(3H, s), 6.76(2H, d, J=8.9Hz), 6.88(4H, d-like, J=8.6Hz), 7.18(1H, t, J=7.5Hz), 7.30(2H, d, J=8.6Hz), 7.59(1H, t, J=7.8Hz), 7.89(1H, dd, J=7.9Hz, 1.7Hz), 8.29(1H, d, J=7.6Hz), 9.31(1H, s), 10.61(1H, brs).
실시예 5
화합물 29를 실시예 4와 동일한 방법에 의해 합성한다. 수율은 93%이다.
1H-NMR(CDCl3) : δ
3.98(s, 3H), 6.92(d, 2H, J=8.91Hz), 7.01-7.15(m, 4H), 7.32(t, 1H, J=8.24Hz), 7.76(t, 1H, J=8.56Hz), 8.02(d, 2H, J=8.59Hz), 8.10(dd, 1H, J=1.32, 7.91Hz), 8.65(d, 1H, J=8.26Hz), 9.57(s, 1H), 11.63(s, 1H).
실시예 6
메틸 2-(4-(4-사이클로헥실옥시페녹시)페닐아세트아미도)벤조에이트 (화합물 7)의 합성
질소 기체 대기하에, 메틸모르폴린(4ml) 중의 실시예 4와 동일한 방법에 의해 제조된 메틸 2-(4-(4-하이드록시페녹시)페닐아세트아미도)벤조에이트를 트리페닐포스핀(350㎎, 1.3mmol), 사이클로헥산올(0.13ml, 1.3mmol) 및 디에틸 아조디카복실레이트(230㎎, 1.3mmol)와 혼합시킨 다음, 실온에서 2시간 동안 진탕시킨다. 생성 혼합물에 트리페닐포스핀(350㎎, 1.3mmol), 사이클로헥산올(0.13ml, 13mmol) 및 디에틸 아조디카복실레이트(230㎎, 1.3mmol)를 가하여 생성된 혼합액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 에테르 처리 반응이 종결된 후에, 생성된 반응 혼합물중에 형성된 백색 침전물을 여과 제거하고, 여액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 목적 화합물(241㎎, 0.53mmol)을 수율 81%로 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) : δ
1.1-1.6(6H, m), 1.79-1.84(2H, br m), 1.96-2.04(2H, m br), 3.72(2H, s), 3.87(3H, s), 4.10-4.19(1H, m), 6.86(2H, d, J=9.2Hz), 6.96(4H, d, J=8.3Hz), 7.06(1H, t, J=8.3Hz), 7.30(2H, d, J=8.6Hz), 7.52(1H, td, J=8.6Hz, 1.7Hz), 7.99(1H, dd, J=8.3Hz, 1.7Hz), 8.71(1H, dd, J=8.6Hz, 1.0Hz), 11.03(1H, br s).
실시예 7
2-(4-(4-사이클로헥실옥시페녹시)페닐아세트아미도)벤조산 (화합물 8)의 합성
실시예 6과 동일한 방법으로 제조된 메틸 2-(4-(4-사이클로헥실옥시페녹시)페닐아세트아미도)벤조에이트(240㎎, 0.53mmol)를 THF(8ml)에 용해시키고, 이 용액을 메틸 알콜(5ml) 및 4N-수산화리튬 수용액(2ml)과 혼합시켜 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 진탕시킨다. 가수분해 반응이 종결된 후에, 생성 반응액을 염산으로 중화시키고, 액체량이 원래 양의 반으로 감소될 때까지 농축시킨다. 농축물로부터, 반응 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하여 수득된 추출 용액을 건조시키고 농축시킨다. 생성 유성 농축물을 아세트니트릴로부터 재결정화시킨다. 목적 화합물(121㎎)을 수율 51%로 수득한다.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ
