ES2885573T3 - Nuevos compuestos de tetrazol y su uso en el tratamiento de la tuberculosis - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en donde X es CH o N; n es 0, 1 o 2; R1 es metilo, etilo, cianometilo, acetamido ligado a C, acetato de metilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1-propilo, 1,3- dihidroxi-2-propilo o 1,2-dihidroxi-3-propilo; R2 se selecciona independientemente entre halo, amino, hidroximetilo, alquilo C1-2 opcionalmente sustituido hasta con tres fluoro o alcoxi C1-2 opcionalmente sustituido hasta con tres fluoro; R3 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo en donde cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, alquilo C1-2 opcionalmente sustituido hasta con tres fluoro y alcoxi C1-2 opcionalmente sustituido hasta con tres fluoro, en donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes; o R3 es ciclohexilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos fluoro o cloro en donde cada sustituyente puede estar unido al mismo átomo de carbono y cada sustituyente puede ser igual o diferente; o R3 es tetrahidropirano; y R4 es H o metilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos compuestos de tetrazol y su uso en el tratamiento de la tuberculosis
Campo de la invención
La invención se refiere a compuestos, a composiciones que los contienen y a su uso en terapia, por ejemplo, en el tratamiento de infecciones por micobacterias o en el tratamiento de enfermedades producidas por una micobacteria, tales como la tuberculosis (también conocida como TB).
Antecedentes de la invención
Casi diez millones de personas se infectan con tuberculosis (TB) cada año, causando una estimación de 1,4 millones de muertes anuales, y 0,4 millones de muertes más por enfermedad TB entre las personas que viven con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) según un informe publicado por la Organización Mundial de la Salud en 2016. A pesar de los tratamientos disponibles para la tuberculosis, la carga mundial de morbilidad sigue siendo un problema importante debido a que Mycobacterium tuberculosis, el agente bacteriano causante de la TB, se vuelve resistente a muchos de los tratamientos.
En un intento por evitar que aumente la resistencia a fármacos disponibles actualmente y a fármacos que se aprueben en el futuro, la TB se trata usando terapias de combinación de tres o más fármacos. Además, el tratamiento de TB a menudo requiere terapias con múltiples fármacos. El tratamiento convencional que se utiliza actualmente para la TB sensible a fármacos es una combinación de isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol, que los pacientes deben tomar durante dos meses, seguido de isoniazida y rifampicina, solo, durante cuatro meses más.
La TB multirresistente (MDR-TB) se define como la resistencia al menos a isoniazida y rifampicina, los dos medicamentos anti-TB de primera línea más potentes, y la TB ampliamente resistente a fármacos (XDR-TB) es una forma de MDR-TB que también es resistente al menos a una fluoroquinolona y a cualquiera de los agentes inyectables anti-TB de segunda línea (es decir, amikacina, kanamicina o capreomicina), las dos clases de medicamentos más importantes en el régimen de MDR-TB. Para el tratamiento de M(X)DR TB, es necesario administrar una pauta de cuatro o más fármacos de segunda línea.
La prevalencia de la infección por TB a lo largo de la historia se debe en gran medida a la capacidad de Mycobacterium tuberculosis de persistir en el hospedador durante largos periodos de tiempo y producir la enfermedad incluso ante una respuesta inmunitaria del hospedador altamente orquestada (Flynn, J. L. & Chan, J. (2001) Annu. Rev. Immunol.
19, 93-129.). Esta inusual capacidad sugiere que las micobacterias pueden utilizar mecanismos patógenos únicos.
Los esfuerzos de identificación de la diana indican que la inhibición de la triptófano sintasa es una posible diana para el tratamiento de TB. La triptófano sintasa (TS) es un complejo a2p2 dependiente de piridoxal 50-fosfato que cataliza las dos últimas etapas de la biosíntesis de triptófano en bacterias, plantas y hongos. La reacción fisiológica de TS es la conversión de indol-3-glicerol fosfato (IGP) y L-serina en L-triptófano y D-gliceraldehído-3-fosfato (G3P). Mycobacterium tuberculosis puede sintetizar su propio triptófano, de manera que, a diferencia de otros patógenos intracelulares, es capaz de sobrevivir a la inanición de triptófano intracelular provocada por interferón [Zhang et al., Cell 2013, 155, 1296-1308]. Además, la biosíntesis de triptófano está ausente en mamíferos, lo que sugiere la posibilidad de una inhibición selectiva.
Debido a la aparición cada vez mayor de cepas multirresistentes de Mycobacterium tuberculosis y a la alta incidencia continua de TB, existe una necesidad urgente de proporcionar compuestos farmacológicos adicionales para el tratamiento de la TB, preferiblemente que tengan un nuevo modo de acción.
Sumario de la invención
En un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000002_0001
en donde
X es CH o N;
n es 0, 1 o 2;
R1 es metilo, etilo, cianometilo, acetamido ligado a C, acetato de metilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1 -propilo, 1,3-dihidroxi-2-propilo o 1,2-dihidroxi-3-propilo;
R2 se selecciona independientemente entre halo, amino, hidroximetilo, alquilo C1-2 opcionalmente sustituido hasta con tres fluoro o alcoxi C1-2 opcionalmente sustituido hasta con tres fluoro;
R3 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo en donde cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, alquilo C1-2 opcionalmente sustituido hasta con tres fluoro y alcoxi C1-2 opcionalmente sustituido hasta con tres fluoro, en donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes; o
R3 es ciclohexilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos fluoro o cloro en donde cada sustituyente puede estar unido al mismo átomo de carbono y cada sustituyente puede ser igual o diferente; o
R3 es tetrahidropirano; y
R4 es H o metilo.
En un segundo aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
En un tercer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de la tuberculosis.
En un cuarto aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una infección por micobacterias o para uso en el tratamiento de una enfermedad producida por una infección con una micobacteria.
En un quito aspecto se divulga un método para el tratamiento de una infección por micobacterias en un mamífero que lo necesita, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un sexto aspecto se divulga un método para el tratamiento de una enfermedad producida por una infección con una micobacteria en un mamífero que lo necesita, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un séptimo aspecto se divulga el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una infección por micobacterias o una enfermedad producida por una infección con una micobacteria. En un octavo aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende (a) un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un noveno aspecto de la invención, se proporciona una combinación de (a) un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) al menos otro agente antimicobacteriano.
Descripción detallada de la invención
Como se ha descrito anteriormente, en un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000003_0001
en donde
X es CH o N;
n es 0, 1 o 2;
R1 es metilo, etilo, cianometilo, acetamido ligado a C, acetato de metilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1 -propilo, 1,3-dihidroxi-2-propilo o 1,2-dihidroxi-3-propilo;
R2 se selecciona independientemente entre halo, amino, hidroximetilo, alquilo C1-2 opcionalmente sustituido hasta con tres fluoro o alcoxi C1-2 opcionalmente sustituido hasta con tres fluoro; y
R3 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo en donde cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, alquilo C1-2 opcionalmente sustituido hasta con tres fluoro y alcoxi C1-2 opcionalmente sustituido hasta con tres fluoro, en donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes; o
R3 es ciclohexilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos fluoro o cloro en donde cada sustituyente puede estar unido al mismo átomo de carbono y cada sustituyente puede ser igual o diferente; o
R3 es tetrahidropirano.
En una realización, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente.
En una realización, X es N.
En una realización, R4 es H. Cuando R4 es H, la Fórmula (I) puede definirse de acuerdo con la Fórmula (Ia):
Figure imgf000004_0001
En una realización, cuando R4 es metilo, es (S)-metilo.
En una realización, n es 0 o 1. En una realización particular, n es 0.
Como se ha definido anteriormente, R1 es metilo, etilo, cianometilo, acetamido ligado a C, acetato de metilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1 -propilo, 1,3-dihidroxi-2-propilo o 1,2-dihidroxi-3-propilo. En otras palabras, R1 se selecciona entre uno de los siguientes grupos, que corresponden a los enumerados:
Figure imgf000004_0002
en donde * representa el punto de unión.
En una realización, R1 es metilo, etilo, cianometilo, acetamido ligado a C, acetato de metilo, 2-hidroxietilo, (R)-2-hidroxi-1 -propilo, (S)-2-hidroxi-1 -propilo, 1,3-dihidroxi-2-propilo o 1,2-dihidroxi-3-propilo.
En una realización particular, R1 es metilo, cianometilo, acetamido ligado a C, 2-hidroxietilo, (R)-2-hidroxi-1-propilo o (S)-2-hidroxi-1-propilo.
En una realización, R1 es (R)-2-hidroxi-1 -propilo, 2-hidroxietilo, cianometilo o acetamido ligado a C.
En una realización, R1 es 2-hidroxietilo, cianometilo o acetamido ligado a C.
En una realización, R1 es 2-hidroxietilo o acetamido ligado a C.
En una realización, R1 es 2-hidroxietilo.
Como se ha definido anteriormente, R2 se selecciona independientemente entre halo, amino, hidroximetilo, alquilo C1-2 opcionalmente sustituido hasta con tres fluoro o alcoxi C1-2 opcionalmente sustituido hasta con tres fluoro.
En una realización, cuando n es 1 o 2, R2 es halo, metoxi o metilo. En particular, R2 es halo o metoxi. En una realización, cuando R2 es halo, es fluoro o cloro. En una realización particular, R2 es cloro o fluoro.
En una realización, cuando n es 2, R2 es halo, que es preferiblemente fluoro.
En una realización, R2 está unido a uno de los átomos de carbono del anillo de fenilo que es adyacente a -SO2NHR1. En otras palabras, R2 está unido orto con respecto a -SO2NHR1. En una realización alternativa, R2 está unido meta con respecto a -SO2NHR1.
Como se ha definido anteriormente, R3 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo en donde cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, alquilo C1-2 opcionalmente sustituido hasta con tres fluoro y alcoxi C1-2 opcionalmente sustituido hasta con tres fluoro, en donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
En una realización, R3 es fenilo, piridilo o pirimidinilo, en donde cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, alquilo C1-2 opcionalmente sustituido hasta con tres fluoro, alcoxi C1-2 opcionalmente sustituido hasta con tres fluoro, en donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes; o
R3 es ciclohexilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos fluoro o cloro en donde cada sustituyente puede estar unido al mismo átomo de carbono y cada sustituyente puede ser igual o diferente; o
R3 es tetrahidropirano.
En una realización, R3 es fenilo, piridilo, pirazinilo o pirimidinilo, en donde cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre halo, ciano, alquilo C1-2 opcionalmente sustituido hasta con tres fluoro y alcoxi C1-2 opcionalmente sustituido hasta con tres fluoro.
En una realización particular, R3 es fenilo o piridilo, en donde cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, alquilo C1-2 opcionalmente sustituido hasta con tres fluoro y alcoxi C1-2 opcionalmente sustituido hasta con tres fluoro, en donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
En una realización, R3 es fenilo o piridilo, en donde cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre halo, ciano, alquilo C1-2 opcionalmente sustituido hasta con tres fluoro y alcoxi C1-2 opcionalmente sustituido hasta con tres fluoro.
En una realización, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre fluoro, metoxi, etoxi, ciano, etilo, -CHF2, -OCF3 y -CF3.
En una realización, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre fluoro, metoxi, ciano, etilo y -CHF2.
En otra realización, R3 es piridilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre fluoro, cloro, metilo, metoxi y ciano.
En una realización, R3 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo en donde cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre fluoro, cloro, ciano, metilo, etil difluorometilo (-CHF2), trifluorometilo, metoxi, etoxi y trifluorometoxi (-OCF3)
En una realización, R3 es fenilo, piridilo o pirimidinilo, en donde cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre fluoro, cloro, ciano, metilo, etil difluorometilo (-CHF2), trifluorometilo, metoxi y trifluorometoxi (-OCF3).
En una realización, cuando R3 es piridilo, es 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, particularmente 2-piridilo opcionalmente sustituido con uno cualquiera de los grupos definidos anteriormente.
En una realización, cuando R3 es ciclohexilo, está sustituido con dos átomos de flúor, que están unidos al mismo átomo de carbono. En una realización particular, los dos átomos de flúor están unidos en la posición 4, de tal forma que R3 es, por ejemplo, 4,4-difluorociclohexilo.
En una realización, R3 es piridilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre fluoro y cloro. En una realización particular, R3 es 2-piridilo opcionalmente sustituido con fluoro. En una realización, R3 es 2-piridilo sustituido con fluoro.
En una realización, cuando R3 es tetrahidropirano, puede ser uno de los siguientes:
Figure imgf000006_0001
en donde * representa el punto de unión.
En una realización, cuando R3 es tetrahidropirano, es:
Figure imgf000006_0002
En una realización, cuando R3 es tetrahidropirano, se refiere a un enantiómero particular, es decir, el enantiómero (R) o (S). Los ejemplos incluyen los siguientes:
Figure imgf000006_0003
En una realización, cuando R1 es 2-hidroxietilo:
R3 es fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre fluoro, etilo, metoxi, etoxi, ciano, trifluorometilo, -OCF3 y -CHF2;
R3 es piridilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre fluoro, cloro, ciano, metilo y metoxi, en donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes; pirimidinilo opcionalmente sustituido con un grupo metilo;
R3 es piridazinilo sin sustituir;
R3 es pirazinilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre metilo y metoxi;
R3 es ciclohexilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos fluoro en donde cada sustituyente puede estar unido al mismo átomo de carbono; o
R3 es tetrahidropirano.
En una realización, cuando R1 es 2-hidroxietilo, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre fluoro, etilo, metoxi, etoxi, ciano, trifluorometilo, -OCF3 y -CHF2; piridilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre fluoro, cloro, ciano, metilo y metoxi, en donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes; pirimidinilo opcionalmente sustituido con un grupo metilo; piridazinilo sin sustituir; o pirazinilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre metilo y metoxi.
En una realización, cuando R1 es 2-hidroxietilo, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre fluoro, etilo, metoxi, etoxi, ciano, trifluorometilo, -OCF3 y -CHF2; piridilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre fluoro, cloro, ciano, metilo y metoxi, en donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes; pirimidinilo opcionalmente sustituido con un grupo metilo; o piridazinilo sin sustituir.
En una realización, X es N; n es 0; R1 es 2-hidroxietilo; y R3 es piridilo opcionalmente sustituido con fluoro o cloro, preferentemente fluoro.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona entre la lista que consiste en: (4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida);
N-(2-hidroxietil)-4-(2-(pirimidin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)-N-metilbencenosulfonamida;
N-metil-4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
N-etil-4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
N-(2-hidroxietil)-4-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
N-(2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-(2-(4-clorobencil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
4-(2-(4-cianobencil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
4-(2-(4-(difluorometil)bencil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
4-(2-((4,4-difluorociclohexil)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
(R)-N-(2-hidroxipropil)-4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida
(R) -4-(2-((4,4-difluorociclohexil)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxipropil)bencenosulfonamida; (S) -4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxipropil)bencenosulfonamida;
N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
N-(2,3-dihidroxipropil)-4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
4-(2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
4-(2-(4-etilbencil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
4-(2-((5-cianopiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
4-(2-((3,5-difluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
N-(2-hidroxietil)-4-(2-((6-metilpiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
N-(2-hidroxietil)-4-(2-((2-metilpirimidin-4-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
(R)-4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxipropil)bencenosulfonamida;
(R)-4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxipropil)bencenosulfonamida; (R)-N-(2-hidroxipropil)-4-(2-((5-metoxipiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida; (R)-N-(2-hidroxipropil)-4-(2-((5-metilpiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida; (R)-N-(2-hidroxipropil)-4-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
4-(2-(3-fluoro-4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
N-(2-hidroxietil)-4-(2-((5-metoxipiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida; (N-(2-hidroxietil)-4-(2-((5-metilpiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida);
N-(2-hidroxietil)-4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
N-(2-hidroxietil)-4-(2-((2-metilpiridin-4-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
2-(4-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida;
2-(4-(2-(4-metilbencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida;
2-(4-(2-(3,4-difluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida;
2-(4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida;
2-(4-(2-((4,4-difluorociclohexil)metil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida;
2-(4-(2-((5-metilpiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida;
2-(4-(2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida;
2-(4-(2-((2-metilpiridin-4-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida;
2-(4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetato de metilo;
2-(4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetato de metilo;
2-(4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida;
2-(4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida;
(4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)-2-metoxibencenosulfonamida);
(N-(2-hidroxietil)-2-metoxi-4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida);
(4-(2-(4-cianobencil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)-2-metoxibencenosulfonamida);
(4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)-2-metoxibencenosulfonamida); (2-metoxi-N-metil-4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida);
(N-(cianometil)-4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida);
2-(4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)-2-metoxifenilsulfonamido)acetamida;
2-(4-(2-(4-cianobencil)-2H-tetrazol-5-il)-2-metoxifenilsulfonamido)acetamida;
2-(2-metoxi-4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida;
(N-(cianometil)-4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida);
(N-(cianometil)-4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida);
(N-(cianometil)-4-(2-(pirimidin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
(N-(cianometil)-2-metoxi-4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida);
(N-(cianometil)-4-(1-(piridin-4-ilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)bencenosulfonamida);
(N-(cianometil)-4-(1-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)bencenosulfonamida); (4-(1-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida); (N-(2-hidroxietil)-4-(1-(4-metoxibencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)bencenosulfonamida);
(4-(1-(4-fluorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida); (N-(2-hidroxietil)-4-(1-(piridin-4-ilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)bencenosulfonamida);
(4-(1-(4-cianobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida);
(N-(2-hidroxietil)-4-(1-((5-metilpiridin-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)bencenosulfonamida);
(2-(4-(1-(4-fluorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenilsulfonamido)acetamida);
(2-(4-(1-((4,4-difluorociclohexil)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenilsulfonamido)acetamida);
(R)-4-(1-(4-fluorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-N-(2-hidroxipropil)bencenosulfonamida;
4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)-2-metilbencenosulfonamida;
N-(2-hidroxietil)-2-metil-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)-3-metilbencenosulfonamida;
N-(2-hidroxietil)-3-metil-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
2-fluoro-4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
2-fluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida; 2-fluoro-4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
2-fluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-(2-(ciclohexilmetil)-2H-tetrazol-5-il)-2-fluoro-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
2- cloro-4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
3- cloro-4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
2- (2-cloro-4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida;
3- fluoro-4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
3-fluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida; 2.3- difluoro-4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida; 2.3- difluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida; 2,6-difluoro-4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
(R)-2,6-difluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida N-(cianometil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
N-(cianometil)-4-(2-(pirazin-2-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
N-(cianometil)-4-(2-((5-metilpirazin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
N-(cianometil)-4-(2-((5-metoxipirazin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
N-(cianometil)-4-(2-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
N-(cianometil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
2-((4-(2-((4,4-difluorociclohexil)metil)-2H-tetrazol-5-il)-2-metoxifenil)sulfonamido)acetamida;
2-((4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)acetamida;
N-(2-hidroxietil)-4-(2-(4-(trifluorometoxi)bencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
N-(2-hidroxietil)-4-(2-(4-(trifluorometil)bencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
4-(2-(4-etoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
4-(2-(ciclohexilmetil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
N-(2-hidroxietil)-4-(2-((6-metilpiridin-3-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
N-(2-hidroxietil)-4-(2-(piridin-3-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
(N-(2-hidroxietil)-4-(2-((5-metoxipiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida);
N-(2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
N-(2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
N-(2-hidroxietil)-4-(2-(piridazin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
N-(2-hidroxietil)-4-(2-(piridazin-3-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
4-(2-(4-cianobencil)-2H-tetrazol-5-il)-N-metilbencenosulfonamida;
N-(2-hidroxietil)-2-metoxi-4-(2-((5-metoxipiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
2-fluoro-4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)-5-metilbencenosulfonamida;
(4-(2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
4-(2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
4-(1-(1-(4-fluorofenil)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
2-(4-(2-(1-(4-fluorofenil)etil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida; y
2-(4-(2-(1-(4-fluorofenil)etil)-2H-tetrazol-5-il)-2-metoxifenilsulfonamido)acetamida.
En particular, el compuesto de Fórmula (I) es 4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida.
Se apreciará además que un compuesto de Fórmula (I) puede existir en diferentes formas tautoméricas. Todos los tautómeros posibles se contemplan dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos pueden estar en forma cristalina o amorfa. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de la invención pueden existir como de polimorfos, todos ellos incluidos dentro del alcance de la presente invención. Son de particular interés la forma o formas polimórficas más termodinámicamente estables de los compuestos de la invención. En un aspecto de la invención, un compuesto de Fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es cristalino.
Las formas polimórficas de los compuestos de la invención pueden caracterizarse y diferenciarse usando diversas técnicas analíticas convencionales, incluyendo, pero sin limitación, difracción de rayos X en polvo (XRPD), espectroscopía infrarroja (IR), espectroscopia Raman, calorimetría diferencial de barrido (DSC), análisis termogravimétrico (TGA) y resonancia magnética nuclear en estado sólido (ssRMN).
Términos y definiciones
La expresión "alquilo C1-2 opcionalmente sustituido hasta con tres fluoro", como se usa en el presente documento, se refiere a metilo o etilo, pudiendo estar cada uno de ellos sustituido hasta con tres átomos de flúor. Por lo tanto, son ejemplos no limitantes de grupos que tienen átomos de flúor incluidos dentro de esta definición -CF3, -CHF2,-CH2F y -CH2CF3.
La expresión "alcoxi C1-2 opcionalmente sustituido hasta con tres fluoro", como se usa en el presente documento, se refiere a metoxi (es decir, OCH3) o etoxi (es decir, OCH2CH3), pudiendo estar cada uno de ellos sustituido hasta con tres átomos de flúor. Por lo tanto, son ejemplos no limitantes de dichos grupos que tiene átomos de flúor incluidos dentro de esta definición -OCF3, -OCHF2, -OCH2F y -OCH2CF3.
El término "halo", como se usa en el presente documento, se refiere a un halógeno seleccionado entre F, Cl y Br, preferiblemente F y Cl.
El término "amino", como se usa en el presente documento, se refiere a -NH2.
El término "hidroximetilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo metilo en donde uno de los átomos de hidrógeno se ha intercambiado por un grupo OH, es decir, un grupo hidroxilo.
El término "cianometilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo metilo en donde uno de los átomos de hidrógeno se ha intercambiado por un grupo -CN, es decir, un grupo ciano.
El término "ciano", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -CN.
La expresión "compuestos de la invención", como se usa en el presente documento, significa un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La expresión "un compuesto de la invención" significa uno cualquiera de los compuestos de la invención como se ha definido anteriormente.
Además, se entenderá que expresiones tales como "un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo" o "compuestos de la invención" pretenden incluir el compuesto de Fórmula (I), una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de Fórmula (I) o cualquier combinación farmacéuticamente aceptable de estos. Por lo tanto, a modo de ejemplo no limitante usado aquí con fines ilustrativos, "un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo" incluye una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) que está presente en forma de un solvato, y esta expresión también incluye una mezcla de un compuesto de Fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I).
Debe apreciarse que las referencias en el presente documento a un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen un compuesto de Fórmula (I) en forma de una base libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Por lo tanto, en una realización, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I). En otra realización, la invención se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I).
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a los compuestos (incluyendo sales), materiales, composiciones y formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin producir una excesiva toxicidad, irritación u otros problemas o complicaciones, en proporción a una relación beneficio/riesgo razonable.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otras, las descritas en Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, o las enumeradas en P H Stahl y C G Wermuth, editores, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Segunda Edición Stahl/Wermuth: Wiley-VCHWHCA, 2011 (véase http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.html).
Cuando la funcionalidad del compuesto lo permita, pueden formarse sales farmacéuticamente aceptables adecuadas del compuesto de Fórmula (I), que incluyen sales de adición de ácidos o de bases. Pueden formarse sales de adición de ácidos por reacción con el ácido apropiado, opcionalmente en un disolvente adecuado tal como un disolvente orgánico, para dar la sal que puede aislarse por cristalización y filtración. Pueden formarse sales de adición de bases por reacción con la base apropiada, opcionalmente en un disolvente adecuado tal como un disolvente orgánico, para dar la sal que puede aislarse por cristalización y filtración.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, pero sin limitación, 4-acetamidobenzoato, acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato (besilato), benzoato, bisulfato, bitartrato, butirato, edetato de calcio, alcanforato, canforsulfonato (camsilato), caprato (decanoato), caproato (hexanoato), caprilato (octanoato), cinamato, citrato, ciclamato, digluconato, 2,5-dihidroxibenzoato, disuccinato, dodecilsulfato (estolato), edetato (etilendiaminatetraacetato), estolato (laurilsulfato), etano-1,2-disulfonato (edisilato), etanosulfonato (esilato), formiato, fumarato, galactarato (mucato), gentisato (2,5-dihidroxibenzoato), glucoheptonato (gluceptato), gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicerofosforato, glicolato, hexilresorcinato, hipurato, hidrabamina (W,W-di(dehidroabietil)-etilendiamina), bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, hidroxinaftoato, isobutirato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malonato, mandelato, metanosulfonato (mesilato), metilsulfato, mucato, naftaleno-1,5-disulfonato (napadisilato), naftaleno-2-sulfonato (napsilato), nicotinato, nitrato, oleato, palmitato, paminobencenosulfonato, p-aminosaliciclato, pamoato (embonato), pantotenato, pectinato, persulfato, fenilacetato, feniletilbarbiturato, fosfato, poligalacturonato, propionato, p-toluenosulfonato (tosilato), piroglutamato, piruvato, salicilato, sebacato, estearato, subacetato, succinato, sulfamato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato (8-cloroteofilinato), tiocianato, trietyoduro, undecanoato, undecilenato y valerato.
Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, pero sin limitación, aluminio, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol (TRIS, trometamina), arginina, benetamina (W-bencilfenetilamina), benzatina (W,W-dibenciletilendiamina), b/s-(2-hidroxietil)amina, bismuto, calcio, cloroprocaína, colina, clemizol (1-p clorobencil-2-pirrolildin-1'-ilmetilbenzoimidazol), ciclohexilamina, dibenciletilendiamina, dietilamina, dietiltriamina, dimetilamina, dimetiletanolamina, dopamina, etanolamina, etilendiamina, L-histidina, hierro, isoquinolina, lepidina, litio, lisina, magnesio, meglumina (W-metilglucamina), piperazina, piperidina, potasio, procaína, quinina, quinolina, sodio, estroncio, t-butilamina y cinc.
Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa cualquier cantidad que, en comparación con un sujeto correspondiente que no ha recibido tal cantidad, da como resultado una mejora en el tratamiento, curación, prevención o mitigación de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o una disminución en la velocidad de avance de una enfermedad o trastorno.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" apropiada dependerá de diversos factores, incluyendo, por ejemplo, la edad y el peso del sujeto, la dolencia precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación y la vía de administración, y en última instancia estará a discreción del médico.
Se apreciará por los expertos en la materia que las referencias en el presente documento a tratamiento se refieren al tratamiento de afecciones establecidas, incluyendo, por ejemplo, una infección por micobacterias o una enfermedad producida como resultado de una infección por micobacterias, tal como la tuberculosis. Sin embargo, los compuestos de Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden ser útiles, dependiendo de la afección, en la prevención de una infección por micobacterias o enfermedad producida como resultado de una infección por micobacterias, tal como la tuberculosis. Por lo tanto, en una realización, se desvela el tratamiento o prevención de una enfermedad. En otra realización, se desvela el tratamiento de una enfermedad. En una realización más, se desvela la prevención de una enfermedad.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden contener uno o más centros asimétricos (también denominados centros quirales) y pueden, por lo tanto, existir como enantiómeros individuales, diaestereoisómeros u otras formas estereoisoméricas, o como mezclas de los mismos. Los centros quirales, tales como átomos de carbono quirales, también pueden estar presentes en un sustituyente tal como un grupo alquilo. Cuando no se especifica la estereoquímica de un centro quiral presente en la Fórmula (I), o en cualquier estructura química ilustrada en el presente documento, la estructura pretende incluir cualquier estereoisómero y todas sus mezclas. Por lo tanto, los compuestos de Fórmula (I) que contienen uno o más centros quirales pueden emplearse como modificaciones racémicas, incluyendo mezclas racémicas y racematos, mezclas enantioméricamente enriquecidas o as como estereoisómeros individuales enantioméricamente puros.
Preparación de compuestos
Los compuestos de la invención pueden prepararse por diversos métodos, incluida la química convencional. Cualquier variable previamente definida continuará teniendo el significado previamente definido a menos que se indique lo contrario. En los siguientes esquemas se establecen métodos sintéticos generales ilustrativos, y se pueden adaptar fácilmente para preparar otros compuestos de la invención. Los compuestos específicos de la invención puede prepararse de acuerdo con los procedimientos experimentales divulgados en la sección de Ejemplos.
Los procedimientos generales empleados para sintetizar los compuestos de Fórmula (I) se describen en los Esquemas de reacción 1 a 4 a continuación, y se ilustran en los ejemplos.
Preparación de compuestos de Fórmula (I)
Los compuestos de Fórmula (Ia) que son compuestos de tetrazol de Fórmula (I) en donde X = N y R2 es como se define en la reivindicación 1 (es decir, n es 1 o 2), en particular F o Cl, u OMe cuando es adyacente a cloruro de sulfonilo o en donde R2 no está presente (es decir, n es 0) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente procedimiento general que se muestra esquemáticamente en el Esquema 1.
Figure imgf000013_0003
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
Preparación de compuestos de Fórmula (I) en donde R1 es metilo, etilo, acetamldo ligado a C, acetato de metilo,
2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1-propilo, 1,3-dihidroxi-2-propilo o 1,2-dihidroxi-3-propilo;
y R2 es como se define en la reivindicación 1
Esquema 1
El cloruro de sulfonilo 5 se disuelve en un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano, y se añade una alquilamina que tiene la fórmula R1NH2 en presencia de TEA para producir compuestos de Fórmula 4. La reacción se realiza a una temperatura adecuada, por ejemplo, de 0 °C a la temperatura ambiente. Se realiza una reacción de cicloadición de un nitrilo de Fórmula 4 con azida sódica y cloruro de amonio a una temperatura adecuada, por ejemplo de 100 °C a 120 °C, para producir los 1H-tetrazoles 5-sustituidos 2.
Como alternativa, un compuesto de Fórmula 2 puede obtenerse por reacción de cloruro de sulfonilo 3, en donde 3 se disuelve en un disolvente adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano, seguido de la adición de una alquilamina que tiene la fórmula R1NH2.
Después, el compuesto 2 se disuelve en un disolvente adecuado, por ejemplo, DMF, acetonitrilo o acetona, y se añade un agente de alquilación que tiene la fórmula R3CH2Y (en donde Y es un grupo saliente tal como mesilato o haluro, por ejemplo, cloro o bromo) en presencia de una base inorgánica, por ejemplo, carbonato potásico o una base orgánica, por ejemplo, N,N-diisopropiletilamina o TEA, a una temperatura adecuada, por ejemplo, de ta a 90 °C.
Cuando R4 es metilo, se usan condiciones básicamente de acuerdo con las condiciones 2 presentadas en el Esquema 1 para la etapa de acoplamiento.
Los compuestos de Fórmula la se obtuvieron después de la purificación.
Los compuestos de Fórmula Ib y Id, que son compuestos de tetrazol (X = N) de Fórmula (I) en donde R2 es distinto de H (es decir, n es 1 o 2), pueden prepararse de acuerdo con los siguientes procedimientos generales como se muestra esquemáticamente en los Esquemas 2a y 2c.
Los compuestos de Fórmula Ib, que son compuestos de tetrazol (X = N) de Fórmula (I) en donde R1 es 2-hidroxietilo y R2 es distinto de H (por ejemplo, como se define en la reivindicación 1 cuando n es 1 o 2, más particularmente metoxi, fluoro o metilo), pueden prepararse de acuerdo con el siguiente procedimiento general que se muestra esquemáticamente en el Esquema 2a.
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3(1 13li
Esquema 2a
El compuesto 6 se hace reaccionar con ácido clorosulfónico a una temperatura adecuada, por ejemplo, aproximadamente 0 °C durante aproximadamente 1 a 3 horas. Después, el cloruro de sulfonilo correspondiente 7 se disuelve en un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano, y se hace reaccionar con una alquilamina que tiene la fórmula CH2(OH)CH2(NH2) en presencia de TEA para producir compuestos de Fórmula 8. La reacción de cianación catalizada con paladio del haluro de arilo 8 con Zn(CN)2 con irradiación con microondas a una temperatura adecuada, por ejemplo, a 175 °C durante aproximadamente 0,5 h, produce el compuesto de nitrilo 4a. La cicloadición del nitrilo 4a con azida sódica y cloruro de amonio a una temperatura adecuada, por ejemplo, 120 °C, proporciona el 1 H-tetrazol 5-sustituido 2a. El compuesto 2a se disuelve en un disolvente adecuado, por ejemplo, DMF o ACN, y se hace reaccionar con un agente de alquilación que tiene la fórmula R3CH2Y (en donde Y es un grupo saliente tal como mesilato o un haluro, por ejemplo, cloro o bromo) en presencia de una base inorgánica, por ejemplo, carbonato potásico o una base orgánica, por ejemplo, TEA, a una temperatura que varía entre 80 y 90 °C.
Los compuestos de Fórmula Ib se obtienen después de la purificación.
Los compuestos de Fórmula Ic que son compuestos de tetrazol (X = N) de Fórmula (I) en donde R1 es acetamido ligado a C y en donde R2 es como se define en la reivindicación 1 (en particular, OMe, F o Cl) y cuando n es 1 o en donde R2 no está presente, es decir, n es 0, pueden prepararse de acuerdo con el siguiente procedimiento general como se muestra esquemáticamente en el Esquema 2b.
alquilación que tiene la fórmula RaChhBr en presencia de una base orgánica, por ejemplo, DIPEA, a una temperatura que varía entre la temperatura ambiente y 80 °C. La monoprotección del compuesto 10 con (Boc)2O, trietilamina y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina en diclorometano, seguida de /V-alquilación usando 2-bromoacetamida y carbonato potásico, produce la sulfonamida 11. La retirada del grupo protector de Boc del compuesto 11, por ejemplo, usando ácido trifluoroacético en diclorometano a temperatura ambiente, proporciona compuestos Ic.
Los compuestos de Fórmula Ic se obtienen después de la purificación.
Los compuestos de Fórmula Id que son compuestos de tetrazol de Fórmula (I) en donde R1 es cianometilo pueden prepararse de acuerdo con el siguiente procedimiento general como se muestra esquemáticamente en el Esquema 2c.
Figure imgf000015_0001
R3= Ph-F
Esquema 2c
El cloruro de aril sulfonilo 5a se disuelve en amoniaco acuoso y un disolvente adecuado, por ejemplo, diclorometano, a una temperatura adecuada, por ejemplo, de 0 °C a la temperatura ambiente, para producir sulfonamidas primarias 12. Se realiza una reacción de cicloadición del nitrilo de Fórmula 12 con azida sódica y cloruro de amonio a una temperatura adecuada, por ejemplo, 120 °C, para formar 1 H-tetrazoles 5-sustituidos 9a. El compuesto 9a se disuelve en un disolvente adecuado, por ejemplo, DMF, y se hace reaccionar con un agente de alquilación que tiene la fórmula R3CH2Y (en donde Y es un grupo saliente tal como mesilato o un haluro, por ejemplo, cloro o bromo) en presencia de una base inorgánica, por ejemplo, carbonato potásico, a una temperatura que varía entre la temperatura ambiente y 80 °C. La monoprotección del compuesto 10a con (Boc)2O, trietilamina y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina, seguida de V-alquilación usando bromuro de alquilo y carbonato potásico, produce la sulfonamida protegida con Boc 13. La retirada del grupo protector de Boc, por ejemplo, usando ácido trifluoroacético en diclorometano a temperatura ambiente, proporciona compuestos de Fórmula Id. Los productos Id se obtienen después de la purificación.
Como alternativa, la sulfonamida 10a, benzotriazol y formaldehído en etanol/agua se agitan a temperatura ambiente durante aproximadamente 48 h, en donde el aducto de benzotriazol-formaldehído se disuelve en DMSO y se trata con KCN durante 24 h para proporcionar el compuesto Id (cuando n es 0).
Los compuestos de Fórmula le que son compuestos de triazol (X = CH) de Fórmula (I) en donde R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1, pero sin incluir cuando R1 es cianometilo, pueden prepararse de acuerdo con el siguiente procedimiento general como se muestra esquemáticamente en el Esquema 3.
