KR102661367B1

KR102661367B1 - 신규 테트라졸 화합물 및 결핵의 치료에서의 그의 용도

Info

Publication number: KR102661367B1
Application number: KR1020207007186A
Authority: KR
Inventors: 카를로스 알렘파르테-갈라르도; 로르데스 엔시나스; 호르헤 에스퀴비아스 프로벤시오
Original assignee: 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드
Priority date: 2017-08-17
Filing date: 2018-08-16
Publication date: 2024-04-29
Also published as: EP3668856B1; AU2018317812A1; AU2018317812C1; RU2020110818A; SI3668856T1; PL3668856T3; US20200231555A1; JP7410017B2; HRP20211326T1; JP2020531425A; RS62267B1; CN110997651B; KR20200041915A; CA3072854A1; BR112020003247A2; AU2018317812B2; PT3668856T; DK3668856T3; EP3668856A1; LT3668856T

Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 요법 예를 들어 미코박테리아 감염의 치료 또는 미코박테리움에 의해 유발된 질환, 예컨대 결핵의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

신규 테트라졸 화합물 및 결핵의 치료에서의 그의 용도

본 발명은 화합물, 그를 함유하는 조성물 및 요법 예를 들어 미코박테리아 감염의 치료 또는 미코박테리움에 의해 유발된 질환, 예컨대 결핵 (TB로도 공지됨)의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.

2016년에 세계 보건 기구에 의해 간행된 보고서에 따르면, 거의 1000만명의 인구가 매년 결핵 (TB)에 감염되고, 매년 140만명의 추정 사망자, 및 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)를 보유한 인구 중에 TB 질환으로 인한 추가의 40만명의 사망자를 야기한다. 결핵에 대한 치료들이 이용가능함에도 불구하고, TB의 원인 박테리아 요소인 미코박테리움 투베르큘로시스(Mycobacterium tuberculosis)가 많은 치료에 대해 내성이 되기 때문에, 전세계적인 질환 부담은 주요 문제로 남아 있다.

현재 이용가능한 약물 및 미래 승인 약물에 대한 증대되는 내성을 방지하기 위한 시도로, TB는 3종의 약물의 조합 요법을 사용하여 치료된다. 또한, TB의 치료는 종종 다중 약물을 사용하는 요법이 요구된다. 약물-감수성 TB에 대해 현재 사용되는 표준 치료는, 이소니아지드, 리팜피신, 피라진아미드 및 에탐부톨의 조합을 환자가 2개월 동안 복용하도록 한 다음, 이어서 추가의 4개월 동안 오직 이소니아지드 및 리팜피신을 복용시키는 것이다.

다중약물-내성 TB (MDR-TB)는 2종의 가장 강력한 1차 항-TB 의약인 적어도 이소니아지드 및 리팜피신에 대한 내성으로서 정의되고, 광범위 약물-내성 TB (XDR-TB)는 MDR-TB의 형태이며, 이는 또한 MDR-TB 요법에서의 2종의 가장 중요한 부류의 의약인 적어도 1종의 플루오로퀴놀론 및 임의의 2차 항-TB 주사제 (즉, 아미카신, 카나마이신 또는 카프레오마이신)에 대해 내성이다. M(X)DR TB의 치료의 경우, 4종 이상의 2차 약물의 요법을 투여하는 것이 필요하다.

역사 전반에 걸쳐 TB 감염의 유병률은 주로 긴 기간 동안 숙주에서 지속하고 심지어 고도로 조직된 숙주 면역 반응에도 불구하고 질환을 유발하는 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)의 능력에 기인한다 (Flynn, J. L. & Chan, J. (2001) Annu. Rev. Immunol. 19, 93-129.). 이 비통상적 능력은 미코박테리아가 고유한 병원성 메카니즘을 사용할 수 있음을 암시한다.

표적 확인 노력은 TB의 치료를 위한 가능한 표적으로서 트립토판 신타제 억제를 나타낸다. 트립토판 신타제 (TS)는 박테리아, 식물 및 진균에서 트립토판 생합성의 최종 2단계를 촉매하는 피리독살 50-포스페이트-의존성 α2β2 복합체이다. TS의 생리학적 반응은 인돌-3-글리세롤 포스페이트 (IGP) 및 L-세린을 L-트립토판 및 D-글리세르알데히드-3-포스페이트 (G3P)로 전환시킨다. 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)는 일부 다른 세포내 병원체와는 달리 인터페론γ에서 기인한 세포내 트립토판 기아에서 살아남을 수 있도록 그 자체의 트립토판을 합성할 수 있다 [Zhang et al., Cell 2013, 155, 1296-1308]. 추가적으로, 트립토판 생합성은 포유동물에서는 부재하며, 이는 선택적 억제에 대한 잠재력을 암시한다.

미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)의 다중-약물 내성 균주의 여전히 점증하는 출현 및 지속적인 높은 TB 발병률로 인해, 바람직하게는 새로운 작용 방식을 갖는 TB의 치료를 위한 추가의 약물 화합물을 제공해야 할 시급한 필요성이 존재한다.

본 발명의 제1 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.

여기서

X는 CH 또는 N이고;

n은 0, 1 또는 2이고;

R¹은 메틸, 에틸, 시아노메틸, C-연결된 아세트아미도, 메틸 아세테이트, 2-히드록시에틸, 2-히드록시-1-프로필, 1,3-디히드록시-2-프로필 또는 1,2-디히드록시-3-프로필이고;

R²는 독립적으로 할로, 아미노, 히드록시메틸, 3개 이하의 플루오로에 의해 임의로 치환된 C_1-2 알킬 또는 3개 이하의 플루오로에 의해 임의로 치환된 C_1-2 알콕시로부터 선택되고;

R³은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐이고, 여기서 이들 각각의 기는 할로, 시아노, 3개 이하의 플루오로에 의해 임의로 치환된 C_1-2 알킬 및 3개 이하의 플루오로에 의해 임의로 치환된 C_1-2 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 치환기는 동일하거나 상이할 수 있거나; 또는

R³은 1 또는 2개의 플루오로 또는 클로로에 의해 임의로 치환될 수 있는 시클로헥실이고, 여기서 각각의 치환기는 동일한 탄소 원자에 부착될 수 있고, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있거나; 또는

R³은 테트라히드로피란이고;

R⁴는 H 또는 메틸이다.

본 발명의 제2 측면에서, 요법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.

본 발명의 제3 측면에서, 결핵의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.

본 발명의 제4 측면에서, 미코박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 또는 미코박테리움에 의한 감염에 의해 유발된 질환의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.

본 발명의 제5 측면에서, 미코박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 미코박테리아 감염을 치료하는 방법이 제공된다.

본 발명의 제6 측면에서, 미코박테리움에 의한 감염에 의해 유발된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 미코박테리움에 의한 감염에 의해 유발된 질환을 치료하는 방법이 제공된다.

본 발명의 제7 측면에서, 미코박테리아 감염 또는 미코박테리움에 의한 감염에 의해 유발된 질환의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.

본 발명의 제8 측면에서, (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.

본 발명의 제9 측면에서, (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) 적어도 1종의 다른 항-미코박테리아 작용제의 조합이 제공된다.

상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.

여기서

X는 CH 또는 N이고;

n은 0, 1 또는 2이고;

R³은 테트라히드로피란이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.

한 실시양태에서, X는 N이다.

한 실시양태에서, R⁴는 H이다. R⁴가 H인 경우에, 화학식 (I)는 화학식 (Ia)에 따라 정의될 수 있다.

한 실시양태에서, R⁴가 메틸인 경우에, 이는 (S)-메틸이다.

한 실시양태에서, n은 0 또는 1이다. 특정한 실시양태에서, n은 0이다.

상기 정의된 바와 같이, R¹은 메틸, 에틸, 시아노메틸, C-연결된 아세트아미도, 메틸 아세테이트, 2-히드록시에틸, 2-히드록시-1-프로필, 1,3-디히드록시-2-프로필 또는 1,2-디히드록시-3-프로필이다. 다시 말해서, R¹은 하기 기 중 하나로부터 선택되고, 이는 열거된 것에 상응한다:

,

여기서 *는 부착 지점을 나타낸다.

한 실시양태에서, R¹은 메틸, 에틸, 시아노메틸, C-연결된 아세트아미도, 메틸 아세테이트, 2-히드록시에틸, (R)-2-히드록시-1-프로필, (S)-2-히드록시-1-프로필, 1,3-디히드록시-2-프로필 또는 1,2-디히드록시-3-프로필이다.

하나의 특정한 실시양태에서, R¹은 메틸, 시아노메틸, C-연결된 아세트아미도, 2-히드록시에틸, (R)-2-히드록시-1-프로필 또는 (S)-2-히드록시-1-프로필이다.

한 실시양태에서, R¹은 (R)-2-히드록시-1-프로필, 2-히드록시에틸, 시아노메틸 또는 C-연결된 아세트아미도이다.

한 실시양태에서, R¹은 2-히드록시에틸, 시아노메틸 또는 C-연결된 아세트아미도이다.

한 실시양태에서, R¹은 2-히드록시에틸 또는 C-연결된 아세트아미도이다.

한 실시양태에서, R¹은 2-히드록시에틸이다.

상기 정의된 바와 같이, R²는 독립적으로 할로, 아미노, 히드록시메틸, 3개 이하의 플루오로에 의해 임의로 치환된 C_1-2 알킬, 또는 3개 이하의 플루오로에 의해 임의로 치환된 C_1-2 알콕시로부터 선택된다.

한 실시양태에서, n이 1 또는 2인 경우에, R²는 할로, 메톡시 또는 메틸이다. 특히, R²는 할로 또는 메톡시이다. 한 실시양태에서, R²가 할로인 경우에, 이는 플루오로 또는 클로로이다. 특정한 실시양태에서, R²는 클로로 또는 플루오로이다.

한 실시양태에서, n이 2인 경우에, R²는 할로이고, 이는 바람직하게는 플루오로이다.

한 실시양태에서, R²는 -SO₂NHR¹에 인접한 페닐 고리의 탄소 원자 중 하나에 부착된다. 다시 말해서, R²는 -SO₂NHR¹에 대해 오르토 부착된다. 대안적 실시양태에서, R²는 -SO₂NHR¹에 대해 메타 부착된다.

상기 정의된 바와 같이, R³은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐이고, 여기서 이들 각각의 기는 할로, 시아노, 3개 이하의 플루오로에 의해 임의로 치환된 C_1-2 알킬 및 3개 이하의 플루오로에 의해 임의로 치환된 C_1-2 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 치환기는 동일하거나 상이할 수 있거나;

한 실시양태에서, R³은 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐이고, 여기서 이들 각각의 기는 할로, 시아노, 3개 이하의 플루오로에 의해 임의로 치환된 C_1-2 알킬, 3개 이하의 플루오로에 의해 임의로 치환된 C_1-2 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 치환기는 동일하거나 상이할 수 있거나; 또는

R³은 테트라히드로피란이다.

한 실시양태에서, R³은 페닐, 피리딜, 피라지닐 또는 피리미디닐이고, 여기서 이들 각각의 기는 할로, 시아노, 3개 이하의 플루오로에 의해 임의로 치환된 C_1-2 알킬 및 3개 이하의 플루오로에 의해 임의로 치환된 C_1-2 알콕시로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.

하나의 특정한 실시양태에서, R³은 페닐 또는 피리딜이고, 여기서 이들 각각의 기는 할로, 시아노, 3개 이하의 플루오로에 의해 임의로 치환된 C_1-2 알킬 및 3개 이하의 플루오로에 의해 임의로 치환된 C_1-2 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.

한 실시양태에서, R³은 페닐 또는 피리딜이고, 여기서 이들 각각의 기는 할로, 시아노, 3개 이하의 플루오로에 의해 임의로 치환된 C_1-2 알킬 및 3개 이하의 플루오로에 의해 임의로 치환된 C_1-2 알콕시로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.

한 실시양태에서, R³은 플루오로, 메톡시, 에톡시, 시아노, 에틸, -CHF₂, -OCF₃ 및 -CF₃으로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이다.

한 실시양태에서, R³은 플루오로, 메톡시, 시아노, 에틸 및 -CHF₂로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이다.

또 다른 실시양태에서, R³은 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피리딜이다.

한 실시양태에서, R³은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐이고, 여기서 이들 각각의 기는 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 에틸 디플루오로메틸 (-CHF₂), 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시 및 트리플루오로메톡시 (-OCF₃)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.

한 실시양태에서, R³은 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐이고, 여기서 이들 각각의 기는 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 에틸 디플루오로메틸 (-CHF₂), 트리플루오로메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시 (-OCF₃)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.

한 실시양태에서, R³이 피리딜인 경우에, 이는 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜, 특히 상기 정의된 기 중 어느 하나에 의해 임의로 치환된 2-피리딜이다.

한 실시양태에서, R³이 시클로헥실인 경우에, 이는 2개의 플루오린 원자로 치환되고, 이는 동일한 탄소 원자에 부착된다. 특정한 실시양태에서, 2개의 플루오린 원자는 4-위치에서 부착되고, 이에 따라 R³은 예를 들어, 4,4-디플루오로시클로헥실이다.

한 실시양태에서, R³은 플루오로 및 클로로에 의해 임의로 치환된 피리딜이다. 특정한 실시양태에서, R³은 플루오로에 의해 임의로 치환된 2-피리딜이다. 한 실시양태에서, R³은 플루오로에 의해 치환된 2-피리딜이다.

한 실시양태에서, R³이 테트라히드로피란인 경우에, 이는 하기 중 하나일 수 있다:

여기서 *는 부착 지점을 나타낸다.

한 실시양태에서, R³이 테트라히드로피란인 경우에, 이는 하기이다:

한 실시양태에서, R³이 테트라히드로피란인 경우에, 이는 특정한 거울상이성질체, 즉 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체이다. 예는 하기를 포함한다:

한 실시양태에서, R¹이 2-히드록시에틸인 경우에:

R³은 플루오로, 에틸, 메톡시, 에톡시, 시아노, 트리플루오로메틸, -OCF₃ 및 -CHF₂로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이고;

R³은 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피리딜이고, 여기서 치환기는 동일하거나 상이하고; 1개의 메틸 기에 의해 임의로 치환된 피리미디닐일 수 있고;

R³은 비치환된 피리다지닐이고;

R³은 메틸 및 메톡시로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피라지닐이고;

R³은 1 또는 2개의 플루오로에 의해 임의로 치환될 수 있는 시클로헥실이고, 여기서 각각의 치환기는 동일한 탄소 원자에 부착될 수 있거나; 또는

R³은 테트라히드로피란이다.

한 실시양태에서, R¹이 2-히드록시에틸인 경우에, R³은 플루오로, 에틸, 메톡시, 에톡시, 시아노, 트리플루오로메틸, -OCF₃ 및 -CHF₂로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐; 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피리딜 (여기서 치환기는 동일하거나 상이함); 1개의 메틸 기에 의해 임의로 치환된 피리미디닐; 비치환된 피리다지닐; 또는 메틸 및 메톡시로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피라지닐일 수 있다.

한 실시양태에서, R¹이 2-히드록시에틸인 경우에, R³은 플루오로, 에틸, 메톡시, 에톡시, 시아노, 트리플루오로메틸, -OCF₃ 및 -CHF₂로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐; 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피리딜 (여기서 치환기는 동일하거나 상이함); 1개의 메틸 기에 의해 임의로 치환된 피리미디닐; 또는 비치환된 피리다지닐일 수 있다.

한 실시양태에서, X는 N이고; n은 0이고; R¹은 2-히드록시에틸이고; R³은 플루오로 또는 클로로, 바람직하게는 플루오로에 의해 임의로 치환된 피리딜이다.

한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기로 이루어진 목록으로부터 선택된다:

(4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드);

N-(2-히드록시에틸)-4-(2-(피리미딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;

4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N-메틸벤젠술폰아미드;

N-메틸-4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;

N-에틸-4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;

N-(2-히드록시에틸)-4-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;

N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;

4-(2-(4-클로로벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;

4-(2-(4-시아노벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;

4-(2-(4-(디플루오로메틸)벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;

4-(2-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;

(R)-N-(2-히드록시프로필)-4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;

(R)-4-(2-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시프로필)벤젠술폰아미드;

(S)-4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시프로필)벤젠술폰아미드;

N-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;

N-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;

N-(2,3-디히드록시프로필)-4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;

4-(2-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;

4-(2-(4-에틸벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;

4-(2-((5-시아노피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;

4-(2-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;

N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;

N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((2-메틸피리미딘-4-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;

(R)-4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시프로필)벤젠술폰아미드;

(R)-4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시프로필)벤젠술폰아미드;

(R)-N-(2-히드록시프로필)-4-(2-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;

(R)-N-(2-히드록시프로필)-4-(2-((5-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;

(R)-N-(2-히드록시프로필)-4-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;

4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;

4-(2-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;

N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;

(N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((5-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드);

N-(2-히드록시에틸)-4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;

N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((2-메틸피리딘-4-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;

2-(4-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일) 페닐술폰아미도)아세트아미드;

2-(4-(2-(4-메틸벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드;

2-(4-(2-(3,4-디플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드;

2-(4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드;

2-(4-(2-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드;

2-(4-(2-((5-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드;

2-(4-(2-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드;

2-(4-(2-((2-메틸피리딘-4-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드;

메틸 2-(4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세테이트;

메틸 2-(4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세테이트;

2-(4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드;

2-(4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트- 아미드;

(4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시벤젠술폰아미드);

(N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시-4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드);

(4-(2-(4-시아노벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시벤젠술폰아미드);

(4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시벤젠술폰아미드);

(2-메톡시-N-메틸-4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드);

(N-(시아노메틸)-4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드);

2-(4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)-2-메톡시페닐술폰아미도)아세트아미드;

2-(4-(2-(4-시아노벤질)-2H-테트라졸-5-일)-2-메톡시페닐술폰아미도)아세트아미드;

2-(2-메톡시-4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드;

(N-(시아노메틸)-4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드);

(N-(시아노메틸)-4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드);

(N-(시아노메틸)-4-(2-(피리미딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;

(N-(시아노메틸)-2-메톡시-4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드);

(N-(시아노메틸)-4-(1-(피리딘-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠술폰아미드);

(N-(시아노메틸)-4-(1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠술폰아미드);

(4-(1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠 술폰아미드);

(N-(2-히드록시에틸)-4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠술폰아미드);

(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드);

(N-(2-히드록시에틸)-4-(1-(피리딘-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠술폰아미드);

(4-(1-(4-시아노벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드);

(N-(2-히드록시에틸)-4-(1-((5-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠술폰아미드);

(2-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐술폰아미도)아세트아미드);

(2-(4-(1-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐술폰아미도)아세트아미드);

(R)-4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(2-히드록시프로필)벤젠술폰아미드;

4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)-2-메틸벤젠술폰아미드;

N-(2-히드록시에틸)-2-메틸-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;

4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)-3-메틸벤젠술폰아미드;

N-(2-히드록시에틸)-3-메틸-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;

2-플루오로-4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸) 벤젠술폰아미드;

2-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;

2-플루오로-4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;

2-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;

4-(2-(시클로헥실메틸)-2H-테트라졸-5-일)-2-플루오로-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;

2-클로로-4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;

3-클로로-4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;

2-(2-클로로-4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드;

3-플루오로-4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;

3-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;

2,3-디플루오로-4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;

2,3-디플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;

2,6-디플루오로-4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;

(R)-2,6-디플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;

N-(시아노메틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;

N-(시아노메틸)-4-(2-(피라진-2-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;

N-(시아노메틸)-4-(2-((5-메틸피라진-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;

N-(시아노메틸)-4-(2-((5-메톡시피라진-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;

N-(시아노메틸)-4-(2-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;

N-(시아노메틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;

2-((4-(2-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-2-메톡시페닐)술폰아미도)아세트아미드;

2-((4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)아세트아미드;

N-(2-히드록시에틸)-4-(2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;

N-(2-히드록시에틸)-4-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;

4-(2-(4-에톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;

4-(2-(시클로헥실메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;

N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;

N-(2-히드록시에틸)-4-(2-(피리딘-3-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;

(N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드);

N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;

N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;

N-(2-히드록시에틸)-4-(2-(피리다진-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;

N-(2-히드록시에틸)-4-(2-(피리다진-3-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;

4-(2-(4-시아노벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N-메틸벤젠술폰아미드;

N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시-4-(2-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;

2-플루오로-4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)-5-메틸벤젠술폰아미드;

(4-(2-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;

4-(2-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;

4-(1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;

2-(4-(2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드; 및

2-(4-(2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-2H-테트라졸-5-일)-2-메톡시페닐술폰아미도)아세트아미드.

특히, 화학식 (I)의 화합물은 4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드이다.

화학식 (I)의 화합물이 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있음이 추가로 이해될 것이다. 모든 가능한 호변이성질체는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 이해된다.

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 결정질 또는 무정형 형태일 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물의 결정질 형태 중 일부는 다형체로서 존재할 수 있으며, 이 모두는 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명의 화합물의 가장 열역학적으로 안정한 다형체 형태 또는 형태들이 특히 관심대상이다. 본 발명의 한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 결정질이다.

본 발명의 화합물의 다형체 형태는 X선 분말 회절 (XRPD), 적외선 분광분석법 (IR), 라만 분광분석법, 시차 주사 열량측정 (DSC), 열중량측정 분석 (TGA) 및 고체-상태 핵 자기 공명 (ssNMR)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 수많은 통상적인 분석 기술을 사용하여 특징화되고 구별될 수 있다.

용어 및 정의

본원에 사용된 용어 "3개 이하의 플루오로에 의해 임의로 치환된 C_1-2 알킬"은 각각이 3개 이하의 플루오린 원자에 의해 치환될 수 있는 메틸 또는 에틸을 지칭한다. 따라서, 이 정의 내에 포함되는 플루오린 원자를 보유한 기의 비제한적인 예는 -CF₃, -CHF₂, -CH₂F 및 -CH₂CF₃이다.

본원에 사용된 용어 "3개 이하의 플루오로에 의해 임의로 치환된 C_1-2 알콕시"는 각각이 3개 이하의 플루오린 원자에 의해 치환될 수 있는 메톡시 (즉, OCH₃) 또는 에톡시 (즉, OCH₂CH₃)를 지칭한다. 따라서, 이 정의 내에 포함되는 플루오린 원자를 보유한 이러한 기의 비제한적인 예는 -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F 및 -OCH₂CF₃이다.

본원에 사용된 용어 "할로"는 F, Cl 및 Br, 바람직하게는 F 및 Cl로부터 선택된 할로겐을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "아미노"는 -NH₂를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "히드록시메틸"은 수소 원자 중 1개가 OH 기, 즉, 히드록실 기로 교환된 메틸 기를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "시아노메틸"은 수소 원자 중 1개가 -CN 기, 즉, 시아노 기로 교환된 메틸 기를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "시아노"는 -CN 기를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 의미한다. 용어 "본 발명의 화합물"은 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물 중 어느 하나를 의미한다.

게다가, "화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염" 또는 "본 발명의 화합물"과 같은 어구는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이들의 임의의 제약상 허용되는 조합물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 예시 목적을 위해 본원에서 사용되는 비제한적인 예에 의해, "화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염"은 용매화물로서 존재하는 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 이 어구는 또한 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 염의 혼합물을 포함할 수 있다.

본원에서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 언급은 유리 염기로서 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

용어 "제약상 허용되는"은 철저한 의학적 판단의 영역 내에서 합리적인 이익/위험 비에 준하여 과도한 독성, 자극 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 화합물 (염 포함), 물질, 조성물 및 투약 형태를 지칭한다.

제약상 허용되는 염은 이들 중에서 문헌 [Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]에 기재된 것, 또는 문헌 [P H Stahl and C G Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Second Edition Stahl/Wermuth: Wiley- VCH/VHCA, 2011 (see http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.html)]에 기재된 것을 포함한다.

화합물 관능성이 허용하는 경우, 화학식 (I)의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염이 형성될 수 있으며, 이는 산 또는 염기 부가염을 포함한다. 산부가염은 임의로 적합한 용매 예컨대 유기 용매 중에서, 적절한 산과의 반응에 의해 형성되어, 염을 제공할 수 있으며, 이는 결정화 및 여과에 의해 단리될 수 있다. 염기 부가염은, 임의로 적합한 용매 예컨대 유기 용매 중에서, 적절한 염기와의 반응에 의해 형성되어, 염을 제공할 수 있으며, 이는 결정화 및 여과에 의해 단리될 수 있다.

대표적인 제약상 허용되는 산 부가염은 4-아세트아미도벤조에이트, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 벤조에이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 부티레이트, 에데트산칼슘, 캄포레이트, 캄포르술포네이트 (캄실레이트), 카프레이트 (데카노에이트), 카프로에이트 (헥사노에이트), 카프릴레이트 (옥타노에이트), 신나메이트, 시트레이트, 시클라메이트, 디글루코네이트, 2,5-디히드록시벤조에이트, 디숙시네이트, 도데실술페이트 (에스톨레이트), 에데테이트 (에틸렌디아민테트라아세테이트), 에스톨레이트 (라우릴 술페이트), 에탄-1,2-디술포네이트 (에디실레이트), 에탄술포네이트 (에실레이트), 포르메이트, 푸마레이트, 갈락타레이트 (뮤케이트), 겐티세이트 (2,5-디히드록시벤조에이트), 글루코헵토네이트 (글루셉테이트), 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리세로포스포레이트, 글리콜레이트, 헥실레조르시네이트, 히푸레이트, 히드라바민 (N,N'-디(데히드로아비에틸)-에틸렌디아민), 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 히드록시나프토에이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메탄술포네이트 (메실레이트), 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프탈렌-1,5-디술포네이트 (나파디실레이트), 나프탈렌-2-술포네이트 (나프실레이트), 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 팔미테이트, p-아미노벤젠술포네이트, p-아미노살리살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 판토테네이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 페닐에틸바르비투레이트, 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔술포네이트 (토실레이트), 피로글루타메이트, 피루베이트, 살리실레이트, 세바케이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 술파메이트, 술페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트 (8-클로로테오필리네이트), 티오시아네이트, 트리에티오다이드, 운데카노에이트, 운데실레네이트, 및 발레레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

대표적인 제약상 허용되는 염기 부가염은 알루미늄, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올 (트리스((TRIS), 트로메타민), 아르기닌, 베네타민 (N-벤질페네틸아민), 벤자틴 (N,N'-디벤질에틸렌디아민), 비스-(2-히드록시에틸)아민, 비스무트, 칼슘, 클로로프로카인, 콜린, 클레미졸 (1-p 클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸벤즈이미다졸), 시클로헥실아민, 디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 디에틸트리아민, 디메틸아민, 디메틸에탄올아민, 도파민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, L-히스티딘, 철, 이소퀴놀린, 레피딘, 리튬, 리신, 마그네슘, 메글루민 (N-메틸글루카민), 피페라진, 피페리딘, 칼륨, 프로카인, 퀴닌, 퀴놀린, 나트륨, 스트론튬, t-부틸아민, 및 아연을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원에서 사용된 용어 "치료 유효량"은 이러한 양을 투여받지 않은 상응하는 대상체와 비교할 때, 질환, 장애 또는 부작용의 증진된 치료, 치유, 예방 또는 개선, 또는 질환 또는 장애 진행 속도의 감소를 초래하는 임의의 양을 의미한다.

적절한 "치료 유효량"은 예를 들어 대상체의 연령 및 체중, 치료를 필요로 하는 정확한 상태 및 그의 중증도, 제제의 특성 및 투여 경로를 포함한 수많은 인자들에 따라 다르고, 궁극적으로는 담당 의사의 판단 하에 있을 것이다.

본원에서의 치료에 대한 언급은 예를 들어 미코박테리아 감염 또는 미코박테리아 감염에 기인하는 질환, 예컨대 결핵을 포함하는 확립된 상태의 치료를 지칭하는 것으로 관련 기술분야 통상의 기술자에 의해 인지될 것이다. 그러나, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 상태에 따라, 또한 미코박테리아 감염 또는 미코박테리아 감염에 기인하는 질환, 예컨대 결핵의 예방에 유용할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 질환의 치료 또는 예방이 제공된다. 또 다른 실시양태에서 질환의 치료가 제공된다. 추가 실시양태에서, 질환의 예방이 제공된다.

화학식 (I)의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 (키랄 중심으로서 또한 지칭됨)을 함유할 수 있고, 따라서 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 다른 입체이성질체 형태, 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 키랄 중심, 예컨대 키랄 탄소 원자는 또한 치환기 예컨대 알킬 기에 존재할 수 있다. 화학식 (I)로, 또는 본원에 예시된 임의의 화학 구조로 존재하는 키랄 중심의 입체화학이 명시되어 있지 않은 경우에, 구조는 임의의 입체이성질체 및 그의 모든 혼합물을 포괄하는 것으로 의도된다. 따라서, 1개 이상의 키랄 중심을 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 라세미 혼합물 및 라세미체를 포함한 라세미 변형, 거울상이성질체적으로-풍부한 혼합물, 또는 거울상이성질체적으로-순수한 개별 입체이성질체로서 사용될 수 있다.

화합물 제조

본 발명의 화합물은 표준 화학을 포함한 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다. 임의의 상기 정의된 가변기는 달리 나타내지 않는 한 상기 정의된 의미를 계속 가질 것이다. 예시적인 일반적 합성 방법은 하기 반응식에 제시되어 있고, 본 발명의 다른 화합물을 제조하기 위해 용이하게 적합화할 수 있다. 본 발명의 구체적 화합물은 실시예 섹션에 개시된 실험 절차에 따라 제조할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물을 합성하는데 사용된 일반적 절차는 하기 반응식 1 내지 4에 기재되고, 실시예에 예시되어 있다.

화학식 (I)의 화합물의 제조

X = N이고 R²는 제1항에 정의된 바와 같고 (즉, n은 1 또는 2임), 특히 술포닐 클로라이드에 인접한 경우 F 또는 Cl, 또는 OMe이거나, 또는 R²가 존재하지 않는 (즉 n은 0임) 화학식 (I)의 테트라졸 화합물인 화학식 (Ia)의 화합물은 반응식 1에 개략적으로 도시된 바와 같은 하기 일반적 절차에 따라 제조할 수 있다.

R¹은 메틸, 에틸, C-연결된 아세트아미도, 메틸 아세테이트, 2-히드록시에틸, 2-히드록시-1-프로필, 1,3-디히드록시-2-프로필 또는 1,2-디히드록시-3-프로필이고; R²는 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조

반응식 1

술포닐 클로라이드 5를 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에 용해시키고 TEA의 존재 하에 화학식 R₁NH₂를 갖는 알킬아민을 첨가하여 화학식 4의 화합물을 제조한다. 반응은 예를 들어 0℃ 내지 주위 온도의 적합한 온도에서 수행한다. 아지드화나트륨 및 염화암모늄과의 화학식 4의 니트릴의 고리화첨가 반응은 예를 들어 100℃ 내지 120℃의 적합한 온도에서 수행하여 5-치환된 1H-테트라졸 2를 수득한다.

대안적으로, 화학식 2의 화합물은 술포닐 클로라이드 3의 반응에 의해 수득할 수 있고, 여기서 3은 적합한 용매, 예를 들어, 테트라히드로푸란 중에 용해시킨 다음, 화학식 R₁NH₂를 갖는 알킬아민을 첨가한다.

이어서, 화합물 2는 적합한 용매, 예를 들어, DMF, 아세토니트릴 또는 아세톤 중에 용해시키고, 화학식 R₃CH₂Y (여기서 Y는 이탈기 예컨대 메실레이트 또는 할라이드, 예를 들어 염소 또는 브로민임)를 갖는 알킬화제는 적합한 온도 예를 들어 실온 내지 90℃에서, 무기 염기, 예를 들어 탄산칼륨 또는 유기 염기, 예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 TEA의 존재 하에 첨가한다.

R⁴가 메틸인 경우, 실질적으로 반응식 1에 설정된 조건 2에 따른 조건이 커플링 단계에 사용된다.

화학식 Ia의 화합물은 정제 후에 수득하였다.

화학식 (I)의 테트라졸 화합물 (X = N)이고, R²는 H 이외의 것 (즉 n은 1 또는 2임)인 화학식 Ib 및 Id의 화합물은 반응식 2a 및 2c에 개략적으로 도시된 바와 같은 하기 일반적 절차에 따라 제조할 수 있다.

R¹은 2-히드록시에틸이고 R²는 H 이외의 것 (예를 들어, n은 1 또는 2인 경우 제1항에 정의된 바와 같고, 보다 특히 메톡시, 플루오로 또는 메틸임)인 화학식 (I)의 테트라졸 화합물 (X = N)인 화학식 Ib의 화합물은 반응식 2a에 개략적으로 도시된 바와 같이 하기 일반적 절차에 따라 제조할 수 있다.