1.24-1.55(6H, m), 1.65-1.75(2H, br m), 1.85-1.95(2H, br m), 3.72(2H, s), 4.20-4.28(1H, m), 6.89-6.96(6H, m), 7.13(1H, t, J=8.5Hz), 7.32(2H, d, J=8.6Hz), 7.56(1H, t, J=8.0Hz), 7.95(1H, dd, J=7.9Hz, 1.7Hz), 8.51(1H, d, J=8.3Hz), 11.16(1H, sbr).
실시예 8
표 2 내지 5에 나타낸 화합물을 실시예 6과 유사한 방법에 따라 합성한다.
화합물 각각의 수율을 상응하는 하이드록실 출발 화합물(R1O=OH, R1은 상기 정의된 바와 같다)에 상응하는 몰량을 기준으로 하여 계산한다.
실시예 9
표 6 내지 11에 나타낸 화합물은 실시예 7과 유사한 방법으로 합성한다. 각 화합물의 수율은 상응하는 메틸 에스테르 출발 화합물(R2=Me, R2는 상기 정의된 바와 같다)의 몰 량을 기준으로 하여 계산한다.
실시예 10
시험관내 사람 IgE 항체 생성 억제 활성 측정
문헌[The Journal of Immunology(J. Immunol.), Vol. 146, 1836-1842(1991) 및 The Journal of Immunoloy(J. Immunol.), Vol, 147, 8-13(1991)]을 참조로 하여 확립된 하기 방법에 따라, 표 12에 나타낸 본 발명의 화합물을 사용할 경우, IgE 및 IgE 항체의 농도를 측정한다.
건강한 사람으로부터 채혈한 말초 정맥혈을 밀도 구배 원심분리시켜 이로부터 임파구세포를 분리한다. 분리된 임파구세포를 세척하고 액체 배양 배지(RPMI-1640(제조원: Gibco Co.) + 10% 가열-불활성화된 FCS(제조원: Whittacker Co.) + 100㎍/ml 스트렙토마이신 + 100U/ml 페니실린 G + 2mM L-글루타민)에 현탁시킨다. 시험할 화합물로서, 표 2에 나타낸 화합물을 사용한다. 현탁액 중의 임파구세포를 상기 언급된 화합물의 존재 또는 부재하 및 인터류킨 4(IL-4, 제조원: GENZYME CO.)(0.1㎎/ml), 항-CD 40 항체(항 CD 40Ab, 제조원: BIOSOURCE CO., 클론 B-B20)(0.2㎎/ml) 및 인터류킨 10(IL-10, 제조원 : GENZYME CO.)(0.2㎎/ml)의 존재하에 일주일 동안 배양시킨다. 상기 배양 시스템에 상기 언급한 바와 동일한 액체 배양 배지를 보충시킨 다음, 1주일 동안 더 배양시킨다. 이후, 배양 혼합물의 상등액 중의 IgE 항체 및 IgG 항체의 농도를 샌드위치(sandwich) ELISA 방법에 의해 측정한다. ELISA 방법에 의한 측정시, IgE 항체의 농도는 래빗 항-사람 IgE(ε) 항체(제조원: IGN Co.)로 이루어진 1차 항체 및 바이오틴-항-사람 IgE 모노클로날 항체(G7-26, 제조원: Phar Mingen Co.)로 이루어진 2차 항테를 사용하여 측정하고, IgG 항체의 농도는 항-사람 IgG 모노클로날 항체(G18-145, 제조원: Phar Mingen Co.)로 이루어진 1차 항체 및 바이오틴-당나귀 항-사람 IgG 항체((H+L), 제조원: Jackson Co.)로 이루어진 2차 항체를 사용하여 측정한다. 또한, IgE 및 IgG 항체 농도의 측정시, 효소로서 아비딘-바이오틴-HRP(아비딘-바이오틴-호스 래디쉬 퍼옥시다아제; ABC 키트, 제조원: Vector Lab)를 사용하고 기질로서 TMB(3, 3',5,5'-테트라메틸벤지딘) 마이크로웰 퍼옥시다아제 기질 시스템(제조원: Kirkegaad Perry Laboratories Inc.)을 사용한다.
