JP2020531425A - 新規なテトラゾール化合物および結核の治療におけるそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Xは、CHまたはNであり;
nは、0、1または2であり;
R1は、メチル、エチル、シアノメチル、C結合アセトアミド、酢酸メチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−1−プロピル、1,3−ジヒドロキシ−2−プロピルまたは1,2−ジヒドロキシ−3−プロピルであり;
R2は、ハロ、アミノ、ヒドロキシメチル、3個までのフルオロにより置換されていてもよいC1−2アルキル、または3個までのフルオロにより置換されていてもよいC1−2アルコキシから独立に選択され;
R3は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニルであり、ここで、これらの基のそれぞれは、ハロ、シアノ、3個までのフルオロにより置換されていてもよいC1−2アルキルおよび3個までのフルオロにより置換されていてもよいC1−2アルコキシから選択される1もしくは2個の置換基により置換されていてもよく、これらの置換基は同一であっても異なっていてもよく;または
R3は、1もしくは2個のフルオロもしくはクロロにより置換されていてもよいシクロヘキシルであり、ここで、各置換基は同じ炭素原子と結合していてよく、各置換基は同一であっても異なっていてもよく;または
R3は、テトラヒドロピランであり;かつ
R4は、Hまたはメチルである]
が提供される。
Xは、CHまたはNであり;
nは、0、1または2であり;
R1は、メチル、エチル、シアノメチル、C結合アセトアミド、酢酸メチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−1−プロピル、1,3−ジヒドロキシ−2−プロピルまたは1,2−ジヒドロキシ−3−プロピルであり;
R2は、ハロ、アミノ、ヒドロキシメチル、3個までのフルオロにより置換されていてもよいC1−2アルキル、または3個までのフルオロにより置換されていてもよいC1−2アルコキシから独立に選択され;かつ
R3は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニルであり、ここで、これらの基のそれぞれは、ハロ、シアノ、3個までのフルオロにより置換されていてもよいC1−2アルキルおよび3個までのフルオロにより置換されていてもよいC1−2アルコキシから選択される1もしくは2個の置換基により置換されていてもよく、これらの置換基は同一であっても異なっていてもよく;または
R3は、1もしくは2個のフルオロもしくはクロロにより置換されていてもよいシクロヘキシルであり、ここで、各置換基は同じ炭素原子と結合していてよく、各置換基は同一であっても異なっていてもよく;または
R3は、テトラヒドロピランである。
R3は、1もしくは2個のフルオロもしくはクロロにより置換されていてもよいシクロヘキシルであり、ここで、各置換基は同じ炭素原子と結合していてよく、各置換基は同一であっても異なっていてもよく;または
R3は、テトラヒドロピランである。
R3は、フルオロ、エチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、−OCF3および−CHF2から選択される1個の置換基により置換されていてもよいフェニルであるか;
R3は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチルおよびメトキシから選択される1もしくは2個の置換基により置換されていてもよいピリジルであるか、ここで、これらの置換基は同一であっても異なっていてもよい;1個のメチル基により置換されていてもよいピリミジニルであるか;
R3は、非置換ピリダジニルであるか;
R3は、メチルおよびメトキシから選択される1個の置換基により置換されていてもよいピラジニルであるか;
R3は、1もしくは2個のフルオロにより置換されていてもよいシクロヘキシルであるか、ここで、各置換基は同じ炭素原子と結合していてよく;または
R3は、テトラヒドロピランである。
(4−(2−(4−フルオロベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド);
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−(ピリミジン−4−イルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−(4−フルオロベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−メチル−4−(2−(ピリジン−4−イルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−エチル−4−(2−(ピリジン−4−イルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−(4−クロロベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−(4−シアノベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−(4−(ジフルオロメチル)ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−N−(2−ヒドロキシプロピル)−4−(2−(ピリジン−4−イルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
(R)−4−(2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−(2−(4−フルオロベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(2−(4−フルオロベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(2−(ピリジン−4−イルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(2−(4−フルオロベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−((5−クロロピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−(4−エチルベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−((5−シアノピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−((3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((2−メチルピリミジン−4−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−4−(2−(4−フルオロベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−4−(2−((5−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−N−(2−ヒドロキシプロピル)−4−(2−((5−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−N−(2−ヒドロキシプロピル)−4−(2−((5−メチルピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−N−(2−ヒドロキシプロピル)−4−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−((5−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((5−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((5−メチルピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド);
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−(ピリジン−4−イルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((2−メチルピリジン−4−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−(4−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)アセトアミド;