반응식 2a

화합물 6은 적합한 온도, 예를 들어, 약 0℃에서 약 1 내지 3시간 동안 클로로술폰산과 반응한다. 이어서, 상응하는 술포닐 클로라이드 7은 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에 용해시키고, TEA의 존재 하에 화학식 CH₂(OH)CH₂(NH₂)를 갖는 알킬아민과 반응하여 화학식 8의 화합물을 수득한다. 마이크로웨이브 조사 하에 적합한 온도, 예를 들어, 175℃에서 약 0.5시간 동안 Zn(CN)₂와 아릴 할라이드 8을 팔라듐-촉매된 시안화 반응시켜 니트릴 화합물 4a를 수득한다. 적합한 온도, 예를 들어 120℃에서 아지드화나트륨 및 염화암모늄과의 니트릴 4a의 고리화첨가에 의해 5-치환된 1H-테트라졸 2a를 수득한다. 화합물 2a는 적합한 용매, 예를 들어, DMF 또는 ACN 중에 용해시키고, 80 내지 90℃ 범위의 온도에서 무기 염기, 예를 들어, 탄산칼륨 또는 유기 염기, 예를 들어 TEA의 존재 하에 화학식 R₃CH₂Y (여기서 Y는 이탈기 예컨대 메실레이트 또는 할라이드, 예를 들어 염소 또는 브로민임)를 갖는 알킬화제와 반응한다.

화학식 Ib의 화합물은 정제 후에 수득한다.

R¹은 C-연결된 아세트아미도이고 R²는 제1항에 정의된 바와 같고 (특히 OMe, F 또는 Cl), n은 1이거나, 또는 R²는 존재하지 않고, 즉 n은 0인 화학식 (I)의 테트라졸 화합물 (X = N)인 화학식 Ic의 화합물은 반응식 2b에 개략적으로 도시된 바와 같은 하기 일반적 절차에 따라 제조할 수 있다.

반응식 2b

화합물 9는 적합한 용매, 예를 들어, DMF 중에 용해시키고, 주위 온도 내지 80℃ 범위의 온도에서 유기 염기, 예를 들어 DIPEA의 존재 하에 화학식 R₃CH₂Br을 갖는 알킬화제와 반응한다. 디클로로메탄 중 (Boc)₂O, 트리에틸아민 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘에 의한 화합물 10의 단일보호에 이은 2-브로모아세트아미드 및 탄산칼륨을 사용한 N-알킬화에 의해 술폰아미드 11을 수득한다. 예를 들어 주위 온도에서 예를 들어 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산을 사용하여 화합물 11로부터 Boc 보호기를 제거하여 화합물 Ic를 수득한다.

화학식 Ic의 화합물은 정제 후에 수득한다.

R¹은 시아노메틸인 화학식 (I)의 테트라졸 화합물인 화학식 Id의 화합물은 반응식 2c에 개략적으로 도시된 바와 같이 하기 일반적 절차에 따라 제조할 수 있다.

반응식 2c

아릴 술포닐 클로라이드 5a는 적합한 온도, 예를 들어, 0℃ 내지 주위 온도에서 수성 암모니아 및 적합한 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 중에 용해시켜 주요 술폰아미드 12를 수득한다. 아지드화나트륨 및 염화암모늄과의 화학식 12의 니트릴의 고리화첨가 반응은 적합한 온도, 예를 들어 120℃에서 수행하여 5-치환된 1H-테트라졸 9a를 형성한다. 화합물 9a는 적합한 용매, 예를 들어, DMF 중에 용해시키고, 주위 온도 내지 80℃ 범위의 온도에서 무기 염기, 예를 들어, 탄산칼륨의 존재 하에 화학식 R₃CH₂Y (여기서 Y는 이탈기 예컨대 메실레이트 또는 할라이드, 예를 들어 염소 또는 브로민임)를 갖는 알킬화제와 반응한다. (Boc)₂O, 트리에틸아민 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘에 의한 화합물 10a의 단일보호에 이은 알킬브로마이드 및 탄산칼륨을 사용한 N-알킬화에 의해 Boc-보호 술폰아미드 13을 수득한다. 주위 온도에서 예를 들어 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산을 사용하여 Boc 보호기를 제거하여 화학식 Id의 화합물을 수득한다. 생성물 Id는 정제 후에 수득한다.

대안적으로, 에탄올/물 중 술폰아미드 10a, 벤조트리아졸 및 포름알데히드는 주위 온도에서 약 48시간 동안 교반하고, 여기서 벤조트리아졸-포름알데히드 부가물은 DMSO 중에 용해시키고, KCN으로 24시간 동안 처리하여 화합물 Id (n은 0인 경우)를 수득한다.

화학식 (I)의 트리아졸 화합물 (X = CH)이고, 여기서 R¹ 및 R²는 제1항에서 정의된 바와 같지만 R¹이 시아노메틸인 것은 포함하지 않는 화학식 Ie의 화합물은, 반응식 3에 개략적으로 도시된 바와 같은 하기 일반적 절차에 따라 제조할 수 있다.

반응식 3

아릴 술포닐 클로라이드 7a는 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에 용해시키고, 적합한 온도 예를 들어 0℃ 내지 주위 온도에서 TEA의 존재 하에 화학식 R₁NH₂를 갖는 알킬아민과 반응하여 화학식 8a의 화합물을 수득한다. 화학식 9a의 아릴 브로마이드는 적합한 용매, 예를 들어 DMF에서 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에 주위 온도 내지 80℃ 범위의 온도에서 적합한 촉매 시스템, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 제1구리(I)아이오다이드를 사용하여 소노가시라 유형 반응에서 (트리메틸실릴)아세틸렌과 커플링하여 화학식 14의 화합물을 수득한다. 15의 화합물을 수득하기 위한 14의 탈보호는 주위 온도에서 염기, 예를 들어 탄산칼륨를 사용하여 적합한 용매, 예를 들어 클로로포름/메탄올에서 달성할 수 있다. 화학식 Ie의 1,4-이치환된 1,2,3-트리아졸은 적절한 방향족 아지드와 화학식 15의 말단 아세틸렌 사이의 구리(I) 촉매된 1,3-양극성 고리화첨가 반응에 의해 수득하고, 여기서 구리(II) 술페이트 5수화물은 주위 온도에서 에탄올 및 물의 혼합물에서 아스코르브산나트륨에 의해 환원한다. 화학식 Ie의 화합물은 정제 후에 수득한다.

R¹은 시아노메틸인 화학식 (I)의 트리아졸 화합물 (X = CH)인 화학식 (If)의 화합물은 반응식 4에 개략적으로 도시된 바와 같이 하기 일반적 절차에 따라 제조할 수 있다.

반응식 4

아릴 술포닐 클로라이드 7a는 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에 용해시키고, 적합한 온도, 예를 들어 0℃ 내지 주위 온도에서 TEA의 존재 하에 암모니아와 반응시켜 화학식 16의 화합물을 수득한다. 화학식 16의 아릴 브로마이드는 27℃에서, 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 DMF에서 적합한 촉매 시스템, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 제1구리(I)아이오다이드를 사용하여 소노가시라 유형 반응에서 (트리메틸실릴)아세틸렌과 커플링하여 화학식 17의 화합물을 수득한다. 화학식 18의 화합물을 수득하기 위한 화학식 17의 화합물의 탈보호는 실온에서, 적합한 용매, 예를 들어 클로로포름/메탄올에서, 염기, 예를 들어 탄산칼륨을 사용하여 달성할 수 있다. 화학식 19의 1,4-이치환된 1,2,3-트리아졸은 적절한 방향족 아지드와 화학식 18의 말단 아세틸렌 사이의 구리(I) 촉매된 1,3-양극성 고리화첨가 반응에 의해 수득하고, 여기서 구리(II) 술페이트 5수화물은 주위 온도에서 에탄올 및 물의 혼합물에서 아스코르브산나트륨에 의해 환원한다. (Boc)₂O, 트리에틸아민 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘에 의한 단일보호에 이은 알킬브로마이드 및 탄산칼륨을 사용한 19의 N-알킬화는 술폰아미드 20을 수득한다. 주위 온도에서 예를 들어 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산을 사용하여 Boc 보호기를 제거하여 화합물 If를 수득한다. 화학식 If의 화합물은 정제 후에 수득한다.

사용 방법

한 측면에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

한 측면에서, 본 발명은 미코박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 미코박테리아 감염은 미코박테리움의 감염에 의해 유발되는 것이다.

미코박테리움은 하기 미코박테리움의 군 중 하나의 구성원일 수 있다: 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 복합체 (MTC), 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium) 복합체 (MAC), 미코박테리움 고르도나에 계통군(Mycobacterium gordonae clade), 미코박테리움 칸사시이 계통군(Mycobacterium kansasii clade), 미코박테리움 켈로나에 계통군(Mycobacterium chelonae clade), 미코박테리움 포르투이툼 계통군(Mycobacterium fortuitum clade), 미코박테리움 파라포르투이툼 계통군(Mycobacterium parafortuitum clade) 또는 미코박테리움 바카에 계통군(Mycobacterium vaccae clade). 미코박테리움은 또한 미코박테리움 울세란스(Mycobacterium ulcerans) 또는 미코박테리움 레프라에(Mycobacterium leprae)일 수 있다.

한 실시양태에서, 미코박테리움은 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 복합체 (MTC)의 구성원이다.

미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 복합체 (MTC)의 구성원은 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 미코박테리움 아프리카눔(Mycobacterium africanum), 미코박테리움 보비스(Mycobacterium bovis), 미코박테리움 보비스 BCG(Mycobacterium bovis BCG), 미코박테리움 카네티(Mycobacterium canetti), 미코박테리움 카프라에(Mycobacterium caprae), 미코박테리움 미크로티(Mycobacterium microti) 및 미코박테리움 핀니페디이(Mycobacterium pinnipedii)를 포함한다. 이들 미코박테리아는 인간 및 동물 결핵의 병원체이다. 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)는 인간 결핵의 주요 원인이다.

한 실시양태에서, 감염은 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 감염이다. 다시 말해서, 미코박테리아 감염은 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)에 의한 감염에 의해 유발된다.

한 실시양태에서, 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)는 다중약물-내성이다.

미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium) 복합체 (MAC)의 구성원은 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium), 미코박테리움 아비움 파라투베르쿨로시스(Mycobacterium avium paratuberculosis), 미코박테리움 아비움 실라티쿰(Mycobacterium avium silaticum), 미코박테리움 아비움 호미니수이스(Mycobacterium avium hominissuis), 미코박테리움 콜럼비엔세(Mycobacterium columbiense) 및 미코박테리움 인디쿠스 프라니이(Mycobacterium indicus pranii)를 포함한다.

미코박테리움 고르도나에 계통군의 구성원은 미코박테리움 아시아티쿰(Mycobacterium asiaticum) 및 미코박테리움 고르도나에(Mycobacterium gordonae)를 포함한다.

미코박테리움 칸사시이 계통군(Mycobacterium kansasii clade)의 구성원은 미코박테리움 가스트리(Mycobacterium gastri) 및 미코박테리움 칸사시이(Mycobacterium kansasii)를 포함한다.

미코박테리움 켈로나에 계통군(Mycobacterium chelonae clade)의 구성원은 미코박테리움 압세수스(Mycobacterium abscessus), 미코박테리움 볼레티이(Mycobacterium bolletii) 및 미코박테리움 켈로나에(Mycobacterium chelonae)를 포함한다.

미코박테리움 포르투이툼 계통군(Mycobacterium fortuitum clade)의 구성원은 미코박테리움 보에닉케이(Mycobacterium boenickei), 미코박테리움 브리스바넨세(Mycobacterium brisbanense), 미코박테리움 코스메티쿰(Mycobacterium cosmeticum), 미코박테리움 포르투이툼(Mycobacterium fortuitum), 미코박테리움 포르투이툼 아종 아세타미돌리티쿰(Mycobacterium fortuitum subspecies acetamidolyticum), 미코박테리움 호우스토넨세(Mycobacterium houstonense), 미코박테리움 마게리텐세(Mycobacterium mageritense), 미코박테리움 뉴올레안센세(Mycobacterium neworleansense), 미코박테리움 페레그리눔(Mycobacterium peregrinum), 미코박테리움 포르시눔(Mycobacterium porcinum), 미코박테리움 세네갈렌세(Mycobacterium senegalense) 및 미코박테리움 셉티쿰(Mycobacterium septicum)을 포함한다.

미코박테리움 파라포르투이툼 계통군(Mycobacterium parafortuitum clade)의 구성원은 미코박테리움 아우스트로아프리카눔(Mycobacterium austroafricanum), 미코박테리움 디에른호페리(Mycobacterium diernhoferi), 미코박테리움 프레데릭스베르젠세(Mycobacterium frederiksbergense), 미코박테리움 호들레리(Mycobacterium hodleri), 미코박테리움 네오아우룸(Mycobacterium neoaurum) 및 미코박테리움 파라포르투이툼(Mycobacterium parafortuitum)을 포함한다.

따라서, 미코박테리아 감염은 하기로부터 선택된 미코박테리움에 의한 감염에 의해 유발될 수 있다: 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 미코박테리움 아프리카눔(Mycobacterium africanum), 미코박테리움 보비스(Mycobacterium bovis), 미코박테리움 보비스 BCG(Mycobacterium bovis BCG), 미코박테리움 카네티(Mycobacterium canetti), 미코박테리움 카프라에(Mycobacterium caprae), 미코박테리움 미크로티(Mycobacterium microti), 미코박테리움 핀니페디이(Mycobacterium pinnipedii), 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium), 미코박테리움 아비움 파라투베르쿨로시스(Mycobacterium avium paratuberculosis), 미코박테리움 아비움 실라티쿰(Mycobacterium avium silaticum), 미코박테리움 아비움 호미니수이스(Mycobacterium avium hominissuis), 미코박테리움 콜럼비엔세(Mycobacterium columbiense), 미코박테리움 인디쿠스 프라니이(Mycobacterium indicus pranii), 미코박테리움 아시아티쿰(Mycobacterium asiaticum), 미코박테리움 고르도나에(Mycobacterium gordonae), 미코박테리움 가스트리(Mycobacterium gastri), 미코박테리움 칸사시이(Mycobacterium kansasii), 미코박테리움 압세수스(Mycobacterium abscessus), 미코박테리움 볼레티이(Mycobacterium bolletii), 미코박테리움 켈로나에(Mycobacterium chelonae), 미코박테리움 보에닉케이(Mycobacterium boenickei), 미코박테리움 브리스바넨세(Mycobacterium brisbanense), 미코박테리움 코스메티쿰(Mycobacterium cosmeticum), 미코박테리움 포르투이툼(Mycobacterium fortuitum), 미코박테리움 포르투이툼 아종 아세타미돌리티쿰(Mycobacterium fortuitum subspecies acetamidolyticum), 미코박테리움 호우스토넨세(Mycobacterium houstonense), 미코박테리움 마게리텐세(Mycobacterium mageritense), 미코박테리움 뉴올레안센세(Mycobacterium neworleansense), 미코박테리움 페레그리눔(Mycobacterium peregrinum), 미코박테리움 포르시눔(Mycobacterium porcinum), 미코박테리움 세네갈렌세(Mycobacterium senegalense), 미코박테리움 셉티쿰(Mycobacterium septicum), 미코박테리움 아우스트로아프리카눔(Mycobacterium austroafricanum), 미코박테리움 디에른호페리(Mycobacterium diernhoferi), 미코박테리움 프레데릭스베르젠세(Mycobacterium frederiksbergense), 미코박테리움 호들레리(Mycobacterium hodleri), 미코박테리움 네오아우룸(Mycobacterium neoaurum), 미코박테리움 파라포르투이툼(Mycobacterium parafortuitum), 미코박테리움 울세란스(Mycobacterium ulcerans) 및 미코박테리움 레프라에(Mycobacterium leprae)를 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은, 상기에 기재된 것으로부터 선택된 미코박테리움에 의한 감염에 의해 유발된 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

미코박테리움에 의한 감염에 의해 유발된 질환은 결핵 (예를 들어 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 유래), 나병 (예를 들어 미코박테리움 레프라에(Mycobacterium leprae) 유래), 요네병 (예를 들어 미코박테리움 아비움 아종 파라투베르쿨로시스(Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis) 유래), 부룰리 또는 베언스데일 궤양 (예를 들어 미코박테리움 울세란(Mycobacterium ulceran) 유래), 크론병 (예를 들어 미코박테리움 아비움 아종 파라투베르쿨로시스(Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis) 유래), 폐 질환 또는 폐 감염, 폐렴, 윤활낭, 활막, 건초, 국소화된 농양, 림프절염, 피부 및 연조직 감염, 레이디 윈더미어 증후군 (예컨대 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium) 복합체 (MAC) 유래), MAC 폐 질환, 파종성 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium) 복합체 (DMAC), 파종성 미코박테리움 아비움 인트라셀룰루라레(Mycobacterium avium intraceullulare) 복합체 (DMAIC), 온수-욕조 (hot-tub) 폐 (예컨대 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium) 복합체 유래), MAC 유방염, MAC 화농근육염 또는 육아종 질환을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

한 실시양태에서, 질환은 결핵이다. 따라서, 본 발명의 한 측면은 결핵의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 미코박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 미코박테리아 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 바와 같이, 미코박테리아 감염은 미코박테리움에 의한 감염에 의해 유발된 것이다. 미코박테리움은 상기 기재된 바와 같다.

한 실시양태에서, 본 발명은 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 감염의 치료 방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 미코박테리움에 의한 감염에 의해 유발된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 미코박테리움에 의한 감염에 의해 유발된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 질환은 결핵이다. 따라서, 결핵의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 결핵을 치료하는 방법이 또한 본원에 기재된다.

한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 미코박테리움에 의한 감염의 치료 또는 미코박테리아 감염에 의해 유발된 질환의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

결핵의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 또한 본원에 기재된다.

실시양태에서, 결핵의 치료는 다중약물-내성 결핵, 광범위 약물-내성 또는 약물-감수성 결핵의 치료에 관한 것일 수 있다. 또한, 치료는 폐 및/또는 폐-외 결핵에 관한 것일 수 있다. 치료는 잠복성 TB의 치료에 관한 것일 수도 있다.

한 실시양태에서, 상기 기재된 방법 및 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조를 갖는 4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드이다:

제약 조성물

화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은, 반드시 그러한 것은 아니지만 일반적으로 환자에게 투여되기 전에 제약 조성물로 제제화될 것이다. 따라서, 또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.

제약 조성물은 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하 포함), 흡입, 비내, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함) 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 경로에 의해 투여될 수 있다. 특히, 제약 조성물은 경구 투여 경로를 통해 투여된다.

적합한 제약상 허용되는 부형제는 하기 유형의 부형제를 포함한다: 담체, 희석제, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 과립화제, 코팅제, 습윤제, 용매, 공-용매, 현탁화제, 유화제, 감미제, 향미제, 향미-차폐제, 착색제, 케이킹방지제, 함습제, 킬레이트화제, 가소제, 점도 증가제, 항산화제, 보존제, 안정화제, 계면활성제, 및 완충제.

본 발명의 화합물을 제제화하기 위한 적합한 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익숙할 것이며, 이는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^st Edition 2006]에 기재된다.

제약 조성물은 단위 용량당 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 바람직한 단위 투여 조성물은 활성 성분의 1일 용량 또는 하위-용량, 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것이다. 따라서, 이러한 단위 용량은 1일 1회 초과 투여될 수 있다. 바람직한 단위 투여량 조성물은 활성 성분의 상기 본원에 언급된 바와 같은 1일 용량 또는 하위-용량 (1일 1회 초과 투여를 위함), 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것이다.

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 결핵의 치료에 사용되는 경우, 이들을 단독으로 또는 추가의 치료제, 예컨대 추가의 항-미코박테리아제, 특히 추가의 항-결핵 작용제 및/또는 항레트로바이러스제를 비롯한 항바이러스제와 조합하여 사용될 수 있다.

예를 들어, 본 발명은 (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 추가의 항-결핵 작용제의 조합물에 관한 것이다. 실시양태에서, 상기 조합물은 2종, 3종, 4종, 5종, 6종 또는 7종의 추가의 항-결핵 작용제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 다중약물-내성 결핵의 치료에서는, 4종 이상 약물의 조합물이 환자에게 투여되는 것이 일반적이다. 예를 들어, 약물-감수성 결핵의 치료에서는, 3종 또는 4종 약물의 조합물이 환자에게 투여되는 것이 일반적이다.

추가의 항-결핵 작용제는 결핵의 치료를 위해 개발 중이거나, 승인되거나 또는 권장되는 작용제이고, 이소니아지드, 리팜핀, 피라진아미드, 에탐부톨, 목시플록사신, 리파펜틴, 클로파지민, 에티온아미드, 프로티온아미드, 이속실, 티아세타존, 리파부틴, 디아릴퀴놀린 예컨대 베다퀼린 (TMC207) 또는 TBAJ-587, 니트로이미다조-옥사진 PA-824 (프레토마니드), 델라마니드 (OPC-67683), 옥사졸리디논 예컨대 리네졸리드, 테디졸리드, 라데졸리드, 수테졸리드 (PNU-100480), 포시졸리드 (AZD-5847) 또는 TBI-223, EMB 유사체 SQ109, OPC-167832, GSK3036656A (GSK070으로도 공지됨), GSK2556286, GSK3211830, 벤조티아지논 예컨대 BTZ043 또는 PBTZ169, 아자인돌 예컨대 TBA-7371, 디니트로벤즈아미드, 또는 베타-락탐 예컨대 산페트리넴, 메로페넴, 파로페넴, 에르타페넴, 테비페넴 또는 베타-락탐 조합 예컨대 오구멘틴 (아목시실린-클라불라네이트)로부터 선택될 수 있다.

한 실시양태에서, 추가의 항-결핵 작용제는 결핵의 치료를 위해 개발 중이거나, 승인되거나 또는 권장되는 작용제이고, 이소니아지드, 리팜핀, 피라진아미드, 에탐부톨, 목시플록사신, 리파펜틴, 클로파지민, 에티온아미드, 프로티온아미드, 이속실, 티아세타존, 베다퀼린 (TMC207), 니트로이미다조-옥사진 PA-824, 델라마니드 (OPC-67683), 옥사졸리디논 예컨대 리네졸리드, 테디졸리드, 라데졸리드, 수테졸리드 (PNU-100480) 또는 포시졸리드 (AZD-5847), EMB 유사체 SQ109, OPC-167832, GSK3036656 (또한 GSK070으로도 공지됨), GSK2556286, GSK3211830 및 벤조티아지논 또는 디니트로벤즈아미드로부터 선택될 수 있다.

본 발명에 따른 조합은 항레트로바이러스제를 비롯한 항바이러스제를 추가로 포함할 수 있다.

이러한 항레트로바이러스제는 지도부딘, 디다노신, 라미부딘, 잘시타빈, 아바카비르, 스타부딘, 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 포지부딘, 토독실, 엠트리시타빈, 알로부딘, 암독소비르, 엘부시타빈, 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 로비리드, 이뮤노칼, 올티프라즈, 카프라비린, 레르시비린, GSK2248761, TMC-278, TMC-125, 에트라비린, 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 포삼프레나비르, 브레카나비르, 다루나비르, 아타자나비르, 티프라나비르, 팔리나비르, 라시나비르, 엔푸비르티드, T-20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, BMS-663068과 BMS-626529, 5-헬릭스, 랄테그라비르, 엘비테그라비르, GSK1349572, GSK1265744, 비크리비록 (Sch-C), Sch-D, TAK779, 마라비록, TAK449, 디다노신, 테노포비르, 로피나비르 및 다루나비르로부터 선택될 수 있다.

조합물은 사용에 편리하게 제약 조성물 또는 제제의 형태로 제공될 수 있다. 따라서, 본원에서 또한 고려되는 것은 (a) 본원에서 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 (b) 추가의 항-결핵 작용제 및 (c) 임의로 항레트로바이러스제를 비롯한 항바이러스제, 및 (d) 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물이다.

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제는 함께 또는 개별적으로 투여되고, 개별적으로 투여되는 경우, 이는 개별적으로 또는 임의의 순서로 순차적으로 (동일하거나 또는 상이한 투여 경로에 의해) 이루어질 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료 활성제(들) 및 투여의 상대 시점은 목적하는 조합 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다.

실시예

이제 본 발명은 하기 비제한 실시예에 의해 예시될 것이다. 본 발명의 특정한 실시양태가 하기에 기재되어 있지만, 통상의 기술자는 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이다. 다른 제조법과 유사한 방식으로 또는 그의 일반적 방법에 의해 수행되는 제조법에 대한 언급은 시간, 온도, 후처리 조건, 시약 양에서의 소량의 변화 등과 같은 상용 파라미터에서의 변동을 포괄할 수 있다.

특정 하기 중간체 및 실시예에서, 출발 물질은 다른 중간체 또는 실시예 번호를 참조하여 확인된다. 이는 임의의 특정한 중간체 또는 실시예로부터의 실제 물질이 본원에 예시된 후속 단계에 반드시 사용되었다는 것을 의미하지 않지만, 관련 화합물 명칭을 나타내는 간편한 수단으로서 사용된다.

약어

하기 목록은 본원에 사용된 특정 약어 및 기호의 정의를 제공한다. 상기 목록이 포괄적인 것은 아니나, 본원에서 이하에 정의되지 않은 그들 약어 및 기호의 의미는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것임이 인지될 것이다. 본 발명을 기재하는데 있어서, 화학 원소는 원소 주기율표에 따라 확인된다.

ACN/MeCN 아세토니트릴

anh 무수

Boc N-tert-부톡시카르보닐

(Boc)₂O 디-tert-부틸 디카르보네이트

CDCl₃ 중수소화 클로로포름

conc. 농도

DCM 디클로로메탄

DIPEA 디이소프로필에틸아민

DMAP 4- 디메틸아미노피리딘

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸술폭시드

DMSO-d₆ 중수소화 디메틸술폭시드

ee 거울상이성질체 과잉률

Et₂O 디에틸 에테르

EtOAc 에틸 아세테이트

g 그램

h 시간

HATU N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드

HCl 염산

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

Hz 헤르츠

L 리터

LCMS 액체 크로마토그래피/질량 분광측정법

M 몰

메실레이트 메탄술포네이트

MeOH 메탄올

OMs 메탄술포네이트

MsCl 메실 클로라이드, 메탄술포닐 클로라이드

min 분

mL 밀리리터

mmol 밀리몰

μM 마이크로몰

MS 질량 스펙트럼

MW 마이크로웨이브

N 노르말 농도

NMR 핵 자기 공명

PBr₃ 삼브로민화인

pet. 에테르 석유 에테르

prep. 정제용

rt/RT 실온

Sat 포화

SFC 초임계 유체 크로마토그래피

TFA 트리플루오로아세트산

TEA 트리에틸아민

THF 테트라히드로푸란

THP 테트라히드로피라닐

TLC 박층 크로마토그래피

UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피

Ph₃P 트리페닐포스핀

분석 장비

¹H NMR 스펙트럼은 배리안 400MHz 또는 브루커 울트라쉴드 DPX 400 MHz 기기로 기록하였다.

화학적 이동은 백만분율 (ppm, δ 단위)로 표현된다. 커플링 상수 (J)는 헤르츠 (Hz) 단위이다. 분할 패턴은 겉보기 다중도를 기재하며, s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), dd (이중 이중선), dt (이중 삼중선), m (다중선), br (넓음)로 지정된다.

모든 온도는 섭씨 온도로 보고된다.

MS 및 액체 크로마토그래피: MS를 PDA 검출기를 갖는 워터스 UPLC에서 기록하였다 - M/Z=2000까지의 질량 분석 범위를 갖는 단일 사중극자 & 삼중 사중극자 또는 사중극자 6120 (애질런트(Agilent)) 시스템을 갖는 HPLC 애질런트 1100.

HPLC/UPLC 데이터를 PDA 검출기 또는 2695를 갖는 워터스 얼라이언스 기기 및 PDA 검출기 또는 HPLC 반정제용 애질런트 1200을 갖는 워터스 H-클래스에서 기록하였다.

중간체

R3-Y 중간체의 합성

Y는 이탈기, 예컨대 메실레이트 또는 할라이드, 예를 들어 염소 또는 브로민이었다.

화학식 22의 알콜 관능기를 0 내지 28℃에서 디클로로메탄 중 삼브로민화인 (PBr₃)로 처리하거나 또는 디클로로메탄 중 트리페닐포스핀 (Ph₃P) 및 사브로민화탄소 (CBr₄)을 사용하여 상응하는 브로마이드 21로 전환시켰다.

중간체 1: 4-(브로모메틸)피리미딘:

디클로로메탄 (15 mL) 중 피리미딘-4-일메탄올 (500 mg, 4.5454 mmol, 상업적 공급원: 맨체스터(Manchestar))의 교반 용액에, 사브로민화탄소 (2.26 g, 6.8181 mmol) 및 트리페닐 포스핀 (1.786 g, 6.8181 mmol) 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 26℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 35℃에서 농축시키고, 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100-200 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 13% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 4-(브로모메틸)피리미딘 (270 mg, 34%)을 적색 액체로서 수득하였으며, 이는 ¹H NMR을 특징으로 한다. 이 조 물질을 후속 반응에 어떠한 정제도 없이 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.19 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H).

중간체 2: 2-(브로모메틸)-5-메틸피리딘:

디클로로메탄 (1.5 mL) 중 (5-메틸피리딘-2-일)메탄올 (150 mg, 0.0012 mol, 상업적 공급원: 콤비-블락스(Combi-Blocks))의 용액에, 트리페닐 포스핀 (629 mg, 0.0024 mol)을 28℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 사브로민화탄소 (397 mg, 0.0012 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 28℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 2-(브로모메틸)-5-메틸피리딘 (350 mg, 조)을 연황색 점착성 고체로서 수득하였다.

MS m/z (M, M+2) = 186.1, 188.1.

화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 3: 4-(브로모메틸)-1,1-디플루오로시클로헥산:

디클로로메탄 (5 mL) 중 (4,4-디플루오로시클로헥실)메탄올 (1 g, 0.0066 mol, 상업적 공급원: 제인앤더블유 파마(J&W Pharma))의 용액에, 트리페닐 포스핀 (3.4 g, 0.0133 mol)을 26℃에서 첨가한 다음, 디클로로메탄 (5 mL) 중 사브로민화탄소 (2.1 g, 0.0066 mol)의 용액을 0℃에서 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 26℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결 시, 반응 혼합물을 감압 하에 26℃에서 농축시켰다. 조 물질을 n-펜탄 (100 mL)과 함께 26℃에서 10분 동안 교반하였다. n-펜탄 층을 가만히 따르고, 감압 하에 농축시켜 4-(브로모메틸)-1,1-디플루오로시클로헥산 (1.7 g)을 무색 액체로서 수득하였으며, 이는 H-NMR을 특징으로 한다. 이 조 물질을 후속 반응에 어떠한 정제도 없이 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.31 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.21-2.06 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.83-1.63 (m, 3H), 1.47-1.32 (m, 2H).

중간체 4: 2-(브로모메틸)-5-메톡시피리딘 히드로브로마이드:

디클로로메탄 (2 mL) 중 (5-메톡시피리딘-2-일)메탄올 (200 mg, 0.00143 mol, 상업적 공급원: 콤비-블락스)의 용액에, 삼브로민화인 (0.4 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 28℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 2-(브로모메틸)-5-메톡시피리딘 히드로브로마이드 (300 mg)를 갈색 고체로서 수득하였다.

MS m/z [M+H]⁺ & [M+2H]⁺ =202.00 및 204.0.

화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

(M, M+2) =202.00, 204.0

중간체 5: 2-(브로모메틸)-5-플루오로피리딘 히드로브로마이드:

디클로로메탄 (15 mL) 중 (5-플루오로피리딘-2-일)메탄올 (600 mg, 4.7244 mmol, 상업적 공급원: 콤비-블락스)의 교반 용액에, 삼브로민화인 (1.5 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 26℃에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 완결 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 2-(브로모메틸)-5-플루오로피리딘 히드로브로마이드 (1.7 g)를 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.76-8.62 (m, 1H), 8.12-7.94 (m, 1H), 7.76-7.64 (m, 1H), 4.66 (s, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ =190.09.

화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 8의 합성에 대한 반응식

화합물 23을 26℃에서 DMF 중 메틸 아이오다이드 (MeI) 및 탄산칼륨 (K₂CO₃)에 의해 에서 에스테르화하여 에스테르 24를 수득하였으며, 이를 메탄올 중 수소화붕소나트륨 (NaBH₄)로 0 내지 26℃ 범위의 온도에서 환원시켜 상응하는 알콜 22을 수득하였다.

중간체 6: 메틸 5-클로로피콜리네이트:

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 5-클로로피콜린산 (1 g, 6.34 mmol, 상업적 공급원: 콤비-블락스)의 용액에, 탄산칼륨 (1.75 g, 12.6 mmol)을 26℃에서 첨가한 다음, 메틸 아이오다이드 (0.8 mL, 12.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 완결 시, 반응 혼합물을 빙냉수 (100 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (2x100 mL) 및 염수 용액 (100 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 메틸 5-클로로피콜리네이트 (1.2 g)를 갈색 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.77 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 172.25.