Figure imgf000016_0001
El cloruro de aril sulfonilo 7a se disuelve en un disolvente adecuado, por ejemplo, diclorometano, y se hace reaccionar con una alquilamina que tiene la fórmula R1NH2 en presencia de TEA a una temperatura adecuada, por ejemplo, de 0 °C a la temperatura ambiente, para producir compuestos de Fórmula 8a. Un bromuro de arilo de Fórmula 9a se acopla en una reacción de tipo Sonogashira con (trimetilsilil)acetileno usando un sistema catalizador adecuado, por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y yoduro de cobre (I), en un disolvente adecuado, por ejemplo, DMF, en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, a una temperatura que varía entre la temperatura ambiente y 80 °C, para dar un compuesto de Fórmula 14. La desprotección de 14 para dar un compuesto de 15 puede conseguirse con una base, por ejemplo, carbonato potásico, en un disolvente adecuado, por ejemplo, cloroformo/metanol, a temperatura ambiente. Los 1,2,3-triazoles 1,4-disustituidos de Fórmula le se obtienen por una reacción de cicloadición 1,3-dipolar catalizada con cobre (I) entre azidas aromáticas apropiadas y acetilenos terminales de Fórmula 15 en donde se reduce sulfato de Cu(II) pentahidrato con ascorbato sódico en una mezcla de etanol y agua a temperatura ambiente. Los compuestos de Fórmula le se obtienen después de la purificación.
Los compuestos de Fórmula (If) que son compuestos de triazol (X = CH) de Fórmula (I) en donde R1 es cianometilo pueden prepararse de acuerdo con el siguiente procedimiento general como se muestra esquemáticamente en el Esquema 4.
Figure imgf000017_0001
Esquema 4
El cloruro de aril sulfonilo 7a se disuelve en un disolvente adecuado, por ejemplo, diclorometano, y se hace reaccionar con amoniaco en presencia de TEA a una temperatura adecuada, por ejemplo, de 0 °C a la temperatura ambiente, para producir compuestos de Fórmula 16. Un bromuro de arilo de Fórmula 16 se acopla en una reacción de tipo Sonogashira con (trimetilsilil)acetileno usando un sistema catalizador adecuado, por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y yoduro de cobre (I), en un disolvente adecuado, por ejemplo, DMF, en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, a 27 °C, para dar un compuesto de Fórmula 17. La desprotección de un compuesto de Fórmula 17 para dar un compuesto de Fórmula 18 puede conseguirse con una base, por ejemplo, carbonato potásico, en un disolvente adecuado, por ejemplo, cloroformo/metanol, a temperatura ambiente. Los 1,2,3-triazoles 1,4-disustituidos de Fórmula 19 se obtienen por una reacción de cicloadición 1,3-dipolar catalizada con cobre (I) entre azidas aromáticas apropiadas y acetilenos terminales de Fórmula 18 en donde se reduce sulfato de Cu(II) pentahidrato con ascorbato sódico en una mezcla de etanol y agua a temperatura ambiente. La monoprotección de 19 con (Boc)2O, trietilamina y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina, seguida de N-alquilación usando bromuro de alquilo y carbonato potásico, produce la sulfonamida 20. La retirada del grupo protector de Boc, por ejemplo, usando ácido trifluoroacético en diclorometano a temperatura ambiente, proporciona compuestos de Fórmula If. Los compuestos de Fórmula If se obtienen después de la purificación.
Métodos de uso
En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una infección por micobacterias. Una infección por micobacterias es una causada por una infección con una micobacteria.
La micobacteria puede ser miembro de uno de los siguientes grupos de micobacterias: complejo Mycobacterium tuberculosis (MTC), complejo de Mycobacterium avium (MAC), ciado de Mycobacterium gordonae, ciado de Mycobacterium kansasii, ciado de Mycobacterium chelonae, ciado de Mycobacterium fortuitum, ciado de Mycobacterium parafortuitum o ciado de Mycobacterium vaccae. La micobacteria también puede ser Mycobacterium ulcerans o Mycobacterium leprae.
En una realización, la micobacteria es un miembro del complejo de Mycobacterium tuberculosis (MTC).
Algunos miembros del complejo de Mycobacterium tuberculosis (MTC) incluyen Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium africanum, Mycobacterium bovis, Mycobacterium bovis BCG, Mycobacterium canetti, Mycobacterium caprae, Mycobacterium microti y Mycobacterium pinnipedii. Estas micobacterias son los agentes causantes de la tuberculosis en seres humanos y en animales. Mycobacterium tuberculosis es el principal causante de la tuberculosis en seres humanos.
En una realización, la infección es una infección por Mycobacterium tuberculosis. En otras palabras, la infección por micobacterias está causada por una infección por Mycobacterium tuberculosis.
En una realización, la Mycobacterium tuberculosis es multirresistente.
Algunos miembros del complejo de Mycobacterium avium (MAC) incluyen Mycobacterium avium, Mycobacterium avium paratuberculosis, Mycobacterium avium silaticum, Mycobacterium avium hominissuis, Mycobacterium columbiense y Mycobacterium indicus pranii.
Algunos miembros del clado de Mycobacterium gordonae incluyen Mycobacterium asiaticum y Mycobacterium gordonae.
Algunos miembros del clado de Mycobacterium kansasii incluyen Mycobacterium gastri y Mycobacterium kansasii.
Algunos miembros del clado de Mycobacterium chelonae incluyen Mycobacterium abscessus, Mycobacterium bolletii y Mycobacterium chelonae.
Algunos miembros del clado de Mycobacterium fortuitum incluyen Mycobacterium boenickei, Mycobacterium brisbanense, Mycobacterium cosmeticum, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium fortuitum subsp. acetamidolyticum, Mycobacterium houstonense, Mycobacterium mageritense, Mycobacterium neworleansense, Mycobacterium peregrinum, Mycobacterium porcinum, Mycobacterium senegalense y Mycobacterium septicum.
Algunos miembros del clado de Mycobacterium parafortuitum incluyen Mycobacterium austroafricanum, Mycobacterium diernhoferi, Mycobacterium frederiksbergense, Mycobacterium hodleri, Mycobacterium neoaurum y Mycobacterium parafortuitum.
Por tanto, la infección por micobacterias puede estar causada por infección con una micobacteria seleccionada entre las siguientes: Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium africanum, Mycobacterium bovis, Mycobacterium bovis BCG, Mycobacterium canetti, Mycobacterium caprae, Mycobacterium microti, Mycobacterium pinnipedii, Mycobacterium avium, Mycobacterium avium paratuberculosis, Mycobacterium avium silaticum, Mycobacterium avium hominissuis, Mycobacterium columbiense, Mycobacterium indicus pranii, Mycobacterium asiaticum, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium gastri, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium bolletii, Mycobacterium chelonae, incluidas Mycobacterium boenickei, Mycobacterium brisbanense, Mycobacterium cosmeticum, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium fortuitum subsp. acetamidolyticum, Mycobacterium houstonense, Mycobacterium mageritense, Mycobacterium neworleansense, Mycobacterium peregrinum, Mycobacterium porcinum, Mycobacterium senegalense, Mycobacterium septicum, Mycobacterium austroafricanum, Mycobacterium diernhoferi, Mycobacterium frederiksbergense, Mycobacterium hodleri, Mycobacterium neoaurum, Mycobacterium parafortuitum, Mycobacterium ulcerans y Mycobacterium leprae.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad producida por una infección con una micobacteria, donde la micobacteria se selecciona entre las descritas anteriormente en el presente documento.
Las enfermedades causadas por una infección con una micobacteria incluyen, pero sin limitación, tuberculosis (por ejemplo, causada por Mycobacterium tuberculosis), lepra (por ejemplo, causada por Mycobacterium leprae), enfermedad de Johne (por ejemplo, causada por Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis), úlcera de Buruli o de Bairnsdale (por ejemplo, causada por Mycobacterium ulceran), enfermedad de Crohn (por ejemplo, causada por Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis), neumopatía o infección pulmonar, neumonía, infecciones de la bolsa sinovial, las vainas tendinosas, la piel y tejidos blandos, abscesos localizados y linfadenitis, síndrome de Lady Windermere (por ejemplo, causado por el complejo de Mycobacterium avium (MAC)), neumopatía por MAC, complejo de Mycobacterium avium diseminado (DMAC), complejo de Mycobacterium avium intracellulare diseminado (DMAIC), neumopatía de las saunas (por ejemplo, causada por el complejo de Mycobacterium avium), mastitis por MAC, piomiositis por MAC o enfermedades granulomatosas.
En una realización, la enfermedad es tuberculosis. Por tanto, un aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de la tuberculosis.
En otro aspecto, en el presente documento se describe un método de tratamiento de una infección micobacteriana en un animal que lo necesite, comprendiendo dicho tratamiento administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como se describe en el presente documento, una infección por micobacterias es una causada por una infección con una micobacteria. La micobacteria es como se ha descrito anteriormente en el presente documento.
En una realización, en el presente documento se describe un método de tratamiento de una infección con Mycobacterium tuberculosis.
En otro aspecto, en el presente documento se describe un método de tratamiento de una enfermedad causada por una infección con una micobacteria en un mamífero que lo necesite, comprendiendo dicho tratamiento administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, la enfermedad es tuberculosis. Por tanto, en el presente documento también se describe un método de tratamiento de la tuberculosis en un mamífero que lo necesite, comprendiendo dicho tratamiento administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el mamífero es un ser humano.
En otro aspecto, en el presente documento se describe el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una infección por micobacterias o en el tratamiento de una enfermedad causada por una infección con una micobacteria.
También se describe el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la tuberculosis.
En una realización, el tratamiento de la tuberculosis puede referirse al tratamiento de la tuberculosis multirresistente, la tuberculosis ultrarresistente o la tuberculosis sensible a fármacos. Además, el tratamiento puede referirse al de la tuberculosis pulmonar y/o extrapulmonar. El tratamiento también puede referirse al tratamiento de la TB latente.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) para su uso en los métodos y tratamientos anteriormente descritos es 4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida, que tiene la siguiente estructura:
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Composiciones farmacéuticas
Los compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos normalmente, pero no necesariamente, se formularán en composiciones farmacéuticas antes de su administración a un paciente. Por consiguiente, en otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse por cualquier vía adecuada, por ejemplo, por vía oral (incluida bucal o sublingual), inhalada, intranasal, tópica (incluida la bucal, sublingual o transdérmica) o parenteral (incluida la subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). En particular, las composiciones farmacéuticas se administran por una vía de administración oral.
Algunos excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen los siguientes tipos de excipientes: portadores, diluyentes, cargas, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, deslizantes, agentes de granulación, agentes de recubrimiento, agentes humectantes, disolventes, codisolventes, agentes de suspensión, emulsionantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes enmascaradores del sabor, agentes colorantes, agentes antiaglomerantes, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes aumentadores de la viscosidad, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, tensioactivos y agentes tamponantes.
Los métodos adecuados para formular los compuestos de la invención serán familiares para los expertos en la materia, que se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21.a Edición 2006.
Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en formas farmacéuticas unitarias que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por dosis unitaria. Las composiciones en dosis unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis o subdosis diaria, o una fracción adecuada de la misma, de un principio activo. Dichas dosis unitarias pueden administrarse por tanto más de una vez al día. Las composiciones en dosis unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis o subdosis diaria (para la administración más de una vez al día), como se ha citado anteriormente en el presente documento, o una fracción adecuada de la misma, de un principio activo.
Cuando se usa un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento de la tuberculosis, puede emplearse solo o en combinación con un agente terapéutico adicional, tal como un agente antimicobacteriano adicional, en particular, un agente tuberculostático y/o un agente antivírico adicional, incluidos los agentes antirretrovíricos.
Por ejemplo, la presente invención se refiere a una combinación de (a) un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (b) un agente tuberculostático adicional. En una realización, la combinación comprende dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete agentes tuberculostáticos adicionales. Por ejemplo, en el tratamiento de la tuberculosis multirresistente, es frecuente administrar a los pacientes combinaciones de cuatro o más fármacos. Por ejemplo, en el tratamiento de la tuberculosis sensible a fármacos, es frecuente administrar a los pacientes combinaciones de tres o cuatro fármacos.
El agente tuberculostático adicional es un agente en desarrollo, aprobado o recomendado para el tratamiento de la tuberculosis y puede seleccionarse entre isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutol, moxifloxacino, rifapentina, clofazimina, etionamida, protionamida, isoxilo, tiacetazona, una diarilquinolina tal como bedaquilina (TMC207) o TBAJ-587, nitroimidazo-oxazina PA-824 (pretomanid), delamanid (OPC-67683), una oxazolidinona tal como linezolida, tedizolida, radezolida, sutezolida (p Nu -100480), posizolida (Az D-5847) o TBI-223, el análogo EMB SQ109, OPC-167832, GSK3036656A (también conocido como GSK070), GSK2556286, GSK3211830, una benzotiazinona tal como BTZ043 o PBTZ169, un azaindol tal como TBA-7371, una dinitrobenzamida o una beta-lactama tal como sanfetrinem, meropenem, faropenem, ertapenem, tebipenem o combinaciones de beta-lactama tales como AUGMENTINE (amoxicilina-clavulanato).
En una realización, el agente tuberculostático adicional es un agente en desarrollo, aprobado o recomendado para el tratamiento de la tuberculosis y puede seleccionarse entre isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutol, moxifloxacino, rifapentina, clofazimina, etionamida, protionamida, isoxilo, tiacetazona, bedaquilina (TMC207), nitroimidazo-oxazina PA-824, delamanid (OPC-67683), una oxazolidinona tal como linezolida, tedizolida, radezolida, sutezolida (PNU-100480) o posizolida (AZD-5847), el análogo EMB SQ109, OPC-167832, GSK3036656 (también conocido como GSK070), g Sk2556286, GSK3211830 y una benzotiazinona o una dinitrobenzamida.
Una combinación de acuerdo con la presente invención puede comprender además un agente antivírico, incluido un agente antirretrovírico.
Dichos agentes antirretrovíricos pueden seleccionarse entre zidovudina, didanosina, lamivudina, zalcitabina, abacavir, estavudina, adefovir, adefovir dipivoxilo, fozivudina, todoxil, emtricitabina, alovudina, amdoxovir, elvucitabina, nevirapina, delavirdina, efavirenz, lovirida, immunocal, oltipraz, capravirina, lersivirina, GSK2248761, TMC-278, TMC-125, etravirina, saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, brecanavir, darunavir, atazanavir, tipranavir, palinavir, lasinavir, enfuvirtida, T-20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, BMS-663068 y BMS-626529, 5-Helix, raltegravir, elvitegravir, GSK1349572, GSK1265744, vicriviroc (Sch-C), Sch-D, TAK779, maraviroc, TAK449, didanosina, tenofovir, lopinavir y darunavir.
Convenientemente, las combinaciones pueden presentarse para su uso en forma de una composición o formulación farmacéutica. Por tanto, en el presente documento también se contempla una composición farmacéutica que comprende (a) un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en el presente documento, junto con (b) un agente tuberculostático adicional y (c) opcionalmente, un agente antivírico, incluidos agentes antirretrovíricos y (d) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, como se describen en el presente documento.
Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente terapéutico adicional pueden administrarse juntos o por separado y, cuando se administran por separado, esto se puede producir por separado o de manera secuencial en cualquier orden (por la misma vía de administración u otra diferente). La cantidad de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y los uno o más agentes terapéuticos adicionales y los tiempos relativos de administración se seleccionarán a fin de lograr el efecto terapéutico combinado deseado.
Ejemplos
La invención se ilustrará ahora por medio de los siguientes ejemplos no limitantes. Aunque a continuación se describen realizaciones particulares de la invención, un experto apreciará que pueden realizarse diversos cambios y modificaciones. Las referencias a preparaciones realizadas de una manera similar a, o por el método general de, otras preparaciones, pueden incluir variaciones en parámetros rutinarios tales como tiempo, temperatura, condiciones de trabajo, cambios menores en las cantidades de reactivos, etc.
En ciertos de los siguientes Intermedios y Ejemplos, los materiales de partida se identifican por referencia a otro número de Intermedio o Ejemplo. Esto no significa necesariamente que se utilizara el material exacto de cualquier Intermedio o Ejemplo particular en una etapa posterior ejemplificada en el presente documento, sino que se emplea como medio abreviado para indicar el nombre del compuesto pertinente.
Abreviaturas
La siguiente lista proporciona definiciones de ciertas abreviaturas y símbolos como se emplean en el presente documento. Se apreciará que la lista no es exhaustiva, sino que el significado de esas abreviaturas y símbolos que no se definen a continuación en el presente documento serán muy evidentes para los expertos en la materia. En la descripción de la invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos.
ACN/MeCN Acetonitrilo
anh. anhidro
Boc N-ferc-butoxicarbonilo
(Boc)2O dicarbonato de di-ferc-butilo
CDCl3 Cloroformo deuterado
conc. Concentración
DCM Diclorometano
DIPEA Diisopropiletilamina
DMAP 4-Dimetilaminopiridina
DMF W,W-Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
DMSO-d6 Dimetilsulfóxido deuterado
ee exceso enantiomérico
Et2O Éter dietílico
EtOAc Acetato de etilo
g gramos
h horas
HATU N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminio
HCl Ácido clorhídrico
HPLC Cromatografía líquida de alto rendimiento
Hz Hercio
l litros
LCMS Cromatografía líquida/Espectrometría de masas
M Molar
Mesilato Metanosulfonato
MeOH Metanol
OMs Metanosulfonato
MsCl Cloruro de mesilo, cloruro de metanosulfonilo
min Minutos
ml Mililitros
mmol Milimol
pM Micromolar
MS Espectro de masas
MO Microondas
N Concentración normal
RMN Espectroscopía de resonancia magnética nuclear
PBra Tribromuro de fósforo
éter de pet. Éter de petróleo
prep. preparativa
ta/TA temperatura ambiente
Sat. saturado
SFC Cromatografía de fluidos supercríticos
TFA Ácido trifluoroacético
TEA Trietilamina
THF Tetrahidrofurano
THP Tetrahidropiranilo
TLC Cromatografía de capa fina
UPLC Cromatografía líquida de ultra rendimiento
Ph3P trifenilfosfina
Equipo analítico
Los espectros de 1H RMN se registraron en instrumentos Varian 400 MHz o Bruker Ultrashield DPX 400 MHz. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm, unidades 6). Las constantes de acoplamiento (J) están en unidades de hercios (Hz). Los patrones de división describen multiplicidades aparentes y se designan como s (singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuadruplete), dd (doblete doble), dt (triplete doble), m (multiplete), a (ancho).
Todas las temperaturas se indican en grados Celsius.
MS y cromatografía líquida: Las MS se registraron en Waters UPLC con detector PDA - Cuad. único & cuad. triple con rango de análisis de masas de hasta M/Z = 2000 o HPLC Agilent 1100 con sistema Quadrupole 6120 (Agilent). Los datos de HPLC/UPLC se registraron en una máquina Waters Alliance con detector PDA o 2695 y Waters H-Class con detector PDA o HPLC semi-preparativa Agilent 1200
Intermedios
Síntesis de intermedios R3-Y
Y es un grupo saliente tal como mesilato o un haluro, por ejemplo, cloro o bromo.
La función alcohol de Fórmula 22 se convirtió en el bromuro correspondiente 21 por el tratamiento de tribromuro de fósforo (PBr3) en diclorometano o con trifenilfosfina (Ph3P) y tetrabromuro de carbono (CBr4) en diclorometano de 0 a 28 °C.
Figure imgf000022_0001
Intermedio 1: 4-(bromometil)pirimidina:
Figure imgf000022_0002
1
A una solución agitada de pirimidin-4-ilmetanol (500 mg, 4,5454 mmol, fuente comercial: Manchestar) en diclorometano (15 ml) se le añadieron tetrabromuro de carbono (2,26 g, 6,8181 mmol) y trifenil fosfina (1,786 g, 6,8181 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 26 °C durante 2 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida a 35 °C y el compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con acetato de etilo al 13 % en éter de petróleo. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-(bromometil)pirimidina (270 mg, 34 %) en forma de un líquido de color rojo que se caracterizó por 1H r Mn . Este producto en bruto se usó sin más purificación en la siguiente reacción. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 59,19 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 5,2, 1,4 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H).
Intermedio 2: 2-(bromometil)-5-metilpiridina:
Figure imgf000023_0001
A una solución de (5-metilpiridin-2-il)metanol (150 mg, 0,0012 mol, fuente comercial: Combi-Blocks) en diclorometano (1,5 ml) se le añadió trifenil fosfina (629 mg, 0,0024 mol) a 28 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 0 °C, seguido de la adición de tetrabromuro de carbono (397 mg, 0,0012 mol). La mezcla de reacción se agitó a 28 °C durante 3 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar 2-(bromometil)-5-metilpiridina (350 mg, en bruto) en forma de un sólido gomoso de color amarillo pálido MS m/z (M, M+2) = 186,1, 188,1. El compuesto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio 3: 4-(bromometil)-1,1-difluorociclohexano:
Figure imgf000023_0002
A una solución de (4,4-difluorociclohexil)metanol (1 g, 0,0066 mol, fuente comercial: J&WPharma) en diclorometano (5 ml) se le añadió trifenil fosfina (3,4 g, 0,0133 mol) a 26 °C, seguido de la adición de una solución de tetrabromuro de carbono (2,1 g, 0,0066 mol) en diclorometano (5 ml) lentamente gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 26 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida a 26 °C. El producto en bruto se agitó con n-pentano (100 ml) a 26 °C durante 10 min. La capa de n-pentano se decantó y se concentró a presión reducida para proporcionar 4-(bromometil)-1,1-difluorociclohexano (1,7 g) en forma de un líquido incoloro que se caracterizó por H RMN. Este producto en bruto se usó sin más purificación en la siguiente reacción. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 53,31 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,21-2,06 (m, 2H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,83­ 1,63 (m, 3H), 1,47-1,32 (m, 2H).
Intermedio 4: bromhidrato de 2-(bromometil)-5-metoxipiridina:
Figure imgf000023_0003
A una solución de (5-metoxipiridin-2-il)metanol (200 mg, 0,00143 mol, fuente comercial: Combi-Blocks) en diclorometano (2 ml) se le añadió tribromuro de fósforo (0,4 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 28 °C durante 2 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar bromhidrato de 2-(bromometil)-5-metoxipiridina (300 mg) en forma de un sólido de color pardo. MS m/z [M+H]+ y [M+2H]+ = 202,00 y 204,0. El compuesto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
(M, M+2) = 202,00, 204,0
Intermedio 5: bromhidrato de 2-(bromometil)-5-fluoropiridina:
Figure imgf000024_0001
A una solución agitada de (5-fluoropiridin-2-il)metanol (600 mg, 4,7244 mmol, fuente comercial: Combi-Blocks) en diclorometano (15 ml) se le añadió tribromuro de fósforo (1,5 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 26 °C durante 3 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar bromhidrato de 2-(bromometil)-5-fluoropiridina (1,7 g) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 58,76-8,62 (m, 1H), 8,12-7,94 (m, 1H), 7,76-7,64 (m, 1H), 4,66 (s, 2H). MS m/z [M+H]+ = 190,09. El compuesto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Esquema de reacción para la síntesis del Intermedio 8
La esterificación del compuesto 23 con yoduro de metilo (Mel) y carbonato potásico (K2CO3) en DMF a 26 °C produce el éster 24, que se reduce con borohidruro sódico (NaBH4) en metanol a una temperatura que varía entre 0 y 26 °C para proporcionar el alcohol correspondiente 22.
Figure imgf000024_0002
23 24 22 21
Intermedio 6: 5-cloropicolinato de metilo:
Figure imgf000024_0003
A una solución de ácido 5-cloropicolínico (1 g, 6,34 mmol, fuente comercial: Combi-Blocks) en W,W-dimetilformamida (10 ml) se le añadió carbonato potásico (1,75 g, 12,6 mmol) seguido de yoduro de metilo (0,8 ml, 12,6 mmol) a 26 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 100 ml) y solución de salmuera (100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 5-cloropicolinato de metilo (1,2 g) en forma de un líquido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,77 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,4, 0,7 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H). MS m /z [M+H]+ = 172,25. El compuesto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio 7: (5-cloropiridin-2-il)metanol:
Figure imgf000025_0001
A una solución de metil 5-cloropicolinato (1,2 g, 0,007 mol, Intermedio 6 ) en metanol (12 ml) se le añadió borohidruro sódico (0,53 g, 0,014 mol) en porciones a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 26 °C durante 13 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó con agua enfriada con hielo (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 26 °C y se extrajo con acetato de etilo (4 x 20 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar (5-cloropiridin-2-il)metanol (500 mg, 48,5 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CDCb) 58,53 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,26 (s, 1H). MS m/z [M+H]+ = 144,1.
Intermedio 8: 2-(bromometil)-5-cloropiridina:
Figure imgf000025_0002
A una solución de (5-cloropiridin-2-il)metanol (500 mg, 0,003 mol, Intermedio 7) en diclorometano (4 ml) se le añadió trifenilfosfina (1,57 g, 0,006 mol) a 26 °C, seguido de la adición de una solución de tetrabromuro de carbono (1,15 g, 0,003 mol) en diclorometano (1 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 26 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con acetato de etilo al 5 % en éter de pet. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 2-(bromometil)-5-cloropiridina (200 mg, 30 %) en forma de un líquido de color amarillo pálido. 1H r Mn (400 MHz, CDCb) 58,53 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H). MS m/z [M] = 206,9.
Esquema general para la síntesis de los Intermedios de cloruro 9, 10 y 11
La función alcohol de Fórmula 22 se convierte en los cloruros correspondientes 25 usando cloruro de tionilo en diclorometano de 0 a 28 °C.
SOCI2
Figure imgf000025_0003
R f OH
DCM
22 0°C-28°C, 2h-16h
Intermedio 9: 2-(clorometil)-5-fluoropiridina:
Figure imgf000026_0001
A una solución de (5-fluoropiridin-2-il)metanol (10 g, 0,0787 mol, fuente comercial: Combi-Blocks) en diclorometano (200 ml) se le añadió cloruro de tionilo (18,72 g, 0,1574 mol, fuente comercial: Avra) lentamente a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó a 28 °C y se agitó durante 2 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio (200 ml) y se extrajo con diclorometano (5 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 2-(clorometil)-5-fluoropiridina (7 g, 47 %) en forma de un líquido de color amarillo que se caracterizó por H RMN. Este producto en bruto se usó sin más purificación en la siguiente reacción. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 58,43 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,53-7,40 (m, 2H), 4,67 (s, 2H).
Intermedio 9': clorhidrato de 2-(clorometil)-5-fluoropiridina:
Figure imgf000026_0002
Se añadió cloruro de tionilo (0,419 ml, 5,74 mmol, fuente comercial: Aldrich) gota a gota a una solución agitada de (5-fluoropiridin-2-il)metanol (0,289 ml, 2,87 mmol, fuente comercial: Combi-Blocks) en diclorometano (5,74 ml) en atmósfera de nitrógeno a ta. La mezcla se agitó a ta durante 16 h. La mezcla se concentró a presión reducida para producir clorhidrato de 2-(clorometil)-5-fluoropiridina (395 mg, 2,170 mmol, 76 %) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 511,68 (s a, 1H), 8,55 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,77 (dt, J = 8,7, 3,0 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,6, 4,5 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H). MS m/z [M+H]+ = 146,10.
Intermedio 10: 4-(clorometil)-2-metilpiridina:
Figure imgf000026_0003
10
A una solución de (2-metilpiridin-4-il)metanol (500 mg, 4,06 mmol, fuente comercial: Combi-Blocks) en diclorometano (20 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,45 ml, 1,5 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó a 27 °C y se agitó durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se neutralizó (pH 7) con una solución saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar 4-(clorometil)-2-metilpiridina (400 mg) en forma de un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,49 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 2,57 (s, 3H). MS m/z [M+H]+ = 142,0.
Intermedio 11: 2-(clorometil)-5-metilpiridina:
Figure imgf000027_0001
A una solución de (5-metilpiridin-2-il)metanol (500 mg, 4,06 mmol, fuente comercial: Pharma Blocks) en diclorometano (20 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,45 ml, 6,09 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 27 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se neutralizó con una solución saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 2-(clorometil)-5-metilpiridina (400 mg, 69 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 m Hz , CDCb) 58,41 (s, 1H), 7,52 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 2,35 (s, 3H). MS m/z [M+H]+ = 142,03.
Esquema general para la síntesis de los Intermedios 12, 13, 14 y 15
El alcohol aromático 23 de fórmula R3CH2OH se transforma en su mesilato correspondiente 26 usando cloruro de metanosulfonilo y trietilamina en diclorometano (DCM) a una temperatura de 0 °C.
Figure imgf000027_0002
En un baño de hielo, un matraz se cargó con diclorometano (1 ml), (3,5-difluoropiridin-2-il)metanol (200 mg, 1,378 mmol, fuente comercial: Rennothech-China, trietilamina (229 pl, 1,654 mmol) y finalmente cloruro de metanosulfonilo (118 pl, 1,516 mmol), que se añadió gota a gota. El producto en bruto se dejó en las mismas condiciones durante 1,5 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla se repartió entre agua y DCM y se extrajo con DCM (2 x). Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4 (anh.) y se filtraron. El disolvente se evaporó en condiciones de vacío, obteniendo metanosulfonato de (3,5-difluoropiridin-2-il)metilo (205 mg, 0,918 mmol, 66,6 %) que se caracterizó por 1H RMN. Este producto en bruto se usó sin más purificación en la siguiente reacción. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 58,40 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 5,40 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H).
Intermedio 13: metanosulfonato de (2-metilpirimidin-4-il)metilo:
Figure imgf000027_0003
En un baño de hielo, un matraz se cargó con diclorometano (1 ml), (2-metilpirimidin-4-il)metanol (200 mg, 1,611 mmol, fuente comercial: Chembridge-USA), trietilamina (268 pl, 1,933 mmol) y finalmente cloruro de metanosulfonilo (138 pl, 1,772 mmol), que se añadió gota a gota. El producto en bruto se dejó en las mismas condiciones durante 1,5 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se repartió entre agua y DCM y se extrajo con DCM (2 x). Las capas orgánicas se secaron sobre MgSÜ4 (anh.) y se filtraron. El disolvente se evaporó en condiciones de vacío, obteniendo metanosulfonato de (2-metilpirimidin-4-il)metilo (245 mg, 1,212 mmol, 75 %) que se caracterizó por 1H RMN y LCMS. Este producto en bruto se usó sin más purificación en la siguiente reacción. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 58,71 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 2,74 (s, 3H). MS m/z [M+H]+ = 203,21
Intermedio 14: metanosulfonato de (5-metoxipiridin-2-il)metilo:
Figure imgf000028_0001
En un baño de hielo, un matraz se cargó con diclorometano (1 ml), (5-metoxipiridin-2-il)metanol (200 mg, 1,437 mmol, fuente comercial: ARK PHARM-USA AK), trietilamina (239 pl, 1,725 mmol) y finalmente cloruro de metanosulfonilo (123 pl, 1,581 mmol), que se añadió gota a gota. El producto en bruto se dejó en las mismas condiciones durante 1,5 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se repartió entre agua y DCM y se extrajo con DCM (2 x). Las capas orgánicas se secaron sobre MgSÜ4 (anh.) y se filtraron. El disolvente se evaporó en condiciones de vacío, obteniendo metanosulfonato de (5-metoxipiridin-2-il)metilo (312 mg, 1,437 mmol) que se caracterizó por LCMS. Este producto en bruto se usó sin más purificación en la siguiente reacción. MS m/z [M+H]+ = 218,10
Intermedio 15: metanosulfonato de (5-metilpiridin-2-il)metilo:
Figure imgf000028_0002
En un baño de hielo, un matraz se cargó con diclorometano (1 ml), trietilamina (270 pl, 1,949 mmol), (5-metilpiridin-2-il)metanol (211 pl, 1,624 mmol, fuente comercial: AstaTech) y finalmente cloruro de metanosulfonilo (139 pl, 1,786 mmol), que se añadió gota a gota. El producto en bruto se dejó en las mismas condiciones durante 1,5 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se repartió entre agua y DCM y se extrajo con DCM (2 x). Las capas orgánicas se secaron sobre MgSÜ4 (anh.) y se filtraron. El disolvente se evaporó en condiciones de vacío, obteniendo metanosulfonato de (5-metilpiridin-2-il)metilo (327 mg, 1,624 mmol) que se caracterizó por LCMS. Este producto en bruto se usó sin más purificación en la siguiente reacción. MS m/z [M+H]+ = 202,10
Intermedio 16: 4-ciano-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida:
Figure imgf000028_0003
A una solución de cloruro de 4-cianobenceno-1-sulfonilo (50 g, 0,2487 mol, fuente comercial: Combi-Blocks), 2-aminoetanol (18,2 g, 0,2985 mol, fuente comercial: Combi-Blocks) en tetrahidrofurano (500 ml) se le añadió trietilamina (64 ml, 0,4974 mol, fuente comercial: Alfa) a 0 °C. La temperatura se aumentó hasta 28 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo (1000 ml) y se lavó con agua (3 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con acetato de etilo al 40 % en hexano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-ciano-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (30 g, 53 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,07 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,93 (s, 1 H), 4,69 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,39-3,32 (m, 2H), 2,86­ 2,79 (d, J = 5,0 Hz, 2H). MS m/z [M-H]- = 225,26.
Intermedio 17: N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000029_0001
A una solución de 4-ciano-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (10 g, 0,0442 mol, Intermedio 16) en N,N-dimetilformamida (1000 ml) se le añadieron azida sódica (28,7 g, 0,442 mol) y cloruro de amonio (23,6 g, 0,442 mol) a 28 °C. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 3 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con HCl 1 N (500 ml) y se agitó durante 2 h a 0 °C. El sólido precipitado se filtró y se secó al vacío para proporcionar N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (6 g, 49 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H Rm N (400 MHz, DMSO-d6) 58,87 (s a, 1H), 8,37-8,28 (m, 2H), 8,02-7,97 (m, 2H), 7,88-7,82 (m, 1H), 3,38 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,90-2,80 (m, 2H). MS m/z [M+H]+ = 270,1.
Intermedio 17': N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000029_0002
Se añadió gota a gota cloruro de 4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonilo (2,5 g, 10,22 mmol, fuente comercial: Achemblock-USA) disuelto en tetrahidrofurano (25,5 ml) a una solución agitada de 2-aminoetanol (1,248 g, 20,44 mmol, fuente comercial: Aldrich) en tetrahidrofurano (25,5 ml) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 1 N y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para dar N-(2-hidroxietil)-4-(1 H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (2 g, 7,43 mmol, 72,7 %) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,26-8,20 (m, 2H), 8,02-7,97 (m, 2H), 7,80 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,63 (s a, 1H), 3,37 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,84 (c, J = 6,1 Hz, 2H). MS m/z [M+H]+ = 270,18
Intermedio 18: (R)-N-(2-hidroxipropil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000029_0003
Se añadió gota a gota cloruro de 4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonilo (802 mg, 3,28 mmol, fuente comercial: Achemblock-USA) disuelto en tetrahidrofurano (0,7 ml) a una solución agitada de (R)-1-aminopropan-2-ol (516 pl, 6,56 mmol, fuente comercial: Aldrich) en tetrahidrofurano (0,7 ml) a ta en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a ta durante toda una noche. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, a la mezcla de reacción se le añadió HCI 5 N (7 ml) y se extrajo con 20 ml de DCM/MeOH (10 %) (x 4). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para producir un sólido de color blanco, (R)-N-(2-hidroxipropil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (553 mg, 1,952 mmol, 59,5 %) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,24 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,79 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 3,62-3,57 (m, 1H), 2,76-2,66 (m, 2H), 1,00 (d, J = 6,1 Hz, 3H). MS m/z [M+H]+ = 284,17
Intermedio 18': (S)-N-(2-hidroxipropil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Se añadió gota a gota cloruro de 4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonilo (150 mg, 0,613 mmol, fuente comercial: Achemblock-USA) disuelto en tetrahidrofurano (1,2 ml) a una solución agitada de (S)-1-aminopropan-2-ol (62,8 pl, 0,797 mmol, fuente comercial: Aldrich) en tetrahidrofurano (1,2 ml) a ta en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a ta durante 1,5 h. Después de que finalizara la reacción, a la mezcla de reacción se le añadió HCI 2 N y se extrajo con DCM/MeOH (10 %). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentraron a presión reducida para producir un sólido de color blanco, (S)-N-(2-hidroxipropil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (110 mg, 0,388 mmol, 63 %) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,24 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,77 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 3,64-3,56 (m, 1H), 2,76-2,64 (m, 2H), 1,00 (d, J = 6,1 Hz, 3H). MS m/z [M+H]+ = 284,2
Intermedio 19: N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000030_0001
Se añadió gota a gota cloruro de 4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonilo (0,400 g, 1,635 mmol, fuente comercial: Achemblock-USA) disuelto en tetrahidrofurano (5,5 ml) a una solución agitada de 2-aminopropano-1,3-diol (0,298 g, 3,27 mmol, fuente comercial: Aldrich) en tetrahidrofurano (5,5 ml) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 1 N y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para dar N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (0,268 g, 0,716 mmol, 43,8 %). El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,27-8,16 (m, 2H), 8,08-8,02 (m, 2H), 8,02-7,98 (m, 1H), 7,82-7,77 (m, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,44-3,23 (m, 5H), 3,18-3,03 (m, 1H).