2−(4−(2−(4−メチルベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)アセトアミド;
2−(4−(2−(3,4−ジフルオロベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)アセトアミド;
2−(4−(2−((5−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)アセトアミド;
2−(4−(2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)アセトアミド;
2−(4−(2−((5−メチルピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)アセトアミド;
2−(4−(2−((5−クロロピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)アセトアミド;
2−(4−(2−((2−メチルピリジン−4−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)アセトアミド;
2−(4−(2−(4−フルオロベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)酢酸メチル;
2−(4−(2−(ピリジン−4−イルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)酢酸メチル;
2−(4−(2−(4−フルオロベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)アセトアミド;
2−(4−(2−(ピリジン−4−イルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)アセトアミド;
(4−(2−(4−フルオロベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシベンゼンスルホンアミド);
(N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシ−4−(2−(ピリジン−4−イルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド);
(4−(2−(4−シアノベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシベンゼンスルホンアミド);
(4−(2−((5−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシベンゼンスルホンアミド);
(2−メトキシ−N−メチル−4−(2−(ピリジン−4−イルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド);
(N−(シアノメチル)−4−(2−(4−フルオロベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド);
2−(4−(2−(4−フルオロベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−2−メトキシフェニルスルホンアミド)アセトアミド;
2−(4−(2−(4−シアノベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−2−メトキシフェニルスルホンアミド)アセトアミド;
2−(2−メトキシ−4−(2−(ピリジン−4−イルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)アセトアミド;
(N−(シアノメチル)−4−(2−(ピリジン−4−イルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド);
(N−(シアノメチル)−4−(2−((5−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド);
(N−(シアノメチル)−4−(2−(ピリミジン−4−イルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(N−(シアノメチル)−2−メトキシ−4−(2−(ピリジン−4−イルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド);
(N−(シアノメチル)−4−(1−(ピリジン−4−イルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド);
(N−(シアノメチル)−4−(1−((5−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド);
(4−(1−((5−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド);
(N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド);
(4−(1−(4−フルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド);
(N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(1−(ピリジン−4−イルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド);
(4−(1−(4−シアノベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド);
(N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(1−((5−メチルピリジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド);
(2−(4−(1−(4−フルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニルスルホンアミド)アセトアミド);
(2−(4−(1−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニルスルホンアミド)アセトアミド);
(R)−4−(1−(4−フルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−((5−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−((5−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−フルオロ−4−(2−((5−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−フルオロ−4−(2−(4−フルオロベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−(シクロヘキシルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
2−クロロ−4−(2−((5−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−(2−((5−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
2−(2−クロロ−4−(2−(4−フルオロベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)アセトアミド;
3−フルオロ−4−(2−((5−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2,3−ジフルオロ−4−(2−((5−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
2,3−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2,6−ジフルオロ−4−(2−((5−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−2,6−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