화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 7: (5-클로로피리딘-2-일)메탄올:

메탄올 (12 mL) 중 메틸 5-클로로피콜리네이트 (1.2 g, 0.007 mol, 중간체 6)의 용액에, 수소화붕소나트륨 (0.53 g, 0.014 mol)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 26℃에서 13시간 동안 교반하였다. 완결 시, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙수 (5 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 26℃에서 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (4x20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (2x20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (5-클로로피리딘-2-일)메탄올 (500 mg, 48.5%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.26 (s, 1H).

MS m/z [M+H]⁺ = 144.1.

중간체 8: 2-(브로모메틸)-5-클로로피리딘:

디클로로메탄 (4 mL) 중 (5-클로로피리딘-2-일)메탄올 (500 mg, 0.003 mol, 중간체 7)의 용액에, 트리페닐포스핀 (1.57 g, 0.006 mol)을 26℃에서 첨가한 다음, 디클로로메탄 (1 mL) 중 사브로민화탄소 (1.15 g, 0.003 mol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 26℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100-200 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 5% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 2-(브로모메틸)-5-클로로피리딘 (200 mg, 30%)을 연황색 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H).

MS m/z [M] = 206.9.

클로라이드 중간체 9, 10 및 11의 합성에 대한 반응식

화학식 22의 알콜 관능기를 디클로로메탄 중 티오닐 클로라이드를 사용하여 0 내지 28℃에서 상응하는 염화물 25로 전환시켰다.

중간체 9: 2-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘:

디클로로메탄 (200 mL) 중 (5-플루오로피리딘-2-일)메탄올 (10 g, 0.0787 mol, 상업적 공급원: 콤비-블락스)의 용액에, 티오닐 클로라이드 (18.72 g, 0.1574 mol, 상업적 공급원: 아브라(Avra))를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 28℃이 되게 하고, 2시간 동안 교반하였다. 완결 시, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액 (200 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (5x100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 2-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 (7 g, 47%)을 황색 액체로서 수득하였으며, 이는 H-NMR을 특징으로 한다. 이 조 물질을 후속 반응에 어떠한 정제도 없이 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.53-7.40 (m, 2H), 4.67 (s, 2H).

중간체 9': 2-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 히드로클로라이드:

티오닐 클로라이드 (0.419 mL, 5.74 mmol, 상업적 공급원: 알드리치(Aldrich))를 디클로로메탄 (5.74 mL) 중 (5-플루오로피리딘-2-일)메탄올 (0.289 mL, 2.87 mmol, 상업적 공급원: 콤비-블락스)의 교반 용액에 질소 하에 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 2-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 히드로클로라이드 (395 mg, 2.170 mmol, 76%)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.68 (br s, 1H), 8.55 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 146.10.

중간체 10: 4-(클로로메틸)-2-메틸피리딘:

디클로로메탄 (20 mL) 중 (2-메틸피리딘-4-일)메탄올 (500 mg, 4.06 mmol, 상업적 공급원: 콤비-블락스)의 용액에, 티오닐 클로라이드 (0.45 mL, 1.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물이 27℃이 되게 하고, 16시간 동안 교반하였다. 완결 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 중화시키고 (pH 7), 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 4-(클로로메틸)-2-메틸피리딘 (400 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.57 (s, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 142.0.

중간체 11: 2-(클로로메틸)-5-메틸피리딘:

디클로로메탄 (20 mL) 중 (5-메틸피리딘-2-일)메탄올 (500 mg, 4.06 mmol, 상업적 공급원: 파마 블락스(Pharma Blocks))의 용액에, 티오닐 클로라이드 (0.45 mL, 6.09 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 27℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결 시, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (20 mL)으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 2-(클로로메틸)-5-메틸피리딘 (400 mg, 69%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.41 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 142.03.

중간체 12, 13, 14 및 15의 합성에 대한 반응식

화학식 R₃CH₂OH의 방향족 알콜 23을 디클로로메탄 (DCM) 중 메탄술포닐 클로라이드 및 트리에틸아민을 사용하여 0℃의 온도에서 그의 상응하는 메실레이트 26로 변환시켰다.

중간체 12: (3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트:

빙조 내에서, 플라스크에 디클로로메탄 (1 mL), (3,5-디플루오로피리딘-2-일)메탄올 (200 mg, 1.378 mmol, 상업적 공급원: 레노테그-차이나(Rennothech-China), 트리에틸아민 (229 μL, 1.654 mmol) 및 최종적으로 메탄술포닐 클로라이드 (118 μL, 1.516 mmol)를 채우고, 이를 적가하였다. 조 물질을 동일한 조건 하에 1.5h 동안 두었다. 완결된 후, 혼합물을 물과 DCM 사이에 분배하고, DCM (2x)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄ (무수) 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 조건 하에 증발시켜 (3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트 (205 mg, 0.918 mmol, 66.6%)를 수득하였으며, 이는 ¹H NMR을 특징으로 한다. 이 조 물질을 후속 반응에 어떠한 정제도 없이 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 5.40 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H).

중간체 13: (2-메틸피리미딘-4-일)메틸 메탄술포네이트:

빙조 내에서, 플라스크에 디클로로메탄 (1 mL), (2-메틸피리미딘-4-일)메탄올 (200 mg, 1.611 mmol, 상업적 공급원: 켐브리지-USA(Chembridge-USA)), 트리에틸아민 (268 μL, 1.933 mmol) 및 최종적으로 메탄술포닐 클로라이드 (138 μL, 1.772 mmol)를 채우고, 이를 적가하였다. 조 물질을 동일한 조건 하에 1.5h 동안 두었다. 완결된 후, 반응의 혼합물을 물과 DCM 사이에 분배하고, DCM (2x)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄ (무수) 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 조건 하에 증발시켜 (2-메틸피리미딘-4-일)메틸 메탄술포네이트 (245 mg, 1.212 mmol, 75%)를 수득하였으며, 이는 ¹H NMR 및 LCMS를 특징으로 한다. 이 조 물질을 후속 반응에 어떠한 정제도 없이 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.74 (s, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 203.21

중간체 14: (5-메톡시피리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트:

빙조 내에서, 플라스크에 디클로로메탄 (1 mL), (5-메톡시피리딘-2-일)메탄올 (200 mg, 1.437 mmol, 상업적 공급원: 아크 팜-USA AK(ARK PHARM-USA AK)), 트리에틸아민 (239 μL, 1.725 mmol) 및 최종적으로 메탄술포닐 클로라이드 (123 μL, 1.581 mmol)를 채우고, 이를 적가하였다. 조 물질을 동일한 조건 하에 1.5h 동안 두었다. 완결된 후, 반응의 혼합물을 물과 DCM 사이에 분배하고, DCM (2x)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄ (무수) 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 조건 하에 증발시켜 (5-메톡시피리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트 (312 mg, 1.437 mmol)를 수득하였으며, 이는 LCMS를 특징으로 한다. 이 조 물질을 후속 반응에 어떠한 정제도 없이 사용하였다.

MS m/z [M+H]⁺ = 218.10

중간체 15: (5-메틸피리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트:

빙조 내에서, 플라스크에 디클로로메탄 (1 mL), 트리에틸아민 (270 μL, 1.949 mmol), (5-메틸피리딘-2-일)메탄올 (211 μL, 1.624 mmol, 상업적 공급원: 아스타테크(AstaTech)) 및 최종적으로 메탄술포닐 클로라이드 (139 μL, 1.786 mmol)를 채우고, 이를 적가하였다. 조 물질을 동일한 조건 하에 1.5h 동안 두었다. 완결된 후, 반응의 혼합물을 물과 DCM 사이에 분배하고, DCM (2x)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄ (무수) 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 조건 하에 증발시켜 (5-메틸피리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트 (327 mg, 1.624 mmol)를 수득하였으며, 이는 LCMS를 특징으로 한다. 이 조 물질을 후속 반응에 어떠한 정제도 없이 사용하였다.

MS m/z [M+H]⁺ = 202.10

중간체 16: 4-시아노-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드:

테트라히드로푸란 (500 mL) 중 4-시아노벤젠-1-술포닐 클로라이드 (50 g, 0.2487 mol, 상업적 공급원: 콤비-블락스), 2-아미노에탄올 (18.2 g, 0.2985 mol, 상업적 공급원: 콤비-블락스)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (64 mL, 0.4974 mol, 상업적 공급원: 알파(Alfa))을 첨가하였다. 온도를 28℃로 올리고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (1000 mL) 중에 용해시키고, 물 (3x300 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 4-시아노-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드 (30 g, 53%)를 연황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 4.69 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.39-3.32 (m, 2H), 2.86-2.79 (d, J = 5.0 Hz, 2H).

MS m/z [M-H]^- = 225.26.

중간체 17: N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

N,N-디메틸포름아미드 (1000 mL) 중 4-시아노-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드 (10 g, 0.0442 mol, 중간체 16)의 용액에 아지드화나트륨 (28.7 g, 0.442 mol) 및 염화암모늄 (23.6 g, 0.442 mol)을 28℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1N HCl (500 mL)로 켄칭하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (6 g, 49%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.87 (br s, 1H), 8.37-8.28 (m, 2H), 8.02-7.97 (m, 2H), 7.88-7.82 (m, 1H), 3.38 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 270.1.

중간체 17': N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

테트라히드로푸란 (25.5 mL) 중에 용해시킨 4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술포닐 클로라이드 (2.5 g, 10.22 mmol, 상업적 공급원: 에이켐블락-USA(Achemblock-USA))를 테트라히드로푸란 (25.5 mL) 중 2-아미노에탄올 (1.248 g, 20.44 mmol, 상업적 공급원: 알드리치)의 교반 용액에 질소 하에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 N-(2-히드록시에틸)-4-(1H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (2 g, 7.43 mmol, 72.7%)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.26-8.20 (m, 2H), 8.02-7.97 (m, 2H), 7.80 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.63 (br s, 1H), 3.37 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.84 (q, J = 6.1 Hz, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 270.18

중간체 18: (R)-N-(2-히드록시프로필)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

테트라히드로푸란 (0.7 mL) 중에 용해시킨 4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술포닐 클로라이드 (802 mg, 3.28 mmol, 상업적 공급원: 에이켐블락-USA)를 테트라히드로푸란 (0.7 mL) 중 (R)-1-아미노프로판-2-올 (516 μL, 6.56 mmol, 상업적 공급원: 알드리치)의 교반 용액에 질소 하에 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완결된 후, 5N HCl (7 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 20 mL DCM/MeOH (10%) (x4)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 백색 고체, (R)-N-(2-히드록시프로필)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (553mg, 1.952 mmol, 59.5%)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 2.76-2.66 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.1 Hz, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 284.17

중간체 18': (S)-N-(2-히드록시프로필)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

테트라히드로푸란 (1.2 mL) 중에 용해시킨 4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술포닐 클로라이드 (150 mg, 0.613 mmol, 상업적 공급원: 에이켐블락-USA)을 테트라히드로푸란 (1.2 mL) 중 (S)-1-아미노프로판-2-올 (62.8 μL, 0.797 mmol, 상업적 공급원: 알드리치)의 교반 용액에 질소 하에 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응의 완결시, 2N HCl을 반응 혼합물에 첨가하고, DCM/MeOH (10%)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 백색 고체, (S)-N-(2-히드록시프로필)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (110 mg, 0.388 mmol, 63%)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.77 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.64-3.56 (m, 1H), 2.76-2.64 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.1 Hz, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 284.2

중간체 19: N-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

테트라히드로푸란 (5.5 mL) 중에 용해시킨 4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술포닐 클로라이드 (0.400 g, 1.635 mmol, 상업적 공급원: 에이켐블락-USA)을 테트라히드로푸란 (5.5 mL) 중 2-아미노프로판-1,3-디올 (0.298 g, 3.27 mmol, 상업적 공급원: 알드리치)의 교반 용액에 질소 하에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 N-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (0.268 g, 0.716 mmol, 43.8%)를 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.27-8.16 (m, 2H), 8.08-8.02 (m, 2H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.44-3.23 (m, 5H), 3.18-3.03 (m, 1H).

중간체 20: N-(2,3-디히드록시프로필)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

테트라히드로푸란 (1.6 mL) 중에 용해시킨 4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술포닐 클로라이드 (0.100 g, 0.409 mmol, 상업적 공급원: 에이켐블락-USA)를 테트라히드로푸란 (1.6 mL) 중 3-아미노프로판-1,2-디올 (0.158 mL, 2.044 mmol, 상업적 공급원: 알드리치)의 교반 용액에 질소 하에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 N-(2,3-디히드록시프로필)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (60 mg, 0.200 mmol, 49%)를 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

MS m/z [M+H]⁺ = 300.21

중간체 21: N-메틸-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 4-시아노-N-메틸벤젠술폰아미드 (500 mg, 2.551 mmol, 상업적 공급원: 콤비-블락스)의 용액에, 아지드화나트륨 (1.65 g, 25.51 mmol) 및 염화암모늄 (1.36 g, 25.51 mmol)을 27℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 27℃로 냉각시키고, 1N HCl (30 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x60 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 N-메틸-4-(2H-테트라졸-5-일) 벤젠술폰아미드 (800 mg, 조 물질)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.28-8.20 (m, 2H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.61 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 5.0 Hz, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 240.08

중간체 22: 4-시아노-N-에틸벤젠술폰아미드:

디클로로메탄 (30 mL) 중 4-시아노벤젠-1-술포닐 클로라이드 (2 g, 9.92 mmol, 상업적 공급원: 알드리치)의 용액에, 에틸아민 히드로클로라이드 (890 mg, 10.91 mmol, 상업적 공급원: 아브라) 및 트리에틸아민 (2.5 g, 24.75 mmol)을 27℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 27℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (3x80 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 디클로로메탄 (2 mL) 및 석유 에테르 (20 mL)의 혼합물로 세척하여 4-시아노-N-에틸벤젠술폰아미드 (1.5 g, 69%)를 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.03-7.95 (m, 2H), 7.87-7.76 (m, 2H), 4.43 (br s, 1H), 3.12-3.03 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

MS m/z [M-H]^- = 209.05

중간체 23: N-에틸-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 4-시아노-N-에틸벤젠술폰아미드 (500 mg, 2.38 mmol, 중간체 22)의 용액에, 아지드화나트륨 (1.55 g, 23.809 mmol) 및 염화암모늄 (1.27 g, 23.809 mmol)을 27℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 가열하고, 동일한 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 27℃로 냉각시키고, 1N HCl (60 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 디클로로메탄 (2 mL) 및 n-펜탄 (10 mL)의 혼합물로 세척하여 N-에틸-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (700 mg, 97%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.33-8.18 (m, 2H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.74 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.86-2.76 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 254.10.

중간체 24: 2-(4-시아노페닐술폰아미도)아세트아미드:

테트라히드로푸란 (100 mL) 중 4-시아노벤젠-1-술포닐 클로라이드 (5 g, 0.0248 mol, 상업적 공급원: 콤비-블락스)의 용액에 트리에틸아민 (5 g, 0.0496 mol)을 28℃에서 첨가하고, 이어서 2-아미노아세트아미드 (1.84 g, 0.0248 mol, 상업적 공급원: 콤비-블락스)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 28℃가 되게 하고, 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, 물 (3x50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 2-(4-시아노페닐술폰아미도)아세트아미드 (4 g, 67%)를 연황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.23 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.00-7.92 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.46 (s, 2H).

MS m/z [M-H]^- = 238.2

중간체 25: 2-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드:

N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 2-(4-시아노페닐술폰아미도)아세트아미드 (4 g, 0.0167 mol, 중간체 24)의 용액에, 아지드화나트륨 (10.8 g, 0.1673 mol) 및 염화암모늄 (8.9 g, 0.1673 mol)을 28℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 28℃로 냉각시키고, 1N HCl (30 mL)로 0℃에서 천천히 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 2-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드 (3 g, 51%)를 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.31-8.14 (m, 2H), 8.13-7.99 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.45 (d, J = 6.1 Hz, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 283.15.

중간체 26: 메틸 2-(4-시아노페닐술폰아미도)아세테이트:

디클로로메탄 (5 mL) 중 메틸 2-아미노아세테이트 히드로클로라이드 (310 mg, 0.0024 mol, 상업적 공급원: 알드리치)의 용액에, 트리에틸아민 (0.64 mL, 0.0048 mol)을 28℃에서 첨가하였다. 이어서 4-시아노벤젠-1-술포닐 클로라이드 (500 mg, 0.0024 mol, 상업적 공급원: 콤비-블락스)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 28℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (50 mL) 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 메틸 2-(4-시아노페닐술폰아미도)아세테이트 (500 mg, 76%)를 황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.53 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.99-7.89 (m, 2H), 3.80 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H).

MS m/z [M-H]^- = 253.05

중간체 27: 메틸 2-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세테이트:

N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 메틸 2-(4-시아노페닐술폰아미도)아세테이트 (500 mg, 0.0019 mol, 중간체 26)의 용액에, 아지드화나트륨 (1.2 g, 0.0196 mol) 및 염화암모늄 (1 g, 0.0196 mol)을 28℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 0℃의 1N HCl (2 mL)로 켄칭하였다. 침전된 고체 화합물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 메틸 2-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세테이트 (400 mg, 57%)를 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.40 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.26-8.19 (m, 2H), 8.00 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H).

MS m/z [M-H]^- = 296.06

중간체 28: 2-(4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트산:

테트라히드로푸란 (3.8 mL) 및 메탄올 (3.8 mL)의 혼합물 중 2-(4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세테이트 (380 mg, 0.0009 mol)의 용액에 물 (1.9 mL) 중 수산화리튬 1수화물 (78 mg, 0.0013 mol)의 용액을 28℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (30 mL)로 희석하고, 0℃에서 1N HCl (10 mL)로 산성화시켰다 (pH 2). 침전된 고체 화합물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 2-(4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트산 (220 mg, 59%)을 백색 고체로서 수득하였다.

MS m/z [M+H]⁺ = 392.14

중간체 29: 2-(4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트산:

테트라히드로푸란 (4.1 mL) 및 메탄올 (4.1 mL)의 혼합물 중 2-(4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세테이트 (416 mg, 0.001 mol)의 용액에 28℃에서 물 (2 mL) 중 수산화리튬 1수화물 (89 mg, 0.0021 mol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고, 1N HCl (5 mL)로 중화시켰다 (pH-7-8). 침전된 고체 화합물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 2-(4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트산 (245 mg, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.84-12.56 (br s, 1H), 8.61 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.15 (s, 2H), 3.64 (d, J = 5.0 Hz, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 375.06

중간체 30: 4-브로모-2-메톡시벤젠-1-술포닐 클로라이드:

클로로술폰산 (54 mL, 상업적 공급원: 아브라)에 -5℃에서 반응 혼합물의 온도를 유지시키면서 1-브로모-3-메톡시벤젠 (50 g, 0.568 mol, 상업적 공급원: 아브라)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 얼음 (500 g)에 천천히 붓고, 에틸 아세테이트 (5x1 L)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100-200 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 3% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 4-브로모-2-메톡시벤젠-1-술포닐 클로라이드 (1.6 g, 조 물질)를 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 4.07 (s, 3H).

중간체 31: 4-브로모-N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시벤젠술폰아미드:

디클로로메탄 (20 mL) 중 4-브로모-2-메톡시벤젠-1-술포닐 클로라이드 (1.6 g, 0.00565 mol, 중간체 30)의 용액에, 트리에틸아민 (1.1 g, 0.0113 mol)을 28℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 이어서 2-아미노에탄올 (413 mg, 0.0067 mol, 상업적 공급원: 알파 에이사(Alfa Aesar))을 28℃에서 첨가하고, 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 n-펜탄 (5x50 mL)으로 세척하고, 고체 화합물을 진공 하에 건조시켜 4-브로모-N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시벤젠술폰아미드 (1.2 g, 55%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.65-7.60 (m, 1H), 7.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 4.67 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3 H), 3.35-3.30 (m, 2 H), 2.86-2.76 (m, 2H).

MS m/z [M+2H]⁺ = 310.02.

중간체 32: 4-시아노-N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시벤젠술폰아미드:

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 4-브로모-N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시벤젠술폰아미드 (1 g, 0.0032 mol, 중간체 31) 및 시안화아연 (2.4 g, 0.021 mol)의 아르곤 퍼징된 용액에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.8 g, 0.0016 mol)을 28℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 175℃에서 30분 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 28℃로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100-200 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 60% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 4-시아노-N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시벤젠술폰아미드 (450 mg, 49%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 2H).

MS m/z [M-H]^- = 255.14.

중간체 33: N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

N,N-디메틸포름아미드 (4.5 mL) 중 4-시아노-N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시벤젠술폰아미드 (450 mg, 0.00175 mol, 중간체 32)의 용액에, 아지드화나트륨 (1.1 g, 0.0175 mol) 및 염화암모늄 (0.93 g, 0.0175 mol)을 28℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 0℃의 1M HCl (30 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 디클로로메탄 중 15% 메탄올 (10 mL)과 함께 1시간 동안 28℃에서 교반하였다. 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시-4-(2H-테트라졸-5-일) 벤젠술폰아미드 (820 mg, 조 물질)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.04-7.89 (m, 2H), 7.40 (br s, 1H), 7.32-7.22 (m, 1H), 7.14 (br s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.45-3.37 (m, 2H), 2.91-2.82 (m, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 300.19.

중간체 34, 35 및 실시예 51의 합성에 대한 반응식

중간체 34: 4-시아노-2-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드:

메탄올 (15 mL) 중 4-시아노-2-메톡시벤젠술폰아미드 (500 mg, 2.356 mmol, 상업적 공급원: 엔아민(Enamine))의 용액에서, 1N HCl (0.2 mL)을 사용하여 pH를 4로 조정하였다. 이어서, 포름알데히드 (30% 수용액) (2.5 mL, 상업적 공급원: 켐랩스(Chemlabs))를 0℃에서 첨가한 다음, 소듐 시아노보로히드라이드 (296 mg, 4.71 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물 온도를 27℃로 천천히 상승시키고, 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 암모니아 용액 (30% 수성)으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (2x50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100-200 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 4-시아노-2-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 (400 mg, 75%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.86 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.43 (d, J=5.0 Hz, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 225.08.

중간체 35: 2-메톡시-N-메틸-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 4-시아노-2-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 (400 mg, 1.769 mmol, 중간체 34)의 용액에 27℃에서 아지드화나트륨 (1.15 g, 17.69 mmol) 및 염화암모늄 (950 mg, 17.76 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 가열하고, 동일한 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결시, 반응 혼합물을 27℃로 냉각시키고, 1N HCl (30 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2x100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL)과 함께 27℃에서 20분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 2-메톡시-N-메틸-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (300 mg, 조 물질)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.93 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.44 (d, J=5.0 Hz, 3H).

MS m/z [M-H]^- = 268.08.

중간체 36: 4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드:

N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (356 μL, 2.037 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (3395 μL) 중 2-메톡시-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (260 mg, 1.019 mmol, 중간체 51) 및 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (191 μL, 1.528 mmol, 상업적 공급원: 알드리치)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 첨가하였다. 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 CH₂Cl₂로 세척하고, 백색 고체를 여과하여 4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드 (243mg, 65.7%)를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.90 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.31-7.19 (m, 4H), 6.04 (s, 2H), 4.01 (s, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 419.19.

중간체 37: tert-부틸 (2-아미노-2-옥소에틸)((4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)-2-메톡시페닐)술포닐)카르바메이트:

테트라히드로푸란 (2.7 mL) 중 4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드 (240 mg, 0.660 mmol, 중간체 36)의 용액에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.455 mL, 1.981 mmol), Et₃N (0.110 mL, 0.793 mmol) 및 DMAP (40.3 mg, 0.330 mmol)를 첨가하였다. 생성된 백색 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 거의 즉시 반응 혼합물은 백색으로 보다 농후하게 변화하였다. 이어서, 탄산칼륨 (183 mg, 1.321 mmol) 및 2-브로모아세트아미드 (193 mg, 1.400 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 90분 후, 반응 혼합물은 황색으로 더 이상 농후하지 않게 변화하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO₃으로 켄칭하고, EtOAc (x2)로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaCl로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 tert-부틸 (2-아미노-2-옥소에틸)((4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)-2-메톡시페닐)술포닐)카르바메이트 (240 mg, 0.461 mmol, 69.8%)를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89-7.74 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.46 (br s, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 7.09 (br s, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 1.18 (s, 9H).

MS m/z [M+H]⁺ = 521.25.

중간체 38: 4-(2-(4-시아노벤질)-2H-테트라졸-5-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드:

N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (233 μL, 1.332 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (2220 μL) 중 2-메톡시-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (170 mg, 0.666 mmol, 중간체 51) 및 4-(브로모메틸)벤조니트릴 (157 mg, 0.799 mmol, 상업적 공급원: 알드리치)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 첨가하였다. 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 CH₂Cl₂로 세척하여 백색 고체를 수득하고, 이를 여과하였다. 고체를 MeOH로 연화처리하여 4-(2-(4-시아노벤질)-2H-테트라졸-5-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드 (150 mg, 0.405 mmol, 60.8%)를 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.94-7.86 (m, 3H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.59 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.24 (s, 2H), 6.19 (s, 2H), 4.01 (s, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 371.10.

중간체 39: tert-부틸 (2-아미노-2-옥소에틸)((4-(2-(4-시아노벤질)-2H-테트라졸-5-일)-2-메톡시페닐)술포닐)카르바메이트:

테트라히드로푸란 (7 mL) 중 4-(2-(4-시아노벤질)-2H-테트라졸-5-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드 (150 mg, 0.405 mmol, 중간체 38)의 용액에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.279 mL, 1.215 mmol), Et₃N (0.068 mL, 0.486 mmol) 및 DMAP (24.74 mg, 0.202 mmol)를 첨가하였다. 생성된 백색 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 거의 즉시 반응 혼합물은 백색으로 보다 농후하게 변화하였다. 이어서, 칼륨 탄산칼륨 (112 mg, 0.810 mmol) 및 2-브로모아세트아미드 (118 mg, 0.859 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 90분 후, 반응 혼합물은 황색으로 더 이상 농후하지 않게 변화하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO₃으로 켄칭하고, EtOAc (x2)로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaCl로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 tert-부틸 (2-아미노-2-옥소에틸)((4-(2-(4-시아노벤질)-2H-테트라졸-5-일)-2-메톡시페닐)술포닐)카르바메이트 (240 mg, 0.364 mmol, 90%)를 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하고, 후속 단계에서 특징화되었다

중간체 40: 2-메톡시-4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (349 μL, 1.998 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (2220 μL) 중 2-메톡시-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (170mg, 0.666 mmol, 중간체 51) 및 4-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드 (202 mg, 0.799 mmol, 상업적 공급원: 알드리치)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 첨가하였다. 10분 후, 혼합물은 흑색으로 변화하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 4-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드 (238 mg, 0.940 mmol, 상업적 공급원: 알드리치) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (411 μL, 2.351 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 일부 출발 물질이 존재하여, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 2회 추출하였다. 조 화합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 0/100에서 100/0까지의 EtOAc-시클로헥산)에 의해 25분 동안 정제하였다. 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 2-메톡시-4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (150mg, 0.433 mmol, 65%)를 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d6) δ 8.65-8.56 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.25 (s, 2H), 6.15 (s, 2H), 4.01 (s, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 347.10.

중간체 41: tert-부틸 (2-아미노-2-옥소에틸)((2-메톡시-4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술포닐)카르바메이트:

무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 2-메톡시-4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (150 mg, 0.433 mmol, 중간체 40)의 용액에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.298 mL, 1.299 mmol), Et₃N (0.072 mL, 0.520 mmol) 및 DMAP (26.5 mg, 0.217 mmol)를 첨가하였다. 생성된 백색 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 거의 즉시 반응 혼합물은 백색으로 보다 농후하게 변화하였다. 이어서, 탄산칼륨 (120 mg, 0.866 mmol) 및 2-브로모아세트아미드 (71.7 mg, 0.520 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 90분 후, 반응 혼합물은 황색으로 더 이상 농후하지 않게 변화하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO₃으로 켄칭하고, EtOAc (x2)로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaCl로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 tert-부틸 (2-아미노-2-옥소에틸)((2-메톡시-4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술포닐)카르바메이트 (35mg, 0.070 mmol, 16%)를 수득하였다.

MS m/z [M+H]⁺ = 504.20.

중간체 42: 4-시아노벤젠술폰아미드:

디클로로메탄 (100 mL) 중 4-시아노벤젠-1-술포닐 클로라이드 (10 g, 49.59 mmol, 상업적 공급원: 콤비-블락스)의 용액에, 수성 암모니아 (25%) (50 mL)를 27℃에서 첨가하고, 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 고체를 디클로로메탄 중 10% 메탄올 (150 mL)과 함께 27℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체 화합물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 4-시아노벤젠술폰아미드 (8 g, 조 물질)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.13-8.03 (m, 2H), 7.99-7.92 (m, 2H), 7.59-7.47 (br s, 2H).

MS m/z [M-H]^- = 180.97.

중간체 43: 4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 4-시아노 벤젠술폰아미드 (3.8 g, 20.88 mmol, 중간체 42 또는 상업적 공급원: 콤비-블락스)의 용액에, 아지드화나트륨 (13.57 g, 208.73 mmol) 및 염화암모늄 (11.17 g, 208.78 mmol)을 27℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 가열하고, 동일한 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 27℃로 냉각시키고, 1N HCl (150 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL)과 함께 27℃에서 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (3.2 g, 68%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (s, 2H).

MS m/z [M-H]^- =224.03.

중간체 44: 4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (1 g, 4.444 mmol, 중간체 43 또는 상업적 공급원: 버트-파크(Butt-Park)), 탄산칼륨 (1.23 g, 8.9 mmol)의 용액에, 4-플루오로벤질 브로마이드 (418 mg, 2.224 mmol, 상업적 공급원: 아폴로 사이언티픽(Apollo Scientific))를 27℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 27℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 60% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (400 mg, 27%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57-7.45 (m, 4H), 7.25 (s, 2H), 6.03 (s, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 333.92.

중간체 45: 4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (1 g, 4.444 mmol, 중간체 43 또는 상업적 공급원: 버트-파크), 탄산칼륨 (1.23 g, 8.9 mmol)의 용액에, 4-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (729 mg, 4.444 mmol, 상업적 공급원: 콤비-블락스)를 27℃에서 첨가하고, 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (250 mg, 25%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.66-8.58 (m, 2H), 8.31-8.22 (m, 2H), 8.04-7.97 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 2H), 6.14 (s, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 317.2.

중간체 46: tert-부틸 (시아노메틸) ((4-(2-(피리딘-4-일메틸) -2H-테트라졸-5-일) 페닐) 술포닐) 카르바메이트:

테트라히드로푸란 (10 mL) 중 4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (250 mg, 0.79 mmol, 중간체 45), 4-(디메틸아미노)피리딘 (48.2 mg, 0.395 mmol)의 용액에, Boc-무수물 (0.7 mL, 3.16 mmol) 및 트리에틸아민 (0.15 mL, 1.106 mmol)을 27℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 27℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 탄산칼륨 (218 mg, 1.58 mmol) 및 브로모아세토니트릴 (0.15 mL, 2.133 mmol)을 27℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (100 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2x100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 4% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (시아노메틸) ((4-(2-(피리딘-4-일메틸) -2H-테트라졸-5-일) 페닐) 술포닐) 카르바메이트 (100 mg, 조 물질)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.61 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.41-8.32 (m, 2H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.16 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 1.31 (s, 9H).

MS m/z [M+H]⁺ = 456.01.

중간체 47: 4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중 4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (1.3 g, 5.777 mmol, 중간체 43 또는 상업적 공급원: 버트-파크), 및 탄산칼륨 (1.594 g, 11.555 mmol)의 용액에, 2-(브로모메틸)-5-플루오로피리딘 히드로브로마이드 (1.565 g, 5.7777 mmol, 중간체 5)를 26℃에서 첨가하고, 동일한 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피 (중성 알루미나)에 의해 디클로로메탄 중 6% 메탄올을 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (1.3 g, 53%)를 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 (dt, J = 8.7, 3.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 6.17 (s, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 335.08.

중간체 48: tert-부틸(시아노메틸)((4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술포닐 )카르바메이트:

테트라히드로푸란 (25 mL) 중 4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (600 mg, 1.796 mmol, 중간체 47)의 교반 용액에, 4-(디메틸아미노)피리딘 (110 mg, 0.898 mmol), Boc-무수물 (1.17 g, 5.389 mmol) 및 트리에틸아민 (218 mg, 2.155 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 26℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 탄산칼륨 (496 mg, 3.592 mmol) 및 브로모아세토니트릴 (539 mg, 4.491 mmol)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (60 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (중성 알루미나)에 의해 디클로로메탄으로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸(시아노메틸)((4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술포닐)카르바메이트 (600 mg, 44%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.54 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.41-8.25 (m, 2H), 8.21-8.09 (m, 2H), 7.84 (dt, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.73-7.61 (m, 1H), 6.28-6.08 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 1.30 (s, 9H).

