PT2178840E - Derivados do ácido azabifenilaminobenzóico como inibidores da dhodh - Google Patents

Derivados do ácido azabifenilaminobenzóico como inibidores da dhodh Download PDF

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mmol
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Eloisa Navarro Romero
Julio Cesar Castro Palomino Laria
Emma Terricabras Belart
Montserrat Erra Sola
Aranzazu Cardus Figueras
Maria Estrella Lozoya Toribio
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Almirall Sa
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Description

DESCRIÇÃO
DERIVADOS DO ÁCIDO AZABIFENILAMINOBENZÓICO COMO INIBIDORES DA DHODH
[0001] A presente invenção refere-se a novos inibidores da dihidroorotato desidrogenase (DHODH). Estes compostos são úteis no tratamento, prevenção e supressão de doenças e distúrbios que se sabe serem passíveis de melhora através da inibição da dihidroorotato desidrogenase tais como as doenças auto-imunes, imunológicas e inflamatórias, os distúrbios ósseos destrutivos, as doenças neoplásicas malignas, os distúrbios associados ao factor angiogénico e as doenças virais e infecciosas.
[0002] A enzima dihidroorotato desidrogenase (DHODH) é a enzima que catalisa o quarto passo da via biossintética da pirimidina nomeadamente, a conversão do dihidroorotato em orotato concomitantemente com a transferência de electrões para a ubiquinona (cofactor Q), por via de um intermediário flavina-mononucleótido (Loffler et al Mol Cell Biochem, 1997) . Em contraste com os parasitas (Plasmodium falciparum) (McRobert et al Mol Biochem Parasitol 2002) e bactérias (E.coli) que têm esta via de novo como fonte exclusiva de pirimidinas, as células de mamíferos têm uma via de recuperação adicional.
[0003] Durante a proliferação homeostática, a via de recuperação que é independente da DHODH parece ser suficiente para o fornecimento celular de bases de pirimidina. Todavia, as células com renovação (turnover) elevada e, particularmente, os linfócitos T e B necessitam da via de novo para proliferar. Nestas células, a inibição da DHODH interrompe a progressão do ciclo celular, suprimindo a síntese do DNA e, consequentemente, a 1 proliferação celular (Breedveld FC et al. Ann Rheum Dis 2000) .
[0004] Assim, os inibidores da DHODH demonstram um efeito imunossupressor e antiproliferativo benéfico em patologias humanas caracterizadas pela proliferação anormal e descontrolada de células, causadora de inflamação crónica e de destruição dos tecidos.
[0005] Para além de suprimirem a proliferação de linfócitos, os inibidores da DHODH (ou seja, teriflunomida, Maritimus (FK778) e brequinar) têm uma acção anti- inflamatória, pela inibição da produção de citocinas e sinalização do factor nuclear kapa B (NF-κΒ), migração de monócitos e produção elevada de factor de crescimento transformador beta-1, induzindo ainda a conversão da diferenciação sub-populacional de células T auxiliares de tipo 1 (Thl) para tipo 2 (Th2) (Manna et al. J Immunol 2000) (Dimitrova et al J. Immunol 2002) . Além disso, a diferenciação osteoclástica mediada pelo ligante do receptor activador do factor nuclear kapa beta (RANKL) é reduzida pela inibição da DHODH (Urushibara et al. Arthrititis Rheum 2004) .
[0006] Em experiências de co-cristalização com dois inibidores da DHODH que chegaram a ensaios clínicos, Brequinar (Dexter D.L. et al.} Câncer Res. 1985) e Teriflunomida (A77-1726), foi determinado que estes estabelecem ligação num local comum, que também se considera ser o local de ligação do cofactor ubiquinona (Liu et al} Struc. Fold. Des. 2000) .
[0007] A Leflunomida vendida sob a designação comercial Arava (Patente EP 0 780 128, WO 97/34600) foi o primeiro inibidor da DHODH a chegar ao mercado. A leflunomida é o 2 pró-fármaco da teriflunomida, que é o metabolito activo inibidor da DHODH humana, de potência moderada (Fox et al, J. Rheumatol. Suppl. 1998).
[0008] A leflunomida é um DMARD (fármaco anti-reumático modificador da doença) da Aventis, aprovado pela FDA para o tratamento da artrite reumatóide em 1998 e pela EMEA para o tratamento da artrite psoriática em 2004. Actualmente, a Leflunomida está sob desenvolvimento activo para o tratamento do lúpus eritematoso sistémico, granulomatose de Wegener (Metzler et al; Rheumatology 2004; 43(3), 315-320) e infecção por HIV. Além disso, a terif lunomida, o seu metabolito activo, é eficaz no tratamento da esclerose múltipla e está, neste momento, a ser estudada em ensaios clínicos de Fase III (0'Connor et al Neurology 2006) .
[0009] Estão a emergir dados adicionais para outras doenças estreitamente relacionadas, como a espondilite anquilosante (Haibel et al. , Ann. Rheum. Dis. 2005), a artrite idiopática juvenil poliarticular (Silverman et ai., Arthritis Rheum. 2005) e a sarcoidose (Baughman et al.; Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 2004). Para além disso, a leflunomida e o FK778 mostraram uma excelente actividade antiviral contra o citomegalovírus. A leflunomida é actualmente indicada como terapia de segunda linha para a doença por citomegalovírus após transplante de órgãos (John et al Transplantation 2004) . Adicionalmente, a leflunomida reduz a replicação do VIH (HIV) em cerca de 75%, numa concentração que pode ser obtida com uma dose convencional (Schlapfer E et al. AIDS 2003) .
[0010] Tendo em conta os efeitos fisiológicos mediados pela inibição da dihidroorotato desidrogenase, foram recentemente divulgados vários inibidores da DHODH para o tratamento ou prevenção de doenças auto-imunes, 3 imunológicas e inflamatórias, de distúrbios ósseos destrutivos, de doenças neoplásicas malignas, de distúrbios associados ao factor angiogénico e de doenças virais e infecciosas. Ver, por exemplo as Patentes WO 06/044741, WO 06/022442, WO 06/001961, WO 04/056747, WO 04/056746, WO 03/006425, WO 02/080897 e WO 99/45926.
[0011] As doenças e distúrbios em que a inibição da DHODH desempenha um papel activo incluem, mas não exclusivamente, doenças auto-imunes, imunológicas e inflamatórias, distúrbios ósseos destrutivos, doenças neoplásicas malignas, distúrbios associados ao factor angiogénico e doenças virais e infecciosas.
[0012] As doenças auto-imunes que podem ser prevenidas ou tratadas incluem, mas não exclusivamente, artrite reumatóide, artrite psoriática, lúpus eritematoso sistémico, esclerose múltipla, psoriase, espondilite anquilosante, granulomatose de Wegener, artrite idiopática juvenil poliarticular, doenças inflamatórias do foro intestinal como a colite ulcerosa e a doença de Crohn, síndrome de Reiter, fibromialgia e diabetes tipo 1.
[0013] As doenças imunológicas e inflamatórias que podem ser prevenidas ou tratadas incluem, mas não exclusivamente, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), síndrome de dificuldade respiratória, pancreatite aguda e crónica, doença do enxerto contra hospedeiro, sarcoidose crónica, rejeição de transplantes, dermatite de contacto, dermatite atópica, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, síndrome de Behçet e condições inflamatórias oculares como a conjuntivite e a uveíte.
[0014] Os distúrbios ósseos destrutivos que podem ser prevenidos ou tratados incluem, mas não exclusivamente, 4 osteoporose, osteoartrose e distúrbios ósseos associados ao mieloma múltiplo. As doenças neoplásicas malignas que podem ser prevenidas ou tratadas incluem, mas não exclusivamente, os cancros da próstata, ovários e cerebral.
[0015] Os distúrbios associados ao factor angiogénico que podem ser prevenidos ou tratados incluem, mas não se limitam a, hemangiomas, neovascularização ocular, degeneração macular ou retinopatia diabética. As doenças virais que podem ser prevenidas ou tratadas incluem, mas não exclusivamente, a infecção por VIH, a hepatite e a infecção por citomegalovirus.
[0016] As doenças infecciosas que podem ser prevenidas ou tratadas incluem, mas não exclusivamente, a sépsis, os choques séptico e endotóxico, a sépsis por Gram-negativos, o sindrome do choque tóxico, a Shigelose (disenteria bacteriana) e outras infestações por protozoários, como a malária. A Patente WO 03/006425 A descreve compostos enquanto agentes anti-inflamatórios, imunomoduladores e anti-proliferativos.
[0017] Foi agora verificado que alguns derivados do ácido azabifenilaminobenzóico são inibidores potentes da DHODH inovadores e podem, como tal, ser usados no tratamento ou prevenção destas doenças.
[0018] Outros objectivos da presente invenção são: fornecer um método para a preparação de tais compostos; composições farmacêuticas que contenham uma quantidade eficaz de tais compostos; utilização desses compostos na produção de um medicamento para o tratamento de condições patológicas ou de doenças que sejam passíveis de melhora através da inibição da DHODH, onde a condição patológica ou doença é seleccionada entre a artrite reumatóide, a artrite 5 espondilite anquilosante, psoriática, a múltipla, a granulomatose de Wegener, sistémico, a psoriase e a sarcoidose. a esclerose a lúpus eritematoso [0019] Assim, a presente invenção diz respeito a compostos com a fórmula (I) para aplicação no tratamento ou prevenção de uma condição patológica ou doença passível de melhora através da inibição da dihidroorotato desidrogenase.