N−(シアノメチル)−4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(シアノメチル)−4−(2−(ピラジン−2−イルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(シアノメチル)−4−(2−((5−メチルピラジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(シアノメチル)−4−(2−((5−メトキシピラジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(シアノメチル)−4−(2−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(シアノメチル)−4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−((4−(2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)スルホンアミド)アセトアミド;
2−((4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)アセトアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−(4−エトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−(シクロヘキシルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−(ピリジン−3−イルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((5−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド);
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−(ピリダジン−4−イルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−(ピリダジン−3−イルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−(4−シアノベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシ−4−(2−((5−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−フルオロ−4−(2−((5−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチルベンゼンスルホンアミド;
(4−(2−(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(1−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
2−(4−(2−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)アセトアミド;および
2−(4−(2−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−2−メトキシフェニルスルホンアミド)アセトアミド
からなるリストから選択される。
用語「3個までのフルオロにより置換されていてもよいC1−2アルキル」は、本明細書で使用する場合、それぞれ3個までのフッ素原子により置換されていてもよいメチルまたはエチルを指す。よって、この定義内に含まれるフッ素原子を有する基の限定されない例は、−CF3、−CHF2、−CH2Fおよび−CH2CF3である。
本発明の化合物は、標準的な化学法を含む様々な方法によって製造され得る。従前に定義された変数はいずれも、特に断りのない限り、従前に定義された意味を持ち続ける。以下のスキームに例示的な一般合成法を示し、これらの方法は、本発明の他の化合物を製造するために容易に適合させることができる。本発明の特定の化合物は、実施例の節に開示される試験手順に従って製造することができる。
式(Ia)の化合物、すなわち、X=Nであり、かつ、R2が請求項1に定義される通りである(すなわち、nは1または2である)、特に、FもしくはCl、または塩化スルホニルに隣接する場合もしくはR2が存在しない(すなわち、nが0である)場合にはOMeである式(I)のテトラゾール化合物は、スキーム1に図示される下記の一般手順に従って製造され得る。
一つの態様において、本発明は、療法において使用するための式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩に関する。
式(I)の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩は、必ずしも必要ではないが通常は、患者への投与前に医薬組成物へと処方される。従って、別の態様において、式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
下記の一覧は、本明細書で使用する特定の略号および記号の定義を示す。この一覧は網羅的なものではなく、本明細書の以下に定義されない略号および記号は当業者には容易に明らかであることが認識されるであろう。本発明を記載する上で、化学元素は元素の周期表に従って特定される。
anh 無水
Boc N−tert−ブトキシカルボニル
(Boc)2O 二炭酸ジ−tert−ブチル
CDCl3 重水素化クロロホルム
conc. 濃
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO−d6 重水素化ジメチルスルホキシド
ee 鏡像異性体過剰率(enantiomeic excess)
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
g グラム
h 時間
HATU N−[(ジメチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ−[4,5−b]ピリジン−1−イルメチレン]−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN−オキシド
HCl 塩酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
Hz ヘルツ
L リットル
LCMS 液体クロマトグラフィー/質量分析
M モル
メシル酸塩 メタンスルホン酸塩
MeOH メタノール
OMs メタンスルホン酸塩
MsCl 塩化メシル、塩化メタンスルホニル
min 分
mL ミリリットル
mmol ミリモル
μM マイクロモル
MS 質量スペクトル
MW マイクロ波
N 規定濃度
NMR 核磁気共鳴法
PBr3 三臭化リン
pet.エーテル 石油エーテル
prep. 分取
rt/RT 室温
Sat 飽和
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
TFA トリフルオロ酢酸
TEA トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
THP テトラヒドロピラニル
TLC 薄層クロマトグラフィー
UPLC 超高速液体クロマトグラフィー
Ph3P トリフェニルホスフィン
1H NMRスペクトルは、Varian 400MHz装置またはBruker Ultradhield DPX 400 MHz装置で記録した。
R3−Y中間体の合成
Yは、メシル酸基またはハリド、例えば、塩素または臭素などの脱離基である。
(M, M+2) =202.00, 204.0
26℃で、DMF中、ヨウ化メチル(MeI)および炭酸カリウム(K2CO3)を用いた化合物23のエステル化によりエステル24を得、これを0〜26℃の範囲の温度で、メタノール中、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)で還元すると対応するアルコール22が得られる。
式R3CH2OHの芳香族アルコール23を、0℃の温度で、ジクロロメタン(DCM)中、塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンを用い、その対応するメシラート26に変換する。
純粋な画分を減圧下で濃縮し、4−ブロモ−2,3−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド(2.8g、42%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18-8.14 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 4.66-4.62 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.98-2.94 (m, 2H)。MS m/z [M-H]- = 316.14
カラム:kromasil PHENYL(250×25)mm、10μ
移動相:A−10mM重炭酸アンモニウム(水溶液)、B−アセトニトリル
方法(分/Bの%):A:B=68:32、無勾配