본 발명의 화합물이 존재하지 않을 경우, 각각의 항체 농도를 기준으로 하여 시험될 화합물 0.1μM의 농도 중 각각의 항체 생성 억제율(%)을 계산한다. 또한, 특정의 시험된 화합물에 대해 시험될 화합물의 항체 생성 억제율(%)을 이의 여러 농도에서 측정하고 이의 IC50값을 계산한다[참조: Uejima et al., American Academy of Allergy Immunology, Proceeding of 1995 Annual Meeting, Program No. 818]. 측정 결과를 표 12에 나타낸다.
표 2에 나타낸 결과로부터, 본 발명의 화합물은 항체 생성 억제 작용을 나타내고, 이 억제 작용이 IgE과 비교하여 보다 강하다는 것이 입증되었다.
따라서, 본 발명의 화합물은 IgE 항체 생성으로부터 유도되는 알레르기성 질환, 예를 들어 기관지 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 아나필락시성 쇼크, 진드기 알레르기, 화분증, 식품 알레르기, 두드러기, 궤양성 위장염, 호산성 위장염 및 약물성 발진에 대해 예방제 및/또는 치료제로서 유용한 것으로 입증되었다.
실시예 11
TNP-감수성 마우스에서의 IgE 항체 생성 억제 작용의 측정
TNP-KLH(2μg/두부) 및 Alum(1㎎/두부)를 8주된 수컷의 마우스의 복강내에 투여하여 마우스를 감작시킨다.
화합물 14를 5% 아라비아 검 용액 중에 1.0㎎/ml, 3.0㎎/ml 또는 1.0㎎/ml의 농도로 현탁시키고, 각각의 현탁액을 약물 처리용 세 그룹의 마우스에게 10ml/kg(즉, 10㎎/kg, 30㎎/kg 또는 100㎎/kg)의 1회 분량으로 감작시킨 날로부터 10일 동안 하루에 한 번씩 계속 투여한다. 비히클 마우스 그룹에 대해, 상기 언급된 아라비아 검 아랄리 수용액을 상기 언급된 바와 동일한 방법으로 상기 언급된 바와 동일한 양을 투여한다.
최종 투여일 다음날(11일째 날), 마우스의 심장으로부터 혈액을 채취하여 이 혈액으로부터 수득된 혈청의 TNP 특이적 항체치를 ELISA 방법에 따라 측정한다. 측정 결과는 표 13에 나타낸다.
표 13에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물의 투여량에 따른 분류-선택적 항 TNP IgE 항체 생성 억제 작용은 30㎎/kg 투여된 그룹으로 인지된다. 100㎎/kg 투여된 그룹에서 분류 비선택적 TNP 항원 특이적 항체 생성 억제 작용이 인지된다. 이 실험에 사용된 동물에서는, 투여 후의 동물의 비히클 그룹과 비교하여 중량 억제 작용에서의 증가 및 비장 중량 억제 작용에서의 증가는 인지되지 않는다. 즉, 본 발명의 화합물의 투여량에 따라, 혈청에서의 알러젠 특이적 항체의 생성은 IgE 분류 선택적으로 억제되는 것으로 인지된다.
실시예 12
정제의 제조
하기 조성을 갖는 정제를 제조한다.
제조시, 화합물 4를 락토즈 및 감자 전분과 혼합시켜 생성된 혼합물을 에틸알콜 중의 20% 폴리비닐피롤리돈 용액으로 균일하게 습윤시키고, 습윤된 혼합물을 20nm 메쉬 크기 체를 통해 거르고, 45℃의 온도에서 건조시킨 다음, 건조된 혼합물을 15nm 메쉬 크기 체를 통해 거른다. 생성 미립자를 마그네슘 스테아레이트와 혼합시키고 이 혼합물을 압착 성형시켜 정제를 제조한다.