Intermedio 20: N-(2,3-dihidroxipropil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000030_0002
Se añadió gota a gota cloruro de 4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonilo (0,100 g, 0,409 mmol, fuente comercial: Achemblock-USA) disuelto en tetrahidrofurano (1,6 ml) a una solución agitada de 3-aminopropano-1,2-diol (0,158 ml, 2,044 mmol, fuente comercial: Aldrich) en tetrahidrofurano (1,6 ml) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 1 N y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para dar N-(2,3-dihidroxipropil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (60 mg, 0,200 mmol, 49 %). El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS m/z [M+H]+ = 300,21
Intermedio 21: N-metil-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000030_0003
A una solución de 4-ciano-N-metilbencenosulfonamida (500 mg, 2,551 mmol, fuente comercial: CombiBlocks) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se le añadieron azida sódica (1,65 g, 25,51 mmol) y cloruro de amonio (1,36 g, 25,51 mmol) a 27 °C. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C y se agitó durante 5 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 27 °C, se inactivó con HCl 1 N (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar N-metil-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (800 mg, en bruto) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,28-8,20 (m, 2H), 8,03-7,97 (m, 2H), 7,61 (c, J = 4,8 Hz, 1H), 2,47 (d, J = 5,0 Hz, 3H). MS m/z [M+H]+ = 240,08
Intermedio 22: 4-ciano-N-etilbencenosulfonamida:
Figure imgf000031_0001
A una solución de cloruro de 4-cianobenceno-l-sulfonilo (2 g, 9,92 mmol, fuente comercial: Aldrich) en diclorometano (30 ml) se le añadieron clorhidrato de etilamina (890 mg, 10,91 mmol, fuente comercial: Avra) y trietilamina (2,5 g, 24,75 mmol) a 27 °C. La mezcla de reacción se agitó a 27 °C durante 1 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 80 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se lavó con mezcla de diclorometano (2 ml) y éter de petróleo (20 ml) para proporcionar 4-ciano-N-etilbencenosulfonamida (1,5 g, 69 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H r Mn (400 MHz, CDCb) 58,03-7,95 (m, 2H), 7,87-7,76 (m, 2H), 4,43 (s a, 1H), 3,12-3,03 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS m/z [M-H]- = 209,05
Intermedio 23: N-etil-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000031_0002
A una solución de 4-ciano-N-etilbencenosulfonamida (500 mg, 2,38 mmol, Intermedio 22) en W,W-dimetilformamida (10 ml) se le añadieron azida sódica (1,55 g, 23,809 mmol) y cloruro de amonio (1,27 g, 23,809 mmol) a 27 °C. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C y se agitó durante 5 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 27 °C, se inactivó con HCl 1 N (60 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se lavó con una mezcla de diclorometano (2 ml) y n-pentano (10 ml) para proporcionar N-etil-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (700 mg, 97 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,33-8,18 (m, 2H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,74 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 2,86-2,76 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS m/z [M+H]+ = 254,10.
Intermedio 24: 2-(4-cianofenilsulfonamido)acetamida:
Figure imgf000031_0003
A una solución de cloruro de 4-cianobenceno-1-sulfonilo (5 g, 0,0248 mol, fuente comercial: Combi-Blocks) en tetrahidrofurano (100 ml) se le añadió trietilamina (5 g, 0,0496 mol) a 28 °C, seguido de la adición de 2-aminoacetamida (1,84 g, 0,0248 mol, fuente comercial: Combi-Blocks) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó a 28 °C y se agitó durante 2 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (3 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 2-(4-cianofenilsulfonamido)acetamida (4 g, 67 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,23 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,00-7,92 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 3,46 (s, 2H). MS m/z [M-H]- = 238,2
Intermedio 25: 2-(4-(2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida:
Figure imgf000031_0004
A una solución de 2-(4-cianofenilsulfonamido)acetamida (4 g, 0,0167 mol, Intermedio 24) en W,W-dimetilformamida (40 ml) se le añadieron azida sódica (10,8 g, 0,1673 mol) y cloruro de amonio (8,9 g, 0,1673 mol) a 28 °C. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 3 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 28 °C, se inactivó con HCl 1 N (30 ml) lentamente a 0 °C y se agitó durante 30 min. El sólido precipitado se filtró y se secó al vacío para proporcionar 2-(4-(2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida (3 g, 51 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,31-8,14 (m, 2H), 8,13-7,99 (m, 3H), 7,27 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 3,45 (d, J = 6,1 Hz, 2H). MS m/z [M+H]+ = 283,15.
Intermedio 26: 2-(4-cianofenilsulfonamido)acetato de metilo:
Figure imgf000032_0001
A una solución de clorhidrato de 2-aminoacetato de metilo (310 mg, 0,0024 mol, fuente comercial: Aldrich) en diclorometano (5 ml) se le añadió trietilamina (0,64 ml, 0,0048 mol) a 28 °C. Esto se siguió de la adición de cloruro de 4-cianobenceno-1-sulfonilo (500 mg, 0,0024 mol, fuente comercial: Combi-Blocks) en porciones a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 28 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar 2-(4-cianofenilsulfonamido)acetato de metilo (500 mg, 76 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H Rm N (400 MHz, DMSO-d6) 58,53 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,99-7,89 (m, 2H), 3,80 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,52 (s, 3H). MS m/z [M-H]- = 253,05
Intermedio 27: 2-(4-(2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetato de metilo:
Figure imgf000032_0002
A una solución de 2-(4-cianofenilsulfonamido)acetato de metilo (500 mg, 0,0019 mol, Intermedio 26) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se le añadieron azida sódica (1,2 g, 0,0196 mol) y cloruro de amonio (1 g, 0,0196 mol) a 28 °C. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 3 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó con HCl 1 N (2 ml) a 0 °C. El compuesto sólido precipitado se filtró y se secó al vacío para proporcionar 2-(4-(2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetato de metilo (400 mg, 57 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,40 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,26-8,19 (m, 2H), 8,00 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 2H), 3,79 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,52 (s, 3H). MS m/z [M-H]' = 296,06
Intermedio 28: ácido 2-(4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acético:
Figure imgf000032_0003
A una solución de 2-(4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetato (380 mg, 0,0009 mol) en una mezcla de tetrahidrofurano (3,8 ml) y metanol (3,8 ml) se le añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato (78 mg, 0,0013 mol) en agua (1,9 ml) a 28 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (30 ml) y se acidificó (pH 2) con HCl 1 N (10 ml) a 0 °C. El compuesto sólido precipitado se filtró y se secó al vacío para proporcionar ácido 2-(4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acético (220 mg, 59 %) en forma de un sólido de color blanco. Ms m/z [M+H]+ = 392,14
Intermedio 29: ácido 2-(4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acético:
Figure imgf000033_0001
A una solución de 2-(4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetato (416 mg, 0,001 mol) en una mezcla de tetrahidrofurano (4,1 ml) y metanol (4,1 ml) se le añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato (89 mg, 0,0021 mol) en agua (2 ml) a 28 °C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (20 ml) y se neutralizó (pH ~7-8) con HCI 1 N (5 ml). El compuesto sólido precipitado se filtró y se secó al vacío para proporcionar ácido 2-(4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acético (245 mg, 65 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 512,84-12,56 (s a, 1H), 8,61 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 8,3 Hz, 3H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 6,15 (s, 2H), 3,64 (d, J = 5,0 Hz, 2H). MS m/z [M+H]+ = 375,06
Intermedio 30: cloruro de 4-bromo-2-metoxibenceno-1-sulfonilo:
Figure imgf000033_0002
Al ácido clorosulfónico (54 ml, fuente comercial: Avra) se le añadió gota a gota 1-bromo-3-metoxibenceno (50 g, 0,568 mol, fuente comercial: Avra) manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción a -5 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se vertió en hielo (500 g) lentamente y se extrajo con acetato de etilo (5 x 1 l). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con acetato de etilo al 3 % en éter de pet. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar cloruro de 4-bromo-2-metoxibenceno-1-sulfonilo (1,6 g, en bruto) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,24-7,26 (m, 1H), 4,07 (s, 3H).
Intermedio 31: 4-bromo-N-(2-hidroxietil)-2-metoxibencenosulfonamida:
Figure imgf000033_0003
A una solución de cloruro de 4-bromo-2-metoxibenceno-1-sulfonilo (1,6 g, 0,00565 mol, Intermedio 30) en diclorometano (20 ml) se le añadió trietilamina (1,1 g, 0,0113 mol) a 28 °C y se agitó durante 10 min. Esto se siguió de la adición de 2-aminoetanol (413 mg, 0,0067 mol, fuente comercial: Alfa Aesar) a 28 °C y se agitó durante 2 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con n-pentano (5 x 50 ml) y el compuesto sólido se secó al vacío para proporcionar 4-bromo-N-(2-hidroxietil)-2-metoxibencenosulfonamida (1,2 g, 55 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 57,65-7,60 (m, 1H), 7,44 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,24-7,17 (m, 1H), 4,67 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,92 (s, 3 H), 3,35-3,30 (m, 2 H), 2,86-2,76 (m, 2H). MS m/z [M+2H]+ = 310,02.
Intermedio 32: 4-ciano-N-(2-hidroxietil)-2-metoxibencenosulfonamida:
Figure imgf000034_0001
A una solución purgada con argón de 4-bromo-N-(2-hidroxietil)-2-metoxibencenosulfonamida (1 g, 0,0032 mol, Intermedio 31) y cianuro de cinc (2,4 g, 0,021 mol) en W,W-dimetilformamida (10 ml) se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,8 g, 0,0016 mol) a 28 °C. La mezcla de reacción se agitó a 175 °C durante 30 min en el microondas. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 28 °C y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con acetato de etilo al 60 % en éter de pet. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-ciano-N-(2-hidroxietil)-2-metoxibencenosulfonamida (450 mg, 49 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) ó 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8, 1,4 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,37-3,30 (m, 2H), 2,90-2,81 (m, 2H). MS m/z [M-H]- = 255,14.
Intermedio 33: N-(2-hidroxietil)-2-metoxi-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000034_0002
A una solución de 4-ciano-N-(2-hidroxietil)-2-metoxibencenosulfonamida (450 mg, 0,00175 mol, Intermedio 32) en W,W-dimetilformamida (4,5 ml) se le añadieron azida sódica (1,1 g, 0,0175 mol) y cloruro de amonio (0,93 g, 0,0175 mol) a 28 °C. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó a la misma temperatura durante 3 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó con HCl 1 M (30 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto en bruto se agitó con metanol al 15 % en diclorometano (10 ml) durante 1 h a 28 °C. Se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar N-(2-hidroxietil)-2-metoxi-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (820 mg, en bruto) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) ó 8,04-7,89 (m, 2H), 7,40 (s a, 1H), 7,32-7,22 (m, 1H), 7,14 (s a, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,45-3,37 (m, 2H), 2,91-2,82 (m, 2H). MS m/z [M+H]+ = 300,19.
Esquema de reacción para la síntesis de los Intermedios 34, 35 y el Ejemplo 51
Figure imgf000034_0003
Intermedio 34: 4-ciano-2-metoxi-N-metilbencenosulfonamida:
Figure imgf000035_0001
En una solución de 4-ciano-2-metoxibencenosulfonamida (500 mg, 2,356 mmol, fuente comercial: Enamine) en metanol (15 ml), el pH se ajustó a 4 con HCl 1 N (0,2 ml). Después, se añadió formaldehído (solución acuosa al 30 %) (2,5 ml, fuente comercial: Chemlabs) a 0 °C seguido de la adición de cianoborohidruro sódico (296 mg, 4,71 mmol) a 0 °C. La temperatura de la mezcla de reacción se aumentó lentamente hasta 27 °C y se agitó durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se basificó con una solución de amoniaco (acuosa al 30 %) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-ciano-2-metoxi-N-metilbencenosulfonamida (400 mg, 75 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 57,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,43 (d, J = 5,0 Hz, 3H). MS m/z [M+H]+ = 225,08.
Intermedio 35: 2-metoxi-N-metil-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000035_0002
A una solución de 4-ciano-2-metoxi-N-metilbencenosulfonamida (400 mg, 1,769 mmol, Intermedio 34) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadieron azida sódica (1,15 g, 17,69 mmol) y cloruro de amonio (950 mg, 17,76 mmol) a 27 °C. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C y se agitó a la misma temperatura durante 5 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que finalizara la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 27 °C, se inactivó con HCl 1 N (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se agitó con diclorometano (10 ml) a 27 °C durante 20 min. El sólido se filtró y se secó al vacío para proporcionar 2-metoxi-N-metil-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (300 mg, en bruto) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 7,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,44 (d, J = 5,0 Hz, 3H). MS m/z [M-H]- = 268,08.
Intermedio 36: 4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)-2-metoxibencenosulfonamida:
Figure imgf000035_0003
Se añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (356 pl, 2,037 mmol) a una solución agitada de 2-metoxi-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (260 mg, 1,019 mmol, Intermedio 51) y 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (191 pl, 1,528 mmol, fuente comercial: Aldrich) en N,N-dimetilformamida (DMF) (3395 pl) en una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a ta durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con DCM.
La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un aceite que se lavó con CH2Cl2 y un sólido de color blanco se filtró para producir 4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)-2-metoxibencenosulfonamida (243 mg, 65,7 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78-7,69 (m, 2H), 7,56-7,46 (m, 2H), 7,31-7,19 (m, 4H), 6,04 (s, 2H), 4,01 (s, 3H). MS m/z [M+H]+ = 419,19.
Intermedio 37: (2-amino-2-oxoetil)((4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)-2-metoxifenil)sulfonil)carbamato de íerc-butilo:
Figure imgf000036_0001
A una solución de 4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)-2-metoxibencenosulfonamida (240 mg, 0,660 mmol, Intermedio 36) en tetrahidrofurano (2,7 ml) se le añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (0,455 ml, 1,981 mmol), Et3N (0,110 ml, 0,793 mmol) y DMAP (40,3 mg, 0,330 mmol). La solución de color blanco resultante se agitó a ta durante 20 min. Casi inmediatamente, la mezcla de reacción se volvió más espesa y de color blanco. Después, se añadieron carbonato potásico (183 mg, 1,321 mmol) y 2-bromoacetamida (193 mg, 1,400 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta. Después de 90 min, la mezcla de reacción se volvió de color amarillo y no más espesa. La mezcla se agitó a ta durante 16 h. La reacción se interrumpió con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc (x 2). La capa orgánica se lavó con NaCl sat., se secó sobre Na2SO4 y se retiró por filtración. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener (2-amino-2-oxoetil)((4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)-2-metoxifenil)sulfonil)carbamato de terc-butilo (240 mg, 0,461 mmol, 69,8 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 58,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,89-7,74 (m, 2H), 7,57-7,49 (m, 2H), 7,46 (s a, 1H), 7,31-7,21 (m, 2H), 7,09 (s a, 1H), 6,05 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 1,18 (s, 9H). MS m/z [M+H]+ = 521,25.
Intermedio 38: 4-(2-(4-cianobencil)-2H-tetrazol-5-il)-2-metoxibencenosulfonamida:
Figure imgf000036_0002
Se añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (233 pl, 1,332 mmol) a una solución agitada de 2-metoxi-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (170 mg, 0,666 mmol, Intermedio 51) y 4-(bromometil)benzonitrilo (157 mg, 0,799 mmol, fuente comercial: Aldrich) en W,W-dimetilformamida (DMF) (2220 pl) en una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a ta durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un aceite que se lavó con CH2Cl2, produciendo un sólido de color blanco que se filtró. El sólido se trituró con MeOH para obtener un sólido de color blanco, 4-(2-(4-cianobencil)-2H-tetrazol-5-il)-2-metoxibencenosulfonamida (150 mg, 0,405 mmol, 60,8 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,94-7,86 (m, 3H), 7,80-7,70 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,24 (s, 2H), 6,19 (s, 2H), 4,01 (s, 3H). MS m/z [M+H]+ = 371,10.
Intermedio 39: (2-amino-2-oxoetil)((4-(2-(4-cianobencil)-2H-tetrazol-5-il)-2-metoxifenil)sulfonil)carbamato de íerc-butilo:
Figure imgf000036_0003
A una solución de 4-(2-(4-cianobencil)-2H-tetrazol-5-il)-2-metoxibencenosulfonamida (150 mg, 0,405 mmol, Intermedio 38) en tetrahidrofurano (7 ml) se le añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (0,279 ml, 1,215 mmol), Et3N (0,068 ml, 0,486 mmol) y DMAP (24,74 mg, 0,202 mmol). La solución de color blanco resultante se agitó a ta durante 20 min. Casi inmediatamente, la mezcla de reacción se volvió más espesa y de color blanco. Después, se añadieron carbonato potásico (112 mg, 0,810 mmol) y 2-bromoacetamida (118 mg, 0,859 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta. Después de 90 min, la mezcla de reacción se volvió de color amarillo y no más espesa. La mezcla se agitó a ta durante 16 h. La reacción se interrumpió con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc (x 2). La capa orgánica se lavó con NaCl sat., se secó sobre Na2SO4 y se retiró por filtración. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener (2-amino-2-oxoetil)((4-(2-(4-cianobencil)-2H-tetrazol-5-il)-2-metoxifenil)sulfonil)carbamato de terc-butilo (240 mg, 0,364 mmol, 90 %). El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional y se caracterizó en la siguiente etapa.
Intermedio 40: 2-metoxi-4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000037_0001
Se añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (349 pl, 1,998 mmol) a una solución agitada de 2-metoxi-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (170 mg, 0,666 mmol, Intermedio 51) y bromhidrato de 4-(bromometil)piridina (202 mg, 0,799 mmol, fuente comercial: Aldrich) en W,W-dimetilformamida (DMF) (2220 pl) en una atmósfera de nitrógeno. Después de 10 minutos, la mezcla se volvió de color negro. La solución se agitó a ta durante 3 h. La mezcla se agitó a ta durante el fin de semana. Se añadieron bromhidrato de 4-(bromometil)piridina (238 mg, 0,940 mmol, fuente comercial: Aldrich) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (411 pl, 2,351 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 2 horas. Quedaba algo de material de partida, así que la mezcla se calentó a 50 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con DCM. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice; EtOAc-ciclohexano de 0/100 a 100/0) durante 25 min. Las fracciones se recogieron y se concentraron al vacío para obtener 2-metoxi-4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (150 mg, 0,433 mmol, 65 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (DMSO-de) 58,65-8,56 (m, 1H), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,80-7,71 (m, 2H), 7,38­ 7,30 (m, 2H), 7,25 (s, 2H), 6,15 (s, 2H), 4,01 (s, 3H). MS m/z [M+H]+ = 347,10.
Intermedio 41: (2-amino-2-oxoetil)((2-metoxi-4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonil)carbamato de íerc-butilo:
Figure imgf000037_0002
A una solución de 2-metoxi-4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (150 mg, 0,433 mmol, Intermedio 40) en tetrahidrofurano anh. (10 ml) se le añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (0,298 ml, 1,299 mmol), Et3N (0,072 ml, 0,520 mmol) y DMAP (26,5 mg, 0,217 mmol). La solución de color blanco resultante se agitó a ta durante 20 min. Casi inmediatamente, la mezcla de reacción se volvió más espesa y de color blanco. Después, se añadieron carbonato potásico (120 mg, 0,866 mmol) y 2-bromoacetamida (71,7 mg, 0,520 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta. Después de 90 min, la mezcla de reacción se volvió de color amarillo y no más espesa. La mezcla se agitó a ta durante 16 h. La reacción se interrumpió con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc (x 2). La capa orgánica se lavó con NaCl sat., se secó sobre Na2SO4 y se retiró por filtración. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener (2-amino-2-oxoetil)((2-metoxi-4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonil)carbamato de terc-butilo (35 mg, 0,070 mmol, 16 %). MS m/z [M+H]+ = 504,20.
Intermedio 42: 4-cianobencenosulfonamida:
Figure imgf000037_0003
A una solución de cloruro de 4-cianobenceno-1-sulfonilo (10 g, 49,59 mmol, fuente comercial: Combi-Blocks) en diclorometano (100 ml) se le añadió amoniaco acuoso (25 %) (50 ml) a 27 °C y se agitó durante 3 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El sólido obtenido se agitó con metanol al 10 % en diclorometano (150 ml) a 27 °C durante 1 h. El compuesto sólido se filtró y se secó al vacío para proporcionar 4-cianobencenosulfonamida (8 g, en bruto) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 58,13-8,03 (m, 2H), 7,99-7,92 (m, 2H), 7,59-7,47 (s a, 2H). MS m/z [M-H]- = 180,97.
Intermedio 43: 4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000038_0001
A una solución de 4-ciano bencenosulfonamida (3,8 g, 20,88 mmol, Intermedio 42 o fuente comercial: Combi-Blocks) en W,W-dimetilformamida (50 ml) se le añadieron azida sódica (13,57 g, 208,73 mmol) y cloruro de amonio (11,17 g, 208,78 mmol) a 27 °C. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C y se agitó a la misma temperatura durante 5 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 27 °C, se inactivó con HCl 1 N (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se agitó con diclorometano (10 ml) a 27 °C durante 30 min y se filtró. El sólido se secó al vacío para proporcionar 4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (3,2 g, 68 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 58,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,53 (s, 2H). MS m/z [M-H]- = 224,03.
Intermedio 44: 4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000038_0002
A una solución de 4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (1 g, 4,444 mmol, Intermedio 43 o fuente comercial: Butt-Park) y carbonato potásico (1,23 g, 8,9 mmol) en W,W-dimetilformamida (20 ml) se le añadió bromuro de 4-fluorobencilo (418 mg, 2,224 mmol, fuente comercial: Apollo Scientific) a 27 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 27 °C durante 2 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con acetato de etilo al 60 % en éter de petróleo. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (400 mg, 27 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 58,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,57-7,45 (m, 4H), 7,25 (s, 2H), 6,03 (s, 2H). MS m/z [M+H]+ = 333,92.
Intermedio 45: 4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000038_0003
A una solución de 4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (1 g, 4,444 mmol, Intermedio 43 o fuente comercial: Butt-Park) y carbonato potásico (1,23 g, 8,9 mmol) en W,W-dimetilformamida (20 ml) se le añadió clorhidrato de 4-(clorometil)piridina (729 mg, 4,444 mmol, fuente comercial: Combi-Blocks) a 27 °C y se agitó a la misma temperatura durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 10 % en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (250 mg, 25 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 58,66-8,58 (m, 2H), 8,31-8,22 (m, 2H), 8,04-7,97 (m, 2H), 7,56-7,49 (m, 2H), 7,39-7,31 (m, 2H), 6,14 (s, 2H). MS m/z [M+H]+ = 317,2.
Intermedio 46: (cianometil)((4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonil)carbamato de tere-butilo:
Figure imgf000039_0001
A una solución de 4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (250 mg, 0,79 mmol, In te rm e d io 45 ) y 4-(dimetilamino)piridina (48,2 mg, 0,395 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadieron anhídrido de Boc(0,7 ml, 3,16 mmol) y trietilamina (0,15 ml, 1,106 mmol) a 27 °C. La mezcla de reacción se agitó a 27 °C durante 3 h. Esto se siguió de la adición de carbonato potásico (218 mg, 1,58 mmol) y bromoacetonitrilo (0,15 ml, 2,133 mmol) a 27 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 16 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de bicarbonato sódico (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 4 % en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar (cianometil)((4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonil)carbamato de terc-butilo (100 mg, en bruto) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 58,61 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,41-8,32 (m, 2H), 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 6,16 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 1,31 (s, 9H). MS m/z [M+H]+ = 456,01.
In te rm e d io 47 : 4 -( 2 -( ( 5 - f lu o ro p ir id in -2 - i l)m e t i l ) -2 H - te t ra z o l-5 - i l)b e n c e n o s u lfo n a m id a :
Figure imgf000039_0002
A una solución de 4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (1,3 g, 5,777 mmol, In te rm e d io 43 o fuente comercial: Butt-Park) y carbonato potásico (1,594 g, 11,555 mmol) en W,W-dimetilformamida (25 ml) se le añadió bromhidrato de 2-(bromometil)-5-fluoropiridina (1,565 g, 5,7777 mmol, in te rm e d io 5 ) a 26 °C y se agitó a la misma temperatura durante 24 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna (alúmina neutra) usando metanol al 6 % en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (1,3 g, 53 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 58,55 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,84 (dt, J = 8,7, 3,1 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 7,52 (s, 2H), 6,17 (s, 2H). MS m/z [M+H]+ = 335,08.
In te rm e d io 48 : (c ia n o m e t i l) ( (4 -(2 -( (5 - f lu o ro p ir id in -2 - i l)m e t i l) -2 H - te t ra z o l-5 - i l ) fe n il) s u lfo n il) c a rb a m a to d e tere- b u t i lo :
A una solución agitada de 4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (600 mg, 1,796 mmol, Intermedio 47) en tetrahidrofurano (25 ml) se le añadieron una mezcla de 4-(dimetilamino)piridina (110 mg, 0,898 mmol), anhídrido de boc (1,17 g, 5,389 mmol) y trietilamina (218 mg, 2,155 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 26 °C durante 5 h. Esto se siguió de la adición de carbonato potásico (496 mg, 3,592 mmol) y bromoacetonitrilo (539 mg, 4,491 mmol) a 26 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de bicarbonato sódico (60 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (alúmina neutra), eluyendo con diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar (cianometil)((4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonil)carbamato de terc-butilo (600 mg, 44 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 58,54 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,41­ 8,25 (m, 2H), 8,21-8,09 (m, 2H), 7,84 (dt, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 7,73-7,61 (m, 1H), 6,28-6,08 (m, 2H), 4,94 (s, 2H), 1,30 (s, 9H). MS m/z [M+H]+ = 474,40.
Intermedio 49: 4-(2-(pirimidin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000040_0001
A una solución de 4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (350 mg, 1,5555 mmol, Intermedio 43 o fuente comercial: Butt-Park) y carbonato potásico (429 mg, 3,111 mmol) en W,W-dimetilformamida (10 ml) se le añadió 4-(bromometil)pirimidina (269 mg, 1,5555 mmol, Intermedio 1) a 26 °C y se agitó a la misma temperatura durante 24 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna usando metanol al 10 % en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida. El compuesto obtenido se agitó con la mezcla de diclorometano (30 ml) y éter de petróleo (100 ml) a 26 °C durante 15 min. El compuesto sólido precipitado se filtró y se secó al vacío para proporcionar 4-(2-(pirimidin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (250 mg, 46 %) en forma de un sólido de color rojo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 59,14 (s, 1H), 8,88 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,52 (s, 2H), 6,28 (s, 2H). MS m/z [M+H]+ = 318,40.
Intermedio 50: (cianometil)((4-(2-(pirimidin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonil)carbamato de tere-butilo:
Figure imgf000040_0002
A una solución agitada de 4-(2-(pirimidin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (250 mg, 0,7886 mmol, Intermedio 49) en tetrahidrofurano (15 ml) se le añadieron una mezcla de 4-(dimetilamino)piridina (48 mg, 0,394 mmol), anhídrido de Boc (516 mg, 2,365 mmol) y trietilamina (96 mg, 0,946 mmol) a 26 °C. La mezcla de reacción se agitó a 26 °C durante 5 h. Esto se siguió de la adición de carbonato potásico (218 mg, 1,577 mmol) y bromoacetonitrilo (236 mg, 1,9715 mmol) a 26 °C y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 16 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de bicarbonato sódico (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (alúmina neutra) eluida en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar (cianometil)((4-(2-(pirimidin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonil)carbamato de terc-butilo (250 mg, 52 %) en forma de un material gomoso de color pardo. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 59,22 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,90­ 8,70 (m, 1H), 8,49-8,24 (m, 2H), 8,20-7,99 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 6,07-5,87 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 1,39 (s, 9H). MS m/z [M+H]+ = 457,16
Intermedio 51: 2-metoxi-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000041_0001
A una solución de 4-ciano-2-metoxibencenosulfonamida (1 g, 4,712 mmol, fuente comercial: Enamine) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se le añadieron azida sódica (3,06 g, 47,07 mmol) y cloruro de amonio (2,52 g, 47,103 mmol) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C y se agitó durante 4 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 26 °C, se inactivó con HCl 1 N (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se agitó con mezcla de diclorometano (10 ml) y éter dietílico (10 ml) a 27 °C durante 30 min. El compuesto sólido precipitado se filtró y se secó al vacío para proporcionar 2-metoxi-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (890 mg, en bruto) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,28 (s, 2H), 4,02 (s, 3H).
In te rm e d io 52 : 2 -m e to x i-4 -(2 -(p ir id in -4 - i lm e t i l) -2 H - te t ra z o l-5 - i l) b e n c e n o s u lfo n a m id a :
Figure imgf000041_0002
A una solución de 2-metoxi-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (200 mg, 1,176 mmol, In te rm e d io 51 ) y carbonato potásico (325 mg, 2,352 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadió clorhidrato de 4-(clorometil)piridina (193 mg, 1,177 mmol, fuente comercial: Combi-Blocks) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó a la misma temperatura durante 2 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 8 % en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 2-metoxi-4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (250 mg, en bruto) en forma de una goma de color pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 58,65-8,58 (m, 2H), 7,90-7,85 (m, 1H), 7,85-7,69 (m, 2H), 7,40-7,28 (m, 2H), 7,22 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 6,14 (s, 2H), 3,95 (s, 3H). MS m/z [M+H]+ = 347,15.
In te rm e d io 53 : (c ia n o m e t i l) ( (2 -m e to x i-4 -(2 -(p ir id in -4 - i lm e t i l) -2 H - te t ra z o l-5 - i l) fe n il) s u lfo n il) c a rb a m a to d e terc- b u t i lo :
Figure imgf000041_0003
A una solución de 2-metoxi-4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (250 mg, 0,725 mmol, In te rm e d io 52 ) y 4-(dimetilamino)piridina (44 mg, 0,36 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadieron trietilamina (0,14 ml, 1,01 mmol) y anhídrido de Boc (0,5 ml, 2,176 mmol) a 26 °C y se agitó durante 3 h. Esto se siguió de la adición de carbonato potásico (200 mg, 1,447 mmol) y bromoacetonitrilo (0,14 ml, 2,009 mmol) a 26 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 16 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 5 % en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar (cianometil)((2-metoxi-4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonil)carbamato de terc-butilo (300 mg, en bruto) en forma de una goma de color pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 58,72-8,43 (m, 2H), 8,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,95-7,77 (m, 2H), 7,50 - 7,21 (m, 2H), 6,16 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 1,24 (s, 9H). MS m/z [M+H]+ = 486,19.
Esquema general para la síntesis de Intermedios de azida
El bromuro 21 o alcohol 22 aromático se transforma en su azida correspondiente 27 usando azida sódica
Figure imgf000042_0001
Intermedio 54: 1-(azidometil)-4-fluorobenceno:
Figure imgf000042_0002
54
Una solución de azida sódica (258 mg, 3,97 mmol) en agua (8 ml) se añadió gota a gota durante 20 min a una solución de 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (0,329 ml, 2,65 mmol, fuente comercial: Aldrich) en acetona (20 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar hasta 25 °C y se agitó durante 16 h. La acetona se retiró a presión reducida a 25 °C y la mezcla de reacción se extrajo con hexano. Después, las capas orgánicas combinadas se reunieron y se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar 1-(azidometil)-4-fluorobenceno (320 mg, 2,117 mmol, 80 %) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,22-7,39 (m, 2H), 6,99-7,16 (m, 2H), 4,33 (s, 2H).
Intermedio 55: 4-(azidometil)piridina:
Figure imgf000042_0003
55
A una solución de piridin-4-ilmetanol (1 g, 9,163 mmol, fuente comercial: AK Scientific) y trietilamina (1,3 ml, 9,337 mmol) en W,W-dimetilformamida (10 ml) se le añadió cloruro de mesilo (0,7 ml, 9,043 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó a 26 °C y se agitó durante 2 h. Esto se siguió de la adición de azida sódica (892 mg, 13,721 mmol) a 26 °C y se agitó a la misma temperatura durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con acetato de etilo al 50 % en éter de pet. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-(azidometil)piridina (450 mg, 36 %) en forma de un líquido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,69-8,53 (m, 2H), 7,47-7,27 (m, 2H), 4,58 (s, 2H). MS m/z [M+H]+ = 135,16.
Intermedio 56: 4-(azidometil)benzonitrilo:
Figure imgf000043_0001
A una solución de 4-(bromometil)benzonitrilo (500 mg, 2,55 mmol, fuente comercial: Alfa Aesar) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadió azida sódica (175 mg, 2,692 mmol) a 26 °C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con acetato de etilo al 10 % en éter de petróleo. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-(azidometil)benzonitrilo (360 mg, 89 %) en forma de un líquido de color amarillo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 57,91-7,81 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,61 (s, 2H). MS m/z [M] = 157,9.
Intermedio 57: 2-(azidometil)-5-fluoropiridina:
Figure imgf000043_0002
57
A una solución agitada de (5-fluoropiridin-2-il)metanol (500 mg, 3,937 mmol, fuente comercial: Combi-Blocks) y trietilamina (398 mg, 3,937 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadió cloruro de mesilo (451 mg, 3,937 mmol) a 27 °C. La mezcla de reacción se agitó a 27 °C durante 2 h. Esto se siguió de la adición de azida sódica (384 mg, 5,905 mmol) a 27 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 12 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200) usando acetato de etilo al 5 % en éter de pet. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 2-(azidometil)-5-fluoropiridina (150 mg, 25 %) en forma de un líquido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,47-7,40 (m, 1H), 7,39-7,33 (m, 1H), 4,48 (s, 2H). MS m/z [M+H]+ = 153,12.
Intermedio 58: 2-(azidometil)-5-metilpiridina:
Figure imgf000043_0003
A una solución de (5-metilpiridin-2-il)metanol (500 mg, 4,06 mmol, fuente comercial: Enamine) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadieron trietilamina (0,6 ml, 4,317 mmol) y cloruro de mesilo (0,3 ml, 3,876 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó a 26 °C y se agitó durante 3 h. Esto se siguió de la adición de azida sódica (396 mg, 6,091 mmol) a 26 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con acetato de etilo al 40 % en éter de pet. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 2-(azidometil)-5-metilpiridina (300 mg, en bruto) en forma de un líquido de color amarillo. 1H RMN (400 Mh z , DMSO-cfe) 58,43 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 2,30 (s, 3H). MS m/z [M+H]+ = 149,06.
Intermedio 59: 4-(azidometil)-1,1-difluorociclohexano:
Figure imgf000044_0001
A una solución de 4-(bromometil)-1,1-difluorociclohexano (600 mg, 0,0028 mol, Intermedio 3) en N,N-dimetilformamida (6 ml) se le añadió azida sódica (549 mg, 0,0084 mol) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 16 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 53,18 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,17-1,98 (m, 2H), 1,85-1,57 (m, 5H), 1,37-1,20 (m, 2H).