流速:25mL/分
温度:周囲
窒素下、室温で、N,N−ジメチルホルムアミド(0.3M)中、N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド(1当量)およびアルキル化剤(1または2当量)の撹拌溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1〜4当量)を滴下した。この混合物を室温で1〜16時間撹拌した。いくつかの反応は50℃での加熱と16時間の撹拌、加えて70℃〜80℃へのさらなる加熱とさらに2時間または一晩の撹拌を要した。この混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物を精製した。目的の画分を集め、真空で濃縮して生成物を得た。
N,N−ジメチルホルムアミド(0.3M)中、N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド(1当量)の撹拌溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1〜4当量)を加えた。次に、アルキル化剤(1または2当量)を加え、この混合物を室温で少なくとも16時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物を主としてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。目的の画分を集め、真空で濃縮して最終生成物を得た。
アセトニトリル中、N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド(1当量)およびアルキル化剤(1〜1.6当量)の溶液に、28℃でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2〜4当量)を加えた。この反応混合物を80℃に加熱し、同じ温度で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニタリングした。反応の完了時に、この反応混合物を28℃に冷却し、酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄した(3×)。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物を精製した。目的の画分を集め、真空で濃縮して生成物を得た。
カラム:PURITAS C18(250×30)mm、10μ
移動相:A−10mM重炭酸アンモニウム(水溶液)、B−アセトニトリル
方法(分/Bの%):0/30、1/30、10/70、10.5/100、13/100、13.5/30
流速:30mL/分
温度:周囲
カラム:Kromasil C18(150×25)mm、10μ
移動相:A−10mM重炭酸アンモニウム(水溶液)、B−アセトニトリル
方法(分/Bの%):0/20、1/20、10/20、10.2/100、11/100、11.2/20、15/20
流速:25mL/分
温度:周囲
カラム:YMC Triart C18(150×25)mm、10μ
移動相:A−10mM重炭酸アンモニウム(水溶液)、B−アセトニトリル
方法(分/Bの%):0/20、10/60、12/60、12.3/100、15.5/100、15.8/20、18/20
流速:25mL/分
温度:周囲
カラム:KROMASIL phenyl(250×25)mm、10μ
移動相:A−10M重炭酸アンモニウム(水溶液)、B−アセトニトリル
方法(分/Bの%):0/20、10/65、10.2/100、13/100、13.2/100、18/20
流速:25mL/分
温度:周囲
ジクロロメタン(0.2〜0.04M)中、Bocテトラゾール誘導体(1当量)の溶液に、窒素下、0℃で、2,2,2−トリフルオロ酢酸(5当量)を加えた。この反応混合物を室温で4〜16時間撹拌した。次に、この溶液を水で希釈し、DCMで2回抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーEtOAc−シクロヘキサン0/100から100/0へにより精製した。あるいは、この反応混合物を減圧下で濃縮した場合には、粗化合物を分取HPLCにより精製した。目的の画分を集め、真空で濃縮して最終生成物を得た。
エタノール(0.2M)と水(0.2M)の1:1混合物中、末端アセチレン(1当量)および芳香族アジド(1当量)の溶液に、室温で硫酸銅五水和物(0.1当量)およびL−アスコルビン酸ナトリウム(0.3当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニタリングした。反応の完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物を精製した。目的の画分を集め、真空で濃縮して生成物を得た。
カラム:Puritas C18(250×30)mm、10μ
移動相:A−10mM重炭酸アンモニウム(水溶液)、B−アセトニトリル
方法(分/Bの%)=0/10、10/60、10.3/100、12.7/100、13/10、15/10
流速:25mL/分
温度:周囲
カラム/寸法:Chiralcel OJ−H(21×250mm)、5μ
%CO2:90.0%
%補助溶媒:10.0%(100%MeOH)
総流速:60.0g/分
背圧:90.0バール
UV:254nm
スタック時間:4.3分
ロード/インジェクション:3.7mg
カラム/寸法:Chiralcel OJ−H(21×250mm)、5μ
%CO2:80.0%
%補助溶媒:20.0%(100%MeOH)
総流速:60.0g/分
背圧:90.0バール
UV:254nm
スタック時間:2.0分
ロード/インジェクション:0.78mg
カラム/寸法:Lux Cellulose−2(30×250mm)、5μ
%CO2:60.0%
%補助溶媒:40.0%(100%MeOH)
総流速:60.0g/分
背圧:100.0バール
UV:214nm
スタック時間:3.5分
ロード/インジェクション:10.0mg
異性体1:(33mg)灰白色固体として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.83-4.79 (m, 2H), 4.71 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 2H), 3.30-3.27 (m, 1H), 2.84 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.86-1.79 (m, 1H), 1.76-1.70 (m, 1H), 1.56-1.35 (m, 4H)。MS m/z [M-H]- = 380.21。ee% = 99.80%
Lux Cellulose−2(30×250mm)、5μ
%CO2:65.0%
%補助溶媒:35.0%(100%MeOH)
総流速:60.0g/分
背圧:90.0バール
UV:254nm
スタック時間:3.5分
ロード/インジェクション:13.0mg
異性体1:(32mg)灰白色固体として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07-7.97 (m, 4H), 4.83-4.78 (m, 2H), 4.65 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.39 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 3.29-3.25 (m, 1H), 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.53-1.31 (m, 4H)。MS m/z [M-H]- = 384.24。ee% = 99.45%
カラム:Kromasil C18カラム(25×150mm、10μ)
移動相:A:H2O(10mM NH4HCO3) B:ACN
方法(分/Bの%):0/20、1/20、10/50、10.5/100、13/100、13.1/20
流速:25mL/分
温度:周囲
Lux Cellulose−2(4.6*250mm)、5μ
%CO2:60.0%
%補助溶媒:40.0%(100%MeOH)
総流速:60.0g/分
背圧:100.0バール
異性体1:(22mg)灰白色固体として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.84 - 4.78 (m, 2H), 4.71 - 4.67 (m, 1H), 3.94 - 3.89 (m, 1H), 3.83 - 3.78 (m, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.28 - 3.24 (m, 1H), 2.89 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.86 - 1.80 (m, 1H), 1.76 - 1.70 (m, 1H), 1.53 - 1.29 (m, 4H)。MS m/z [M-H]- = 384.17。ee% = 99.11%
