KR102685914B1 - 특수 식이 용도를 위한 안정한 프로바이오틱 건조 조성물 - Google Patents

특수 식이 용도를 위한 안정한 프로바이오틱 건조 조성물 Download PDF

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Abstract

건조된 안정한 프로바이오틱 조성물이 제공된다. 조성물은 하나 이상의 생존가능 프로바이오틱 미생물, 하나 이상의 가수분해 단백질, 하나 이상의 이당류, 하나 이상의 올리고사카라이드, 및 하나 이상의 다당류를 포함하지만, 트레할로스는 포함하지 않는다. 조성물은 적어도 1x1010 CFU/g의 생존력, 및 40℃의 온도 및 33%의 상대 습도에서 3개월 후 1 log 단위/g 미만의 생존력 손실을 갖는다. 또한, 건조된 안정한 프로바이오틱 조성물을 제조하는 방법이 제공된다.

Description

특수 식이 용도를 위한 안정한 프로바이오틱 건조 조성물
본 출원은 그 내용이 본원에 참고로 포함되는, 2015년 7월 29일자 출원된 발명의 명칭이 "특수 식이 용도를 위한 안정한 프로바이오틱 건조 조성물(STABLE DRY PROBIOTIC COMPOSITIONS FOR SPECIAL DIETARY USES)"인 미국 가출원 번호 62/198,220에 관한 것이며, 이의 이익을 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 특수 식이 용도, 예를 들어, 유아 조제분유(infant formula)를 위한 안정한 프로바이오틱 조성물에 관한 것이다.
발명의 배경
현재 사람인간을 포함하는 동물의 위장관을 보완하기 위한 다양한 프로바이오틱 미생물(프로바이오틱스(probiotics)로도 불림)이 존재한다. 이들 미생물은 바람직한 생물학적 효과를 위해 동물의 장내 천연 미생물총(natural microflora)을 조절할 수 있다.
숙주에게 유효량의 프로바이오틱 박테리아(probiotic bacteria)를 제공하는 것에 대한 과제 중 하나는 전형적인 산업 제조 공정의 거친 조건 및 고온 및 습도에서의 장기간 보관 하에서 생존력을 유지시키는 것이다. 생물학적 물질을 동물의 소화 기관에 전달하기 위한 캡슐화 및 제형 기술에 관한 개발이 있었지만, 제조 공정, 유통 및 저장 동안 프로바이오틱스의 생존력을 보호하는 캡슐화 또는 안정화 기술은 거의 개발되지 않았다. 프로바이오틱 박테리아가 다양한 거친 환경, 특히 상승된 온도 및 습도와 관련된 환경으로의 노출시 살아 남게 할 수 있는 안정화 기술이 필요하다.
또한, 프로바이오틱 프로덕트(probiotic product) 자체의 고유 수분은, 프로바이오틱스가 일반적으로, 특히 고온과 함께 수분 활성도(water activity)에 민감하다는 점에서 또 다른 과제를 부여한다. 현재까지, 영양 프로덕트와 같은 프로덕트에 도입되는 경우에 중간 수분 조건(즉, 수분 활성도가 약 0.2 및 그 초과, 또는 최대 약 0.4 또는 그 초과) 및 유통 및 저장 중 고온(예를 들어, 적어도 약 30℃, 또는 최대 약 40℃ 또는 그 초과) 하에서 프로바이오틱스를 상당히 보호하는 것으로 확인된 기술 또는 기법은 없다. 이와 같이, 프로바이오틱스의 생존력이 손상될 수 있는 열대 기후에서의 유통을 포함하여, 다양한 지리적 위치에서의 유통에 적합한 안정한 프로바이오틱 조성물이 필요하다.
추가의 과제로는 유아, 어린이 및 노인과 같은 사람들이 소비하기에 적합한 특수 식이 포뮬레이션에 통상적인 식품 성분을 사용하는 것에 대한 규제 제한이 포함된다. 통상적인 합성 캡슐화 및 안정화 화합물 및 심지어 일부 천연 화합물, 예컨대 아카시아 검, 알기네이트, 우유 단백질, 및 특정 당, 예컨대 트레할로스는 이러한 특수 식이 포뮬레이션에 사용하는데 권장되지 않는다. 특수 식이 용도로 허용되는 권장되는 영양 화합물의 목록은 FAO/WHO 공동 코덱스 국제 식품 규격 위원회(joint FAO/WHO Codex Alimentarius Commission)에 의해 규제된다.
그러므로, 요망되는 것은 프로바이오틱 미생물, 예컨대 프로바이오틱 박테리아 및 기타 성분을 포함하는 특수 식이 용도에 적합한 안정한 프로바이오틱 조성물 및 이러한 조성물을 제조하기 위한 안정화 기술이다.
발명의 개요
본 발명은 특수 식이 용도를 위한 안정한 프로바이오틱 건조 조성물 및 이들의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 건조 조성물이 제공된다. 조성물은 하나 이상의 생존가능 프로바이오틱 미생물, 하나 이상의 가수분해 단백질, 하나 이상의 이당류, 하나 이상의 올리고사카라이드, 및 하나 이상의 다당류를 포함한다. 조성물은 트레할로스를 포함하지 않는다. 조성물은 적어도 1x1010 CFU/g의 생존력, 40℃의 온도 및 33%의 상대 습도에서 3개월 후 1 log 단위/g 미만의 생존력 손실(viability loss)을 갖는다.
조성물은 특수 식이 프로덕트로 숙주에게 프로바이오틱 이점을 제공할 수 있다. 특수 식이 프로덕트는 유아 조제분유, 성장기 조제분유(follow-on formula), 가공 시리얼 기반 식품(processed cereal based food), 유아 통조림 식품(canned baby food), 동물용 보충제 또는 치료제 및/또는 의학적 목적을 위한 특수 식품으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 특정 구체예에서, 특수 식이 프로덕트는 유아 조제분유이다.
생존가능 프로바이오틱 미생물은 살아있는 프로바이오틱 박테리아, 진균 및 효모로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
조성물은 조성물의 총 건조 중량을 기준으로 하여 적어도 50%의 하나 이상의 가수분해 단백질을 포함할 수 있다. 하나 이상의 가수분해 단백질은 우유 단백질, 식물 단백질 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 하나 이상의 가수분해 단백질은 가수분해 카제인, 가수분해 유장 단백질, 가수분해 완두 단백질, 가수분해 대두 단백질, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
조성물은 조성물의 총 건조 중량을 기준으로 하여 20% 미만의 하나 이상의 이당류를 포함할 수 있다. 하나 이상의 이당류는 수크로스, 락토스, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
조성물은 조성물의 총 건조 중량을 기준으로 하여 5-30%의 하나 이상의 올리고사카라이드를 포함할 수 있다. 하나 이상의 올리고사카라이드는 이눌린, 말토덱스트린, 덱스트란, 프룩토-올리고사카라이드(FOS), 갈락토-올리고사카라이드(GOS), 만난-올리고사카라이드(MOS), 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
조성물은 조성물의 총 건조 중량을 기준으로 하여 1-10%의 하나 이상의 다당류를 포함할 수 있다. 하나 이상의 다당류는 카라기난, 구아 검, 아카시아 검, 로커스트 빈 검, 전분, 개질된 전분, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
조성물은 추가로 하나 이상의 추가의 작용제를 포함할 수 있다. 조성물은 조성물의 총 건조 중량을 기준으로 하여 0.5-10%의 하나 이상의 추가의 작용제를 포함할 수 있다. 하나 이상의 추가의 작용제는 카복실산 염, 토코페롤, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 카복실산 염은 아스코르브산 염 및 시트르산 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 하나 이상의 추가의 작용제는 하나 이상의 토코페롤 및 하나 이상의 카복실산 염을 1:4 내지 4:1의 중량비로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 하나 이상의 추가의 작용제는 비타민 E 및 소듐 아스코르베이트를 4:1의 중량 비로 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명의 조성물을 제조하는 방법이 제공된다. 이 방법은 공기 건조, 진공-건조, 유동층 건조 및 분무-건조로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 건조 공정을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명의 조성물을 제조하는 방법이 제공된다. 이 방법은 (a) 하나 이상의 생존가능 프로바이오틱 미생물, 하나 이상의 가수분해 단백질, 하나 이상의 이당류, 하나 이상의 올리고사카라이드, 및 하나 이상의 다당류를 알칼리 수성 용매 중에서 배합하여 슬러리를 형성시키고; (b) 액체 질소 하에서 슬러리를 급속-동결시켜(snap-freezing) 비드, 점적 또는 스트링(string) 형태의 동결된 고체 입자를 형성시키고; (c) 입자의 온도를 이의 동결 온도보다 높게 유지하면서 진공 하에 증발시켜 동결된 고체 입자를 1차 건조시키는 단계로, 이로써 1차 건조된 포뮬레이션이 형성되고; (d) 1차 건조된 포뮬레이션의 수분 활성도를 0.3 Aw 또는 그 미만으로 감소시키기에 충분한 시간 동안 20 ℃ 또는 그 초과의 최대 강도 진공 및 열원 온도에서 1차 건조된 포뮬레이션을 2차 건조시키는 것을 포함한다. 이에 따라, 본 발명의 조성물이 제조된다. 상기 방법은 단계(a) 전에 하나 이상의 가수분해 단백질, 하나 이상의 이당류, 하나 이상의 올리고사카라이드, 및 하나 이상의 다당류를 멸균시키는 것을 추가로 포함할 수 있다. 상기 방법은 조성물을 자유 유동 분말로 절단, 분쇄, 밀링(milling) 또는 미분화하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 분말의 입도는 약 1000㎛ 미만일 수 있다.