Intermedio 60: 4-bromo-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida:
Figure imgf000044_0002
A una solución de cloruro de 4-bromobenceno-1-sulfonilo (5 g, 19,568 mmol, fuente comercial: Alfa Aesar) en diclorometano (100 ml) se le añadieron trietilamina (8,15 ml, 58,941 mmol) y 2-aminoetanol (1,195 g, 19,59 mmol, fuente comercial: Avra) a 0 °C. La temperatura de la mezcla de reacción se aumentó hasta 26 °C y se agitó durante 3 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con acetato de etilo al 60 % en éter de petróleo. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-bromo-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (3,5 g, 64 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 57,88-7,77 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 4,66 (s, 1H), 3,36 (c, J = 5,9 Hz, 2H), 2,80 (c, J = 6,1 Hz, 2H). MS m/z [M+H]+ = 279,92.
Intermedio 61: N-(2-hidroxietil)-4-((trimetilsilil)etinil)bencenosulfonamida:
Figure imgf000044_0003
A una solución de 4-bromo-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (3 g, 10,714 mmol, Intermedio 60) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se le añadió trietilamina (4,3 g, 42,856 mmol) a 26 °C. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 10 min, se añadió trimetil silil acetileno (1,578 g, 16,071 mmol, fuente comercial: Avra) y se purgó con nitrógeno de nuevo durante 15 min. Esto se siguió de la adición de yoduro de cobre (I) (204 mg, 1,0714 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (495 mg, 0,4285 mmol) a 26 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a la misma temperatura durante 16 h en un tubo cerrado herméticamente. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con acetato de etilo al 30 % en éter de petróleo. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar N-(2-hidroxietil)-4-((trimetilsilil)etinil)bencenosulfonamida (1,3 g, 36 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,80 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,86 (s a, 1H), 3,69 (c, J = 5,0 Hz, 2H), 3,11 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 1,70 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 0,27 (s, 9H). MS m/z [M+H]+ = 298,03.
Intermedio 62: 4-etinil-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida:
Figure imgf000045_0001
A una solución de N-(2-hidroxietil)-4-((trimetilsilil)etinil)bencenosulfonamida (1,3 g, 4,377 mmol, Intermedio 61) en una mezcla de cloroformo (10 ml) y metanol (10 ml) se le añadió carbonato potásico (302 mg, 2,188 mmol) a 26 °C y se agitó durante 5 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con HCl 1 N (60 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar 4-etinil-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida en bruto (800 mg, 70 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 57,85-7,78 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,71-7,65 (m, 2H), 4,48 (s, 1H), 3,35 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 2,79 (c, J = 6,1 Hz, 2H). MS m/z [M-H]- = 224,26.
Intermedio 63: 2-(4-bromofenilsulfonamido)acetamida:
Figure imgf000045_0002
A una solución de cloruro de 4-bromobenceno-1-sulfonilo (10 g, 0,0394 mol, fuente comercial: Combi-Blocks) en tetrahidrofurano (150 ml) se le añadió clorhidrato de 2-aminoacetamida (5,1 g, 0,047 mol, fuente comercial: Alfa Aesar) a 28 °C, seguido de la adición lenta de trietilamina (15 ml, 0,118 mol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 28 °C durante 2 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y se lavó con agua (3 x 200 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 2-(4-bromofenilsulfonamido)acetamida (8 g, 63 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, D M S O d) 57,94 (s a, 1H), 7,86-7,63 (m, 4H), 7,24 (s a, 1H), 7,04 (s a, 1H), 3,38 (d, J = 4,2 Hz, 2H). MS m/z [M-H]' = 291,02.
Intermedio 64: 2-(4-((trimetilsilil)etinil)fenilsulfonamido)acetamida:
Figure imgf000045_0003
A una solución purgada con argón de 2-(4-bromofenilsulfonamido)acetamida (8 g, 0,0273 mol, Intermedio 63) y trietilamina (15,3 ml, 0,1092 mol) en W,W-dimetilformamida (40 ml) se le añadieron yoduro de cobre (I) (519 mg, 0,0027 mol), etiniltrimetilsilano (5,8 ml, 0,041 mol, fuente comercial: Avra) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,26 g, 0,001 mol) a 28 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con acetato de etilo al 80 % en éter de pet. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 2-(4-((trimetilsilil)etinil)fenilsulfonamido)acetamida (4 g, 42 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,95 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,87-7,70 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 2H), 7,25 (s a, 1H), 7,04 (s a, 1H), 3,45-3,34 (m, 2H), 0,25 (s, 9H). MS m/z [M-H]- = 309,17.
Intermedio 65: 2-(4-etinilfenilsulfonamido)acetamida:
Figure imgf000045_0004
A una solución de 2-(4-((trimetilsilil)etinil)fenilsulfonamido)acetamida (2 g, 0,0064 mol, Intermedio 64) en una mezcla de cloroformo (10 ml) y metanol (10 ml) se le añadió carbonato potásico (445 mg, 0,0032 mol) a 26 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (150 ml) y se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (2 x 30 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar 2-(4-etinilfenilsulfonamido)acetamida (1,2 g, 68 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 57,97 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,39 (s, 2H). MS m/z [M+H]+ = 239,06.
Intermedio 66: (R)-4-bromo-N-(2-hidroxipropil)bencenosulfonamida
Figure imgf000046_0001
Se añadió gota a gota cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (1023 mg, 4,00 mmol, fuente comercial: Aldrich) disuelto en tetrahidrofurano (1 ml) a una solución agitada de (R)-1-aminopropan-2-ol (601 mg, 8,01 mmol, fuente comercial: Aldrich) en tetrahidrofurano (1 ml) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 1 N y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para dar (R)-4-bromo-N-(2-hidroxipropil)bencenosulfonamida (1,3 mg, 4,00 mmol, en bruto) en forma de un sólido en bruto que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 57,76-7,70 (m, 2H), 7,69-7,62 (m, 2H), 5,31 (s a, 1H), 3,96-3,84 (m, 1H), 3,10-3,02 (m, 1H), 2,84-2,74 (m, 1H), 1,17 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Intermedio 67: (R)-N-(2-hidroxipropil)-4-((trimetilsilil)etinil)bencenosulfonamida:
Figure imgf000046_0002
A una solución agitada de (R)-4-bromo-N-(2-hidroxipropil)bencenosulfonamida (700 mg, 2,380 mmol, Intermedio 66) y etiniltrimetilsilano (0,501 ml, 3,57 mmol) en trietilamina (17 ml) se le añadieron yoduro de cobre (I) (18,13 mg, 0,095 mmol) y Pd(PPh3)4 (41,2 mg, 0,036 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 16 h en atmósfera de N2. La mezcla se filtró en celite y el disolvente se evaporó para producir (R)-N-(2-hidroxipropil)-4-((trimetilsilil)etinil)bencenosulfonamida (726 mg, 2,331 mmol, en bruto) en forma de un aceite de color naranja. MS m/z [M+H]+ = 312,22.
Intermedio 68: (R)-4-etinil-N-(2-hidroxipropil)bencenosulfonamida:
Figure imgf000046_0003
Se disolvió (R)-N-(2-hidroxipropil)-4-((trimetilsilil)etinil)bencenosulfonamida (726 mg, 2,331 mmol, Intermedio 67) en metanol (70 ml) y se añadió K2CO3 (1154 mg, 5,83 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla se concentró y se repartió entre CH2Cl2 y H2O. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice; EtOAc-ciclohexano de 0/100 a 50/50). Las fracciones se recogieron y se concentraron al vacío para producir (R)-4-etinil-N-(2-hidroxipropil)bencenosulfonamida (260 mg, 1,087 mmol, 46,6 %) en forma de un aceite de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 57,86-7,80 (m, 2H), 7,65-7,60 (m, 2H), 5,18-5,13 (m, 1H), 3,96-3,88 (m, 1H), 3,27 (s, 1H), 3,11-3,05 (m, 1H), 2,84-2,75 (m, 1H), 2,08 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 1,17 (d, J = 6,3 Hz, 2H). MS m/z [M+H]+ = 240,2.
Intermedio 69: 4-bromobencenosulfonamida:
Figure imgf000047_0001
A una solución de cloruro de 4-bromobenceno-l-sulfonilo (5 g, 19,568 mmol, fuente comercial: Alfa Aesar) en diclorometano (100 ml) se le añadió una solución de amoniaco (solución acuosa al 35 %) (50 ml) a 27 °C y se agitó durante 4 h a 27 °C. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con acetato de etilo al 60 % en éter de petróleo. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-bromobencenosulfonamida (4 g, 86 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 57,83-7,71 (m, 4H), 7,45 (s, 2H). MS m/z [M-H]- = 233,93.
Intermedio 70: 4-((trimetilsilil)etinil)bencenosulfonamida:
Figure imgf000047_0002
A una solución purgada con nitrógeno de 4-bromobencenosulfonamida (2 g, 8,475 mmol, Intermedio 69), trietilamina (4,71 ml, 33,851 mmol) y trimetilsililacetileno (1,81 ml, 12,716 mmol) en W,W-dimetilformamida (10 ml) se le añadieron yoduro de cobre (I) (161 mg, 0,845 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (392 mg, 0,339 mmol) a 27 °C y se agitó a 27 °C durante 16 h en un tubo cerrado herméticamente. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con acetato de etilo al 60 % en éter de petróleo. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-((trimetilsilil)etinil)bencenosulfonamida (1,8 g, 85,7 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H r Mn (400 MHz, DMSO-cfe) 57,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,46 (s, 2H), 0,25 (s, 9H). MS m/z [M-H]- = 252,00.
Intermedio 71: 4-etinilbencenosulfonamida:
Figure imgf000047_0003
71
A una solución de 4-((trimetilsilil)etinil)bencenosulfonamida (1,8 g, 7,115 mmol, Intermedio 70) en una mezcla de cloroformo (10 ml) y metanol (10 ml) se le añadió carbonato potásico (393 mg, 2,844 mmol) a 27 °C y se agitó a 27 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con HCl 1 N (150 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar 4-etinilbencenosulfonamida (1,4 g, en bruto) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 57,82 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,44 (s, 2H), 4,42 (s, 1H). MS m/z [M-H]- = 179,97.
Intermedio 72: 4-(1-(piridin-4-ilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000047_0004
A una solución de 4-etinilbencenosulfonamida (800 mg, 4,419 mmol, Intermedio 71) y 4-(azidometil)piridina (583 mg, 4,417 mmol, Intermedio 55) en una mezcla de etanol (10 ml) y agua (10 ml) se le añadieron sulfato de cobre pentahidrato (110 mg, 0,442 mmol) y L-ascorbato sódico (262 mg, 1,323 mmol) a 26 °C y se agitó a 26 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 10 % en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-(1-(piridin-4-ilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)bencenosulfonamida (500 mg, en bruto) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 58,81 (s, 1H), 8,65-8,55 (m, 2H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 -7,22 (m, 4H), 5,76 (d, J = 6,7 Hz, 2H). MS m/z [M+H]+ = 316,15.
Intermedio 73: (cianometil)((4-(1-(piridin-4-ilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)sulfonil)carbamato de tere-butilo:
Figure imgf000048_0001
A una solución de 4-(1-(piridin-4-ilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)bencenosulfonamida (500 mg, 1,587 mmol, Intermedio 72) y 4-(dimetilamino)piridina (97 mg, 0,794 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadieron trietilamina (0,3 ml, 2,158 mmol) y dicarbonato de di-tere-butilo (1,09 ml, 4,747 mmol) a 26 °C y se agitó a 26 °C durante 8 h seguido de la adición de carbonato potásico (438,7 mg, 3,174 mmol) y bromoacetonitrilo (0,3 ml, 4,31 mmol) a 26 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 10 % en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar (cianometil)((4-(1-(piridin-4-ilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)sulfonil)carbamato de tere-butilo (500 mg, en bruto) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) 58,91 (s, 1H), 8,60 (s a, 2H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 5,78 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 1,31 (s, 9H). MS m/z [M+H]+ = 455,15.
Intermedio 74: 4-(1-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000048_0002
A una solución de 4-etinilbencenosulfonamida (4 g, 22,099 mmol, Intermedio 71) y 2-(azidometil)-5-fluoropiridina (3,36 g, 22,105 mmol, Intermedio 57) en una mezcla de etanol (50 ml) y agua (50 ml) se le añadieron sulfato de cobre pentahidrato (550 mg, 2,209 mmol) y L-ascorbato sódico (1,31 g, 6,616 mmol) a 27 °C y se agitó durante 16 h a 27 °C. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 4 % en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-(1-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)bencenosulfonamida (4,6 g, 63 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,77 (s, 1H), 8,59-8,54 (m, 1H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,84-7,76 (m, 1H), 7,58-7,49 (m, 1H), 7,36 (s, 2H), 5,79 (s, 2H). MS m/z [M+H]+ = 334,37.
Intermedio 75: (cianometil)((4-(1-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)sulfonil)carbamato de íerc-butiio:
Figure imgf000049_0001
A una solución de 4-(1-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)bencenosulfonamida (2,6 g, 7,808 mmol, Intermedio 74) y 4-(dimetilamino)piridina (477 mg, 3,904 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (5,4 ml, 23,505 mmol) y trietilamina (1,6 ml, 16 mmol) a 27 °C. La mezcla de reacción se agitó a 27 °C durante 5 h seguido de la adición de carbonato potásico (2,16 g, 15,629 mmol) y bromoacetonitrilo (1,4 ml, 20,1 mmol) a 27 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 2 % en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida. El compuesto obtenido se lavó con éter dietílico (2 x 20 ml) y se secó al vacío para proporcionar (cianometil)((4-(1-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)sulfonil)carbamato de terc-butilo (2 g, 54 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 58,88 (s, 1H), 8,60-8,54 (m, 1H), 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,85-7,76 (m, 1H), 7,60 - 7,51 (m, 1H), 5,81 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 1,30 (s, 9H). MS m/z [M+H]+ = 473,22.
Intermedio 76: (cloruro de 4-bromo-2-metilbencenosulfonilo):
Figure imgf000049_0002
A una solución de 4-bromo-2-metilanilina (5,0 g, 26,874 mmol, fuente comercial: Sigma Aldrich) en ácido acético (12,5 ml) y HCl conc. (25 ml) se le añadió lentamente una solución acuosa de NaNO2 (2,78 g, 40,31 mmol, fuente comercial: Finar) a 0 °C y se agitó durante 30 minutos. Esta mezcla de reacción se añadió a una solución saturada preparada de SO2 en ácido acético (90 ml) y cloruro de cobre (II) (1,8 g, 13,43 mmol, fuente comercial: Alfa Aesar) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar cloruro de 4-bromo-2-metilbencenosulfonilo (5 g, en bruto) en forma de una goma de color pardo. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 57,94-7,91 (m, 1H), 7,61-7,59 (m, 1H), 7,54-7,51 (m, 1H), 2,78 (s, 3H). El compuesto se utilizó sin purificación adicional.
Intermedio 77: 4-bromo-N-(2-hidroxietil)-2-metilbencenosulfonamida:
Figure imgf000049_0003
A una solución de cloruro de 4-bromo-2-metilbencenosulfonilo (5 g, 18,55 mmol, Intermedio 76) en tetrahidrofurano (100 ml) se le añadió trietilamina (7,2 ml, 51,94 mmol, fuente comercial: Finar) a 0 °C, seguido de 2-aminoetanol (1,35 g, 22,26 mmol, fuente comercial: Avra). Se dejó que mezcla de reacción alcanzara 26 °C y se agitó durante 3 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la reacción se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con metanol al 1,5 % en DCM. Las fracciones puras se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-bromo-N-(2-hidroxietil)-2-metilbencenosulfonamida (2,3 g, 40,8 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,76-7,72 (m, 2H), 7,67-7,65 (m, 1H), 7,60-7,58 (m, 1H), 4,65­ 4,61 (m, 1H), 3,35-3,31 (m, 2H), 2,85-2,79 (m, 2H), 2,6 (s, 3H). MS m/z [M+H]+ = 296,09.
Intermedio 78: 4-ciano-N-(2-hidroxietil)-2-metilbencenosulfonamida:
Figure imgf000050_0001
A una solución de 4-bromo-N-(2-hidroxietil)-2-metilbencenosulfonamida (2,2 g, 7,748 mmol, Intermedio 77) en N,N-dimetilformamida (22 ml) se le añadió Zn(CN)2 (2,6 g, 22,43 mmol, fuente comercial: Sigma Aldrich) a 26 °C. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 10 min, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,863 g, 0,747 mmol, fuente comercial: Alfa Aesar) y se purgó de nuevo con nitrógeno durante 15 minutos a 26 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 120 °C durante 40 minutos en condiciones de microondas. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se filtró a través de una capa de celite y se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo al 35 % en éter de petróleo. Las fracciones puras se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-ciano-N-(2-hidroxietil)-2-metilbencenosulfonamida (1,1 g, 42 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,95-7,91 (m, 3H), 7,84-7,79 (m, 1H), 4,65 (s a, 1H), 3,33-3,27 (m, 2H), 2,87-2,84 (m, 2H), 2,65 (s, 3H). MS m/z [M+H]+ = 241,18.
Intermedio 79: N-(2-hidroxietil)-2-metil-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000050_0002
A una solución de 4-ciano-N-(2-hidroxietil)-2-metilbencenosulfonamida (1,0 g, 4,16 mmol, Intermedio 78) en tetrahidrofurano (10 ml) y agua (1 ml) se le añadieron azida sódica (1,02 g, 15,81 mmol) y bromuro de cinc (1,78 g, 7,90 mmol) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C y se agitó durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se diluyó con agua enfriada con hielo (20 ml) y se acidificó con HCl conc. hasta alcanzar un valor de pH de 2. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar N-(2-hidroxietil)-2-metil-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (600 mg) en forma de un sólido de color blanquecino. MS m/z [M+H]+ = 284,17. El material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio 80: cloruro de 4-bromo-3-metilbencenosulfonilo:
A una solución de 4-bromo-3-metilanilina (5,0 g, 26,87 mmol, fuente comercial: Combi-Blocks) en ácido acético (12,0 ml) y conc HCl (20 ml) se le añadió lentamente una solución acuosa de NaNO2 (2,78 g, 40,31 mmol, 20 ml de agua, fuente comercial: Avra) a 0 °C y se agitó durante 30 minutos. Esta mezcla de reacción se añadió a una solución saturada preparada de SO2 en ácido acético (50 ml) y cloruro de cobre (II) (1,08 g, 8,06 mmol, fuente comercial: Combi-Blocks) a 10 °C y después se agitó a 27 °C durante 12 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (1 l). La solución orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar cloruro de 4-bromo-3-metilbencenosulfonilo (5 g, en bruto) en forma de una goma de color pardo. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 7,92 - 7,88 (m, 1H), 7,80-7,77 (m, 1H), 7,73-7,69 (m, 1H), 2,53 (s, 3H).
Intermedio 81: 4-bromo-N-(2-hidroxietil)-3-metilbencenosulfonamida:
Figure imgf000051_0001
A una solución de cloruro de 4-bromo-3-metilbencenosulfonilo (5 g, 18,65 mmol, Intermedio 80) en tetrahidrofurano (50 ml) se le añadió trietilamina (5,2 ml, 37,3 mmol, fuente comercial: RCP) seguido de 2-aminoetanol (1,13 g, 18,65 mmol, fuente comercial: RCP) a 0 °C. Se dejó que mezcla de reacción alcanzara 26 °C y se agitó a la misma temperatura durante 5 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la reacción se diluyó con acetato de etilo (2 l) y se lavó con agua (1 l) y solución de salmuera (500 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 4-bromo-N-(2-hidroxietil)-3-metilbencenosulfonamida (5 g, 91 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,80-7,77 (m, 1H), 7,74-7,71 (m, 1H), 7,61-7,58 (m, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 4,62 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,33 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 2,77 (c, J = 6,1 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H). MS m/z [M+H]+ = 294,08.
Intermedio 82: 4-ciano-N-(2-hidroxietil)-3-metilbencenosulfonamida:
Figure imgf000051_0002
A una solución de 4-bromo-N-(2-hidroxietil)-3-metilbencenosulfonamida (4 g, 13,68 mmol, Intermedio 81) en N,N-dimetilformamida (40 ml) se le añadió Zn(CN)2 (7,26 g, 41,08 mmol fuente comercial: Sigma Aldrich) a 26 °C. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 10 min, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,6 g, 1,36 mmol, fuente comercial: Alfa Aesar) y se purgó de nuevo con nitrógeno a 26 °C durante 15 minutos. La mezcla de reacción resultante se agitó a 100 °C durante 12 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se vertió en agua (1 l) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 700 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por un sistema de cromatografía ultrarrápida Reveleris®, eluyendo con acetato de etilo al 20 % en éter de pet. Las fracciones puras se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-ciano-N-(2-hidroxietil)-3-metilbencenosulfonamida (2,5 g, 76 %) en forma de un líquido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,04-8,0 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,90-7,86 (m, 2H), 4,71-4,65 (m, 1H), 3,37 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H). MS m/z [M-H]- = 239,19.
Intermedio 83: N-(2-hidroxietil)-3-metil-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000052_0001
A una solución de 4-ciano-N-(2-hidroxietil)-3-metilbencenosulfonamida (2,3 g, 9,58 mmol, Intermedio 82) en tetrahidrofurano (23 ml) y agua (3 ml) se le añadieron azida sódica (2,36 g, 36,4 mmol, fuente comercial: Avra) bromuro de cinc (4,09 g, 18,2 mmol, fuente comercial: Combi-Blocks) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C y se agitó durante 12 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se acidificó con HCl conc. (30 ml) hasta alcanzar un valor de pH de 2. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar N-(2-hidroxietil)-3-metil-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (1,5 g, en bruto) en forma de un sólido de color blanquecino. MS m/z [M-H]‘ = 282,18.
Intermedio 84: cloruro de 4-bromo-2-fluorobenceno-1-sulfonilo:
Figure imgf000052_0002
A una solución de 4-bromo-2-fluoroanilina (2,0 g, 10,58 mmol, fuente comercial: Combi-Blocks) en ácido acético (5 ml) y HCl ac. (8 ml) se le añadió lentamente una solución acuosa de NaNÜ2 (1,1 g, 15,87 mmol, fuente comercial: Avra) a 0 °C y se agitó durante 45 minutos. Esta mezcla de reacción se añadió a una solución saturada preparada de SO2 en ácido acético (20 ml) y cloruro de cobre (II) (0,42 g, 3,17 mmol, fuente comercial: Combi-Blocks) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (500 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar cloruro de 4-bromo-2-fluorobenceno-1-sulfonilo (2 g, en bruto) en forma de una goma. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,92-7,88 (m, 1H), 7,58-7,54 (m, 2H).
Intermedio 85: 4-bromo-2-fluoro-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida:
Figure imgf000052_0003
A una solución de cloruro de 4-bromo-2-fluorobenceno-1-sulfonilo (2 g, 7,35 mmol, Intermedio 84) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió trietilamina (2 ml, 14,7 mol, fuente comercial: RCP) seguido de 2-aminoetanol (0,5 g, 7,35 mmol, fuente comercial: RCP) a 0 °C. Se dejó que mezcla de reacción alcanzara 26 °C y se agitó a la misma temperatura durante 5 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la reacción se diluyó con acetato de etilo (1 l). La capa orgánica se lavó con agua (500 ml) y solución de salmuera (200 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 4-bromo-2-fluoro-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (2 g, 91 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,89-7,85 (m, 1H), 7,8-7,77 (m, 1H), 7,72­ 7,65 (m, 1H), 7,61-7,57 (m, 1H), 4,62 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,33 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 2,85 (c, J = 6,1 Hz, 2H). MS m/z [M+2H]+ = 298,04.
Intermedio 86: 4-ciano-2-fluoro-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida:
Figure imgf000053_0001
A una solución de 4-bromo-2-fluoro-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (2 g, 6,71 mmol, Intermedio 85) en N,N-dimetilformamida (20 ml), se le añadió Zn(CN)2 (3,56 g, 20,3 mmol, fuente comercial: Sigma Aldrich) a 26 °C. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 10 min, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,77 g, 0,67 mmol, fuente comercial: Alfa Aesar) y se purgó de nuevo con nitrógeno a 26 °C durante 15 minutos. La mezcla de reacción resultante se agitó a 100 °C durante 12 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se vertió en agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por un sistema de cromatografía ultrarrápida Reveleris®, eluyendo con acetato de etilo al 15 % en éter de petróleo. Las fracciones puras se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-ciano-2-fluoro-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (1,1 g, 68 %) en forma de un líquido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,22 (s, 1H), 8,16-8,09 (m, 1H), 7,99­ 7,93 (m, 1H), 7,90-7,86 (m, 1H), 4,71-4,65 (m, 1H), 3,37 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 6,1 Hz, 2H). MS m/z [M+H]+ = 243,12
Intermedio 87: 2-fluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000053_0002
A una solución de 4-ciano-2-fluoro-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (1,0 g, 4,098 mmol, Intermedio 86) en tetrahidrofurano (10 ml) y agua (1 ml) se le añadieron azida sódica (1,0 g, 15,57 mmol) y bromuro de cinc (1,75 g, 7,78 mmol) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C y se agitó durante 12 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se acidificó con HCl conc. (30 ml) hasta alcanzar un valor de pH de 2. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar 2-fluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (1 g, 85 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,09-7,98 (m, 3H), 3,42-3,25 (m, J = 6,4 Hz, 2H), 2,98 (c, J = 6,1 Hz, 2H). MS m/z [M+H]+ = 288,13
Intermedio 88: 4-(benciltio)-3-clorobenzonitrilo:
Figure imgf000053_0003
A una solución de 3,4-diclorobenzonitrilo (5 g, 29,25 mmol, fuente comercial: Alfa) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se le añadieron carbonato potásico (9,7 g, 70,19 mmol) y fenilmetanotiol (4,35 g, 35,1 mmol, fuente comercial: Alfa) a 28 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 100 °C durante 16 h. Después de que finalizara la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 28 °C y se diluyó con acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua enfriada con hielo (5 x 100 ml) y solución de salmuera (50 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 4-(benciltio)-3-clorobenzonitrilo (4 g, 28 %, pureza = 53 %). MS m/z [M-H]' = 258,42
Intermedio 89: cloruro de 2-cloro-4-cianobenceno-1-sulfonilo:
Figure imgf000054_0001
A una solución de 4-(benciltio)-3-clorobenzonitrilo (4 g, 15,443 mmol, Intermedio 88) en ácido acético (6 ml), agua (4 ml) y acetonitrilo (160 ml) se le añadió 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (3,63 g, 18,531 mmol, fuente comercial: Aldrich) a 0 °C. La reacción se agitó a 28 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en bruto, que se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con una solución sat. de NaHCO3 (2 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con NaCl sat. (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se retiró por filtración. El disolvente se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con acetato de etilo al 10 % en hexano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar cloruro de 2-cloro-4-cianobenceno-1-sulfonilo (1,6 g, 24 %, pureza del 54 %) en forma de un sólido de color pardo.
Intermedio 90: 2-cloro-4-ciano-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida:
Figure imgf000054_0002
A una solución de cloruro de 2-cloro-4-cianobenceno-1-sulfonilo (1,6 g, 6,81 mmol, Intermedio 89) en tetrahidrofurano (32 ml) se le añadió trietilamina (2,3 ml, 17,026 mmol, fuente comercial: Finar) a 0 °C, seguido de 2-aminoetanol (0,49 g, 8,17 mmol, fuente comercial: Avra). Se dejó que mezcla de reacción alcanzara 28 °C y se agitó durante 3 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo al 40 % en hexano. Las fracciones puras se concentraron a presión reducida para proporcionar 2-cloro-4-ciano-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (1 g, 53,3 %) en forma de un sólido de color blanquecino. MS m/z [M+H]+ = 261,05.
Intermedio 91: 2-cloro-N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000054_0003
A una solución de 2-cloro-4-ciano-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (1,0 g, 3,8461 mmol, Intermedio 90) en tetrahidrofurano (10 ml) y agua (1 ml) se le añadieron azida sódica (0,95 g, 14,615 mmol, fuente comercial: Avra) y bromuro de cinc (1,6 g, 7,307 mmol, fuente comercial: Alfa Aesar) a 28 °C. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó con agua enfriada con hielo (20 ml). El pH de la solución se ajustó añadiendo lentamente, a 0 °C, HCl conc. (35 ml), hasta alcanzar un valor de pH de 2. Después, el THF se retiró a presión reducida y el sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar 2-cloro-N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (100 mg, 60 %) en forma de un sólido de color blanquecino. MS m/z [M+H]+ = 304,04
Intermedio 92: 4-(benciltio)-2-clorobenzonitrilo:
Figure imgf000054_0004
A una solución de 2-cloro-4-fluorobenzonitrilo (5 g, 32,26 mmol, fuente comercial: Combi-Blocks) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se le añadieron carbonato potásico (8,9 g, 64,52 mmol) y fenilmetanotiol (4,8 g, 38,71 mmol, fuente comercial: Alfa) a 28 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 100 °C durante 16 h. Después de que finalizara la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 28 °C y se diluyó con acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua enfriada con hielo (5 x 100 ml) y solución de salmuera (100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con acetato de etilo al 18 % en hexano para proporcionar 4-(benciltio)-2-clorobenzonitrilo (3,5 g, 41,7 %). Ms m/z [M+2H]+ = 261,13
Intermedio 93: cloruro de 3-cloro-4-cianobenceno-1-sulfonilo:
Figure imgf000055_0001
A una solución de 4-(benciltio)-2-clorobenzonitrilo (3,5 g, 13,51 mmol, Intermedio 92) en acetonitrilo (140 ml) se le añadieron ácido acético (5,25 ml), agua (3,5 ml) y 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (3,1 g, 16,21 mmol, fuente comercial: Aldrich) a 0 °C. La reacción se agitó a 28 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en bruto, que se diluyó con acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con una solución sat. de NaHCO3 (3 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con NaCl sat. (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se retiró por filtración. El disolvente se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con acetato de etilo al 10 % en hexano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar cloruro de 3-cloro-4-cianobenceno-1-sulfonilo (1,6 g, 42,5 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Intermedio 94: 3-cloro-4-ciano-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida:
Figure imgf000055_0002
A una solución de cloruro de 3-cloro-4-cianobenceno-1-sulfonilo (1,5 g, 6,38 mmol, Intermedio 93) en tetrahidrofurano (30 ml) se le añadió trietilamina (1,8 ml, 12,77 mmol, fuente comercial: Finar) a 0 °C, seguido de 2-aminoetanol (0,38 g, 6,38 mmol, fuente comercial: Avra). Se dejó que mezcla de reacción alcanzara 26 °C y se agitó durante 1 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en bruto, que se diluyó con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua (2 x 50 ml) y solución de salmuera (50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con acetato de etilo al 50 % en hexano para proporcionar 3-cloro-4-ciano-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (1 g, 59,6 %) en forma de un sólido de color blanquecino. MS m/z [M-H]- = 258,93.
Intermedio 95: 3-cloro-N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000055_0003
A una solución de 3-cloro-4-ciano-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (1,0 g, 3,846 mmol, Intermedio 94) en tetrahidrofurano (10 ml) y agua (1 ml) se le añadieron azida sódica (0,95 g, 14,61 mmol) y bromuro de cinc (1,64 g, 7,31 mmol) a 28 °C. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C y se agitó durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se acidificó con HCl conc. (30 ml) hasta alcanzar un valor de pH de 2. Después, el THF se evaporó a presión reducida para proporcionar 3-cloro-N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (800 mg, 25 %) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto se utilizó sin purificación adicional.
Intermedio 96: 2-cloro-4-cianobencenosulfonamida:
Figure imgf000056_0001
Una solución agitada de cloruro de 2-cloro-4-cianobenceno-1-sulfonilo (6,0 g, 25,416 mmol, Intermedio 89) en tetrahidrofurano (60 ml) se enfrió a 0 °C y después se añadió gas amoniaco durante un periodo de 20 min. Después de purgar, la reacción se agitó a 0 °C durante 3 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en bruto, que se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y agua (100 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con una solución sat. de NaCl (3 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se retiraron por filtración. El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar 2-cloro-4-cianobencenosulfonamida (5 g, 88,9 %) en forma de un sólido de color blanquecino. MS m/z [M-H]‘ = 215,16.
Intermedio 97: 2-cloro-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000056_0002
A una solución de 2-cloro-4-cianobencenosulfonamida (5,0 g, 23,08 mmol, Intermedio 96) en tetrahidrofurano (50 ml) y agua (5 ml) se le añadieron azida sódica (5,7 g, 87,70 mmol) y bromuro de cinc (9,8 g, 43,85 mmol) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C y se agitó durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Después, se inactivó con agua fría (50 ml) y se acidificó con HCl conc. (30 ml) hasta alcanzar un valor de pH de 2. Después, el THF se evaporó a presión reducida y se obtuvo un sólido que se filtró para proporcionar 2-cloro-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (5 g, 80,3 %) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto se utilizó sin purificación adicional. MS m/z [M+H]+ = 260,14.