MS m/z [M+H]⁺ = 474.40.

중간체 49: 4-(2-(피리미딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (350 mg, 1.5555 mmol 중간체 43 또는 상업적 공급원: 버트-파크) 및 탄산칼륨 (429 mg, 3.111 mmol)의 용액에, 4-(브로모메틸)피리미딘 (269 mg, 1.5555 mmol, 중간체 1)을 26℃에서 첨가하고, 동일한 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 10% 메탄올을 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 화합물을 디클로로메탄 (30 mL) 및 석유 에테르 (100 mL)의 혼합물과 함께 26℃에서 15분 동안 교반하였다. 침전된 고체 화합물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 4-(2-(피리미딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (250 mg, 46%)를 적색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.14 (s, 1H), 8.88 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 6.28 (s, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 318.40.

중간체 50: tert-부틸(시아노메틸)((4-(2-(피리미딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술포닐)카르바메이트:

4-(디메틸아미노)피리딘 (48 mg, 0.394 mmol) 중 4-(2-(피리미딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (250 mg, 0.7886 mmol, 중간체 49)의 교반 용액에, 테트라히드로푸란 (15 mL), Boc-무수물 (516 mg, 2.365 mmol) 및 트리에틸아민 (96 mg, 0.946 mmol)의 혼합물을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 26℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 탄산칼륨 (218 mg, 1.577 mmol) 및 브로모아세토니트릴 (236 mg, 1.9715 mmol)을 26℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (40 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (중성 알루미나)에 의해 디클로로메탄으로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸(시아노메틸)((4-(2-(피리미딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술포닐)카르바메이트 (250 mg, 52%)를 갈색 점착성 물질로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.90-8.70 (m, 1H), 8.49-8.24 (m, 2H), 8.20-7.99 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 6.07-5.87 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 1.39 (s, 9H).

MS m/z [M+H]⁺ = 457.16

중간체 51: 2-메톡시-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 4-시아노-2-메톡시벤젠술폰아미드 (1 g, 4.712 mmol, 상업적 공급원: 엔아민)의 용액에, 아지드화나트륨 (3.06 g, 47.07 mmol) 및 염화암모늄 (2.52 g, 47.103 mmol)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 가열하고, 동일한 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 26℃로 냉각시키고, 1N HCl (40 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL) 및 디에틸 에테르 (10 mL)의 혼합물과 함께 27℃에서 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체 화합물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 2-메톡시-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (890 mg, 조 물질)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 4.02 (s, 3H).

중간체 52: 2-메톡시-4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 2-메톡시-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (200 mg, 1.176 mmol, 중간체 51) 및 탄산칼륨 (325 mg, 2.352 mmol)의 용액에 4-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (193 mg, 1.177 mmol, 상업적 공급원: 콤비-블락스)를 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 8% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 2-메톡시-4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (250 mg, 조 물질)를 갈색 검으로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.65-8.58 (m, 2H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.85-7.69 (m, 2H), 7.40-7.28 (m, 2H), 7.22 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.14 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 347.15.

중간체 53: tert-부틸 (시아노메틸)((2-메톡시-4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술포닐)카르바메이트:

테트라히드로푸란 (10 mL) 중 2-메톡시-4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (250 mg, 0.725 mmol, 중간체 52) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (44 mg, 0.36 mmol)의 용액에, 트리에틸아민 (0.14 mL, 1.01 mmol) 및 Boc-무수물 (0.5 mL, 2.176 mmol)을 26℃에서 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 탄산칼륨 (200 mg, 1.447 mmol) 및 브로모아세토니트릴 (0.14 mL, 2.009 mmol)을 26℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (시아노메틸)((2-메톡시-4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술포닐)카르바메이트 (300 mg, 조 물질)를 갈색 검으로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.72-8.43 (m, 2H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95-7.77 (m, 2H), 7.50 - 7.21 (m, 2H), 6.16 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 1.24 (s, 9H).

MS m/z [M+H]⁺ = 486.19.

아지드 중간체의 합성에 대한 반응식

방향족 브로마이드 21 또는 알콜 22를 아지드화나트륨을 사용하여 그의 상응하는 아지드 27로 변형시켰다.

중간체 54: 1-(아지도메틸)-4-플루오로벤젠:

물 (8 mL) 중 아지드화나트륨 (258 mg, 3.97 mmol)의 용액을 0℃에서 아세톤 (20mL) 중 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (0.329 mL, 2.65 mmol, 상업적 공급원: 알드리치)의 용액에 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 25℃로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 아세톤을 감압 하에 25℃에서 제거하고, 반응 혼합물을 헥산으로 추출하였다. 그 후, 합한 유기 층을 함께 넣고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 1-(아지도메틸)-4-플루오로벤젠 (320 mg, 2.117 mmol, 80%)을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.22-7.39 (m, 2H), 6.99-7.16 (m, 2H), 4.33 (s, 2H).

중간체 55: 4-(아지도메틸)피리딘:

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 피리딘-4-일메탄올 (1 g, 9.163 mmol, 상업적 공급원: AK 사이언티픽(AK Scientific)), 및 트리에틸아민 (1.3 mL, 9.337 mmol)의 용액에 메실 클로라이드 (0.7 mL, 9.043 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 26℃가 되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 아지드화나트륨 (892 mg, 13.721 mmol)을 26℃에서 첨가하고, 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 4-(아지도메틸)피리딘 (450 mg, 36%)을 황색 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.69-8.53 (m, 2H), 7.47-7.27 (m, 2H), 4.58 (s, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 135.16.

중간체 56: 4-(아지도메틸)벤조니트릴:

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 4-(브로모메틸)벤조니트릴 (500 mg, 2.55 mmol, 상업적 공급원: 알파 에이사)의 용액에 26℃에서 아지드화나트륨 (175 mg, 2.692 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 4-(아지도메틸)벤조니트릴 (360 mg, 89%)을 황색 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.91-7.81 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H).

MS m/z [M] = 157.9.

중간체 57: 2-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘:

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 (5-플루오로피리딘-2-일)메탄올 (500 mg, 3.937 mmol, 상업적 공급원: 콤비-블락스) 및 트리에틸아민 (398 mg, 3.937 mmol)의 교반 용액에 메실 클로라이드 (451 mg, 3.937 mmol)를 27℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 27℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 아지드화나트륨 (384 mg, 5.905 mmol)을 27℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100-200 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 2-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘 (150 mg, 25%)을 갈색 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 4.48 (s, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 153.12.

중간체 58: 2-(아지도메틸)-5-메틸피리딘:

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 (5-메틸피리딘-2-일)메탄올 (500 mg, 4.06 mmol, 상업적 공급원: 엔아민)의 용액에 트리에틸아민 (0.6 mL, 4.317 mmol) 및 메실 클로라이드 (0.3 mL, 3.876 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 26℃가 되게 하고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 아지드화나트륨 (396 mg, 6.091 mmol)을 26℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 40% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 2-(아지도메틸)-5-메틸피리딘 (300 mg, 조 물질)을 황색 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 149.06.

중간체 59: 4-(아지도메틸)-1,1-디플루오로시클로헥산:

N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 중 4-(브로모메틸)-1,1-디플루오로시클로헥산 (600 mg, 0.0028 mol, 중간체 3)의 용액에 아지드화나트륨 (549 mg, 0.0084 mol)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.17-1.98 (m, 2H), 1.85-1.57 (m, 5H), 1.37-1.20 (m, 2H).

중간체 60: 4-브로모-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드:

디클로로메탄 (100 mL) 중 4-브로모벤젠-1-술포닐 클로라이드 (5 g, 19.568 mmol, 상업적 공급원: 알파 에이사)의 용액에 트리에틸아민 (8.15 mL, 58.941 mmol) 및 2-아미노에탄올 (1.195 g, 19.59 mmol, 상업적 공급원: 아브라)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물 온도를 26℃로 상승시키고, 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 60% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 4-브로모-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드 (3.5 g, 64%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.88-7.77 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 4.66 (s, 1H), 3.36 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.80 (q, J = 6.1 Hz, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 279.92.

중간체 61: N-(2-히드록시에틸)-4-((트리메틸실릴)에티닐)벤젠술폰아미드:

N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 4-브로모-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드 (3 g, 10.714 mmol, 중간체 60)의 용액에 트리에틸아민 (4.3 g, 42.856 mmol)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 퍼징하고, 트리메틸 실릴 아세틸렌 (1.578 g, 16.071 mmol, 상업적 공급원: 아브라)을 첨가하고, 다시 질소를 15분 동안 퍼징하였다. 이어서, 구리(I)아이오다이드 (204 mg, 1.0714 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (495 mg, 0.4285 mmol)을 26℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x80 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100-200 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 N-(2-히드록시에틸)-4-((트리메틸실릴)에티닐)벤젠술폰아미드 (1.3 g, 36%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.86 (br s, 1H), 3.69 (q, J = 5.0 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.70 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 0.27 (s, 9H).

MS m/z [M+H]⁺ = 298.03.

중간체 62: 4-에티닐-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드:

클로로포름 (10 mL) 및 메탄올 (10 mL)의 혼합물 중 N-(2-히드록시에틸)-4-((트리메틸실릴)에티닐)벤젠술폰아미드 (1.3 g, 4.377 mmol, 중간체 61)의 용액에, 탄산칼륨 (302 mg, 2.188 mmol)을 26℃에서 첨가하고, 동일한 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 1N HCl (60 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x60 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 4-에티닐-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드 (800 mg, 70%)를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.85-7.78 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 4.48 (s, 1H), 3.35 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 2.79 (q, J = 6.1 Hz, 2H).

MS m/z [M-H]^- = 224.26.

중간체 63: 2-(4-브로모페닐술폰아미도)아세트아미드:

테트라히드로푸란 (150 mL) 중 4-브로모벤젠-1-술포닐 클로라이드 (10 g, 0.0394 mol, 상업적 공급원: 콤비-블락스)의 용액에 2-아미노아세트아미드 히드로클로라이드 (5.1 g, 0.047 mol, 상업적 공급원: 알파 에이사)를 28℃에서 첨가한 다음, 트리에틸아민 (15 mL, 0.118 mol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 28℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고, 물 (3x200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 2-(4-브로모페닐술폰아미도)아세트아미드 (8 g, 63%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.94 (br s, 1H), 7.86-7.63 (m, 4H), 7.24 (br s, 1H), 7.04 (br s, 1H), 3.38 (d, J = 4.2 Hz, 2H).

MS m/z [M-H]^- = 291.02.

중간체 64: 2-(4-((트리메틸실릴)에티닐)페닐술폰아미도)아세트아미드:

아르곤에 28℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 2-(4-브로모페닐술폰아미도)아세트아미드 (8 g, 0.0273 mol, 중간체 63) 및 트리에틸아민 (15.3 mL, 0.1092 mol)의 용액을 구리(I)아이오다이드 (519 mg, 0.0027 mol), 에티닐트리메틸실란 (5.8 mL, 0.041 mol, 상업적 공급원: 아브라) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.26 g, 0.001 mol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 80% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 2-(4-((트리메틸실릴)에티닐)페닐술폰아미도)아세트아미드 (4 g, 42%)를 갈색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.95 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.87-7.70 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 2H), 7.25 (br s, 1H), 7.04 (br s, 1H), 3.45-3.34 (m, 2H), 0.25 (s, 9H).

MS m/z [M-H]^- = 309.17.

중간체 65: 2-(4-에티닐페닐술폰아미도)아세트아미드:

클로로포름 (10 mL) 및 메탄올 (10 mL)의 혼합물 중 2-(4-((트리메틸실릴)에티닐)페닐술폰아미도)아세트아미드 (2 g, 0.0064 mol, 중간체 64)의 용액에, 탄산칼륨 (445 mg, 0.0032 mol)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 중에 용해시키고, 물 (2x50 mL) 및 염수 (2x30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 2-(4-에티닐페닐술폰아미도)아세트아미드 (1.2 g, 68%)를 갈색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.97 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.39 (s, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 239.06.

중간체 66: (R)-4-브로모-N-(2-히드록시프로필)벤젠술폰아미드

테트라히드로푸란 (1 mL) 중에 용해시킨 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드 (1023 mg, 4.00 mmol, 상업적 공급원: 알드리치)를 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 (R)-1-아미노프로판-2-올 (601 mg, 8.01 mmol, 상업적 공급원: 알드리치)의 교반 용액에 질소 하에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (R)-4-브로모-N-(2-히드록시프로필)벤젠술폰아미드 (1.3 mg, 4.00 mmol, 조 물질)를 조 고체로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.76-7.70 (m, 2H), 7.69-7.62 (m, 2H), 5.31 (br s, 1H), 3.96-3.84 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.84-2.74 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

중간체 67: (R)-N-(2-히드록시프로필)-4-((트리메틸실릴)에티닐)벤젠술폰- 아미드:

트리에틸아민 (17 mL) 중 (R)-4-브로모-N-(2-히드록시프로필)벤젠술폰아미드 (700 mg, 2.380 mmol, 중간체 66) 및 에티닐트리메틸실란 (0.501 mL, 3.57 mmol)의 교반 용액에, 아이오딘화구리 (I) (18.13 mg, 0.095 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (41.2 mg, 0.036 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N₂ 하에 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트 하에 여과하고, 용매를 증발시켜 (R)-N-(2-히드록시프로필)-4-((트리메틸실릴)에티닐)벤젠술폰아미드 (726 mg, 2.331 mmol, 조 물질)를 오렌지색 오일로서 수득하였다.

MS m/z [M+H]⁺ = 312.22.

중간체 68: (R)-4-에티닐-N-(2-히드록시프로필)벤젠술폰아미드:

(R)-N-(2-히드록시프로필)-4-((트리메틸실릴)에티닐)벤젠술폰아미드 (726 mg, 2.331 mmol, 중간체 67)를 메탄올 (70 mL) 중에 용해시키고, K₂CO₃ (1154 mg, 5.83 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, CH₂Cl₂와 H₂O 사이에 분배하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 화합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 0/100에서 50/50까지의 EtOAc-시클로헥산)에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 (R)-4-에티닐-N-(2-히드록시프로필)벤젠술폰아미드 (260mg, 1.087 mmol, 46.6%)를 황색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.86-7.80 (m, 2H), 7.65-7.60 (m, 2H), 5.18-5.13 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.08 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 240.2.

중간체 69: 4-브로모벤젠술폰아미드:

디클로로메탄 (100 mL) 중 4-브로모벤젠-1-술포닐 클로라이드 (5 g, 19.568 mmol, 상업적 공급원: 알파 에이사)의 용액에 암모니아 용액 (35% 수용액) (50 mL)을 27℃에서 첨가하고, 27℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 60% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 4-브로모벤젠술폰아미드 (4 g, 86%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.83-7.71 (m, 4H), 7.45 (s, 2H).

MS m/z [M-H]^- = 233.93.

중간체 70: 4-((트리메틸실릴)에티닐)벤젠술폰아미드:

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 4-브로모벤젠술폰아미드 (2 g, 8.475 mmol, 중간체 69), 트리에틸아민 (4.71 mL, 33.851 mmol) 및 트리메틸실릴아세틸렌 (1.81 mL, 12.716 mmol)의 용액 구리(I)아이오다이드 (161 mg, 0.845 mmol) 및 테트라키스 (트리페닐 포스핀)팔라듐(0) (392 mg, 0.339 mmol)를 27℃에서 첨가하고, 밀봉된 튜브 중에서 27℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 60% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 4-((트리메틸실릴)에티닐)벤젠술폰아미드 (1.8 g, 85.7%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (s, 2H), 0.25 (s, 9H).

MS m/z [M-H]^- = 252.00.

중간체 71: 4-에티닐벤젠술폰아미드:

클로로포름 (10 mL) 및 메탄올 (10 mL)의 혼합물 중 4-((트리메틸실릴)에티닐)벤젠술폰아미드 (1.8 g, 7.115 mmol, 중간체 70)의 용액에, 탄산칼륨 (393 mg, 2.844 mmol)을 27℃에서 첨가하고, 27℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 1N HCl (150 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 4-에티닐벤젠술폰아미드 (1.4 g, 조 물질)를 갈색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (s, 2H), 4.42 (s, 1H).

MS m/z [M-H]^- = 179.97.

중간체 72: 4-(1-(피리딘-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠술폰아미드:

에탄올 (10 mL) 및 물 (10 mL)의 혼합물 중 4-에티닐벤젠술폰아미드 (800 mg, 4.419 mmol, 중간체 71) 및 4-(아지도메틸)피리딘 (583 mg, 4.417 mmol, 중간체 55)의 용액에, 황산구리 5수화물 (110 mg, 0.442 mmol) 및 소듐-L-아스코르베이트 (262 mg, 1.323 mmol)를 26℃에서 첨가하고, 26℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 4-(1-(피리딘-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (500 mg, 조 물질)를 갈색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.81 (s, 1H), 8.65-8.55 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 - 7.22 (m, 4H), 5.76 (d, J = 6.7 Hz, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 316.15.

중간체 73: tert-부틸 (시아노메틸)((4-(1-(피리딘-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)술포닐)카르바메이트:

테트라히드로푸란 (20 mL) 중 4-(1-(피리딘-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.587 mmol, 중간체 72) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (97 mg, 0.794 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.3 mL, 2.158 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.09 mL, 4.747 mmol)를 26℃에서 첨가한 다음, 26℃에서 8시간 동안 교반하고, 탄산칼륨 (438.7 mg, 3.174 mmol) 및 브로모아세토니트릴 (0.3 mL, 4.31 mmol)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (시아노메틸)((4-(1-(피리딘-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)술포닐)카르바메이트 (500 mg, 조 물질)를 갈색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.91 (s, 1H), 8.60 (br s, 2H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 5.78 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 1.31 (s, 9H).

MS m/z [M+H]⁺ = 455.15.

중간체 74: 4-(1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠술폰- 아미드:

에탄올 (50 mL) 및 물 (50 mL)의 혼합물 중 4-에티닐벤젠술폰아미드 (4 g, 22.099 mmol, 중간체 71) 및 2-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘 (3.36 g, 22.105 mmol, 중간체 57)의 용액에, 황산구리 5수화물 (550 mg, 2.209 mmol) 및 소듐-L-아스코르베이트 (1.31 g, 6.616 mmol)를 27℃에서 첨가하고, 27℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 4% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 4-(1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (4.6 g, 63%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.77 (s, 1H), 8.59-8.54 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.84-7.76 (m, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.36 (s, 2H), 5.79 (s, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 334.37.

중간체 75: tert-부틸 (시아노메틸)((4-(1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)술포닐)카르바메이트:

테트라히드로푸란 (20 mL) 중 4-(1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (2.6 g, 7.808 mmol, 중간체 74) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (477 mg, 3.904 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (5.4 mL, 23.505 mmol) 및 트리에틸아민 (1.6 mL, 16 mmol)을 27℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 27℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 탄산칼륨 (2.16 g, 15.629 mmol) 및 브로모아세토니트릴 (1.4 mL, 20.1 mmol)을 27℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 화합물을 디에틸 에테르 (2x20 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 (시아노메틸) ((4-(1-((5-플루오로피리딘-2-일) 메틸) -1H-1,2,3-트리아졸-4-일) 페닐) 술포닐)카르바메이트 (2 g, 54%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.88 (s, 1H), 8.60-8.54 (m, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.85-7.76 (m, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 1.30 (s, 9H).

MS m/z [M+H]⁺ = 473.22.

중간체 76: (4-브로모-2-메틸벤젠술포닐 클로라이드):

아세트산 (12.5 mL) 및 진한 HCl (25 mL) 중 4-브로모-2-메틸아닐린 (5.0 g, 26.874 mmol, 상업적 공급원: 시그마 알드리치(Sigma Aldrich))의 용액에, NaNO₂ (2.78 g, 40.31 mmol, 상업적 공급원: 피나르(Finar))의 수용액을 0℃에서 천천히 적가하고, 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 아세트산 (90 mL) 중 SO₂의 제조된 포화 용액 및 염화구리 (II) (1.8 g, 13.43 mmol, 상업적 공급원: 알파 에이사)에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 4-브로모-2-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (5 g, 조 물질)를 갈색 검으로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.94-7.91 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 2.78 (s, 3H).

화합물을 추가로 정제 없이 사용하였다.

중간체 77: 4-브로모-N-(2-히드록시에틸)-2-메틸벤젠술폰아미드:

테트라히드로푸란 (100 mL) 중 4-브로모-2-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (5 g, 18.55 mmol, 중간체 76)의 용액에 트리에틸아민 (7.2 mL, 51.94 mmol, 상업적 공급원: 피나르)을 0℃에서 첨가한 다음, 2-아미노에탄올 (1.35 g, 22.26 mmol, 상업적 공급원: 아브라)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 26℃에 도달하도록 하고, 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 1.5% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 4-브로모-N-(2-히드록시에틸)-2-메틸벤젠술폰아미드 (2.3 g, 40.8%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.76-7.72 (m, 2H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 2H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.6 (s, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 296.09.

중간체 78: 4-시아노-N-(2-히드록시에틸)-2-메틸벤젠술폰아미드:

N,N-디메틸포름아미드 (22 mL) 중 4-브로모-N-(2-히드록시에틸)-2-메틸벤젠술폰아미드 (2.2 g, 7.748 mmol, 중간체 77)의 용액에 Zn(CN)₂ (2.6 g, 22.43 mmol, 상업적 공급원: 시그마 알드리치)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 퍼징하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.863 g, 0.747 mmol, 상업적 공급원: 알파 에이사)을 첨가하고, 다시 질소로 26℃에서 15분 동안 퍼징하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조건 하에 120℃에서 40분 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 35% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 4-시아노-N-(2-히드록시에틸)-2-메틸벤젠술폰아미드 (1.1 g, 42%)를 연황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.95-7.91 (m, 3H), 7.84-7.79 (m, 1H), 4.65 (br s, 1H), 3.33-3.27 (m, 2H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.65 (s, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 241.18.

중간체 79: N-(2-히드록시에틸)-2-메틸-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

테트라히드로푸란 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 4-시아노-N-(2-히드록시에틸)-2-메틸벤젠술폰아미드 (1.0 g, 4.16 mmol, 중간체 78)의 용액에, 아지드화나트륨 (1.02 g, 15.81 mmol) 및 브로민화아연 (1.78 g, 7.90 mmol)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉수 (20 mL)로 희석하고, 진한 HCl로 pH 2로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 N-(2-히드록시에틸)-2-메틸-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (600 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다.

MS m/z [M+H]⁺ = 284.17.

물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 80: 4-브로모-3-메틸벤젠술포닐 클로라이드:

아세트산 (12.0 mL) 및 진한 HCl (20 mL) 중 4-브로모-3-메틸아닐린 (5.0 g, 26.87 mmol, 상업적 공급원: 콤비-블락스)의 용액에, NaNO₂의 수용액 (2.78 g, 40.31 mmol, 20 mL 물, 상업적 공급원: 아브라)을 0℃에서 천천히 적가하고, 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 아세트산 (50 mL) 중 SO₂의 제조된 포화 용액 및 염화구리 (II) (1.08 g, 8.06 mmol, 상업적 공급원: 콤비-블락스)에 10℃에서 첨가한 다음, 27℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (1 L)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 4-브로모-3-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (5 g, 조 물질)를 갈색 검으로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.92 - 7.88 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 2.53 (s, 3H).

중간체 81: 4-브로모-N-(2-히드록시에틸)-3-메틸벤젠술폰아미드:

테트라히드로푸란 (50 mL) 중 4-브로모-3-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (5 g, 18.65 mmol, 중간체 80)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (5.2 mL, 37.3 mmol, 상업적 공급원: RCP)을 첨가한 다음, 2-아미노에탄올 (1.13 g, 18.65 mmol, 상업적 공급원: RCP)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 26℃에 도달하도록 하고, 동일한 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (2 L)로 희석하고, 물 (1 L), 염수 용액 (500 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 4-브로모-N-(2-히드록시에틸)-3-메틸벤젠술폰아미드 (5 g, 91%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.80-7.77 (m, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 4.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.33 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.77 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 294.08.

중간체 82: 4-시아노-N-(2-히드록시에틸)-3-메틸벤젠술폰아미드:

N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 4-브로모-N-(2-히드록시에틸)-3-메틸벤젠술폰아미드 (4 g, 13.68 mmol, 중간체 81)의 용액에 Zn(CN)₂ (7.26 g, 41.08 mmol 상업적 공급원: 시그마 알드리치)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 퍼징하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.6 g, 1.36 mmol, 상업적 공급원: 알파 에이사)을 첨가하고, 다시 질소를 26℃에서 15분 동안 퍼징하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물 (1 L)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2x700 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 레벨레리스(Reveleris)® 플래쉬 크로마토그래피 시스템에 의해 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 4-시아노-N-(2-히드록시에틸)-3-메틸벤젠술폰아미드 (2.5 g, 76%)를 갈색 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.04-8.0 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90-7.86 (m, 2H), 4.71-4.65 (m, 1H), 3.37 (q, J=6.0 Hz, 2H), 2.97 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H).

MS m/z [M-H]^- = 239.19.

중간체 83: N-(2-히드록시에틸)-3-메틸-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

테트라히드로푸란 (23 mL) 및 물 (3 mL) 중 4-시아노-N-(2-히드록시에틸)-3-메틸벤젠술폰아미드 (2.3 g, 9.58 mmol, 중간체 82)의 용액에, 아지드화나트륨 (2.36 g, 36.4 mmol, 상업적 공급원: 아브라) 및 브로민화아연 (4.09 g, 18.2 mmol, 상업적 공급원: 콤비-블락스)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 진한 HCl (30 mL)을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 N-(2-히드록시에틸)-3-메틸-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (1.5 g, 조 물질)를 회백색 고체로서 수득하였다.

MS m/z [M-H]^- = 282.18.

중간체 84: 4-브로모-2-플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드:

아세트산 (5 mL) 및 수성HCl (8 mL) 중 4-브로모-2-플루오로아닐린 (2.0 g, 10.58 mmol, 상업적 공급원: 콤비-블락스)의 용액에, NaNO₂의 수용액 (1.1 g, 15.87 mmol, 상업적 공급원: 아브라)을 0℃에서 천천히 적가하고, 45분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 아세트산 (20 mL) 중 SO₂의 제조된 포화 용액 및 염화구리 (II) (0.42 g, 3.17 mmol, 상업적 공급원: 콤비-블락스)에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 4-브로모-2-플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드 (2 g, 조 물질)를 검으로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.92-7.88 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H).

중간체 85: 4-브로모-2-플루오로-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드:

테트라히드로푸란 (20 mL), 트리에틸아민 (2 mL, 14.7 mol, 상업적 공급원: RCP) 중 4-브로모-2-플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드 (2 g, 7.35 mmol, 중간체 84)의 용액에 이어서 2-아미노에탄올 (0.5 g, 7.35 mmol, 상업적 공급원: RCP)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 26℃에 도달하도록 하고, 동일한 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (1 L)로 희석하였다. 유기 층을 물 (500 mL), 염수 용액 (200 mL)으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 4-브로모-2-플루오로-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드 (2 g, 91%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.89-7.85 (m, 1H), 7.8 -7.77 (m, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 4.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.33 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.85 (q, J = 6.1 Hz, 2H).

MS m/z [M+2H]⁺ = 298.04.

중간체 86: 4-시아노-2-플루오로-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드:

N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드 (2 g, 6.71 mmol, 중간체 85)의 용액에 Zn(CN)₂ (3.56 g, 20.3 mmol, 상업적 공급원: 시그마 알드리치)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 퍼징하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.77 g, 0.67 mmol, 상업적 공급원: 알파 에이사)을 첨가하고, 다시 질소로 26℃에서 15분 동안 퍼징하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물 (500 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2x500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 레벨레리스® 플래쉬 크로마토그래피 시스템에 의해 석유 에테르 중 15% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 4-시아노-2-플루오로-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드 (1.1 g, 68%)를 갈색 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.22 (s, 1H), 8.16-8.09 (m, 1H), 7.99-7.93 (m, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 4.71-4.65 (m, 1H), 3.37 (q, J=6.0 Hz, 2H), 2.97 (t, J=6.1 Hz, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 243.12

중간체 87: 2-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

테트라히드로푸란 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 4-시아노-2-플루오로-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드 (1.0 g, 4.098 mmol, 중간체 86)의 용액에, 아지드화나트륨 (1.0 g, 15.57 mmol) 및 브로민화아연 (1.75 g, 7.78 mmol)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 진한 HCl (30 mL)로 pH 2로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 2-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (1 g, 85%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.09-7.98 (m, 3H), 3.42-3.25 (m, J=6.4 Hz, 2H), 2.98 (q, J=6.1 Hz, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 288.13

중간체 88: 4-(벤질티오)-3-클로로벤조니트릴:

N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 3,4-디클로로벤조니트릴 (5 g, 29.25 mmol, 상업적 공급원: 알파)의 용액에 탄산칼륨 (9.7 g, 70.19 mmol) 및 페닐메탄티올 (4.35 g, 35.1 mmol, 상업적 공급원: 알파)을 28℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완결시, 반응 혼합물을 28℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하였다. 유기 층을 후속적으로 빙수 (5x100 mL) 및 염수 용액 (50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 4-(벤질티오)-3-클로로벤조니트릴 (4 g, 28%, 순도 = 53%)을 수득하였다.

MS m/z [M-H]^- = 258.42

중간체 89: 2-클로로-4-시아노벤젠-1-술포닐 클로라이드:

아세트산 (6 mL), 물 (4 mL) 및 아세토니트릴 (160 mL) 중 4-(벤질티오)-3-클로로벤조니트릴 (4 g, 15.443 mmol, 중간체 88)의 용액에, 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (3.63 g, 18.531 mmol, 상업적 공급원: 알드리치)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 28℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 NaHCO₃ 용액 (2x100 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 포화 NaCl (50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 2-클로로-4-시아노벤젠-1-술포닐 클로라이드 (1.6 g, 24%, 순도 54%)를 갈색 고체로서 수득하였다.

중간체 90: 2-클로로-4-시아노-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드:

테트라히드로푸란 (32 mL) 중 2-클로로-4-시아노벤젠-1-술포닐 클로라이드 (1.6 g, 6.81 mmol, 중간체 89)의 용액에 트리에틸아민 (2.3 mL, 17.026 mmol, 상업적 공급원: 피나르)을 0℃에서 첨가한 다음, 2-아미노에탄올 (0.49 g, 8.17 mmol, 상업적 공급원: 아브라)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 28℃에 도달하도록 하고, 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 2-클로로-4-시아노-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드 (1 g, 53.3%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

MS m/z [M+H]⁺ = 261.05.

중간체 91: 2-클로로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

테트라히드로푸란 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 2-클로로-4-시아노-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드 (1.0 g, 3.8461 mmol, 중간체 90)의 용액에, 아지드화나트륨 (0.95 g, 14.615 mmol, 상업적 공급원: 아브라) 및 브로민화아연 (1.6 g, 7.307 mmol, 상업적 공급원: 알파 에이사)을 28℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 용액을 빙수 (20 mL)로 켄칭하였다. pH를 0℃에서 진한 HCl (35 mL)을 천천히 첨가하여 pH 2로 조정하였다. 이어서, THF을 감압 하에 제거하고, 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 2-클로로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (100 mg, 60%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

MS m/z [M+H]⁺ = 304.04

중간체 92: 4-(벤질티오)-2-클로로벤조니트릴:

N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴 (5 g, 32.26 mmol, 상업적 공급원: 콤비-블락스)의 용액에 탄산칼륨 (8.9 g, 64.52 mmol) 및 페닐메탄티올 (4.8 g, 38.71 mmol, 상업적 공급원: 알파)을 28℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완결시, 반응 혼합물을 28℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하였다. 유기 층을 후속적으로 빙수 (5x100 mL) 및 염수 용액 (100 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 헥산 중 18% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 4-(벤질티오)-2-클로로벤조니트릴 (3.5 g, 41.7%)을 수득하였다.

MS m/z [M+2H]⁺ = 261.13

중간체 93: 3-클로로-4-시아노벤젠-1-술포닐 클로라이드:

물 (3.5 mL) 중 4-(벤질티오)-2-클로로벤조니트릴 (3.5 g, 13.51 mmol, 중간체 92)의 용액에, 아세토니트릴 (140 mL), 아세트산 (5.25 mL), 및 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (3.1 g, 16.21 mmol, 상업적 공급원: 알드리치)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 28℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 NaHCO₃ 용액 (3x50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 포화 NaCl (50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 3-클로로-4-시아노벤젠-1-술포닐 클로라이드 (1.6 g, 42.5%)를 연황색 고체로서 수득하였다.