Claims (11)

  1. 화학식 I의 벤젠 유도체, 약히학적으로 허용되는 이의 염 또는 이러한 벤젠 유도체 및 이의 염의 약리학적으로 허용되는 용매화물.
    [화학식 Ⅰ]
    상기 화학식 I에서,
    R1은 수소원자, 하나 이상의 C6-10아릴옥시 그룹으로 치환될 수 있는 C1-12사이클릭, 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 아릴 그룹이 할로겐 원자, 메틸 그룹 및 메톡시 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 원으로 치환될 수 있는 C7-12아르알킬 그룹 또는 하나 이상의 페닐 그룹으로 치환될 수 있는 C3-10알케닐 그룹이고;
    A는 -O-, -S- 또는 -CH2- 그룹이고;
    B는 -O- 또는 -CZ2CO- 그룹(여기서, Z는 수소원자 또는 불소원자이다)이고;
    R2는 수소원자 또는 C1-4저급 알킬 그룹이고;
    X는 수소원자, 할로겐 원자 또는 메틸 그룹이고;
    Y는 수소원자, 니트로 그룹 또는 니트릴 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I에서 R1이 수소원자, C1-12알킬 그룹 또는 C7-12아르알킬 그룹이고 A가 -O- 결합이며 B가 -CO- 그룹 또는 -CH2CO- 그룹인 벤젠 유도체, 약리학적으로 허용되는 이의 염 또는 이러한 벤젠 유도체 및 이의 염의 약리학적으로 허용되는 용매화물.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 I에서 R1에서 수소원자, C5-12사이클릭 알킬 그룹, C3-8측쇄 알킬 그룹 또는 벤질 그룹이고 A가 -O- 결합이며 R이 -CH2CO- 그룹이며 R2가 수소원자인 벤젠 유도체, 약리학적으로 허용되는 이의 염 또는 이러한 벤젠 유도체 및 이의 염의 약리학적으로 허용되는 용매화물.
  4. 제2항에 있어서, 화학식 I에서 R1이 C5-12사이클릭 알킬 그룹,
    식의 그룹(여기서, R3및 R4는 각각 서로 독립적으로 메틸, 에틸 또는 n-프로필 그룹이다) 또는 벤질 그룹인 벤젠 유도체, 약리학적으로 허용되는 이의 염 또는 이러한 벤젠 유도체 및 이의 염의 약리학적으로 허용되는 용매화물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I에서 B가 -CH2CO- 그룹인 벤젠 유도체, 약리학적으로 허용되는 이의 염 또는 이러한 벤젠 유도체 및 이의 염의 약리학적으로 허용되는 용매화물.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 I에서 R2가 수소원자 또는 메틸 그룹인 벤젠 유도체, 약리학적으로 허용되는 이의 염 또는 이러한 벤젠 유도체 및 이의 염의 약리학적으로 허용되는 용매화물.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 I에서 치환체 X가, -COOR2에 대하여 치환체가 부착되어 있는 벤젠 환의 4 또는 5 위치에 존재하는 벤젠 유도체, 약리학적으로 허용되는 이의 염 또는 이러한 벤젠 유도체 및 이의 염의 약리학적으로 허용되는 용매화물.
  8. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에서 치환체 R1O가, A 그룹에 대하여 치환체가 부착되어 있는 벤젠 환의 4 위치에 존재하는 벤젠 유도체, 약리학적으로 허용되는 이의 염 또는 이러한 벤젠 유도체 및 이의 염의 약리학적으로 허용되는 용매화물.
  9. 제1항에 따르는 벤젠 유도체, 약리학적으로 허용되는 이의 염 또는 이러한 벤젠 유도체 및 이의 염의 약리학적으로 허용되는 용매화물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 따르는 약제학적 조성물을 활성 성분으로서 포함하고 IgE 항체 생성에 대한 억제 효과를 가짐을 특징으로 하는, 알레르기성 질환 예방제 또는 치료제.
  11. 제10항에 있어서, 기관지 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 아나필락시성 쇼크, 진드기 알레르기, 화분병 및 식품 알레르기를 포함하는 알레르기성 질환 예방제 또는 치료제.
KR1019970705095A 1995-11-27 1996-11-26 벤젠유도체및이를함유하는약제학적조성물 KR100309754B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP95-307222 1995-11-27
JP30722295 1995-11-27
JP22836796 1996-08-29
JP96-228367 1996-08-29
PCT/JP1996/003456 WO1997019910A1 (en) 1995-11-27 1996-11-26 Benzene derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19980701699A true KR19980701699A (ko) 1998-06-25
KR100309754B1 KR100309754B1 (ko) 2002-05-30