em que: R1 é seleccionado do grupo composto por átomos de hidrogénio, átomos de halogéneo, alquilo Ci-4, cicloalquilo C3-4, -CF3 e -OCF3, R e seleccionado do grupo composto por átomos de hidrogénio, átomos de halogéneo e um grupo alquilo Ci- 4, 3 y R e seleccionado do grupo composto pelos grupos -COOR5, -CONHR5, tetrazolil, -S02NHR5 e -C0NHS02R5, onde R5 é seleccionado do grupo composto por um átomo de hidrogénio e grupos alquilo Ci-4 de cadeia linear ou ramificada, R4 é seleccionado do grupo composto por um átomo de hidrogénio e um grupo alquilo Ci_4, R9 é seleccionado do grupo composto por um átomo de hidrogénio e um grupo fenilo, 6 G1 representa um grupo seleccionado entre N e CR6 em que R6 é seleccionado do grupo composto por átomos de hidrogénio, átomos de halogéneo, grupos alquilo Ci_4, cicloalquilo C3-4, alcóxi C1-4, -CF3, -OCF3, heteroarilo C5-7 contendo N monocíclico, grupos heterociclicos C3-7 contendo N monocíclico e um grupo arilo Cê-io que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados entre átomos de halogéneo e um grupo alquilo Ci_4, G2 representa um grupo seleccionado de entre: • um átomo de hidrogénio, um grupo hidróxi, um átomo de halogéneo, um grupo cicloalquilo C3-4, um grupo alcóxi Ci-4 e —NRaRb, em que
Ra representa um grupo alquilo Ci-4 e Rb é seleccionado de um grupo composto por um grupo alquilo Ci-4 e um grupo alcóxi Ci-4 ou
Ra e Rb em conjunto com o átomo de nitrogénio a que estão ligados formam um anel heterocíclico saturado com 6 a 8 componentes que, facultativamente, contém um átomo de oxigénio como um heteroátomo adicional. • um anel heteroaromático mono ou biciclico com 5 a 10 componentes que contém um ou mais átomos de nitrogénio, que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados entre átomos de halogéneo, alquilo Ci-4, alcóxi Ci_4, cicloalquilo C3_4, cicloalcóxi C3-4, -CF3, -OCF3, e -CONR7R8, em que R7 e R8 são independentemente seleccionados entre um átomo de hidrogénio, grupo alquilo Ci_4 de cadeia linear ou ramificada, grupo cicloalquilo C3_7, ou R7 e R8 em conjunto com o átomo de nitrogénio a que estão ligados formam um grupo de fórmula 7 em que n é um número inteiro de 0 a 3, e um grupo fenilo que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados entre átomos de halogéneo, grupos alquilo Ci_4, hidróxi, alcóxi C1-4, cicloalquilo C3_4, cicloalcóxi C3_4, ciano, -CF3, -OCF3, -CONR7R8, oxadiazolil, triazolil, pirazolil e imidazolil, em que os grupos oxadiazolil, triazolil, pirazolil e imidazolil são opcionalmente substituídos por um grupo alquilo Ci_4 ou cicloalquilo C3_7 e em que R7 e R são independentemente seleccionados entre um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-4 de cadeia linear ou ramificada, um grupo cicloalquilo C3-7 ou R7 e R em conjunto com o átomo de nitrogénio a que estão ligados formam um grupo de fórmula
em que n é um número inteiro de 0 a 3, ou G2 conjugado com R6 forma um grupo carbocíclico C5-10 não-aromático ou um grupo arilo C6-icn e os sais farmacologicamente aceitáveis e N-óxidos dos mesmos.
[0020] A invenção fornece ainda: um composto com a fórmula (I) 8
em que R1, R2, R3, R4, R9, G1 e G2 são como definido em qualquer das reivindicações precedentes, com a condição de que quando G2 é um átomo de hidrogénio ou cloro, um grupo alcóxi C1-C4 ou conjugado com R6 forma um grupo fenilo e, então, R1 não é um átomo de hidrogénio ou cloro; o composto mencionado para utilização no tratamento de um organismo humano ou animal; e uma composição farmacêutica que contém o composto mencionado, em associação com um diluente ou veiculo farmacologicamente aceitável; • utilização de um composto da invenção na produção de um medicamento para o tratamento de uma condição patológica ou doença como definida acima; e • um produto de combinação que contém (i) um composto da invenção; e (ii) outro composto seleccionado de entre: a) Anticorpos monoclonais anti-TNF-alfa, tais como Infliximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab e AME-527 da Applied Molecular Evolution b) Antagonistas de TNF-alfa, tais como etanercept, lenercept, onercept e pegsunercept c) Inibidores da calcineurina (PP-2B) de expressão INS como ciclosporina A, ISA-247 da Isotechnika / inibidores Tacrolimus e 9 d) Antagonistas dos receptores da IL-1, como Anakinra e AMG-719 da Amgen e) Anticorpos monoclonais anti-CD20, tais como rituximab, ofatumumab, ocrelizumab, veltuzumab e TRU-015 da Trubion Pharmaceuticals f) Inibidores da p38 como AMG-548 (da Amgen), ARRY- 797 (da Array Biopharma), edisilato de clormetiazole, Doramapimod, PS-540446, BMS-582949 (da BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB- 281832, SB-681323, SB-856553 (todos da
GlaxoSmithKline), KC-706 (da Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (todos da Leo), SC-80036, SD-06, PH-797804 (todos da Pfizer), RWJ-67657 (da R.W. Johnson), RO-3201195, RO-4402257 (todos da Roche), AVE-9940 (da
Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (todos da Seios), TA- 5493 (da Tanabe Seiyaku), VX-745 e VX-702 (todos da Vertex) g) Inibidores da activação de NF-κΒ (NFKB), como sulfassalazina e Iguratimod h) Inibidores da dihidrofolato reductase (DHFR), como metotrexato, aminopterina e CH-1504 da Chelsea.
[0021] Como aqui empregue, o termo alquilo engloba radicais de hidrocarboneto linear ou ramificado opcionalmente substituídos com 1 a 4 átomos de carbono. Os substituintes preferidos nos grupos alquilo são átomos de halogéneo e grupos hidróxi.
[0022] Os exemplos incluem os radicais metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo e terc-butilo. 10 [0023] Como aqui empregue, o termo alcóxi engloba radicais de oxigénio lineares ou ramificados que contêm de 1 a 4 átomos de carbono. Os substituintes preferidos nos grupos alcóxi são átomos de halogéneo e grupos hidróxi.
[0024] Os exemplos incluem os radicais metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi e terc-butoxi.
[0025] Como aqui empregue, o termo cicloalquilo engloba radicais carbociclicos opcionalmente substituídos e, salvo especificação em contrário, um radical cicloalquilo tem de 3 a 7 átomos de carbono, preferencialmente entre 3 e 4.
[0026] Os exemplos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo e cicloheptilo. Quando o radical cicloalquilo transporta 2 ou mais substituintes, estes podem ser iguais ou diferentes. Os substituintes preferidos nos grupos cicloalquilo são átomos de halogéneo e grupos hidróxi.
[0027] Como aqui empregue, o termo cicloalcóxi engloba radicais carbociclicos saturados que contêm grupos oxi e, salvo indicação em contrário, um radical carbocíclico tem, tipicamente, de 3 a 8 átomos de carbono, preferencialmente entre 3 e 4.
[0028] Os exemplos incluem ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi e cicloheptiloxi. Quando um cicloalcóxi transporta 2 ou mais substituintes, estes podem ser iguais ou diferentes. Os substituintes preferidos nos grupos cicloalcóxi são átomos de halogéneo e grupos hidróxi. 11 [0029] Como aqui empregue, o termo radical arilo engloba, tipicamente um radical arilo C6-Ci0 mono ou policíclico opcionalmente substituído, como o fenilo, naftilo, antranilo e fenantrilo. É preferido o fenilo.
[0030] Um dito radical arilo opcionalmente substituído é tipicamente não-substituído ou substituído com 1, 2 ou 3 substituintes que podem ser iguais ou diferentes. Os substituintes são, preferencialmente, seleccionados de entre átomos de halogéneo, de preferência átomos de flúor, grupos hidróxi, grupos alcoxicarbonilo em que a fracção alquilo tem de 1 a 4 átomos de carbono, grupos hidroxicarbonilo, grupos carbamoilo, grupos nitro, grupos ciano, grupos alquilo C1-C4, grupos alcóxi C1-C4 e grupos hidroxialquilo C1-C4. Quando um radical arilo transporta 2 ou mais substituintes, estes podem ser iguais ou diferentes. Salvo indicação em contrário, os substituintes num grupo arilo são, geralmente, não-substituídos.
[0031] Como aqui empregue, os termos heteroarilo e anel heteroaromático são utilizados indistintamente e normalmente englobam um sistema de anéis com 5 a 14 componentes, preferencialmente um sistema de anéis com 5 a 10 componentes, composto por, pelo menos, um anel heteroaromático e contendo pelo menos um heteroátomo seleccionado de entre O, S e N. Um radical heteroarilo pode ser um anel simples (monocíclico) ou dois ou mais anéis fundidos (policíclico) onde pelo menos um anel contém um heteroátomo.
[0032] Como aqui empregue, o termo radical heterocíclico engloba, tipicamente, um sistema de anéis carbocíclicos C3-C10 não aromáticos, saturados ou insaturados, como um 12 radical com 5, 6 ou 7 componentes, onde um ou mais, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 dos átomos de carbono, preferencialmente 1 ou 2 átomos de carbono são substituídos por um heteroátomo seleccionado de entre N, 0 e S. São preferidos os radicais heterocíclicos saturados.
[0033] Como aqui empregue, o termo halogéneo engloba átomos de cloro, flúor, bromo ou iodo, tipicamente um átomo de flúor, cloro ou bromo. 0 termo halo quando utilizado como um prefixo tem o mesmo significado.
[0034] Como aqui empregue, alguns dos átomos, radicais, fracções, cadeias ou ciclos presentes nas estruturas gerais da invenção são "opcionalmente substituídos". Isto significa que estes átomos, radicais, fracções, cadeias ou ciclos podem ser não-substituídos ou substituídos em qualquer posição por um ou mais, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 substituintes, onde os átomos de hidrogénio ligados aos átomos, radicais, fracções, cadeias ou ciclos não-substituídos são substituídos por átomos, radicais, fracções, cadeias ou ciclos quimicamente aceitáveis. Quando dois ou mais substituintes estão presentes, cada substituinte pode ser igual ou diferente.
[0035] Como aqui empregue, o termo sal farmacologicamente aceitável engloba sais com um ácido ou base farmacologicamente aceitáveis. Os ácidos farmacologicamente aceitáveis incluem tanto ácidos inorgânicos como, por exemplo, os ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, hidrobrómico e nítrico, assim como ácidos orgânicos tal como, por exemplo, os ácidos cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, benzóico, acético, metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossulfónico (ciclâmico) ou p- 13 toluenossulfónico. As bases farmacologicamente aceitáveis incluem metais alcalinos (por exemplo, sódio ou potássio), hidróxidos de metais alcalino-terrosos (por exemplo, cálcio ou magnésio) e bases orgânicas como, por exemplo, aminas de alquilo, aminas de arilalquilo e aminas heterocíclicas.