본 발명의 방법에서, 조성물은 특수 식이 프로덕트로 숙주에서 프로바이오틱 이점을 제공하기 위한 유효량의 하나 이상의 생존가능 프로바이오틱 미생물을 포함할 수 있다. 상기 방법은 조성물로 특수 식이 프로덕트를 제조하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 특수 식이 프로덕트는 유아 조제분유, 성장기 조제분유, 가공 시리얼 기반 식품, 유아 통조림 식품, 동물용 보충제 또는 치료제 및/또는 의학적 목적을 위한 특수 식품으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 특정 구체예에서, 특수 식이 프로덕트는 바람직하게는 유아 조제분유이다.
도 1은 40℃ 및 33% RH의 가속화된 저장 조건 하에서 실시예 2의 샘플의 저장 안정성을 도시한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 바람직하게는 특수 식이 용도를 위한 신규의 안정한 프로바이오틱 건조 조성물, 및 이러한 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 이들 조성물은 프로바이오틱 미생물에 대한 바람직한 안정성을 제공하고, 보호한다. 프로바이오틱 미생물은 소비가능한 프로덕트를 제조하기 위한 제조 공정 동안, 유통 채널을 통해, 그리고 극한의 저장 조건 하에서 보호될 수 있다. 대부분의 프로바이오틱 포뮬레이터(formulator)는 상당한 수의 세포가 궁극적으로 생존력을 잃고, 제조 공정, 운송 및 보관 중에 죽는다는 것을 알고 있음에 따라, 프로덕트에서 극히 많은 세균 세포를 활용하는데, 이는 때로는 유효 투여량보다 10배, 및 심지어 100배 높을 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "특수 식이 용도"는 특수 식이 프로덕트를 제조하거나 숙주에게 적용하는 것을 나타낸다. 특수 식이 프로덕트는 FAO/WHO 공동 국제 식품 규격 위원회에 의한 표제 "유아 조제분유를 위한 표준 및 유아용으로 의도된 특별한 의료 목적을 위한 포뮬라, CODEX STAN 72-1981("미국 표준 Codex 72")("Standard For Infant Formula and Formulas For Special Medical Purposes Intended for Infants, CODEX STAN 72-1981"("US Standard Codex 72"))의 문서에 권장되어 있다. 특수 식이 프로덕트의 예는 유아 조제분유, 성장기 조제분유, 가공 시리얼 기반 식품, 유아 통조림 식품, 및 의학적 목적을 위한 특수 식품을 포함한다. 바람직하게는, 특수 식이 프로덕트는 유아 조제분유이다.
숙주는 어류, 조류, 예를 들어, 닭, 또는 포유동물, 예컨대 반추 동물, 돼지, 또는 반려 동물, 예컨대 말, 개 또는 고양이를 포함하는 어떠한 동물일 수 있다. 특정 실시 구체예에서, 포유동물은 인간이다. 인간 숙주는 유아, 어린이 또는 노인일 수 있다. 바람직하게는, 인간 숙주는 유아다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "유아"는 출생부터 약 12개월령의 인간을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "어린이"는 약 12개월령 내지 약 12세의 인간을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "노인"은 적어도 약 55, 60, 65 또는 70세, 바람직하게는 적어도 약 65세의 인간을 나타낸다.
용어 "프로바이오틱 미생물" 및 "프로바이오틱"은 본원에서 서로 교환가능하게 사용되며, 숙주에게 유효량으로 투여되는 경우 숙주에게 프로바이오틱 이점을 제공하거나 부여하는 살아있는 미생물을 나타낸다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "유효량"은 예를 들어, 식이 프로덕트, 예컨대 특수 식이 프로덕트를 통해 숙주에게 투여되는 경우, 숙주에게서 바람직한 프로바이오틱 이점을 달성하기에 충분한 프로바이오틱 미생물의 양을 나타낸다. 프로바이오틱 미생물은 살아있는 프로바이오틱 박테리아, 진균 및 효모로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 프로바이오틱 이점은 어떠한 유익한 건강 또는 영양적 효과, 예를 들어, 건강한 위장내 세균총 유지, 면역력 증강, 알레르기 및 감기 예방, 설사, 아토피성 피부염 및 요로 감염 방지일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "생존력"은 프로바이오틱 미생물의 성장에 적합한 영양 배지 상에 콜로니를 형성하는 조성물 중 프로바이오틱 미생물의 능력을 나타내고, 조성물의 중량에 대한 콜로니 형성 단위(colony forming unit)(CFU), 예를 들어, CFU/g으로서 표현될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "상대 습도(RH)"는 흔히 제시된 온도에서 공기 중 수증기의 양을 나타낸다. 상대 습도는 보통 공기를 포화시키는데 필요한 것보다 낮고, 흔히 포화 습도의 백분율로 표현된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "건조"는 탈수되거나 무수인, 예를 들어 실질적으로 액체가 결여된 물질, 예를 들어, 본 발명의 조성물의 물리적 상태를 나타낸다. 물질, 예를 들어, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 건조 공정, 예를 들어, 공기 건조, 진공 건조, 유동층 건조, 분무 건조 및 동결건조에 의해 건조될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "수분 활성도(Aw)"는 물질 중 물의 에너지 상태를 나타내는, 물질, 예를 들어, 본 발명의 조성물 중 물의 가용성을 나타낸다. 이는 물질 상의 물의 증기압을 동일 온도의 순수한 물의 증기압으로 나눈 값으로서 정의될 수 있다. 순수한 증류수는 정확히 1의 수분 활성도를 갖는다. 즉, Aw=1.0이다. 건조 물질은 약 0.5 또는 그 미만, 바람직하게는 약 0.3 또는 그 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.2 또는 그 미만, 매우 바람직하게는 약 0.1 또는 그 미만의 Aw를 가질 수 있다.
건조 조성물이 제공된다. 조성물은 하나 이상의 생존가능 프로바이오틱 미생물, 하나 이상의 가수분해 단백질, 하나 이상의 이당류, 하나 이상의 올리고사카라이드, 및 하나 이상의 다당류를 포함한다. 조성물은 적어도 1x109, 1x1010, 1x1011 또는 1x1012 CFU/g, 바람직하게는 1x1010 CFU/g의 초기 생존력을 갖는다. 조성물은 소정 조건 하에서 소정 기간 후 1 log 단위/g 미만의 생존력 손실을 갖는다. 바람직하게는, 조성물은 트레할로스를 포함하지 않는다.
조성물은 특수 식이 프로덕트 중에 숙주에게 프로바이오틱 이점을 제공하기 위한 유효량의 하나 이상의 생존가능 프로바이오틱 미생물을 포함할 수 있다. 특수 식이 프로덕트는 유아 조제분유, 성장기 조제분유, 가공 시리얼 기반 식품, 유아 통조림 식품, 또는 의학적 목적을 위한 특수 식품, 바람직하게는 유아 조제분유일 수 있다.
소정 기간은 약 1, 2, 3 또는 4주, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 12, 18, 24 또는 36개월, 바람직하게는 약 1, 2 또는 3개월, 더욱 바람직하게는 1 또는 3개월일 수 있다. 특정된 기간은 특정된 기간의 10% 내의 보다 짧거나 긴 기간을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "3개월"은 약 84-90일의 기간을 나타낸다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "2개월"은 약 56-60일의 기간을 나타낸다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "1개월"은 약 28-30일의 기간을 나타낸다.
소정 조건은 소정 온도 및 소정 상대 습도(RH)를 포함할 수 있다. 소정 온도는 적어도 약 25, 37, 40, 45, 50 또는 55℃일 수 있다. 소정 상대 습도(RH)는 적어도 약 10%, 20%, 30%, 33%, 35%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80%일 수 있다.
소정 조건은 가속화된 저장 조건일 수 있다. 예를 들어, 소정 조건은 적어도 약 40℃ 및 적어도 약 33% RH, 또는 적어도 약 45℃ 및 적어도 약 33% RH를 포함할 수 있다.
조성물은 약 40℃ 및 적어도 약 33% RH에서 3개월 후, 또는 약 45℃ 및 적어도 약 33% RH에서 1개월 후, 1 log 단위/g 미만의 생존력 손실을 가질 수 있다.