중간체 94: 3-클로로-4-시아노-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드:

테트라히드로푸란 (30 mL) 중 3-클로로-4-시아노벤젠-1-술포닐 클로라이드 (1.5 g, 6.38 mmol, 중간체 93)의 용액에 트리에틸아민 (1.8 mL, 12.77 mmol, 상업적 공급원: 피나르)을 0℃에서 첨가한 다음, 2-아미노에탄올 (0.38 g, 6.38 mmol, 상업적 공급원: 아브라)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 26℃에 도달하도록 하고, 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 후속적으로 물 (2x50 mL) 및 염수 용액 (50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 3-클로로-4-시아노-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드 (1 g, 59.6%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

MS m/z [M-H]^- = 258.93.

중간체 95: 3-클로로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

테트라히드로푸란 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 3-클로로-4-시아노-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드 (1.0 g, 3.846 mmol, 중간체 94)의 용액에, 아지드화나트륨 (0.95 g, 14.61 mmol) 및 브로민화아연 (1.64 g, 7.31 mmol)을 28℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 진한 HCl (30 mL)로 pH 2로 산성화시켰다. 이어서, THF을 감압 하에 증발시켜 3-클로로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (800 mg, 25%)를 백색 고체로서 수득하였다. 화합물을 추가로 정제 없이 사용하였다.

중간체 96: 2-클로로-4-시아노벤젠술폰아미드:

테트라히드로푸란 (60 mL) 중 2-클로로-4-시아노벤젠-1-술포닐 클로라이드 (6.0 g, 25.416 mmol, 중간체 89)의 교반 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 암모니아 기체를 20분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 퍼징 후, 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 (500 mL) 및 물 (100 mL)로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 NaCl 용액 (3x100 mL)으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 2-클로로-4-시아노벤젠술폰아미드 (5 g, 88.9%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

MS m/z [M-H]^- = 215.16.

중간체 97: 2-클로로-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

테트라히드로푸란 (50 mL) 및 물 (5 mL) 중 2-클로로-4-시아노벤젠술폰아미드 (5.0 g, 23.08 mmol, 중간체 96)의 용액에, 아지드화나트륨 (5.7 g, 87.70 mmol) 및 브로민화아연 (9.8 g, 43.85 mmol)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 이를 냉수 (50 mL)로 켄칭하고, 진한 HCl (30 mL)로 pH 2로 산성화시켰다. 이어서, THF을 감압 하에 증발시키고, 수득된 고체를 여과하여 2-클로로-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (5 g, 80.3%)를 백색 고체로서 수득하였다. 화합물을 추가로 정제 없이 사용하였다.

MS m/z [M+H]⁺ = 260.14.

중간체 98: 2-클로로-4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

아세토니트릴 (100 mL) 중 2-클로로-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (5 g, 19.255 mmol, 중간체 97)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.7 mL, 38.51 mmol, 상업적 공급원: 피나르)을 26℃에서 첨가한 다음, 2-(브로모메틸)-5-플루오로피리딘 (0.169 g, 1.172 mmol, 상업적 공급원: 스펙트로켐(Spectrochem))을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 26℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 이를 15분 동안 교반한 다음, 둘 다의 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (2x50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 2-클로로-4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (4.2 g)를 회백색 고체로서 수득하였다.

MS m/z [M+H]⁺ = 368.15

중간체 99: tert-부틸 (2-아미노-2-옥소에틸)((2-클로로-4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술포닐)카르바메이트:

테트라히드로푸란 (20 mL) 중 2-클로로-4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (1 g, 2.719 mmol, 중간체 98)의 용액에 4-(디메틸아미노)피리딘 (166 mg, 1.36 mmol) 및 트리에틸아민 (0.57 mL, 4.08 mmol)을 0℃에서 첨가한 다음, Boc-무수물 (1.78 g, 8.157 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 26℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 탄산칼륨 (0.75 g, 5.438 mmol) 및 브로모아세토니트릴 (0.56 g, 4.08 mmol)을 26℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 26℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완결시, 반응 혼합물을 빙냉수 (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (2-아미노-2-옥소에틸)((2-클로로-4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술포닐)카르바메이트 (440 mg, 27%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

MS m/z [M+H]⁺ = 525.40

중간체 100: 4-아미노-2-플루오로벤조니트릴:

N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 4-브로모-3-플루오로아닐린 (5.0 g, 26.46 mmol, 상업적 공급원: 매트릭스(Matrix))의 용액에 Zn(CN)₂ (9.3 g, 79.38 mmol, 상업적 공급원: 시그마 알드리치)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 질소로 퍼징하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (6.1 g, 5.29 mmol, 상업적 공급원: 알파 에이사)을 첨가하고, 질소로 26℃에서 10분 동안 퍼징하였다. 생성된 반응 혼합물을 다시 퍼징하고, 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 26℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (2x500 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물 (2x100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 (100-200 메쉬)를 사용하여 석유 에테르 중 15% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 4-아미노-2-플루오로벤조니트릴 (2.7 g, 72%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.38-7.31 (m, 1H), 6.47-6.38 (m, 2H), 4.26 (br s, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 137.06

중간체 101: 4-시아노-3-플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드:

아세트산 (5 mL) 및 진한 HCl (10 mL) 중 4-아미노-2-플루오로벤조니트릴 (2.0 g, 14.69 mmol, 중간체 100)의 용액에, NaNO₂의 수용액 (1.52 g, 22.03 mmol, 상업적 공급원: 피나르)을 0℃에서 천천히 적가하고, 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 아세트산 (36 mL) 중 SO₂의 제조된 포화 용액 및 염화구리 (II) (0.987 g, 7.34 mmol, 상업적 공급원: 알파 에이사)에 -5℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 4-시아노-3-플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드 (1.5 g, 조 물질)를 갈색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.01-7.91 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H)

중간체 102: 4-시아노-3-플루오로-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드:

트리에틸아민 (2.3 mL, 17.07 mmol, 상업적 공급원: 피나르)을 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 4-시아노-3-플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드 (1.5 g, 6.83 mmol, 중간체 101)의 용액에 첨가하고, 이어서 2-아미노에탄올 (500 mg, 8.14 mmol, 상업적 공급원: 아브라)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 26℃에 도달하도록 하고, 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물 (3x30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 (100-200 메쉬)를 사용하여 디클로로메탄 중 2.5% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 4-시아노-3-플루오로-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드 (700 mg, 42.8%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.21-8.16 (m, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.83-7.73 (m, 1H), 4.73-4.67 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 2H), 2.91-2.87 (m, 2H).

MS m/z [M-H]^- = 243.12

중간체 103: 3-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

테트라히드로푸란 (7 mL) 및 물 (0.7 mL) 중 4-시아노-3-플루오로-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드 (700 mg, 2.86 mmol, 중간체 102)의 용액에, 아지드화나트륨 (708 mg, 10.89 mmol) 및 브로민화아연 (1.22 g, 5.44 mmol, 상업적 공급원: 알파 에이사)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 진한 HCl (40 ml)로 pH 2로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 3-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (500 mg, 58.9%)를 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.32-8.25 (m, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 4.65 (br s, 1H), 3.39 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.92-2.87 (m, 2H).

MS m/z [M-H]^- = 286.15

중간체 104: 4-브로모-2,3-디플루오로벤젠술포닐 클로라이드:

아세트산 (12.5 mL) 및 진한 HCl (25 mL) 중 4-브로모-2,3-디플루오로아닐린 (5.0 g, 24.16 mmol, 상업적 공급원: 콤비-블락스)의 용액에, NaNO₂의 수용액 (2.5 g, 36.24 mmol, 상업적 공급원: 아브라)을 0℃에서 천천히 적가하고, 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 아세트산 (90 mL) 중 SO₂의 제조된 포화 용액 및 염화구리 (II) (1.62 g, 12.08 mmol, 상업적 공급원: 알파 에이사)에 -5℃에서 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 4-브로모-2,3-디플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (5 g, 조 물질)를 점착성 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.68-7.65 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H)

중간체 105: 4-브로모-2,3-디플루오로-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드:

테트라히드로푸란 (100 mL) 중 4-브로모-2,3-디플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (5 g, 17.24 mmol, 중간체 104)의 용액에 트리에틸아민 (6.0 mL, 43.12 mmol, 상업적 공급원: 피나르)을 첨가한 다음, 2-아미노에탄올 (1.65 g, 20.69 mmol, 상업적 공급원: 아브라)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 26℃에 도달하도록 하고, 이를 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 물 (50 mL), 염수 용액 (2x100 mL)으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 4-브로모-2,3-디플루오로-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드 (2.8 g, 42%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.18-8.14 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 4.66-4.62 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.98-2.94 (m, 2H).

MS m/z [M-H]^- = 316.14

중간체 106: 4-시아노-2,3-디플루오로-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드:

N,N-디메틸포름아미드 (28 mL) 중 4-브로모-2,3-디플루오로-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드 (2.8 g, 8.89 mmol, 중간체 105)의 용액에 Zn(CN)₂ (3.9 g, 33.78 mmol, 상업적 공급원: 시그마 알드리치)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 질로소 퍼징하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (2.0 g, 1.77 mmol, 상업적 공급원: 알파 에이사)을 첨가하고, 질소로 26℃에서 15분 동안 퍼징하였다. 생성된 반응 혼합물을 다시 퍼징하고, 150℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 30분 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 4-시아노-2,3-디플루오로-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드 (1.2 g, 41%)를 갈색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.42-8.38 (m, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 4.67-4.63 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 2H), 3.02-2.99 (m, 2H).

MS m/z [M-H]^- = 261.22

중간체 107: 2,3-디플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

테트라히드로푸란 (12 mL) 및 물 (1.2 mL) 중 4-시아노-2,3-디플루오로-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드 (1.2 g, 4.57 mmol, 중간체 106)의 용액에, 아지드화나트륨 (1.13 g, 17.40 mmol) 및 브로민화아연 (1.95 g, 8.7 mmol)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 진한 HCl (10 mL)로 pH 2로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 2,3-디플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (700 mg, 46.8%)를 갈색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.31-8.27 (m, 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.04-2.98 (m, 2H).

MS m/z [M-H]^- = 304.19

중간체 108: 4-브로모-2,6-디플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드:

아세트산 (12 mL) 및 진한 HCl (25 mL) 중 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린 (5.0 g, 24.03 mmol, 상업적 공급원: 콤비-블락스)의 용액에, NaNO₂의 수용액 (2.5 g, 36.05 mmol, 상업적 공급원: 아브라)을 0℃에서 천천히 적가하고, -5℃에서 45분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 아세트산 (50 mL) 중 SO₂의 제조된 포화 용액 및 염화구리 (II) (0.96 g, 7.16mmol, 상업적 공급원: 콤비-블락스)에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (1 L)로 추출하였다. 유기 층을 물 (500 mL) 및 염수 용액 (100 mL)으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 4-브로모-2,6-디플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드 (5 g, 71%)를 갈색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.38-7.30 (m, 2H)

중간체 109: 4-브로모-2,6-디플루오로-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드:

테트라히드로푸란 (50 mL) 중 4-브로모-2,6-디플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드 (5 g, 17.24 mmol, 중간체 108)의 용액에 트리에틸아민 (4.8 mL, 34.38 mmol, 상업적 공급원: RCP)을 첨가한 다음, 2-아미노에탄올 (1.05 g, 17.24 mmol, 상업적 공급원: RCP)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 28℃에 도달하도록 하고, 동일한 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (700 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물 (500 mL) 및 염수 용액 (100 mL)으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 레벨레리스® 플래쉬 크로마토그래피 시스템에 의해 석유 에테르 중 10-20% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 4-브로모-2,6-디플루오로-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드 (3 g, 55%)를 갈색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.31-8.27 (m, 1H), 7.73-7.68 (m, 2H), 4.71-4.66 (m, 1H), 3.41-3.38 (m, 2H), 3.03-2.97 (m, 2H).

MS m/z [M-H]^- = 314.13

중간체 110: 4-시아노-2,6-디플루오로-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드:

N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 4-브로모-2,6-디플루오로-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드 (3 g, 9.55 mmol, 중간체 109)의 용액에 Zn(CN)₂ (5.0 g, 28.66 mmol, 상업적 공급원: 시그마 알드리치)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 질소로 퍼징하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.1 g, 0.95 mmol, 상업적 공급원: 알파 에이사)을 첨가하고, 질소로 26℃에서 15분 동안 퍼징하였다. 생성된 반응 혼합물을 다시 퍼징하고, 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물 (500 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (3x100 mL) 및 염수 용액 (50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 레벨레리스® 플래쉬 크로마토그래피 시스템에 의해 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 4-시아노-2,6-디플루오로-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드 (1.5 g, 60%)를 갈색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.00-7.93 (m, 2H), 7.59-7.52 (m, 1H), 4.64 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.39 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.04 (q, J = 6.1 Hz, 2H).

MS m/z [M-H]^- = 261.26

중간체 111: 2,6-디플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

테트라히드로푸란 (15 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 4-시아노-2,6-디플루오로-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드 (1.5 g, 5.72 mmol, 중간체 110)의 용액에, 아지드화나트륨 (1.4 g, 21.73 mmol, 상업적 공급원: 아브라) 및 브로민화아연 (2.4 g, 10.86 mmol, 상업적 공급원: 콤비-블락스)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 진한 HCl (30 mL)로 pH 2로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 2,6-디플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (1 g, 조 물질)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.75-7.67 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 1H), 4.75-4.68 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.06-2.98 (m, 2H).

MS m/z [M-H]^- = 304.22

중간체 112: 4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 4-(2H-테트라졸-5-일) 벤젠 술폰아미드 (1 g, 4.439 mmol, 중간체 43)의 용액에 탄산칼륨 (1.2 g, 8.69 mmol, 상업적 공급원: RCP)을 첨가한 다음, 4-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 (874 mg, 4.88 mmol, 상업적 공급원: 시그마 알드리치)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 26℃로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 3% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (500 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.30-8.19 (m, 2 H), 8.04-7.93 (m, 2 H), 7.48 (br s, 2 H), 4.76-4.66 (m, 2 H), 3.90-3.74 (m, 2 H), 3.26-3.16 (m, 1 H), 2.71-2.62 (m, 1 H), 2.34-2.25 (m, 1 H), 1.58-1.46 (m, 2 H), 1.41-1.30 (m, 2 H).

MS m/z [M+H]⁺ = 324.18.

화합물을 추가로 정제 없이 사용하였다.

중간체 113: tert-부틸 (시아노메틸)((4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술포닐)카르바메이트:

테트라히드로푸란 (20 mL) 중 4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.548 mmol, 중간체 112)의 용액에 DMAP (94.4 mg, 0.773 mmol, 상업적 공급원: 아브라), 트리에틸아민 (0.3 mL, 2.15mmol, 상업적 공급원: RCP)을 첨가한 다음, Boc-무수물 (0.71 ml, 3.09 mmol, 상업적 공급원: 아브라)을 첨가하고, 26℃에서 5시간 동안 교반하였다. 탄산칼륨 (426.9mg, 3.08 mmol, 상업적 공급원: RCP)을 첨가한 다음, 브로모아세토니트릴 (0.16 mL, 2.297 mmol, 상업적 공급원: 아브라)을 첨가하고, 26℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 40% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (시아노메틸)((4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술포닐)카르바메이트 (400 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.38-8.32 (m, 2 H), 8.19-8.13 (m, 2 H), 4.94 (s, 2 H), 4.74-4.67 (m, 2 H), 3.91-3.79 (m, 2 H), 3.76-3.70 (m, 1 H), 3.34-3.29 (m, 2 H), 2.34-2.22 (m, 2 H), 2.04-1.94 (m, 1 H), 1.55-1.45 (m, 1 H), 1.29-1.18 (m, 9 H).

MS m/z [M+H]⁺ = 463.30.

화합물을 추가로 정제 없이 사용하였다.

중간체 114: 에틸 2-(4-시아노페닐술폰아미도)아세테이트:

N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 에틸 2-아미노아세테이트 히드로클로라이드 (8.27 g, 59.496 mmol, 상업적 공급원: 아브라)의 용액에 트리에틸아민 (13.8 mL, 99.208 mmol, 상업적 공급원: RCP)을 27℃에서 첨가한 다음, 4-시아노벤젠-1-술포닐 클로라이드 (10 g, 49.6 mmol, 상업적 공급원: 콤비-블락스)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 27℃가 되게 하고, 동일한 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 빙수 (2 L)에 부었다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 에틸 2-(4-시아노페닐술폰아미도) 아세테이트 (8 g, 조 물질)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.51 (br s, 1H), 8.07 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.97 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 1.09 (t, J=7.1 Hz, 3H).

MS m/z [M-H]^- = 267.07

중간체 115: 에틸 2-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세테이트:

N,N-디메틸포름아미드 (250 mL) 중 에틸 2-(4-시아노페닐술폰아미도)아세테이트 (20 g, 74.546 mmol, 중간체 114)의 용액에 아지드화나트륨 (48.5 g, 746.04 mmol, 상업적 공급원: 스펙트로켐) 및 염화암모늄 (39.9 g, 745.79 mmol, 상업적 공급원: 켐랩스)을 27℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1N HCl (800 mL)로 켄칭하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 에틸 2-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세테이트 (15 g, 조 물질)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.40 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 312.04

중간체 116: 2-(클로로메틸)피라진:

디클로로메탄 (20 mL) 중 피라진-2-일메탄올 (500 mg, 4.545 mmol, 상업적 공급원: 콤비-블락스)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.4 mL, 5.514 mmol, 상업적 공급원: 아브라)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 26℃에 도달하도록 하고, 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액 (20 mL)으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (3x20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 2-(클로로메틸)피라진 (400 mg, 조 물질)을 갈색 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.76 (s, 1H), 8.59-8.54 (m, 2H), 4.70 (s, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 129.02.

화합물을 추가로 정제 없이 사용하였다.

중간체 117: 에틸 2-(4-(2-(피라진-2-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세테이트:

아세토니트릴 (5 mL) 중 에틸 2-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세테이트 (500 mg, 0.0016 mol, 중간체 115), 2-(클로로메틸)피라진 (204 mg, 0.0016 mol, 중간체 116)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.55 mL, 0.0032 mol, 상업적 공급원: 피나르)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 동일한 온도에서 8시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 26℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, 물 (2x50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 에틸 2-(4-(2-(피라진-2-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세테이트 (400 mg, 조 물질)를 회백색 점착성 고체로서 수득하였다.

MS m/z [M+H]⁺ = 403.21.

화합물을 추가로 정제 없이 사용하였다.

중간체 118: 2-(4-(2-(피라진-2-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드:

메탄올 (8 mL) 중 에틸 2-(4-(2-(피라진-2-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세테이트 (400 mg, 0.0009 mol, 중간체 117)의 용액에 메탄올성 암모니아 용액 (MeOH 중 4M) (4 mL, 상업적 공급원: 하이켐(HYCHEM))을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 밀봉된 튜브 내에서 동일한 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 26℃로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, 물 (2x50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 2-(4-(2-(피라진-2-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드 (200 mg, 41%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

MS m/z [M+H]⁺ = 375.05.

화합물을 추가로 정제 없이 사용하였다.

중간체 119: 2-(클로로메틸)-5-메틸피라진:

디클로로메탄 (20 mL) 중 (5-메틸피라진-2-일)메탄올 (500 mg, 4.028 mmol, 상업적 공급원: 콤비-블락스)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.35 mL, 4.825 mmol, 상업적 공급원: 아브라)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 26℃에 도달하도록 하고, 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액 (20 mL)으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 2-(클로로메틸)-5-메틸피라진 (500 mg, 조 물질)을 갈색 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.60 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 2.59 (s, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 143.04

중간체 120: 에틸 2-(4-(2-((5-메틸피라진-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세테이트:

아세토니트릴 (5 mL) 중 에틸 2-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세테이트 (500 mg, 0.0016 mol, 중간체 115), 2-(클로로메틸)-5-메틸피라진 (228 mg, 0.0016 mol, 중간체 119)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.55 mL, 0.0032 mol, 상업적 공급원: 피나르)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 동일한 온도에서 8시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 26℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, 물 (2x30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 에틸 2-(4-(2-((5-메틸피라진-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세테이트 (400 mg, 조 물질)를 회백색 점착성 고체로서 수득하였다.

MS m/z [M+H]⁺ = 418.23.

물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 121: 2-(4-(2-((5-메틸피라진-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드:

메탄올 (8 mL) 중 에틸 2-(4-(2-((5-메틸피라진-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세테이트 (400 mg, 0.0009 mol, 중간체 120)의 용액에 메탄올성 암모니아 용액 (MeOH 중 4M) (4 mL, 상업적 공급원: 하이켐)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 밀봉된 튜브 내에서 동일한 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 26℃로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, 물 (3x40 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 2-(4-(2-((5-메틸피라진-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드 (220 mg, 조 물질)를 회백색 고체로서 수득하였다.

MS m/z [M+H]⁺ = 389.17.

물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 122: 2-(클로로메틸)-5-메톡시피라진:

디클로로메탄 (2 mL) 중 (5-메톡시피라진-2-일) 메탄올 (200 mg, 0.0014 mol, 상업적 공급원: 콤비-블락스)의 용액에 티오닐 클로라이드 (509 mg, 0.0042 mol, 상업적 공급원: 아브라)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 26℃에 도달하도록 하고, 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL)을 0℃에서 천천히 붓고, 에틸 아세테이트 (3x30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 2-(클로로메틸)-5-메톡시피라진 (250 mg, 조 물질)을 연황색 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.22-8.18 (2H), 4.65 (s, 2H), 3.98 (s, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 159.01

중간체 123: 2-(4-(2-((5-메톡시피라진-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드:

아세토니트릴 (4 mL) 중 2-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드 (400 mg, 0.0014 mol, 중간체 25), 2-(클로로메틸)-5-메톡시피라진 (246 mg, 0.0015 mol, 중간체 122)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.48 mL, 0.0028 mol, 상업적 공급원: 피나르)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 동일한 온도에서 8시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 26℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, 물 (2x50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 2-((4-(2-((5-메톡시피라진-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)아세트아미드 (250 mg, 조 물질)를 회백색 고체로서 수득하였다.

MS m/z [M+H]⁺ = 405.12.

물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 124: 4-(2-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

DMF (20 mL) 중 4-(2H-테트라졸-5-일) 벤젠 술폰아미드 (500 mg, 2.22 mmol, 중간체 43)의 용액에 탄산칼륨 (613 mg, 4.44 mmol, 상업적 공급원: RCP)을 첨가한 다음, 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘 (420 mg, 2.66 mmol, 상업적 공급원: 엔아민)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 5시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 26℃로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 3% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 4-(2-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (2) (500 mg, 조 물질)를 수득하였다.

MS m/z [M+H]⁺ = 347.19.

화합물을 추가로 정제 없이 사용하였다.

중간체 125: tert-부틸 (시아노메틸)((4-(2-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술포닐)카르바메이트:

THF (10 mL) 중 4-(2-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.445 mmol, 중간체 124)의 용액에 DMAP (88 mg, 0.72 mmol, 상업적 공급원: 아브라) 및 트리에틸아민 (0.3 mL, 2.158 mmol, 상업적 공급원: RCP)을 첨가한 다음, Boc-무수물 (0.7 mL, 3.047 mmol, 상업적 공급원: 아브라)을 첨가하고, 26℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 탄산칼륨 (400 mg, 2.89 mmol, 상업적 공급원: RCP)을 첨가한 다음, 브로모아세토니트릴 (0.15 mL, 2.15 mmol, 상업적 공급원: 아브라)을 첨가하고, 26℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (시아노메틸)((4-(2-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술포닐)카르바메이트 (100 mg, 조 물질)를 검으로서 수득하였다.

MS m/z [M+H]⁺ = 486.35.

화합물을 추가로 정제 없이 사용하였다.

중간체 126: 4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

DMF (50.0 mL) 중 4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (2.0 g, 8.879 mmol, 중간체 43)의 용액에 탄산칼륨 (2.45 g, 17.754 mmol, 상업적 공급원: RCP)을 26℃에서 첨가한 다음, 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 (1.91 g, 10.667 mmol, 상업적 공급원: 시그마 알드리치)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 26℃로 냉각시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 4% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (1.0 g, 34.8%)를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.26-8.22 (m, 2H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.50 (br s, 2H) 4.80-4.76 (m, 2H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.83-3.77 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.57 - 1.50 (m, 1H) 1.48-1.43 (m, 2H) 1.39-1.24 (m, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 324.28.

중간체 127: tert-부틸 (시아노메틸)((4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술포닐)카르바메이트:

THF (20 mL) 중 4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (1.0 g, 3.096 mmol, 중간체 126)의 용액에 DMAP (189 mg, 1.547 mmol, 상업적 공급원: 아브라) 및 트리에틸아민 (0.65 mL, 4.673 mmol, 상업적 공급원: RCP)을 첨가한 다음, Boc-무수물 (1.42 mL, 상업적 공급원: 아브라)을 첨가하고, 26℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 탄산칼륨 (854 mg, 6.188 mmol, 상업적 공급원: RCP)을 첨가한 다음, 브로모아세토니트릴 (0.43 mL, 6.173 mmol, 상업적 공급원: 아브라)을 첨가하고, 26℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (시아노메틸)((4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술포닐)카르바메이트 (1.0 g, 조 물질)를 검으로서 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 128: 4-(2-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드:

N,N-디이소프로필에틸아민 (164 μL, 0.940 mmol, 상업적 공급원: 알드리치)을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (1.57 mL) 중 2-메톡시-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (120 mg, 0.470 mmol, 중간체 51') 및 4-(브로모메틸)-1,1-디플루오로시클로헥산 (70.8 μL, 0.470 mmol, 상업적 공급원: 콤비-블락스)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 4-(브로모메틸)-1,1-디플루오로시클로헥산 (14.17 μL, 0.094 mmol, 상업적 공급원: 콤비-블락스) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (82 μL, 0.470 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄 (2회)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 4-(2-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드 (177 mg, 조 물질)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 129: tert-부틸 (2-아미노-2-옥소에틸)((4-(2-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-2-메톡시페닐)술포닐)카르바메이트:

무수 테트라히드로푸란 (7 mL) 중 4-(2-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드 (174 mg, 0.305 mmol, 중간체 128)의 용액에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.21 mL, 0.916 mmol), Et₃N (0.051 mL, 0.366 mmol) 및 DMAP (18.66 mg, 0.153 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 탄산칼륨 (84 mg, 0.611 mmol) 및 2-브로모아세트아미드 (89 mg, 0.647 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 6시간 후, 추가의 탄산칼륨 (42.2 mg, 0.305 mmol) 및 2-브로모아세트아미드 (42.1 mg, 0.305 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 그 온도에서 주말 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2회)로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaCl로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (2-아미노-2-옥소에틸)((4-(2-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-2-메톡시페닐)술포닐)카르바메이트 (210 mg, 조 물질)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 130: 4-에톡시벤질 메탄술포네이트:

0℃에서 디클로로메탄 (15 mL) 중 (4-에톡시페닐)메탄올 (300 mg, 1.971 mmol, 상업적 공급원: 아폴로 SCI) 및 트리에틸아민 (328 μL, 2.365 mmol)의 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 (168 μL, 2.168 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하고, DCM (2x20ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 4-에톡시벤질 메탄술포네이트 (454 mg, 100%)를 수득하였다. 이 생성물을 후속 반응에 어떠한 정제도 없이 사용하였다.

중간체 131: 3-(클로로메틸)테트라히드로-2H-피란:

디클로로메탄 (20 mL) 중 (테트라히드로-2H-피란-3-일)메탄올 (1 g, 8.621 mmol, 상업적 공급원: 프랩스(Frapps))의 용액에 티오닐 클로라이드 (1 mL, 13.785 mmol, 상업적 공급원: 아브라)를 0℃에서 천천히 첨가한 다음, 26℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 포화 NaHCO₃ 용액 (50 mL)으로 희석하고, 디클로로메탄 (3x50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 3-(클로로메틸)테트라히드로-2H-피란 (300 mg)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.90-3.73 (m, 4H), 3.35-3.20 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.77-1.50 (m, 2H), 1.35-1.17 (m, 2H).

중간체 132: 4-(클로로메틸)피리다진:

아세토니트릴 (10.0 mL) 중 4-메틸피리다진 (1 g, 10.625 mmol, 상업적 공급원: 콤비-블락스)의 용액에 트리클로로이소시아누르산 (1.2 g, 5.163 mmol, 상업적 공급원: 아브라)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 26℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 80% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 4-(클로로메틸)피리다진 (400 mg, 조 물질)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.26-9.20 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 1H), 4.58 (s, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 129.1

중간체 133: 3-(클로로메틸) 피리다진:

클로로포름 (10.0 mL) 중 3-메틸피리다진 (300 mg, 3.18 mmol, 상업적 공급원: 알파 에이사)의 용액에 트리클로로이소시아누르산 (360 mg, 1.549 mmol, 상업적 공급원: 아브라)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 26℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 70% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 3-(클로로메틸)피리다진 (200 mg, 조 물질)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.18-9.14 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 4.91 (s, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 129.20

중간체 134: 2-(클로로메틸)-5-메톡시피리딘:

디클로로메탄 (3 mL) 중 (5-메톡시피리딘-2-일)메탄올 (300 mg, 0.0021 mol, 상업적 공급원: 콤비-블락스)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.509 mL, 0.0064 mol, 상업적 공급원: 아브라)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 26℃에 도달하도록 하고, 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (100 mL)에 0℃에서 천천히 붓고, 에틸 아세테이트 (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 2-(클로로메틸)-5-메톡시피라진 (280 mg, 82%)을 갈색 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.29-8.26 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 4.65-4.63 (m, 2H), 3.87 (s, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 158.06

중간체 135: 4-브로모-2-플루오로-5-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드:

2-브로모-4-플루오로-1-메틸벤젠 (6.0 g, 31.9 mmol, 상업적 공급원: 콤비-블락스), 클로로술폰산 (6.5 g, 55 mmol, 상업적 공급원: 아브라)에 0℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 빙수 (60 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 NaHCO₃ (20 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 4-브로모-2-플루오로-5-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (7 g, 조 물질)를 수득하였다. 화합물을 추가로 정제 없이 사용하였다.

중간체 136: 4-브로모-2-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-5-메틸벤젠술폰아미드:

테트라히드로푸란 (80 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-5-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (7 g, 24.34 mmol, 중간체 135)의 용액에 2-아미노에탄올 (1.487 g, 24,34 mmol, 상업적 공급원: 아브라)을 첨가한 다음, 트리에틸아민 (6.7 mL, 48.69 mmol, 상업적 공급원: 아브라)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 빙냉수 (250 mL)에 부은 다음, 에틸 아세테이트 (2x500 mL)로 추출하고, 중탄산나트륨 용액 (200 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 4-브로모-2-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-5-메틸벤젠술폰아미드 (5 g, 66.6%)를 갈색 액체로서 수득하였다.

중간체 137: 4-시아노-2-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-5-메틸벤젠술폰아미드:

밀봉된 튜브 중 N,N-디메틸포름아미드 (45 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-5-메틸벤젠술폰아미드 (4.5 g, 14.46 mmol, 중간체 136)의 용액에 Zn(CN)₂ (7.68 g, 43.4 mmol 상업적 공급원: 아브라)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 질소로 퍼징하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.67 g, 1.44 mmol, 상업적 공급원: 알파 에이사)을 첨가하고, 다시 질소로 26℃에서 15분 동안 퍼징하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 빙냉수 (2x500 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 35% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 4-시아노-2-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-5-메틸벤젠술폰아미드 (1.2 g, 32%, 순도=78%)를 백색 액체로서 수득하였다.

MS m/z [M-H]^- = 257.1.

화합물을 추가로 정제 없이 사용하였다.

중간체 138: 2-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-5-메틸-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

테트라히드로푸란 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 4-시아노-2-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-5-메틸벤젠술폰아미드 (1.5 g, 5.807 mmol, 중간체 137)의 용액에, 브로민화아연 (2.48 g, 11.034 mmol, 상업적 공급원: 스펙트로켐)을 실온에서 첨가한 다음, 아지드화나트륨 (1.623 g, 24.973 mmol, 상업적 공급원: 아브라)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉수 (100 mL)를 첨가한 다음, 이어서 진한 HCl (10 mL)을 pH 2까지 첨가하였다. 이어서, THF를 감압 하에 증발시키고, 수득된 고체를 여과하여 2-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-5-메틸-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (1 g, 조 물질)를 갈색 액체로서 수득하였다.

