KR19980066917A

KR19980066917A - 플루코나졸의 제조방법

Info

Publication number: KR19980066917A
Application number: KR1019970002700A
Authority: KR
Inventors: 김용환; 윤길중; 박명환
Original assignee: 서치영; 주식회사 대웅제약
Priority date: 1997-01-29
Filing date: 1997-01-29
Publication date: 1998-10-15
Also published as: EP1001947A1; CZ308398A3; HUP0000726A2; KR100194945B1; HUP0000726A3; PL329117A1; SK133298A3; AU5882398A; WO1998032744A1

Abstract

본 발명은 플루코나졸의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하기로는 반응물질이 균질한 상태로 반응시킬 수 있는 특정용매를 선택사용하므로써 온화한 반응조건과 짧은 반응시간동안 단일반응(one-pot reaction)하여 항진균 활성이 우수한 다음 화학식 1로 표시되는 플루코나졸, 그의 약제학적으로 허용될 수 있는 염 또는 그의 수화물을 고수율 및 고순도로 제조하는 방법에 관한 것이다.

[화학식 1]

Description

플루코나졸의 제조방법

본 발명은 플루코나졸의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하기로는 다음 화학식 2로 표시되는 화합물, 다음 화학식 3으로 표시되는 화합물 그리고 다음 화학식 4로 표시되는 화합물을 염기 존재하에서 균질한 상태로 반응할 수 있는 특정용매를 선택사용하므로써 온화한 반응조건과 짧은 반응시간동안 단일반응(one-pot reaction)하여 항진균 활성이 우수한 다음 화학식 1로 표시되는 플루코나졸, 그의 약제학적으로 허용될 수 있는 염 또는 그의 수화물을 고수율 및 고순도로 제조하는 방법에 관한 것이다.

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

상기 화학식 1로 표시되는 플루코나졸(Fluconazole)은 1982년에 개발[영국특허출원 제2078719호(1982년도); 한국특허 제20312호(1985년도)]되어 현재 항진균제로서 임상에 널리 이용되고 있다.

또, 영국특허출원 제2270521호(1993년도)에서는 플루코나졸 무수물로부터 플루코나졸 일수화물을 합성하였다. 이 특허에 의하면 플루코나졸 무수물의 수분함량은 0.1%이고, 플루코나졸 일수화물의 수분함량은 5.6%이다.

한국특허 제20312호(1985년도)에서는 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같은 제조방법으로 상기 화학식 1로 표시되는 플루코나졸을 제조하고 있다.

[반응식 1]

상기 반응에 있어서, 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 5로 표시되는 화합물을 합성하는 제조수율은 22%로 매우 저조하고, 화학식 5로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 합성하는 반응은 제조수율이 44%로서 전체 제조수율은 9.6%로 매우 저조하다.

또 다른 방법으로서, 한국공개특허 제94-21536호에서는 다음 반응식 2에 나타낸 바와 같은 제조방법으로 화학식 1로 표시되는 플루코나졸을 합성하였다.

[반응식 2]

상기 반응식 2에 의하면, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물과 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 상기 화학식 7로 표시되는 중간체를 거쳐서 목적화합물인 플루코나졸을 합성하며, 그 제조수율은 60.5%이다. 그러나, 출발물질로 사용하고 있는 상기 화학식 5로 표시되는 화합물은 화학식 2로 표시되는 화합물로부터의 제조수율이 22%[한국특허 제20312호(1985년도)]이므로 실제 이 방법의 전체 수율은 13.3%로 역시 저조하다. 또한, 반응 중간체로 생성되는 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 탈아민화 반응을 하기 위해서는 독성과 부식성이 강한 산과 아질산 나트륨을 사용해야한다. 그 뿐만 아니라 이와같은 조건하에서의 탈아민화 반응은 매우 낮은 온도조건으로 진행되어야 하며, 만약 온도 조절을 잘못하면 폭발 위험성이 있으므로 산업적인 대량생산에 적용하기에는 문제가 있다.

한편, 국제특허공개 제95/07895호에서는 다음 반응식 3에 나타낸 제조방법으로 화학식 1로 표시되는 화합물을 합성하였다.

[반응식 3]

상기 반응식 3에 나타낸 제조방법 역시 전체 수율이 27%로 만족할 만한 수준이 아니다. 또한, 상기 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조시 고온(140 ~ 160℃) 조건에서 실행해야 하고, 상기 화학식 10으로 표시되는 화합물을 제조하기 위한 브롬화 반응은 라디칼 반응으로 매우 위험하며 또 여기에 사용되는 시약들도 독성이 강한 시약들로 실제 산업화에서 사용하기에 곤란하다는 단점이 있다.