Intermedio 98: 2-cloro-4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000056_0003
A una solución de 2-cloro-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (5 g, 19,255 mmol, Intermedio 97) en acetonitrilo (100 ml) se le añadió W,W-diisopropiletilamina (6,7 ml, 38,51 mmol, fuente comercial: Finar) seguido de la adición de 2-(bromometil)-5-fluoropiridina (0,169 g, 1,172 mmol, fuente comercial: Spectrochem) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 26 °C y se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y agua (50 ml). Se agitó durante 15 minutos y después las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con acetato de etilo al 40 % en hexano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 2-cloro-4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (4,2 g) en forma de un sólido de color blanquecino. MS m/z [M+H]+ = 368,15
Intermedio 99: (2-amino-2-oxoetil)((2-cloro-4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonil)carbamato de íerc-butilo:
Figure imgf000057_0001
A una solución de 2-cloro-4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (1 g, 2,719 mmol, Intermedio 98) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadieron 4-(dimetilamino)piridina (166 mg, 1,36 mmol) y trietilamina (0,57 ml, 4,08 mmol) seguido de anhídrido de Boc (1,78 g, 8,157 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a 26 °C durante 6 h. Después, se añadieron carbonato potásico (0,75 g, 5,438 mmol) y bromoacetonitrilo (0,56 g, 4,08 mmol) a 26 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 26 °C durante 16 h. Después de que finalizara la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con acetato de etilo al 50 % en hexano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar (2-amino-2-oxoetil)((2-cloro-4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonil)carbamato de íerc-butilo (440 mg, 27 %) en forma de un sólido de color blanquecino MS m/z [M+H]+ = 525,40
Intermedio 100: 4-amino-2-fluorobenzonitrilo:
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000057_0003
A una solución de 4-bromo-3-fluoroanilina (5,0 g, 26,46 mmol, fuente comercial: Matrix) en W,W-dimetilformamida (50 ml) se le añadió Zn(CN)2 (9,3 g, 79,38 mmol, fuente comercial: Sigma Aldrich) a 26 °C. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 10 min, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (6,1 g, 5,29 mmol, fuente comercial: Alfa Aesar) y se purgó de nuevo con nitrógeno durante 10 minutos a 26 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 130 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 26 °C y se diluyó con acetato de etilo (2 x 500 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna usando sílice (malla 100-200), eluyendo con acetato de etilo al 15 % en éter de petróleo. Las fracciones puras se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-amino-2-fluorobenzonitrilo (2,7 g, 72 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 7,38-7,31 (m, 1H), 6,47-6,38 (m, 2H), 4,26 (s a, 2H). MS m/z [M+H]+ = 137,06
Intermedio 101: cloruro de 4-ciano-3-fluorobenceno-1-sulfonilo:
Figure imgf000057_0004
Figure imgf000057_0005
A una solución de 4-amino-2-fluorobenzonitrilo (2,0 g, 14,69 mmol, Intermedio 100) en ácido acético (5 ml) y HCl conc. (10 ml) se le añadió lentamente una solución acuosa de NaNO2 (1,52 g, 22,03 mmol, fuente comercial: Finar) a 0 °C y se agitó durante 30 minutos. Esta mezcla de reacción se añadió a una solución saturada preparada de SO2 en ácido acético (36 ml) y cloruro de cobre (II) (0,987 g, 7,34 mmol, fuente comercial: Alfa Aesar) a -5 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar cloruro de 4-ciano-3-fluorobenceno-1 -sulfonilo (1,5 g, en bruto) en forma de un sólido de color pardo. 1H Rm N (400 MHz, CDCb) 58,01-7,91 (m, 1H), 7,63­ 7,56 (m, 1H), 7,39-7,31 (m, 1H)
Intermedio 102: 4-ciano-3-fluoro-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida:
Figure imgf000058_0001
Se añadió trietilamina (2,3 ml, 17,07 mmol, fuente comercial: Finar) a una solución de cloruro de 4-ciano-3-fluorobenceno-1-sulfonilo (1,5 g, 6,83 mmol, Intermedio 101) en tetrahidrofurano (30 ml), seguido de la adición de 2-aminoetanol (500 mg, 8,14 mmol, fuente comercial: Avra) a 0 °C. Se dejó que mezcla de reacción alcanzara 26 °C y se agitó durante 3 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna usando sílice (malla 100-200), eluyendo con metanol al 2,5 % en diclorometano. Las fracciones puras se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-ciano-3-fluoro-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (700 mg, 42,8 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,21-8,16 (m, 1H), 8,03 (s a, 1H), 7,91-7,87 (m, 1H), 7,83-7,73 (m, 1H), 4,73-4,67 (m, 1H), 3,41-3,35 (m, 2H), 2,91-2,87 (m, 2H). MS m/z [M-H]- = 243,12
Intermedio 103: 3-fluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000058_0002
A una solución de 4-ciano-3-fluoro-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (700 mg, 2,86 mmol, Intermedio 102) en tetrahidrofurano (7 ml) y agua (0,7 ml) se le añadieron azida sódica (708 mg, 10,89 mmol) y bromuro de cinc (1,22 g, 5,44 mmol, fuente comercial: Alfa Aesar) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C y se agitó durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se acidificó con HCl conc. (40 ml) hasta alcanzar un valor de pH de 2. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar 3-fluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (500 mg, 58,9 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,32-8,25 (m, 1H), 7,94-7,90 (m, 1H), 7,88-7,82 (m, 2H), 4,65 (s a, 1H), 3,39 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,92-2,87 (m, 2H). MS m/z [M-H]' = 286,15
Intermedio 104: cloruro de 4-bromo-2,3-difluorobencenosulfonilo:
Figure imgf000058_0003
A una solución de 4-bromo-2,3-difluoroanilina (5,0 g, 24,16 mmol, fuente comercial: Combi-Blocks) en ácido acético (12,5 ml) y HCl conc. (25 ml) se le añadió lentamente una solución acuosa de NaNO2 (2,5 g, 36,24 mmol, fuente comercial: Avra) a 0 °C y se agitó durante 30 minutos. Esta mezcla de reacción se añadió a una solución saturada preparada de SO2 en ácido acético (90 ml) y cloruro de cobre (II) (1,62 g, 12,08 mmol, fuente comercial: Alfa Aesar) a -5 °C y después se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar cloruro de 4-bromo-2,3-difluorobencenosulfonilo (5 g, en bruto) en forma de un sólido gomoso. 1H r Mn (400 MHz, CDCb) 57,68-7,65 (m, 1H), 7,61-7,57 (m, 1H)
Intermedio 105: 4-bromo-2,3-difluoro-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida:
Figure imgf000059_0001
A una solución de cloruro de 4-bromo-2,3-difluorobencenosulfonilo (5 g, 17,24 mmol, Intermedio 104) en tetrahidrofurano (100 ml) se le añadió trietilamina (6,0 ml, 43,12 mmol, fuente comercial: Finar), seguido de la adición de 2-aminoetanol (1,65 g, 20,69 mmol, fuente comercial: Avra) a 0 °C. Se dejó que mezcla de reacción alcanzara 26 °C y se agitó durante 3 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua (50 ml) y solución de salmuera (2 x 100 ml), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo al 50 % en éter de pet. Las fracciones puras se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-bromo-2,3-difluoro-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (2,8 g, 42 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,18-8,14 (m, 1H), 7,76-7,71 (m, 1H), 7,57-7,53 (m, 1H), 4,66-4,62 (m, 1H), 3,40-3,35 (m, 2H), 2,98-2,94 (m, 2H). MS m/z [M-H]- = 316,14
Intermedio 106: 4-ciano-2,3-difluoro-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida:
Figure imgf000059_0002
A una solución de 4-bromo-2,3-difluoro-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (2,8 g, 8,89 mmol, Intermedio 105) en W,W-dimetilformamida (28 ml), se le añadió Zn(CN)2 (3,9 g, 33,78 mmol, fuente comercial: Sigma Aldrich) a 26 °C. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 10 min, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (2,0 g, 1,77 mmol, fuente comercial: Alfa Aesar) y se purgó de nuevo con nitrógeno durante 15 minutos a 26 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 150 °C en un reactor de microondas durante 30 minutos. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se filtró a través de una capa de celite y se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo al 50 % en éter de pet. Las fracciones puras se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-ciano-2,3-difluoro-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (1,2 g, 41 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 58,42-8,38 (m, 1H), 7,95-7,90 (m, 1H), 7,76-7,72 (m, 1H), 4,67-4,63 (m, 1H), 3,41-3,36 (m, 2H), 3,02­ 2,99 (m, 2H). MS m/z [M-H]- = 261,22
Intermedio 107: 2,3-difluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000060_0001
A una solución de 4-ciano-2,3-difluoro-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (1,2 g, 4,57 mmol, Intermedio 106) en tetrahidrofurano (12 ml) y agua (1,2 ml) se le añadieron azida sódica (1,13 g, 17,40 mmol) y bromuro de cinc (1,95 g, 8,7 mmol) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C y se agitó durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se acidificó con HCl conc. (10 ml) hasta alcanzar un valor de pH de 2. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar 2,3-difluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (700 mg, 46,8 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,31-8,27 (m, 1H), 8,07-8,01 (m, 1H), 7,82-7,77 (m, 1H), 3,42-3,38 (m, 2H), 3,04-2,98 (m, 2H). MS m/z [M-H]- = 304,19
Intermedio 108: cloruro de 4-bromo-2,6-difluorobenceno-1-sulfonilo:
Figure imgf000060_0002
A una solución de 4-bromo-2,6-difluoroanilina (5,0 g, 24,03 mmol, fuente comercial: Combi-Blocks) en ácido acético (12 ml) y HCl conc. (25 ml) se le añadió lentamente una solución acuosa de NaNO2 (2,5 g, 36,05 mmol, fuente comercial: Avra) a 0 °C y se agitó durante 45 minutos a -5 °C. Esta mezcla de reacción se añadió a una solución saturada preparada de SO2 en ácido acético (50 ml) y cloruro de cobre (II) (0,96 g, 7,16 mmol, fuente comercial: Combi-Blocks) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (1 l). La capa orgánica se lavó con agua (500 ml) y solución de salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar cloruro de 4-bromo-2,6-difluorobenceno-1-sulfonilo (5 g, 71 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H Rm N (400 MHz, CDCb) 5 7,38-7,30 (m, 2H)
Intermedio 109: 4-bromo-2,6-difluoro-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida:
Figure imgf000060_0003
A una solución de cloruro de 4-bromo-2,6-difluorobenceno-1-sulfonilo (5 g, 17,24 mmol, Intermedio 108) en tetrahidrofurano (50 ml) se le añadió trietilamina (4,8 ml, 34,38 mmol, fuente comercial: RCP), seguido de la adición de 2-aminoetanol (1,05 g, 17,24 mmol, fuente comercial: RCP) a 0 °C. Se dejó que mezcla de reacción alcanzara 28 °C y se agitó durante 5 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la reacción se diluyó con acetato de etilo (700 ml). La capa orgánica se lavó con agua (500 ml) y solución de salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por un sistema de cromatografía ultrarrápida Reveleris®, eluyendo con acetato de etilo al 10-20 % en éter de pet. Las fracciones puras se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-bromo-2,6-difluoro-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (3 g, 55 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,31-8,27 (m, 1H), 7,73-7,68 (m, 2H), 4,71-4,66 (m, 1H), 3,41-3,38 (m, 2H), 3,03-2,97 (m, 2H). MS m/z [M-H]- = 314,13 Intermedio 110: 4-ciano-2,6-difluoro-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida:
Figure imgf000061_0001
A una solución de 4-bromo-2,6-difluoro-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (3 g, 9,55 mmol, Intermedio 109) en N,N-dimetilformamida (30 ml), se le añadió Zn(CN)2 (5,0 g, 28,66 mmol, fuente comercial: Sigma Aldrich) a 26 °C. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 10 min, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,1 g, 0,95 mmol, fuente comercial: Alfa Aesar) y se purgó de nuevo con nitrógeno durante 15 minutos a 26 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 80 °C durante 18 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se vertió en agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (500 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 100 ml) y solución de salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por un sistema de cromatografía ultrarrápida Reveleris®, eluyendo con acetato de etilo al 20 % en éter de pet. Las fracciones puras se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-ciano-2,6-difluoro-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (1,5 g, 60 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,00-7,93 (m, 2H), 7,59-7,52 (m, 1H), 4,64 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,39 (c, J = 5,9 Hz, 2H), 3,04 (c, J = 6,1 Hz, 2H). MS m/z [M-H]- = 261,26
Intermedio 111: 2,6-difluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000061_0002
A una solución de 4-ciano-2,6-difluoro-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (1,5 g, 5,72 mmol, Intermedio 110) en tetrahidrofurano (15 ml) y agua (1,5 ml) se le añadieron azida sódica (1,4 g, 21,73 mmol, fuente comercial: Avra) y bromuro de cinc (2,4 g, 10,86 mmol, fuente comercial: Combi-Blocks) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C y se agitó durante 12 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se acidificó con HCl conc. (30 ml) hasta alcanzar un valor de pH de 2. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar 2,6-difluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (1 g, en bruto) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,75-7,67 (m, 2H), 7,41-7,35 (m, 1H), 4,75­ 4,68 (m, 1H), 3,43-3,38 (m, 2H), 3,06-2,98 (m, 2H). MS m/z [M-H]- = 304,22
Intermedio 112: 4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000061_0003
A una solución de 4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (1 g, 4,439 mmol, Intermedio 43) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se le añadió carbonato potásico (1,2 g, 8,69 mmol, fuente comercial: RCP), seguido de la adición de 4-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano (874 mg, 4,88 mmol, fuente comercial: Sigma Aldrich) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 26 °C y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con metanol al 3 % en DCM. Las fracciones puras se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (500 mg) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,30-8,19 (m, 2 H), 8,04-7,93 (m, 2 H), 7,48 (s a, 2 H), 4,76-4,66 (m, 2 H), 3,90-3,74 (m, 2 H), 3,26­ 3,16 (m, 1 H), 2,71-2,62 (m, 1 H), 2,34-2,25 (m, 1 H), 1,58-1,46 (m, 2 H), 1,41-1,30 (m, 2 H). MS m/z [M+H]+ = 324,18. El compuesto se utilizó sin purificación adicional.
Intermedio 113: (cianometil)((4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonil)carbamato de íerc-butilo:
Figure imgf000062_0001
A una solución de 4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (500 mg, 1,548 mmol, Intermedio 112) en tetrahidrofurano (20 ml), se le añadieron DMAP (94,4 mg, 0,773 mmol, fuente comercial: Avra), trietilamina (0,3 ml, 2,15 mmol, fuente comercial: RCP), seguido de la adición de anhídrido de Boc (0,71 ml, 3,09 mmol, fuente comercial: Avra) y se agitó a 26 °C durante 5 h. Después, se añadió carbonato potásico (426,9 mg, 3,08 mmol, fuente comercial: RCP), seguido de la adición de bromoacetonitrilo (0,16 ml, 2,297 mmol, fuente comercial: Avra), y se agitó a 26 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo al 40 % en éter de petróleo. Las fracciones puras se concentraron a presión reducida para proporcionar (cianometil)((4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonil)carbamato de terc-butilo (400 mg) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 58,38-8,32 (m, 2 H), 8,19-8,13 (m, 2 H), 4,94 (s, 2 H), 4,74-4,67 (m, 2 H), 3,91-3,79 (m, 2 H), 3,76-3,70 (m, 1 H), 3,34-3,29 (m, 2 H), 2,34-2,22 (m, 2 H), 2,04-1,94 (m, 1 H), 1,55-1,45 (m, 1 h ), 1,29-1,18 (m, 9 h ). MS m/z [M+H]+ = 463,30. El compuesto se utilizó sin purificación adicional.
Intermedio 114: 2-(4-cianofenilsulfonamido)acetato de etilo:
Figure imgf000062_0002
A una solución de clorhidrato de 2-aminoacetato de etilo (8,27 g, 59,496 mmol, fuente comercial: Avra), en N,N-dimetilformamida (100 ml) se le añadió trietilamina (13,8 ml, 99,208 mmol, fuente comercial: RCP) a 27 °C, seguido de la adición de cloruro de 4-cianobenceno-1-sulfonilo (10 g, 49,6 mmol, fuente comercial: Combi-Blocks) a 0 °C. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara lentamente 27 °C y se agitó durante 5 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la reacción se vertió en agua enfriada con hielo (2 l). El sólido precipitado se filtró y se secó al vacío para proporcionar 2-(4-cianofenilsulfonamido)acetato de etilo (8 g, en bruto) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 8,51 (s a, 1H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,97 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 2H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS m/z [M-H]- = 267,07
Intermedio 115: 2-(4-(2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetato de etilo:
Figure imgf000062_0003
A una solución de 2-(4-cianofenilsulfonamido)acetato de etilo (20 g, 74,546 mmol, Intermedio 114) en N,N-dimetilformamida (250 ml) se le añadieron azida sódica (48,5 g, 746,04 mmol, fuente comercial: Spectrochem) y cloruro de amonio (39,9 g, 745,79 mmol, fuente comercial: Chemlabs) a 27 °C. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 16 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó con HCl 1 N (800 ml). El sólido precipitado se filtró y se secó al vacío para proporcionar 2-(4-(2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetato de etilo (15 g, en bruto) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 58,40 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,98 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,77 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,09 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS m/z [M+H]+ = 312,04
Intermedio 116: 2-(clorometil)pirazina:
Figure imgf000063_0001
116
A una solución de pirazin-2-ilmetanol (500 mg, 4,545 mmol, fuente comercial: Combi-Blocks) en diclorometano (20 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,4 ml, 5,514 mmol, fuente comercial: Avra) a 0 °C. Se dejó que mezcla de reacción alcanzara 26 °C y se agitó durante 16 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se neutralizó con una solución saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 2-(clorometil)pirazina (400 mg, en bruto) en forma de un líquido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,76 (s, 1H), 8,59-8,54 (m, 2H), 4,70 (s, 2H). MS m/z [M+H]+ = 129,02. El compuesto se utilizó sin purificación adicional.
Intermedio 117: 2-(4-(2-(pirazin-2-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetato de etilo:
Figure imgf000063_0002
A una solución de 2-(4-(2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetato de etilo (500 mg, 0,0016 mol, Intermedio 115) y 2-(clorometil)pirazina (204 mg, 0,0016 mol, Intermedio 116) en acetonitrilo (5 ml) se le añadió W,W-diisopropiletilamina (0,55 ml, 0,0032 mol, fuente comercial: Finar) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C y se agitó durante 8 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 26 °C, se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar 2-(4-(2-(pirazin-2-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetato de etilo (400 mg, en bruto) en forma de un sólido gomoso de color blanquecino. MS m/z [M+H]+ = 403,21. El compuesto se utilizó sin purificación adicional.
Intermedio 118: 2-(4-(2-(pirazin-2-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida:
Figure imgf000063_0003
A una solución de 2-(4-(2-(pirazin-2-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetato de etilo (400 mg, 0,0009 mol, Intermedio 117) en metanol (8 ml) se le añadió una solución de amoniaco metanólico (4 M en MeOH) (4 ml, fuente comercial: HYCHEM) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante 48 h a la misma temperatura en un tubo cerrado herméticamente. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 26 °C y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar 2-(4-(2-(pirazin-2-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida (200 mg, 41 %) en forma de un sólido de color blanquecino. MS m/z [M+H]+ = 375,05. El compuesto se utilizó sin purificación adicional.
Intermedio 119: 2-(clorometil)-5-metilpirazina:
Figure imgf000063_0004
119
A una solución de (5-metilpirazin-2-il)metanol (500 mg, 4,028 mmol, fuente comercial: Combi-Blocks) en diclorometano (20 ml) se le añadió lentamente cloruro de tionilo (0,35 ml, 4,825 mmol, fuente comercial: Avra) a 0 °C. Se dejó que mezcla de reacción alcanzara 26 °C y se agitó durante 16 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se neutralizó con una solución saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 2-(clorometil)-5-metilpirazina (500 mg, en bruto) en forma de un líquido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 58,60 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 2,59 (s, 3H). MS m/z [M+H]+ = 143,04
Intermedio 120: 2-(4-(2-((5-metilpirazin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetato de etilo:
Figure imgf000064_0001
A una solución de 2-(4-(2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetato de etilo (500 mg, 0,0016 mol, Intermedio 115) y 2-(clorometil)-5-metilpirazina (228 mg, 0,0016 mol, Intermedio 119) en acetonitrilo (5 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,55 ml, 0,0032 mol, fuente comercial: Finar) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 8 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la reacción se enfrió a 26 °C, se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (2 x 30 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 2-(4-(2-((5-metilpirazin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetato de etilo (400 mg, en bruto) en forma de un sólido gomoso de color blanquecino. MS m/z [M+H]+ = 418,23. El material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio 121: 2-(4-(2-((5-metilpirazin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida:
Figure imgf000064_0002
A una solución de 2-(4-(2-((5-metilpirazin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetato de etilo (400 mg, 0,0009 mol, Intermedio 120) en metanol (8 ml) se le añadió una solución de amoniaco metanólico (4 M en MeOH) (4 ml, fuente comercial: HYCHEM) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante 48 h a la misma temperatura en un tubo cerrado herméticamente. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 26 °C y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (3 x 40 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar 2-(4-(2-((5-metilpirazin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida (220 mg, en bruto) en forma de un sólido de color blanquecino. MS m/z [M+H]+ = 389,17. El material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio 122: 2-(clorometil)-5-metoxipirazina:
Figure imgf000064_0003
A una solución de (5-metoxipirazin-2-il)metanol (200 mg, 0,0014 mol, fuente comercial: Combi-Blocks) en diclorometano (2 ml) se le añadió lentamente cloruro de tionilo (509 mg, 0,0042 mol, fuente comercial: Avra) a 0 °C. Se dejó que mezcla de reacción alcanzara 26 °C y se agitó durante 1 h a la misma temperatura. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se vertió lentamente en una solución saturada de bicarbonato sódico (50 ml) a 0 °C y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 2-(clorometil)-5-metoxipirazina (250 mg, en bruto) en forma de un líquido de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 58,22-8,18 (2H), 4,65 (s, 2H), 3,98 (s, 3H). MS m/z [M+H]+ = 159,01
Intermedio 123: 2-(4-(2-((5-metoxipirazin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida:
Figure imgf000065_0001
A una solución de 2-(4-(2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida (400 mg, 0,0014 mol, In te rm e d io 25 ) y 2-(cloromet¡l)-5-metox¡p¡raz¡na (246 mg, 0,0015 mol, In te rm e d io 122 ) en acetonitrilo (4 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,48 ml, 0,0028 mol, fuente comercial: Finar) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 8 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 26 °C, se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar 2-((4-(2-((5-metoxipirazin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)acetamida (250 mg, en bruto) en forma de un sólido de color blanquecino. MS m/z [M+H]+ = 405,12. El material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
In te rm e d io 124 : 4 -(2 -( (6 -m e to x ip ir id in -3 - i l)m e ti l) -2 H - te t ra z o l-5 - i l) b e n c e n o s u lfo n a m id a :
Figure imgf000065_0002
A una solución de 4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (500 mg, 2,22 mmol, In te rm e d io 43 ) en DMF (20 ml) se le añadió carbonato potásico (613 mg, 4,44 mmol, fuente comercial: RCP), seguido de la adición de 5-(clorometil)-2-metoxipiridina (420 mg, 2,66 mmol, fuente comercial: Enamine) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 5 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 26 °C y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con metanol al 3 % en DCM. Las fracciones puras se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-(2-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (2) (500 mg, en bruto). MS m/z [M+H]+ = 347,19. El compuesto se utilizó sin purificación adicional.
In te rm e d io 125 : (c ia n o m e t i l) ( (4 -(2 -( (6 -m e to x ip ir id in -3 - i l)m e t i l) -2 H - te t ra z o l-5 - i l) fe n il) s u lfo n il) c a rb a m a to d e terc- b u t i lo :
Figure imgf000065_0003
A una solución de 4-(2-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (500 mg, 1,445 mmol, In te rm e d io 124) en THF (10 ml) se le añadieron DMAp (88 mg, 0,72 mmol, fuente comercial: Avra) y trietilamina (0,3 ml, 2,158 mmol, fuente comercial: RCP) seguido de la adición de anhídrido de Boc (0,7 ml, 3,047 mmol, fuente comercial: Avra) y se agitó a 26 °C durante 5 h. Después, se añadió carbonato potásico (400 mg, 2,89 mmol, fuente comercial: RCP) seguido de la adición de bromoacetonitrilo (0,15 ml, 2,15 mmol, fuente comercial: Avra) y se agitó a 26 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo al 30 % en éter de petróleo. Las fracciones puras se concentraron a presión reducida para proporcionar (cianometil)((4-(2-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonil)carbamato de terc-butilo (100 mg, en bruto) en forma de una goma. MS m/z [M+H]+ = 486,35. El compuesto se utilizó sin purificación adicional.
In te rm e d io 126 : 4 -(2 -( ( te tra h id ro -2 H -p ira n -2 - il)m e t il) -2 H - te tra z o l-5 - il )b e n c e n o s u lfo n a m id a :
Figure imgf000065_0004
A una solución de 4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (2,0 g, 8,879 mmol, In te rm e d io 43 ) en DMF (50,0 ml) se le añadió carbonato potásico (2,45 g, 17,754 mmol, fuente comercial: RCP) seguido de la adición de 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano (1,91 g, 10,667 mmol, fuente comercial: Sigma Aldrich) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 26 °C y se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 4 % en diclorometano. Las fracciones puras se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (1,0 g, 34,8 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,26-8,22 (m, 2H), 8,04-7,99 (m, 2H), 7,50 (s a, 2H), 4,80-4,76 (m, 2H), 3,95-3,89 (m, 1H), 3,83-3,77 (m, 1H), 1,87-1,79 (m, 1H), 1,75-1,68 (m, 1H), 1,57 - 1,50 (m, 1H), 1,48-1,43 (m, 2H), 1,39-1,24 (m, 2H). MS m/z [M+H]+ = 324,28.
Intermedio 127: (cianometil)((4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonil)carbamato de terc-butilo:
Figure imgf000066_0001
A una solución de 4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (1,0 g, 3,096 mmol, Intermedio 126) en THF (20 ml) se le añadieron DMAP (189 mg, 1,547 mmol, fuente comercial: Avra) y trietilamina (0,65 ml, 4,673 mmol, fuente comercial: RCP) seguido de la adición de anhídrido de Boc (1,42 ml, fuente comercial: Avra) y se agitó a 26 °C durante 6 h. Después, se añadió carbonato potásico (854 mg, 6,188 mmol, fuente comercial: RCP) seguido de la adición de bromoacetonitrilo (0,43 ml, 6,173 mmol, fuente comercial: Avra) y se agitó a 26 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo al 30 % en éter de petróleo. Las fracciones puras se concentraron a presión reducida para proporcionar (cianometil)((4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonil)carbamato de terc-butilo (1,0 g, en bruto) en forma de una goma. El compuesto se usó sin purificación adicional
Intermedio 128: 4-(2-((4,4-difluorociclohexil)metil)-2H-tetrazol-5-il)-2-metoxibencenosulfonamida:
Figure imgf000066_0002
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (164 pl, 0,940 mmol, fuente comercial: Aldrich) a una solución agitada de 2-metoxi-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (120 mg, 0,470 mmol, Intermedio 51') y 4-(bromometil)-1,1-difluorociclohexano (70,8 pl, 0,470 mmol, fuente comercial: Combi-Blocks) en N,N-dimetilformamida (DMF) (1,57 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a ta durante una noche y después a 70 °C durante 24 h. Se añadieron 4-(bromometil)-1,1-difluorociclohexano (14,17 pl, 0,094 mmol, fuente comercial: Combi-Blocks) y N,N-diisopropiletilamina (82 pl, 0,470 mmol) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 6 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (dos veces). La solución orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar 4-(2-((4,4-difluorociclohexil)metil)-2H-tetrazol-5-il)-2-metoxibencenosulfonamida (177 mg, en bruto) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio 129: (2-amino-2-oxoetil)((4-(2-((4,4-difluorociclohexil)metil)-2H-tetrazol-5-il)-2-metoxifenil)sulfonil)carbamato de terc-butilo:
Figure imgf000066_0003
A una solución de 4-(2-((4,4-difluorociclohexil)metil)-2H-tetrazol-5-il)-2-metoxibencenosulfonamida (174 mg, 0,305 mmol, Intermedio 128) en tetrahidrofurano anh. (7 ml) se le añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (0,21 ml, 0,916 mmol), Et3N (0,051 ml, 0,366 mmol) y DMAP (18,66 mg, 0,153 mmol). La solución resultante se agitó a ta durante una noche. Se añadieron carbonato potásico (84 mg, 0,611 mmol) y 2-bromoacetamida (89 mg, 0,647 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta. Después de 6 h, se añadió más cantidad de carbonato potásico (42,2 mg, 0,305 mmol) y 2-bromoacetamida (42,1 mg, 0,305 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche. Después, la mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se agitó a esa temperatura durante el fin de semana. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 sat. y se extrajo con acetato de etilo (dos veces).
La capa orgánica se lavó con NaCl sat., se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener (2-amino-2-oxoetil)((4-(2-((4,4-difluorociclohexil)metil)-2H-tetrazol-5-il)-2-metoxifenil)sulfonil)carbamato de tere-butilo (210 mg, en bruto) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio 130: metanosulfonato de 4-etoxibencilo:
Figure imgf000067_0001
A una solución de (4-etoxifenil)metanol (300 mg, 1,971 mmol, fuente eomereial: Apollo SCI) y trietilamina (328 pl, 2,365 mmol) en diclorometano (15 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (168 pl, 2,168 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 3 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con agua y DCM y se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anh. y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener metanosulfonato de 4-etoxibencilo (454 mg, 100 %). Este producto se usó sin más purificación en la siguiente reacción.
Intermedio 131: 3-(clorometil)tetrahidro-2H-pirano:
Figure imgf000067_0002
Figure imgf000067_0003
A una solución de (tetrahidro-2H-piran-3-il)metanol (1 g, 8,621 mmol, fuente eomereial: Frapps) en diclorometano (20 ml) se le añadió lentamente cloruro de tionilo (1 ml, 13,785 mmol, fuente eomereial: Avra) a 0 °C y después se agitó a 26 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, se diluyó con una solución saturada de NaHCOa (50 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 3-(clorometil)tetrahidro-2H-pirano (300 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 53,90-3,73 (m, 4H), 3,35-3,20 (m, 2H), 1,90­ 1,81 (m, 1H), 1,77-1,50 (m, 2H), 1,35-1,17 (m, 2H).
Intermedio 132: 4-(clorometil)piridazina:
Figure imgf000067_0004
Figure imgf000067_0005
A una solución de 4-metilpiridazina (1 g, 10,625 mmol, fuente eomereial: Combi-Bloeks) en acetonitrilo (10,0 ml) se le añadió ácido tricloroisocianúrico (1,2 g, 5,163 mmol, fuente eomereial: Avra) a 26 °C. La mezcla de reacción se agitó a 26 °C durante 3 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con acetato de etilo al 80 % en éter de pet. Las fracciones puras se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-(clorometil)piridazina (400 mg, en bruto). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 59,26-9,20 (m, 2H), 7,55-7,51 (m, 1H), 4,58 (s, 2H). MS m/z [M+H]+ = 129,1
Intermedio 133: 3-(clorometil)piridazina:
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0002
A una solución de 3-metilpiridazina (300 mg, 3,18 mmol, fuente comercial: Alfa Aesar) en cloroformo (10,0 ml) se le añadió ácido tricloroisocianúrico (360 mg, 1,549 mmol, fuente comercial: Avra) a 26 °C. La mezcla de reacción se agitó a 26 °C durante 3 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con acetato de etilo al 70 % en éter de pet. Las fracciones puras se concentraron a presión reducida para proporcionar 3-(clorometil)piridazina (200 mg, en bruto). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,18-9,14 (m, 1H), 7,75-7,70 (m, 1H), 7,58­ 7,51 (m, 1H), 4,91 (s, 2H). MS m/z [M+H]+ = 129,20
Intermedio 134: 2-(clorometil)-5-metoxipiridina:
Figure imgf000068_0003
A una solución de (5-metoxipiridin-2-il)metanol (300 mg, 0,0021 mol, fuente comercial: Combi-Blocks) en diclorometano (3 ml) se le añadió lentamente cloruro de tionilo (0,509 ml, 0,0064 mol, fuente comercial: Avra) a 0 °C. Se dejó que mezcla de reacción alcanzara 26 °C y se agitó durante 1 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se vertió lentamente en una solución saturada de bicarbonato sódico (100 ml) a 0 °C y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 2-(clorometil)-5-metoxipirazina (280 mg, 82 %) en forma de un líquido de color pardo. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,29-8,26 (m, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,23-7,20 (m, 1H), 4,65-4,63 (m, 2H), 3,87 (s, 3H). MS m/z [M+H]+ = 158,06
Intermedio 135: cloruro de 4-bromo-2-fluoro-5-metilbenceno-1-sulfonilo:
Figure imgf000068_0004
A 2-bromo-4-fluoro-1-metilbenceno (6,0 g, 31,9 mmol, fuente comercial: Combi-Blocks), se le añadió ácido clorosulfónico (6,5 g, 55 mmol, fuente comercial: Avra) gota a gota a 0 °C. Esta mezcla de reacción se agitó a ta durante 5 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se inactivó en hielo-agua (60 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La solución orgánica combinada se lavó con NaHCO3 sat. (20 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar cloruro de 4-bromo-2-fluoro-5-metilbenceno-1-sulfonilo (7 g, en bruto). El compuesto se utilizó sin purificación adicional.
Intermedio 136: 4-bromo-2-fluoro-N-(2-hidroxietil)-5-metilbencenosulfonamida:
Figure imgf000069_0001
A una solución de cloruro de 4-bromo-2-fluoro-5-metilbenceno-1-sulfon¡lo (7 g, 24,34 mmol, Intermedio 135) en tetrahidrofurano (80 ml) se le añadió 2-aminoetanol (1,487 g, 24,34 mmol, fuente comercial: Avra) seguido de trietilamina (6,7 ml, 48,69 mmol, fuente comercial: Avra) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la reacción se vertió en agua enfriada con hielo (250 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml) y se lavó con una solución de bicarbonato sódico (200 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo al 50 % en éter de pet. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-bromo-2-fluoro-N-(2-hidroxietil)-5-metilbencenosulfonamida (5 g, 66,6 %) en forma de un líquido de color pardo.
Intermedio 137: 4-ciano-2-fluoro-N-(2-hidroxietil)-5-metilbencenosulfonamida:
Figure imgf000069_0002
A una solución de 4-bromo-2-fluoro-N-(2-hidroxietil)-5-metilbencenosulfonamida (4,5 g, 14,46 mmol, Intermedio 136) en W,W-dimetilformamida (45 ml) se le añadió Zn(CN)2 (7,68 g, 43,4 mmol fuente comercial: Avra) en un tubo cerrado herméticamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 10 min, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,67 g, 1,44 mmol, fuente comercial: Alfa Aesar) y se purgó de nuevo con nitrógeno a 26 °C durante 15 minutos. La mezcla de reacción resultante se agitó a 100 °C durante una noche. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua enfriada con hielo (2 x 500 ml). La solución orgánica se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo al 35 % en éter de pet. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-ciano-2-fluoro-N-(2-hidroxietil)-5-metilbencenosulfonamida (1,2 g, 32 %, pureza = 78 %) en forma de un líquido de color blanco. MS m/z [M-H]- = 257,1. El compuesto se utilizó sin purificación adicional.
Intermedio 138: 2-fluoro-N-(2-hidroxietil)-5-metil-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000069_0003
A una solución de 4-ciano-2-fluoro-N-(2-hidroxietil)-5-metilbencenosulfonamida (1,5 g, 5,807 mmol, Intermedio 137) en tetrahidrofurano (10 ml) y agua (1 ml) se le añadió bromuro de cinc (2,48 g, 11,034 mmol, fuente comercial: Spectrochem) a temperatura ambiente, seguido de la adición de azida sódica (1,623 g, 24,973 mmol, fuente comercial: Avra) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C y se agitó durante una noche. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió agua enfriada con hielo (100 ml), seguido después de la adición de HCl conc. (10 ml) hasta alcanzar un valor de pH de 2. Después, el THF se evaporó a presión reducida y el sólido obtenido que se filtró para proporcionar 2-fluoro-N-(2-hidroxietil)-5-metil-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (1 g, en bruto) en forma de un líquido de color pardo. MS m/z [M+H]+ = 302,1
Síntesis del intermedio (2-(1-bromoetil)-5-fluoropiridina)
Figure imgf000070_0001
A una solución de 2-bromo-5-fluoropiridina (2 g, 0,0113 mol, fuente comercial: Combi-Blocks) en tolueno seco (20 ml) se le añadió n-butil litio (2,5 M en n-hexano) (4,5 ml, 0,0113 mmol, fuente comercial: Hychem) gota a gota a -70 °C, seguido de la adición de W,W-dimetilacetamida (1,18 g, 0,0136 mmol, fuente comercial: Alfa) a -70 °C. La mezcla de reacción se agitó a -50 °C durante 1 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se inactivó con metanol (20 ml) y se agitó durante 30 min a 5-10 °C, seguido de la adición de una solución saturada de cloruro de amonio (50 ml), se agitó durante 40 min a 26 °C y se extrajo con acetato de etilo (3 x 70 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 1-(5-fluoropiridin-2-il)etanona (1,8 g, 85 %) en forma de un líquido de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 58,50 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,16-8,07 (m, 1H), 7,55-7,46 (m, 1H), 2,70 (s, 3H). MS m/z [M+H]+ = 140,16
Intermedio 140: 1-(5-fluoropiridin-2-il)etanol:
Figure imgf000070_0002
140
A una solución de 1-(5-fluoropiridin-2-il)etanona (1,8 g, 0,0129 mol, Intermedio 139) en metanol (18 ml) se le añadió borohidruro sódico (0,95 g, 0,0258 mol, fuente comercial: Aldrich) por lotes a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 26 °C durante 2 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la reacción se interrumpió con agua (30 ml) a 0 °C y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 1-(5-fluoropiridin-2-il)etanol (800 mg, 37 %) en forma de un líquido de color pardo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 58,40 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,45-7,38 (m, 1H), 7,33-7,27 (m, 1H), 4,94­ 4,86 (m, 1H), 3,76-3,66 (m, 1H), 1,54 (s, 3H). MS m/z [M+H]+ = 142,01
Intermedio 141: 2-(1-bromoetil)-5-fluoropiridina:
Figure imgf000071_0001
A una solución de 1-(5-fluoropiridin-2-il)etanol (700 mg, 0,0049 mol, Intermedio 140) en diclorometano (3,5 ml) se le añadió trifenil fosfina (2,5 g, 0,0098 mol, fuente comercial: Aldrich) a 26 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a la misma temperatura. Esto se siguió de la adición de una solución de tetrabromuro de carbono (1,6 g, 0,0049 mol, fuente comercial: Avra) en diclorometano (3,5 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con acetato de etilo al 10 % en éter de pet. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 2-(1-bromoetil)-5-fluoropiridina (350 mg, 30 %) en forma de un líquido de color amarillo pálido. 1H Rm N (400 MHz, CDCb) 5 8,42 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,50-7,44 (m, 1H), 7,43-7,36 (m, 1H), 5,24 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 2,07 (d, J = 7,0 Hz, 3H). MS m/z [M+H]+ y [M+2H]+ = 204,10 y 206,11
Síntesis del intermedio 1-(1-bromoetil)-4-fluorobenceno
Figure imgf000071_0002
Intermedio 142: 1-(1-bromoetil)-4-fluorobenceno:
Figure imgf000071_0003
A una solución de 1-(4-fluorofenil)etanol (500 mg, 0,0036 mol, fuente comercial: Apollo) en diclorometano (5 ml) a 0 °C, se le añadió lentamente PBr3 (0,5 ml, fuente comercial: TCI) y la mezcla se agitó a 26 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió una solución de NaHCO3 (70 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar 1-(1-bromoetil)-4-fluorobenceno en bruto (310 mg) en forma de un líquido de color pardo. Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Síntesis del intermedio 1-(1-azidoetil)-4-fluorobenceno
Figure imgf000072_0001
Intermedio 143: metanosulfonato de 1-(4-fluorofenil)etilo:
Figure imgf000072_0002
A una solución de 1-(4-fluorofenil)etanol (200 mg, 0,0014 mol, fuente comercial: Aochem) en diclorometano (4 ml) se le añadieron trietilamina (0,4 ml, 0,0029 mol, fuente comercial: Finar) y cloruro de mesilo (0,16 ml, 0,0021 mol, fuente comercial: Avra) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 26 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, se añadieron diclorometano (60 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar metanosulfonato de 1-(4-fluorofenil)etilo en bruto (300 mg) en forma de un líquido de color amarillo pálido que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio 144: 1-(1-azidoetil)-4-fluorobenceno:
Figure imgf000072_0003
Figure imgf000072_0004
A una solución de metanosulfonato de 1-(4-fluorofenil)etilo (220 mg, 0,0010 mol, Intermedio 143) en DMF (2,2 ml) se le añadió azida sódica (196 mg, 0,0030 mol, fuente comercial: Avra) a 26 °C y se agitó durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, se añadió HCl 1 N (10 ml) a 0 °C. Se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua fría (3 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida, produciendo 1-(1-azidoetil)-4-fluorobenceno en bruto (290 mg) en forma de un líquido gomoso de color pardo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio 145: 2-(4-(2-(1-(4-fluorofenil)etil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetato de etilo:
Figure imgf000073_0001
A una solución de 2-(4-(2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetato de etilo (500 mg, 0,0016 mol, Intermedio 115) en acetonitrilo (10 ml) se le añadieron W,W-diisopropiletilamina (0,7 ml, 0,0040 mol, fuente comercial: Finar) y 1-(1-bromoetil)-4-fluorobenceno (389 mg, 0,0019 mol, Intermedio 142) a 26 °C y la mezcla se agitó a 85 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, se enfrió a 26 °C y se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 1,5 % en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 2-(4-(2-(1-(4-fluorofenil)etil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetato de etilo (300 mg, 41 %) en forma de un sólido de color blanquecino. MS m/z [M+H]+ = 434,26.