MS m/z [M+H]⁺ = 302.1

(2-(1-브로모에틸)-5-플루오로피리딘) 중간체의 합성

중간체 139: 1-(5-플루오로피리딘-2-일)에타논:

건조 톨루엔 (20 mL) 중 2-브로모-5-플루오로피리딘 (2 g, 0.0113 mol, 상업적 공급원: 콤비-블락스)의 용액에 n-부틸 리튬 (n-헥산 중 2.5 M) (4.5 ml, 0.0113 mmol, 상업적 공급원: 하이켐)을 -70℃에서 적가한 다음, N,N-디메틸아세트아미드 (1.18 g, 0.0136 mmol, 상업적 공급원: 알파)를 -70℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 메탄올 (20 mL)로 켄칭하고, 5-10℃에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄 용액 (50 mL)을 첨가하고, 26℃에서 40분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (3 X 70 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 1-(5-플루오로피리딘-2-일)에타논 (1.8 g, 85%)을 연황색 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.50 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.16-8.07 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 1H), 2.70 (s, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 140.16

중간체 140: 1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄올:

메탄올 (18 mL) 중 1-(5-플루오로피리딘-2-일)에타논 (1.8 g, 0.0129 mol, 중간체 139)의 용액에 수소화붕소나트륨 (0.95 g, 0.0258 mol, 상업적 공급원: 알드리치)을 0℃에서 로트에 대해 첨가하였다. 반응 혼합물을 26℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 0℃에서 물 (30 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄올 (800 mg, 37%)을 연갈색 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.40 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 4.94-4.86 (m, 1H), 3.76-3.66 (m, 1H), 1.54 (s, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 142.01

중간체 141: 2-(1-브로모에틸)-5-플루오로피리딘:

디클로로메탄 (3.5 mL) 중 1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄올 (700 mg, 0.0049 mol, 중간체 140)의 용액에 트리페닐 포스핀 (2.5 g, 0.0098 mol, 상업적 공급원: 알드리치)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄 (3.5 mL) 중 사브로민화탄소 (1.6 g, 0.0049 mol, 상업적 공급원: 아브라)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 2-(1-브로모에틸)-5-플루오로피리딘 (350 mg, 30%)을 연황색 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.42 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 5.24 (q, J=7.0 Hz, 1H), 2.07 (d, J=7.0 Hz, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ & [M+2H]⁺ = 204.10 & 206.11

1-(1-브로모에틸)-4-플루오로벤젠 중간체의 합성

중간체 142: 1-(1-브로모에틸)-4-플루오로벤젠:

0℃에서 디클로로메탄 (5 mL) 중 1-(4-플루오로페닐)에탄올 (500 mg, 0.0036 mol, 상업적 공급원: 아폴로)의 용액에, PBr₃ (0.5 mL, 상업적 공급원: TCI)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 26℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. NaHCO₃ 용액 (70 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3x30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 1-(1-브로모에틸)-4-플루오로벤젠 (310 mg)을 갈색 액체로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

1-(1-아지도에틸)-4-플루오로벤젠 중간체의 합성

중간체 143: 1-(4-플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트:

디클로로메탄 (4 mL) 중 1-(4-플루오로페닐)에탄올 (200 mg, 0.0014 mol, 상업적 공급원: 아오켐(Aochem))의 용액에 트리에틸아민 (0.4 mL, 0.0029 mol, 상업적 공급원: 피나르) 및 메실 클로라이드 (0.16 mL, 0.0021 mol, 상업적 공급원: 아브라)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 26℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 디클로로메탄 (60 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 1-(4-플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트 (300 mg)를 연황색 액체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 144: 1-(1-아지도에틸)-4-플루오로벤젠:

DMF (2.2 mL) 중 1-(4-플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트 (220 mg, 0.0010 mol, 중간체 143)의 용액에 아지드화나트륨 (196 mg, 0.0030 mol, 상업적 공급원: 아브라)을 첨가하고, 26℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 1N HCl (10 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하고, 냉수 (3x20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 1-(1-아지도에틸)-4-플루오로벤젠 (290 mg)을 갈색 점착성 액체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 145: 에틸 2-(4-(2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세테이트:

아세토니트릴 (10 mL) 중 에틸 2-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세테이트 (500 mg, 0.0016 mol, 중간체 115)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.7 mL, 0.0040 mol, 상업적 공급원: 피나르) 및 1-(1-브로모에틸)-4-플루오로벤젠 (389 mg, 0.0019 mol, 중간체 142)을 26℃에서 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 이를 26℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (20 mL) 중에 용해시켰다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 에틸 2-(4-(2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세테이트 (300 mg, 41%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

MS m/z [M+H]⁺ = 434.26.

중간체 146: 2-(4-(2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트산:

THF (3 mL) 및 메탄올 (3 mL) 중 에틸 2-(4-(2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세테이트 (300 mg, 0.00069 mol, 중간체 145)의 용액에, LiOH·H₂O (58 mg, 0.0014 mol, 상업적 공급원: 피나르)를 26℃에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 이를 감압 하에 농축시키고, 물 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (2x20 mL)로 세척하였다. 수성 층의 pH를 2N HCl (20 mL)로 0℃에서 산성화시켰다. 침전물이 형성되었으며, 이를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 2-(4-(2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트산 (140 mg, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다.

MS m/z [M+H]⁺ = 405.05

중간체 147: 4-(2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-2H-테트라졸-5-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드:

아세토니트릴 (24 mL) 중 에틸 2-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세테이트 (1.2 g, 0.0047 mol, 중간체 51) 및 1-(1-브로모에틸)-4-플루오로벤젠 (1.14 g, 0.0056 mol, 중간체 142)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.0 mL, 0.0118 mol, 상업적 공급원: 피나르)을 26℃에서 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 이를 26℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (20 mL) 중에 용해시켰다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 1% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 4-(2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-2H-테트라졸-5-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드 (500 mg, 27%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

MS m/z [M+H]⁺ = 378.52

중간체 148: tert-부틸 (2-아미노-2-옥소에틸)((4-(2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-2H-테트라졸-5-일)-2-메톡시페닐)술포닐)카르바메이트:

THF (5 mL) 중 4-(2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-2H-테트라졸-5-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드 (500 mg, 0.0013 mol, 중간체 147)의 용액에 N,N-디메틸아미노피리딘 (80 mg, 0.00066 mol, 상업적 공급원: 아브라) 및 트리에틸아민 (0.27 mL, 0.0020 mol, 상업적 공급원: 피나르)을 첨가한 다음, (Boc)₂O (868 mg, 0.0040 mol, 상업적 공급원: 아브라)에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 26℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, K₂CO₃ (366 mg, 0.0027 mol, 상업적 공급원: 피나르) 및 2-브로모아세트아미드 (270 mg, 0.0020 mol, 상업적 공급원: 알파)를 첨가하고, 혼합물을 26℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (40 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 0.5% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (2-아미노-2-옥소에틸)((4-(2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-2H-테트라졸-5-일)-2-메톡시페닐)술포닐)카르바메이트 (300 mg, 41%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

MS m/z [M-Boc+H]⁺ = 435.18

실시예

실시예 1

(4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰- 아미드):

N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (1.3 g, 4.832 mmol, 중간체 17), 탄산칼륨 (1.333 g, 9.665 mmol)의 용액에 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (1.826 g, 9.665 mmol, 상업적 공급원: 알드리치)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결시, 반응 혼합물을 빙수 (200 mL)에 붓고, 침전된 고체 화합물을 여과하였다. 점착성 고체를 디클로로메탄 중 10% 메탄올 (50 mL) 중에 용해시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 (370 mg, 20%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.26-8.21 (m, 2H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.02 (s, 2H), 4.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.40-3.33 (m, 2H), 2.86-2.79 (m, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 378.26

실시예 2

N-(2-히드록시에틸)-4-(2-(피리미딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (100 mg, 0.371 mmol, 중간체 17), 탄산칼륨 (103 mg, 0.746 mmol)의 용액에 4-(브로모메틸)피리미딘 (64 mg, 0.37 mmol, 중간체 1)을 첨가한 다음, 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 26℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 화합물을 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-(2-히드록시에틸)-4-(2-(피리미딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (22 mg, 16%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.13 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56-7.62 (m, 1H), 6.27 (s, 2H), 4.67 (br s, 1H), 3.37 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.3 Hz, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 362.12.

정제용 HPLC 조건:

칼럼: 크로마실 페닐 (250x25) mm, 10μ

이동상: A-10mM 중탄산암모늄 (수성), B-아세토니트릴

방법 (시간 (분)/ %(B)): A: B = 68:32, 등용매.

유량: 25 mL/분

온도: 주위

실시예 3

4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N-메틸벤젠술폰아미드:

N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중 N-메틸-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠 술폰아미드 (296 mg, 1.238 mmol, 중간체 21), 탄산칼륨 (342 mg, 2.477 mmol)의 용액에 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (233 mg, 1.2385 mmol, 상업적 공급원: 콤비-블락스)을 27℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 27℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결시, 반응 혼합물을 물 (60 mL)에 부었다. 침전된 고체 화합물을 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 3% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N-메틸벤젠술폰아미드 (104 mg, 24%)를 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.28-8.22 (m, 2H), 7.97-7.91 (m, 2H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 2H), 6.02 (s, 2H), 2.44 (d, J = 4.6 Hz, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 348.14

실시예 4

N-메틸-4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중 N-메틸-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (296 mg, 1.238 mmol, 중간체 21), 탄산칼륨 (513 mg, 3.715 mmol)의 용액에 4-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (203 mg, 1.238 mmol, 상업적 공급원: 알파 에이사)를 27℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 3% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 N-메틸-4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (40 mg, 9%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.34 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 6.13 (s, 2H), 2.44 (d, J = 5.0 Hz, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 331.12

실시예 5

N-에틸-4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

N,N-디메틸포름아미드 (7 mL) 중 N-에틸-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (350 mg, 1.383 mmol, 중간체 23), 탄산칼륨 (573 mg, 4.150 mmol)의 용액에 4-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (227 mg, 1.383 mmol, 상업적 공급원: 알파 에이사)를 27℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 27℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 3% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 N-에틸-4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (60 mg, 12%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.63-8.57 (m, 2H), 8.29-8.23 (m, 2H), 7.99-7.92 (m, 2H), 7.69 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.13 (s, 2H), 2.87-2.76 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 345.06

실시예 6

N-(2-히드록시에틸)-4-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰- 아미드:

아세토니트릴 (1 mL) 중 N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (100 mg, 0.0003 mol, 중간체 17)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (70 mg, 0.0006 mol)을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 1-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠 (89 mg, 0.0004 mol, 상업적 공급원: 알파 에이사)을 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 28℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 N-(2-히드록시에틸)-4-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (64 mg, 54%)를 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.26-8.19 (m, 2H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.73 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 6.98-6.93 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 4.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.39-3.33 (m, 2H), 2.86-2.79 (m, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 390.13

테트라졸의 알킬화에 대한 일반적 절차

N,N-디이소프로필에틸아민 (1-4 당량)을 N,N-디메틸포름아미드 (0.3 M) 중 N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (1당량) 및 알킬화제 (1 또는 2 당량)의 교반 용액에 질소 하에 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1-16시간 동안 교반하였다. 일부 반응물을 50℃에서 가열하고, 16시간 동안 교반하고, 추가적으로 70℃-80℃로 추가로 가열하고, 추가의 2시간 동안 또는 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 수득하였다.

실시예 7

N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

DIPEA (778 μl, 4.46 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (3714 μl) 중 N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (300 mg, 1.114 mmol, 중간체 17') 및 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 (285 μl, 2.228 mmol, 상업적 공급원: 알드리치)의 교반 용액에 질소 하에 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 출발 물질이 남아있어, 70℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 0/100으로부터 50/50까지의 EtOAc-시클로헥산)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 라세미 혼합물 N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (49 mg, 0.133 mmol, 28%)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 7.84-7.78 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.33 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.37-4.32 (m, 2H), 4.25 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.94-2.90 (m, 2H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.41-2.37 (m, 2H), 1.40-1.25 (m, 2H), 1.12-0.85 (m, 4H).

MS m/z [M-H]^- = 366.2

실시예 8-17을 알킬화 시약 및 염기 조건을 표 1에 지시된 것으로 대체하여 실시예 7에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 정제에 사용된 방법은 각주로서 지시된다.

표 1

a) 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 시클로헥산 중 EtOAc 0/100에서 50/50으로 정제하였다.

b) 잔류물을 HPLC 정제에 의해 엑스-브리지 칼럼 (30x150 mm) 선형 구배 30-100% ACN/H₂O (10mM NH₄HCO₃)을 사용하여 정제하였다.

c) 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc/EtOH (3:1)-시클로헥산 0/100에서 50/50에 이은 EtOAc-시클로헥산 0/100에서 50/50으로 정제하였다.

d) 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc/EtOH (3:1)-시클로헥산 0/100에서 50/50으로 정제하였다.

e) 반응 혼합물을 1N HCl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다.

f) 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc/EtOH (3:1)-시클로헥산 0/100에서 50/50으로 정제한 다음, 생성물을 ACN으로 연화처리하고, 최종적으로 HPLC 정제에 의해 엑스-브리지 칼럼 (30x150 mm) 선형 구배 20-100% ACN/H₂O (10mM NH₄HCO₃)을 사용하여 정제하였다.

테트라졸의 알킬화에 대한 일반적 절차

N,N-디이소프로필에틸아민 (1- 4 당량)을 N,N-디메틸포름아미드 (0.3 M) 중 N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (1당량)의 교반 용액에 첨가하였다. 이어서, 알킬화제 (1 또는 2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 적어도 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 미리 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 최종 생성물을 수득하였다.

실시예 18

4-(2-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드:

DIPEA (4, 당량, 0.519 mL, 2.97 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (2.476 mL) 중 N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (1 당량, 0.200 g, 0.743 mmol, 중간체 17')의 교반 용액에 첨가하였다. 이어서, 2-(브로모메틸)-5-클로로피리딘 (2 당량, 0.307 g, 1.485 mmol, 상업적 공급원: 바이오젠 오가닉스(Biogene Organics))을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 0/100으로부터 100/0까지의 EtOAc-시클로헥산)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 4-(2-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드 (205 mg, 70%)를 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.26-8.21 (m, 2H), 8.02 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.98-7.91 (m, 2H), 7.77 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.68 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.35 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.82 (q, J = 6.2 Hz, 2H).

MS m/z [M-H]^- = 393.05

실시예 19-28을 알킬화 시약 및 염기 조건을 표 2에 나타낸 것으로 대체하여 실시예 18에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 정제에 사용된 방법이 실시예 18에 대한 것과 상이한 경우, 이는 표시된다.

표 2

a) 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc-시클로헥산 0/100에서 50/50으로 정제하였다.

b) 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다.

c) 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc-시클로헥산 0/100에서 100/0에 이은 EtOAc/EtOH (3:1)-시클로헥산 0/100에서 50/50으로 정제하였다. 최종적으로, 잔류물을 HPLC 정제에 의해 엑스-브리지 칼럼 (19x150 mm) 선형 구배 20-100% ACN/H₂O (10mM NH₄HCO₃)을 사용하여 정제하였다.

d) 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc-시클로헥산 0/100에서 50/50 (2회)으로 정제하였다.

e) 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc-시클로헥산 0/100에서 30/70으로 정제하였다.

f) 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc-시클로헥산 0/100에서 100/0으로 정제하였다.

g) 잔류물을 HPLC 정제용 엑스-브리지 칼럼 (19x150 mm) 선형 구배 10-100% ACN/H₂O (10mM NH₄HCO₃)에 의해 정제하였다.

실시예 29 (중간체 9' 및 17'를 통해 정제함): 4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드:

N,N-디이소프로필에틸아민 (1.507 mL, 8.63 mmol, 상업적 공급원: 알드리치)을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (7.19 mL) 중 N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (0.581 g, 2.158 mmol, 중간체 17')의 교반 용액에 첨가하였다. 이어서, 2-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 히드로클로라이드 (0.393 g, 2.158 mmol, 중간체 9')를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 0/100으로부터 100/0의 EtOAc-시클로헥산)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켰다. 황색 오일을 Et₂O로 침전시키고, 여과하여 4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드 (178 mg, 0.447 mmol, 20.7%)를 백색 고체로서 수득하였다

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.82 (dt, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.68 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.35 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.82 (q, J = 5.6 Hz, 2H).

MS m/z [M-H]^- = 377.2

테트라졸의 알킬화에 대한 일반적 절차

아세토니트릴 중 N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (1 당량) 및 알킬화제 (1-1.6 당량)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (2-4 당량)을 28℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결시, 반응 혼합물을 28℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 (3x)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 수득하였다.

실시예 29 (중간체 9 및 17을 통해 정제함): 4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드:

아세토니트릴 (90 mL) 중 N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (6 g, 0.0223 mol, 중간체 17), 2-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 (5 g, 0.0267 mol, 중간체 9)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (11 mL, 0.0669 mol)을 28℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결시, 반응 혼합물을 28℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (800 mL) 중에 용해시키고, 물 (3x200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 고체 화합물을 동결건조 후 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드 (2.88 g, 34%)를 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.53 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.26-8.21 (m, 2H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.65 (br s, 1H), 3.36 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.2 Hz, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 379.05.

정제용 HPLC 조건:

칼럼: 퓨리타스 C18 (250x30) mm, 10μ

이동상: A-10mM 중탄산암모늄 (수성), B-아세토니트릴

방법 (시간 (분)/ % (B)): 0/30, 1/30, 10/70, 10.5/100, 13/100, 13.5/30

유량: 30 mL/분

온도: 주위

실시예 30-44를 알킬화 시약 및 염기 조건을 표 3에 나타낸 것으로 대체하여 실시예 29에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 정제에 사용된 방법은 각주로서 지시된다.

표 3

a) 잔류물을 HPLC 정제용 엑스-브리지 C18 칼럼 (19x150 mm, 5μ, 유량: 16 mL/분) 이동상: A: H₂O (10mM NH₄HCO₃) B: ACN; 방법 (시간 (분)/ % (B)): 0/10, 10/50, 10.2/100, 12/100, 12.2/100에 의해 정제하였다.

b) 잔류물을 HPLC 정제용 YMC 트리아트 C18 칼럼 (25x150 mm, 10μ 유량: 25 mL/분) 이동상: A: H₂O (10mM NH₄HCO₃) B: ACN; 방법 (시간 (분)/ % (B)): 0/20, 8/55, 9/55, 9.2/98, 13/98, 13.1/20, 16/20에 의해 정제하였다.

c) 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 DCM/MeOH (2%)에 의해 정제하였다.

d) 잔류물을 HPLC 정제용 퓨리타스 C18 칼럼 (30x550 mm, 10μ 유량: 25 mL/분) 이동상: A: H₂O (10mM NH₄HCO₃) B: ACN; 방법 (시간 (분)/ % (B)): 0/10, 10/60, 14/100, 14.3/100, 15/10, 18/10에 의해 정제하였다.

e) 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올을 사용하여 정제하였다.

f) 잔류물을 HPLC 정제용 디아소겔 C18 칼럼 (25x150 mm, 유량: 25 mL/분) 이동상: A: H₂O (10mM NH₄HCO₃); B: ACN; 방법 (시간 (분)/ % (B)): 0/35, 1/40, 8/50, 12/50, 12.2/100에 의해 정제하였다.

g) 잔류물을 HPLC 정제용 크로마실 C18 칼럼 (25x150 mm, 10μ, 유량: 25 mL/분) 이동상: A: H₂O (10mM NH₄HCO₃) B: ACN; 방법 (시간 (분)/ % (B)): 0/10, 1/10, 10/55, 10.5/100, 14/100, 14.5/10에 의해 정제하였다.

h) 잔류물을 HPLC 정제용 X-셀렉트 C18 칼럼 (19x150 mm, 5μ, 유량: 20 mL/분) 이동상: A: H₂O (10mM NH₄HCO₃) B: ACN; 방법 (시간 (분)/ % (B)): 0/10, 10/60, 10.3/100, 12.7/100, 13/10, 15/10에 의해 정제하였다.

i) 잔류물을 HPLC 정제용 퓨리타스 C18 칼럼 (30x250 mm, 10μ 유량: 30 mL/분) 이동상: A: H₂O (10mM NH₄HCO₃) B: ACN; 방법 (시간 (분)/ % (B)): 0/35, 1/35, 8/75, 10.5/75, 11/100, 15.5/100, 16/35, 20/35에 의해 정제하였다.

j) 잔류물을 HPLC 정제용 엑스-테라 RP C18 칼럼 (19x150 mm, 5μ, 유량: 18 mL/분) 이동상: A: H₂O (10mM NH₄HCO₃) B: ACN; 방법 (시간 (분)/ % (B)): 0/20, 1/20, 10/45, 11/45, 11.5/100, 14/100에 의해 정제하였다.

k) 잔류물을 HPLC 정제용 엑스-브리지 C18 칼럼 (19x150 mm, 5μ, 유량: 15 mL/분) 이동상: A: H₂O (10mM NH₄HCO₃) B: ACN; 방법 (시간 (분)/ % (B)): 0/10, 8/45, 8.2/100, 12.5/100, 12.7/10, 15/10에 의해 정제하였다.

l) 잔류물을 HPLC 정제용 루나 C18 칼럼 (25x150 mm, 10μ 유량: 25 mL/분) 이동상: A: H₂O (10mM NH₄HCO₃) B: ACN; 방법 (시간 (분)/ % (B)): 0/20, 8/50, 8.2/100, 9/100에 의해 정제하였다.

m) 잔류물을 HPLC 정제용 YMC 트리아트 C18 칼럼 (25x150 mm, 10μ 유량: 20 mL/분) 이동상: A: H₂O (10mM NH₄HCO₃) B: ACN; 방법 (시간 (분)/ % (B)): 0/20, 1/20, 10/50, 11.5/50, 12/100, 14/100, 14.5/100에 의해 정제하였다.

n) 잔류물을 HPLC 정제용 크로마실 C18 칼럼 (25x150 mm, 10μ, 유량: 25 mL/분) 이동상: A: H₂O (10mM NH₄HCO₃) B: ACN; 방법 (시간 (분)/ % (B)): 0/30, 1/30, 10/70, 10.5/100, 13/100, 13.5/30에 의해 정제하였다.

o) 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 2.5% 메탄올을 사용하여 정제하였다.

실시예 45

2-(4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드:

N,N-디메틸포름아미드 (2.2 mL) 중 2-(4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트산 (220 mg, 0.00056 mol, 중간체 28), 염화암모늄 (44 mg, 0.00084 mol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.24 mL, 0.0014 mol) 및 HATU (319 mg, 0.00084 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 28℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결시, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙수 (20 mL)로 켄칭하였다. 침전된 고체 화합물을 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-(4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드 (62 mg, 28%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.24-8.19 (m, 2H), 8.03 (br s, 1H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 3H), 7.06 (br s, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.41 (s, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 391.05

정제용 HPLC 조건:

칼럼: 크로마실 C18 (150x25)mm, 10μ

이동상: A-10mM 중탄산암모늄 (수성), B-아세토니트릴

방법 (시간 (분)/ % (B)): 0/20, 1/20, 10/20, 10.2/100, 11/100, 11.2/20, 15/20

유량: 25 mL/분

온도: 주위

실시예 46

2-(4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트- 아미드:

N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 2-(4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트산 (200 mg, 0.0005 mol, 중간체 29), 염화암모늄 (42 mg, 0.0008 mol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.209 mL, 0.0012 mol) 및 HATU (304 mg, 0.0008 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물 온도를 28℃로 상승시키고, 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결시, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙수 (20 mL)로 켄칭하고, 15분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 2-(4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드 (70 mg, 36%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.63-8.56 (m, 2H), 8.28-8.20 (m, 2H), 8.08-8.00 (m, 1H), 8.00-7.92 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.28 (br s, 1H), 7.06 (br s, 1H), 6.14 (s, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 374.06

실시예 47

(4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시벤젠- 술폰아미드):

N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (200 mg, 0.0006 mol, 중간체 33), 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (150 mg, 0.0008 mol, 상업적 공급원: 콤비-블락스)의 용액에 탄산칼륨 (165 mg, 0.0012 mol)을 28℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결시, 반응 혼합물을 28℃로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시벤젠술폰아미드 (23 mg, 9%)를 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.91-7.87 (m, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.18 (br s, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.60 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.87-2.81 (m, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 408.04

정제용 HPLC 조건:

칼럼: YMC 트리아트 C18 (150x25) mm, 10μ

이동상: A-10mM 중탄산암모늄 (수성), B-아세토니트릴

방법 (시간 (분)/ % (B)): 0/20, 10/60, 12/60, 12.3/100, 15.5/100, 15.8/20, 18/20

유량: 25 mL/분

온도: 주위.

실시예 48

(N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시-4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드):

아세토니트릴 (4 mL) 중 N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (200 mg, 0.0006 mol, 중간체 33)의 용액에 트리에틸아민 (121 mg, 0.0012 mol)을 28℃에서 첨가하고, 28℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서 4-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (131 mg, 0.0008 mol, 상업적 공급원: 콤비-블락스)를 28℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결시, 반응 혼합물을 28℃로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 화합물을 SCX 칼럼에 의해 정제하여 N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시-4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (21 mg, 8.6%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.62-8.58 (m, 2H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.14 (s, 2H), 4.63-4.58 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 391.23.

실시예 49

(4-(2-(4-시아노벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시벤젠술폰아미드):

아세토니트릴 (2 mL) 중 N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (200 mg, 0.0006 mol, 중간체 33)의 용액에 트리에틸아민 (0.16 mL, 0.0012 mol)을 28℃에서 첨가하고, 28℃에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 4-(브로모메틸)벤조니트릴 (156 mg, 0.0008 mol, 상업적 공급원: AK 사이언티픽)을 28℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결시, 반응 혼합물을 28℃로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 2.5% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다 (50 mg, 조 물질). 반응물을 2회 반복하고, 각 회차에 중간체 33 200 mg으로 출발하고, 수득된 조 물을 합하고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 2.5% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 4-(2-(4-시아노벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시벤젠술폰아미드 (28 mg, 11%)를 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.92-7.86 (m, 3H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.21 (t, J=5.9 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.61 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 415.2

실시예 50

(4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시벤젠술폰아미드):

아세토니트릴 (2.2 mL) 중 N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (220 mg, 0.0007 mol, 중간체 33), 2-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 (106 mg, 0.0007 mol, 중간체 9)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.24 mL, 0.0014 mol)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결시, 반응 혼합물을 26℃로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 2.1% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 화합물을 정제용 TLC에 의해 이동상으로서의 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 단리하여 4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시벤젠술폰아미드 (28 mg, 9.6%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.53 (d, J=2.7 Hz, 1H),7.91-7.87 (m, 1H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.76-7-72 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H) 7.21-7.17 (m, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.63-4.58 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.84 (q, J=6.4 Hz, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 409.13

실시예 51

(2-메톡시-N-메틸-4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드):

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 2-메톡시-N-메틸-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (300 mg, 1.114 mmol, 중간체 35)의 용액에 탄산칼륨 (308 mg, 2.229 mmol) 및 4-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (183 mg, 1.116 mmol, 상업적 공급원: 콤비-블락스)를 27℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결시, 반응 혼합물을 27℃로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 3% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 2-메톡시-N-메틸-4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (101 mg, 25%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.63-8.58 (m, 2H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.14 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.43 (d, J=4.8 Hz, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 361.0

실시예 52

(N-(시아노메틸)-4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰-

아미드):

에탄올 (10 mL) 중 4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (400 mg, 1.2 mmol, 중간체 44)의 용액에 벤조트리아졸 (144 mg, 1.208 mmol) 및 포름알데히드 (30% 수용액) (0.44 mL, 5.867 mmol)를 27℃에서 첨가하고, 27℃에서 48시간 동안 교반하였다. 침전된 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 에탄올:디에틸 에테르 (1:1, 3x10 mL)의 혼합물로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시키고, 물 (2 mL) 중 시안화칼륨 (400 mg, 6.142 mmol)으로 27℃에서 24시간 동안 처리하였다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결시, 반응 혼합물을 여과하고, 에탄올: 디에틸 에테르 (1:1, 3x10 mL)의 혼합물로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해시키고, 디클로로메탄 (2x10 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-(시아노메틸)-4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (39 mg, 8%)를 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.75 (br s, 1H), 8.28-8.23 (m, 2H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 2H), 6.03 (s, 2H), 4.13 (s, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 373.00.

정제용 HPLC 조건:

칼럼: 크로마실 페닐 (250x25) mm, 10μ

이동상: A-10M 중탄산암모늄 (수성), B-아세토니트릴

방법 (시간 (분)/ % (B)): 0/20, 10/65, 10.2/100, 13/100, 13.2/100, 18/20

유량: 25 mL/분

온도: 주위

Boc 탈보호에 대한 일반적 절차

디클로로메탄 (0.2-0.04 M) 중 Boc 테트라졸 유도체 (1 당량)의 용액에 질소 하에 2,2,2-트리플루오로아세트산 (5 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4-16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 물로 희석하고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 0/100에서 100/0으로부터의 플래쉬 크로마토그래피 EtOAc-시클로헥산에 의해 정제하였다. 대안적으로, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 경우, 조 화합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 최종 생성물을 수득하였다.

실시예 53

2-(4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)-2-메톡시페닐술폰아미도) 아세트아미드:

디클로로메탄 (2.3 mL) 중 tert-부틸 (2-아미노-2-옥소에틸)((4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)-2-메톡시페닐)술포닐)카르바메이트 (240 mg, 0.461 mmol, 중간체 37)의 용액에 질소 하에 2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.165 mL, 2.305 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 희석하고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 0/100으로부터 100/0까지의 EtOAc-시클로헥산)에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 2-(4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)-2-메톡시페닐술폰아미도)아세트아미드 (26 mg, 25%)를 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.91-7.86 (m, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.40 (br s, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.19 (br s, 1H), 7.05 (br s, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.30 (s, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 421.2.

실시예 54-61을 중간체, 용매 및 산 조건을 표 4에 나타낸 것으로 대체하여 실시예 53에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 정제에 사용된 방법은 각주로서 지시된다.

표 4

a) 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc-시클로헥산 0/100에서 100/0으로 정제하였다.

b) 잔류물을 HPLC 정제용 크로마실 C18 칼럼 (25x150 mm, 10μ, 유량: 30 mL/분) 이동상: A: H₂O (10mM NH₄HCO₃) B: ACN; 방법 (시간 (분)/ % (B)): 0/10, 1/10, 10/45, 10.5/100, 12.5/100, 13/10, 15/10에 의해 정제하였다.

c) 잔류물을 HPLC 정제용 디아소겔 C18 칼럼 (25x150 mm, 8μ, 유량: 20 mL/분) 이동상: A: H₂O (10mM NH₄HCO₃) B: ACN; 방법 (시간 (분)/ % (B)): 0/30, 1/30, 10/55, 11.5/55, 11.8/98, 14/98, 14.5/30, 17/30에 의해 정제하였다.

d) 잔류물을 HPLC 정제용 디아소겔 C18 칼럼 (25x150 mm, 8μ, 유량: 20 mL/분) 이동상: A: H₂O (10mM NH₄HCO₃) B: ACN; 방법 (시간 (분)/ % (B)): 0/35, 7.5/35, 8/100, 10/100, 10.2/35, 13/35에 의해 정제하였다.

e) 잔류물을 HPLC 정제용 페노메넥스 루나 C18 칼럼 (21.2x250 mm, 5μ 유량: 30 mL/분) 이동상: A: H₂O (10mM NH₄HCO₃) B: ACN+메탄올; 방법 (시간 (분)/ % (B)): 0/30, 1/20, 10/60, 11.5/100, 13/100, 13.5/30, 16/30에 의해 정제하였다.

f) 잔류물을 HPLC 정제용 루나 C18 칼럼 (21.2x250 mm, 5μ 유량: 20 mL/분) 이동상: A: H₂O (10mM NH₄HCO₃) B: ACN; 방법 (시간 (분)/ % (B)): 0/10, 10/60, 10.3/100, 12.7/100, 13/10, 15/10에 의해 정제하였다.

g) 잔류물을 HPLC 정제용 루나 C18 칼럼 (25x150 mm, 10μ 유량: 25 mL/분) 이동상: A: H₂O (10mM NH₄HCO₃) B: ACN; 방법 (시간 (분)/ % (B)): 0/30, 1/30, 7/60, 10/60, 10.2/100에 의해 정제하였다.

클릭 고리화첨가에 의한 1,4-이치환된 1,2,3-트리아졸에 대한 일반적 절차

에탄올 (0.2M) 및 물의 1:1 혼합물 (0.2M) 중 말단 아세틸렌 (1 당량) 및 방향족 아지드 (1 당량)의 용액에 실온에서 황산구리 5수화물 (0.1 당량) 및 소듐 L-아스코르베이트 (0.3 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 수득하였다.