조성물은 조성물의 총 건조 중량을 기준으로 하여 약 1-30%, 10-25%, 10-20% 또는 15-20%의 하나 이상의 생존가능 프로바이오틱 미생물을 포함할 수 있다. 적합한 프로바이오틱 미생물은 효모, 예컨대 사카로마이세스(Saccharomyces), 데바로 마이세스(Debaromyces), 칸디다(Candida), 피키아(Pichia) 및 토룰롭시 스(Torulopsis); 곰팡이, 예컨대 아스페르길루스(Aspergillus), 리조푸 스(Rhizopus), 무코르(Mucor), 페니실리움(Penicillium) 및 토룰롭시 스(Torulopsis); 및 박테리아, 예컨대 비피도박테리움(Bifidobacterium), 클로스트리디움(Clostridium), 푸소박테리움(Fusobacterium), 멜리소코쿠 스(Melissococcus), 프로피오니박테리움(Propionibacterium), 스트렙토코쿠 스(Streptococcus), 엔테로코쿠스(Enterococcus), 락토코쿠스(Lactococcus), 스타 필로코쿠스(Staphylococcus), 펩토스트렙포코쿠스(Peptostrepococcus), 바실루 스(Bacillus), 페디오코쿠스(Pediococcus), 미크로코쿠스(Micrococcus), 류코노스톡(Leuconostoc), 웨이셀라(Weissella), 아에로코쿠스(Aerococcus), 오에노코쿠스(Oenococcus) 및 락토바실루스(Lactobacillus) 속을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 적합한 프로바이오틱 미생물의 특정 예는 하기 종에 의해 표현되고, 그러한 종 내 모든 배양 생물형을 포함할 수 있다: 아스페르길루스 니거(Aspergillus niger), A. 오리자에(A. oryzae), 바실루스 코아굴란스(Bacillus coagulans), B. 렌투스(B. lentus), B. 리케니포르미스(B. licheniformis), B. 메센테리쿠스(B. mesentericus), B. 푸밀루스(B. pumilus), B. 서브틸리스(B. subtilis), B. 나토(B. natto), 박테로이데스 아밀로필루스(Bacteroides amylophilus), Bac . 카필로 수스(Bac. capillosus), Bac . 루미노콜라(Bac. ruminocola), Bac . 수이스(Bac. suis), 비피도박테리움 아돌레센티스(Bifidobacterium adolescentis), B. 아니말리 스(B. animalis), B. 브레베(B. breve), B. 비피둠(B. bifidum), B. 인판티스(B. infantis), B. 락티스(B. lactis), B. 롱굼(B. longum), B. 슈돌롱굼(B. pseudolongum), B. 테르모필룸(B. thermophilum), 칸디다 핀톨레페시(Candida pintolepesii), 클로스트리디움 부티리쿰(Clostridium butyricum), 엔테로코쿠스 크레모리스(Enterococcus cremoris), E. 디아세틸락티스(E. diacetylactis), E. 파 에시움(E. faecium), E. 인테르메디우스(E. intermedius), E. 락티스(E. lactis), E. 문트디(E. muntdii), E. 테르모필루스(E. thermophilus), 에스케리키아 콜 리(Escherichia coli), 클루이베로마이세스 프라길리스(Kluyveromyces fragilis), 락토바실루스 아시도필루스(Lactobacillus acidophilus), L. 알리멘타리우스(L. alimentarius), L. 아밀로보루스(L. amylovorus), L. 크리스파투스(L. crispatus), L. 브레비스(L. brevis), L. 카세(L. case), L. 쿠르바투스(L. curvatus), L. 셀로 비오수스(L. cellobiosus), L. 델브루엑키 ss. 불가리쿠스(L. delbrueckii ss. bulgaricus), L. 파르시미니스(L. farciminis), L. 페르멘툼(L. fermentum), L. 가 세리(L. gasseri), L. 헬베티쿠스(L. helveticus), L. 락티스(L. lactis), L. 플란 타룸(L. plantarum), L. 존소니(L. johnsonii), L. 류테리(L. reuteri), L. 람노수 스(L. rhamnosus), L. 사케이(L. sakei), L. 살리바리우스(L. salivarius), 류코노 스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides), P. 세레비세아에(담노수스)(P. cereviseae(damnosus)), 페디오코쿠스 아시딜락티시(Pediococcus acidilactici), P. 펜토사세우스(P. pentosaceus), 프로피오니박테리움 프레우덴레이 키(Propionibacterium freudenreichii), Prop. 세르만니(Prop. shermanii), 사카로 마이세스 세레비세아에(Saccharomyces cereviseae), 스타필로코쿠스 카르노수 스(Staphylocosccus carnosus), Staph. 자일로수스(Staph. xylosus), 스트렙토코쿠 스 인판타리우스(Streptococcus infantarius), Strep. 살리바리우스 . 테르모필루 스(Strep. salivarius thermophilus), Strep. 테르모필루스(Strep. Thermophilus) 및 Strep. 락티스(Strep. Lactis). 바람직하게는, 프로바이오틱스는 락트산 박테리아 및 비피도 박테리아이다.
조성물은 조성물의 총 건조 중량을 기준으로 하여, 적어도 약 40% 또는 50%, 바람직하게는 적어도 약 50%의 하나 이상의 가수분해 단백질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 약 40-80%, 40-70%, 50-70% 또는 50-60%, 바람직하게는 40-80%의 가수분해 단백질을 포함할 수 있다.
용어 "가수분해 단백질" 및 "단백질 가수분해물"은 본원에서 서로 교환가능하게 사용되며, 가수분해 또는 분해에 의해 보다 짧은 펩티드 단편 및/또는 아미노산으로 분해된 단백질을 나타낸다. 가수분해 또는 분해는 강산, 강염기, 효소 또는 이들의 조합에 의해 수행될 수 있다. 가수분해 단백질은 동물 또는 식물로부터, 바람직하게는 포유동물로부터, 더욱 바람직하게는 식이 공급원으로부터 유도될 수 있다. 가수분해 단백질은 우유 단백질, 식물 단백질 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
가수분해 단백질은 부분적으로 또는 광범위하게 가수분해될 수 있으며, 바람직하게는 광범위하게 가수분해될 수 있다. 가수분해 단백질은 폴리펩티드와 아미노산의 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 적어도 약 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99%, 바람직하게는 적어도 약 70%의 가수분해 단백질은 약 100,000, 75,000, 50,000, 25,000, 10,000, 5,000, 1,000 또는 500 Dalton 미만, 바람직하게는 약 50,000 Dalton 미만, 더욱 바람직하게는 약 10,000 Dalton 미만, 더욱 바람직하게는 약 2,000 Dalton 미만의 분자량을 갖는다. 예를 들어, 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%, 바람직하게는 적어도 약 70%의 가수분해 단백질이 약 2,000 Dalton 미만의 분자량을 갖는다.
본 발명의 조성물을 위한 가수분해 단백질을 제조하기에 적합한 단백질은 난 단백질, 젤라틴, 우유 단백질, 카제인, 유장 단백질, 알부민, 대두 단백질, 완두 단백질, 쌀 단백질, 밀 단백질 및 기타 식물 단백질을 포함한다. 바람직하게는, 단백질은 특수 식이 용도를 위해 권장되는 것들이다.
가수분해 단백질의 예는 가수분해 카제인, 가수분해 유장 단백질, 가수분해 완두 단백질, 가수분해 대두 단백질, 및 이들의 조합물을 포함한다. 일 바람직한 구체예에서, 가수분해 단백질은 가수분해 카제인 또는 완두 단백질을 포함하고, 이중 적어도 약 80%는 약 2,000 Dalton 미만의 분자량을 갖는다.
조성물은 이당류, 올리고사카라이드 및 다당류의 탄수화물 혼합물을 포함하며, 이에 프로바이오틱 미생물이 임베딩(embedding)된다. 이론에 결부되지 않고, 본원에 기술된 바와 같이 탄수화물 혼합물과 광범위하게 가수분해 단백질을 조합함으로써 형성된 매트릭스가 보다 빠른 건조를 가능하게 하고, 생성되는 건조 조성물의 바람직한 무정형 및 강성 구조에 기여한다고 여겨진다.
조성물은 조성물의 총 건조 중량을 기준으로 하여, 약 30%, 20% 또는 10% 미만, 바람직하게는 20% 미만의, 하나 이상의 이당류를 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 약 1-30%, 1-20%, 1-10%, 5-30%, 5-20%, 5-10%, 10-20%, 10-15% 또는 10-20%, 바람직하게는 약 5-30%의 이당류를 포함할 수 있다.
이당류는 바람직하게는 특수 식이 용도를 위해 권장되는 것들이다. 이당류는 락토스, 수크로스, 말토스, 프룩토스, 또는 이들의 조합물, 바람직하게는 락토스 또는 수크로스, 더욱 바람직하게는 락토스일 수 있다. 이당류는 바람직하게는 트레할로스가 아니다. 일부 바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 트레할로스를 포함하지 않는다.
조성물은 조성물의 총 건조 중량을 기준으로 하여, 약 1-30%, 1-20%, 1-10%, 5-30%, 5-20%, 5-10%, 10-20%, 10-15% 또는 10-20%의 하나 이상의 올리고사카라이드를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 5-30%의 올리고사카라이드를 포함한다.
올리고사카라이드는 영양적 용도에서 종종 프리바이오틱스(prebiotics)로서 간주되는 가용성 섬유이다. 유리하게는, 가용성 섬유는 분해되지 않은 채로 위를 통과하고 장 미생물총(gut microflora)에 의해 분해가 가능하게 된다. 가용성 섬유의 도입은 또한 소화 효소 및 높은 산도의 위로부터 프로바이오틱을 보호하는 것에 도움이 될 수 있다.
올리고사카라이드는 바람직하게는 특수 식이 용도를 위해 권장되는 것들이다. 올리고사카라이드는 이눌린, 말토덱스트린, 덱스트란, 프룩토-올리고사카라이드(FOS), 갈락토-올리고사카라이드(GOS), 만난-올리고사카라이드(MOS), 또는 이들의 조합물, 바람직하게는 말토덱스트린 또는 이눌린, 더욱 바람직하게는 이눌린일 수 있다.