[0036] Outros sais preferidos de acordo com a invenção, são os compostos de amónio quaternário em que um equivalente de um anião (X-) é associado com a carga positiva do átomo N. 0 X~ pode ser um anião de vários ácidos minerais tais como, por exemplo, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, nitrato, fosfato ou um anião de um ácido orgânico como, por exemplo, o acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartarato, malato, mandelato, trifluoroacetato, metanossulfonato e p-toluenossulfonato. 0 X~ é, preferencialmente, um anião seleccionado de entre cloreto, brometo, iodeto, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato ou trifluoroacetato. Mais preferencialmente, o X~ é cloreto, brometo, trifluoroacetato ou metanossulfonato.
[0037] No caso particular em que R3 é um grupo COOH, torna-se vantajoso ter sais derivados do ácido carboxilico correspondente por substituição do átomo de hidrogénio do grupo carboxilico com um catião derivado de uma base farmacologicamente aceitável, como acima descrito.
[0038] Como aqui empregue, um N-óxido é formado a partir de aminas terciárias básicas ou iminas presentes na molécula, utilizando um agente oxidante conveniente.
[0039] Preferencialmente, a condição patológica é seleccionada entre artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, esclerose múltipla, granulomatose 14 de Wegener, lúpus eritematoso sistémico, psoríase e sarcoidose.
[0040] Habitualmente, R1 é seleccionado do grupo composto por átomos de hidrogénio, átomos de flúor, átomos de cloro, átomos de bromo, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4 e grupos -CF3.
[0041] Habitualmente, R2 é seleccionado do grupo composto por um hidrogénio, um átomo de halogénio e um grupo metilo.
[0042] Habitualmente, G1 é seleccionado do grupo constituído por átomos de nitrogénio, grupos CCI, CF, CH, C(CH3), C (ciclopropilo) , C(fenilo) e C (CF3) .
[0043] Habitualmente, G2 representa um grupo seleccionado de entre: • um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo cicloalquilo C3-4, um grupo alcóxi Ci^2 e -NRaRb, em que
Ra representa um grupo alquilo C1-2 e Rb é seleccionado do grupo constituído por grupos alquilo Ci_2 e grupos alcóxi Ci-2 - alquilo C1-2, ou
Ra e Rb em conjunto com o átomo de nitrogénio a que estão ligados formam um anel heterocíclico saturado com 6 a 7 componentes que, facultativamente, contém um átomo de oxigénio como um heteroátomo adicional, • um anel heteroaromático mono ou bicíclico com 5 a 10 componentes que contém um ou dois átomos de nitrogénio, que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados entre átomos de halogéneo e grupos alquilo Ci_4, e 15 • um grupo fenilo que é opcionalmente substituído por um, dois ou três subst ituintes seleccionados entre átomos de halogéneo, grupos alquilo C1-4, hidroxilo, alcóxi C1-4, cicloalquilo C3-4, cicloalcóxi C3^4, ciano, -CF3, -OCF3, -CONR7R8, oxadiazolil, onde o grupo oxadiazolil é opcionalmente substituído por um grupo alquilo C1-4 ou cicloalquilo C3-7 e onde R7 e R8 são independentemente seleccionados entre átomos de hidrogénio, grupos alquilo C1-4 de cadeia linear ou ramificada, grupos cicloalquilo C; 3-7 ou R7 e R8 em conjunto com o átomo de nitrogénio a que estão ligados formam um grupo com a fórmula /^(CH2)n
VJ em que n é 1 ou 2, ou G2 conjugado com R5 forma um grupo carbocíclico Οε não-aromático ou um grupo fenilo.
[0044] Mais tipicamente, G2 representa um grupo seleccionado de entre: • um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor, um grupo ciclopropilo, um grupo metoxi, -NMeEt, NEt2, -N (Me) -(CH2) 2-0-CH3, β-morfolinil, azepan-l-il e piperidin-1- il, • um anel piridinil, pirimidinil, quinolinil ou
pirazinil opcionalmente substituído por um ou dois substituintes seleccionados de entre Me e F e • um grupo fenilo que é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes seleccionados entre 16 hidroxi, etoxi, flúor, cloro, metilo, hidroxi, metoxi, isopropiloxi, ciclopropilo, ciclopropiloxi, ciano, CF3, -OCF3, -CONR7R8 e grupos oxadiazolil, onde o grupo oxadiazolil é opcionalmente substituído por um grupo metilo e em que R7 e R8 são independentemente seleccionados entre átomos de hidrogénio, grupo metilo, grupo isopropilo, grupo ciclopropilo, ou R7 e R8 em conjunto com o átomo de nitrogénio a que estão ligados formam um grupo de fórmula onde n é 1, ou G2 conjugado com R6 forma um grupo carbocíclico Ce não-aromático ou um grupo fenilo.
[0045] Numa modalidade da presente invenção, R1 é seleccionado entre um grupo composto por átomos de hidrogénio, átomos de halogéneo, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, -CF3 e -OCF3, R2 é seleccionado do grupo composto por átomos de hidrogénio, átomos de halogéneo e um grupo alquilo Ci-41 R3 é seleccionado do grupo composto pelos grupos -COOR5, -CONHR5, tetrazolil, -S02NHR5 e -C0NHS02R5, onde R5 é seleccionado do grupo composto por um átomo de hidrogénio e grupos alquilo C1-4 de cadeia linear ou ramificada, R4 é seleccionado do grupo composto por um átomo de hidrogénio e um grupo alquilo C1-4, 17 R9 representa um átomo de hidrogénio, G1 representa um grupo seleccionado entre N e CR6 em que R6 é seleccionado do grupo composto por átomos de hidrogénio, átomos de halogéneo, grupos alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, alcóxi C1-4, -CF3, -OCF3, heteroarilo C5-7 contendo N monociclico, grupos heterociclicos C3-7 contendo N monociclico e um grupo arilo C6-10 que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados entre átomos de halogéneo e um grupo alquilo C1-4, G2 representa um grupo seleccionado de entre: • um anel heteroaromático mono ou biciclico com 5 a 10 componentes que contém um átomo de nitrogénio, que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados entre átomos de halogéneo, alquilo C1-4, alcóxi C1-4, cicloalquilo C3-4, cicloalcóxi C3-4, -CF3, - OCF3, e -CONR7R8, em que -J CD co são independentemente seleccionados entre um átomo de hidrogénio, grupo alquilo Ci_4 de cadeia linear ou ramificada, grupo cicloalquilo C3-7, ou R7 T-, 8 e R em conjunto com 0 átomo de nitrogénio a que estão ligados formam um grupo com a fórmula /~^CH2)n
VJ em que n é um número inteiro de 0 a 3, e • um grupo fenilo que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados entre átomos de halogéneo, grupos alquilo Ci_4, alcóxi Ci-4, 18 cicloalquilo C3-4, cicloalcóxi C3-4, -CF3, -0CF3, -CONR7R8, oxadiazolil, triazolil, pirazolil e imidazolil, onde os grupos oxadiazolil, triazolil, pirazolil e imidazolil são opcionalmente substituídos por um grupo alquilo C1-4 ou cicloalquilo C3-7 e onde R7 e R6 são independentemente seleccionados entre um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-4 de cadeia linear ou ramificada, um grupo cicloalquilo C3-7 ou R7 e R8 em conjunto com o átomo de nitrogénio a que estão ligados formam um grupo com a fórmula em que n é um número inteiro de 0 a 3, e os sais farmacologicamente aceitáveis e N-óxidos dos mesmos.
[0046] Habitualmente, R1 é seleccionado do grupo constituído por alquilo Ci_4, cicloalquilo C3-4 e -CF3, de preferência um grupo metilo ou ciclopropilo, mais preferencialmente um grupo ciclopropilo.
[0047] Habitualmente, R2 é seleccionado entre um átomo de hidrogénio ou halogéneo, de preferência um átomo de hidrogénio.
[0048] Habitualmente, R3 é seleccionado entre COOR5, CONHR5 e grupo tetrazolil; de preferência R3 é um grupo COOH.
[0049] Habitualmente, R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, de preferência um átomo de hidrogénio. 19 [0050] Habitualmente, hidrogénio. R' representa um átomo de [0051] Habitualmente, G1 representa um grupo seleccionado de entre N, CH, C (CH3) , C (ciclopropilo), C(fenilo) ou grupo C(CF3) .
[0052] Habitualmente, G2 é seleccionado do grupo constituído por um grupo metoxi, um grupo ciclopropilo e grupos fenilo, piridilo, quinolinilo, pirimidinilo e pirazinilo opcionalmente substituídos, mais preferencialmente, G2 é seleccionado do grupo constituído por fenilo, piridilo, quinolinilo, pirimidinilo e pirazinilo opcionalmente substituídos, sendo mais preferencialmente um fenilo opcionalmente substituído, grupos 4-piridilo, 5-quinolinilo e 2-pirazinilo.
[0053] Ainda noutra modalidade da presente invenção, R1 é seleccionado de entre um grupo metilo ou ciclopropilo, R2 representa um átomo de hidrogénio, R3 é um grupo COOH, R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, G1 é seleccionado de entre grupos N, CH, C(CH3) , C(ciclopropilo), C(fenilo) e C(CF3) , e G2 representa um grupo seleccionado entre o grupo constituído por grupos fenilo, 4-piridilo, 5-quinolinilo e 2-pirazinilo opcionalmente substituídos, mais preferencialmente R9 representa um grupo hidrogénio.
[0054] Ainda noutra modalidade da presente invenção, R1 é seleccionado de entre um grupo metilo ou ciclopropilo, R2 representa um átomo de hidrogénio, R3 é um grupo COOH, R4 representa um átomo de hidrogénio, G1 é seleccionado de 2
entre átomos de nitrogénio e grupos CH, C (CH3) e C(CF3) e G 20 representa um grupo fenilo opcionalmente substituído por um ou dois substituintes seleccionados de entre cloro, fluoro, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi e -CONR7R8, em que R7 é hidrogénio e R8 é ciclopropilo ou R7 e R8 em conjunto com o átomo de nitrogénio a que estão ligados formam um grupo com a fórmula / "(CH2)n
VJ onde n é 1.