カラム:YMC C8(150×19)mm、10u
移動相:A−10mM重炭酸アンモニウム(水溶液)、B−アセトニトリル
方法(分/Bの%):0/10、1/20、8/55
流速:30ml/分
温度:周囲
Lux Cellulose−2(30×250mm)、5μ
%CO2:60.0%
%補助溶媒:40.0%(100%MeOH)
総流速:90.0g/分
背圧:90.0バール
UV:254nm
スタック時間:4.0分
ロード/インジェクション:3.0mg
異性体1:(26mg)灰白色固体として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (br s, 1H), 8.04 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.88-4.80 (m, 2H), 4.64 (br s, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.03-2.94 (m, 2H), 1.87-1.71 (m, 2H), 1.57-1.37 (m, 4H), 1.25-1.20 (m, 1H)。MS m/z [M+H]+ = 404.18。ee% = 99.48%。
カラム:−YMC Trait C18(150×25)mm、10u
移動相A:10mM重炭酸アンモニウム(水溶液)、移動相B:−アセトニトリル
流速:25ml/分
方法(分/Bの%):0/10,1/10,10/60,11/100
温度:周囲
カラム/寸法:Chiralpak AD−H(4.6×250mm)、5μ
%CO2:60.0%
%補助溶媒:40.0%(100%MeOH)
総流速:4.0g/分
背圧:90.0バール
UV:254nm
スタック時間:10.0分
ロード/インジェクション:8.5mg
カラム:Kromasil C18(150×25)mm、10μ
移動相:A−10mM重炭酸アンモニウム(水溶液)、B−アセトニトリル
方法(分/Bの%):0/10,1/10,10/40,10.5/100,13/100,13.5/10
流速:25mL/分
温度:周囲
移動相A:−10mM重炭酸アンモニウム(水溶液)、移動相B:−アセトニトリルカラム:−XBridge C18(150*19)mm、5u 流速:−16ml/分、方法(t/Bの%):−0/10、1/10、10/55、22/100、22.2/35.5、25/35.5。溶解度:−ACN+THF+水 温度:−周囲。
カラム:YMC−Triart C8(150×25)mm、10u
移動相A:10mM重炭酸アンモニウム(水溶液) B:アセトニトリル
方法(分/Bの%):0/20,1/20,10/40,10.5/100,15/100,15.5/20
流速:25ml/分
温度:周囲
カラム:Kromasil C18(150×25)mm、10u
移動相:A−10mM重炭酸アンモニウム(Aq)、B−アセトニトリル
方法(分/Bの%):0/40,1/40,10/75,13/75,13.2/100,17/100,17.2/40,20/40
流速:25ml/分、
温度:周囲
カラム:Xselect CSH Phenyl−Hexyl(150×19)mm、5μ
移動相:A−10mM重炭酸アンモニウム(Aq) B−アセトニトリル
方法(分/Bの%):0/25、10/55、10.3/100、12.7/100、13/25、15/25
流速:20mL/分
温度:周囲
カラム:YMC Triart C8(150×25)mm、10μ
移動相:H2O(10mM NH4HCO3) B:ACN
方法(分/Bの%):0/30、1/30、10/65、11/65、11.5/100、13.5/100、14/30、16/30
流速:20mL/分
温度:周囲
カラム:Chiralpak AD−H(30×250mm)、5μ
%CO2:70%:%補助溶媒:30%(100%エタノール)
流速:70g/mm、背圧:100バール、UV:253nm、スタック時間:3.5mn
ロード量:4mg、溶解度:MeOH、インジェクション数:55
機器モデル:Make/モデル:SFC−80
カラム:Chiralpak IG(30×250mm)、5μ
%CO2:55%:%補助溶媒:45%(100%メタノール)
流速:90g/mm、背圧:90バール、UV:254nm、スタック時間:5.5mn
ロード量:8.6mg、溶解度:MeOH、インジェクション数:20
機器モデル:Make/モデル:SFC−200−002
異性体1:(43mg、10%)褐色のゴム状固体として、かつ、単一の未知の鏡像異性体として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.26-7-21 (m, 2H), 6.44-6.39 (m, 1H), 3.38-3.35 (m, 2H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.02 (d, J=7 Hz, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 392.05,キラル純度: ee% = 99.53%。
カラム:(R,R) Whelk−01(30×250mm)、5μ
%CO2:70%:%補助溶媒:30%(100%イソプロパノール)
流速:90g/mm、背圧:90バール、UV:261nm、スタック時間:6.4mn
ロード量:6mg、溶解度:MeOH、インジェクション数:30
機器モデル:Make/モデル:SFC−200−003
異性体1:(68mg、12%)灰白色固体として、かつ、単一の未知の鏡像異性体として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.59 (br s, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.24-7-20 (m, 2H), 6.07-6.01 (m, 1H), 4.66-4.64 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 2H), 2.83-2.80 (m, 2H), 1.93 (d, J=7.2 Hz, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 391.04,キラル純度: ee% = 99.38%。
カラム:Chiralpak AD−H(30×250mm)、5μ
%CO2:70%:%補助溶媒:30%(100%メタノール)
流速:70g/mm、背圧:90バール、UV:254nm、スタック時間:11.0mn
ロード量:4.5mg、溶解度:MeOH+MeCN、インジェクション数:30
機器モデル:Make/モデル:SFC−80
異性体1:(23mg、16%)灰白色固体として、かつ、単一の未知の鏡像異性体として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.01 (br s, 1H), 7.97 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 3H), 7.04 (br s, 1H), 6.44-6.39 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.02 (d, J=6.8 Hz, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 405.05,キラル純度: ee% = 99.34%。
カラム:Chiralpak OJ−H(21×250mm)、5μ
%CO2:90%:%補助溶媒:10%(100%エタノール)
流速:70g/mm、背圧:90バール、UV:214nm、スタック時間:6.5mn
ロード量:5.1mg、溶解度:MeOH+MeCN、インジェクション数:40
機器モデル:Make/モデル:SFC−80
異性体1:(58mg、24%)灰白色固体として、かつ単一の未知の鏡像異性体として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90-7.88 (m, 1H), 7.74-7.73 (m, 2H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.38 (br s, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.18 (br s, 1H), 7.04 (br s, 1H), 6.44-6.39 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.02 (d, J=7 Hz, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 435.05,キラル純度: ee% = 99.61%。