실시예 62

(4-(1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠 술폰아미드):

에탄올 (5 mL) 및 물 (5 mL) 중 4-에티닐-N-(2-히드록시에틸) 벤젠 술폰아미드 (200 mg, 0.8888 mmol, 중간체 62) 및 2-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘 (135 mg, 0.8888 mmol, 중간체 57)의 용액에, 황산구리 5수화물 (22 mg, 0.0888 mmol) 및 소듐 L-아스코르베이트 (53 mg, 0.2666 mmol)를 27℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 27℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완결시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 2% 메탄올을 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 화합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 4-(1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠 술폰아미드 (52 mg, 15%)를 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.78 (s, 1H), 8.55 (d, J=3.1 Hz, 1H), 8.08-8.03 (m, 2H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.65 (br s, 1H), 3.36 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.81 (t, J=6.4 Hz, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 378.40

정제용 HPLC 조건:

칼럼: 퓨리타스 C18 (250x30) mm, 10μ

이동상: A-10mM 중탄산암모늄(Aq), B-아세토니트릴

방법 (시간 (분)/ % (B)) = 0/10, 10/60, 10.3/100, 12.7/100, 13/10, 15/10

유량: 25 mL/분

온도: 주위

실시예 63-69를 중간체를 표 5에 나타낸 것으로 대체하여 실시예 62에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 정제에 사용된 방법은 각주로서 지시된다.

표 5

a) 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 2% 메탄올을 사용하여 정제하였다.

b) 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 5% 메탄올을 사용하여 정제하였다.

c) 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 10% 메탄올을 사용하여 정제하였다. 최종적으로, 잔류물을 HPLC 정제에 의해 HPLC 정제용 크로마실 페닐 칼럼 (25x150 mm, 10μ, 유량: 30 mL/분) 이동상: A: H₂O (10mM NH₄HCO₃) B: ACN; 방법 (시간 (분)/ % (B)): 0/20, 1/20, 8.5/53.3, 9/100, 11.5/100, 12/20, 14/20을 사용하여 정제하였다.

d) 잔류물을 HPLC 정제용 크로마실 C18 칼럼 (25x150 mm, 10μ, 유량: 25 mL/분) 이동상: A: H₂O (10mM NH₄HCO₃) B: ACN; 방법 (시간 (분)/ % (B)): 0/37, 7/37, 7.5/100, 9/100, 9.5/37에 의해 정제하였다.

e) 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 5% 메탄올을 사용하여 정제하였다. 최종적으로, 잔류물을 HPLC 정제에 의해 HPLC 정제용 크로마실 C18 칼럼 (25x150 mm, 10μ, 유량: 25 mL/분) 이동상: A: H₂O (10mM NH₄HCO₃) B: ACN; 방법 (시간 (분)/ % (B)): 0/10, 1/10, 10.5/100, 14/100, 14.5/10을 사용하여 정제하였다.

실시예 70

(R)-4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(2-히드록시프로필) 벤젠술폰아미드:

1:1 에탄올 (1 mL)/ 물 (1mL) 중 1-(아지도메틸)-4-플루오로벤젠 (45 mg, 0.420 mmol, 중간체 54) 및 (R)-4-에티닐-N-(2-히드록시프로필)벤젠술폰아미드 (50 mg, 0.209 mmol, 중간체 68)의 용액에 CuSO₄ (6 mg, 0.042 mmol) 및 아스코르브산나트륨 (24 mg, 0.126 mmol)을 각각 한 번에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (30 mL)과 EtOAc (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 EtOAc (2x50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(2-히드록시프로필)벤젠술폰아미드 (54 mg, 0.138 mmol, 66.2%)를 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.78 (s, 1H), 8.06-8.02 (m, 2H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.60 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.27-7.19 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 4.69 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.61-3.53 (m, 1H), 2.71-2.58 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.1 Hz, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 391.2.

실시예 71

4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)-2-메틸벤젠술폰아미드:

아세토니트릴 (5 mL) 중 N-(2-히드록시에틸)-2-메틸-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (250 mg, 0.882 mmol, 중간체 79)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.46 mL, 2.64 mmol, 상업적 공급원: 빈사(Vinsa))에 이어서 2-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 (192.6 mg, 1.32 mmol, 중간체 9)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 26℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)-2-메틸벤젠술폰아미드 (89 mg, 25.4%)를 연황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.07-7.97 (m, 3H), 7.84-7.75 (m, 2H), 7.66-7.63 (m, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.33 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.86 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 393.06.

실시예 72

N-(2-히드록시에틸)-2-메틸-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

아세토니트릴 (7.0 mL) 중 N-(2-히드록시에틸)-2-메틸-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (350 mg, 1.23 mmol, 중간체 79)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.07 mL, 6.17 mmol, 상업적 공급원: 빈사)에 이어서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 (663 mg, 3.70 mmol, 상업적 공급원: 시그마 알드리치)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 26℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 N-(2-히드록시에틸)-2-메틸-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드를 수득하였으며, 이를 키랄 SFC 분리에 적용하였다.

SFC 조건:

칼럼/치수: 키랄셀 OJ-H (21x250 mm ), 5μ

CO₂: 90.0%

공 용매: 10.0% (100% MeOH)

총 유량: 60.0g/분

배압: 90.0 bar

UV: 254 nm

스택 시간: 4.3분

로딩/주입: 3.7 mg

수집된 SFC 분획을 감압 하에 농축시켜 이성질체 1 (21mg)을 연황색 검 및 또 다른 분획 (25mg)으로서 수득하였다.

이성질체 1:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.09-7.97 (m, 3H), 7.79 (br s, 1H), 4.79-4.72 (m, 2H), 4.64 (br s, 1H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.29-3.27 (m, 1H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.85-1.68 (m, 2H), 1.56-1.31 (m, 4H).

MS m/z [M-H]^- = 380.14. ee% = 98.30%.

다른 분획 (25mg)을 다시 키랄 SFC에 적용하여 이성질체 2 (12mg)를 연황색 검으로서 수득하였다.

SFC 조건:

칼럼/치수: 키랄셀 OJ-H (21x250 mm), 5μ

CO₂: 80.0%

공 용매: 20.0% (100% MeOH)

총 유량: 60.0g/분

배압: 90.0 bar

UV: 254 nm

스택 시간: 2.0분

로딩/주입: 0.78 mg

이성질체 2:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.16-7.98 (m, 3H), 7.82 (br s, 1H), 4.82-4.76 (m, 2H), 4.68 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.37-3.34 (m, 2H), 3.28-3.23 (m, 1H), 2.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.55-1.38 (m, 4H), 1.28-1.23 (m, 1H).

MS m/z [M-H]^- = 380.05. ee% = 97.41%.

절대 배위는 결정되지 않았다.

실시예 73

4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)-3-메틸벤젠술폰아미드:

아세토니트릴 (10 mL) 중 N-(2-히드록시에틸)-3-메틸-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (0.6 g, 2.11 mmol, 중간체 83)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.9 mL, 5.27 mmol, 상업적 공급원: 빈사)을 26℃에서 첨가한 다음, 2-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 (0.43 g, 1.56 mmol, 중간체 9)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 mL)로 희석하고, 물 (2x100 mL) 및 염수 용액 (100 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (정제용 HPLC 조건: 엑스브리지 C18 칼럼 (250x19)mm, 5u; 이동상 A: 10mM 중탄산암모늄 (수성), 이동상 B: 아세토니트릴; 방법 (시간 (분)/ % (B)): 0/10, 1/10, 10/30, 12.8/100, 17.8/100, 18/30, 21/30; 유량: 16 mL/분, 온도: 주위)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 동결건하고, 펜탄으로 연화처리하여 4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)-3-메틸벤젠술폰아미드 (145 mg, 34.7%)를 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.56-8.53 (m, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 7.86-7.75 (m, 3H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.0 (br s, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.69-4.63 (m, 1H), 3.38 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 391.17.

실시예 74

N-(2-히드록시에틸)-3-메틸-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

N,N-디메틸포름아미드 (10.0 mL) 중 N-(2-히드록시에틸)-3-메틸-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (1.0 g, 3.32 mmol, 중간체 83)의 용액에 탄산칼륨 (0.97g, 7.04 mmol, 상업적 공급원: RCP)에 이어서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 (0.75 g, 4.22 mmol, 상업적 공급원: 시그마 알드리치)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 12시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 26℃로 냉각시키고, 빙냉수 (100 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 물 (3x100 mL) 및 염수 용액 (50 mL)으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 2% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 생성물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC (B): 0/25,1/25,10/65,105/100,12/100,12.5/25,15/25; 온도: 주위의 YMC 트리아트 C18 칼럼 (25x150 mm, 10μ 유량: 25 mL/분), 분/% 중 이동상: A: H₂O (10mM NH₄HCO₃) B: ACN; 방법 (시간)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 동결건조하여 N-(2-히드록시에틸)-3-메틸-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드를 수득하였으며, 이를 키랄 SFC 분리에 적용하였다.

SFC 조건:

칼럼/치수: 룩스 셀룰로스-2 (30x250 mm), 5μ

CO₂: 60.0%

공 용매: 40.0% (100% MeOH)

총 유량: 60.0g/분

배압: 100.0 bar

UV: 214 nm

스택 시간: 3.5분

로딩/주입: 10.0 mg

수집된 SFC 분획을 감압 하에 농축시켜 하기를 수득하였다:

회백색 고체로서의 이성질체 1: (33mg).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.83-4.79 (m, 2H), 4.71 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 2H), 3.30-3.27 (m, 1H), 2.84 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.86-1.79 (m, 1H), 1.76-1.70 (m, 1H), 1.56-1.35 (m, 4H).

MS m/z [M-H]^- = 380.21. ee% = 99.80%

회백색 고체로서의 이성질체 2: (33mg).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.16-8.12 (m, 1H), 7.84-7.77 (m, 2H), 7.70-7.65 (m, 1H), 4.81-4.78 (m, 2H), 4.68-4.64 (m, 1H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 2H), 3.28-3.24 (m, 1H), 2.88-2.81 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.85-1.71 (m, 2H), 1.60-1.37 (m, 4H).

MS m/z [M-H]^- = 380.14. ee% = 94.23%

그의 절대 배위는 결정되지 않았다.

실시예 75

2-플루오로-4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸) 벤젠술폰아미드:

아세토니트릴 중 2-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (300 mg, 1.044 mmol, 중간체 87)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.54 mL, 3.13 mmol, 상업적 공급원: 빈사)을 26℃에서 첨가한 다음, 2-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 (228 mg, 1.56 mmol, 중간체 9)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 26℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 1.3% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 2-플루오로-4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드 (145 mg, 34.7%)를 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.06-7.97 (m, 4H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.69-7.62 (m, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.65 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.41-3.36 (m, 2H), 2.99-2.94 (m, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 397.06.

실시예 76

2-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

아세토니트릴 (8.0 mL) 중 2-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (400 mg, 1.392 mmol, 중간체 87)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.21 mL, 6.96 mmol, 상업적 공급원: 빈사)에 이어서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 (747 mg, 4.17 mmol, 상업적 공급원: 시그마 알드리치)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 2-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드를 수득하였으며, 이를 키랄 SFC 분리에 적용하였다.

SFC 조건: 칼럼/치수

룩스 셀룰로스-2 (30x250 mm), 5μ

CO₂: 65.0%

공 용매: 35.0% (100% MeOH)

총 유량: 60.0g/분

배압: 90.0 bar

UV: 254 nm

스택 시간: 3.5분

로딩/주입: 13.0 mg

수집된 SFC 분획을 감압 하에 농축시켜 하기를 수득하였다:

회백색 고체로서의 이성질체 1: (32mg).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.07-7.97 (m, 4H), 4.83-4.78 (m, 2H), 4.65 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.39 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 3.29-3.25 (m, 1H), 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.53-1.31 (m, 4H).

MS m/z [M-H]^- = 384.24. ee% = 99.45%

회백색 고체로서의 이성질체 2: (50mg).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.08-7.96 (m, 4H), 4.84-4.78 (m, 2H), 4.66 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 2H), 3.29-3.25 (m, 1H), 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.88-1.67 (m, 2H), 1.56-1.33 (m, 4H).

MS m/z [M-H]^- = 384.17. ee% = 96.16%

그의 절대 배위는 결정되지 않았다.

실시예 77

2-플루오로-4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드:

아세토니트릴 (5 mL) 중 2-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (250 mg, 0.871 mmol, 중간체 87)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.3 mL, 1.742 mmol, 상업적 공급원: 피나르)을 26℃에서 첨가한 다음, 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (0.16 g, 0.871 mmol, 상업적 공급원: 알파)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 26℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (80 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 2-플루오로-4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드 (137 mg, 38%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.02-7.97 (m, 4H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 2H), 6.04 (s, 2H), 4.66-4.64 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 2H), 2.98-2.94 (m, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 396.04

실시예 78

2-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

아세토니트릴 (5 mL) 중 2-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (250 mg, 0.871 mmol, 중간체 87)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.3 mL, 1.742 mmol, 상업적 공급원: 피나르)을 26℃에서 첨가한 다음, 4-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 (0.15 g, 0.871 mmol, 상업적 공급원: 아폴로 사이언티픽)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 26℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 2-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (71 mg, 21%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.06-7.97 (m, 4H), 4.72-4.70 (m, 2H), 4.67-4.64 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 2H), 3.41-3.36 (m, 2H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.33-2.21 (m, 1H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.40-1.29 (m, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 386.10

실시예 79

4-(2-(시클로헥실메틸)-2H-테트라졸-5-일)-2-플루오로-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드:

아세토니트릴 (5 mL) 중 2-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (250 mg, 0.871 mmol, 중간체 87)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.3 mL, 1.742 mmol, 상업적 공급원: 피나르)을 26℃에서 첨가한 다음, (브로모메틸)시클로헥산 (0.153 g, 0.871 mmol, 상업적 공급원: 아폴로 사이언티픽)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 26℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 4-(2-(시클로헥실메틸)-2H-테트라졸-5-일)-2-플루오로-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드 (38 mg, 11%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.07-7.97 (m, 4H), 4.68-4.62 (m, 3H), 3.41-3.37 (m, 2H), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.07-1.06 (m, 1H), 1.72-1.54 (m, 5H), 1.28-1.00 (m, 5H).

MS m/z [M+H]⁺ = 384.10

실시예 80

2-클로로-4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드:

아세토니트릴 (6 mL) 중 2-클로로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (300 mg, 0.990 mmol, 중간체 91)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.34 mL, 1.98 mmol, 상업적 공급원: 피나르)을 26℃에서 첨가한 다음, 2-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 (0.172 g, 1.188 mmol, 중간체 9)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 26℃로 냉각시키고, 아세토니트릴을 증발시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (3 x 50 mL)에 이어서 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 2-클로로-4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드 (208 mg, 50.8%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.54-8.53 (m, 1H), 8.20-8.18 (m, 1H), 8.16-8.13 (m, 2H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.66-4.63 (t, 1H), 3.39-3.35 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 412.98

실시예 81

3-클로로-4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드:

아세토니트릴 (5.9 mL) 중 3-클로로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (800 mg (조 물질, 순도 37%), 0.977 mmol, 중간체 95)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.34 mL, 1.95 mmol, 상업적 공급원: 피나르)을 26℃에서 첨가한 다음, 2-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 (0.169 g, 1.172 mmol, 중간체 9)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 28℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (80 mL)로 희석하였다. 조 물질을 물 (2x40 mL)에 이어서 염수 (40 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 1% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 고체 화합물을 동결건조 후 추가의 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-클로로-4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드 (22 mg, 5.4%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.55 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.92-7.81 (m, 3H), 7.66-7.63 (m, 1H), 6.20 (s, 2H), 4.71-4.68 (m, 1H), 3.41-3.37 (m, 2H), 2.90-2.87 (m, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 412.98

정제용 HPLC 조건:

칼럼: 크로마실 C18 칼럼 (25x150 mm, 10μ)

이동상: A: H₂O (10mM NH₄HCO₃) B: ACN

방법 (시간 (분)/ % (B)): 0/20, 1/20, 10/50, 10.5/100, 13/100, 13.1/20

유량: 25 mL/분

온도: 주위

실시예 82

2-(2-클로로-4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드:

1,4-디옥산 (4.4 mL) 중 tert-부틸 (2-아미노-2-옥소에틸)((2-클로로-4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술포닐)카르바메이트 (440 mg, 0.838 mmol, 중간체 99)의 용액에 1,4-디옥산 중 4M HCl (4.4 mL)을 26℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 26℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 물 (30 mL)로 용해시켰다. 이어서, 이를 포화 NaHCO₃ 용액 (20 mL)으로 염기성화시키고, EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 2-(2-클로로-4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드 (140 mg, 37%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

MS m/z [M-H]^- = 422.91.

실시예 83

3-플루오로-4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드:

아세토니트릴 (5.0 mL) 중 3-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (250 mg, 0.87 mmol, 중간체 103)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.53 mL, 3.04 mmol, 상업적 공급원: 빈사)에 이어서 2-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 (190 mg, 1.30 mmol, 중간체 9)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 26℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 물 (40 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 3-플루오로-4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸) 벤젠술폰아미드 (160 mg, 45.7%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.55-8.53 (m, 1H), 8.32-8.28 (m, 1H), 7.91-7.80 (m, 4H), 7.67-7.62 (m, 1H), 6.20-6.18 (m, 2H), 4.69-4.65 (m, 1H), 3.38 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.91-2.84 (m, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 397.12.

실시예 84

3-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

아세토니트릴 (4.0 mL) 중 3-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (200 mg, 0.696 mmol, 중간체 103)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.6 mL, 3.48 mmol, 상업적 공급원: 빈사)에 이어서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 (373 mg, 2.08 mmol, 상업적 공급원: 시그마 알드리치)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 26℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (15 mL)로 세척하였다. 유기 상을 합하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 3-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드를 수득하였으며, 이를 키랄 SFC 분리에 적용하였다.

SFC 조건: 칼럼/치수

룩스 셀룰로스-2 (4.6*250mm), 5μ

CO₂: 60.0%

공 용매: 40.0% (100% MeOH)

총 유량: 60.0g/분

배압: 100.0 bar

수집된 SFC 분획을 감압 하에 농축시켜 하기를 수득하였다:

회백색 고체로서의 이성질체 1: (22mg).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.30 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.84 - 4.78 (m, 2H), 4.71 - 4.67 (m, 1H), 3.94 - 3.89 (m, 1H), 3.83 - 3.78 (m, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.28 - 3.24 (m, 1H), 2.89 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.86 - 1.80 (m, 1H), 1.76 - 1.70 (m, 1H), 1.53 - 1.29 (m, 4H).

MS m/z [M-H]^- = 384.17. ee% = 99.11%

회백색 고체로서의 이성질체 2: (16mg).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.29 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.85 - 4.79 (m, 2H), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.38 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 2.88 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.55 - 1.30 (m, 4H).

MS m/z [M-H]^- = 384.17. ee% = 97.35%

그의 절대 배위는 결정되지 않았다.

실시예 85

2,3-디플루오로-4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드:

아세토니트릴 (5 mL) 중 2,3-디플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (250 mg, 0.819 mmol, 중간체 107)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.42 mL, 2.458 mmol, 상업적 공급원: 빈사)에 이어서 2-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 (154 mg, 1.06 mmol, 중간체 9)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 26℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (60 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 유기 상을 물 (2x30 mL), 염수 (2x30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 동결건조시켜 2,3-디플루오로-4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드 (196 mg, 57%)를 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.52-8.49 (m, 1H), 8.22-8.18 (m, 1H), 8.06-8.00 (m, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 6.19 (s, 2H), 4.64-4.60 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.01-2.96 (m, 2H).

MS m/z [M-H]^- = 412.94.

정제용 HPLC 조건:

칼럼: YMC C8 (150x19) mm, 10u

이동상: A-10mM 중탄산암모늄 (수성), B-아세토니트릴

방법 (시간 (분)/ % (B)): 0/10, 1/20, 8/55

유량: 30ml/분

온도: 주위

실시예 86

2,3-디플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

아세토니트릴 (9.0 mL) 중 2,3-디플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (450 mg, 1.47 mmol, 중간체 107)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.28 mL, 7.37 mmol, 상업적 공급원: 빈사)에 이어서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 (525 mg, 2.95 mmol, 상업적 공급원: 시그마 알드리치)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 26℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 2,3-디플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일) 메틸)-2H-테트라졸-5-일) 벤젠 술폰아미드를 수득하였으며, 이를 키랄 SFC 분리에 적용하였다.

SFC 조건: 칼럼/치수

룩스 셀룰로스-2 (30x250 mm), 5μ

CO₂: 60.0%

공 용매: 40.0% (100% MeOH)

총 유량: 90.0g/분

배압: 90.0 bar

UV: 254 nm

스택 시간: 4.0분

로딩/주입: 3.0 mg

수집된 SFC 분획을 감압 하에 농축시켜 하기를 수득하였다:

회백색 고체로서의 이성질체 1: (26mg).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.23 (br s, 1H), 8.04 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.88-4.80 (m, 2H), 4.64 (br s, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.03-2.94 (m, 2H), 1.87-1.71 (m, 2H), 1.57-1.37 (m, 4H), 1.25-1.20 (m, 1H).

MS m/z [M+H]⁺ = 404.18. ee% = 99.48%.

회백색 고체로서의 이성질체 2: (22mg).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.25 (br s, 1H), 8.05 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.88-4.79 (m, 2H), 4.65 (br s, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.04-2.95 (m, 2H), 1.87-1.70 (m, 2H), 1.56-1.32 (m, 4H), 1.27-1.21 (m, 1H).

MS m/z [M+H]⁺ = 404.18. ee% = 97.96%.

그의 절대 배위는 결정되지 않았다.

실시예 87

2,6-디플루오로-4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드:

아세토니트릴 (6.0 mL) 중 2,6-디플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (300 mg, 0.983 mmol, 중간체 111)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.51 mL, 2.95 mmol, 상업적 공급원: 빈사)에 이어서 2-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 (185 mg, 1.27 mmol, 중간체 9)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 26℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 15% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 고체 화합물을 추가로 정제용 HPLC (크로마실 페닐 칼럼 (25x150 mm, 10μ 유량: 25 mL/분), 이동상: A: H₂O (10mM NH₄HCO₃) B: ACN; 방법 (시간 (분)/% (B)): 0/30,1/30,8/50,10/50,10.2/100,12/100,12.1/30,14/30; 온도: 주위)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 동결건조시켜 2,6-디플루오로-4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드 (45 mg, 10%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 3H), 7.69-7.63 (m, 2H), 6.18 (s, 2H), 4.61 (br s, 1H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.03 (t, J = 6.3 Hz, 2H).

MS m/z [M-H]^- = 413.01.

실시예 88

(R)-2,6-디플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

아세토니트릴 (14.0 mL) 중 2,6-디플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (700 mg, 2.295 mmol, 중간체 111)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (2 mL, 11.475 mmol, 상업적 공급원: 빈사)에 이어서 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 (817 mg, 4.59 mmol, 상업적 공급원: 알드리치)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 26℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 고체 화합물을 추가로 정제용 HPLC (룩스 키랄 셀룰로스 칼럼 (30x250 mm, 5μ), CO₂: 60. 공용매의 %: 40%(100% 메탄올); 총 유량: 90 g/분, 배압: 90.0 bar, UV: 254 nm, 스택 시간: 4.2분, 로딩/주입: 13 mg)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발시켜 단일 공지의 거울상이성질체 2,6-디플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (5 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.86-7.84 (m, 2H), 4.82-4.79 (m, 2H), 4.66 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.10-2.99 (m, 2H), 1.83 -1.24 (m, 8H).

MS m/z [M-H]^- = 402.05, 키랄 순도 ee= 99.4%.

실시예 89

N-(시아노메틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

DCM (10 mL) 중 tert-부틸 (시아노메틸)((4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술포닐)카르바메이트 (400 mg, 0.865 mmol, 중간체 113)의 용액에 트리플루오로아세트산 (4.0 mL, 상업적 공급원: 아브라)을 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응물을 26℃에 도달하게 하고, 이를 26℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.

정제용 HPLC 조건:

칼럼: - YMC 트리아트 C18 (150x25) mm, 10u

이동상 A: 10mM 중탄산암모늄 (Aq), 이동상 B: - 아세토니트릴

유량: 25ml/분,

방법 (시간 (분)/ % (B)): 0/10,1/10,10/60,11/100

온도: 주위

순수한 분획을 동결건조시켜 N-(시아노메틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (46 mg, 15%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.53 (br s, 1H), 8.29 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.02 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.71 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 3.35-3.30 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 2.35-2.23 (m, 1H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.41-1.29 (m, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 363.10.

실시예 90

N-(시아노메틸)-4-(2-(피라진-2-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

포스포릴 클로라이드 (2 mL, 상업적 공급원: 아브라) 중 2-(4-(2-(피라진-2-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드 (200 mg, 0.0005 mol, 중간체 118)의 용액을 100℃로 가열하고, 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 26℃로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 (0℃) (100 mL)에 적가방식으로 붓고, 에틸 아세테이트 (4x30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 N-(시아노메틸)-4-(2-(피라진-2-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (32 mg, 17%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.74-8.66 (m, 2H), 8.64-8.61 (m, 1H), 8.31-8.25 (m, 2H), 8.04-7.98 (m, 2H), 6.28 (s, 2H), 4.15 (s, 2H).

MS m/z [M-H]^- = 355.12.

실시예 91

N-(시아노메틸)-4-(2-((5-메틸피라진-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

포스포릴 클로라이드 (2.2 mL, 상업적 공급원: 아브라) 중 2-(4-(2-((5-메틸피라진-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드 (220 mg, 0.0005 mol, 중간체 121)의 용액을 100℃로 가열하고, 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 26℃로 냉각시키고, 빙냉 수성 포화 중탄산나트륨 용액 (0℃) (100 mL)에 적가방식으로 붓고, 에틸 아세테이트 (4x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 N-(시아노메틸)-4-(2-((5-메틸피라진-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (52 mg, 27.5%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.74 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.27 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 8.0 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.21 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.49 (s, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 371.12.

실시예 92

N-(시아노메틸)-4-(2-((5-메톡시피라진-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

포스포릴 클로라이드 (2.5 mL, 상업적 공급원: 아브라) 중 2-(4-(2-((5-메톡시피라진-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드 (250 mg, 0.0006 mol, 중간체 123)의 용액을 100℃로 가열하고, 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 26℃로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 (100 mL)에 0℃에서 천천히 부었다. 생성된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 N-(시아노메틸)-4-(2-((5-메톡시피라진-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (35 mg, 14%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.71 (br s, 1H), 8.49 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.31-8.24 (m, 3H), 8.04-7.98 (m, 2H), 6.13 (s, 2H), 4.15 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 387.06.

실시예 93

N-(시아노메틸)-4-(2-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

DCM (10 mL) 중 tert-부틸 (시아노메틸)((4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술포닐)카르바메이트 (100 mg, 0.206 mmol, 중간체 125)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.0 mL, 상업적 공급원: 아벤트(Advent))을 첨가하고, 26℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (정제용 HPLC 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18 (150x19) mm, 5u; 이동상 A: 10mM 중탄산암모늄 (Aq), 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 16ml/분, 방법 (시간 (분)/ % (B)): 0/10,1/10,13/50,16.8/50,17/100, 21.8/100, 22/10, 25/10; 온도: 주위)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 동결건조시켜 N-(시아노메틸)-4-(2-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (15 mg, 19%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.46 (br s, 1H), 8.35-8.38 (m, 1H), 8.25-8.28 (m, 2H), 7.99-8.02 (m, 2H), 7.79-7.83 (m, 1H), 6.85-6.88 (m, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).

MS m/z [M-H]^- = 384.1

실시예 94

N-(시아노메틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

DCM (20 mL) 중 tert-부틸 (시아노메틸)((4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술포닐)카르바메이트 (1.0 g, 2.162 mmol, 중간체 127)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10.0 mL, 상업적 공급원: 아벤트)을 첨가하고, 반응 혼합물을 26℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 N-(시아노메틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (1.1 g, 조 물질)를 수득하였다. 2개의 조 배치 (1.4 g 및 300 mg)를 혼합하고, 진공 하에 건조시켜 합한 조 물질 (1.4 g)을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (정제용 HPLC 조건: 크로마실 C18 칼럼 (150x25)mm 10u; 이동상 A: 10 mM 중탄산암모늄 (Aq) 이동상 B: 아세토니트릴; 방법 (시간 (분)/ % (B)): 0/30,1/30,10/70,10.5/100,12/100,12.5/30,15/30; 유량: 25 mL/분, 온도: 주위)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 16시간 동안 동결건조시켜 N-(시아노메틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (250 mg)를 수득하였으며, 이를 정제용-SFC에 적용하였다.

SFC 조건:

칼럼/치수: 키랄팩 AD-H (4.6x250 mm), 5μ

CO₂: 60.0%

공 용매: 40.0% (100% MeOH)

총 유량: 4.0g/분

배압: 90.0 bar

UV: 254 nm

스택 시간: 10.0분

로딩/주입: 8.5 mg

수집된 SFC 분획을 감압 하에 농축시켜 이성질체 1 (90mg)을 회백색 고체로서, 그리고 이성질체 2 (24mg)를 회백색 고체로서 수득하였다.

이성질체 1:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = ppm 8.76 (br s, 1H), 8.32 - 8.25 (m, 2H), 8.04 - 8.00 (m, 2H), 4.85 - 4.76 (m, 2H), 4.1 (s, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 1.87 - 1.71 (m, 2H), 1.54 - 1.38 (m, 4H).

MS m/z [M-H]^- = 361.11, 키랄 순도 ee= 99.82%.

이성질체 21H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = ppm 8.81 (br s, 1H), 8.25 (d, J=8.55 Hz, 2H), 7.98 (d, J=8.55 Hz, 2H), 4.83 - 4.77 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.94 - 3.88 (m, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 1.87 - 1.71 (m, 2H), 1.57 - 1.36 (m, 4H).

MS m/z [M-H]^- = 361.03, 키랄 순도 ee = 99.82%.

그의 절대 배위는 결정되지 않았다.

실시예 95

2-((4-(2-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-2-메톡시페닐)술폰아미도)아세트아미드

디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 (2-아미노-2-옥소에틸)((4-(2-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-2-메톡시페닐)술포닐)카르바메이트 (210 mg, 0.270 mmol, 중간체 129)의 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산 (97 μL, 1.350 mmol)을 0℃에서 질소 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 2,2,2-트리플루오로아세트산 (97 μL, 1.350 mmol)을 0℃에서 질소 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 물질을 물로 희석하고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 0/100으로부터 20/80까지의 MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 2-((4-(2-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-2-메톡시페닐)술폰아미도)아세트아미드 (20 mg, 16.7%)를 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.90 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.42 (br s, 1H), 7.21 (br s, 1H), 7.08 (br s, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 2.26-1.65 (m, 7H), 1.34 (m, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 445.3.

실시예 96

2-((4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)아세트아미드:

N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (371 μL, 2.126 mmol, 상업적 공급원: 알드리치)을 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 2-((4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)아세트아미드 (200mg, 0.709 mmol, 중간체 25')의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 가열한 다음, 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 (91 μL, 0.709 mmol, 상업적 공급원: 알드리치)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 주말 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 0/100으로부터 10/90까지의 MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제하였다. 분획을 진공 하에 농축시켜 2-((4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)아세트아미드)를 수득하였다. 최소량의 불순물을 제거하기 위해, 고체를 Et₂O로 연화처리하고, 여과하였다. 이어서, 이를 DCM 중에 용해시키고, 물 (2회)로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-((4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)아세트아미드 (26 mg, 9.6%)를 황색빛 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.24 (m, 2H), 8.04 (m, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.29 (br s, 1H), 7.08 (br s, 1H), 4.83-4.75 (m, 2H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.54-1.31 (m, 4H).

MS m/z [M+H]⁺ = 381.2.

실시예 97-100을 알킬화 시약 및 염기 조건을 표 6에 지시된 것으로 대체하여 실시예 18에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 정제에 사용된 방법은 각주로서 지시된다.

표 6

h) 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc-시클로헥산 0/100에서 100/0으로 정제하였다.

i) 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc-시클로헥산 0/100에서 50/50으로 정제하였다.

j) 수득된 고체를 Et₂O 중에서 세척하고, 여과하여 최종 생성물을 수득하였다.

k) 최종적으로, 잔류물을 HPLC 정제에 의해 엑스-브리지 칼럼 (19x150 mm) 선형 구배 50-100% ACN/H₂O (10mM NH₄HCO₃)를 사용하여 정제하였다.

실시예 100

4-(2-(시클로헥실메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드:

N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (10.0 mL) 중 N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (200 mg, 0.743 mmol, 중간체 17)의 용액에 탄산칼륨 (205 mg, 1.48 mmol, 상업적 공급원: RCP)에 이어서 (브로모메틸)시클로헥산 (158 mg, 0.89mmol, 상업적 공급원: 시그마 알드리치)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 26℃로 냉각시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 3% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 4-(2-(시클로헥실메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드 (50 mg, 18%)를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.28-8.24 (m, 2H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.74 (br s, 1H), 4.69-4.61 (m, 3H), 3.37 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.72-1.56 (m, 5H), 1.27-1.05 (m, 5H).