Intermedio 146: ácido 2-(4-(2-(1-(4-fluorofenil)etil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acético:
Figure imgf000073_0002
A una solución de 2-(4-(2-(1-(4-fluorofenil)etil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetato de etilo (300 mg, 0,00069 mol, Intermedio 145) en THF (3 ml) y metanol (3 ml) se le añadió LOH-H2O (58 mg, 0,0014 mol, fuente comercial: Fimar) a 26 °C y se agitó durante 2 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, se concentró a presión reducida, se disolvió en agua y se lavó con acetato de etilo (2 x 20 ml). El pH de la capa acuosa se acidificó con HCl 2 N (20 ml) a 0 °C. Se formó un precipitado que se filtró y se secó al vacío, produciendo ácido 2-(4-(2-(1-(4-fluorofenil)etil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acético (140 mg, 50 %) en forma de un sólido de color blanco. MS m/z [M+H]+ = 405,05 Intermedio 147: 4-(2-(1-(4-fluorofenil)etil)-2H-tetrazol-5-il)-2-metoxibencenosulfonamida:
Figure imgf000074_0001
A una solución de 2-(4-(2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetato de etilo (1,2 g, 0,0047 mol, Intermedio 51) y 1-(1-bromoetil)-4-fluorobenceno (1,14 g, 0,0056 mol, Intermedio 142) en acetonitrilo (24 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (2,0 ml, 0,0118 mol, fuente comercial: Finar) a 26 °C y la mezcla se agitó a 85 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, se enfrió a 26 °C y se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 1 % en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-(2-(1-(4-fluorofenil)etil)-2H-tetrazol-5-il)-2-metoxibencenosulfonamida (500 mg, 27 %) en forma de un sólido de color blanquecino. MS m/z [M+H]+ = 378,52
Intermedio 148: (2-amino-2-oxoetil)((4-(2-(1-(4-fluorofenil)etil)-2H-tetrazol-5-il)-2-metoxifenil)sulfonil)carbamato de tere-butilo:
Figure imgf000074_0002
A una solución de 4-(2-(1-(4-fluorofenil)etil)-2H-tetrazol-5-il)-2-metoxibencenosulfonamida (500 mg, 0,0013 mol, Intermedio 147) en THF (5 ml) se le añadieron N,N-dimetilaminopiridina (80 mg, 0,00066 mol, fuente comercial: Avra) y trietilamina (0,27 ml, 0,0020 mol, fuente comercial: Finar), seguido de (Boc)2O (868 mg, 0,0040 mol, fuente comercial: Avra) a 0 °C y la mezcla se agitó a 26 °C durante 6 h. Después, se añadieron K2CO3 (366 mg, 0,0027 mol, fuente comercial: Finar) y 2-bromoacetamida (270 mg, 0,0020 mol, fuente comercial: Alfa) y la mezcla se agitó a 26 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, se añadieron acetato de etilo (100 ml) y agua (40 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 0,5 % en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida, produciendo (2-amino-2-oxoetil)((4-(2-(1-(4-fluorofenil)etil)-2H-tetrazol-5-il)-2-metoxifenil)sulfonil)carbamato de terc-butilo (300 mg, 41 %) en forma de un sólido de color blanquecino. MS m/z [M-Boc+H]+ = 435,18
Ejemplos
Ejemplo 1: (4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida):
Figure imgf000075_0001
A una solución de N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (1,3 g, 4,832 mmol, Intermedio 17) y carbonato potásico (1,333 g, 9,665 mmol) en W,W-dimetilformamida (15 ml) se le añadió 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (1,826 g, 9,665 mmol, fuente comercial: Aldrich) a 26 °C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 5 h. La reacción se controló por TLC. Después de que finalizara la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (200 ml) y el compuesto sólido precipitado se filtró. El sólido gomoso se disolvió en metanol al 10 % en diclorometano (50 ml) y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 2 % en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar (370 mg, 20 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,26-8,21 (m, 2H), 7,98-7,93 (m, 2H), 7,76-7,71 (m, 1H), 7,54-7,47 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 2H), 6,02 (s, 2H), 4,65 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,40-3,33 (m, 2H), 2,86-2,79 (m, 2H). MS m/z [M+H]+ = 378,26
Ejemplo 2: N-(2-hidroxietil)-4-(2-(pirimidin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000075_0002
A una solución de N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (100 mg, 0,371 mmol, Intermedio 17) y carbonato potásico (103 mg, 0,746 mmol) en W,W-dimetilformamida (10 ml) se le añadió 4-(bromometil)pirimidina (64 mg, 0,37 mmol, Intermedio 1) a 26 °C. La mezcla de reacción se agitó a 26 °C durante 16 h. La reacción se controló por TLC. Después de que finalizara la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 5 % en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida. El compuesto obtenido se purificó adicionalmente por HPLC prep. para proporcionar N-(2-hidroxietil)-4-(2-(pirimidin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (22 mg, 16 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,13 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,56-7,62 (m, 1H), 6,27 (s, 2H), 4,67 (s a, 1H), 3,37 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 6,3 Hz, 2H). MS m/z [M+H]+ = 362,12.
Condiciones de HPLC prep.:
Columna: kromasil PHENYL (250 x 25) mm, 10 p
Fase móvil: A-amonio bicarbonato 10 mM (ac.), B-acetonitrilo
Método (tiempo en min/% de B): A: B = 68:32, ISOCRÁTICO.
Flujo: 25 ml/min
Temperatura: Ambiente
Ejemplo 3: 4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)-N-metilbencenosulfonamida:
Figure imgf000076_0001
A una solución de N-metil-4-(2H-tetrazol-5-il)benceno sulfonamida (296 mg, 1,238 mmol, Intermedio 21) y carbonato potásico (342 mg, 2,477 mmol) en W,W-dimetilformamida (8 ml) se le añadió 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (233 mg, 1,2385 mmol, fuente comercial: Combi-Blocks) a 27 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 27 °C durante 2 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que finalizara la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua (60 ml). El compuesto sólido precipitado se filtró y se secó al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 3 % en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)-N-metilbencenosulfonamida (104 mg, 24 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,28-8,22 (m, 2H), 7,97-7,91 (m, 2H), 7,60-7,54 (m, 1H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,28-7,20 (m, 2H), 6,02 (s, 2H), 2,44 (d, J = 4,6 Hz, 3H). MS m/z [M+H]+ = 348,14
Ejemplo 4: N-metil-4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000076_0002
A una solución de N-metil-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (296 mg, 1,238 mmol, Intermedio 21) y carbonato potásico (513 mg, 3,715 mmol) en W,W-dimetilformamida (8 ml) se le añadió clorhidrato de 4-(clorometil)piridina (203 mg, 1,238 mmol, fuente comercial: Alfa Aesar) a 27 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción resultante se calentó a 80 °C y se agitó durante 2 h a la misma temperatura. El progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que finalizara la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 3 % en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar N-metil-4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (40 mg, 9 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,60 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,27 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,61-7,55 (m, 1H), 7,34 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 6,13 (s, 2H), 2,44 (d, J = 5,0 Hz, 3H). MS m/z [M+H]+ = 331,12
Ejemplo 5: N-etil-4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000076_0003
A una solución de N-etil-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (350 mg, 1,383 mmol, Intermedio 23) y carbonato potásico (573 mg, 4,150 mmol) en W,W-dimetilformamida (7 ml) se le añadió clorhidrato de 4-(clorometil)piridina (227 mg, 1,383 mmol, fuente comercial: Alfa Aesar) a 27 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 27 °C durante 24 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que finalizara la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 3 % en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar N-etil-4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (60 mg, 12 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,63-8,57 (m, 2H), 8,29-8,23 (m, 2H), 7,99­ 7,92 (m, 2H), 7,69 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 6,13 (s, 2H), 2,87-2,76 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS m/z [M+H]+ = 345,06
Ejemplo 6: N-(2-hidroxietil)-4-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000077_0001
A una solución de N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (100 mg, 0,0003 mol, Intermedio 17) en acetonitrilo (1 ml) se le añadió W,W-diisopropiletilamina (70 mg, 0,0006 mol) a 0 °C y se agitó durante 10 min a 0 °C. Esto se siguió de la adición de 1-(bromometil)-4-metoxibenceno (89 mg, 0,0004 mol, fuente comercial: Alfa Aesar) a 0 °C. Después, la mezcla de reacción se agitó a 28 °C durante 16 h. La reacción se controló por TLC. Después de que finalizara la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 1,5 % en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar N-(2-hidroxietil)-4-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (64 mg, 54 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,26-8,19 (m, 2H), 7,98-7,93 (m, 2H), 7,73 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,42-7,36 (m, 2H), 6,98-6,93 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 4,65 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,39-3,33 (m, 2H), 2,86-2,79 (m, 2H). MS m/z [M+H]+ = 390,13
Procedimiento general para la alquilación de tetrazoles
Se añadió gota a gota W,W-diisopropiletilamina (1-4 equiv.) a una solución agitada de N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (1 equiv.) y el agente de alquilación (1 o 2 equiv.) en W,W-dimetilformamida (0,3 M) en atmósfera de nitrógeno a ta. La mezcla se agitó a ta durante 1-16 h. Algunas reacciones requerían calentamiento a 50 °C y agitación durante 16 h, otro calentamiento adicional a 70 °C-80 °C y agitación durante 2 h más o durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para producir los productos.
Ejemplo 7: N-(2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000077_0002
Se añadió gota a gota DIPEA (778 pl, 4,46 mmol) a una solución agitada de N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (300 mg, 1,114 mmol, Intermedio 17') y 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano (285 pl, 2,228 mmol, fuente comercial: Aldrich) en W,W-dimetilformamida (DMF) (3714 pl) a ta en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a ta durante 3 días. Como aún quedaba material de partida, se agitó a 70 °C durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice; EtOAc-ciclohexano de 0/100 a 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para obtener el producto como una mezcla racémica de N-(2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (49 mg, 0,133 mmol, 28 %). 1H RMN (400 MHz, Acetona-d6) 57,84-7,78 (m, 2H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,33 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,37-4,32 (m, 2H), 4,25 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,50-3,44 (m, 1H), 3,38-3,32 (m, 1H), 2,942,90 (m, 2H), 2,86-2,80 (m, 1H), 2,41-2,37 (m, 2H), 1,40-1,25 (m, 2H), 1,12-0,85 (m, 4H). MS m/z [M-H]- = 366,2
Los Ejemplos 8-17 se prepararon por métodos análogos a los descritos para el Ejemplo 7 reemplazando los reactivos de alquilación y las condiciones básicas por las que se indican en la Tabla 1. El método empleado para la purificación se indica como nota al pie.
Tabla 1
Figure imgf000078_0001
continuación
Figure imgf000079_0001
continuación
Figure imgf000080_0001
continuación
Figure imgf000081_0002
Procedimiento general para la alquilación de tetrazoles
Se añadió W,W-diisopropiletilamina (1-4 equiv.) a una solución agitada de W-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (1 equiv.) en W,W-dimetilformamida (0,3 M). Después, se añadió el agente de alquilación (1 o 2 equiv.) y la mezcla se agitó a ta durante al menos 16 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó principalmente por cromatografía en columna ultrarrápida. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para producir los productos finales.
Ejemplo 18: 4-(2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida:
Figure imgf000081_0001
Se añadió DIPEA (4, equiv., 0,519 ml, 2,97 mmol) a una solución agitada de N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (1 equiv., 0,200 g, 0,743 mmol, Intermedio 17') en W,W-dimetilformamida (DMF) (2,476 ml). Después, se añadió 2-(bromometil)-5-cloropiridina (2 equiv., 0,307 g, 1,485 mmol, fuente comercial: Biogene Organics) y la mezcla se agitó a ta durante 72 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice; EtOAc-ciclohexano de 0/100 a 100/0). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para obtener 4-(2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (205 mg, 70 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, cD cb) 5 8.58 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,26-8,21 (m, 2H), 8,02 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 7,98-7,91 (m, 2H), 7,77 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,18 (s, 2H), 4,68 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,35 (c, J = 6,3 Hz, 2H), 2,82 (c, J = 6,2 Hz, 2H). MS m/z [M-H]- = 393,05
Los Ejemplos 19-28 se prepararon por métodos análogos a los descritos para el Ejemplo 18 reemplazando los reactivos de alquilación y las condiciones básicas por las que se indican en la Tabla 2. Cuando el método empleado para la purificación fue diferente al del Ejemplo 18, se indica.
Tabla 2
98­
Figure imgf000082_0001
continuación
Figure imgf000083_0001
continuación
Figure imgf000084_0001
continuación
Figure imgf000085_0002
Ejemplo 29 (preparado a través de los Intermedios 9' y 17': 4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida:
Figure imgf000085_0001
Se añadió W,W-diisopropiletilamina (1,507 ml, 8,63 mmol, fuente comercial: Aldrich) a una solución agitada de N-(2 hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (0,581 g, 2,158 mmol, Intermedio 17') en W,W-dimetilformamida (DMF) (7,19 ml). Después, se añadió clorhidrato de 2-(clorometil)-5-fluoropiridina (0,393 g, 2,158 mmol, Intermedio 9') y la mezcla se agitó a ta durante 16 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice; EtOAc-ciclohexano de 0/100 a 100/0). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El aceite de color amarillo se precipitó con Et2O y se filtró para obtener 4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (178 mg, 0,447 mmol, 20,7 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,53 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,98-7,92 (m, 2H), 7,82 (dt, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 7,78-7,74 (m, 1H), 7,64 (dd, J = 8,6, 4,5 Hz, 1H), 6,16 (s, 2H), 4,68 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,35 (c, J = 6,2 Hz, 2H), 2,82 (c, J = 5,6 Hz, 2H). MS m/z [M-H]- = 377,2
Procedimiento general para la alquilación de tetrazoles
A una solución de N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (1 equiv.) y el agente de alquilación (1-1,6 equiv.) en acetonitrilo se le añadió W,W-diisopropiletilamina (2-4 equiv.) a 28 °C. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 16 h a la misma temperatura. El progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que finalizara la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 28 °C, se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua (3 x). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para producir los productos.
Ejemplo 29 (preparado a través de los Intermedios 9 y 17): 4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida:
Figure imgf000086_0001
A una solución de N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (6 g, 0,0223 mol, Intermedio 17) y 2-(clorometil)-5-fluoropiridina (5 g, 0,0267 mol, Intermedio 9) en acetonitrilo (90 ml) se le añadió W,W-diisopropiletilamina (11 ml, 0,0669 mol) a 28 °C. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 16 h a la misma temperatura. El progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que finalizara la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 28 °C, se disolvió en acetato de etilo (800 ml) y se lavó con agua (3 x 200 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 2 % en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida. El compuesto sólido obtenido se purificó adicionalmente por HPLC prep. para producir, después de la liofilización, 4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (2,88 g, 34 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H Rm N (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,53 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,26-8,21 (m, 2H), 7,98-7,93 (m, 2H), 7,85-7,78 (m, 1H), 7,74 (s a, 1H), 7,63 (dd, J = 8,6, 4,4 Hz, 1H), 6,16 (s, 2H), 4,65 (s a, 1H), 3,36 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 6,2 Hz, 2H). MS m/z [M+H]+ = 379,05.
Condiciones de HPLC prep.:
Columna: PURITAS C18 (250 x 30) mm, 10 p
Fase móvil: A-amonio bicarbonato 10 mM (ac.), B-acetonitrilo
Método (tiempo en min/% de B): 0/30, 1/30, 10/70, 10,5/100, 13/100, 13,5/30
Flujo: 30 ml/min
Temperatura: ambiente
Los Ejemplos 30-44 se prepararon por métodos análogos a los descritos para el Ejemplo 29 reemplazando los reactivos de alquilación y las condiciones básicas por las que se indican en la Tabla 3. El método empleado para la purificación se indica como nota al pie.
Tabla 3
Figure imgf000087_0001
continuación
Figure imgf000088_0001
continuación
,19
Figure imgf000089_0001
continuación
Figure imgf000090_0001
continuación
Figure imgf000091_0001
Ejemplo 45: 2-(4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida:
Figure imgf000092_0001
A una solución de ácido 2-(4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acético (220 mg, 0,00056 mol, Intermedio 28) y cloruro de amonio (44 mg, 0,00084 mol) en N,N-dimetilformamida (2,2 ml) se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,24 ml, 0,0014 mol) y HATU (319 mg, 0,00084 mol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 28 °C durante 16 h. La reacción se controló por TLC. Después de que finalizara la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó con agua enfriada con hielo (20 ml). El compuesto sólido precipitado se filtró y se secó al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. para proporcionar 2-(4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida (62 mg, 28 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,24-8,19 (m, 2H), 8,03 (s a, 1H), 7,98-7,93 (m, 2H), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,30-7,21 (m, 3H), 7,06 (s a, 1H), 6,03 (s, 2H), 3,41 (s, 2H). MS m/z [M+H]+ = 391,05
Condiciones de HPLC prep.:
Columna: Kromasil C18 (150 x 25) mm, 10 p
Fase móvil: A-amonio bicarbonato 10 mM (ac.), B-acetonitrilo
Método (tiempo en min/% de B): 0/20, 1/20, 10/20, 10,2/100, 11/100, 11,2/20, 15/20
Flujo: 25 ml/min
Temperatura: Ambiente
Ejemplo 46: 2-(4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida:
Figure imgf000092_0002
A una solución de ácido 2-(4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acético (200 mg, 0,0005 mol, Intermedio 29) y cloruro de amonio (42 mg, 0,0008 mol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,209 ml, 0,0012 mol) y HATU (304 mg, 0,0008 mol) a 0 °C. La temperatura de la mezcla de reacción se aumentó hasta 28 °C y se agitó durante 16 h a la misma temperatura. El progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que finalizara la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con agua enfriada con hielo (20 ml) y se agitó durante 15 min. El sólido precipitado se filtró y se secó al vacío para proporcionar 2-(4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida (70 mg, 36 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,63-8,56 (m, 2H), 8,28-8,20 (m, 2H), 8,08-8,00 (m, 1H), 8,00-7,92 (m, 2H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,28 (s a, 1H), 7,06 (s a, 1H), 6,14 (s, 2H), 3,46-3,38 (m, 2H). MS m/z [M+H]+ = 374,06 Ejemplo 47: (4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)-2-metoxibencenosulfonamida):
Figure imgf000093_0001
A una solución de N-(2-hidroxietil)-2-metoxi-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (200 mg, 0,0006 mol, Intermedio 33) y 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (150 mg, 0,0008 mol, fuente comercial: Combi-Blocks) en W,W-dimetilformamida (2 ml) se le añadió carbonato potásico (165 mg, 0,0012 mol) a 28 °C. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 16 h a la misma temperatura. La reacción se controló por TLC. Después de que finalizara la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 28 °C y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. para proporcionar 4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)-2-metoxibencenosulfonamida (23 mg, 9 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 7,91-7,87 (m, 1H), 7,77-7,72 (m, 2H), 7,52-7,49 (m, 2H), 7,28-7,21 (m, 2H), 7,18 (s a, 1H), 6,03 (s, 2H), 4,60 (s a, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,37-3,30 (m, 2H), 2,87­ 2,81 (m, 2H). MS m/z [M+H]+ = 408,04
Condiciones de HPLC prep.:
Columna: YMC Triart C18 (150 x 25) mm, 10 p
Fase móvil: A-amonio bicarbonato 10 mM (ac.), B-acetonitrilo
Método (tiempo en min/% de B): 0/20, 10/60, 12/60, 12,3/100, 15,5/100, 15,8/20, 18/20
Flujo: 25 ml/min
Temperatura: ambiente.
Ejemplo 48: (N-(2-hidroxietil)-2-metoxi-4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida):
Figure imgf000093_0002
A una solución de N-(2-hidroxietil)-2-metoxi-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (200 mg, 0,0006 mol, Intermedio 33) en acetonitrilo (4 ml) se le añadió trietilamina (121 mg, 0,0012 mol) a 28 °C y se agitó durante 15 min a 28 °C. Esto se siguió de la adición de clorhidrato de 4-(clorometil)piridina (131 mg, 0,0008 mol, fuente comercial: Combi-Blocks) a 28 °C. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 16 h a la misma temperatura. La reacción se controló por TLC. Después de que finalizara la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 28 °C y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 1,5 % en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida. El compuesto obtenido se purificó con una columna SCX para proporcionar N-(2-hidroxietil)-2-metoxi-4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (21 mg, 8,6 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,62-8,58 (m, 2H), 7,93-7,87 (m, 1H), 7,80-7,74 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,23-7,17 (m, 1H), 6,14 (s, 2H), 4,63-4,58 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,37-3,30 (m, 2H), 2,88-2,82 (m, 2H). MS m/z [M+H]+ = 391,23.
Ejemplo 49: (4-(2-(4-cianobencil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)-2-metoxibencenosulfonamida):
Figure imgf000094_0001
A una solución de N-(2-hidroxietil)-2-metoxi-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (200 mg, 0,0006 mol, Intermedio 33) en acetonitrilo (2 ml) se le añadió trietilamina (0,16 ml, 0,0012 mol) a 28 °C y se agitó a 28 °C durante 5 min. Esto se siguió de la adición de 4-(bromometil)benzonitrilo (156 mg, 0,0008 mol, fuente comercial: AK scientific) a 28 °C. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 16 h a la misma temperatura. La reacción se controló por TLC. Después de que finalizara la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 28 °C y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 2,5 % en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida (50 mg, en bruto). La reacción se repitió dos veces, cada vez partiendo con 200 mg del Intermedio 33, y los productos en bruto obtenidos se combinaron y se purificaron por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 2,5 % en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-(2-(4-cianobencil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)-2-metoxibencenosulfonamida (28 mg, 11 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 7,92-7,86 (m, 3H), 7,78-7,73 (m, 2H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,21 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,18 (s, 2H), 4,61 (s a, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,37-3,30 (m, 2H), 2,87-2,80 (m, 2H). MS m/z [M+H]+ = 415,2
Ejemplo 50: (4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)-2-metoxibencenosulfonamida):
Figure imgf000094_0002
A una solución de N-(2-hidroxietil)-2-metoxi-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (220 mg, 0,0007 mol, Intermedio 33) y 2-(clorometil)-5-fluoropiridina (106 mg, 0,0007 mol, Intermedio 9) en acetonitrilo (2,2 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,24 ml, 0,0014 mol) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 16 h a la misma temperatura. La reacción se controló por TLC. Después de que finalizara la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 26 °C y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 2,1 % en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida. El compuesto obtenido se purificó por TLC preparativa, eluyendo con metanol al 2 % en diclorometano como fase móvil. La fracción pura se recogió y se aisló para proporcionar 4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)-2-metoxibencenosulfonamida (28 mg, 9,6 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 8,53 (d, J = 2,7 Hz, 1H),7,91-7,87 (m, 1H), 7,84-7,78 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,76-7-72 (m, 1H), 7,66-7,61 (m, 1H), 7,21-7,17 (m, 1H), 6,16 (s, 2H), 4,63-4,58 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,37-3,30 (m, 2H), 2,84 (c, J = 6,4 Hz, 2H). MS m/z [M+H]+ = 409,13
Ejemplo 51: (2-metoxi-N-metil-4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida):
Figure imgf000095_0001
A una solución de 2-metoxi-N-metil-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (300 mg, 1,114 mmol, Intermedio 35) en W,W-dimetilformamida (10 ml) se le añadieron carbonato potásico (308 mg, 2,229 mmol) y clorhidrato de 4-(clorometil)piridina (183 mg, 1,116 mmol, fuente comercial: Combi-Blocks) a 27 °C. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 3 h a la misma temperatura. El progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que finalizara la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 27 °C y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 3 % en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 2-metoxi-N-metil-4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (101 mg, 25 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 8,63-8,58 (m, 2H), 7,92-7,87 (m, 1H), 7,80-7,75 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 1H), 6,14 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 2,43 (d, J = 4,8 Hz, 3H). MS m/z [M+H]+ = 361,0
Ejemplo 52: (N-(cianometil)-4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida):
Figure imgf000095_0002
A una solución de 4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (400 mg, 1,2 mmol, Intermedio 44) en etanol (10 ml) se le añadieron benzotriazol (144 mg, 1,208 mmol) y formaldehído (solución acuosa al 30 %) (0,44 ml, 5,867 mmol) a 27 °C y se agitó a 27 °C durante 48 h. La mezcla de reacción precipitada se filtró y el sólido se lavó con la mezcla de etanol:éter dietílico (1:1, 3 x 10 ml). El sólido se secó al vacío y se trató con cianuro potásico (400 mg, 6,142 mmol) en agua (2 ml) durante 24 h a 27 °C. La reacción se controló por TLC. Después de que finalizara la reacción, la mezcla de reacción se filtró y se lavó con la mezcla de etanol: éter dietílico (1:1, 3 x 10 ml) y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. para proporcionar N-(cianometil)-4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (39 mg, 8 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 8,75 (s a, 1H), 8,28-8,23 (m, 2H), 8,02-7,96 (m, 2H), 7,54-7,47 (m, 2H), 7,28-7,20 (m, 2H), 6,03 (s, 2H), 4,13 (s, 2H). MS m/z [M+H]+ = 373,00.
Condiciones de HPLC prep.:
Columna: KROMASIL fenilo (250 x 25) mm, 10 p
Fase móvil: A-bicarbonato de amonio 10 M (ac.), B-acetonitrilo
Método (tiempo en min/% de B): 0/20, 10/65, 10,2/100, 13/100, 13,2/100, 18/20
Flujo: 25 ml/min
Temperatura: ambiente
Procedimiento general para la desprotección de Boc
A una solución de derivados de Boc tetrazol (1 equiv.) en diclorometano (0,2-0,04 M) se le añadió 2,2,2-trifluoroacético (5 equiv.) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 4-16 h. Después, la solución se diluyó con agua y se extrajo dos veces con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtOAc-ciclohexano de 0/100 a 100/0. Como alternativa, cuando la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el compuesto en bruto se purificó por HPLC prep. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para producir los productos finales.
Ejemplo 53: 2-(4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)-2-metoxifenilsulfonamido)acetamida:
Figure imgf000096_0001
A una solución de (2-amino-2-oxoetil)((4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)-2-metoxifenil)sulfonil)carbamato de terc-butilo (240 mg, 0,461 mmol, Intermedio 37) en diclorometano (2,3 ml) se le añadió ácido 2,2,2-trifluoroacético (0,165 ml, 2,305 mmol) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La solución se diluyó con agua y se extrajo dos veces con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice; EtOAc-ciclohexano de 0/100 a 100/0). Las fracciones se recogieron y se concentraron al vacío para obtener 2-(4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)-2-metoxifenilsulfonamido)acetamida (26 mg, 25 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 7,91-7,86 (m, 1H), 7,78-7,70 (m, 2H), 7,55-7,46 (m, 2H), 7,40 (s a, 1H), 7,29-7,22 (m, 2H), 7,19 (s a, 1H), 7,05 (s a, 1H), 6,03 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,30 (s, 2H). MS m/z [M+H]+ = 421,2.
Los Ejemplos 54-61 se prepararon por métodos análogos a los descritos para el Ejemplo 53 reemplazando el intermedio, el disolvente y las condiciones ácidas por las que se indican en la Tabla 4. El método empleado para la purificación se indica como nota al pie.
Tabla 4
Figure imgf000096_0002
continuación
Figure imgf000097_0001
continuación
Figure imgf000098_0002
Procedimiento general para 1,2,3-triazol 1,4-disustituido con una cicloadición de química clic
A una solución de acetilenos terminales (1 equiv.) y azidas aromáticas (1 equiv.) en una mezcla 1:1 de etanol (0,2 M) y agua (0,2 M) se le añadieron sulfato de cobre pentahidrato (0,1 equiv.) y L-ascorbato sódico (0,3 equiv.) a ta. La mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que finalizara la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para producir los productos.
Ejemplo 62: (4-(1-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida):
Figure imgf000098_0001
A una solución de 4-etinil-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (200 mg, 0,8888 mmol, Intermedio 62) y 2-(azidometil)-5-fluoropiridina (135 mg, 0,8888 mmol, Intermedio 57) en etanol (5 ml) y agua (5 ml) se le añadieron sulfato de cobre pentahidrato (22 mg, 0,0888 mmol) y L-ascorbato sódico (53 mg, 0,2666 mmol) a 27 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 27 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que finalizara la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200) usando metanol al 2 % en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida. El compuesto obtenido se purificó por HPLC prep. para proporcionar 4-(1-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (52 mg, 15 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,78 (s, 1H), 8,55 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,08-8,03 (m, 2H), 7,88 7,82 (m, 2H), 7,82-7,75 (m, 1H), 7,60 (s a, 1H), 7,54-7,48 (m, 1H), 5,79 (s, 2H), 4,65 (s a, 1H), 3,36 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 6,4 Hz, 2H). MS m/z [M+H]+ = 378,40
Condiciones de HPLC prep.:
Columna: Puritas C18 (250 x 30) mm, 10 p
Fase móvil: A-Bicarbonato de amonio 10 mM (Ac.), B-Acetonitrilo
Método (tiempo en min/% de B) = 0/10, 10/60, 10,3/100, 12,7/100, 13/10, 15/10
Flujo: 25 ml/min
Temperatura: Ambiente
Los Ejemplos 63-69 se prepararon por métodos análogos a los descritos para el Ejemplo 62 reemplazando los intermedios por los que se indican en la Tabla 5. El método empleado para la purificación se indica como nota al pie.
Tabla 5
Figure imgf000099_0001
continuación
Figure imgf000100_0001
continuación
Figure imgf000101_0003
Ejemplo 70: (R)-4-(1-(4-fluorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-N-(2-hidroxipropil)bencenosulfonamida:
Figure imgf000101_0001
A una solución de 1-(azidometil)-4-fluorobenceno (45 mg, 0,420 mmol, Intermedio 54) y (R)-4-etinil-N-(2-hidroxipropil)bencenosulfonamida (50 mg, 0,209 mmol, Intermedio 68) en 1:1 de etanol (1 ml)/agua (1 ml) se le añadieron CuSÜ4 (6 mg, 0,042 mmol) y ascorbato sódico (24 mg, 0,126 mmol) cada uno en una porción. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla resultante se repartió entre agua (30 ml) y EtOAc (50 ml). La capa acuosa se extrajo con más cantidad de EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para dar (R)-4-(1-(4-fluorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-N-(2-hidroxipropil)bencenosulfonamida (54 mg, 0,138 mmol, 66,2 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 8,78 (s, 1H), 8,06-8,02 (m, 2H), 7,87-7,81 (m, 2H), 7,60 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,47-7,39 (m, 2H), 7,27­ 7,19 (m, 2H), 5,66 (s, 2H), 4,69 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,61-3,53 (m, 1H), 2,71-2,58 (m, 2H), 0,97 (d, J = 6,1 Hz, 3H). MS m/z [M+H]+ = 391,2.
Ejemplo 71: 4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)-2-metilbencenosulfonamida:
Figure imgf000101_0002
A una solución de N-(2-hidroxietil)-2-metil-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (250 mg, 0,882 mmol, Intermedio 79) en acetonitrilo (5 ml) se le añadió W,W-diisopropiletilamina (0,46 ml, 2,64 mmol, fuente comercial: Vinsa), seguido de la adición de 2-(clorometil)-5-fluoropiridina (192,6 mg, 1,32 mmol, Intermedio 9) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 26 °C, se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (20 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 1,5 % en diclorometano. Las fracciones puras se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)-2-metilbencenosulfonamida (89 mg, 25,4 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, Dm So -d6) 58,53 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,07-7,97 (m, 3H), 7,84-7,75 (m, 2H), 7,66-7,63 (m, 1H), 6,16 (s, 2H), 4,63 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,33 (c, J = 6,4 Hz, 2H), 2,86 (c, J = 6,4 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H). MS m/z [M+H]+ = 393,06.
Ejemplo 72: N-(2-hidroxietil)-2-metil-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000102_0001
A una solución de N-(2-hidroxietil)-2-metil-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (350 mg, 1,23 mmol, Intermedio 79) en acetonitrilo (7,0 ml) se le añadió W,W-diisopropiletilamina (1,07 ml, 6,17 mmol, fuente comercial: Vinsa), seguido de la adición de 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano (663 mg, 3,70 mmol, fuente comercial: Sigma Aldrich) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 26 °C, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (20 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 1,5 % en diclorometano. Las fracciones puras se concentraron a presión reducida para proporcionar N-(2-hidroxietil)-2-metil-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida que se sometió a separación por SFC quiral.
Condiciones de SFC:
Columna/dimensiones: Chiralcel OJ-H (21 x 250 mm), 5 p
% de CO2: 90,0 %
% de Codisolvente: 10,0 % (MeOH al 100 %)
Flujo total: 60,0 g/min
Contrapresión: 9 MPa (90,0 bar)
UV: 254 nm
Tiempo de superposición: 4,3 min
Carga/Iny.: 3,7 mg
Las fracciones de SFC recogidas se concentraron a presión reducida para proporcionar el Isómero 1 (21 mg) en forma de una goma de color amarillo pálido y otra fracción (25 mg).
Isómero 1: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,09-7,97 (m, 3H), 7,79 (s a, 1H), 4,79-4,72 (m, 2H), 4,64 (s a, 1H), 3,93­ 3,88 (m, 1H), 3,83-3,78 (m, 1H), 3,38-3,33 (m, 2H), 3,29-3,27 (m, 1H), 2,89-2,85 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,85-1,68 (m, 2H), 1,56-1,31 (m, 4H). MS m/z [M-H]- = 380,14. % de ee = 98,30 %.
La otra fracción (25 mg) se sometió de nuevo a SFC para obtener el Isómero 2 (12 mg) en forma de una goma de color amarillo pálido.