또한, 국제특허공개 제96/20181호에서는 다음 반응식4에 나타낸 제조방법으로 화학식 1로 표시되는 화합물을 합성하였다.

[반응식 4]

상기 반응식 4에 나타낸 제조방법 역시 전체 수율이 14.8%로 매우 낮으며, 상기 화학식 12로 표시되는 화합물을 제조하기 위해 사용된 KMnO4 산화제는 격렬한 발열반응을 하므로 매우 위험하며, 산화반응후에 부산물로서 생성되는 MnO2를 제거하기가 용이하지 않다. 또한, 마지막 단계에서 중간체인 상기 화학식 13으로 표시되는 화합물을 합성하기 위해 사용하는 SO2Cl2는 매우 독성이 강하고 폭발성이 있는 물질이다. 따라서, 상기 종래 제조방법을 산업적으로 사용하기에는 부적절하다.

스페인특허 제549021호, 제549684호 그리고 제2049663호에서는 기존의 선행기술들과는 달리 다음 반응식 5에 나타낸 바와 같이 1 단계 제조공정에 의해 화학식 1로 표시되는 화합물을 합성하였다.

[반응식 5]

상기 반응식에서, X는 OCH3, OCH2CH3 또는 Cl이고; M은 MgBr 또는 Li이다.

상기 반응식 5에 나타낸 제조방법은 1 단계 제조반응으로 비교적 높은 제조수율(45 ~ 85%)로 목적화합물을 합성하였다. 그러나 상기 화학식 16으로 표시되는 화합물을 합성하기 위하여 사용되는 1-(할로메틸)-1,2,4-트리아졸은 매우 비싼 시약으로 합성이 용이하지 않고 수율도 매우 낮은 문제점이 있다. 또한, 반응에서 사용된 그리야드 시약(Grignard reagent) 또는 리튬화된 시약은 반응성이 폭발적으로 매우 높고 물과 공기에 매우 민감하므로 무수 용매 조건하에서만 반응을 진행해야 하므로 대량으로 생산하는 산업화에 적용하기가 극히 곤란하다.

한편, Illinois 대학의 Bauer 등은 다음 반응식 6에 나타낸 바와 같은 제조방법에 의해 화학식 1로 표시되는 화합물을 합성하였다[J. Heterocyclic Chem., 30, 1405, 1993].

[반응식 6]

상기 반응식 6에 나타낸 제조방법에서는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 트리메틸설폭소늄 요오다이드(화학식 4)와 수산화칼륨 존재하에서 t-부탄올을 용매로 하여 24시간 환류반응시킴으로써 화학식 1로 표시되는 화합물을 38%의 수율로 얻었다고 보고하였다. 상기 제조방법은 기존의 다른 선행 기술들과는 달리 1 단계 반응으로 이루어지고, 산업적으로 사용 곤란한 시약들을 사용하지 않는 온화한 반응조건으로 수행되고, 또한 제조수율도 38%로 다른 기술들의 수율과 반응조건의 문제점들을 어느 정도는 해결하였다. 그러나 이 조건에서는 반응물질들이 녹지않은 불균일반응(heterogeneous reaction)이 진행되어 반응시간이 24시간으로 길고, 부생성물이 생성되어 분리 및 정제가 곤란하다는 문제가 있다. 특히, 목적물인 화학식 1로 표시되는 화합물을 실리카겔 컬럼을 이용하여 분리, 정제하기에는 산업적으로 적당치 못하다. 이러한 사실은 본 발명의 참고예와 같이 위의 문헌에서 언급한 방법으로 실험을 실시하여 HPLC(TSKgel, ODS-80TM(4.5×150mm) colunm)로 분석하여 본 결과, 반응을 시킨 반응용액내에 플루코나졸(RT 4.65)의 상대적인 면적비율은 23%인데 반하여 부생성물들이 73%으로 반응용액의 대부분을 차지하고 있는 것으로 나타나 이 반응조건에서는 부반응물이 많이 생성됨을 확인하였다.

상기에서 설명된 바와 같이 화학식 1로 표시되는 플루코나졸 합성을 위한 종래 제조방법들은 사용 시약이 매우 위험하거나 또는 반응조건들이 까다로울 뿐만 아니라, 특히 반응물질들이 용매내에 균질하게 용해되지 않는 불균일상태에서 반응이 진행됨으로써 부생성물이 많이 생성되어 수율도 낮고 목적 화합물의 분리, 정제가 어려워 산업적으로 이용하기 곤란하다는 문제를 공통적으로 내포하고 있다. 따라서, 고수율로 용이하게 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있는 새로운 방법의 개발이 절실히 요구되고 있다.