結核菌H37Rv阻害アッセイ(全細胞アッセイ)
各供試化合物に関する結核菌H37Rvに対する最小阻害濃度(MIC)の測定は、96ウェル平底ポリスチレンマイクロタイタープレートで最終容量200μLとして行った。80μMで始まる純DMSOでの2倍薬物希釈を第1列〜第10列に行った。第11列に4μg/mLで始まる2倍希釈として、イソニアジド(INH)(Sigma Aldrich)を陽性対照、すなわち、用量応答化合物対照として使用した。G−12およびH−12には、非増殖対照としてリファンピシンを1μg/mLで分注した。A12〜F12には、増殖対照としてDMSOを分注する。
総ての実施例を本質的に上記の全細胞アッセイに従って試験した。
Claims (26)
- 式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩:
Xは、CHまたはNであり;
nは、0、1または2であり;
R1は、メチル、エチル、シアノメチル、C結合アセトアミド、酢酸メチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−1−プロピル、1,3−ジヒドロキシ−2−プロピルまたは1,2−ジヒドロキシ−3−プロピルであり;
R2は、ハロ、アミノ、ヒドロキシメチル、3個までのフルオロにより置換されていてもよいC1−2アルキル、または3個までのフルオロにより置換されていてもよいC1−2アルコキシから独立に選択され;
R3は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニルであり、ここで、これらの基のそれぞれは、ハロ、シアノ、3個までのフルオロにより置換されていてもよいC1−2アルキルおよび3個までのフルオロにより置換されていてもよいC1−2アルコキシから選択される1もしくは2個の置換基により置換されていてもよく、これらの置換基は同一であっても異なっていてもよく;または
R3は、1もしくは2個のフルオロもしくはクロロにより置換されていてもよいシクロヘキシルであり、ここで、各置換基は同じ炭素原子と結合していてよく、各置換基は同一であっても異なっていてもよく;または
R3は、テトラヒドロピランであり;かつ
R4は、Hまたはメチルである]。 - XがNである、請求項1に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
- R4がHである、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
- nが0である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
- R1がメチル、シアノメチル、C結合アセトアミド、2−ヒドロキシエチル、(R)−2−ヒドロキシ−1−プロピルまたは(S)−2−ヒドロキシ−1−プロピルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
- R3がフェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、ここで、これらの基のそれぞれは、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、ジフルオロメチル(−CHF2)、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシ(−OCF3)から選択される1個の置換基により置換されていてもよい、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
- R3がフェニルまたはピリジルであり、ここで、これらの基のそれぞれは、ハロ、シアノ、3個までのフルオロにより置換されていてもよいC1−2アルキルおよび3個までのフルオロにより置換されていてもよいC1−2アルコキシから選択される1個の置換基により置換されていてもよい、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
- R3が、フルオロまたはクロロにより置換されていてもよいピリジルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
- R3が、フルオロにより置換されていてもよい2−ピリジルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
- (4−(2−(4−フルオロベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド);
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−(ピリミジン−4−イルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−(4−フルオロベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−メチル−4−(2−(ピリジン−4−イルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−エチル−4−(2−(ピリジン−4−イルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−(4−クロロベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−(4−シアノベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−(4−(ジフルオロメチル)ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−N−(2−ヒドロキシプロピル)−4−(2−(ピリジン−4−イルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
(R)−4−(2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−4−(2−(4−フルオロベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(2−(4−フルオロベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(2−(ピリジン−4−イルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(2−(4−フルオロベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−((5−クロロピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−(4−エチルベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−((5−シアノピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−((3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((2−メチルピリミジン−4−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−4−(2−(4−フルオロベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−4−(2−((5−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−N−(2−ヒドロキシプロピル)−4−(2−((5−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−N−(2−ヒドロキシプロピル)−4−(2−((5−メチルピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−N−(2−ヒドロキシプロピル)−4−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−((5−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((5−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((5−メチルピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド);