[0055] Compostos individuais particulares da invenção incluem:
Acido 5-ciclopropil-2-(2-fenilpirimidin-5- ilamino)benzóico Ácido 2-(6-ciclopropil-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico 1-óxido de 5-(2-carboxi-4-ciclopropilfenilamino)-3-metil-2-fenilpiridina Ácido 5-metil-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-ilamino)benzóico Ácido 5-ciclopropil-2-(6-hidroxi-5-fenilpiridin-3- ilamino)benzóico Ácido 5-ciclopropil-2-(2-(2,6-difluoro-4- hidroxifenil)pirimidin-5-ilamino)benzóico Ácido 5-ciclopropil-2-(6-metoxi-5-fenilpiridin-3- ilamino)benzóico
Acido 2-(5 — fluoro-6-fenilpiridin-3-ilamino)-5- metilbenzóico 21 Ácido 2-(6-(etil(metil)amino)-5-metilpiridin-3- ilamino)-5-metilbenzóico Ácido 5-ciclopropil-2-(3'-fluoro-2,4'-bipiridin-5- ilamino)benzóico Ácido 2-(6-(dietilamina)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico Ácido 2-(6-( (2-metoxietil(metil)amino)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico Ácido 2- (5-cloro-6-fenilpiridin-3-ilamino)-5- metilbenzóico Ácido 5-ciclopropil-2-(2-(2- ciclopropilfenil)pirimidin-5-ilamino)benzóico Ácido 5-ciclopropil-2-(5-fenilpiridin-3- ilamino)benzóico Ácido 5-metil-2-(quinolin-3-ilamino)benzóico Ácido 5-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3- ilamino)benzóico Ácido 2- (5-cloro-2-fenilpiridin-3-ilamino)-5- metilbenzóico Ácido 5-ciclopropil-2-(5,6-difenilpiridin-3- ilamino)benzóico Ácido 5-ciclopropil-2-(2-(2,6-difluorofenil)pirimidin-5-ilamino)benzóico Ácido 5-ciclopropil-2-(5-metilpiridin-3- ilamino)benzóico 22 Ácido 2- (2- (3-ciclopropoxifenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzóico Ácido 5-meti1-2-(6-morfolinopiridin-3-ilamino)benzóico Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-morfolinopiridin-3- ilamino)benzóico Ácido 5-ciclopropil-2-(6-ciclopropil-5-fenilpiridin-3-ilamino)benzóico Ácido 2- (6- (2-ciclopropilfenil)-5-metilpiridin-3- ilamino)-5-metilbenzóico Ácido 2- (6- (2-cianofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico Ácido 2 - (2 - (3-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5- ciclopropilbenzóico Ácido 5-meti1-2-(6-fenil-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzóico Ácido 5-meti1-2-(5-meti1-6-(piperidin-l-il)piridin-3-ilamino)benzóico Ácido 2- (6- (azepan-l-il)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico Ácido 2-(2,3'-bipiridin-5-ilamino)-5- ciclopropilbenzóico Ácido 2-(3'-cloro-2,4-bipiridin-5-ilamino)-5- metilbenzóico 23 Ácido 5-metil-2-(3-metil-2,2-bipiridin-5 ilamino)benzóico Ácido 2-(5,6-difluoropiridin-3-ilamino)-5- metilbenzóico Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)piridin-3-ilamino)benzóico Ácido 2-(6-(3-etoxifenil)piridin-3-ilamino)benzóico Ácido 2 -(6-(3-etoxifenil)piridin-3-ilamino)-5- fluorobenzóico Ácido 2-(6-(3-etoxifenil)-5-metilpiridin-3- ilamino)benzóico Ácido 2 - (6- (3-etoxifenil)piridin-3-ilamino)-5- metilbenzóico Ácido 2- (6- (3-etoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico Ácido 2 - (6- (3-etoxi-2-fluorofenil)piridin-3- ilamino)benzóico Ácido 2- (6- (3-etoxifenil)-4-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico Ácido 2- (6- (3-etoxifenil)-4-metilpiridin-3- ilamino)benzóico Ácido 5-bromo-2-(6-(3-etoxifenil)piridin-3- ilamino)benzóico Ácido 5-cloro-2-(6-(3-etoxifenil)piridin-3- ilamino)benzóico 24 Ácido 2 - (6- (5-etoxi-2-fluorofenil)piridin-3 ilamino)benzóico Ácido 2- (6- (3-etoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-(trifluorometil)benzóico Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5- (trifluorometil)benzóico Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)- 5- metilbenzóico Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)- 6- metilbenzóico Ácido 5-fluoro-2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)benzóico Ácido 2 - (6- (5-etoxi-2-fluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico Ácido 2-(6-(2 — fluoro-5-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico 2- (6-(2 — fluoro-5-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo Ácido 2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-ilamino)-5- metilbenzóico Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico 2-(6-(3-metoxifenil)-5-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3- ilamino)benzóico 25 5-metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoato de etilo Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-(3- (trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzóico 5-metil-2-(5-metil-6-(3- (trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo Ácido 2- (5-ciclopropil-6-(3-metoxifenil)piridin-3- ilamino)-5-metilbenzóico 2- (5-ciclopropil-6-(3-metoxifenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo Ácido 2 - (6- (2-fluoro-5-isopropoxifenil)piridin-3- ilamino)-5-metilbenzóico Ácido 2- (6- (3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3- ilamino)-5-metilbenzóico 2- (6- (3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo Ácido 2- (6- (3-ciclopropoxifenil)-5-metilpiridin-3- ilamino)-5-metilbenzóico 2- (6- (3-ciclopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo Ácido 2- (6- (2-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico 2- (6- (2-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo 26 Ácido 2- (6-(3-carbamoilfenil)-5-metilpiridin-3- ilamino)-5-metilbenzóico 2-(6-(3-carbamoilfenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo Ácido 2-(6- (2 — fluoro-5-metoxifenil)-4-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico 2- (6-(2 — fluoro-5-metoxifenil)-4-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin- 3- ilamino)-5-metilbenzóico 2- (6-(3-metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo Ácido 2-(6-(3-(dimetilcarbamoil)fenil)-5-metilpiridin- 3- ilamino)-5-metilbenzóico 2-(6-(3-(dimetilcarbamoil)fenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo Ácido 2- (6- (3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3- ilamino)-3-metilbenzóico 2- (6- (3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-3-metilbenzoato de terc-butilo Ácido 3-metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3- ilamino)benzóico 3- meti1-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo Ácido 2 - (6- (2-clorofenil)piridin-3-ilamino)-5- metilbenzóico 27 2- (6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo Ácido 3-fluoro-2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)benzóico 3- fluoro-2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo Ácido 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-(3- (trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzóico 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-(3- (trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzoato de et ilo Ácido 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3- ilamino)benzóico 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoato de etilo (5-metil-6-(2-benzóico fenil)piridin- Ácido 5-metil-2- (trifluorometil)fenil)piridin-3-ilamino) 5-metil-2-(5-metil-6-(2-(trifluorometil) 3-ilamino)benzoato de terc-butilo Ácido 2- (6- (3-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico 2- (6- (3-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo Ácido 2-(6- (2 — fluorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico 28 2- (6- (2 — fluorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo Ácido 5-meti1-2-(5-metil-6-(quinolin-5-il)piridin-3- ilamino)benzóico 5-metil-2-(5-metil-6-(quinolin-5-il)piridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo Ácido 2-(3'-fluoro-3-metil-2,4'-bipiridin-5-ilamino)-5-metilbenzóico 2-(3'-fluoro-3-metil-2,4'-bipiridin-5-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo Ácido 5-meti1-2-(5-meti1-6-(pirazin-2-il)piridin-3- ilamino)benzóico 5-metil-2-(5-meti1-6-(pirazin-2-il)piridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo Ácido 5-ciclopropil-2-(6-fenil-5- (trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzóico 5-ciclopropil-2- (6-fenil-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo Ácido 5-ciclopropil-2-(6-(3-metoxifenil)-5- (trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzóico 5-ciclopropil-2-(6-(3-metoxifenil) -5- (trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo Ácido 5-cloro-2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3- ilamino)benzóico Ácido 5-cloro-2 - (6-(2-clorofenil)piridin-3- ilamino)benzóico 29 Ácido 5-cloro-2-(6-(quinolin-5-il)piridin-3 ilamino)benzóico Ácido 2 - (6- (2-clorofenil)piridin-3-ilamino)-5- ciclopropilbenzóico 2- (6- (2-clorofenil)piridin-3-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de etilo Ácido 5-cloro-2 - (6- (2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-ilamino)benzóico Ácido 5-fluoro-2-(6-(2-(trifluorometil)fenil)piridin- 3- ilamino)benzóico Ácido 2 - (3'-fluoro-2,4'-bipiridin-5-ilamino)-5- metilbenzóico Ácido 2 - (2 - (2-fluorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5- metilbenzóico 2- (2 - (2-fluorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo Ácido 2-(6-(2,6-difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico 2-(6-(2,6-difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo Ácido 2 -(2 -(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5- ciclopropilbenzóico 2- (2 - (2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de metilo Ácido 2 - (2 - (2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5- metilbenzóico 30 2- (2 - (2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-(3-(pirrolidin-1- carbonil)fenil)piridin-3-ilamino)benzóico Ácido 2- (6- (3- (ciclopropilcarbamoil)fenil)-5- metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico Ácido 5-ciclopropil-2-(2-(2-fluorofenil)pirimidin-5- ilamino)benzóico Ácido 2-(2-(2-trifluorometilfenil)pirimidin-5- ilamino)-5-ciclopropilbenzóico Ácido 2-(2-o-tolilpirimidin-5-ilamino)-5- ciclopropilbenzóico
Acido 2-(2- (2-ciclopropoxifenil)pirimidin-5-ilamino)- 5-ciclopropilbenzóico
Acido 2-(2-(2,5-difluorofenil)pirimidin-5-ilamino) -5-ciclopropilbenzóico
Acido 2-(2-(2,3-difluorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5- ciclopropilbenzóico Ácido 2- (2- (2 — fluoro-5-clorofenil)pirimidin-5- ilamino)-5-ciclopropilbenzóico Ácido 2 - (2 - (2-trifluorometilfenil)pirimidin-5- ilamino)-5-metilbenzóico Ácido 2- (2- (2 — fluoro-5-trifluorometoxifenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzóico Ácido 2 - ( 6- (2-trifluorometilfenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico 31 Ácido 2- ( 6-fenilpiridin-3-ilamino)- ciclopropilbenzóico Ácido 2 - (6-(2-fluorofenil)piridin-3-ilamino)- ciclopropilbenzóico Ácido 2-(6-(3,5-difluoropiridin-4-il)piridin- ilamino)-5-metilbenzóico Ácido 2 - ( 6- (3-ciclopropilcarbamoilfenil)piridin- ilamino)-5-metilbenzóico Ácido 2-(6-(2,4-difluorofenil)piridin-3-ilamino)-me tilbenzóico Ácido 2-(6-(2,5-difluorofenil)piridin-3-ilamino)- me tilbenzóico Ácido 2 - (6- (2-fluorofenil)piridin-3-ilamino)- ciclopropil-3-fluorobenzóico Ácido 2-(6- (2,3,6-trifluorofenil)piridin-3-ilamino)-me tilbenzóico Ácido 2- (6- (3-(5-metil-l,3,4-oxadiazol- il)fenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico Ácido 2-(5-metil-6-(pirimidin-5-il)piridin-3-ilamino 5-metilbenzóico Ácido 2-(6-(2,3-difluorofenil)piridin-3-ilamino)- metilbenzóico Ácidos 2- (6- (5-fluoro-2-metoxifenil)-5-metilpiridin-ilamino)-5-metilbenzóico e 2-(6-(4-carbamoilfenil)-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico 32 e os sais farmacologicamente aceitáveis e N-óxidos dos mesmos.