이에 본 발명자들은 화학식 1로 표시되는 플루코나졸을 고수율 및 고순도로 용이하게 합성할 수 있는 방법에 관하여 많은 연구를 수행하였다. 그 결과 보다 온화한 반응조건과 취급이 용이한 시약들을 이용하고, 또한 반응시약들이 완전히 용해된 상태 즉, 균일반응(homogeneous reaction)을 진행시키기 위해 용매로는 물 단독용매 또는 물과 섞일 수 있는 유기용매와의 혼합용매를 사용함으로써 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명은 반응시약들이 완전히 용해된 균질한 상태에서 반응하여 화학식 1로 표시되는 플루코나졸을 고수율 및 고순도로 용이하게 제조할 수 있는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

도1a는 종래 in-situ 반응에 따른 플루코나졸의 제조방법에서 화학식 3으로 표시되는 화합물을 투입하기 이전의 반응용액에 대한 HPLC 분석 결과이고;

도1b는 종래 in-situ 반응에 따른 플루코나졸의 제조방법에서 화학식 3으로 표시되는 화합물을 투입하고 1시간 반응시킨 반응용액에 대한 HPLC 분석 결과이고;

도 2는 본 발명에 따른 단일반응(one-pot reaction) 용액에 대한 HPLC 분석 결과이고;

도 3은 참고예(J. Heterocyclic Chem., 30)에 따른 반응용액에 대한 HPLC 분석 결과이다.

본 발명은 다음 화학식 2로 표시되는 화합물을 출발물질로 하고, 화학식 3 과 화학식 4로 표시되는 화합물을 사용하여 다음 화학식 1로 표시되는 플루코나졸을 제조하는 방법에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 화학식 3 과 화학식 4로 표시되는 화합물을 함께 첨가하여 단일반응(one-pot reaction)시키되, 반응용매로는 물 단독용매 또는 물과 섞일 수 있는 유기용매와 물과의 혼합용매를 사용하는 것을 그 특징으로 한다.

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

이와같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 반응용매로서 물 단독용매 또는 물과 섞일 수 있는 유기용매와 물의 혼합용매를 사용하여 반응시약들이 완전히 용해된 상태로 반응을 진행시킴으로써, 종래 t-부탄올과 같은 유기용매하에서의 반응[J. Heterocyclic Chem., 30, 1405, 1993]에 비하여 그 제조수율이 38%에서 70% 이상으로 증가하고, 반응시간이 24시간에서 1 ~ 2시간으로 단축되며, 반응 부생성물의 생성이 적어서 목적물의 분리 및 정제가 매우 용이한 효과를 가진다 할 것이다.

또한, 본 발명에 따른 플루코나졸의 제조방법이 한국특허 제20312호(1985년도)와 그 사용물질은 동일하나, 반응물질의 첨가순서 등 첨가방법 등이 전혀 달라서 계(system) 내에서의 반응조건을 새롭게 조성해주므로써 그 결과로 나타나는 반응수율 등의 효과에서 예기치 않는 큰 효과가 있는 것으로 밝혀졌는 바, 이는 본 발명이 종래발명과는 반응방법을 달리하므로인해 반응 메카니즘적으로 서로 달라서 이에 따른 제조수율의 현격한 상승효과를 가지는 것으로 보인다. 본 발명의 제조방법(one-pot reaction)과 한국특허 제20312호(1985년도)에 의한 in situ 반응 메카니즘은 다음 반응식 7과 같이 나타낼 수 있다.

[반응식 7]

즉, 상기 반응식 7에 나타낸 바와 같이 양발명에서는 화학식 2, 3 및 4로 표시되는 화합물을 반응물질로 사용하고 있기는 하지만, 그 반응메카니즘에 있어서 위와같이 두가지 경로를 예측할 수 있다.

즉, 한국특허 제20312호(1985년도)는 중간체로 생성된 화학식 5로 표시되는 에폭사이드 화합물을 별도로 분리한 후에 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반응하여 화학식 1로 표시되는 플루코나졸을 합성한다. 이것은 출발물질이 중간체로 거의 또는 완전히 전환된 후에 in situ로 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시키는 것과 같은 메카니즘을 가진다. 통상적으로 중간체 분리과정을 거치는 제조방법에 비하여 in situ 반응은 수율 상승효과를 가지는 것으로 알려져 있다. in situ 반응은 실제로 2단계 반응이나 중간체 분리공정 없이 1단계 공정후에 즉시 2단계 공정을 실시하는 것으로서 외관상으로는 1단계 공정이나 메카니즘적으로는 2단계 공정이다.

반면에 본 발명의 제조방법은 중간체(화학식 5, 화학식 17)의 생성여부와는 관계없이 처음부터 반응물질을 투입하여 외관상으로나 실제적으로나 1단계 반응에 의해 진행되므로 in situ 반응과는 근본적으로 다르다.