조성물은 조성물의 총 건조 중량을 기준으로 하여, 약 0.1-40%, 0.5-30%, 1-30%, 1-20%, 1-10%, 1-5% 또는 5-10%의 하나 이상의 다당류를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 1-10%의 다당류를 포함한다. 다당류는 바람직하게는 특수 식이 용도를 위해 권장되는 것들이다. 다당류는 카라기난, 구아 검, 아카시아 검, 로커스트 빈 검, 전분, 개질된 전분, 및 이들의 조합물, 바람직하게는 로커스트 빈 검 또는 구아 검, 더욱 바람직하게는 로커스트 빈 검일 수 있다. 바람직하게는, 다당류는 알기네이트 또는 키토산이 아니다. 일부 바람직한 구체예에서, 조성물은 알기네이트 또는 키토산을 포함하지 않는다. 일부 그 밖의 바람직한 구체예에서, 조성물은 트레할로스 또는 알기네이트를 포함하지 않는다.
일부 구체예에서, 조성물은 조성물의 총 건조 중량에 대해 0.1-20%의 다당류, 5-30%의 올리고사카라이드, 및 1-20%의 이당류를 포함한다. 특히, 조성물은 조성물의 총 건조 중량을 기준으로 하여, 0.1-20%의 로커스트 빈 검, 5-30%의 이눌린 및 1-20% 락토스를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 하나 이상이 추가 작용제를 추가로 포함할 수 있다. 추가 작용제는 프로바이오틱 미생물, 숙주 또는 둘 모두에게 추가의 이점을 제공할 수 있다. 예를 들어, 추가 작용제는 숙주에게 치료적 또는 면역원성 효과를 제공할 수 있다. 추가 작용제는 비타민, 항산화제, 미량 원소, 스테롤, 마그네슘 스테아레이트, 흄드 실리카(fumed silica), 계면활성제, 펩티드 및 스테로이드, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 0.1-20%, 0.5-20%, 1-20%, 0.1-10%, 0.5-10%, 1-10% 또는 1-5%의 추가 작용제를 포함할 수 있다. 추가 작용제는 바람직하게는 특수 식이 용도를 위해 권장되는 작용제이다.
추가 작용제는 카복실산 염, 토코페롤, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 카복실산 염은 아스코르브산 염 및 시트르산 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, 추가 작용제는 하나 이상의 토코페롤 및 하나 이상의 카복실산 염을 4:1 내지 1:4의 중량 비로 포함한다. 예를 들어, 추가 작용제는 비타민 E 및 소듐 아스코르베이트를 4:1의 중량비로 포함한다.
일부 구체예에서, 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 40-80% 가수분해 단백질, 5-30% 이당류, 5-30% 올리고사카라이드 및 1-10% 다당류를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 54% 가수분해 완두 단백질, 8% 락토스, 14% 이눌린 및 3% 로커스트 빈 검을 포함한다. 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 비타민 E 및 소듐 아스코르베이트를 4:1의 중량 비로 포함하는 4%의 추가 작용제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 공지되어 있는 기술에 의해 제조될 수 있다. 제조 방법은 혼합, 동결, 동결-건조, 주위 공기 건조, 진공 건조, 분무 건조 또는 이들의 조합과 같은 공정을 포함할 수 있다. 형성되는 프로바이오틱 조성물은 단독이거나 특수 식이 프로덕트에 통합되거나 간에 광범위한 온도 및 습도 조건에 노출되는 경우 향상된 생존력을 보유한다.
조성물을 제조하는데 사용되는 프로바이오틱 미생물은 바람직하게는 약 5-30% w/v의 고형물 함량을 갖는 습윤된 페이스트형 농도로 농축된 발효 수확물이다. 프로바이오틱 농축물은 다른 성분들과 배합되기 전에 습윤되거나, 동결되거나 해동된 페이스트의 형태로 존재할 수 있다. 건조 형태의 프로바이오틱 미생물로 시작하는 것이 대안이다.
안정한 프로바이오틱 조성물의 제조는 선택된 프로바이오틱을 농축시키고, 성분들을 농축된 프로바이오틱과 혼합하여 슬러리를 형성시키고, 액체 질소 중에서 슬러리를 급속-동결시켜 점적, 스트링 또는 비드 형태의 입자를 형성시키고, 입자에 열을 공급하면서 감압 양생 하에서 입자 내 수분을 증발시킴으로써 입자를 건조시키고, 이후 형성된 안정한 프로바이오틱 조성물을 유아 조제분유과 같은 영양 프로덕트일 수 있는 특수 식이 프로덕트로 포장하거나 조합시키는 것을 포함할 수 있다.
한 가지 적합한 혼합 공정은 조성물 중 프로바이오틱 미생물을 제외한 모든 성분들의 건조 혼합물을 프로바이오틱 미생물을 포함하는 농축 배양물 또는 배지 용액에 직접 첨가하여 슬러리를 형성시키는 것일 수 있다. 건조 혼합물은 20-80℃에서 농축된 알칼리 용액(즉, 1M 또는 5M 수산화나트륨(NaOH) 용액)을 사용하여 pH 8-9로 조절된 수용액 중에 사전-용해될 수 있다. 슬러리에서, 프로바이오틱 미생물의 건조 중량은 약 5-30% w/v를 구성할 수 있는 반면, 건조 혼합물은 약 70-95% 또는 80-90% w/v를 구성할 수 있다. 슬러리 중 총 고형물 함량은 약 20-60% 또는 30-50%일 수 있다. 건조 혼합물 중 다당류의 양은, 건조 동안 발생할 수 있는 고무화 형성 또는 과도한 포우밍(foaming)을 피하면서 효율적인 건조를 허용하는 요망하는 슬러리의 점도를 달성하도록 조절될 수 있다. 슬러리의 바람직한 밀도는 당해 공지된 어떠한 수단에 의해, 예를 들어, 진공 하에 탈기시키거나 공기, 질소, 이산화탄소 또는 아르곤과 같은 가스를 주입함으로써 달성될 수 있다.
슬러리는 약 -30℃ 내지 약 -180℃로 급속-동결되거나, 액체 질소 배쓰로의 분무화, 침지 또는 주입에 의해 액체 질소로 급속-동결될 수 있다. 비드, 스트링 또는 점적 형태의 형성된 입자는 수거되어 동결 건조기 또는 진공 건조기에서 건조되거나, 대안으로 동결된 형태로 추후 사용하기 위해 또는 예를 들어, 동결 건조 또는 진공 건조에 의해 추후 건조시키기 위해 초저온 동결기(예를 들어, -30℃ 내지 -80℃)에서 저장될 수 있다.
일반적으로, 유용한 건조 공정 기술은 동결 건조, 또는 슬러리 또는 건조되는 생성물의 온도가 그것의 동결 온도(예를 들어, -20 내지 -5℃)보다 높게 유지되면서 진공 오븐 또는 원심분리 증발기에서 증발 건조시키는 것을 포함하고, 이후 요망하는 입도로 밀링된다. 바람직하게는, 프로바이오틱 미생물은 입자에서 비결정화된 무정형 물질에 의해 코팅된다. 프로바이오틱 미생물의 무정형 상태의 물질로의 코팅에 대한 이점은 입자의 물리적 안정성을 증가시키고, 입자 내 유해한 결정질 형성을 감소시키는 것이다. 비결정화된 무정형 구조를 달성하는 것이, 일부 미생물이 보다 결정질 상태에서 보다 잘 있을 수 있음에 따른 장기간 안정성을 위한 전제 조건은 아님이 주지되어야 한다. 적합한 예시적인 구체예에서, 급속-동결된 슬러리는 약 0.1 kg/sqft 내지 약 1.5 kg/sqft의 적재 용량으로 트레이 상에 적재되고, 이후 즉시 진공 건조 챔버에 옮겨질 수 있으며, 여기서 건조 공정은 (a) <1000 mTORR 미만의 진공 압력 하의 동결된 입자의 임의적 짧은 온도 순응 및 구조 안정화 단계, (b) 진공 하에, 그리고 이의 어는점보다 높은 입자의 온도에서 1차 건조, 또는 1차 증발 건조, 및 (c) 형성되는 건조 조성물의 수분 활성도를 예를 들어 0.3 Aw 또는 그 미만으로 감소시키기에 충분한 시간 동안 최대 강도 진공압 및 상승된 열원 온도 하의 2차 건조를 포함하는, 세 개의 주요 단계로 진행될 수 있다. 형성되는 건조 조성물은 유리질 무정형일 수 있다.
용어 "동결건조(lyophilization)" 및 "동결 건조(freeze drying)"는 본원에서 서로 교환가능하게 사용되며, 급속 동결 및 동결된 상태에서의 탈수(때로는 승화로서 지칭됨)에 의해 건조 형태의 조성물의 제조를 나타낸다. 동결건조는 조성물의 성분의 결정화를 야기하는 온도에서 발생한다.