[0056] Os de maior interesse são: Ácido 5-ciclopropil-2-(2-fenilpirimidin-5- ilamino)benzóico 1-óxido de 5-(2-carboxi-4-ciclopropilfenilamino)-3-metil-2-fenilpiridina Ácido 5-metil-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-ilamino)benzóico Ácido 2- (5 — fluoro-6-fenilpiridin-3-ilamino)-5- metilbenzóico Ácido 5-ciclopropil-2-(3'-fluoro-2,4'-bipiridin-5- ilamino)benzóico Ácido 2- (5-cloro-6-fenilpiridin-3-ilamino)-5- metilbenzóico Ácido 5-ciclopropil-2-(2-(2- ciclopropilfenil)pirimidin-5-ilamino)benzóico Ácido 5-ciclopropil-2-(5-fenilpiridin-3- ilamino)benzóico Ácido 2- (5-cloro-2-fenilpiridin-3-ilamino)-5- metilbenzóico Ácido 5-ciclopropil-2-(5,6-difenilpiridin-3- ilamino)benzóico Ácido 5-ciclopropil-2-(2-(2,6-difluorofenil)pirimidin-5-ilamino)benzóico 33 Ácido 2- (2- (3-ciclopropoxifenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzóico Ácido 5-meti1-2-(6-morfolinopiridin-3-ilamino)benzóico Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-morfolinopiridin-3- ilamino)benzóico Ácido 5-ciclopropil-2-(6-ciclopropil-5-fenilpiridin-3-ilamino)benzóico Ácido 2- (6- (2-ciclopropilfenil)-5-metilpiridin-3- ilamino)-5-metilbenzóico Ácido 2- (6- (2-cianofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico Ácido 2 - (2 - (3-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5- ciclopropilbenzóico Ácido 5-meti1-2-(6-fenil-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzóico Ácido 5-meti1-2-(5-meti1-6-(piperidin-l-il)piridin-3-ilamino)benzóico Ácido 2- (6- (azepan-l-il)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico Ácido 2-(2,3'-bipirimidin-5-ilamino)-5- ciclopropilbenzóico Ácido 2-(3'-cloro-2,4-bipiridin-5-ilamino)-5- metilbenzóico Ácido 5-metil-2-(3-metil-2,2-bipiridin-5- ilamino)benzóico 34 Ácido 2-(6- (3-etoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-metilbenzóico Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino 5-metilbenzóico Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin- ilamino)benzóico Ácido 2- (6- (3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin- ilamino)-5-metilbenzóico Ácido 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-( (trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzóico Ácido 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-fenilpiridin- ilamino)benzóico Ácido 2- (6- (2 — fluorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino 5-metilbenzóico Ácido 5-ciclopropil-2-(6-fenil- (trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzóico Ácido 5-ciclopropil-2-(6-(3-metoxifenil)- (trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzóico Ácido 2-(6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)- ciclopropilbenzóico Ácido 2-(2-(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)- ciclopropilbenzóico Ácido 2 - (2 - (2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)- metilbenzóico Ácido 2 - (6-(2,6-difluorofenil)piridin-3-ilamino)- metilbenzóico 35
Acido 5-metil-2-(5-metil-6-(3-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)piridin-3-ilamino)benzóico Ácido 2- (6- (3- (ciclopropilcarbamoil)fenil)-5- metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico, 5-ciclopropil-2-(2-(2-fluorofenil)pirimidin-5-ilamino)benzóico. e os sais farmacologicamente aceitáveis e N-óxidos dos mesmos. [0057] Os compostos com a fórmula (I) sao novos, sob a condição de que quando G2 é um átomo de hidrogénio ou cloro, um grupo metoxi ou butoxi ou em conjunto com R6 forma um grupo fenilo, então R1 não é um átomo de hidrogénio ou cloro.
[0058] Assim, a presente invenção também se refere a compostos com a fórmula (I),
em que R1, R2, R3, R4, R9, G1 e G2 são como acima definidos, sob a condição de que quando G2 é um átomo de hidrogénio ou cloro, um grupo metoxi ou butoxi ou em conjunto com R6 forma um grupo fenilo, então R1 não é um átomo de hidrogénio ou cloro.
[0059] Os compostos com a fórmula geral (I) podem ser preparados seguindo o esquema sintético representado na Figura 1. 36
I
Fiaure 1 [0060] Os compostos com a fórmula geral (I) podem ser preparados a partir da reacção de intermediários (II) em que R1, R2 e R3 são como acima descritos e X2 é um átomo de cloro ou bromo, com intermediários (III) em que R4, R9, G1 e G2 são como acima descritos. A reacção pode ser realizada sob atmosfera inerte sobre um catalisador de paládio como, por exemplo, Pd(0Ac)2 ou tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (Pd2 (dba) 3) , utilizando um ligante de fosfina como rac-2,2'-bis (difenilfosfino)-1,1'-binaftil (BINAP) ou Xantphos, na presença de uma base como CS2CO3, K2CO3, ou NaOtBu num solvente com ponto de ebulição elevado como o tolueno, xileno, DMF, água ou dioxano num intervalo de temperaturas entre 80°C e 160°C, durante 0,5 a 24 horas. A reacção pode também ser realizada num forno de microondas a uma temperatura que varia entre 100°C e 160°C, durante 0,5 a 15 horas.
[0061] Alternativamente, a reacção pode ser mediada por um catalisador de cobre tal como uma mistura de Cu e Cu20, utilizando uma base como CS2CO3, K2CO3 ou Na2CC>3 num solvente 37 com ponto de ebulição elevado como o tolueno, xileno, DMF, água ou dioxano num intervalo de temperaturas entre 80°C e 160°C, durante 0,5 a 24 horas. A reacção pode também ser realizada num forno de microondas a uma temperatura que varia entre 100°C e 160°C, durante 0,5 a 15 horas.
[0062] Os intermediários com a fórmula geral (III) podem ser obtidos a partir de intermediários (X) por redução do grupo nitro, utilizando hidrogénio e um catalisador como Pd/C, Pt/C, Pt02, Pd(OH)2 ou Ni-Raney opcionalmente na presença de ZnBr2, num solvente como o EtOAc, MeOH, THF ou EtOH à temperatura ambiente, durante 1 a 24 horas.
[0063] Alternativamente, os intermediários com a fórmula geral (III) podem também ser obtidos a partir da reacção de intermediários (XI) em que X1 é um átomo de cloro ou bromo, com intermediários (VII) em que Z é um ácido borónico, um boronato ou derivado trialquilestanano ou zincato. A reacção pode ser mediada sob atmosfera inerte por um catalisador de paládio como, por exemplo, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd (PPh3) 4, PdCl2 (PPh3) 2 ou [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio(II) (PdCl2(dppf)DCM), utilizando um ligante de fosfina como BINAP, triciclohexilfosfina (P(Cy)3) ou Xanthphos quando necessário, na presença de uma base tal como Cs2C03, K2C03 ou NaOtBu num solvente com ponto de ebulição elevado como o tolueno, xileno, DMF, água, dioxano ou THF num intervalo de temperaturas entre 40°C e 160°C, durante 0,5 a 24 horas. A reacção pode também ser realizada num forno de microondas num intervalo de temperaturas entre 100°C e 160°C, durante 0,5 a 15 horas. No caso especifico em que Z é um derivado trialquilestanano é adicionado Cul como co-catalisador.
[0064] Os intermediários com a fórmula geral (X) podem ser 38 obtidos a partir da reacção de intermediários (IX) em que X1 é um átomo de cloro ou bromo, com intermediários (VII) em que Z é um ácido borónico, um boronato ou um derivado trialquilestanano ou zincato. A reacção pode ser mediada sob atmosfera inerte por um catalisador de paládio como, por exemplo, Pd(OAc)2, Pd2 (dba) 3, Pd(PPh3)4, PdCl2 (PPh3) 2 ou PdCl2(dppf), utilizando um ligante de fosfina como BINAP, P(Cy)3 ou Xanthphos quando necessário, na presença de uma base como Cs2C03, K2C03 ou NaOtBu num solvente com ponto de ebulição elevado como o tolueno, xileno, DMF, água, dioxano ou THF num intervalo de temperaturas entre 40°C e 160°C, durante 0,5 a 24 horas. A reacção pode também ser realizada num forno de microondas num intervalo de temperaturas entre 100°C e 160°C, durante 0,5 a 15 horas. No caso especifico em que Z é um derivado trialquilestanano é adicionado Cul como co-catalisador.
[0065] Os intermediários com a fórmula (XI) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados a partir de intermediários com a fórmula (IX) por redução do grupo nitro, utilizando hidrogénio e um catalisador como Pd/C, Pt/C, Pt02, Pd(OH)2 ou Ni-Raney opcionalmente na presença de ZnBr2, num solvente como o EtOAc, MeOH, THF ou EtOH à temperatura ambiente, durante 1 a 24 horas.