종래의 in situ 반응과 본 발명의 반응 메카니즘에 따른 제조수율의 차이를 알아보기 위해 다음과 같은 실험을 실시하였다.

먼저, 종래방법으로서 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 4로 표시되는 화합물을 염기 존재하에서 반응시켜 HPLC를 이용하여 출발물질로 사용된 화학식 2로 표시되는 화합물이 모두 사라진 것을 확인 하였다(첨부된 도1a 참조). 그리고나서 화학식 3으로 표시되는 화합물을 in situ로 첨가하고 다시 1시간 동안 반응시킨 다음 HPLC를 이용하여 반응용액을 분석하였고, 분석 결과는 도1b에 나타내었다. 그리고, 본 발명에 따른 제조방법에 의해 화학식 2, 화학식 3 및 화학식 4로 표시되는 화합물들을 단일반응(one-pot reaction)시킨 후의 반응용액을 HPLC로 분석하였으며, 그 분석결과는 도2에 나타내었다;

1.종래방법(in situ 반응)

a) 화학식 3으로 표시되는 화합물을 첨가하기 이전의 반응용액:

RT 1.3(17%, 화학식 4의 화합물),

RT 3.89(9.5%, 화학식 18의 화합물),

RT 6.28(6%, 미지의 화합물),

RT 10.57(7.3%, 미지의 화합물),

RT 11.52(56.5%, 화학식 5의 화합물),

기타(3.7%)

b) 화학식 3으로 표시되는 화합물을 첨가하고 1시간 후의 반응용액:

RT 1.4(15%, 화학식 4의 화합물),

RT 3.02(4%, 플루코나졸 구조이성질체),

RT 3.91(22%, 화학식 18의 화합물),

RT 4.56(17%, 화학식 1의 화합물),

RT 6.32(7.3%, 미지의 화합물),

RT 10.62(20%, 미지의 화합물),

기타(8%)

2.본 발명에 따른 제조방법(one-pot 반응):

RT 1.4(18.7%, 화학식 4의 화합물),

RT 3.02(14%, 플루코나졸 구조이성질체),

RT 3.91(4.0%, 화학식 18의 화합물),

RT 4.56(52%, 화학식 1의 화합물),

RT 6.32(7.3%, 미지의 화합물),

기타(11.3%)

상기 HPLC 분석결과에 나타낸 바와 같이 in suit 반응에서는 목적으로하는 플루코나졸보다는 화학식 18으로 표시되는 부생성물과 미지의 화합물의 생성율이 높은 바, 정량분석법에 의한 플루코나졸의 생성수율은 33.8% 이다. 반면에 본 발명의 실시예에 따른 반응에서는 주생성물이 목적화합물인 화학식 1로 표시되는 플루코나졸이며, 정량분석법에 의한 플루코나졸의 생성수율은 88%이다.

위와같이 수율에서 큰 차이가 나는 것은 본 발명의 제조방법에 따른 반응 메카니즘이 한국특허 제20312호(1985년도)와는 다르게 화학식 5로 표시되는 화합물을 경유하지 않는 것에 기인한 것이라할 수 있다.

이에 본 발명의 제조방법에 따른 반응 메카니즘을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.

일반적으로 설폭소늄 일라이드(sulfoxonium ylid)와 카르보닐기(carbonyl group)와의 반응은 가역적인 반응(reversible reaction)으로 그 반응속도는 매우 빠르게 일어난다고 알려져있다. 반면에 화학식 17로 표시되는 화합물과 친핵체와의 친핵성 치환반응은 비가역적인 반응(irreversible reaction)으로 반응속도는 첫 번째 단계의 반응속도보다 매우 느린 것으로 알려져있다. 그러므로 이 반응의 속도결정단계는 친핵성 치환반응 단계이며, 화학식 17로 표시되는 화합물이 다른 친핵체와 반응할 수 있을 만큼의 시간동안 존재할 수 있을 정도로 안정하다면 생성물의 상대적인 비는 친핵성 치환반응의 속도에 의해 결정될 것이다.

경로 1과 경로 2의 친핵성 치환반응의 속도는 다음 수학식 1로 나타낼 수 있다.

[수학식 1]

상기 수학식에서, v는 반응속도를 나타내고; k는 반응속도상수를 나타내고; [화학식 17]은 화학식 17로 표시되는 화합물의 농도를 나타내고; [Nu]는 친핵체의 농도를 나타낸다.

상기 수학식 1에서 경로 1의 경우나 경로 2의 경우 모두 화학식 17로 표시되는 화합물의 농도가 동일하므로 친핵성 치환반응의 반응속도는 친핵체의 농도([Nu])와 속도상수(k)에 의해 결정된다 할 수 있다.