본원에서 사용되는 용어 "1차 건조"는 실질적으로 열원의 온도, 즉 열원 온도 또는 선반 온도보다 낮은 프로덕트의 온도에서 프로덕트를 건조시켜서 1차 건조된 프로덕트를 제조하는 것을 나타낸다. 전형적으로, 대부분의 1차 건조는 프로덕트 온도가 열원의 온도보다 상당히 낮게 유지되면서 광범위한 증발에 의해 수행될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "2차 건조"는 실질적으로 열원의 온도, 즉 열원 온도 또는 선반 온도에 가까운 프로덕트의 온도에서 1차 건조된 프로덕트를 건조시켜서 건조 프로덕트를 제조하는 것을 나타낸다. 이 공정은 형성되는 건조 프로덕트의 수분 활성도를 감소시키기에 충분한 진공 하에서 이루어질 수 있다. 전형적인 건조 공정에서, 2차 건조 단계는 예를 들어, 0.3 또는 그 미만의 Aw로 포뮬레이션의 수분 활성도를 감소시킨다.
일 구체예에서, 본 발명의 조성물은 (a) 하나 이상의 생존가능 프로바이오틱 미생물, 하나 이상의 가수분해 단백질, 하나 이상의 이당류, 하나 이상의 올리고사카라이드, 및 하나 이상의 다당류를 알칼리 수성 용매 중에서 배합하여 슬러리를 형성시키고; (b) 액체 질소 중에서 슬러리를 급속-동결시켜 비드, 점적 또는 스트링 형태의 동결된 고체 입자를 형성시키고; (c) 입자의 온도를 이의 동결 온도보다 높게 유지시키면서 진공 하에 증발시켜 동결된 고체 입자를 1차 건조시키는 단계로, 이로써 1차 건조된 포뮬레이션을 형성시키고; (d) 1차 건조된 포뮬레이션의 수분 활성도를 0.3 Aw 또는 그 미만으로 감소시키기에 충분한 시간 동안 최대 강도 진공 및 20℃ 또는 그 초과의 열원 온도에서 1차 건조된 포뮬레이션을 2차 건조시킴으로써, 조성물을 제조하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다.
상기 방법은 단계(a) 전에 하나 이상의 가수분해 단백질, 하나 이상의 이당류, 하나 이상의 올리고사카라이드 및 하나 이상의 다당류를 멸균시키는 것을 추가로 포함할 수 있다. 멸균은 당업계에서 공지되어 있는 어떠한 방법에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 단계(a) 전에 감압 하에서 가수분해 단백질, 이당류, 올리고사카라이드 및 다당류의 혼합물을 가열하고, 이어서 냉각시키는ㄹ 것이다.
상기 방법은 단계(a) 전에 하나 이상의 가수분해 단백질, 하나 이상의 이당류, 하나 이상의 올리고사카라이드 및 하나 이상의 다당류를 가용화시키는 것을 추가로 포함할 수 있다.
상기 방법은 조성물을 자유 유동 분말로 절단, 분쇄, 밀링 또는 미분시키는 것을 추가로 포함할 수 있다. 분말의 입도는 약 10,000, 1,000, 500, 250 또는 100㎛ 미만, 바람직하게는 약 1,000㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 약 250㎛ 미만일 수 있다.
본 발명의 건조 조성물은 플레이크(flake)로서 직접 사용되거나 분말로 그라인딩되고, 약 1-10,000㎛, 바람직하게는 10-1,000㎛의 평균 입도로 시이빙(sieving)될 수 있다.
본 발명의 조성물은 농축 분말 또는 재구성된 액체(예를 들어, 음료)로서 투여될 수 있다. 또한, 기존 식품에 플레이크 또는 분말 형태로 도입될 수 있다.
상기 방법은 본 발명의 조성물로 특수 식이 프로덕트를 제조하는 것을 추가로 포함할 수 있으며, 이는 특수 식이 프로덕트로 숙주에게 프로바이오틱 이점을 제공하기 위한 유효량의 하나 이상의 생존가능 프로바이오틱 미생물을 포함한다. 특수 식이 프로덕트의 예는 유아 조제분유, 성장기 조제분유, 가공 시리얼 기반 식품, 유아 통조림 식품, 및 의학적 목적을 위한 특수 식품을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 특수 식이 프로덕트는 유아 조제분유이다.
프로바이오틱스를 포함하는 형성되는 건조된 안정한 분말은 용융 지방으로 응집될 수 있다. 건조 분말을 40℃에서 유성형 믹서에 넣고, 용융 지방, 예컨대 코코아 버터, 천연 왁스 또는 팜유, 스테아르산, 스테아린 또는 이들의 혼합물을 가온된 분말에 서서히 첨가할 수 있다. 응집된 분말의 시각적으로 균일한 크기가 달성될 때까지 계속 혼합하면서, 혼합물을 지방의 용융 온도 미만으로 냉각시킬 수 있다. 형성되는 조성물 중 용융 지방의 중량은 약 20-70%, 바람직하게는 30-50%일 수 있다.
실시예 1. 건조되고 안정한 조성물의 제조
가수분해 완두 단백질(65g, Marcor, Carlstadt, NJ)을 100 ml 가온된 증류수(75℃)에 용해시켰다. 완두 용액의 pH를 20% 농축된 NaOH 용액을 사용하여 8.5로 조절하였다. 로커스트 빈 검(3g, Tic gum, Belcamp, MD), 락토스(10g, Foremost Farms, Rothschild, WI), 이눌린(17g, Cargill Minneapolis, MN), 비타민 E과 소듐 아스코르베이트의 4:1 w/w(5g)의 혼합물을 건식 블렌딩시키고, 임펠러 믹서(impeller mixer)로 500 rpm에서 연속적인 혼합 하에서 완두 용액에 첨가하였다. 용액을 냉각시키고, 지속적인 혼합 하에 35℃ 내지 40℃의 온도에서 유지시켰다.
이러한 형성된 안정화 조성물은 시럽의 농도 및 호박색으로 투명하였다. 시럽 용액을 온도 조절 자켓이 구비된 듀얼 유성형 믹서(dual planetary mixer)(DPM, 1qt, Ross Engineering, Inc. Savannah, GA)로 옮겼다. 믹서 쟈켓 온도는 37℃였다. 동결된 박테리아(100g, Bifidobacterium sp.)를 2-3분 동안, 또는 모든 박테리아가 잘 해동되고, 균질하게 분포될 때까지 45 rpm에서 혼합 하에 첨가하였다. 프로바이오틱 혼합물을 4℃로 냉각시키고, 이 온도에서 30-60분 동안 유지시켰다. 혼합물을 액체 질소 배쓰에 떨어뜨리고, 급속-동결시켜 동결된 비드를 형성시켰으며, 이를 액체 질소로부터 수거하고, 후속 건조를 위해 -80℃에서 저장하였다.
건조를 위해, 동결된 비드를 800g/sqft의 적재 용량으로 사전-냉각된 트레이(-20℃)에 펼쳐준 후, 즉시 동결 건조기(Model 25 SRC, Virtis, Gardiner, NY)의 선반 상에 두었다. 이후, 진공을 1800 내지 2200 mTORR로 조절하고, 선반 온도를 +20℃로 상승시켰다. 이들 온도 및 진공 압력 셋팅을 12시간 동안 유지시켰다. 1차 건조 전에, 약 10분 동안 동결 비드의 온도가 순응되도록 약 1000 mTORR에서 진공 압력을 인가시킴으로써 동결 비드의 온도를 임의로 약 -20℃로 순응시켰다. 이후, 진공 압력을 2000-2700 mTORR로, 그리고 선반 온도를 +20℃로 조절함으로써 1차 건조 단계가 이어졌다. 이들 온도 및 진공 압력 셋팅을 12시간 동안 유지시켰다. 이후, 2차 건조 단계가 최대 강도 진공(150-200 mTORR)에서 이어졌고, 선반 온도를 추가 12시간 동안 40℃에서 유지시켰다. 포뮬레이션이 완전히 건조되었고, Hygropalm Aw1 기기(Rotonic Instrument Corp., Huntington, NY)에 의해 측정된 이의 수분 활성도는 Aw 0.23이었다. 이후, 건조 물질을 밀링하고, ≤ 250㎛의 입도로 시이빙하고, 4℃에서 저장하였다.
실시예 2. 프로바이오틱 건조 조성물의 저장 안정성
실시예 1의 프로바이오틱 박테리아의 안정한 건조 조성물을 포함하는 샘플 또는 10% 트레할로스 중의 일반적으로 동결 건조된 박테리아 현탁액을 40℃ 및 33% RH의 가속화된 저장 조건 하에 데시케이터(desiccator)에 넣었다. 표준 미생물 희석 및 LMRS 아가 플레이팅(agar plating) 절차를 사용하여 미생물 CFU 평가를 위해 주기적으로 샘플을 취하였다. 도 1은 40℃ 및 33% RH의 가속화된 저장 조건 하에서의 저장 안정성을 나타낸다. 비보호된 프로바이오틱 박테리아는 가속화된 저장 조건 하에서 처음 수주 내에 그의 생존력을 완전히 잃어버린 반면, 본 발명의 프로바이오틱 박테리아의 건조 조성물은 40℃ 및 33% RH에서 84일 후, 단지 0.70 log 단위/g를 손실하였다.