[0066] Os intermediários com a fórmula (IX) estão comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos a partir dos intermediários com a fórmula (VIII). A reacção pode ser realizada na presença de P0C13 ou P0Br3, com a assistência de PCI5 ou PBr3 num intervalo de temperaturas entre 70°C e 140°C, durante 15 minutos a 24 horas.
[0067] No caso específico em que R6 é um grupo seleccionado de entre os grupos cicloalquilo C3-4, arilo Cê- 39 os intermediários 10, heterocíclico C3-7 ou heteroarilo C5_7, com a fórmula geral (Illb) podem ser obtidos seguindo o processo sintético representado na Figura 2.
Sr vil IXb
Z-G5 °^N
Xb
Fiaure 2 [0068] Os intermediários (Illb) em que R4, R9 e G2 são como acima descritos podem ser obtidos a partir da reacção de intermediários (Illa) com intermediários (Vila), em que Z é um ácido borónico, um éster boronato ou um derivado trialquilestanano ou zincato. A reacção pode ser mediada sob atmosfera inerte por um catalisador de paládio como, por exemplo, Pd(0Ac)2, Pd2 (dba) 3, Pd(PPh3)4, PdCl2 (PPh3) 2 ou PdCl2 (dppf)DCM, utilizando um ligante de fosfina como BINAP, P (Cy)3 ou Xanthphos quando necessário, na presença de uma base como CS2CO3, K2C03 ou NaOtBu num solvente com ponto de ebulição elevado como o tolueno, xileno, DMF, água, dioxano ou THF num intervalo de temperaturas entre 40°C e 160°C, durante 0,5 a 24 horas. A reacção pode também ser realizada num forno de microondas num intervalo de temperaturas entre 100°C e 160°C, durante 0,5 a 15 horas. No caso específico em que Z é um derivado trialquilestanano é adicionado Cul como co-catalisador.
[0069] Alternativamente, os intermediários com a fórmula geral (Illb) podem ser obtidos a partir de intermediários com a fórmula geral (Xb) por redução do grupo nitro, utilizando hidrogénio e um catalisador como Pd/C, Pt/C, 40
Pt02, Pd(OH)2 ou Ni-Raney opcionalmente na presença de ZnBr2, num solvente como o EtOAc, MeOH, THF ou EtOH à temperatura ambiente, durante 1 a 24 horas.
[0070] Os intermediários com a fórmula geral (Illa) em que R4 e G2 são como anteriormente descritos podem ser obtidos a partir dos intermediários com a fórmula geral (Xa) por redução do grupo nitro, utilizando hidrogénio e um catalisador como Pd/C, Pt/C, Pt02, Pd(0H)2 ou Ni-Raney opcionalmente na presença de ZnBr2, num solvente como o EtOAc, MeOH, THF ou EtOH à temperatura ambiente, durante 1 a 24 horas.
[0071] Os intermediários com a fórmula geral (Xb) podem ser obtidos a partir da reacção de intermediários com a fórmula geral (Xa) em que R4 e G2 são como acima descritos, com intermediários (Vila) em que Z é um ácido borónico, um éster boronato ou um derivado trialquilestanano ou zincato. A reacção pode ser mediada sob atmosfera inerte por um catalisador de paládio como, por exemplo, Pd(OAc)2, Pd2 (dba) 3, Pd(PPh3)4, PdCl2 (PPh3) 2 ou PdCl2 (dppf) DCM, utilizando um ligante de fosfina como BINAP, P (Cy)3 ou Xanthphos quando necessário, na presença de uma base como Cs2C03, K2C03 ou NaOtBu num solvente com ponto de ebulição elevado como o tolueno, xileno, DMF, água, dioxano ou THF num intervalo de temperaturas entre 40°C e 160°C, durante 0,5 a 24 horas. A reacção pode também ser realizada num forno de microondas num intervalo de temperaturas entre 100°C e 160°C, durante 0,5 a 15 horas. No caso especifico em que Z é um trialquilestanano é adicionado Cul como co-catalisador.
[0072] Os intermediários com a fórmula geral (Xa) podem ser obtidos a partir da reacção de intermediários (IXb) com 41 intermediários (VII), em que Z é um ácido borónico, um boronato ou um derivado trialquilestanano ou zincato. A reacção pode ser mediada sob atmosfera inerte por um catalisador de paládio como, por exemplo, Pd(0Ac)2? Pd2 (dba) 3, Pd(PPh3)4, PdCl2 (PPh3) 2 ou PdCl2 (dppf) DCM, utilizando um ligante de fosfina como BINAP, P (Cy)3 ou Xanthphos quando necessário, na presença de uma base como Cs2C03, K2C03 ou NaOtBu num solvente com ponto de ebulição elevado como o tolueno, xileno, DMF, água ou dioxano ou THF num intervalo de temperaturas entre 40°C e 160°C, durante 0,5 a 24 horas. A reacção pode também ser realizada num forno de microondas num intervalo de temperaturas entre 100°C e 160°C, durante 0,5 a 15 horas. No caso especifico em que Z é um derivado trialquilestanano é adicionado Cul como co-catalisador.
[0073] Os intermediários com a fórmula geral (IXb) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados através de um processo análogo ao representado para os intermediários com a fórmula (IX) na Figura 1.
[0074] Num procedimento alternativo, os compostos com a fórmula geral (I) podem ser preparados seguindo o esquema sintético apresentado na Figura 3.
Fiaure 3 42 [0075] Os compostos com a fórmula geral (I) podem ser preparados a partir da reacção de intermediários (IV) em que R , R e R sao como acima descritos, com intermediários (V) em que R4, R9, G1 e G2 são como acima descritos e X4 representa um átomo de bromo ou iodo ou um derivado trialquilestanano.
[0076] Quando X4 é um átomo de bromo ou iodo, a reacção pode ser mediada por um catalisador de paládio como, por exemplo, Pd(0Ac)2 ou Pd2 (dba)3, utilizando um ligante de fosfina como BINAP ou Xanthphos, na presença de uma base como CS2CO3, K2CO3 ou NaOtBu num solvente com ponto de ebulição elevado como o tolueno, xileno, DMF, água ou dioxano num intervalo de temperaturas entre 80°C e 160°C, durante 0,5 a 24 horas. A reacção pode também ser realizada num forno de microondas num intervalo de temperaturas entre 100°C e 160°C, durante 0,5 a 15 horas.
[0077] Quando X4 é um derivado trialquilestanano, é utilizado um catalisador baseado em cobre como Cu(0Ac)2, na presença de uma base como trietilamina, 1,2-lutidina, CsF ou fluoreto de tetra-n-butilamónio (TBAF) num solvente como acetonitrilo, tolueno, diclorometano ou THF, num intervalo de temperaturas entre 25°C e 90°C.
[0078] Os intermediários com a fórmula geral (V) podem ser preparados a partir da reacção de intermediários (XIV) em que X3 é um átomo de bromo ou cloro, com intermediários (VII) em que Z é um ácido borónico, um boronato ou um derivado trialquilestanano ou zincato. A reacção pode ser mediada sob atmosfera inerte por um catalisador de paládio como, por exemplo, Pd(OAc)2, Pd2 (dba) 3, Pd(PPh3)4, PdCl2 (PPI13) 2 ou PdCl2 (dppf) DCM, utilizando um ligante de 43 fosfina como BINAP, P(Cy)3 ou Xanthphos quando necessário, na presença de uma base como Cs2C03, K2C03 ou NaOtBu num solvente com ponto de ebulição elevado como o tolueno, xileno, DMF, água, dioxano ou THF num intervalo de temperaturas entre 40°C e 160°C, durante 0,5 a 24 horas. A reacção pode também ser realizada num forno de microondas num intervalo de temperaturas entre 100°C e 160°C, durante 0,5 a 15 horas. Quando Z é um trialquilestanano é adicionado Cul como co-catalisador.
[0079] Noutro procedimento alternativo, os compostos com a fórmula geral (I) podem ser preparados seguindo o esquema sintético apresentado na Figura 4.
II XVI
Fioure 4 [0080] Os compostos com a fórmula geral (I) podem ser preparados a partir da reacção de intermediários (VI) em que R1, R2, R3, R4, R9 e G1 são como acima descritos e X5 é um átomo de cloro ou bromo, com intermediários (VII) em que G2 é como acima descrito e Z é seleccionado entre um ácido borónico, um boronato e um derivado trialquilestanano ou zincato. A reacção pode ser mediada sob atmosfera inerte por um catalisador de paládio como, por exemplo, Pd(0Ac)2, Pd2 (dba) 3, Pd(PPh3)4, PdCl2 (PPh3) 2 ou PdCl2 (dppf) DCM, utilizando um ligante de fosfina como BINAP, P(Cy)3 ou Xanthphos quando necessário, uma base como Cs2C03, K2C03 ou
NaOtBu num solvente com ponto de ebulição elevado como o 44 tolueno, xileno, DMF, água ou dioxano ou THF num intervalo de temperaturas entre 40°C e 160°C, durante 0,5 a 24 horas. Alternativamente, a reacção pode ser realizada num forno de microondas num intervalo de temperaturas entre 100°C e 160°C, durante 0,5 a 15 horas. Quando Z é um derivado trialquilestanano é adicionado Cul como co-catalisador.
[0081] Os intermediários com a fórmula geral (VI) podem ser obtidos a partir da reacçao de intermediários (II) em que R1, R2, R3 e X2 sao como acima descritos, com intermediários (XVI) em que R4, G' 1 e X5 são como acima descritos. A reacção pode ser mediada sob atmosfera inerte por um catalisador de paládio como, por exemplo, Pd(OAc)2 ou Pd2 (dba) 3, utilizando um ligante de fosfina tal como BINAP ou Xanthphos, na presença de uma base como CS2CO3, K2CO3 ou NaOtBu num solvente com ponto de ebulição elevado como o tolueno, xileno, DMF, água ou dioxano num intervalo de temperaturas entre 80°C e 160°C durante 0,5 a 24 horas. A reacção pode também ser realizada num forno de microondas num intervalo de temperaturas entre 100°C e 160°C, durante 0,5 a 15 horas. Alternativamente, a reacção pode ser mediada por um catalisador de cobre tal como Cu ou CU2O, utilizando uma base como CS2CO3, K2CO3 ou Na2C03 num solvente com ponto de ebulição elevado como o tolueno, xileno, DMF, água ou dioxano num intervalo de temperaturas entre 80°C e 160°C durante 0,5 a 24 horas. A reacção pode também ser realizada num forno de microondas num intervalo de temperaturas entre 100°C e 160°C, durante 0,5 a 15 horas.