경로 2는 분자내 반응(intramolecular reaction)으로 친핵체는 화학식 17로 표시되는 화합물의 분자내에 있는 산소음이온(O-)이며, 경로 2의 친핵체의 농도([Nu2])는 항상 1이다. 반면에 경로 1의 친핵체는 화학식 3으로 표시되는 1,2,4-트리아졸의 질소음이온(N-)이며, 질소음이온은 화학식 3으로 표시되는 화합물의 분자내에 3개가 존재한다. 그러므로 경로 1의 친핵체의 농도([Nu1])는 반응에 넣어준 화학식 3으로 표시되는 화합물의 농도에 3배가 된다. 이것을 수식으로 나타내면 다음 수학식 2와 같다.

[수학식 2]

상기 수학식에서, [Nu1]은 경로 1에서의 친핵체 농도를 나타내고; [Nu2]는 경로 2에서의 친핵체 농도를 나타내고; [화학식 3]은 화학식 3으로 표시되는 화합물의 농도를 나타낸다.

다음으로 반응속도에 영향을 미치는 요소로서 반응속도상수(k)가 있는데, 이는 다음 수학식 3에 의하여 활성화에너지(△G*)로 설명할 수 있다.

[수학식 3]

k = Ae-△G*/RT

상기 수학식에서, A는 상수(constant)를 나타내고; R은 기체상수를 나타내고; T는 온도를 나타낸다.

상기 수학식 3에서, 경로 1과 경로 2는 같은 반응용기내에서 경쟁적으로 일어나므로 기체상수(R)와 온도(T)는 같을 것이므로, 경로 1과 경로 2의 속도상수(k)의 값은 활성화에너지(△G*)의 값에 의해서 결정될 것이다. 그리고, 속도상수(k)의 값은 활성화에너지(△G*)의 값에 반비례하므로 활성화에너지 값이 크면 클수록 속도상수(k)의 값은 그 만큼 더 작아진다.

경로 2의 경우, 친핵체인 산소음이온(O-)이 활성화된 탄소(*C)와 결합을 하기 위해서는 결합각이 60°가 되어야한다. 그러나, SP3 탄소의 결합각은 일반적으로 120°가 가장 안정하므로 결합각이 60°로 되려면 고리무리(chain strain)가 발생하므로 경로 2의 활성화에너지(△G*2)는 매우 클 것이다. 반면에 경로 1의 경우, 고리무리(chain strain)가 없고 입체적으로 장애가 되는 큰 작용기들이 없기 때문에 활성화에너지(△G*1)는 매우 작을 것이다. 경로 1과 경로 2의 활성화에너지를 수식으로 표기하면 △G*1 〈 △G*2 이다.

따라서, 반응속도상수와 활성화에너지는 반비례 관계에 있으므로 경로 2의 속도상수(k2)는 매우 작을 것이고, 경로 1의 속도상수(k1)는 매우 클 것이다(k2≪k1).

또한, 반응속도에 영향을 미치는 요소는 친핵체의 친핵성도(nucleophilicity)이다. 일반적으로 친핵성도는 산소음이온(O-) 보다는 질소음이온(N-)이 더 크다.

상기에서 언급한 바와 같이 반응속도에 영향을 주는 요소로서 친핵체의 농도, 친핵체의 친핵성도, 그리고 반응속도상수 등을 고려할 때, 경로 1과 경로 2의 반응속도는 v2≪v1 로 나타낼 수 있다.

결과적으로, 속도 결정단계에서 생성물의 상대적인 생성비는 반응속도에 의해서 결정되므로 경로 2를 경유하는 반응속도보다는 경로 1을 경우하는 반응속도가 상대적으로 매우 크기 때문에 화학식 1로 표시되는 화합물은 주로 경로 1을 경유하여 생성될 것이다.

그리고 in suit 반응에서 화학식 18로 표시되는 화합물과 화학식 1로 표시되는 화합물의 생성비가 비슷한 것은 화학식 5로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물의 활성화에너지가 거의 같아 반응속도상수의 값도 비슷할 것이다. 그러므로 반응에 영향을 주는 인자는 친핵체의 농도와 친핵체의 친핵성이다. 친핵체의 농도는 반응용매가 물이므로 물의 농도가 화학식 3으로 표시되는 화합물의 농도보다 크지만, 친핵체의 친핵성도에서는 산소보다는 질소가 크며, 그리고 중성의 친핵체보다는 이온의 친핵체가 더 크다. 그러므로 두 반응의 반응속도는 매우 비슷할 것이므로 각각의 반응의 생성물의 비도 비슷한 것으로 추정된다.

결론적으로, 본 발명에 따른 주요 반응 메카니즘은 화학식 17로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물이 친핵성 치환반응에 의한 것으로 추정되며, 반면에 화학식 5로 표시되는 화합물을 경우하는 메카니즘은 부수적인 반응일 것으로 추정된다.