실시예 3. 저장 안정성에 대한 탄수화물 및 단백질의 효과
본 발명의 조성물은 FAO/WHO 공동 코덱스 국제 식품 규격 위원회(CUP)에 따른, 특수 식이 용도로 허용되는 권장 영양 화합물 목록에 포함되지 않는 탄수화물 안정화제의 필요성을 없앤다.
a. 말토덱스트린을 포함하는 조성물: 50g 완두 단백질 가수분해물(Marcor, Carlstadt, NJ), 33g 말토덱스트린(Tate & Lyle, Decatur, Il), 10g 이눌린(Cargill, Minneapolis, MN), 2g 로커스트 빈 검(Tic gum, Belcamp, MD) 및 5g 비타민 E와 소듐 아스코르베이트의 혼합물(4:1 w/w)을 함유하는 조성물을 제조하였다. 완두 단백질 가수분해물을 100 그램의 증류수에 용해시키고, pH를 7.5로 조절하였다. 탄수화물 화합물을 건식 블렌딩시키고, 완두 단백질 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 가열하여 모든 화합물을 용해시키고, 용액을 37℃로 냉각시켰다. L. 람노수스 sp.(100g)의 동결된 비드를 용액에 첨가하고, 슬러리를 실시예 1에 기술된 바와 같이 건조시켰다. 건조 조성물 중 살아있는 박테리아의 초기 카운트는 9.92 log CFU/g이었다. 이러한 프로덕트의 샘플을 실시예 1에서 기술된 바와 같이 가속화된 안정성 시험 하에 두었다. 샘플은 1개월 후 1.19 log 단위/g 손실이 있었으며, 따라서 시험에 실패하였다.
b. 밀 단백질 분리물을 포함하는 조성물: 25g 완두 단백질 가수분해물(Marcor, Carlstadt, NJ), 33g Prolite 200(밀 단백질 분리물, Archer Daniels Midland Company Decatur, IL), 25g 말토덱스트린(Tate & Lyle, Decatur, IL), 10g 이눌린(Cargill, Minneapolis, MN), 2g 로커스트 빈 검(Tic gum, Belcamp, MD) 및 5g 비타민 E와 소듐 아스코르베이트의 혼합물(4:1 w/w)을 포함하는 또 다른 조성물을 제조하였다. L . 람노수스 sp.을 함유하는 조성물을 제조하고, 실시예 1 및 2에서 상기 기술된 바와 같이 건조시켰다. 건조 조성물 중 살아있는 박테리아의 초기 카운트는 10.17 log CFU/g이었다. 이러한 프로덕트의 샘플을 실시예 1에서 기술된 바와 같이 가속화된 안정성 시험 하에 두었다. 샘플은 2주 후 1.71 log 단위/g 손실을 야기하였으며, 따라서 도전된 시험에 실패하였다.
c. 유장 단백질 분리물을 포함하는 조성물: 25g 완두 단백질 가수분해물(Marcor, Carlstadt, NJ), 25g 밀 단백질 분리물(Davisco, Eden Prairie, MN), 33g 말토덱스트린(Tate & Lyle, Decatur, IL), 10g 이눌린(Cargill, Minneapolis, MN), 2g 로커스트 빈 검(Tic gum, Belcamp, MD) 및 5g 비타민 E와 소듐 아스코르베이트의 혼합물(4:1 w/w)을 함유하는 또 다른 조성물을 제조하였다. L . 람노수스 sp.을 함유하는 조성물을 제조하고, 실시예 1 및 2에서 상기 기술된 바와 같이 건조시켰다. 건조 조성물 중 살아있는 박테리아의 초기 카운트는 10.40 log CFU/g이었다. 이러한 프로덕트의 샘플을 실시예 1에서 기술된 바와 같이 가속화된 안정성 시험 하에 두었다. 샘플은 2주 후 1.30 log 단위/g 손실을 야기하였으며, 따라서 도전된 시험에 실패하였다.
d. 락토스를 포함하는 조성물: 50g 완두 단백질 가수분해물(Marcor, Carlstadt, NJ), 33g 락토스(Foremost Farms, Rothschild, WI), 10g 이눌린(Cargill, Minneapolis, MN), 2g 로커스트 빈 검(Tic gum, Belcamp, MD) 및 5g 비타민 E와 소듐 아스코르베이트의 혼합물(4:1 w/w)을 함유하는 조성물을 제조하였다. L. 람노수스 sp.을 함유하는 조성물을 제조하고, 실시예 1 및 2에서 상기 기술된 바와 같이 건조시켰다. 건조 조성물 중 살아있는 박테리아의 초기 카운트는 9.77 log CFU/g이었다. 이러한 프로덕트의 샘플을 실시예 1에서 기술된 바와 같이 가속화된 안정성 시험 하에 두었다. 샘플은 첫달 안정성을 통과했지만, 2개월 후 1.89 log 단위/g 손실을 야기하였고, 따라서 도전된 시험에 실패하였다.
e. 본 발명의 조성물: 65g 완두 단백질 가수분해물(Marcor, Carlstadt, NJ), 10g 락토스(Foremost Farms, Rothschild, WI), 17g 이눌린(Cargill, Minneapolis, MN), 3g 로커스트 빈 검(Tic gum, Belcamp, MD) 및 5g 비타민 E와 소듐 아스코르베이트의 혼합물(4:1 w/w)을 함유하는 조성물을 제조하였다. 비피도박테리움 sp.을 함유하는 조성물을 제조하고, 실시예 1 및 2에서 상기 기술된 바와 같이 건조시키되, 완두 단백질 가수분해물 용액의 pH를 pH 8.5로 조절하였다. 건조 조성물 중 살아있는 박테리아의 초기 카운트는 10.87 log CFU/g이었다. 이러한 프로덕트의 샘플을 가속화된 안정성 시험 하에 두었다. 샘플은 3개월 후 단지 0.70 log 단위/g를 손실하였고, 따라서 도전된 시험에 통과하였다.
실시예 4. 저장 안정성에 대한 이눌린의 효과
US 표준 코덱스 72는 유아 조제분유에 이눌린 및 말토덱스트린과 같은 올리고사카라이드의 사용을 허용한다. 조성물 중 0% 내지 30% 수준의 이눌린 효과를 평가하였다. 50g 완두 단백질 가수분해물(Marcor, Carlstadt, NJ), 43g 락토스(Foremost Farms, Rothschild, WI), 2g 로커스트 빈 검(Tic gum, Belcamp, MD), 5g 비타민 E와 소듐 아스코르베이트의 혼합물(4:1 w/w), 및 0g, 10g, 15g 또는 30g의 이눌린을 함유하는 조성물을 제조하였다(첨가된 이눌린의 양을 조성물 중 락토스의 양으로부터 공제하였음). L. 아시도필루스 sp.(L. acidophilus sp.)를 함유하는 조성물을 제조하고, 실시예 1 및 2에서 상기 기술된 바와 같이 건조시켰다. 0g, 10g, 15g, 및 30g 이눌린을 포함하는 건조 조성물 중 살아있는 초기 박테리아의 카운트는 각각 9.42, 9.57, 9.59 및 9.80 log CFU/g이었다. 각 조성물로부터의 샘플을 가속화된 안정성 시험 하에 두었다. 0g 이눌린(무 올리고사카라이드)을 포함하는 샘플은 2개월 후 1.14 log 단위/g 및 3개월 후 2.25 log 단위/g를 손실한 반면, 15g 이상의 이눌린을 포함하는 샘플은 3개월 후 2 log 단위/g 미만을 손실하였고, 따라서, 본 발명의 조성물 중 이눌린의 최소량은 10% 초과여야 하는 것으로 밝혀졌다.
실시예 5. 저장 안정성에 대한 이당류의 효과
US 표준 코덱스 72는 유아 조제분유에 트레할로스의 사용은 제한하지만 수크로스 및 락토스의 사용은 허용한다. 하기 실시예는 트레할로스가 본 발명의 조성물에 따른 증가되는 양의 가수분해 완두 단백질 및 단지 소량의 이당류 락토스로 성공적으로 대체되었음을 입증한다.
a. 트레할로스를 포함하는 조성물: 25g 완두 단백질 가수분해물(Marcor, Carlstadt, NJ), 62g 트레할로스(Cargill, Minneapolis, MN), 5g 이눌린(Cargill, Minneapolis, MN), 3g 로커스트 빈 검(Tic gum, Belcamp, MD) 및 5g 비타민 E와 소듐 아스코르베이트의 혼합물(4:1 w/w)을 함유하는 조성물을 제조하였다. L . 아시도필루스 sp.(L. acidophilus sp.)를 함유하는 조성물을 제조하고, 실시예 1 및 2에서 상기 기술된 바와 같이 건조시켰다. 건조 조성물 중 살아있는 박테리아의 초기 카운트는 9.49 log CFU/g이었다. 조성물 샘플을 가속화된 안정성 시험 하에 두었다. 샘플은 3개월 후 0.83 log 단위/g을 손실하였고, 따라서 비교적 우수한 안정성을 입증하였다. 그럼에도 불구하고, 트레할로스의 사용은 유아 조제분유에서 허용되지 않는다.
b. 락토스로의 트레할로스 대체 효과: 50g 완두 단백질 가수분해물(Marcor, Carlstadt, NJ), 2g 로커스트 빈 검(Tic gum, Belcamp, MD), 5g 비타민 E와 소듐 아스코르베이트의 혼합물(4:1 w/w) 및 33g 락토스(Foremost Farms, Rothschild, WI), 10g 이눌린(Cargill, Minneapolis, MN), 또는 13g 및 30g 이눌린을 함유하는 조성물을 제조하였다. L . 아시도필루스 sp.를 함유하는 조성물을 제조하고, 실시예 1 및 2에서 상기 기술된 바와 같이 건조시켰다. 33g 또는 13g 락토스를 포함하는 건조 조성물 중 살아있는 박테리아의 초기 카운트는 각각 9.57 log CFU/g 및 9.80 log CFU/g이었다. 각 조성물로부터의 샘플을 가속화된 안정성 시험 하에 두었다. 33g 락토스를 포함하는 샘플은 1개월 후 1.25 log 단위/g을 손실한 반면, 13g 락토스를 포함하는 샘플은 2개월 동안 지속되었으며, 따라서 안정화된 조성물 중 13%의 락토스 및 동반되는 50%의 가수분해 완두 단백질이 트레할로스를 효과적으로 대체할 수 있음이 입증되었다.