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−(ピリジン−4−イルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((2−メチルピリジン−4−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−(4−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)アセトアミド;
2−(4−(2−(4−メチルベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)アセトアミド;
2−(4−(2−(3,4−ジフルオロベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)アセトアミド;
2−(4−(2−((5−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)アセトアミド;
2−(4−(2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)アセトアミド;
2−(4−(2−((5−メチルピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)アセトアミド;
2−(4−(2−((5−クロロピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)アセトアミド;
2−(4−(2−((2−メチルピリジン−4−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)アセトアミド;
2−(4−(2−(4−フルオロベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)酢酸メチル;
2−(4−(2−(ピリジン−4−イルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)酢酸メチル;
2−(4−(2−(4−フルオロベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)アセトアミド;
2−(4−(2−(ピリジン−4−イルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)アセトアミド;
(4−(2−(4−フルオロベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシベンゼンスルホンアミド);
(N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシ−4−(2−(ピリジン−4−イルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド);
(4−(2−(4−シアノベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシベンゼンスルホンアミド);
(4−(2−((5−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシベンゼンスルホンアミド);
(2−メトキシ−N−メチル−4−(2−(ピリジン−4−イルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド);
(N−(シアノメチル)−4−(2−(4−フルオロベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド);
2−(4−(2−(4−フルオロベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−2−メトキシフェニルスルホンアミド)アセトアミド;
2−(4−(2−(4−シアノベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−2−メトキシフェニルスルホンアミド)アセトアミド;
2−(2−メトキシ−4−(2−(ピリジン−4−イルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)アセトアミド;
(N−(シアノメチル)−4−(2−(ピリジン−4−イルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド);
(N−(シアノメチル)−4−(2−((5−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド);
(N−(シアノメチル)−4−(2−(ピリミジン−4−イルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(N−(シアノメチル)−2−メトキシ−4−(2−(ピリジン−4−イルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド);
(N−(シアノメチル)−4−(1−(ピリジン−4−イルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド);
(N−(シアノメチル)−4−(1−((5−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド);
(4−(1−((5−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド);
(N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド);
(4−(1−(4−フルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド);
(N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(1−(ピリジン−4−イルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド);
(4−(1−(4−シアノベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド);
(N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(1−((5−メチルピリジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド);
(2−(4−(1−(4−フルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニルスルホンアミド)アセトアミド);
(2−(4−(1−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニルスルホンアミド)アセトアミド);
(R)−4−(1−(4−フルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−((5−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−((5−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−フルオロ−4−(2−((5−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−フルオロ−4−(2−(4−フルオロベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−(シクロヘキシルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
2−クロロ−4−(2−((5−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−クロロ−4−(2−((5−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
2−(2−クロロ−4−(2−(4−フルオロベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)アセトアミド;
3−フルオロ−4−(2−((5−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2,3−ジフルオロ−4−(2−((5−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
2,3−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2,6−ジフルオロ−4−(2−((5−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−2,6−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