상기에서 설명한 바와 같이 본 발명이 종래의 in situ 반응과 상이한 반응 메카니즘에 의해 고수율의 플루코나졸을 얻을 수 있었던 것은 사용된 용매의 선택에 의해 가능하다. 즉, 균일반응(homogeneous reaction)이 가능하도록 본 발명에서는 반응용매로서 물 단독용매 또는 물과 유기용매의 혼합용매를 사용한다. 본 발명에서는 유기용매로서 물과 섞일 수 있는 것을 선택하여 사용하는 바, 예를들면 아세토니트릴, 디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드 및 탄소원자수 1 내지 4의 저급 알코올 중에서 선택된 1종 이상의 것이 바람직하다.

이들 유기용매와 물의 혼합용매를 사용한 경우는 물 단독용매를 사용한 경우에서와 거의 비슷하거나 약간 높은 제조수율을 나타내고, 반응온도도 다소 낮아지며, 또한 화학식 2로 표시되는 화합물의 용해가 용이해진다. 그리고, 물과 유기용매와의 혼합용매는 물 : 유기용매의 혼합비가 1 : 0.1 내지 1 : 10의 부피비를 유지하는 것이 바람직하며, 특히 바람직하기로는 1 : 0.1 내지 1 : 1의 부피비를 유지하는 것이다.

또한, 본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 용매는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 1g당 5 내지 10㎖를 사용하는 것이 바람직하고, 반응온도는 50℃ 내지 환류온도 범위를 유지하는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명에 따른 제조방법에서 사용되는 반응시약에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 대하여 화학식 3으로 표시되는 화합물과 화학식 4로 표시되는 화합물 각각은 1 내지 2 당량비로 사용되는 것이 바람직하다. 그리고, 본 발명의 제조방법에서는 염기(base)를 사용할 수 있는 바, 이는 통상의 것으로서 예를들면 수산화 칼륨, 수산화 나트륨 등이며, 그 사용량은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 대하여 2 내지 4 당량비가 바람직하다.

상기와 같은 제조방법에 의한 결과, 플루코나졸은 일수화물 형태로 제조된다.

또한, 본 발명의 제조방법은 상기 화학식 1로 표시되는 플루코나졸, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물의 제조방법을 포함한다.

플루코나졸의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조시 통상적으로 사용되는 물질을 사용하고, 통상의 방법에 의해 쉽게 제조할 수 있다.

또한, 플루코나졸 무수물은 상기 제조방법에 의해 제조된 플루코나졸 일수화물로 전환하는 예는 없으며, 다만 플루코나졸 무수물을 플루코나졸 일수화물로 전환하는 예는 영국특허출원 제2270521호(1993년도)에 기재되어 있다.

본 발명에서는 플루코나졸 일수화물을 뜨거운(40℃ 내지 환류온도) 알콜용매에 녹이고, 이를 5℃이하로 냉각하여 플루코나졸 무수물을 침전시켜 이를 여과하거나 용매를 감압하에서 제거하여 플루코나졸 무수물을 제조하였다. 이러한 무수물의 제조방법은 물이 플루코나졸 보다는 알콜에 더 용매화(solvation)가 잘 된다는 특성에 의해 가능하다.

이하 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

참고예 : J. Heterocyclic Chem., 30, 1405, 1993의 내용에 따라 실시

2',4'-디플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세토페논(5.0g, 22.4mmol), 트리메틸설폭소늄 요다이드(6.0g, 26.88mmol), 1,2,4-트리아졸(1.86g, 26.88mmol), 그리고 분말로 갈은 수산화 칼륨(3.55g, 53.76mmol) 덩어리를 t-부탄올(40㎖)의 용매하에서 24시간동안 환류시켰다. 반응용액을 상온까지 냉각시킨 후에 용해되지 않은 고체를 용해시키기 위해서 물을 첨가하여 70㎖로 만든 다음, 교반을 하여 모든 물질이 완전히 용해된 용액으로 만들었다. 반응용액 1㎖을 취하여 100㎖의 용액을 만들었으며, 이를 HPLC(TSKgel, ODS-80TM(4.5×150mm) colunm)로 분석하였고, 그 결과는 첨부된 도3에 나타내었다. 반응용액에서 플루코나졸를 정제 및 분리는 많은 부생성물로 인하여 일반적인 방법으로는 어려워서 실리카겔 칼럼을 이용하여 분리한 결과 문헌에서 언급한 수율(38%)과 비슷하게 얻었다.