c. 트레할로스 및 알기네이트 부재 하의 조성물의 안정성: 50% 초과의 이당류를 갖는 조성물에서 유아 조제분유에 바람직하지 않은 성분들(예를 들어, 트레할로스 및 알기네이트)의 대체 효과를 평가하기 위해, 25g 완두 단백질 가수분해물(Marcor, Carlstadt, NJ), 5g 이눌린(Cargill, Minneapolis, MN), 5g 비타민 E와 소듐 아스코르베이트의 혼합물(4:1 w/w), 3g 알기네이트(ISP Corp., Wayne, NJ) 또는 3g 로커스트 빈 검(Tic gum, Belcamp, MD), 및 62g 트레할로스(Cargill, Minneapolis, MN) 또는 62g 락토스(Foremost Farms, Rothschild, WI)를 함유하는 세 개(3)의 조성물을 제조하였다(표 1). L . 람노수스 sp.을 함유하는 조성물을 제조하고, 실시예 1 및 2에서 상기 기술된 바와 같이 건조시켰다. 세 개의 건조 조성물 중 살아있는 박테리아의 초기 카운트는 약 10 log CFU/g이었다(표 1). 각 조성물로부터의 샘플을 가속화된 안정성 시험 하에 주어지게 하였다. 알기네이트 및 트레할로스 둘 모두를 포함하는 조성물 만이 84일 후 1 log 단위/g 미만의 손실을 나타낸 반면, 트레할로스 및 알기네이트가 각각 락토스 및 로커스트 빈 검으로 대체된 다른 두 개의 조성물은 단지 28일 후 1 log 단위/g 넘게 손실하였다. 따라서, 트레할로스 및 알기네이트는, 전형적으로 40℃ 및 33% 상대 습도에서 3개월 후 1 log 단위/g 미만 손실의 안정성 요건을 달성하기 위해 50% 초과의 이당류를 지닌 조성물에서 필수 성분이다.
표 1. 프로바이오틱 안정성에 대한 트레할로스 및 알기네이트 대체 효과
실시예 6. 저장 안정성에 대한 다당류의 효과
다당류는 프로바이오틱 조성물에 필수적인 구조적 지지를 제공한다. US 표준 코덱스 72는 유아 조제분유에 알기네이트와 같은 몇몇 다당류의 사용을 제한하지만, 구아 검, 로커스트 빈 검 및 전분의 사용을 허용한다. 소듐 알기네이트, 구아 검, 로커스트 빈 검, 및 전분은 상업적으로 입수가능한 다당류이며, 본 발명의 안정화 조성물에서 이들의 효과를 평가하였다.
a. 구아 검을 포함하는 조성물: 36g 카제인 가수분해물(DMV International Nutritionals, Delhi, NY), 25g 이눌린(Cargill, Minneapolis, MN), 36g 수크로스 (Sigma), 및 3g 구아 검(Tic gum, Belcamp, MD)을 함유하는 조성물을 제조하였다. L. 람노수스 sp.를 함유하는 조성물을 제조하고, 실시예 1 및 2에서 상기 기술된 바와 같이 건조시켰다. 건조 조성물 중 살아있는 박테리아의 초기 카운트는 약 9.90 log CFU/g이었다. 이러한 프로덕트의 샘플을 실시예 1에서 기술된 바와 같이 가속화된 안정성 시험 하에 두었다. 샘플은 첫달 안정성을 통과했지만, 2개월 후 1.10 log 단위/g 손실이 있었고, 따라서 도전된 시험에 실패하였다.
b. 소듐 알기네이트를 포함하는 조성물: 17g 카제인 가수분해물(DMV International Nutritionals, Delhi, NY), 5g 이눌린(Cargill, Minneapolis, MN), 75g 수크로스(Sigma), 및 3g 소듐 알기네이트(ISP Corp., Wayne, NJ)를 함유하는 조성물을 제조하였다. L . 람노수스 sp.를 함유하는 조성물을 제조하고, 실시예 1 및 2에서 상기 기술된 바와 같이 건조시켰다. 건조 조성물 중 살아있는 박테리아의 초기 카운트는 약 9.90 log CFU/g이었다. 이러한 프로덕트의 샘플을 실시예 1에서 기술된 바와 같이 가속화된 안정성 시험 하에 두었다. 샘플은 첫달 안정성은 통과했지만, 2개월 후 1.25 log 단위/g 손실이 있었고, 따라서 도전된 시험에 실패하였다.
c. 로커스트 빈 검을 포함하는 조성물: 25g 완두 단백질 가수분해물(Marcor, Carlstadt, NJ), 5g 이눌린(Cargill, Minneapolis, MN), 62g 트레할로스(Cargill, Minneapolis, MN), 3g 로커스트 빈 검(Tic Gums, Belcamp, MD) 및 5g 비타민 E와 소듐 아스코르베이트의 혼합물(4:1 w/w)을 함유하는 조성물을 제조하였다. L . 람노수스 sp.를 함유하는 조성물을 제조하고, 실시예 1 및 2에서 상기 기술된 바와 같이 건조시켰다. 건조 조성물 중 살아있는 박테리아의 초기 카운트는 약 9.93 log CFU/g이었다. 이러한 프로덕트의 샘플을 실시예 1에서 기술된 바와 같이 가속화된 안정성 시험 하에 두었다. 샘플은 0.81 log 단위/g 손실로 2개월 안정성을 통과하였다. 로커스트 빈 검이 안정화된 프로바이오틱 조성물에서 알기네이트 작용성을 대체할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
실시예 7. 유아 조제분유
비피도박테리움 sp.을 포함하는 안정한 건조 조성물을 실시예 1에 따라 제조하고, 이어서 두 개의 입도 그룹(50㎛ 초과 및 250㎛ 미만)으로 시이빙하였다. 99.9g의 Gerber Good Start(Nestle Infant Nutrition, Florham Park, NJ.)를 0.1g의 50㎛ 내지 250㎛ 크기 범위의 건조 조성물 입자와 혼합함으로써 프로바이오틱 박테리아를 포함하는 유아 조제분유를 제조하였다. 최종 프로덕트는 100g의 유아 조제분유 당 약 108 CFU의 락토바실루스 GG를 함유하였다. 프로바이오틱 유아 조제분유를 180cc HDPE 병에 넣고, 40℃/33% RH의 조절된 온도/습도에 노출시켰다. 프로덕트를 12개월의 기간에 걸쳐 또는 5 x 107/단위 용량 미만으로의 분석 카운트에서 감소가 관찰될 때까지 매달 미생물학적 안정성 시험에 주어지게 하였다.
실시예 8. 프로바이오틱 보충제
락토바실루스 아시도필루스를 포함하는 안정한 건조 조성물을 실시예 1에 따라 제조하고, 정제, 당의정 또는 캡슐과 같은 경구 투여 형태로 제형하였다. 1/2" 원형 표준 오목 금형을 사용하여 회전 기계로 직접 압축에 의해 99.9g의 압축제(덱스트로스) 및 0.1g의 50㎛ 내지 250㎛의 크기 범위의 건조 포뮬레이션 입자를 함유하는 오렌지 맛 정제를 제조하였다. 최종 프로덕트는 약 108 CFU/단위 용량을 함유하였다. 정제의 경도는 8-10 kp 범위였고, 붕해 시간은 대략 20초였다. 압축 정제를 각각 100개의 정제의 180cc HDPE 병에 담고, 40℃/33% RH의 조절된 온도/습도에 노출시켰다. 프로덕트를 12개월의 기간에 걸쳐 또는 1 x 106/단위 용량 미만으로의 분석 카운트에서 감소가 관찰될 때까지 매달 미생물학적 안정성 시험에 주어지게 하였다.
실시예 9. 기능성 음료수
락토바실루스 아시도필루스를 포함하는 안정한 건조 조성물을 실시예 1에 따라 제조하고, 71% 수크로스, 14% 말토덱스트린, 10% 이눌린, 2% 덱스트로스, 1% 무수 시트르산, 0.3% 아카시아 검, 0.3% 향료, 0.3% 트리칼슘 포스페이트 및 50㎛ 내지 250㎛의 크기 범위의 0.1% 프로바이오틱 건조 조성물 입자(L. 아시도필루스)(중량%)를 함유하는 건조 믹스로 제형하였다. 최종 프로덕트는 약 109 cfu/단위 용량(30g 건조 믹스)를 함유하였다. 프로덕트를 340 mil 수 중에서 저어 마시기 위한 소형 알루미늄 호일 백(30g 단위 용량/백)으로 포장하였다. 음료 건조 믹스 중프로바이오틱 박테리아의 안정성을 12개월의 기간에 걸쳐 또는 1 x 107/단위 용량 미만으로의 분석 카운트에서 감소가 관찰될 때까지 매달 미생물학적 안정성 시험에 주어지게 하였다.