Condiciones de SFC:
Columna/dimensiones: Chiralcel OJ-H (21 x 250 mm), 5 p
% de CO2: 80,0 %
% de Codisolvente: 20,0 % (MeOH al 100 %)
Flujo total: 60,0 g/min
Contrapresión: 9 MPa (90,0 bar)
UV: 254 nm
Tiempo de superposición: 2,0 min
Carga/Iny.: 0,78 mg
Isómero 2: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,16-7,98 (m, 3H), 7,82 (s a, 1H), 4,82-4,76 (m, 2H), 4,68 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,95-3,88 (m, 1H), 3,83-3,77 (m, 1H), 3,37-3,34 (m, 2H), 3,28-3,23 (m, 1H), 2,86 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,87-1,77 (m, 1H), 1,75-1,69 (m, 1H), 1,55-1,38 (m, 4H), 1,28-1,23 (m, 1H). MS m/z [M-H]' = 380,05. % de ee = 97,41 %.
La configuración absoluta no se ha determinado.
Ejemplo 73: 4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)-3-metilbencenosulfonamida:
Figure imgf000103_0001
A una solución de N-(2-hidroxietil)-3-metil-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (0,6 g, 2,11 mmol, Intermedio 83) en acetonitrilo (10 ml) se le añadió W,W-diisopropiletilamina (0,9 ml, 5,27 mmol, fuente comercial: Vinsa) seguido de la adición de 2-(clorometil)-5-fluoropiridina (0,43 g, 1,56 mmol, Intermedio 9) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (250 ml) y se lavó con agua (2 x 100 ml) y solución de salmuera (100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. (condiciones de HPLC prep.: Columna XBridge C18 (250 x 19) mm, 5 u; Fase móvil A: Bicarbonato de amonio 10 mM (ac.), Fase móvil B: Acetonitrilo; Método (tiempo en min/% de B): 0/10, 1/10, 10/30, 12,8/100, 17,8/100, 18/30, 21/30; Flujo: 16 ml/min, Temp.: ambiente). Las fracciones puras se recogieron, se liofilizaron y se trituraron con pentano para proporcionar 4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)-3-metilbencenosulfonamida (145 mg, 34,7 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,56-8,53 (m, 1H), 8,14-8,10 (m, 1H), 7,86-7,75 (m, 3H), 7,66-7,60 (m, 1H), 7,0 (s a, 1H), 6,17 (s, 2H), 4,69-4,63 (m, 1H), 3,38 (c, J = 5,9 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H). MS m/z [M+H]+ = 391,17.
Ejemplo 74: N-(2-hidroxietil)-3-metil-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000103_0002
A una solución de N-(2-hidroxietil)-3-metil-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (1,0 g, 3,32 mmol, Intermedio 83) en W,W-dimetilformamida (10,0 ml) se le añadió carbonato potásico (0,97 g, 7,04 mmol, fuente comercial: RCP), seguido de la adición de 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano (0,75 g, 4,22 mmol, fuente comercial: Sigma Aldrich) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 12 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 26 °C y se inactivó con agua enfriada con hielo (100 ml). La mezcla se lavó con agua (3 x 100 ml) y solución de salmuera (50 ml). El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con metanol al 2 % en DCM. Las fracciones puras se concentraron a presión reducida para obtener un producto que se purificó adicionalmente por HPLC prep. (columna YMC Triart C18 (25 x 150 mm, 10 p Flujo: 25 ml/min), Fase móvil: A: H2O (NH4HCO3 10 mM) B: ACN; Método (tiempo en min/% de B): 0/25, 1/25, 10/65, 105/100, 12/100, 12,5/25, 15/25; temperatura: ambiente). Las fracciones puras se recogieron y se liofilizaron para proporcionar N-(2-hidroxietil)-3-metil-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida que se sometió a separación por SFC quiral.
Condiciones de SFC:
Columna/dimensiones: Lux Cellulose-2 (30 x 250 mm), 5 p
% de CO2: 60,0 %
% de Codisolvente: 40,0 % (MeOH al 100 %)
Flujo total: 60,0 g/min
Contrapresión: 10 MPa (100,0 bar)
UV: 214 nm
Tiempo de superposición: 3,5 min
Carga/Iny.: 10,0 mg
Las fracciones de SFC recogidas se concentraron a presión reducida para producir:
Isómero 1: (33 mg) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,81-7,76 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 4,83-4,79 (m, 2H), 4,71 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,96-3,90 (m, 1H), 3,84-3,79 (m, 1H), 3,41-3,36 (m, 2H), 3,30-3,27 (m, 1H), 2,84 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,86-1,79 (m, 1H), 1,76-1,70 (m, 1H), 1,56-1,35 (m, 4H). MS m/z [M-H]- = 380,21. % de ee = 99,80 %
Isómero 2: (33 mg) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,16-8,12 (m, 1H), 7,84-7,77 (m, 2H), 7,70-7,65 (m, 1H), 4,81-4,78 (m, 2H), 4,68-4,64 (m, 1H), 3,97-3,90 (m, 1H), 3,84-3,78 (m, 1H), 3,41-3,35 (m, 2H), 3,28-3,24 (m, 1H), 2,88-2,81 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,85-1,71 (m, 2H), 1,60-1,37 (m, 4H). MS m/z [M-H]- = 380,14. % de ee = 94,23 %
Su configuración absoluta no se ha determinado.
Ejemplo 75: 2-fluoro-4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida:
Figure imgf000104_0001
A una solución de 2-fluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (300 mg, 1,044 mmol, Intermedio 87) en acetonitrilo se le añadió W,W-diisopropiletilamina (0,54 ml, 3,13 mmol, fuente comercial: Vinsa) seguido de la adición de 2-(clorometil)-5-fluoropiridina (228 mg, 1,56 mmol, Intermedio 9) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 26 °C y se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 1,3 % en diclorometano. Las fracciones puras se concentraron a presión reducida para proporcionar 2-fluoro-4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (145 mg, 34,7 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,53 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,06-7,97 (m, 4H), 7,85-7,80 (m, 1H), 7,69-7,62 (m, 1H), 6,18 (s, 2H), 4,65 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,41-3,36 (m, 2H), 2,99-2,94 (m, 2H). MS m/z [M+H]+ = 397,06.
Ejemplo 76: 2-fluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-iljbencenosulfonamida:
Figure imgf000104_0002
A una solución de 2-fluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (400 mg, 1,392 mmol, Intermedio 87) en acetonitrilo (8,0 ml) se le añadió W,W-diisopropiletilamina (1,21 ml, 6,96 mmol, fuente comercial: Vinsa), seguido de la adición de 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano (747 mg, 4,17 mmol, fuente comercial: Sigma Aldrich) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 25 °C, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (20 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 1,5 % en diclorometano. Las fracciones puras se concentraron a presión reducida para proporcionar 2-fluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida que se sometió a separación por SFC quiral.
Condiciones de SFC: Columna/dimensiones
Lux Cellulose-2 (30 x 250 mm), 5 p
% de CO2: 65,0 %
% de Codisolvente: 35,0 % (MeOH al 100 %)
Flujo total: 60,0 g/min
Contrapresión: 9 MPa (90,0 bar)
UV: 254 nm
Tiempo de superposición: 3,5 min
Carga/Iny.: 13,0 mg
Las fracciones de SFC recogidas se concentraron a presión reducida para producir:
Isómero 1: (32 mg) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,07-7,97 (m, 4H), 4,83-4,78 (m, 2H), 4,65 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,95-3,88 (m, 1H), 3,83-3,77 (m, 1H), 3,39 (c, J = 6,1 Hz, 2H), 3,293,25 (m, 1H), 2,97 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,85-1,70 (m, 2H), 1,53-1,31 (m, 4H). MS m/z [M-H]- = 384,24. % de ee = 99,45 %
Isómero 2: (50 mg) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,08-7,96 (m, 4H), 4,84-4,78 (m, 2H), 4,66 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,96-3,89 (m, 1H), 3,84-3,78 (m, 1H), 3,42-3,36 (m, 2H), 3,29-3,25 (m, 1H), 2,97 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,88-1,67 (m, 2H), 1,56-1,33 (m, 4H). MS m/z [M-H]' = 384,17. % de ee = 96,16 %
Su configuración absoluta no se ha determinado.
Ejemplo 77: 2-fluoro-4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida:
Figure imgf000105_0001
A una solución de 2-fluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (250 mg, 0,871 mmol, Intermedio 87) en acetonitrilo (5 ml) se le añadió W,W-diisopropiletilamina (0,3 ml, 1,742 mmol, fuente comercial: Finar) seguido de la adición de 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (0,16 g, 0,871 mmol, fuente comercial: Alfa) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 26 °C y se repartió entre acetato de etilo (80 ml) y agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 1,5 % en diclorometano. Las fracciones puras se concentraron a presión reducida para proporcionar 2-fluoro-4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (137 mg, 38 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,02-7,97 (m, 4H), 7,52­ 7,50 (m, 2H), 7,27-7,23 (m, 2H), 6,04 (s, 2H), 4,66-4,64 (m, 1H), 3,40-3,34 (m, 2H), 2,98-2,94 (m, 2H). MS m/z [M+H]+ = 396,04
Ejemplo 78: 2-fluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2H-tetrazol-5il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000105_0002
A una solución de 2-fluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (250 mg, 0,871 mmol, Intermedio 87) en acetonitrilo (5 ml) se le añadió W,W-diisopropiletilamina (0,3 ml, 1,742 mmol, fuente comercial: Finar) seguido de la adición de 4-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano (0,15 g, 0,871 mmol, fuente comercial: Apollo Scientific) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 26 °C y se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (30 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 1,5 % en diclorometano. Las fracciones puras se concentraron a presión reducida para proporcionar 2-fluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (71 mg, 21 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6) 58,06-7,97 (m, 4H), 4,72­ 4,70 (m, 2H), 4,67-4,64 (m, 1H), 3,86-3,83 (m, 2H), 3,41-3,36 (m, 2H), 3,00-2,94 (m, 2H), 2,33-2,21 (m, 1H), 1,52-1,45 (m, 2H), 1,40-1,29 (m, 2H). MS m/z [M+H]+ = 386,10
Ejemplo 79: 4-(2-(ciclohexilmetil)-2H-tetrazol-5-il)-2-fluoro-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida:
A una solución de 2-fluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (250 mg, 0,871 mmol, Intermedio 87) en acetonitrilo (5 ml) se le añadió W,W-diisopropiletilamina (0,3 ml, 1,742 mmol, fuente comercial: Finar) seguido de la adición de (bromometil)ciclohexano (0,153 g, 0,871 mmol, fuente comercial: Apollo Scientific) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 26 °C y se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (30 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 1,5 % en diclorometano. Las fracciones puras se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-(2-(ciclohexilmetil)-2H-tetrazol-5-il)-2-fluoro-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (38 mg, 11 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,07-7,97 (m, 4H), 4,68-4,62 (m, 3H), 3,41-3,37 (m, 2H), 3,01-2,94 (m, 2H), 2,07-1,06 (m, 1H), 1,72-1,54 (m, 5H), 1,28-1,00 (m, 5H). MS m/z [M+H]+ = 384,10
Ejemplo 80: 2-cloro-4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida:
Figure imgf000106_0001
A una solución de 2-cloro-N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (300 mg, 0,990 mmol, Intermedio 91) en acetonitrilo (6 ml) se le añadió W,W-diisopropiletilamina (0,34 ml, 1,98 mmol, fuente comercial: Finar) seguido de la adición de 2-(clorometil)-5-fluoropiridina (0,172 g, 1,188 mmol, Intermedio 9) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 26 °C y el acetonitrilo se evaporó. El producto en bruto se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (3 x 50 ml) y después con salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 1,5 % en diclorometano. Las fracciones puras se concentraron a presión reducida para proporcionar 2-cloro-4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (208 mg, 50,8 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,54-8,53 (m, 1H), 8,20-8,18 (m, 1H), 8,16-8,13 (m, 2H), 7,97-7,94 (m, 1H), 7,85-7,80 (m, 1H), 7,67-7,64 (m, 1H), 6,18 (s, 2H), 4,66-4,63 (t, 1H), 3,39­ 3,35 (m, 2H), 2,96-2,92 (m, 2H). MS m/z [M+H]+ = 412,98
Ejemplo 81: 3-cloro-4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida:
Figure imgf000106_0002
A una solución de 3-cloro-N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (800 mg (en bruto, pureza del 37 %), 0,977 mmol, Intermedio 95) en acetonitrilo (5,9 ml) se le añadió W,W-diisopropiletilamina (0,34 ml, 1,95 mmol, fuente comercial: Finar) seguido de la adición de 2-(clorometil)-5-fluoropiridina (0,169 g, 1,172 mmol, Intermedio 9) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 28 °C y se diluyó con acetato de etilo (80 ml). El producto en bruto se lavó con agua (2 x 40 ml) y después con salmuera (40 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 1 % en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida. El compuesto sólido obtenido se purificó adicionalmente por HPLC prep. para producir, después de la liofilización, 3-cloro-4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (22 mg, 5,4 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,55 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,92-7,81 (m, 3H), 7,66-7,63 (m, 1H), 6,20 (s, 2H), 4,71-4,68 (m, 1H), 3,41-3,37 (m, 2H), 2,90-2,87 (m, 2H). MS m/z [M+H]+ = 412,98
Condiciones de HPLC prep.:
Columna: columna Kromasil C18 (25 x 150 mm, 10 p)
Fase móvil: A: H2O (NH4HCO310 mM) B: ACN
Método (tiempo en min/% de B): 0/20, 1/20, 10/50, 10,5/100, 13/100, 13,1/20
Flujo: 25 ml/min
Temperatura: ambiente
Ejemplo 82: 2-(2-cloro-4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida:
Figure imgf000107_0001
A una solución de (2-amino-2-oxoetil)((2-cloro-4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonil)carbamato de terc-butilo (440 mg, 0,838 mmol, Intermedio 99) en 1,4-dioxano (4,4 ml) se le añadió HCI 4 M en 1,4-dioxano (4,4 ml) a 26 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 26 °C durante 3 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en bruto que se disolvió con agua (30 ml). Después, se basificó con una solución sat. de NaHCO3 (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y se retiraron por filtración. El disolvente se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 2 % en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 2-(2-cloro-4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida (140 mg, 37 %) en forma de un sólido de color blanquecino. MS m/z [M-H]‘ = 422,91.
Ejemplo 83: 3-fluoro-4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida:
Figure imgf000107_0002
A una solución de 3-fluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (250 mg, 0,87 mmol, Intermedio 103) en acetonitrilo (5,0 ml) se le añadió W,W-diisopropiletilamina (0,53 ml, 3,04 mmol, fuente comercial: Vinsa), seguido de la adición de 2-(clorometil)-5-fluoropiridina (190 mg, 1,30 mmol, Intermedio 9) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 26 °C, se diluyó con acetato de etilo (40 ml) y se lavó con agua (40 m l). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 1,5 % en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 3-fluoro-4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (160 mg, 45,7 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,55-8,53 (m, 1H), 8,32-8,28 (m, 1H), 7,91-7,80 (m, 4H), 7,67-7,62 (m, 1H), 6,20-6,18 (m, 2H), 4,69-4,65 (m, 1H), 3,38 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 2,91-2,84 (m, 2H). MS m/z [M+H]+ = 397,12.
Ejemplo 84: 3-fluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-l)bencenosulfonamida:
Figure imgf000107_0003
A una solución de 3-fluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (200 mg, 0,696 mmol, Intermedio 103) en acetonitrilo (4,0 ml) se le añadió W,W-diisopropiletilamina (0,6 ml, 3,48 mmol, fuente comercial: Vinsa), seguido de la adición de 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano (373 mg, 2,08 mmol, fuente comercial: Sigma Aldrich) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 26 °C, se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (15 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 1,5 % en diclorometano. Las fracciones puras se concentraron a presión reducida para proporcionar 3-fluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida que se sometió a separación por SFC quiral.
Condiciones de SFC: Columna/dimensiones
Lux Cellulose-2 (4,6 x 250 mm), 5 p
% de CO2: 60,0 %
% de Codisolvente: 40,0 % (MeOH al 100 %)
Flujo total: 60,0 g/min
Contrapresión: 10 MPa (100,0 bar)
Las fracciones de SFC recogidas se concentraron a presión reducida para producir:
Isómero 1: (22 mg) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,30 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,88 (s a, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,84 - 4,78 (m, 2H), 4,71 - 4,67 (m, 1H), 3,94 - 3,89 (m, 1H), 3,83 -3,78 (m, 1H), 3,41 - 3,36 (m, 2H), 3,28 - 3,24 (m, 1H), 2,89 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 1,86 - 1,80 (m, 1H), 1,76 - 1,70 (m, 1H), 1,53 - 1,29 (m, 4H). MS m/z [M-H]- = 384,17. % de ee = 99,11 %
Isómero 2: (16 mg) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,29 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,96 (s a, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,85 - 4,79 (m, 2H), 4,75 - 4,69 (m, 1H), 3,97 - 3,89 (m, 1H), 3,84 - 3,78 (m, 1H), 3,38 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,27 - 3,23 (m, 1H), 2,88 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 1,85 - 1,71 (m, 2H), 1,55 - 1,30 (m, 4H). MS m/z [M-H]- = 384,17. % de ee = 97,35 %
Su configuración absoluta no se ha determinado.
Ejemplo 85: 2,3-difluoro-4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida:
Figure imgf000108_0001
A una solución de 2,3-difluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (250 mg, 0,819 mmol, Intermedio 107) en acetonitrilo (5 ml) se le añadió W,W-diisopropiletilamina (0,42 ml, 2,458 mmol, fuente comercial: Vinsa), seguido de la adición de 2-(clorometil)-5-fluoropiridina (154 mg, 1,06 mmol, Intermedio 9) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 26 °C y se diluyó con acetato de etilo (60 ml) y agua (10 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 30 ml) y salmuera (2 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. Las fracciones puras se liofilizaron para proporcionar 2,3-difluoro-4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (196 mg, 57 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,52-8,49 (m, 1H), 8,22-8,18 (m, 1H), 8,06-8,00 (m, 1H), 7,84-7,79 (m, 1H), 7,76-7,72 (m, 1H), 7,66-7,63 (m, 1H), 6,19 (s, 2H), 4,64-4,60 (m, 1H), 3,39-3,34 (m, 2H), 3,01-2,96 (m, 2H). MS m/z [M-H]- = 412,94.
Condiciones de HPLC prep.:
Columna: YMC C8 (150 x 19) mm, 10 u
Fase móvil: A-amonio bicarbonato 10 mM (ac.), B-acetonitrilo
Método (tiempo en min/% de B): 0/10, 1/20, 8/55
Flujo: 30 ml/min
Temperatura: Ambiente
Ejemplo 86: 2,3-difluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000108_0002
A una solución de 2,3-difluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (450 mg, 1,47 mmol, Intermedio 107) en acetonitrilo (9,0 ml) se le añadió W,W-diisopropiletilamina (1,28 ml, 7,37 mmol, fuente comercial: Vinsa), seguido de la adición de 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano (525 mg, 2,95 mmol, fuente comercial: Sigma Aldrich) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 26 °C, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (20 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 1,5 % en diclorometano. Las fracciones puras se concentraron a presión reducida para proporcionar 2,3-difluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida que se sometió a separación por SFC quiral.
Condiciones de SFC: Columna/dimensiones
Lux Cellulose-2 (30 x 250 mm), 5 p
% de CO2: 60,0 %
% de Codisolvente: 40,0 % (MeOH al 100 %)
Flujo total: 90,0 g/min
Contrapresión: 9 MPa (90,0 bar)
UV: 254 nm
Tiempo de superposición: 4,0 min
Carga/Iny.: 3,0 mg
Las fracciones de SFC recogidas se concentraron a presión reducida para producir:
Isómero 1: (26 mg) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,23 (s a, 1H), 8.04 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 4,88-4,80 (m, 2H), 4,64 (s a, 1H), 3,94-3,89 (m, 1H), 3,82-3,77 (m, 1H), 3,42-3,35 (m, 2H), 3,03-2,94 (m, 2H), 1,87-1,71 (m, 2H), 1,57-1,37 (m, 4H), 1,25-1,20 (m, 1H). MS m/z [M+H]+ = 404,18. % de ee = 99,48 %.
Isómero 2: (22 mg) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,25 (s a, 1H), 8.05 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 4,88-4,79 (m, 2H), 4,65 (s a, 1H), 3,96-3,88 (m, 1H), 3,85-3,75 (m, 1H), 3,45-3,39 (m, 2H), 3,04-2,95 (m, 2H), 1,87-1,70 (m, 2H), 1,56-1,32 (m, 4H), 1,27-1,21 (m, 1H). MS m/z [M+H]+ = 404,18. % de ee = 97,96 %.
Su configuración absoluta no se ha determinado.
Ejemplo 87: 2,6-difluoro-4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida:
Figure imgf000109_0001
A una solución de 2,6-difluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (300 mg, 0,983 mmol, Intermedio 111) en acetonitrilo (6,0 ml) se le añadió W,W-diisopropiletilamina (0,51 ml, 2,95 mmol, fuente comercial: Vinsa), seguido de la adición de 2-(clorometil)-5-fluoropiridina (185 mg, 1,27 mmol, Intermedio 9) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 26 °C y se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y agua (20 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo al 15 % en éter de petróleo. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida. El compuesto sólido obtenido se purificó adicionalmente por HPLC prep. (columna Kromasil fenilo (25 x 150 mm, 10 p Flujo: 25 ml/min), Fase móvil: A: H2O (NH4HCO310 mM) B: ACN; Método (tiempo en min/% de b ): 0/30, 1/30, 8/50, 10/50, 10,2/100, 12/100, 12,1/30, 14/30; temperatura: ambiente). Las fracciones puras se liofilizaron para proporcionar 2,6-difluoro-4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (45 mg, 10 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,52 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,85-7,81 (m, 3H), 7,69-7,63 (m, 2H), 6,18 (s, 2H), 4,61 (s a, 1H), 3,41-3,39 (m, 2H), 3,03 (t, J = 6,3 Hz, 2H). MS m/z [M-H]- = 413,01.
Ejemplo 88:(R)-2,6-difluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-iljbencenosulfonamida:
Figure imgf000110_0001
A una solución de 2,6-difluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (700 mg, 2,295 mmol, Intermedio 111) en acetonitrilo (14,0 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (2 ml, 11,475 mmol, fuente comercial: Vinsa), seguido de la adición de 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano (817 mg, 4,59 mmol, fuente comercial: Aldrich) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 26 °C y se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y agua (10 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con metanol al 1,5 % en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida. El compuesto sólido obtenido se purificó adicionalmente por HPLC prep. (columna Lux chiral Cellulose (30 x 250 mm, 5 p), % de CO2: 60. % de codisolvente: 40 % (metanol al 100 %); Flujo total: 90 g/min, Contrapresión: 9 MPa (90,0 bar), UV: 254 nm, Tiempo de superposición: 4,2 min, Carga/Iny.: 13 mg). Las fracciones puras se evaporaron para proporcionar un solo enantiómero conocido 2,6-difluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (5 mg) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,86-7,84 (m, 2H), 4,82-4,79 (m, 2H), 4,66 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,82-3,77 (m, 1H), 3,44-3,39 (m, 2H), 3,10-2,99 (m, 2H), 1,83-1,24 (m, 8H). MS m/z [M-H]- = 402,05, Pureza quiral ee = 99,4 %.
Ejemplo 89: N-(cianometil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000110_0002
A una solución de (cianometil)((4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonil)carbamato de terc-butilo (400 mg, 0,865 mmol, Intermedio 113) en DCM (10 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (4,0 ml, fuente comercial: Avra) a 0 °C. Después, se dejó que la reacción alcanzara 26 °C y se agitó a 26 °C durante 4 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por HPLC prep.
Condiciones de HPLC prep.:
Columna: - YMC T rait C18 (150 x 25) mm, 10 u
Fase móvil A: Bicarbonato de amonio 10 mM (Ac.), Fase móvil B: - Acetonitrilo
Flujo: 25 ml/min,
Método (tiempo en min/% de B): 0/10, 1/10, 10/60, 11/100
Temperatura: Ambiente
Las fracciones puras se liofilizaron para proporcionar N-(cianometil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (46 mg, 15 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 8,53 (s a, 1H), 8,29 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,71 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,88 - 3,78 (m, 2H), 3,35-3,30 (m, 1H), 3,28-3,21 (m, 1H), 2,35-2,23 (m, 1H), 1,52-1,46 (m, 2H), 1,41-1,29 (m, 2H). MS m/z [M+H]+ = 363,10.
Ejemplo 90: N-(cianometil)-4-(2-(pirazin-2-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000110_0003
La solución de 2-(4-(2-(pirazin-2-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida (200 mg, 0,0005 mol, Intermedio 118) en cloruro de fosforilo (2 ml, fuente comercial: Avra) se calentó a 100 °C y se agitó durante 2 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 26 °C, se vertió gota a gota en una solución saturada y enfriada de bicarbonato sódico (0 °C) (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 30 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 2 % en diclorometano. Las fracciones puras se concentraron a presión reducida para proporcionar N-(cianometil)-4-(2-(pirazin-2-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (32 mg, 17 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 8,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,74-8,66 (m, 2H), 8,64-8,61 (m, 1H), 8,31-8,25 (m, 2H), 8,04-7,98 (m, 2H), 6,28 (s, 2H), 4,15 (s, 2H). MS m/z [M-H]- = 355,12.
Ejemplo 91: N-(cianometil)-4-(2-((5-metilpirazin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000111_0001
La solución de 2-(4-(2-((5-metilpirazin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida (220 mg, 0,0005 mol, Intermedio 121) en cloruro de fosforilo (2,2 ml, fuente comercial: Avra) se calentó a 100 °C y se agitó durante 2 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 26 °C, se vertió gota a gota en una solución acuosa saturada enfriada con hielo de bicarbonato sódico (0 °C) (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 30 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 1,5 % en diclorometano. Las fracciones puras se concentraron a presión reducida para proporcionar N-(cianometil)-4-(2-((5-metilpirazin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (52 mg, 27,5 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 58,74 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,27 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 8,0 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,21 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 2,49 (s, 3H). MS m/z [M+H]+ = 371,12.
Ejemplo 92: N-(cianometil)-4-(2-((5-metoxipirazin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000111_0002
La solución de 2-(4-(2-((5-metoxipirazin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida (250 mg, 0,0006 mol, Intermedio 123) en cloruro de fosforilo (2,5 ml, fuente comercial: Avra) se calentó a 100 °C y se agitó durante 2 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 26 °C y se vertió lentamente en una solución saturada de bicarbonato sódico (100 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 1,5 % en diclorometano. Las fracciones puras se concentraron a presión reducida para proporcionar N-(cianometil)-4-(2-((5-metoxipirazin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (35 mg, 14 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 58,71 (s a, 1H), 8,49 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,31-8,24 (m, 3H), 8,04­ 7,98 (m, 2H), 6,13 (s, 2H), 4,15 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H). MS m/z [M+H]+ = 387,06.
Ejemplo 93: N-(cianometil)-4-(2-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000111_0003
A una solución de (cianometil)((4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonil)carbamato de terc-butilo (100 mg, 0,206 mmol, Intermedio 125) en DCM (10 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml, fuente comercial: Advent) y se agitó a 26 °C durante 4 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó HPLC prep. (condiciones de HPLC prep.: Columna: XBridge C18 (150 x 19) mm, 5 u; Fase móvil A: Bicarbonato de amonio 10 mM (Ac.), Fase móvil B: Acetonitrilo, Flujo: 16 ml/min, Método (tiempo en min/% de B): 0/10, 1/10, 13/50, 16,8/50, 17/100, 21,8/100, 22/10, 25/10; Temperatura: Ambiente). Las fracciones puras se recogieron y se liofilizaron para proporcionar N-(cianometil)-4-(2-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (15 mg, 19 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,46 (s a, 1H), 8,35-8,38 (m, 1H), 8,25-8,28 (m, 2H), 7,99-8,02 (m, 2H), 7,79-7,83 (m, 1H), 6,85-6,88 (m, 1H), 6,00 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,86 (s, 3H). MS m/z [M-H]- = 384,1
Ejemplo 94: N-(cianometil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000112_0001
A una solución de (cianometil)((4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonil)carbamato de terc-butilo (1,0 g, 2,162 mmol, Intermedio 127) en Dc M (20 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (10,0 ml, fuente comercial: Advent) y la mezcla de reacción se agitó a 26 °C durante 4 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener N-(cianometil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (1,1 g, en bruto). Se mezclaron dos lotes en bruto (1,4 g y 300 mg) y se secaron al vacío para obtener un producto en bruto combinado (1,4 g) que se purificó por HPLC prep. (condiciones de HPLC prep.: columna Kromasil C18 (150 x 25) mm 10 u; Fase móvil A: Bicarbonato de amonio 10 mM (Ac.) Fase móvil B: Acetonitrilo; Método (tiempo en min/% de B): 0/30, 1/30, 10/70, 10,5/100, 12/100, 12,5/30, 15/30; Flujo: 25 ml/min, temperatura: ambiente). Las fracciones puras se recogieron y se liofilizaron durante 16 h para proporcionar N-(cianometil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (250 mg) que se sometió a SFC prep.
Condiciones de SFC:
Columna/dimensiones: Chiralpak AD-H (4,6 x 250 mm), 5 p
% de CO2: 60,0 %
% de Codisolvente: 40,0 % (MeOH al 100 %)
Flujo total: 4,0 g/min
Contrapresión: 9 MPa (90,0 bar)
UV: 254 nm
Tiempo de superposición: 10,0 min
Carga/Iny.: 8,5 mg
Las fracciones de SFC recogidas se concentraron a presión reducida para proporcionar el isómero 1 (90 mg) en forma de un sólido de color blanquecino y el isómero 2 (24 mg) en forma de un sólido de color blanquecino.
Isómero 1: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = ppm 8,76 (s a, 1H), 8,32 - 8,25 (m, 2H), 8,04 - 8,00 (m, 2H), 4,85 -4,76 (m, 2H), 4,1 (s, 2H), 3,95 - 3,90 (m, 1H), 3,83 - 3,77 (m, 1H), 3,30 - 3,26 (m, 1H), 1,87 - 1,71 (m, 2H), 1,54 -1,38 (m, 4H). MS m/z [M-H]- = 361,11, Pureza quiral ee = 99,82 %.
Isómero 21H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = ppm 8,81 (s a, 1H), 8,25 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 4,83 - 4,77 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,94 - 3,88 (m, 1H), 3,84 - 3,77 (m, 1H), 3,30 - 3,25 (m, 1H), 1,87 - 1,71 (m, 2H), 1,57 - 1,36 (m, 4H). MS m/z [M-H]- = 361,03, Pureza quiral ee = 99,82 %.
Su configuración absoluta no se ha determinado.
Ejemplo 95: 2-((4-(2-((4,4-difluorociclohexil)metil)-2H-tetrazol-5-il)-2-metoxifenil)sulfonamido)acetamida
Figure imgf000112_0002
A una solución de terc-butil (2-amino-2-oxoetil)((4-(2-((4,4-difluorociclohexil)metil)-2H-tetrazol-5-il)-2-metoxifenil)sulfonil)carbamato (210 mg, 0,270 mmol, Intermedio 129) en diclorometano (5 ml) se le añadió gota a gota ácido 2,2,2-trifluoroacético (97 pl, 1,350 mmol) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche. Se añadió gota a gota más cantidad de ácido 2,2,2-trifluoroacético (97 pl, 1,350 mmol) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a ta durante una noche. El producto en bruto se diluyó con agua y se extrajo dos veces con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice; MeOH/CH2Cl2 de 0/100 a 20/80). Las fracciones se recogieron y se concentraron al vacío para obtener 2-((4-(2-((4,4-difluorociclohexil)metil)-2H-tetrazol-5-il)-2-metoxifenil)sulfonamido)acetamida (20 mg, 16,7 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,90 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,42 (s a, 1H), 7,21 (s a, 1H), 7,08 (s a, 1H), 4,75 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 2,26-1,65 (m, 7H), 1,34 (m, 2H). MS m/z [M+H]+ = 445,3.
Ejemplo 96: 2-((4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)acetamida:
Figure imgf000113_0001
Se añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (371 pl, 2,126 mmol, fuente comercial: Aldrich) a una solución agitada de 2-((4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)acetamida (200 mg, 0,709 mmol, Intermedio 25') en W,W-dimetilformamida (4 ml). La mezcla se calentó a 70 °C, después se añadió 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano (91 pl, 0,709 mmol, fuente comercial: Aldrich) y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante el fin de semana. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice; MeOH/CH2Cl2 de 0/100 a 10/90). Las fracciones se concentraron al vacío para obtener 2-((4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)acetamida). Para eliminar impurezas mínimas, el sólido se trituró en Et2O y se filtró. Después, se disolvió en DCM y se lavó con agua (dos veces). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener 2-((4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)acetamida (26 mg, 9,6 %) en forma de un sólido de color amarillento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,24 (m, 2H), 8,04 (m, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,29 (s a, 1H), 7,08 (s a, 1H), 4,83-4,75 (m, 2H), 3,95-3,89 (m, 1H), 3,82-3,76 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,30-3,25 (m, 1H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,54-1,31 (m, 4H). MS m/z [M+H]+ = 381,2.
Los Ejemplos 97-100 se prepararon por métodos análogos a los descritos para el Ejemplo 18 reemplazando los reactivos de alquilación y las condiciones básicas por las que se indican en la Tabla 6. El método empleado para la purificación se indica como nota al pie.
Tabla 6
Figure imgf000113_0002
continuación
Figure imgf000114_0002
Ejemplo 100: 4-(2-(ciclohexilmetil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida:
Figure imgf000114_0001
A una solución de N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (200 mg, 0,743 mmol, Intermedio 17) en W,W-dimetilformamida (DMF) (10,0 ml) se le añadió carbonato potásico (205 mg, 1,48 mmol, fuente comercial: RCP), seguido de la adición de (bromometil)ciclohexano (158 mg, 0,89 mmol, fuente comercial: Sigma Aldrich) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 26 °C y se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 3 % en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-(2-(ciclohexilmetil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (50 mg, 18 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,28-8,24 (m, 2H), 8,00-7,96 (m, 2H), 7,74 (s a, 1H), 4,69-4,61 (m, 3H), 3,37 (c, J = 6,4 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,07-1,97 (m, 1H), 1,72-1,56 (m, 5H), 1,27-1,05 (m, 5H). MS m/z [M+H]+ = 366,18.
Ejemplo 101: N-(2-hidroxietil)-4-(2-((6-metilpiridin-3-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000115_0001
A una solución de N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (200 mg, 0,743 mmol, Intermedio 17) en W,W-dimetilformamida (DMF) (10,0 ml) se le añadió carbonato potásico (205 mg, 1,48 mmol, fuente comercial: RCP), seguido de la adición de 5-(clorometil)-2-metilpiridina (126 mg, 0,89 mmol, fuente comercial: AstaTech) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 4 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 26 °C y se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 5 % en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un lote, que se purificó por HPLC prep.
Condiciones de HPLC prep.:
Columna: Kromasil C18 (150 x 25) mm, 10 p
Fase móvil: A-amonio bicarbonato 10 mM (ac.), B-acetonitrilo
Método (tiempo en min/% de B): 0/10, 1/10, 10/40, 10,5/100, 13/100, 13,5/10
Flujo: 25 ml/min
Temperatura: Ambiente
Las fracciones puras se liofilizaron para proporcionar N-(2-hidroxietil)-4-(2-((6-metilpiridin-3-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (100 mg, 36 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H Rm N (400 MHz, DMsO-d6) 58,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,25-8,23 (m, 2H), 7,97-7,94 (m, 2H), 7,75-7,72 (m, 1H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,05 (s, 2H), 4,66 (s a, 1H), 3,36 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H). MS m/z [M+H]+ = 375,12.
Ejemplo 102: N-(2-hidroxietil)-4-(2-(piridin-3-ilmetil)-2H-tetrazol-5-yl)bencenosulfonamida:
Figure imgf000115_0002
A una solución de N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (200 mg, 0,743 mmol, Intermedio 17) en acetonitrilo (10,0 ml) se le añadió W,W-diisopropiletilamina (191 mg, 1,478 mmol, fuente comercial: Avra) seguido de la adición de clorhidrato de 3-(clorometil)piridina (146 mg, 0,89 mmol, fuente comercial: CombiBlocks) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 26 °C y se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 5 % en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar N-(2-hidroxietil)-4-(2-(piridin-3-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (65 mg, 24 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 1,6 Hz, 4,7 Hz, 1H), 8,27-8,23 (m, 2H), 7,99-7,96 (m, 2H), 7,88-7,86 (m, 1H), 7,78 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,49-7,42 (m, 4,8, 7,9 Hz, 1H), 6,12 (s, 2H), 4,69 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,40-3,34 (m, 2H), 2,83 (d, J = 6,1 Hz, 1H). MS m/z [M+H]+ = 361,12.