HPLC 분석 ; RT 1.46(10.79%, 트리메틸설폭소늄 요다이드), RT 4.01(10.76%,

2-(2',4'-디플루오로펜일)-2,3-디히드록시프로필-1H-1,2,4-트리아졸), RT 4.67(23.4%, 플루코나졸), RT 2.66(4.09, 미지 화합물),

RT 3.06(8.31%, 미지 화합물), RT 6.46(12.98%, 미지 화합물)

기타(17가지의 부생성물)

실시예 1 : 플루코나졸 일수화물의 제조

2',4'-디플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세토페논(5.0g, 22.4mmol), 트리메틸설폭소늄 요다이드(6.0g, 26.88mmol), 1,2,4-트리아졸(1.86g, 26.88mmol), 그리고 수산화 칼륨(3.55g, 53.76mmol)을 증류수(20㎖)에 녹인 수산화 칼륨 수용액과 이소프로판올(20㎖)의 혼합용매하에서 1시간동안 환류하였다. 반응용액으로부터 이소프로판올을 감압증류하고, 10% 염산 수용액으로 중화하였다. 이 수용액을 메틸렌클로라이드(100㎖)로 추출하고 포화 소디움 바이카보네이트 수용액(50㎖)으로 씻어준 다음, 메틸렌클로라이드층을 5% 염산 수용액(50㎖)로 추출하였다. 추출한 수용액을 에틸 아세테이트(50㎖)로 세척하고 활성탄(1.0g)을 넣고 30분 동안 교반한 후에 여과하였다. 여과하여 얻은 여액을 5℃이하로 냉각하고 암모니아수로 중화시킨 후 1시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 차가운 물로 여러번 씻어 주었고, 여과하여 얻은 백색 고체는 감압하에서 5시간 건조하였다.

그 결과 상기에서 제조한 백색의 고체 화합물은 플루코나졸 일수화물 (5.52g; 수율 76%)임을 확인 하였는 바, 이는 한국특허 제20312호(1985년도)와 영국 특허출원 제2270521호(1993)에 따라 제조된 물질과 IR(KBr)과 1H-NMR(DMSO-d6), 그리고 수분함량(5.6%)이 일치하였다.

1H-NMR(DMSO-d6)ppm : δ 8.3(2H, s), 7.8(2H, s), 7.1~7.24(2H, m), 6.85(1H, m),

6.35(1H, s), 4.55(2H, d), 4.73(2H, d)

녹는 점 : 138 ~ 139℃

실시예 2 : 플루코나졸 일수화물의 제조

2',4'-디플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세토페논(5.0g, 22.4mmol), 트리메틸설폭소늄 요다이드(6.0g, 26.88mmol), 1,2,4-트리아졸(1.86g, 26.88mmol), 그리고 수산화 나트륨(2.2g, 53.76mmol)을 증류수(20㎖)에 녹인 수산화 나트륨 수용액과 이소프로판올(20㎖)의 혼합용매하에서 1시간동안 환류하였다. 그리고 상기 실시예1과 동일하게 실시하였다.

그 결과 상기에서 제조한 백색의 고체 화합물은 플루코나졸 일수화물 (5.37g; 수율 74%)임을 확인 하였는 바, 이는 한국특허 제20312호(1985년도)와 영국 특허출원 제2270521호(1993년도)에 따라 제조된 물질과 IR(KBr)과 1H-NMR(DMSO-d6), 그리고 수분함량(5.6%)이 일치하였다.

실시예 3 : 플루코나졸 일수화물의 제조

2',4'-디플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세토페논(5.0g, 22.4mmol), 트리메틸설폭소늄 요다이드(6.0g, 26.88mmol), 1,2,4-트리아졸(1.86g, 26.88mmol), 그리고 수산화 칼륨(3.55g, 53.76mmol)을 증류수(20㎖)에 녹인 수산화 칼륨 수용액과 다음 표 1에 나타낸 각각의 유기용매(20㎖)의 혼합용매하에서 1시간동안 환류하였다. 그리고 상기 실시예1과 동일하게 실시하였다.

그 결과 상기에서 제조한 백색의 고체 화합물은 플루코나졸 일수화물임을 확인 하였는 바, 이는 한국특허 제20312호(1985년도)와 영국 특허출원 제2270521호(1993년도)에 따라 제조된 물질과 IR(KBr)과 1H-NMR(DMSO-d6), 그리고 수분함량(5.6%)이 일치하였다.

[표 1]

유기용매	메탄올	디메틸포름아마이드	아세토니트릴
수 율	5.3g(73%)	5.16g(71%)	5.4g(74%)

실시예 4 : 플루코나졸 일수화물의 제조

2',4'-디플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세토페논(5.0g, 22.4mmol), 트리메틸설폭소늄 요다이드(6.0g, 26.88mmol), 1,2,4-트리아졸(1.86g, 26.88mmol), 그리고 수산화 칼륨(3.55g, 53.76mmol)을 증류수(40㎖)에 녹인 수산화 칼륨 수용액하에서 1시간동안 환류하였다. 그리고 상기 실시예1과 동일하게 실시하였다.