Family

ID=26528211

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019970705095A KR100309754B1 (ko) 1995-11-27 1996-11-26 벤젠유도체및이를함유하는약제학적조성물

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5808144A (ko)
EP (1) EP0806412B1 (ko)
JP (1) JP3117466B2 (ko)
KR (1) KR100309754B1 (ko)
CN (1) CN1081623C (ko)
AT (1) ATE191458T1 (ko)
AU (1) AU703092B2 (ko)
CA (1) CA2210579C (ko)
DE (1) DE69607597T2 (ko)
ES (1) ES2144786T3 (ko)
TW (1) TW346483B (ko)
WO (1) WO1997019910A1 (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2337098C (en) * 1998-07-24 2008-08-05 Teijin Limited Anthranilic acid derivatives
US6627743B1 (en) * 1999-12-03 2003-09-30 Abbott Laboratories 6-O-methylerythromycin A crystal form III
WO2001060354A1 (fr) * 2000-02-15 2001-08-23 Teijin Limited Medicament anticancereux comprenant un derive d'acide anthranilique en tant qu'ingredient actif
GB0319124D0 (en) * 2003-08-14 2003-09-17 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
WO2020252195A1 (en) * 2019-06-11 2020-12-17 The Wistar Institute Of Anatomy And Biology Telomerase reverse transcriptase degraders and methods of use thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE736787A (fr) * 1968-08-02 1970-01-30 Roussel Uclaf Dérivés de l'acide anthranilique et procédé de préparation
JPS60116657A (ja) * 1983-11-30 1985-06-24 Ono Pharmaceut Co Ltd アニリン誘導体
WO1993015043A1 (en) * 1992-01-24 1993-08-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Arylalkananilide compound and pharmaceutical use thereof
US5783593A (en) * 1993-11-04 1998-07-21 Abbott Laboratories Inhibitors of squalene synthetase and protein farnesyltransferase

Also Published As

Publication number Publication date
JP3117466B2 (ja) 2000-12-11
CN1081623C (zh) 2002-03-27
US5808144A (en) 1998-09-15
CA2210579C (en) 2003-03-11
EP0806412A4 (ko) 1997-11-12
ES2144786T3 (es) 2000-06-16
CN1173169A (zh) 1998-02-11
TW346483B (en) 1998-12-01
AU703092B2 (en) 1999-03-18
KR100309754B1 (ko) 2002-05-30
ATE191458T1 (de) 2000-04-15
DE69607597T2 (de) 2000-08-24
DE69607597D1 (de) 2000-05-11
EP0806412A1 (en) 1997-11-12
CA2210579A1 (en) 1997-06-05
AU7590296A (en) 1997-06-19
EP0806412B1 (en) 2000-04-05
WO1997019910A1 (en) 1997-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3894949B2 (ja) 抗アテローム性動脈硬化症ジアリール化合物
US5314880A (en) Benzimidazole derivatives
JP3120075B2 (ja) 化合物
PL165370B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-arylo-i N-heteroaryloamidu PL PL
MXPA06003313A (es) Sales y polimorfos de un compuesto antidiabetico potente.
EP0288189A1 (en) Improvements in or relating to leukotriene antagonists
JP2000500498A (ja) レチノイド様生物学的活性を有する置換アリールまたはヘテロアリールアミド
EP0389370A1 (fr) Nouveaux stéroides 19-Nor 3-céto comportant une chaîne en 17 aminosubstituée, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé,leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
DE69512777T2 (de) Naphthalinderivate
CS110491A3 (en) Hydroxamic acids and n-hydroxyureas as antiphlogistic compounds and process for preparing thereof
JPH0753485A (ja) 置換ジ−ｔ−ブチルシクロヘキサジエノン類
US4965274A (en) Quinolyl methoxy compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
CZ8297A3 (en) Benzamidine, process of its preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
JPS63107958A (ja) 新規なシクロオキシゲナ−ゼおよびリポキシゲナ−ゼ複合阻害剤
JPH0717589B2 (ja) 新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物
KR100309754B1 (ko) 벤젠유도체및이를함유하는약제학적조성물
JP2023539043A (ja) ベンジルアミン誘導体、その調製方法およびその用途
JP3265134B2 (ja) 含窒素二環性複素環誘導体およびこれを含有する医薬製剤
JP3468729B2 (ja) ５−リポキシゲナーゼ阻害剤を製造するための方法及び中間体
HU191639B (en) Process for pruducing of 6-anilino-5,8-chinoxalindion derivates
JPH07179426A (ja) キノリン化合物
KR890004662B1 (ko) 1,8-나프티리딘과 1,5,8-아자나프티리딘 유도체 및 이의 제조방법
JPH02115182A (ja) 光学活性ピリドンカルボン酸化合物
JPH07285858A (ja) 二環性縮合環化合物誘導体およびこれを含有する医薬製剤
JPS63284170A (ja) 新規グアニジノメチル−チオフエンカルボン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20070903

Year of fee payment: 7

LAPS Lapse due to unpaid annual fee