실시예 10. 멀티비타민/ 프로바이오틱 정제
십(10)g의 건조 분말 조성물을 실시예 1에서 기술된 바와 같이 생성하였다. 정제화를 위해, 건조되고 안정한 프로바이오틱 조성물(100mg)을 2% w/w 마그네슘 스테아레이트 및 2% w/w 친수성 흄드 실리카(AEROSIL® 200, Evonik Industries)를 함유하는 400mg의 상업적으로 입수가능한 멀티비타민 분말(Centrum®, Pfizer)과 혼합하고, 손으로 쥐어지는 알약 프레스 장비(½" 정제 직경 하우징을 사용하여)로 압축하였다. 각각의 정제는 약 107 cfu/정제를 함유하였다. 정제를 각각 100개의 정제의 180cc HDPE 병으로 포장하고, 40℃/33% RH의 조절된 온도/습도에 노출시켰다. 병을, 12개월의 기간에 걸쳐 또는 1 x 106/정제 미만으로의 분석 카운트에서 감소가 관찰될 때까지 매달 미생물학적 안정성 시험에 주어지게 하였다.
양, 백분율 등과 같은 측정가능한 값을 나타내는 경우, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "약"은 이러한 변동이 적절할 때에 명시된 값으로부터 ±20% 또는 ±10%, 더욱 바람직하게는 ±5%, 더욱 더 바람직하게는 ±1%, 및 더욱 더 바람직하게는 ±0.1%의 변동을 포함함을 의미한다.
본원에서 인용된 모든 문서, 서적, 매뉴얼, 논문, 특허, 공개된 특허 출원, 안내서, 초록 및 기타 참고 문헌은 그 전문이 참조로 포함된다. 본 발명의 그 밖의 구체예는 본원에서 기술된 본 발명의 상세한 설명 및 실시를 고려하여 당업자들에게 자명할 것이다. 상세한 설명 및 실시예는 단지 예시로서 고려되어야 하고, 본 발명의 진정한 범위 및 사상은 다음의 청구 범위에 의해 보여되는 것으로 의도된다.

Claims (29)

  1. 하나 이상의 생존가능 프로바이오틱(probiotic) 미생물, 하나 이상의 가수분해 단백질, 하나 이상의 이당류, 하나 이상의 올리고사카라이드, 및 하나 이상의 다당류를 포함하는, 건조 조성물로서,
    조성물이 조성물의 총 건조 중량을 기준으로 하여 적어도 40%의 하나 이상의 가수분해 단백질을 포함하고, 하나 이상의 가수분해 단백질이 가수분해 카제인, 가수분해 유장 단백질, 가수분해 완두 단백질, 가수분해 대두 단백질, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    조성물이 조성물의 총 건조 중량을 기준으로 하여 30% 미만의 하나 이상의 이당류를 포함하고, 하나 이상의 이당류가 수크로스, 락토스, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    조성물이 조성물의 총 건조 중량을 기준으로 하여 1-30%의 하나 이상의 올리고사카라이드를 포함하고, 하나 이상의 올리고사카라이드가 이눌린, 말토덱스트린, 덱스트란, 프룩토-올리고사카라이드(FOS), 갈락토-올리고사카라이드(GOS), 만난-올리고사카라이드(MOS) 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    조성물이 조성물의 총 건조 중량을 기준으로 하여 0.1-40%의 하나 이상의 다당류를 포함하고, 하나 이상의 다당류가 카라기난, 구아 검, 아카시아 검, 로커스트 빈 검, 전분, 개질된 전분 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    조성물이 적어도 1x1010 CFU/g의 생존력을 갖고, 조성물이 40℃의 온도 및 33%의 상대 습도에서 3개월 후 1 log 단위/g 미만의 생존력 손실(viability loss)을 갖는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 조성물이 특수 식이 프로덕트로 숙주에서 프로바이오틱 이점을 제공하기 위한 유효량의 하나 이상의 생존가능 프로바이오틱 미생물을 포함하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 생존가능 프로바이오틱 미생물이 살아있는 프로바이오틱 박테리아(probiotic bacteria), 진균 및 효모로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물
  4. 제1항에 있어서, 조성물이 조성물의 총 건조 중량을 기준으로 하여 적어도 50%의 하나 이상의 가수분해 단백질을 포함하는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 조성물이 조성물의 총 건조 중량을 기준으로 하여 20% 미만의 하나 이상의 이당류를 포함하는 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 조성물이 조성물의 총 건조 중량을 기준으로 하여 5-30%의 하나 이상의 올리고사카라이드를 포함하는 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 조성물이 조성물의 총 건조 중량을 기준으로 하여 1-10%의 하나 이상의 다당류를 포함하는 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 하나 이상의 추가의 작용제를 추가로 포함하는 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 조성물이 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.5-10%의 하나 이상의 추가의 작용제를 포함하는 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 하나 이상의 추가의 작용제가 카복실산 염, 토코페롤, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 카복실산 염이 아스코르브산 염 및 시트르산 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  12. 제8항에 있어서, 하나 이상의 추가의 작용제가 하나 이상의 토코페롤 및 하나 이상의 카복실산 염을 1:4 내지 4:1의 중량비로 포함하는 조성물.
  13. 제8항에 있어서, 하나 이상의 추가의 작용제가 비타민 E 및 소듐 아스코르베이트를 4:1의 중량비로 포함하는 조성물.
  14. 제1항의 조성물을 제조하는 방법으로서,
    (a) 하나 이상의 생존가능 프로바이오틱 미생물, 하나 이상의 가수분해 단백질, 하나 이상의 이당류, 하나 이상의 올리고사카라이드, 및 하나 이상의 다당류를 알칼리 수성 용매 중에서 배합하여 슬러리를 형성시키고;
    (b) 액체 질소 하에서 슬러리를 급속-동결시켜(snap-freezing) 비드, 점적 또는 스트링(string) 형태의 동결된 고체 입자를 형성시키고;
    (c) 입자의 온도를 이의 동결 온도보다 높게 유지하면서 진공 하에 증발시켜 동결된 고체 입자를 1차 건조시키는 단계로, 이로써 1차 건조된 포뮬레이션을 형성시키고;
    (d) 1차 건조된 포뮬레이션의 수분 활성도를 0.3 Aw 또는 그 미만으로 감소시키기에 충분한 시간 동안 최대 강도 진공 및 20℃ 또는 그 초과의 열원 온도에서 1차 건조된 포뮬레이션을 2차 건조시킴으로써, 제1항의 조성물을 제조하는 것을 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 단계(a) 전에 하나 이상의 가수분해 단백질, 하나 이상의 이당류, 하나 이상의 올리고사카라이드, 및 하나 이상의 다당류를 멸균시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  16. 제9항에 있어서, 조성물을 자유 유동 분말로 절단, 분쇄, 밀링(milling) 또는 미분화하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 분말의 입도가 약 1000㎛ 미만인 방법.
  18. 제14항에 있어서, 조성물이 특수 식이 프로덕트로 숙주에서 프로바이오틱 이점을 제공하기 위한 유효량의 하나 이상의 생존가능 프로바이오틱 미생물을 포함하는 방법.
  19. 제14항에 있어서, 조성물로 특수 식이 프로덕트를 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  20. 제14항에 있어서, 특수 식이 프로덕트가 유아 조제분유, 성장기 조제분유, 가공 시리얼 기반 식품, 유아 통조림 식품 및 의학적 목적을 위한 특수 식품으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  21. 제19항에 있어서, 특수 식이 프로덕트가 유아 조제분유인 방법.
  22. 제1항의 조성물로 유아 조제분유를 제조하는 방법으로서,
    (a) 하나 이상의 가수분해 단백질, 하나 이상의 이당류, 하나 이상의 올리고사카라이드, 및 하나 이상의 다당류를 멸균시키고;
    (b) 멸균된 하나 이상의 생존가능 프로바이오틱 미생물, 멸균된 하나 이상의 가수분해 단백질, 멸균된 하나 이상의 이당류, 멸균된 하나 이상의 올리고사카라이드, 및 멸균된 하나 이상의 다당류를 알칼리 수성 용매 중에서 배합하여 슬러리를 형성시키고;
    (c) 액체 질소 하에서 슬러리를 급속-동결시켜(snap-freezing) 비드, 점적 또는 스트링(string) 형태의 동결된 고체 입자를 형성시키고;
    (d) 입자의 온도를 이의 동결 온도보다 높게 유지하면서 진공 하에 증발시켜 동결된 고체 입자를 1차 건조시키는 단계로, 이로써 1차 건조된 포뮬레이션을 형성시키고;
    (e) 1차 건조된 포뮬레이션의 수분 활성도를 0.3 Aw 또는 그 미만으로 감소시키기에 충분한 시간 동안 최대 강도 진공 및 20℃ 또는 그 초과의 열원 온도에서 1차 건조된 포뮬레이션을 2차 건조시킴으로써, 제1항의 조성물을 제조하고;
    (f) 제1항의 조성물을 자유 유동 분말로 절단, 분쇄, 밀링(milling) 또는 미분화하고, 분말의 입도가 약 1000㎛ 미만이며, 분말이 유아 조제분유로 숙주에서 프로바이오틱 이점을 제공하기 위한 유효량의 하나 이상의 생존가능 프로바이오틱 미생물을 포함하고;
    (g) 분말로 유아 조제분유를 제조하는 것을 포함하는 방법.
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