MS m/z [M+H]⁺ = 366.18.

실시예 101

N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (10.0 mL) 중 N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (200 mg, 0.743 mmol, 중간체 17)의 용액에 탄산칼륨 (205 mg, 1.48 mmol, 상업적 공급원: RCP)에 이어서 5-(클로로메틸)-2-메틸피리딘 (126 mg, 0.89 mmol, 상업적 공급원: 아스타테크)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 4시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 26℃로 냉각시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 배치를 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.

정제용 HPLC 조건:

칼럼: 크로마실 C18 (150x25)mm, 10μ

이동상: A-10mM 중탄산암모늄 (수성), B-아세토니트릴

방법 (시간 (분)/ % (B)): 0/10,1/10,10/40,10.5/100,13/100,13.5/10

유량: 25 mL/분

온도: 주위

순수한 분획을 동결건조시켜 N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (100 mg, 36%)를 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25-8.23 (m, 2H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.66 (br s, 1H), 3.36 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 375.12.

실시예 102

N-(2-히드록시에틸)-4-(2-(피리딘-3-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

아세토니트릴 (10.0 mL) 중 N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (200 mg, 0.743 mmol, 중간체 17)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (191 mg, 1.478 mmol, 상업적 공급원: 아브라)을 첨가한 다음, 3-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (146 mg, 0.89 mmol, 상업적 공급원: 콤비-블락스)를 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 26℃로 냉각시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 N-(2-히드록시에틸)-4-(2-(피리딘-3-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (65 mg, 24%)를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 1.6 Hz, 4.7 Hz, 1H), 8.27-8.23 (m, 2H), 7.99-7.96 (m, 2H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.78 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 4.8, 7.9 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H), 4.69 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.40-3.34 (m, 2H), 2.83 (d, J = 6.1 Hz, 1H).

MS m/z [M+H]⁺ = 361.12.

실시예 103

(N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드):

아세토니트릴 (10.0 mL) 중 N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (1) (200 mg, 0.743 mmol, 중간체 17)의 용액에 탄산칼륨 (205 mg, 0.88 mmol, 상업적 공급원: RCP)에 이어서 2-(클로로메틸)-5-메톡시피리딘 (140 mg, 0.89 mmol, 상업적 공급원: 엔아민)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 26℃로 냉각시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 3% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 배치 (100mg, 63%)을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC 정제에 적용하였다.

정제용 HPLC 조건:

이동상 A: - 10mM 중탄산암모늄 (B의 Aq), 이동상 B: - 아세토니트릴 칼럼: - 엑스브리지 C18 (150*19) mm, 5u 유량: - 16ml/분, 방법 (t/%): - 0/10. 1/10, 10/55, 22/100, 22.2/35.5, 25/35.5.

용해도: - ACN + THF + 물 온도: - 주위.

순수한 분획을 동결건조시켜 N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (28 mg, 10%)를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26-8.23 (m, 2H), 7.98-7.96 (m, 2H), 7.83-7.79 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.65 (br s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.38-3.36 (m, 2H), 2.86-2.83 (m, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 391.12.

실시예 104

N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (200 mg, 0.743 mmol, 중간체 17)의 용액을 탄산칼륨 (205 mg, 1.478 mmol, 상업적 공급원: RCP)에 26℃에서 첨가한 다음, 3-(클로로메틸)테트라히드로-2H-피란 (120 mg, 0.89mmol, 중간체 131)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 26℃로 냉각시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 80%의 순도 byLCMS을 포함하는 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.

정제용 HPLC 조건:

칼럼:YMC-트리아트 C8 (150x25) mm, 10u

이동상 A: 10mM 중탄산암모늄(Aq) B: 아세토니트릴

방법 (시간 (분)/ % (B)): 0/20,1/20,10/40,10.5/100,15/100,15.5/20

유량: 25ml/분

온도: 주위

순수한 분획을 수집하고, 동결건조시켜 N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (28 mg, 24%)를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.26 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.98 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.75 (br s, 1H), 4.80-4.63 (m, 3H), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.43-3.35 (m, 3H), 3.26 (s, 1H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.26 (br s, 1H), 1.79-1.60 (m, 2H), 1.52-1.43 (m, 1H), 1.39-1.28 (m, 1H).

MS m/z [M+H]⁺ = 368.18.

실시예 105

N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (200 mg, 0.743 mmol, 중간체 17)의 용액에 탄산칼륨 (205 mg, 1.485 mmol, 상업적 공급원: RCP)을 26℃에서 첨가한 다음, 4-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 (159 mg, 0.88 mmol, 상업적 공급원: 알드리치)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 8시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 26℃로 냉각시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (80 mg, 18%)를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.28-8.24 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79-7.72 (m, 1H), 4.73-4.65 (m, 3H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.38 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 3.29-3.27 (m, 2H), 2.85 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 2.35-2.23 (m, 1H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.40-1.31 (m, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 368.12.

실시예 106

N-(2-히드록시에틸)-4-(2-(피리다진-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (200 mg, 0.743 mmol, 중간체 17)의 용액에 탄산칼륨 (205 mg, 1.485 mmol, 상업적 공급원: RCP)을 26℃에서 첨가한 다음, 4-(클로로메틸)피리다진 (115 mg, 0.89 mmol, 중간체 132)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 26℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 4% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 N-(2-히드록시에틸)-4-(2-(피리다진-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (10 mg, 3.7%)를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.35-9.32 (m, 1H), 9.28-9.26 (m, 1H), 8.28-8.25 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 6.23-6.21 (m, 2H), 4.68-4.65 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.88-2.81 (m, 2H ).

MS m/z [M+H]⁺ = 362.12.

실시예 107

N-(2-히드록시에틸)-4-(2-(피리다진-3-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (200 mg, 0.743 mmol, 중간체 17)의 용액을 탄산칼륨 (205 mg, 1.485 mmol, 상업적 공급원: RCP)에 26℃에서 첨가한 다음, 3-(클로로메틸)피리다진 (115 mg, 0.89 mmol, 중간체 133)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 26℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 LCMS에 의한 77%의 순도를 갖는 화합물을 수득하였다. 화합물을 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.

정제용 HPLC 조건:

칼럼: 크로마실 C18 (150x25) mm, 10u

이동상: - 10mM 중탄산암모늄 (Aq), B -아세토니트릴

방법 (시간 (분)/ % (B)): 0/40,1/40,10/75,13/75,13.2/100,17/100,17.2/40,20/40

유량: 25 ml/분,

온도: 주위

순수한 분획을 수집하고, 동결건조시켜 N-(2-히드록시에틸)-4-(2-(피리다진-3-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (66 mg, 24.6%)를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.28-9.23 (m, 1H), 8.29-8.24 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.85-7.73 (m, 3H), 6.40 (m, 2H), 4.66 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.40-3.36 (m, 2H), 2.84 (d, J = 6.3 Hz, 2H).

MS m/z [M-H]^- = 360.12.

실시예 108

4-(2-(4-시아노벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N-메틸벤젠술폰아미드:

N,N-디메틸포름아미드 (7 mL) 중 N-메틸-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (500 mg, 2.092 mmol, 중간체 21)의 용액에 탄산칼륨 (577 mg, 4.184 mmol, 상업적 공급원: 아브라)에 이어서 4-(브로모메틸)벤조니트릴 (410 mg, 2.092 mmol, 상업적 공급원: 알파 에이사)을 26℃에서 첨가하고, 24시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 용리시키면서 정제하고, 수득된 생성물을 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.

정제용 HPLC 조건:

칼럼: 엑스셀렉트 CSH 페닐-헥실 (150x19)mm, 5 μ

이동상: A-10mM 중탄산암모늄 (Aq) B-아세토니트릴

방법 (시간 (분)/ % (B)): 0/25, 10/55, 10.3/100, 12.7/100, 13/25, 15/25.

유량: 20 mL/분

온도: 주위

순수한 분획을 감압 하에 농축시켜 4-(2-(4-시아노벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N-메틸벤젠술폰아미드 (170 mg, 22%)를 수득하였다.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 6.18 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 355.10.

실시예 109

N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시-4-(2-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드:

아세토니트릴 (7.6 mL) 중 N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (380 mg, 0.0012 mol, 중간체 33)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.79 mL, 0.0048 mol, 상업적 공급원: 피나르)에 이어서 2-(클로로메틸)-5-메톡시피리딘 (239 mg, 0.0015 mol, 중간체 134)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 26℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x20 mL)로 추출하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시-4-(2-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (7 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.23 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 - 7.73 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.18 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.60 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 2.88-2.83 (m, 2H).

MS m/z [M+H]⁺ = 421.13.

실시예 110

2-플루오로-4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)-5-메틸벤젠술폰아미드:

아세토니트릴 (10 mL) 중 2-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-5-메틸-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (1 g, 3.32 mmol, 중간체 138)의 용액에 2-(브로모메틸)-5-플루오로피리딘 히드로브로마이드 (1.07 g, 3.98 mmol, 중간체 5) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.71 mL, 9.96 mmol, 상업적 공급원: 아브라)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2x500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시킨 다음, 이를 정제용 HPLC (정제용 HPLC 조건: 엑스브리지 C18 칼럼 (150x19)mm, 5u; 이동상 A: 10mM 중탄산암모늄 (aq), 이동상 B: 아세토니트릴; 방법 (시간 (분)/% (B)): 0/10, 15/10; 유량: 16 mL/분, 온도: 주위)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 2-플루오로-4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)-5-메틸벤젠술폰아미드 (157 mg, 11.4%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.55-8.54 (m, 1H), 8.01-7.88 (m, 2H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.66-7.63 (m, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.65 (bs, 1H), 3.38 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 411.10

실시예 111

(4-(2-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드:

아세토니트릴 (4 mL) 중 N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (400 mg, 0.0014 mol, 중간체 17), 2-(1-브로모에틸)-5-플루오로피리딘 (301 mg, 0.0014 mol, 중간체 141)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.46 mL, 0.0028 mol, 상업적 공급원: 피나르)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, 물 (2x30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 순수한 분획을 동결건조 하에 건조시켜 4-(2-(1-(5-플루오로피리딘-2-일) 에틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸) 벤젠 술폰아미드 (200 mg, 36%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

정제용 HPLC 조건:

칼럼: YMC 트리아트 C8 (150x25) mm, 10μ

이동상: H₂O (10mM NH₄HCO₃) B: ACN

방법 (시간 (분)/ % (B)): 0/30, 1/30, 10/65, 11/65, 11.5/100, 13.5/100, 14/30, 16/30

유량: 20 mL/분

온도: 주위

수득된 라세미 화합물을 이성질체의 분리를 위해 키랄 정제용-SFC에 적용하였다.

SFC 정제용 조건:

칼럼: 키랄팩 AD-H (30x250mm), 5μ

%CO₂: 70%: % 공용매:30% (100% 에탄올)

유량: 70g/mm, 배압: 100bar, UV: 253nm, 스택 시간: 3.5mn

로딩: 4 mg, 용해도: MeOH, 주입 번호: 55

기기 모델: 제조사/모델: SFC-80

2종의 순수한 분획을 동결건조 하에 적용시켜 하기를 수득하였다:

(S)-4-(2-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드:

회백색 고체로서의 (78 mg, 14%).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.54 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.85-7.75 (m, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 6.48 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.66 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.36 (q, J=6.1 Hz, 2H), 2.83 (q, J=5.8 Hz, 2H), 2.06 (d, J=7.0 Hz, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 393.14, 키랄 순도: ee% = 99.86%.

절대 배위를 순이론적 진동 원편광 이색성 (VCD)에 의해 측정하였다.

(R)-4-(2-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드:

연황색 검으로서의 (69 mg, 13%).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.54 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.74 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 6.48 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.66 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.36 (q, J=6.1 Hz, 2H), 2.83 (q, J=6.1 Hz, 2H), 2.06 (d, J=7.0 Hz, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 393.14, 키랄 순도: ee% = 97.5%.

실시예 112

4-(2-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드:

아세토니트릴 (6 mL) 중 N-(2-히드록시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (300 mg, 0.0011 mol, 중간체 17) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.38 mL, 0.0022 mol, 상업적 공급원: 피나르)의 용액에 1-(1-브로모에틸)-4-플루오로벤젠 (271 mg, 0.0013 mol, 중간체 142)을 26℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 26℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL) 중에 용해시키고, 물 (30 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 (4-(2-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드 (110 mg, 26%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

SFC 정제용 조건:

칼럼: 키랄팩 IG (30x250mm), 5μ

%CO₂: 55%: %공용매: 45% (100% 메탄올)

유량: 90g/mm, 배압: 90bar, UV: 254nm, 스택 시간: 5.5mn

로딩: 8.6 mg, 용해도: MeOH, 주입 번호: 20

기기 모델: 제조사/모델: SFC-200-002

2종의 순수한 분획을 동결건조 하에 건조시켜 하기를 수득하였다:

이성질체 1: (43 mg, 10%) 갈색 점착성 고체 및 단일 공지의 거울상이성질체로서임

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.24 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.26-7-21 (m, 2H), 6.44-6.39 (m, 1H), 3.38-3.35 (m, 2H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.02 (d, J=7 Hz, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 392.05, 키랄 순도: ee% = 99.53%.

이성질체 2: (49 mg, 11%) 갈색 점착성 고체 및 단일 공지의 거울상이성질체로서임

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.25 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.26-7-21 (m, 2H), 6.44-6.39 (m, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 2H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.03-2.01 (m, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 392.02, 키랄 순도: ee% = 99.80%.

실시예 113

4-(1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드:

에탄올 (6.2 mL) 및 물 (6.2 mL) 중 4-에티닐-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드 (310 mg, 0.0014 mol, 중간체 62), 및 1-(1-아지도에틸)-4-플루오로벤젠 (227 mg, 0.0014 mol, 중간체 144)의 용액에, 소듐-L-아스코르베이트 (81.8 mg, 0.00041 mol, 상업적 공급원: 알드리치) 및 CuSO_4·5H₂O (34.3 mg, 0.00014 mol, 상업적 공급원: 피나르)를 첨가하고, 반응 혼합물을 26℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 에탄올을 진공 하에 제거하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, 염수 (2x30 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 1.8% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 4-(1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드 (170 mg, 32%)를 수득하였다.

수득된 라세미 화합물을 이성질체의 분리에 대해 키랄 정제용-SFC에 적용하였다.

SFC 정제용 조건:

칼럼: (R,R) 웰크-01 (30x250mm), 5μ

%CO₂: 70%: % 공용매:30% (100% 이소프로판올)

유량: 90g/mm, 배압: 90bar, UV: 261nm, 스택 시간: 6.4mn

로딩: 6 mg, 용해도: MeOH, 주입 번호: 30

기기 모델: 제조사/모델: SFC-200-003

이성질체 1: (68 mg, 12%) 회백색 고체 및 단일 공지의 거울상이성질체로서임

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.88 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.59 (br s, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.24-7-20 (m, 2H), 6.07-6.01 (m, 1H), 4.66-4.64 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 2H), 2.83-2.80 (m, 2H), 1.93 (d, J=7.2 Hz, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 391.04, 키랄 순도: ee% = 99.38%.

이성질체 2: (43 mg, 8%) 회백색 고체 및 단일 공지의 거울상이성질체로서임

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.24-7-20 (m, 2H), 6.07-6.01 (m, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 2H), 2.84-2.79 (m, 2H), 1.93 (d, J=7 Hz, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 391.10, 키랄 순도: ee% = 97.59%.

실시예 114

2-(4-(2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드:

DMF (1.4 mL) 중 2-(4-(2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트산 (140 mg, 0.00035 mol, 중간체 146)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.00069 mol, 상업적 공급원: 피나르), NH₄Cl (27 mg, 0.00052 mol, 상업적 공급원: 피나르) 및 HATU (144 mg, 0.00038 mol, 상업적 공급원: 알드리치)를 첨가하고, 혼합물을 26℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, 냉수 (4x50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 2-(4-(2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드 (130 mg, 92%)를 수득하였다.

SFC 정제용 조건:

칼럼: 키랄팩 AD-H (30x250mm), 5μ

%CO₂: 70%: %공용매: 30% (100% 메탄올)

유량: 70g/mm, 배압: 90bar, UV: 254nm, 스택 시간: 11.0mn

로딩: 4.5 mg, 용해도: MeOH+MeCN, 주입 번호: 30

기기 모델: 제조사/모델: SFC-80

이성질체 1: (23 mg, 16%) 회백색 고체 및 단일 공지의 거울상이성질체로서임.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.23 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.01 (br s, 1H), 7.97 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 3H), 7.04 (br s, 1H), 6.44-6.39 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.02 (d, J=6.8 Hz, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 405.05, 키랄 순도: ee% = 99.34%.

이성질체 2: (30 mg, 21%) 회백색 고체 및 단일 공지의 거울상이성질체로서임. 키랄 순도: ee% = 90.09%. 이를 키랄-SFC (칼럼: 키랄팩 AD-H (30x250mm), 5μ; %CO₂: 70%: %공용매: 30% (100% 메탄올); 유량: 70g/mm, 배압: 90bar, UV: 254nm, 스택 시간: 12.0mn; 로딩: 2.3 mg, 용해도: MeOH+MeCN, 주입 번호: 10; 기기 모델: 제조사/모델: SFC-80)에 의해 다시 재정제하였다. 순수한 화합물을 동결건조 하에 건조시켜 2-(4-(2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드 (14 mg, 10%)를 회백색 고체 및 단일 공지의 거울상이성질체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.22 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 3H), 7.03 (br s, 1H), 6.44-6.39 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.02 (d, J=7 Hz, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 405.05, 키랄 순도: ee% = 99.26%.

실시예 115

2-(4-(2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-2H-테트라졸-5-일)-2-메톡시페닐술폰아미도)아세트아미드:

1,4-디옥산 (3 mL), 4M HCl (1.5 mL, 상업적 공급원: 하이켐) 중 tert-부틸 (2-아미노-2-옥소에틸)((4-(2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-2H-테트라졸-5-일)-2-메톡시페닐)술포닐)카르바메이트 (300 mg, 0.00056 mol, 중간체 148)의 용액에 0℃에서 천천히 첨가하고, 혼합물을 26℃에서 5시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 포화 NaHCO₃ 용액 중에 용해시켰다. 유기 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트 (2x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 2-(4-(2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-2H-테트라졸-5-일)-2-메톡시페닐술폰아미도)아세트아미드 (220 mg, 90%)를 수득하였다.

SFC 정제용 조건:

칼럼: 키랄팩 OJ-H (21x250mm), 5μ

%CO₂: 90%: %공용매: 10% (100% 에탄올)

유량: 70g/mm, 배압: 90bar, UV: 214nm, 스택 시간: 6.5mn

로딩: 5.1 mg, 용해도: MeOH+MeCN, 주입 번호: 40

기기 모델: 제조사/모델: SFC-80

이성질체 1: (58 mg, 24%) 회백색 고체 및 단일 공지의 거울상이성질체로서임

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.90-7.88 (m, 1H), 7.74-7.73 (m, 2H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.38 (br s, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.18 (br s, 1H), 7.04 (br s, 1H), 6.44-6.39 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.02 (d, J=7 Hz, 3H).

MS m/z [M+H]⁺ = 435.05, 키랄 순도: ee% = 99.61%.

이성질체 2: (58 mg, 24%) 백색 고체 및 단일 공지의 거울상이성질체로서임

MS m/z [M+H]⁺ = 435.11, 키랄 순도: ee% = 98.69%.

생물학적 활성

미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) H37Rv 억제 검정 (전세포 검정)

엠. 투베르쿨로시스(M. tuberculosis) H37Rv에 대한 각 시험 화합물의 최소 억제 농도 (MIC)의 측정을 96-웰 편평-바닥 폴리스티렌 마이크로타이터 플레이트에서 200 μl의 최종 부피로 수행하였다. 80 μM에서 출발하여 순수 DMSO 중 10개의 2배 약물 희석을 칼럼 1 내지 10으로 수행하였다. 이소니아지드 (INH) (시그마 알드리치(Sigma Aldrich))를 양성 대조군으로서, 칼럼 11에서 4 μg/mL에서 출발하여 2배 희석액을 사용하여 용량 반응 화합물 대조군으로서 사용하였다. G-12 및 H-12에, 리팜피신을 비-성장 대조군으로서 1 μg/mL로 분배하였다. A12 내지 F12에 DMSO를 성장 대조군으로서 분배하였다.

접종물을 대략 1 x 10⁷ cfu/mL로 표준화하고, ADC (디프코(Difco))가 보충된 미들브룩 7H9 브로쓰에서 200 중 1로 희석하였다. 본 접종물 (200 μL 및 10e4 CFU/웰)을 전체 플레이트에 첨가하였다.

모든 플레이트를 밀봉된 박스에 넣어 주변 웰로부터의 건조를 방지하고, 37℃에서 6일 동안 진탕 없이 인큐베이션하였다.

레사주린 용액을 1개의 레사주린 정제 (우유 시험용 레사주린 정제; Ref 330884Y' VWR 인터네셔널 리미티드(International Ltd))를 30 mL의 멸균 PBS (포스페이트 완충 염수)에 용해시킴으로써 제조하였다. 이 용액 중, 25 μl을 각 웰에 첨가하였다.

형광을 측정하였다 (스펙트라맥스 M5 몰레큘라 디바이시스, 여기

미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) H37Rv 억제 검정 (전세포 검정)의 결과

모든 실시예는 본질적으로 상기 기재된 전세포 검정에 따라 시험하였다.

<0.1 μM = +++++

≥ 0.1 μM 내지 <1 μM = ++++

≥ 1 μM 내지 <5 μM = +++

≥ 5 μM 내지 <10 μM = ++

≥ 10 μM 내지 ≤ 25 μM = +

특히, 실시예 25는 0.6 μM의 MIC를 갖는 것으로 밝혀졌다 (화합물을 2회 시험함으로써 측정함).

실시예 29는 0.07 내지 0.16 μM 범위의 MIC 값을 갖는 것으로 밝혀졌다 (화합물을 12회 시험함으로써 측정함).

실시예 53은 0.04 μM의 MIC 값을 갖는 것으로 밝혀졌다 (화합물을 6회 시험함으로써 측정함).

실시예 75는 0.16 μM의 MIC 값을 갖는 것으로 밝혀졌다 (화합물을 2회 시험함으로써 측정함).

실시예 87은 ≤ 0.04 μM의 MIC 값을 갖는 것으로 밝혀졌다 (화합물을 4회에 걸쳐 시험함으로써 측정하여 ≤ 0.16 μM 및 1≤ 0.04 μM을 수득함).

실시예 111 (S-이성질체)은 0.6 내지 1.875 μM 범위의 MIC 값을 갖는 것으로 밝혀졌다 (화합물을 3회 시험함으로써 측정함).

실시예 115 이성질체 2는 0.45 내지 1.25 μM 범위의 MIC 값을 갖는 것으로 밝혀졌다 (화합물을 2회 시험함으로써 측정함).

Claims

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:

여기서
X는 CH 또는 N이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R¹은 메틸, 에틸, 시아노메틸, C-연결된 아세트아미도, 메틸 아세테이트, 2-히드록시에틸, 2-히드록시-1-프로필, 1,3-디히드록시-2-프로필 또는 1,2-디히드록시-3-프로필이고;
R²는 독립적으로 할로, 아미노, 히드록시메틸, 3개 이하의 플루오로에 의해 임의로 치환된 C_1-2 알킬 또는 3개 이하의 플루오로에 의해 임의로 치환된 C_1-2 알콕시로부터 선택되고;
R³은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐이고, 여기서 이들 각각의 기는 할로, 시아노, 3개 이하의 플루오로에 의해 임의로 치환된 C_1-2 알킬 및 3개 이하의 플루오로에 의해 임의로 치환된 C_1-2 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 치환기는 동일하거나 상이할 수 있거나; 또는
R³은 1 또는 2개의 플루오로 또는 클로로에 의해 임의로 치환될 수 있는 시클로헥실이고, 여기서 각각의 치환기는 동일한 탄소 원자에 부착될 수 있고, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있거나; 또는
R³은 테트라히드로피란이고;
R⁴는 H 또는 메틸이다.
제1항에 있어서, X는 N인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, R⁴는 H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, n은 0인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, R¹은 메틸, 시아노메틸, C-연결된 아세트아미도, 2-히드록시에틸, (R)-2-히드록시-1-프로필 또는 (S)-2-히드록시-1-프로필인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, R³은 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐이고, 여기서 이들 각각의 기는 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 디플루오로메틸 (-CHF₂), 트리플루오로메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시 (-OCF₃)로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, R³은 페닐 또는 피리딜이고, 여기서 이들 각각의 기는 할로, 시아노, 3개 이하의 플루오로에 의해 임의로 치환된 C_1-2 알킬 및 3개 이하의 플루오로에 의해 임의로 치환된 C_1-2 알콕시로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, R³은 플루오로 또는 클로로에 의해 임의로 치환된 피리딜인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, R³은 플루오로에 의해 임의로 치환된 2-피리딜인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서,
(4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드);
N-(2-히드록시에틸)-4-(2-(피리미딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;
4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N-메틸벤젠술폰아미드;
N-메틸-4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;
N-에틸-4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;
N-(2-히드록시에틸)-4-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;
N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;
4-(2-(4-클로로벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;
4-(2-(4-시아노벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;
4-(2-(4-(디플루오로메틸)벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;
4-(2-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;
(R)-N-(2-히드록시프로필)-4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;
(R)-4-(2-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시프로필)벤젠술폰아미드;
(S)-4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시프로필)벤젠술폰아미드;
N-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;
N-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;
N-(2,3-디히드록시프로필)-4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;
4-(2-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;
4-(2-(4-에틸벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;
4-(2-((5-시아노피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;
4-(2-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;
N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;
N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((2-메틸피리미딘-4-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;
(R)-4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시프로필)벤젠술폰아미드;
(R)-4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시프로필)벤젠술폰아미드;
(R)-N-(2-히드록시프로필)-4-(2-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;
(R)-N-(2-히드록시프로필)-4-(2-((5-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;
(R)-N-(2-히드록시프로필)-4-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;
4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;
4-(2-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;
N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;
(N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((5-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드);
N-(2-히드록시에틸)-4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;
N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((2-메틸피리딘-4-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;
2-(4-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일) 페닐술폰아미도)아세트아미드;
2-(4-(2-(4-메틸벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드;
2-(4-(2-(3,4-디플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드;
2-(4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드;
2-(4-(2-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드;
2-(4-(2-((5-메틸피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드;
2-(4-(2-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드;
2-(4-(2-((2-메틸피리딘-4-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드;
메틸 2-(4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세테이트;
메틸 2-(4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세테이트;
2-(4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드;
2-(4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드;
(4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시벤젠술폰아미드);
(N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시-4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드);
(4-(2-(4-시아노벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시벤젠술폰아미드);
(4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시벤젠술폰아미드);
(2-메톡시-N-메틸-4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드);
(N-(시아노메틸)-4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드);
2-(4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)-2-메톡시페닐술폰아미도) 아세트아미드;
2-(4-(2-(4-시아노벤질)-2H-테트라졸-5-일)-2-메톡시페닐술폰아미도)아세트아미드;
2-(2-메톡시-4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드;
(N-(시아노메틸)-4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드);
(N-(시아노메틸)-4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드);
(N-(시아노메틸)-4-(2-(피리미딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;
(N-(시아노메틸)-2-메톡시-4-(2-(피리딘-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드);
(N-(시아노메틸)-4-(1-(피리딘-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠술폰아미드);
(N-(시아노메틸)-4-(1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠술폰아미드);
(4-(1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠 술폰아미드);
(N-(2-히드록시에틸)-4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠술폰아미드);
(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드);
(N-(2-히드록시에틸)-4-(1-(피리딘-4-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠술폰아미드);
(4-(1-(4-시아노벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드);
(N-(2-히드록시에틸)-4-(1-((5-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠술폰아미드);
(2-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐술폰아미도)아세트아미드);
(2-(4-(1-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐술폰아미도)아세트아미드);
(R)-4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(2-히드록시프로필)벤젠술폰아미드;
4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)-2-메틸벤젠술폰아미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-메틸-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;
4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)-3-메틸벤젠술폰아미드;
N-(2-히드록시에틸)-3-메틸-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;
2-플루오로-4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸) 벤젠술폰아미드;
2-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;
2-플루오로-4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;
2-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;
4-(2-(시클로헥실메틸)-2H-테트라졸-5-일)-2-플루오로-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;
2-클로로-4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;
2-(2-클로로-4-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드;
3-플루오로-4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;
3-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;
2,3-디플루오로-4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;
2,3-디플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;
2,6-디플루오로-4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;
(R)-2,6-디플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드
N-(시아노메틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;
N-(시아노메틸)-4-(2-(피라진-2-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;
N-(시아노메틸)-4-(2-((5-메틸피라진-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;
N-(시아노메틸)-4-(2-((5-메톡시피라진-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;
N-(시아노메틸)-4-(2-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;
N-(시아노메틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;
2-((4-(2-((4,4-디플루오로시클로헥실)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-2-메톡시페닐)술폰아미도)아세트아미드;
2-((4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)아세트아미드;
N-(2-히드록시에틸)-4-(2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;
N-(2-히드록시에틸)-4-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;
4-(2-(4-에톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;
4-(2-(시클로헥실메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;
N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;
N-(2-히드록시에틸)-4-(2-(피리딘-3-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;
(N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드);
N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;
N-(2-히드록시에틸)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;
N-(2-히드록시에틸)-4-(2-(피리다진-4-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;
N-(2-히드록시에틸)-4-(2-(피리다진-3-일메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;
4-(2-(4-시아노벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N-메틸벤젠술폰아미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시-4-(2-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드;
2-플루오로-4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)-5-메틸벤젠술폰아미드;
(4-(2-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;
4-(2-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;
4-(1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드;
2-(4-(2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드; 및
2-(4-(2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-2H-테트라졸-5-일)-2-메톡시페닐술폰아미도)아세트아미드
로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제10항에 있어서, 하기 구조를 갖는 4-(2-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항, 제2항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 결핵의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
제1항, 제2항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 미코박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
제13항에 있어서, 미코박테리아 감염이 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 감염인 제약 조성물.
제1항, 제2항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 미코박테리움에 의한 감염에 의해 유발된 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
제15항에 있어서, 질환이 결핵인 제약 조성물.
(a) 제1항, 제2항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 미코박테리아 감염의 치료 또는 미코박테리움에 의한 감염에 의해 유발된 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
(a) 제1항, 제2항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) 적어도 1종의 다른 항-미코박테리아 작용제를 포함하는, 미코박테리아 감염의 치료 또는 미코박테리움에 의한 감염에 의해 유발된 질환의 치료에 사용하기 위한 조합물.
제18항에 있어서, 적어도 1종의 다른 항-미코박테리아 작용제가 항-결핵 작용제인 조합물.
제19항에 있어서, 항-결핵 작용제가 이소니아지드, 리팜핀, 피라진아미드, 에탐부톨, 목시플록사신, 리파펜틴, 클로파지민, 에티온아미드, 프로티온아미드, 이속실, 티아세타존, 디아릴퀴놀린, 베다퀼린 (TMC207), TBAJ-587, 니트로이미다조-옥사진 PA-824 (프리토마니드), 델라마니드 (OPC-67683), 옥사졸리디논, 리네졸리드, 테디졸리드, 라데졸리드, 수테졸리드 (PNU-100480), 포시졸리드 (AZD-5847), TBI-223, EMB 유사체 SQ109, OPC-167832, GSK3036656A (GSK070으로도 공지됨), GSK2556286, GSK3211830, 벤조티아지논, BTZ043, PBTZ169, 아자인돌, TBA-7371, 디니트로벤즈아미드, 베타-락탐, 산페트리넴, 메로페넴, 파로페넴, 에르타페넴, 테비페넴, 베타-락탐 조합, 또는 오구멘틴 (아목시실린-클라불라네이트)으로부터 선택된 것인 조합물.
제18항에 있어서, 항레트로바이러스제를 포함한 항바이러스제를 추가로 포함하는 조합물.
제21항에 있어서, 항레트로바이러스제가 지도부딘, 디다노신, 라미부딘, 잘시타빈, 아바카비르, 스타부딘, 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 포지부딘, 토독실, 엠트리시타빈, 알로부딘, 암독소비르, 엘부시타빈, 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 로비리드, 이뮤노칼, 올티프라즈, 카프라비린, 레르시비린, GSK2248761, TMC-278, TMC-125, 에트라비린, 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 포삼프레나비르, 브레카나비르, 다루나비르, 아타자나비르, 티프라나비르, 팔리나비르, 라시나비르, 엔푸비르티드, T-20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, BMS-663068, BMS-626529, 랄테그라비르, 엘비테그라비르, GSK1349572, GSK1265744, TAK779, 마라비록, TAK449, 디다노신, 테노포비르, 로피나비르 또는 다루나비르로부터 선택된 것인 조합물.
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