Ejemplo 103: (N-(2-hidroxietil)-4-(2-((5-metoxipiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida):
Figure imgf000115_0003
A una solución de N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (1) (200 mg, 0,743 mmol, Intermedio 17) en acetonitrilo (10,0 ml) se le añadió carbonato potásico (205 mg, 0,88 mmol, fuente comercial: RCP), seguido de la adición de 2-(clorometil)-5-metoxipiridina (140 mg, 0,89 mmol, fuente comercial: Enamine) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 26 °C y se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 3 % en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un lote (100 mg, 63 %), que se sometió a purificación por HPLC prep.
Condiciones de HPLC prep.:
Fase móvil A: - Bicarbonato de amonio 10 mM (Ac.), Fase móvil B: - Acetonitrilo Columna: - XBridge C18 (150 x 19) mm, 5 u Flujo: - 16 ml/min, Método (t/% de B): - 0/10, 1/10, 10/55, 22/100, 22,2/35,5, 25/35,5. Solubilidad: - ACN THF AGUA Temperatura: - Ambiente.
Las fracciones puras se liofilizaron para proporcionar N-(2-hidroxietil)-4-(2-((5-metoxipiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (28 mg, 10 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,26-8,23 (m, 2H), 7,98-7,96 (m, 2H), 7,83-7,79 (m, 2H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 4,65 (s a, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,38-3,36 (m, 2H), 2,86-2,83 (m, 2H). MS m/z [M+H]+ = 391,12.
Ejemplo 104: N-(2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida
Figure imgf000116_0001
A una solución de N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (200 mg, 0,743 mmol, Intermedio 17) en W,W-dimetilformamida (10 ml) se le añadió carbonato potásico (205 mg, 1,478 mmol, fuente comercial: RCP) seguido de la adición de 3-(clorometil)tetrahidro-2H-pirano (120 mg, 0,89 mmol, Intermedio 131) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 26 °C y se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 2 % en diclorometano. Las fracciones puras se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto con una pureza por LCMS del 80 %, que se purificó adicionalmente por HPLC prep.
Condiciones de HPLC prep.:
Columna: YMC-Triart C8 (150 x 25) mm, 10 u
Fase móvil A: Bicarbonato de amonio 10 mM (Ac.) B: Acetonitrilo
Método (tiempo en min/% de B): 0/20, 1/20, 10/40, 10,5/100, 15/100, 15,5/20
Flujo: 25 ml/min
Temp.: ambiente
Las fracciones puras se recogieron y se liofilizaron para proporcionar N-(2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (28 mg, 24 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,75 (s a, 1H), 4,80-4,63 (m, 3H), 3,77-3,66 (m, 2H), 3,43-3,35 (m, 3H), 3,26 (s, 1H), 2,90­ 2,80 (m, 2H), 2,26 (s a, 1H), 1,79-1,60 (m, 2H), 1,52-1,43 (m, 1H), 1,39-1,28 (m, 1H). MS m/z [M+H]+ = 368,18.
Ejemplo 105: N-(2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000116_0002
A una solución de N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (200 mg, 0,743 mmol, Intermedio 17) en W,W-dimetilformamida (10 ml) se le añadió carbonato potásico (205 mg, 1,485 mmol, fuente comercial: RCP) seguido de la adición de 4-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano (159 mg, 0,88 mmol, fuente comercial: Aldrich) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 8 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 26 °C y se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 5 % en diclorometano. Las fracciones puras se concentraron a presión reducida para proporcionar N-(2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (80 mg, 18 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,28-8,24 (m, 2H), 7,98 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,79-7,72 (m, 1H), 4,73-4,65 (m, 3H), 3,88-3,80 (m, 2H), 3,38 (c, J = 6,1 Hz, 2H), 3,29-3,27 (m, 2H), 2,85 (c, J = 5,3 Hz, 2H), 2,35-2,23 (m, 1H), 1,52-1,46 (m, 2H), 1,40-1,31 (m, 2H). MS m/z [M+H]+ = 368,12.
Ejemplo 106: N-(2-hidroxietil)-4-(2-(piridazin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000117_0001
A una solución de N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (200 mg, 0,743 mmol, Intermedio 17) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadió carbonato potásico (205 mg, 1,485 mmol, fuente comercial: RCP) seguido de la adición de 4-(clorometil)piridazina (115 mg, 0,89 mmol, Intermedio 132) a 26 °C. La mezcla de reacción se agitó a 26 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 4 % en diclorometano. Las fracciones puras se concentraron a presión reducida para proporcionar N-(2-hidroxietil)-4-(2-(piridazin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (10 mg, 3,7 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,35-9,32 (m, 1H), 9,28-9,26 (m, 1H), 8,28-8,25 (m, 2H), 7,98 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,80-7,72 (m, 1H), 7,65-7,63 (m, 1H), 6,23-6,21 (m, 2H), 4,68-4,65 (m, 1H), 3,40-3,35 (m, 2H), 2,88-2,81 (m, 2H). MS m/z [M+H]+ = 362,12.
Ejemplo 107: N-(2-hidroxietil)-4-(2-(piridazin-3-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000117_0002
A una solución de N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (200 mg, 0,743 mmol, Intermedio 17) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadió carbonato potásico (205 mg, 1,485 mmol, fuente comercial: RCP) seguido de la adición de 3-(clorometil)piridazina (115 mg, 0,89 mmol, Intermedio 133) a 26 °C. La mezcla de reacción se agitó a 26 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 5 % en diclorometano. Las fracciones puras se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto con una pureza por LCMS del 77 %. El compuesto se purificó adicionalmente por HPLC prep.
Condiciones de HPLC prep.:
Columna: Kromasil C18 (150 x 25) mm, 10 u
Fase móvil: A - Bicarbonato de amonio 10 mM (Ac.), B - Acetonitrilo
Método (tiempo en min/% de B): 0/40, 1/40, 10/75, 13/75, 13,2/100, 17/100, 17,2/40, 20/40
Flujo: 25 ml/min,
Temperatura: ambiente
Las fracciones puras se recogieron y se liofilizaron para proporcionar N-(2-hidroxietil)-4-(2-(piridazin-3-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (66 mg, 24,6 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,28-9,23 (m, 1H), 8,29-8,24 (m, 2H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,85-7,73 (m, 3H), 6,40 (m, 2H), 4,66 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,40-3,36 (m, 2H), 2,84 (d, J = 6,3 Hz, 2H). MS m/z [M-H]- = 360,12.
Ejemplo 108: 4-(2-(4-cianobencil)-2H-tetrazol-5-il)-N-metilbencenosulfonamida:
Figure imgf000117_0003
A una solución de N-metil-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (500 mg, 2,092 mmol, Intermedio 21) en N,N-dimetilformamida (7 ml) se le añadió carbonato potásico (577 mg, 4,184 mmol, fuente comercial: Avra), seguido de la adición de 4-(bromometil)benzonitrilo (410 mg, 2,092 mmol, fuente comercial: Alfa Aesar) a 26 °C y se agitó durante 24 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 2 % en diclorometano y el producto obtenido se purificó adicionalmente por HPLC prep.
Condiciones de HPLC prep.:
Columna: Xselect CSH Fenil-Hexilo (150 x 19) mm, 5 p
Fase móvil: A-amonio bicarbonato 10 mM (Ac.) B-acetonitrilo
Método (tiempo en min/% de B): 0/25, 10/55, 10,3/100, 12,7/100, 13/25, 15/25.
Flujo: 20 ml/min
Temp.: Ambiente
Las fracciones puras se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-(2-(4-cianobencil)-2H-tetrazol-5-il)-N-metilbencenosulfonamida (170 mg, 22 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 58,27 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 3H), 6,18 (s, 2H), 2,45 (s, 3H). MS m/z [M+H]+ = 355,10.
Ejemplo 109: N-(2-hidroxietil)-2-metoxi-4-(2-((5-metoxipiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida:
Figure imgf000118_0001
A una solución de N-(2-hidroxietil)-2-metoxi-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida-(380 mg, 0,0012 mol, Intermedio 33) en acetonitrilo (7,6 ml) se le añadió W,W-diisopropiletilamina (0,79 ml, 0,0048 mol, fuente comercial: Finar), seguido de la adición de 2-(clorometil)-5-metoxipiridina (239 mg, 0,0015 mol, Intermedio 134) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 26 °C y se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y agua (10 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con metanol al 2 % en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar N-(2-hidroxietil)-2-metoxi-4-(2-((5-metoxipiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (7 mg) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfó) ó 8,23 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,76 - 7,73 (m, 2H), 7,52-7,46 (m, 2H), 7,18 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,06 (s, 2H), 4,60 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,38 - 3,33 (m, 2H), 2,88-2,83 (m, 2H). MS m/z [M+H]+ = 421,13.
Ejemplo 110: 2-fluoro-4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)-5-metilbencenosulfonamida:
Figure imgf000118_0002
A una solución de 2-fluoro-N-(2-hidroxietil)-5-metil-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (1 g, 3,32 mmol, Intermedio 138) en acetonitrilo (10 ml) se le añadieron bromhidrato de 2-(bromometil)-5-fluoropiridina (1,07 g, 3,98 mmol, Intermedio 5) y W,W-diisopropiletilamina (1,71 ml, 9,96 mmol, fuente comercial: Avra) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante una noche. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo al 30 % en éter de pet. Las fracciones puras se recogieron, se concentraron a presión reducida y después se purificaron por HPLC prep. (condiciones de HPLC prep.: Columna XBridge C18 (150 x 19) mm, 5 u; Fase móvil A: Bicarbonato de amonio 10 mM (ac.), Fase móvil B: Acetonitrilo; Método (tiempo en min/% de B): 0/10, 15/10; Flujo: 16 ml/min, Temp.: ambiente). Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 2-fluoro-4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)-5-metilbencenosulfonamida (157 mg, 11,4 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,55-8,54 (m, 1H), 8,01-7,88 (m, 2H), 7,85-7,80 (m, 2H), 7,66-7,63 (m, 1H), 6,18 (s, 2H), 4,65 (s a, 1H), 3,38 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H). MS m/z [M+H]+ = 411,10
Ejemplo 111: (4-(2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida:
Figure imgf000119_0001
A una solución de N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (400 mg, 0,0014 mol, intermedio 17) y 2-(1-bromoetil)-5-fluoropiridina (301 mg, 0,0014 mol, Intermedio 141) en acetonitrilo (4 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,46 ml, 0,0028 mol, fuente comercial: Finar) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 16 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (2 x 30 ml). La capa orgánica se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. y la fracción pura se secó con liofilización para proporcionar 4-(2-(1 -(5-fluoropiridin-2-il) etil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (200 mg, 36 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
Condiciones de HPLC prep.:
Columna: YMC Triart C8 (150 x 25) mm, 10 p
Fase móvil: H2O (NH4HCO310 mM) B: ACN
Método (tiempo en min/% de B): 0/30, 1/30, 10/65, 11/65, 11,5/100, 13,5/100, 14/30, 16/30
Flujo: 20 ml/min
Temperatura: Ambiente
El compuesto racémico obtenido se sometió a SFC prep. quiral para la separación de isómeros.
Condiciones de SFC prep.:
Columna: Chiralpak AD-H (30 x 250 mm), 5 p
% de CO2: 70 %: % de codisolvente: 30 % (etanol al 100 %)
Flujo: 70 g/mm, Contrapresión: 10 MPa (100 bar), UV: 253 nm, Tiempo de superposición: 3,5 min
Carga: 4 mg, Solubilidad: MeOH, N.° de iny.: 55
Modelo de instrumento: Marca/modelo: SFC-80
Las dos fracciones puras se secaron con liofilización para producir:
(S)-4-(2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida:
Figure imgf000119_0002
(78 mg, 14 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 68,54 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,85-7,75 (m, 1H), 7,74 (s a, 1H), 7,66-7,58 (m, 1H), 6,48 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,36 (c, J = 6,1 Hz, 2H), 2,83 (c, J = 5,8 Hz, 2H), 2,06 (d, J = 7,0 Hz, 3H). MS m/z [M+H]+ = 393,14, pureza quiral: % de ee = 99,86 %. La configuración absoluta se determinó por dicroísmo circular vibracional ab initio (VCD).
(R)-4-(2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida:
Figure imgf000120_0001
(69 mg, 13 %) en forma de una goma de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 68,54 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,85-7,77 (m, 1H), 7,74 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,65-7,58 (m, 1H), 6,48 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,36 (c, J = 6,1 Hz, 2H), 2,83 (c, J = 6,1 Hz, 2H), 2,06 (d, J = 7,0 Hz, 3H). MS m/z [M+H]+ = 393,14, pureza quiral: % de ee = 97,5 %. La configuración absoluta se determinó por dicroísmo circular vibracional ab initio (VCD).
Ejemplo 112: 4-(2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida:
Figure imgf000120_0002
A una solución de N-(2-hidroxietil)-4-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (300 mg, 0,0011 mol, intermedio 17) y N,N-diisopropiletilamina (0,38 ml, 0,0022 mol, fuente comercial: Finar) en acetonitrilo (6 ml) se le añadió 1-(1-bromoetil)-4-fluorobenceno (271 mg, 0,0013 mol, Intermedio 142) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C y se agitó durante 16 h a la misma temperatura. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 26 °C, se disolvió en acetato de etilo (10 ml) y se lavó con agua (30 ml) y salmuera (40 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 1,5 % en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar (4-(2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (110 mg, 26 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
El compuesto racémico obtenido se sometió a SFC prep. quiral para la separación de isómeros.
Condiciones de SFC prep.:
Columna: Chiralpak IG (30 x 250 mm), 5 p
% de CO2: 55 %: % de codisolvente: 45 % (metanol al 100 %)
Flujo: 90 g/mm, Contrapresión: 9 MPa (90 bar), UV: 254 nm, Tiempo de superposición: 5,5 min
Carga: 8,6 mg, Solubilidad: MeOH, N.° de iny.: 20
Modelo de instrumento: Marca/modelo: SFC-200-002
Las dos fracciones puras se secaron con liofilización para producir:
Isómero 1: (43 mg, 10 %) en forma de un sólido gomoso de color pardo y como un enantiómero individual desconocido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 68,24 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,52-7,49 (m, 2H), 7,26-7-21 (m, 2H), 6,44-6,39 (m, 1H), 3,38-3,35 (m, 2H), 2,85-2,82 (m, 2H), 2,02 (d, J = 7 Hz, 3H). MS m/z [M+H]+ = 392,05, pureza quiral: % de ee = 99,53 %.
Isómero 2: (49 mg, 11 %) en forma de un sólido gomoso de color pardo y como un enantiómero individual desconocido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 68,25 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,76-7,73 (m, 1H), 7,52-7,49 (m, 2H), 7,26-7-21 (m, 2H), 6,44-6,39 (m, 1H), 4,67-4,64 (m, 1H), 3,39-3,34 (m, 2H), 2,86-2,81 (m, 2H), 2,03-2,01 (m, 3H). MS m/z [M+H]+ = 392,02, pureza quiral: % de ee = 99,80 %.
Ejemplo 113: 4-(1-(1-(4-fluorofenil)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida:
Figure imgf000121_0001
A una solución de 4-etinil-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (310 mg, 0,0014 mol, intermedio 62) y 1-(1-azidoetil)-4-fluorobenceno (227 mg, 0,0014 mol, Intermedio 144) en etanol (6,2 ml) y agua (6,2 ml) se le añadieron L-ascarbato sódico (81,8 mg, 0,00041 mol, fuente comercial: Aldrich) y CuSO4-5H2O (34,3 mg, 0,00014 mol, fuente comercial: Finar) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 26 °C. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, el etanol se retiró al vacío. La mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo (100 ml), se lavó con salmuera (2 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 1,8 % en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-(1-(1-(4-fluorofenil)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (170 mg, 32 %).
El compuesto racémico obtenido se sometió a SFC prep. quiral para la separación de isómeros.
Condiciones de SFC prep.:
Columna: (R,R) Whelk-01 (30 x 250 mm), 5 p
% de CO2: 70 %: % de codisolvente: 30 % (isopropanol al 100 %)
Flujo: 90 g/mm, Contrapresión: 9 MPa (90 bar), UV: 261 nm, Tiempo de superposición: 6,4 min
Carga: 6 mg, Solubilidad: MeOH, N.° de iny.: 30
Modelo de instrumento: Marca/modelo: SFC-200-003
Las dos fracciones puras se secaron con liofilización para producir:
Isómero 1: (68 mg, 12 %) en forma de un sólido de color blanquecino y como un enantiómero individual desconocido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,88 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,59 (s a, 1H), 7,45-7,42 (m, 2H), 7,24-7-20 (m, 2H), 6,07-6,01 (m, 1H), 4,66-4,64 (m, 1H), 3,39-3,34 (m, 2H), 2,83-2,80 (m, 2H), 1,93 (d, J = 7,2 Hz, 3H). MS m/z [M+H]+ = 391,04, pureza quiral: % de ee = 99,38 %.
Isómero 2: (43 mg, 8 %) en forma de un sólido de color blanquecino y como un enantiómero individual desconocido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,89 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,61­ 7,58 (m, 1H), 7,45-7,42 (m, 2H), 7,24-7-20 (m, 2H), 6,07-6,01 (m, 1H), 4,67-4,64 (m, 1H), 3,38-3,34 (m, 2H), 2,84­ 2,79 (m, 2H), 1,93 (d, J = 7 Hz, 3H). MS m/z [M+H]+ = 391,10, pureza quiral: % de ee = 97,59 %.
Ejemplo 114: 2-(4-(2-(1-(4-fluorofenil)etil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida:
Figure imgf000121_0002
A una solución de ácido 2-(4-(2-(1-(4-fluorofenil)etil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acético (140 mg, 0,00035 mol, intermedio 146) en DMF (1,4 ml) se le añadieron W,W-diisopropiletilamina (0,12 ml, 0,00069 mol, fuente comercial: Finar), NH4Cl (27 mg, 0,00052 mol, fuente comercial: Finar) y hAt U (144 mg, 0,00038 mol, fuente comercial: Aldrich) y la mezcla se agitó a 26 °C durante 16 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua fría (4 x 50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 2 % en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 2-(4-(2-(1-(4-fluorofenil)etil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida (130 mg, 92 %).
El compuesto racémico obtenido se sometió a SFC prep. quiral para la separación de isómeros.
Condiciones de SFC prep.:
Columna: Chiralpak AD-H (30 x 250 mm), 5 p
% de CO2: 70 %: % de codisolvente: 30 % (metanol al 100 %)
Flujo: 70 g/mm, Contrapresión: 9 MPa (90 bar), UV: 254 nm, Tiempo de superposición: 11,0 min
Carga: 4,5 mg, Solubilidad: MeOH+MeCN, N.° de iny.: 30
Modelo de instrumento: Marca/modelo: SFC-80
Las dos fracciones puras se secaron con liofilización para producir:
Isómero 1: (23 mg, 16 %) en forma de un sólido de color blanquecino y como un enantiómero individual desconocido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) ó 8,23 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,01 (s a, 1H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,52-7,49 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 3H), 7,04 (s a, 1H), 6,44-6,39 (m, 1H), 3,43 (s, 2H), 2,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS m/z [M+H]+ = 405,05, pureza quiral: % de ee = 99,34 %.
Isómero 2: (30 mg, 21 %) en forma de un sólido de color blanquecino y como un enantiómero individual desconocido. Pureza quiral: % de ee = 90,09 %. Se purificó de nuevo por SFC quiral (Columna: Chiralpak AD-H (30 x 250 mm), 5 p; % de CO2: 70 %: % de codisolvente: 30 % (metanol al 100 %); Flujo: 70 g/mm, Contrapresión: 9 MPa (90 bar), Uv : 254 nm, Tiempo de superposición: 12,0 min; Carga: 2,3 mg, Solubilidad: MeOH+MeCN, N.° de iny.: 10; Modelo de instrumento: Marca/modelo: SFC-80). El compuesto puro se secó con liofilización para proporcionar 2-(4-(2-(1-(4-fluorofenil)etil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida (14 mg, 10 %) en forma de un sólido de color blanquecino y como un enantiómero individual desconocido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 8,22 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,52-7,49 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 3H), 7,03 (s a, 1H), 6,44-6,39 (m, 1H), 3,43 (s, 2H), 2,02 (d, J = 7 Hz, 3H). MS m/z [M+H]+ = 405,05, pureza quiral: % de ee = 99,26 %.
Ejemplo 115: 2-(4-(2-(1-(4-fluorofenil)etil)-2H-tetrazol-5-il)-2-metoxifenilsulfonamido)acetamida:
Figure imgf000122_0001
A una solución de (2-amino-2-oxoetil)((4-(2-(1-(4-fluorofenil)etil)-2H-tetrazol-5-il)-2-metoxifenil)sulfonil)carbamato de terc-butilo (300 mg, 0,00056 mol, intermedio 148) en 1,4-dioxano (3 ml) se le añadió lentamente h C i 4 M (1,5 ml, fuente comercial: Hychem) a 0 °C y la mezcla se agitó a 26 °C durante 5 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, la mezcla de reacción se concentró y se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y una solución saturada de NaHCO3. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de gel de sílice 100-200), eluyendo con metanol al 1,5 % en diclorometano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 2-(4-(2-(1-(4-fluorofenil)etil)-2H-tetrazol-5-il)-2-metoxifenilsulfonamido)acetamida (220 mg, 90 %).
El compuesto racémico obtenido se sometió a SFC prep. quiral para la separación de isómeros.
Condiciones de SFC prep.:
Columna: Chiralpak OJ-H (21 x 250 mm), 5 p
% de CO2: 90 %: % de codisolvente: 10 % (etanol al 100 %)
Flujo: 70 g/mm, Contrapresión: 9 MPa (90 bar), UV: 214 min, Tiempo de superposición: 6,5 min
Carga: 5,1 mg, Solubilidad: MeOH+MeCN, N.° de iny.: 40
Modelo de instrumento: Marca/modelo: SFC-80
Las dos fracciones puras se secaron con liofilización para producir:
Isómero 1: (58 mg, 24 %) en forma de un sólido de color blanquecino y como un enantiómero individual desconocido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 67,90-7,88 (m, 1H), 7,74-7,73 (m, 2H), 7,51-7,48 (m, 2H), 7,38 (s a, 1H), 7,26-7,21 (m, 2H), 7,18 (s a, 1H), 7,04 (s a, 1H), 6,44-6,39 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,02 (d, J = 7 Hz, 3H). MS m/z [M+H]+ = 435,05, pureza quiral: % de ee = 99,61 %.
Isómero 2: (58 mg, 24 %) en forma de un sólido de color blanco y como un enantiómero individual desconocido.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 67,90-7,88 (m, 1H), 7,74-7,73 (m, 2H), 7,51-7,48 (m, 2H), 7,38 (s a, 1H), 7,26-7,21 (m, 2H), 7,18 (s a, 1H), 7,04 (s a, 1H), 6,44-6,39 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,02 (d, J = 7 Hz, 3H). MS m/z [M+H]+ = 435,11, pureza quiral: % de ee = 98,69 %.
Actividad biológica
Ensayo de inhibición de Mycobacterium tuberculosis H37Rv (ensayo con células enteras)
La medición de la concentración inhibitoria mínima (CIM) contra M. tuberculosis H37Rv para cada compuesto ensayado se realizó en placas de microtitulación de poliestireno de fondo plano de 96 pocillos en un volumen final de 200 |jl. Se realizaron diez diluciones dobles del fármaco en DMSO puro empezando por 80 jM desde la columna 1 hasta la 10. Como control positivo se utilizó isoniazida (INH) (Sigma Aldrich) como control de compuesto de respuesta a la dosis con diluciones de factor 2 a partir de 4 jg/m l en la columna 11. En G-12 y H-12 se dispensó rifampicina a 1 jg/m l como control sin proliferación. De A12 a F12 se dispensó DMSO como control de proliferación.
El inóculo se estandarizó a aproximadamente 1x107 ufc/ml y se diluyó a razón de 1 en 200 en caldo 7H9 de Middlebrook complementado con ADC (Difco). Este inóculo (200 j l y 10e4 UFC/pocillo) se añadió a toda la placa.
Todas las placas se colocaron en una caja sellada para evitar la desecación de los pocillos periféricos y se incubaron a 37 °C sin agitación durante seis días.
Se preparó una solución de resazurina disolviendo un comprimido de resazurina (comprimidos de resazurina para analizar leche;
Ref. 330884Y' vWR International Ltd.) en 30 ml de PBS estéril (solución salina tamponada con fosfato). De esta solución, se añadieron 25 j l a cada pocillo.
Se midió la fluorescencia (Spectramax M5 Molecular Devices, Excitación
Resultados del ensayo de inhibición de Mycobacterium tuberculosis H37Rv (ensayo con células enteras)
Todos los ejemplos se analizaron esencialmente de acuerdo con el ensayo con células enteras descrito anteriormente.
Figure imgf000124_0001
continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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(continuación)
Figure imgf000141_0001
En particular, se observó que el ejemplo 25 tiene una CIM de 0,6 pM (según se determinó al probar el compuesto dos veces).
Se observó que el ejemplo 29 tiene una CIM en el intervalo de 0,07 a 0,16 pM (según se determinó al probar el compuesto doce veces).
Se observó que el ejemplo 53 tiene un valor de CIM de 0,04 pM (según se determinó al probar el compuesto seis veces).
Se observó que el ejemplo 75 tiene un valor de CIM de 0,16 pM (según se determinó al probar el compuesto dos veces).
Se observó que el ejemplo 87 tiene un valor de CIM de <0,04 pM (según se determinó al probar el compuesto cuatro veces, obteniéndose <0,16 pM y uno de <0,04 pM)
Se observó que el ejemplo 111 (isómero S) tiene una CIM en el intervalo de 0,6 a 1,875 pM (según se determinó al probar el compuesto tres veces).
Se observó que el ejemplo 115, isómero 2, tiene una CIM en el intervalo de 0,45 a 1,25 pM (según se determinó al probar el compuesto dos veces).

Claims (23)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000142_0001
en donde
X es CH o N;
n es 0, 1 o 2;
R1 es metilo, etilo, cianometilo, acetamido ligado a C, acetato de metilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1 -propilo, 1,3-dihidroxi-2-propilo o 1,2-dihidroxi-3-propilo;
R2 se selecciona independientemente entre halo, amino, hidroximetilo, alquilo C1-2 opcionalmente sustituido hasta con tres fluoro o alcoxi C1-2 opcionalmente sustituido hasta con tres fluoro;
R3 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo en donde cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, alquilo C1-2 opcionalmente sustituido hasta con tres fluoro y alcoxi C1-2 opcionalmente sustituido hasta con tres fluoro, en donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes; o
R3 es ciclohexilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos fluoro o cloro en donde cada sustituyente puede estar unido al mismo átomo de carbono y cada sustituyente puede ser igual o diferente; o R3 es tetrahidropirano; y
R4 es H o metilo.
2. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es N.
3. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de mismo de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R4 es H.
4. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde n es 0.
5. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R1 es metilo, cianometilo, acetamido ligado a C, 2-hidroxietilo, (R)-2-hidroxi-1-propilo o (S)-2-hidroxi-1 -propilo.
6. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R3 es fenilo, piridilo o pirimidinilo, en donde cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre fluoro, cloro, ciano, metilo, difluorometilo (-CHF2), trifluorometilo, metoxi y trifluorometoxi (-OCF3).
7. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R3 es fenilo o piridilo, en donde cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre halo, ciano, alquilo C1-2 opcionalmente sustituido hasta con tres fluoro y alcoxi C1-2 opcionalmente sustituido hasta con tres fluoro.
8. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R3 es piridilo opcionalmente sustituido con fluoro o cloro.
9. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R3 es 2-piridilo opcionalmente sustituido con fluoro.
10. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores seleccionado entre:
(4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida);
N-(2-hidroxietil)-4-(2-(pirimidin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)-N-metilbencenosulfonamida;
N-metil-4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
N-etil-4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
N-(2-hidroxietil)-4-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
N-(2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-(2-(4-clorobencil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
4-(2-(4-cianobencil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
4-(2-(4-(difluorometil)bencil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
4-(2-((4,4-difluorociclohexil)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
(R)-N-(2-hidroxipropil)-4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida
(R) -4-(2-((4,4-difluorociclohexil)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxipropil)bencenosulfonamida; (S) -4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxipropil)bencenosulfonamida;
N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
N-(2,3-dihidroxipropil)-4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
4-(2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
4-(2-(4-etilbencil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
4-(2-((5-cianopiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
4-(2-((3,5-difluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
N-(2-hidroxietil)-4-(2-((6-metilpiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
N-(2-hidroxietil)-4-(2-((2-metilpirimidin-4-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
(R)-4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxipropil)bencenosulfonamida;
(R)-4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxipropil)bencenosulfonamida; (R)-N-(2-hidroxipropil)-4-(2-((5-metoxipiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida; (R)-N-(2-hidroxipropil)-4-(2-((5-metilpiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida; (R)-N-(2-hidroxipropil)-4-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
4-(2-(3-fluoro-4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
N-(2-hidroxietil)-4-(2-((5-metoxipiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
(N-(2-hidroxietil)-4-(2-((5-metilpiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida);
N-(2-hidroxietil)-4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
N-(2-hidroxietil)-4-(2-((2-metilpiridin-4-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
2-(4-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida;
2-(4-(2-(4-metilbencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida;
2-(4-(2-(3,4-difluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida;
2-(4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida;
2-(4-(2-((4,4-difluorociclohexil)metil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida;
2-(4-(2-((5-metilpiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida;
2-(4-(2-((5-cloropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida;
2-(4-(2-((2-metilpiridin-4-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida;
2-(4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetato de metilo;
2-(4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetato de metilo;
2-(4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida;
2-(4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida;
(4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)-2-metoxibencenosulfonamida);
(N-(2-hidroxietil)-2-metoxi-4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida);
(4-(2-(4-cianobencil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)-2-metoxibencenosulfonamida);
(4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)-2-metoxibencenosulfonamida); (2-metoxi-N-metil-4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida);
(N-(cianometil)-4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida);
2-(4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)-2-metoxifenilsulfonamido)acetamida;
2-(4-(2-(4-cianobencil)-2H-tetrazol-5-il)-2-metoxifenilsulfonamido)acetamida;
2-(2-metoxi-4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida;
(N-(cianometil)-4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida);
(N-(cianometil)-4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida);
(N-(cianometil)-4-(2-(pirimidin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
(N-(cianometil)-2-metoxi-4-(2-(piridin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida);
(N-(cianometil)-4-(1-(piridin-4-ilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)bencenosulfonamida);
(N-(cianometil)-4-(1-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)bencenosulfonamida); (4-(1-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida); (N-(2-hidroxietil)-4-(1-(4-metoxibencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)bencenosulfonamida);
(4-(1-(4-fluorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida);
(N-(2-hidroxietil)-4-(1-(piridin-4-ilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)bencenosulfonamida);
(4-(1-(4-cianobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida);
(N-(2-hidroxietil)-4-(1-((5-metilpiridin-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)bencenosulfonamida); (2-(4-(1-(4-fluorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenilsulfonamido)acetamida);
(2-(4-(1-((4,4-difluorociclohexil)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenilsulfonamido)acetamida);
(R)-4-(1-(4-fluorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-N-(2-hidroxipropil)bencenosulfonamida;
4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)-2-metilbencenosulfonamida; N-(2-hidroxietil)-2-metil-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)-3-metilbencenosulfonamida;
N-(2-hidroxietil)-3-metil-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
2-fluoro-4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
2-fluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
2-fluoro-4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
2-fluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
4-(2-(ciclohexilmetil)-2H-tetrazol-5-il)-2-fluoro-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
2- cloro-4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
3- cloro-4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
2- (2-cloro-4-(2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida;
3- fluoro-4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
3- fluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
2.3- difluoro-4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
2.3- difluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
2,6-difluoro-4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
(R)-2,6-difluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida N-(cianometil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
N-(cianometil)-4-(2-(pirazin-2-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
N-(cianometil)-4-(2-((5-metilpirazin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
N-(cianometil)-4-(2-((5-metoxipirazin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
N-(cianometil)-4-(2-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
N-(cianometil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
2-((4-(2-((4,4-difluorociclohexil)metil)-2H-tetrazol-5-il)-2-metoxifenil)sulfonamido)acetamida;
2-((4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)acetamida;
N-(2-hidroxietil)-4-(2-(4-(trifluorometoxi)bencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
N-(2-hidroxietil)-4-(2-(4-(trifluorometil)bencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
4- (2-(4-etoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
4-(2-(ciclohexilmetil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
N-(2-hidroxietil)-4-(2-((6-metilpiridin-3-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
N-(2-hidroxietil)-4-(2-(piridin-3-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
(N-(2-hidroxietil)-4-(2-((5-metoxipiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida);
N-(2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
N-(2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
N-(2-hidroxietil)-4-(2-(piridazin-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
N-(2-hidroxietil)-4-(2-(piridazin-3-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
4-(2-(4-cianobencil)-2H-tetrazol-5-il)-N-metilbencenosulfonamida;
N-(2-hidroxietil)-2-metoxi-4-(2-((5-metoxipiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
2-fluoro-4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)-5-metilbencenosulfonamida;
(4-(2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
4-(2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
4-(1-(1-(4-fluorofenil)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida;
2-(4-(2-(1-(4-fluorofenil)etil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)acetamida; y
2-(4-(2-(1-(4-fluorofenil)etil)-2H-tetrazol-5-il)-2-metoxifenilsulfonamido)acetamida.
11. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el compuesto es 4-(2-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-2H-tetrazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000144_0001
12. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en terapia.
13. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para uso en el tratamiento de la tuberculosis.
14. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en el tratamiento de una infección por micobacterias.
15. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la infección por micobacterias es una infección por Mycobacterium tuberculosis.
16. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en el tratamiento de una enfermedad producida por una infección con una micobacteria.
17. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la enfermedad es tuberculosis.
18. Una composición farmacéutica que comprende (a) un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11; y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.
19. Una combinación de (a) un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11; y (b) al menos otro agente antimicobacteriano.
20. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el al menos otro agente antimicobacteriano es un agente tuberculostático.
21. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el agente tuberculostático se selecciona entre isoniazida, rifampina, pirazinamida, etambutol, moxifloxacino, rifapentina, clofazimina, etionamida, protionamida, isoxilo, tiacetazona, una diarilquinolina tal como bedaquilina (TMC207) o TBAJ-587, nitroimidazo-oxazina PA-824 (pretomanid), delamanid (OPC-67683), una oxazolidinona tal como linezolida, tedizolida, radezolida, sutezolida (PNU-100480), posizolida (AZD-5847) o TBI-223, análogo de EMB SQ109, OPC-167832, GSK3036656A (también conocido como GSK070), GSK2556286, GSK3211830, una benzotiazinona tal como BTZ043 o PBTZ169, un azaindol tal como TBA-7371, una dinitrobenzamida o una beta-lactama tal como sanfetrinem, meropenem, faropenem, ertapenem, tebipenem o combinaciones de beta-lactama tales como AUGMENTINE (amoxicilina-clavulanato).
22. Una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, que comprende adicionalmente un agente antivírico, incluyendo un agente antirretrovírico.
23. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el agente antirretrovírico se selecciona entre zidovudina, didanosina, lamivudina, zalcitabina, abacavir, estavudina, adefovir, adefovir dipivoxilo, fozivudina, todoxil, emtricitabina, alovudina, amdoxovir, elvucitabina, nevirapina, delavirdina, efavirenz, lovirida, immunocal, oltipraz, capravirina, lersivirina, GSK2248761, TMC-278, TMC-125, etravirina, saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, brecanavir, darunavir, atazanavir, tipranavir, palinavir, lasinavir, enfuvirtida, T-20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, BMS-663068 y BMS-626529, 5-Helix, raltegravir, elvitegravir, GSK1349572, GSK1265744, vicriviroc (Sch-C), Sch-D, TAK779, maraviroc, TAK449, didanosina, tenofovir, lopinavir o darunavir.
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