그 결과 상기에서 제조한 백색의 고체 화합물은 플루코나졸 일수화물 (5.4g; 수율 74.5%)임을 확인 하였는 바, 이는 한국특허 제20312호(1985년도)와 영국 특허출원 제2270521호(1993년도)에 따라 제조된 물질과 IR(KBr)과 1H-NMR(DMSO-d6), 그리고 수분함량(5.6%)이 일치하였다.

실시예 5 : 플루코나졸 일수화물의 제조

2',4'-디플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세토페논(5.0g, 22.4mmol), 트리메틸설폭소늄 요다이드(6.0g, 26.88mmol), 1,2,4-트리아졸(1.86g, 26.88mmol), 그리고 수산화 칼륨(3.55g, 53.76mmol)을 증류수(20㎖)에 녹인 수산화 칼륨 수용액과 이소프로판올(20㎖)의 혼합용매하에서 다음 표 2에 나타낸 각각의 온도에서 2시간동안 교반하였다. 그리고 상기 실시예1과 동일하게 실시하였다.

[표 2]

반 응 온 도	60℃	65℃	70℃	75℃
수 율	5.3g(73%)	5.45g(75%)	5.15g(71%)	5.15g(71%)

실시예 6 : 플루코나졸 일수화물의 제조

2',4'-디플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세토페논(5.0g, 22.4mmol), 트리메틸설폭소늄 요다이드(6.0g, 26.88mmol), 1,2,4-트리아졸(1.55g, 22.4mmol), 그리고 수산화 칼륨(3.55g, 53.76mmol)을 증류수에 녹인 수산화 칼륨 수용액과 이소프로판올 각각을 다음 표 3의 혼합비로 혼합한 혼합용매(40㎖) 하에서 1시간동안 환류하였다. 그리고 상기 실시예1과 동일하게 실시하였다.

[표 3]

물과 이소프로판올의 혼합비율	10 : 1	2 : 1	1 : 5	1 : 10
수 율	5.4g(74.5%)	5.45g(75%)	5.15g(71%)	4.8g(66%)

실시예 7 : 플루코나졸 무수물의 제조

상기 실시예 1에서 제조한 플루코나졸 일수화물(5.0g, 15.42mmol)을 뜨거운 이소프로판올(25㎖)에 완전히 녹인 다음 다시 5℃이하로 냉각 시킨후 1시간동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 감압하에 건조하였다.

그 결과 제조한 고체 화합물은 플루코나졸 무수물(4.5g; 수율 95%)임을 확인 하였는 바, 이는 한국특허 제20312호(1985년도)와 영국 특허출원 제2270521호(1993년도)에 따라 제조된 물질과 수분함량(0.1% 이하)이 일치하였다.

녹는 점 : 138℃

본 발명에 따른 플루코나졸의 제조방법에서는 온화한 반응조건과 취급이 용이한 시약을 사용하여 모든 반응물들이 균일상태에서 반응(homogeneous reaction)하도록 반응용매로서 물 단독용매 또는 물과 섞일 수 있는 유기용매와 물의 혼합용매를 사용하여 짧은 시간(1 내지 2시간)동안 반응시켜도 향상된 제조수율을 나타내므로 플루코나졸의 산업적인 대량생산에 유용하다.

Claims

다음 화학식 2로 표시되는 화합물을 출발물질로 하고, 화학식 3 과 화학식 4로 표시되는 화합물을 사용하여 다음 화학식 1로 표시되는 플루코나졸을 제조하는 방법에 있어서,

상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 화학식 3 과 화학식 4로 표시되는 화합물을 함께 첨가하여 단일반응(one-pot reaction)시키되, 반응용매로는 물 단독용매 또는 물과 섞일 수 있는 유기용매와 물의 혼합용매를 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 일수화물의 제조방법.

[화학식 1]

[화학식 2]

화학식 3

화학식 4
제 1 항에 있어서, 상기 물과 섞일 수 있는 유기용매로는 아세토니트릴, 디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드 및 탄소원자수 1 내지 4의 저급 알코올 중에서 선택된 1종 이상의 것을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 혼합용매로는 물과 유기용매가 10 : 1 내지 1 : 10 부피비로 혼합된 것을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 반응을 염기 존재하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항 내지 제 3 항에 있어서, 반응온도를 50℃ 내지 환류온도에서 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 플루코나졸 일수화물을 40℃ 내지 환류온도에서 알콜용매에 녹인 후 5℃ 이하로 냉각하고 침전 또는 감압하에 용매를 제거하여 플루코나졸 무수물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조방법.