[0082] Os intermediários com a fórmula geral (VI) podem também ser obtidos a partir da reacção de intermediários (IV) em que R1, R2 e R3 são como acima descritos, com intermediários (XV) em que R4, R9 e G1 são como acima descritos. A reacção pode ser mediada sob atmosfera inerte 45 por um catalisador de paládio como, por exemplo, Pd(0Ac)2 ou Pd2 (dba) 3, utilizando um ligante de fosfina como BINAP ou Xanthphos, na presença de uma base como Cs2C03, K2C03 ou NaOtBu num solvente com ponto de ebulição elevado como o tolueno, xileno, DMF, água ou dioxano num intervalo de temperaturas entre 80°C e 160°C durante 0,5 a 24 horas. A reacção pode também ser realizada num forno de microondas num intervalo de temperaturas entre 100°C e 160°C, durante 0,5 a 15 horas.
[0083] No caso específico em que G2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcóxi, os intermediários com as fórmulas (IIIc) e (Illd) podem ser preparados seguindo o esquema sintético representado na Figura 5.
[0084] Os intermediários com a fórmula geral (IIIc) podem ser obtidos pela redução de intermediários com a fórmula geral (IXc), utilizando hidrogénio e um catalisador como o Pd/C, Pt/C, Pt02, Pd(OH)2 ou Ni-Raney opcionalmente na presença de ZnBr2 ou SnCl2.H20 ou Fe-HCl num solvente como o EtOAc, MeOH, THF ou EtOH à temperatura ambiente, durante 1 a 24 horas. 46 [0085] Por outro lado, os intermediários com a fórmula geral (Illd) em que R é um grupo metilo podem ser obtidos pela redução de intermediários com a fórmula geral (Xd) , utilizando hidrogénio e um catalisador como Pd/C, Pt/C, Pt02, Pd (OH)2 ou Ni-Raney opcionalmente na presença de ZnBr2 ou SnCl2.H20 ou Fe-HCl num solvente como o EtOAc.
[0086] Os intermediários com a fórmula geral (Xd) podem ser obtidos a partir do intermediário com a fórmula (IXd), por aquecimento na presença de metanol a 100°C.
[0087] Os intermediários com as fórmulas gerais (IXc) e (IXd) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados através de um processo análogo ao apresentado para os intermediários com a fórmula (IX), na Figura 1.
[0088] No caso específico em que Gi é CR6, onde R6 é -CF3, os intermediários com a fórmula geral (IXa) podem ser preparados seguindo o esquema sintético apresentado na Figura 6.
XII
XIII IXa
Fiaure 6 [0089] Os intermediários com a fórmula geral (IXa) podem ser obtidos a partir de intermediários com a fórmula (XIII) na presença de acetato 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil) de metilo, num solvente como o DMF ou tolueno num intervalo de temperaturas entre 40°C e 130°C, durante 1 a 48 horas. 47 [0090] Os intermediários com a fórmula (XIII) podem ser obtidos a partir de intermediários com a fórmula geral (XII). A reacção pode ser realizada na presença de POCI3 ou P0Br3, com a assistência de PCI5 ou PBr3 num intervalo de temperaturas entre 70°C e 140°C, durante 15 minutos a 24 horas.
[0091] Os intermediários com as fórmulas (II) e (IV) estão, em geral, comercialmente disponíveis. Contudo, no caso especifico em gue R' é um grupo ciclopropilo, o intermediário referido pode ser obtido seguindo o esquema sintético apresentado na Figura 7.
[0092] Os intermediários com as fórmulas (Ha) e (IVa) podem ser preparados a partir da reacção dos intermediários (XVIII) e (XIX) , em que X6 é um átomo de bromo ou cloro, com o intermediário (XVII), respectivamente, em que Z é um ácido borónico ou um derivado boronato. A reacção pode ser mediada sob atmosfera inerte por um catalisador de paládio como, por exemplo, Pd(0Ac)2, Pd2 (dba) 3, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2 ou PdCl2 (dppf) DCM, utilizando um ligante de fosfina como BINAP, P(Cy)3 ou Xanthphos quando necessário, uma base como Cs2C03, K2C03 ou NaOtBu num solvente com ponto 48 de ebulição elevado como o tolueno, xileno, DMF, água, dioxano ou THF num intervalo de temperaturas entre 40 °C e 160°C, durante 0,5 a 24 horas. A reacção pode também ser realizada num forno de microondas num intervalo de temperaturas entre 100°C e 160°C, durante 0,5 a 15 horas.
[0093] No caso especifico em que G2 representa um grupo hidróxi, os compostos com a fórmula (Id) podem ser preparados seguindo o esquema sintético representado na Figura 8.
Fiaure B
[0094] Os compostos com a fórmula geral (Id) podem ser obtidos a partir de intermediários com a fórmula geral (XXIX), por tratamento com ácido trifluoracético a uma temperatura entre 25°C e 60°C, durante 30 minutos a 24 horas.
[0095] Os intermediários com a fórmula geral (XXIX) podem ser obtidos a partir da reacção dos intermediários com a fórmula geral (Illd) com intermediários com a fórmula geral (II) . A reacção pode ser mediada sob atmosfera inerte por um catalisador de paládio como, por exemplo, Pd(0Ac)2f Pd2 (dba) 3, Pd (PPh3) 4, PdCl2 (PPh3) 2 ou [1,1'- bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio(II) 49 (PdCl2(dppf)DCM), utilizando um ligante de fosfina como BINAP, triciclohexilfosfina (P(Cy)3) ou Xanthphos quando necessário, na presença de uma base tal como CS2CO3, K2CO3 ou NaOfcBu num solvente com ponto de ebulição elevado como o tolueno, xileno, DMF, água, dioxano ou THF num intervalo de temperaturas entre 40°C e 160°C, durante 0,5 a 24 horas. A reacção pode também ser realizada num forno de microondas num intervalo de temperaturas entre 100°C e 160°C, durante 0,5 a 15 horas.
[0096] Os intermediários com a fórmula geral (Illd) podem ser obtidos pela redução de intermediários com a fórmula geral (XXVI), utilizando hidrogénio e um catalisador como Pd/C, Pt/C, Pt02, Pd(OH)2 ou Ni-Raney opcionalmente na presença de ZnBr2 ou SnCl2.H20 ou Fe-HCl, num solvente como 0 EtOAc, MeOH, THF ou EtOH à temperatura ambiente, durante 1 a 24 horas.
[0097] Os intermediários de fórmula geral (XXVI) podem ser obtidos a partir da reacção de intermediários com a fórmula geral (XXV) com Z-G1, em que Z é um ácido borónico, um boronato ou derivado trialquilestanano ou zincato. A reacção pode se mediada sob atmosfera inerte por um catalisador de paládio como, por exemplo, Pd(0Ac)2,
Pd2 (dba) 3, Pd (PPh3) 4, PdCl2 (PPh3) 2 ou [1,1'- bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio(II) (PdC)2(dppf)DCM), utilizando um ligante de fosfina como BINAP, triciclohexilfosfina (P(Cy)3) ou Xanthphos quando necessário, na presença de uma base como CS2CO3, K2CO3 ou NaOtBu num solvente com ponto de ebulição elevado como o tolueno, xileno, DMF, água ou dioxano ou THF num intervalo de temperaturas entre 40°C e 160°C, durante 0,5 a 24 horas. A reacção pode também ser realizada num forno de microondas num intervalo de temperaturas entre 100°C e 160°C, durante 50 0,5 a 15 horas. No caso específico em que Z é um derivado trialquilestanano é adicionado Cul como co-catalisador. No caso específico em que Z é um derivado zincato, este é pré-formado in situ a partir do derivado arilo correspondente.
[0098] Os intermédios de fórmula geral (XXV) podem ser obtidos a partir da reacção de intermediários com a fórmula geral (XII) com brometo de benzilo, na presença de uma base como CS2CO3, K2CO3 ou Ag2C03 num solvente como o tolueno, benzeno ou DMF a uma temperatura entre 60°C e 120°C, durante 5 a 24 horas.
[0099] Num procedimento alternativo, os compostos da presente invenção com a fórmula (Ib) em que R e um acido carboxílico podem ser obtidos seguindo o esquema sintético representado na Figura 9. R9
Fiaure 9 [0100] Os compostos de fórmula geral (Ib) podem ser preparados por hidrólise de compostos com a fórmula (Ia) ou 51 (Ic) , em que R1, R2, R4, R9, G1 e G2 são como acima descritos e R5 é um grupo alquilo Ci_4. Quando R5 é um grupo metilo ou etilo, uma solução aquosa de hidróxido de sódio ou lítio é utilizado um solvente como o etanol ou THF num intervalo de temperaturas entre 20°C e 70°C, durante 1 a 16 horas. Quando R5 é um grupo terc-butilo, a hidrólise do composto com a fórmula (Ic) pode ser executada sob condições ácidas utilizando ácido trifluoroacético ou cloreto de hidrogénio, num solvente como o diclorometano, THF ou dioxano num intervalo de temperaturas entre 20°C e 80°C, durante 30 minutos a 16 horas.
[0101] Os compostos com a fórmula geral (Ia) podem ser obtidos através da reacção do intermediário (IIc) em que X2 é como acima descrito, com o intermediário (III) seguindo o mesmo procedimento representado na Figura 1 para obter compostos com a fórmula (I) dos intermediários (II) e (III) · [0102] Alternativamente, os compostos com a fórmula geral (Ia) podem também ser obtidos a partir da reacção do intermediário (IVc) com o intermediário (V), seguindo o mesmo procedimento representado na Figura 3 para obter compostos com a fórmula (I) a partir dos intermediários (IV) e (V) .
[0103] Os intermediários com as fórmulas (IIc) e (IVc) podem ser obtidos através dos intermediários (Ilb) e (IVb), respectivamente, na presença de um ácido como HC1 ou H2SO4 num solvente como o metanol, etanol ou dioxano num intervalo de temperaturas entre 25°C e 110°C, durante 1 a 48 horas.