N−(シアノメチル)−4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(シアノメチル)−4−(2−(ピラジン−2−イルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(シアノメチル)−4−(2−((5−メチルピラジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(シアノメチル)−4−(2−((5−メトキシピラジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(シアノメチル)−4−(2−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(シアノメチル)−4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−((4−(2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−2−メトキシフェニル)スルホンアミド)アセトアミド;
2−((4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)アセトアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−(4−エトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−(シクロヘキシルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−(ピリジン−3−イルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((5−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド);
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−(ピリダジン−4−イルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−(ピリダジン−3−イルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−(4−シアノベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシ−4−(2−((5−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2−フルオロ−4−(2−((5−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチルベンゼンスルホンアミド;
(4−(2−(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(1−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド;
2−(4−(2−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)アセトアミド;および
2−(4−(2−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−2−メトキシフェニルスルホンアミド)アセトアミド
から選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。 - 療法において使用するための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
- 結核の治療において使用するための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
- マイコバクテリア感染の治療において使用するための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
- 前記マイコバクテリア感染が結核菌感染である、請求項14に記載の使用のための化合物またはその薬学上許容可能な塩。
- マイコバクテリアの感染により引き起こされる疾患の治療において使用するための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
- 前記疾患が結核である、請求項16に記載の使用のための化合物またはその薬学上許容可能な塩。
- 必要とする哺乳動物におけるマイコバクテリア感染治療のための方法であって、前記哺乳動物に治療上有効な量の請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
- 必要とする哺乳動物におけるマイコバクテリアの感染により引き起こされる疾患の治療のための方法であって、前記哺乳動物に治療上有効な量の請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
- マイコバクテリア感染またはマイコバクテリアの感染により引き起こされる疾患の治療において使用するための薬剤の製造における、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
- (a)請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、(b)薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
- (a)請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、(b)少なくとも1種類の他の抗マイコバクテリア薬との組合せ物。
- 少なくとも1種類の他の抗マイコバクテリア薬が抗結核薬である、請求項22に記載の組合せ物。
- 前記抗結核薬が、イソニアジド、リファンピン、ピラジンアミド、エタンブトール、モキシフロキサシン、リファペンチン、クロファジミン、エチオナミド、プロチオナミド、イソキシル、チアセタゾン、ジアリールキノリン(例えば、ベダキリン(TMC207)またはTBAJ−587)、ニトロイミダゾ−オキサジンPA−824(プレトマニド)、デラマニド(OPC−67683)、オキサゾリジノン(例えば、リネゾリド、テジゾリド、ラデゾリド、ステゾリド(PNU−100480)、ポシゾリド(AZD−5847)またはTBI−223)、EMB類似体SQ109、OPC−167832、GSK3036656A(GSK070としても知られる)、GSK2556286、GSK3211830、ベンゾチアジノン(例えば、BTZ043またはPBTZ169)、アザインドール(例えば、TBA−7371)、ジニトロベンズアミド、またはβ−ラクタム(例えば、サンフェトリネム、メロペネム、ファロペネム、エルタペネム、テビペネム)、またはAUGMENTIN(クラブラン酸アモキシシリン)などのβ−ラクタム合剤から選択される、請求項23に記載の組合せ物。
- 抗レトロウイルス薬などの抗ウイルス薬をさらに含んでなる、請求項22〜24のいずれか一項に記載の組合せ物。
- 抗レトロウイルス薬が、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデホビル、アデホビル・ジピボキシル、フォジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビライド、イミュノカル、オルチプラズ、カプラビリン、レルシビリン、GSK2248761、TMC−278、TMC−125、エトラビリン、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、ダルナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、エンフビルチド、T−20、T−1249、PRO−542、PRO−140、TNX−355、BMS−806、BMS−663068およびBMS−626529、5−ヘリックス、ラルテグラビル、エルビテグラビル、GSK1349572、GSK1265744、ビクリビロク(Sch−C)、Sch−D、TAK779、マラビロク、TAK449、ジダノシン、テノホビル、ロピナビル、またはダルナビルから選択される、請求項25に記載の組合せ物。
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Citations (2)
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---|---|---|---|---|
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