[0104] Os compostos com a fórmula geral (Ic) podem ser 52 obtidos a partir da reacção do intermediário (IVf) com o intermediário (V) , seguindo o mesmo procedimento representado na Figura 3 para obter compostos com a fórmula (I) a partir dos intermediários (IV) e (V).
[0105] Os compostos com a fórmula geral (IVf) podem ser obtidos a partir dos intermediários (IVe) na presença de NaBH4, num solvente como o metanol ou etanol num intervalo de temperaturas entre 0°C e a temperatura ambiente.
[0106] Os intermediários com a fórmula geral (IVe) podem ser obtidos a partir do intermediário (IVd) na presença de di-terc-butilcarbonato ou 1,1-di-terc-butoxi-N,N-dimetilmetanamina, num solvente como o etanol, tolueno, diclorometano ou DMF num intervalo de temperaturas entre 25°C e 100°C, durante 2 a 24 horas.
[0107] Os intermediários com a fórmula geral (IVd) podem ser obtidos a partir de intermediários com a fórmula geral (IVb), na presença de ácido ou anidrido trifluoroacético num intervalo de temperaturas entre 25°C e 70°C, durante 1 a 24 horas.
[0108] No caso especifico em que R1 é -CF3, os intermediários com a fórmula geral (IVe) podem ser obtidos seguindo o esquema sintético apresentado na Figura 10.
Fioure 10 [0109] Os intermediários com a fórmula geral (IVg) podem 53 ser obtidos a partir de intermediários com a fórmula (XXII) na presença de um ácido inorgânico como HC1 ou H2S04, num solvente alcoólico como o etanol ou metanol num intervalo de temperaturas entre 70°C e 120°C, durante 8 a 24 horas.
[0110] Os intermediários com a fórmula geral (XXII) podem ser obtidos a partir de intermediários com a fórmula geral (XXI). A reacção pode ser realizada na presença de n-butil-lítio e trimetiletilenodiamina, borbulhando C02, durante 0,5 a 3 horas num solvente como o éter etílico ou THF num intervalo de temperaturas entre -78°C e -40°.
[0111] Os intermediários com a fórmula geral (XXI) podem ser obtidos a partir de intermediários com a fórmula geral (XX). A reacção pode ser realizada na presença de di-terc-butilcarbonato e solução aquosa de NaOH à temperatura ambiente, durante 6 a 48 horas.
[0112] No caso específico em que R3 é um grupo tetrazolil, os compostos com a fórmula (Ie) podem ser obtidos seguindo o esquema sintético apresentado na Figura 11.
v
Figure 11 [0113] Os compostos com a fórmula geral (Ie) podem ser 54 obtidos a partir de intermediários com a fórmula geral (XXV) . A reacção pode ser realizada na presença de N3SnMe3 ou azida de sódio com NH4C1 ou Bu3SnCl, num solvente com ponto de ebulição elevado como o DMF ou xileno num intervalo de temperaturas entre 100°C e 150°C, durante 20 a 120 horas.
[0114] Os intermediários com a fórmula geral (XXXV) podem ser obtidos a partir da reacção de intermediários com a fórmula geral (XXIII) em que R1, R2 e X2 são como acima descritos, com intermediários (III) seguindo o procedimento representado na Figura 1 para obter compostos com a fórmula geral (I) a partir dos intermediários (II) e (III) . Alternativamente, os intermediários com a fórmula geral (XXXV) podem ser obtidos a partir da reacção de intermediários com a formula geral (XXIV) em que R e R são como acima descritos, com intermediários (V) seguindo o procedimento representado na Figura 3 para obter compostos com a fórmula geral (I) a partir de intermediários (V) e (IV) .
[0115] Os intermediários com a fórmula geral (VII), em que Z e G2 são como acima descritos, estão comercialmente disponíveis. Contudo, no caso específico em que G2 é um grupo ciclopropoxifenilo, os intermediários referidos podem ser obtidos seguindo o esquema sintético representado na Figura 12.
ΧΧΧΠ1 XXVII
XXVIII Figure 12
55 [0116] O intermediário (Vllb) pode ser obtido a partir de l-bromo-3-ciclopropoxibenzeno (XXVIII) na presença de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano), PdCÍ2dppf. DCM e de uma base como KAcO, num solvente com ponto de ebulição elevado como o DMF ou DMSO num intervalo de temperaturas entre 130°C e 180°C, durante 45 minutos a 24 horas. Alternativamente, a reacção pode ser realizada num forno de microondas.
[0117] 0 l-bromo-3-ciclopropoxibenzeno (XXVIII) pode ser obtido a partir de 3-bromofenol (XXXIII) e bromociclopropano (XXVII) na presença de uma base como C2CO3 ou K2CO3, num solvente com ponto de ebulição elevado como o DMF ou DMSO num intervalo de temperaturas entre 130°C e 180°C, durante 6 a 24 horas. Alternativamente, a reacção pode ser realizada num forno de microondas.
[0118] No caso específico em que G2 é um grupo -NRaRb, os compostos com a fórmula (If) podem ser obtidos seguindo o esquema sintético apresentado na Figura 13 a partir da reacção entre intermediários com a fórmula geral (VI), em que X5 é um átomo de bromo e intermediários com a fórmula geral (XXX). R3 R9
VI
R‘v. ^Rb N H
XXX
Figure 13 [0119] A reacção pode ser mediada sob atmosfera inerte por um catalisador de paládio como, por exemplo, Pd(OAc)2, Pd2 (dba) 3, Pd(PPh3)4, PdCl2 (PPh3) 2 ou [1,1'- 56 bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio(II) (PdCl2 (dppf)DCM), utilizando cloreto l,3-bis(2,6- diisopropilfenil) de imidazólio, na presença de uma base tal como CS2CO3, K2CO3 ou NaOfcBu num solvente com ponto de ebulição elevado num solvente como o tolueno, xileno, DMF, água ou dioxano ou THF num intervalo de temperaturas entre 40°C e 160°C, durante 0,5 a 24 horas. A reacção pode também ser realizada num forno de microondas num intervalo de temperaturas entre 100°C e 160°C, durante 0,5 a 15 horas.
[0120] No caso especifico em que G1-G2 é um grupo tetrahidroquinolinilamino, os compostos com a fórmula (Ik) podem ser preparados por redução dos compostos com a fórmula geral (I) em que G1-G2 é um grupo quinolinilamino (Ij), utilizando hidrogénio e um catalisador como Pd/C, Pt/C, Pt02, Pd(OH)2 ou Ni-Raney opcionalmente na presença de ZnBr2 ou SnCl2.H20 ou Fe-HCl, num solvente como o ácido trifluoroacético, ácido acético, EtOAc, MeOH, THF ou EtOH à temperatura ambiente, durante 1 a 24 horas como mostrado pela Figura 14.
[0121] No caso especifico dos compostos com as fórmulas gerais (Ih) e (Ig), estes podem ser obtidos a partir de intermediários com as fórmulas gerais (XXIa) e (XXIb), respectivamente, como apresentado na Figura 15. 57
[0122] A reacção entre compostos com as fórmulas (Ih) e (Ig) pode ser concretizada a partir da reacção de um ácido fenilborónico sob atmosfera inerte por um catalisador de paládio como, por exemplo, Pd(OAc)2, Pd2 (dba) 3, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2 ou [1,1'-bis(difenilfosfino)- ferroceno]dicloropaládio(II) (PdCl2(dppf)DCM), utilizando um ligante de fosfina como BINAP, triciclohexilfosfina (P (Cy)3) ou Xanthphos quando necessário, na presença de uma base tal como Cs2C03, K2C03 ou NaOfcBu num solvente com ponto de ebulição elevado como o tolueno, xileno, DMF, água ou dioxano ou THF num intervalo de temperaturas entre 40°C e 160°C, durante 0,5 a 24 horas. A reacção pode também ser realizada num forno de microondas num intervalo de temperaturas entre 100°C e 160°C, durante 0,5 a 15 horas.
[0123] Os intermediários com as fórmulas gerais (XXIa) e (XXIb) podem ser obtidos a partir do intermediário com a fórmula geral (XXXVI) por tratamento com P0Br3 em diclorometano em refluxo, durante 2 a 3 horas. Os intermediários com a fórmula geral (XXIV) podem ser obtidos a partir da reacção entre intermediários com fórmula geral (IV) e intermediários com a fórmula geral (XXXVII). A reacção pode ser mediada por um catalisador de paládio como, por exemplo, Pd(OAc)2 ou Pd2 (dba) 3, utilizando um ligante de fosfina tal como BINAP ou Xanthphos, na presença 58 de uma base como CS2CO3, K2CO3 ou NaOfcBu num solvente com ponto de ebulição elevado como o tolueno, xileno, DMF, água ou dioxano num intervalo de temperaturas entre 80°C e 160°C, durante 0,5 a 24 horas. A reacção pode também ser realizada num forno de microondas num intervalo de temperaturas entre 100°C e 160°C, durante 0,5 a 15 horas.
[0124] Os compostos com a fórmula geral (II) , (IV), (VII), (Vila), (VIII), (XII), (IXb), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (Ilb), (IVb), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXXIII) e (XXXVII) encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos através dos métodos sintéticos já conhecidos na arte.
[0125] A síntese dos compostos da invenção e dos intermediários nela utilizados é ilustrada pelos seguintes Exemplos (1 a 118), incluindo os Exemplos de Preparação (intermediários 1 a 74) que não limitam, de modo algum, o âmbito da invenção.
[0126] Os espectros de ressonância magnética nuclear de 1H foram registados num espectrómetro Varian Mercury 200. Os espectros de massa de baixa resolução (m/z) foram registados num espectrómetro de massa Micromass ZMD, utilizando ionização por electrospray (ESI). As separações cromatográficas foram obtidas utilizando um sistema Waters 2690 equipado com uma coluna Symmetry C18 (2,1 x 10 mm, 3,5 mM) . A fase móvel foi ácido fórmico (0,4 mL), amónia (0,1 mL), metanol (500 mL) e acetonitrilo (500 mL) (B) e ácido fórmico (0,46 mL) , amónia (0,115 mL) e água (1000 mL) (A): inicialmente, 0,5 min com 0% de B em seguida, a partir de 0% a 95% de B em 6,5 min e, em seguida, 1 min com 95% de B. O tempo de reequilíbrio entre duas injecções foi de 1 min. A taxa de fluxo foi de 0,4 mL/min. O volume de injecção foi 59 de diodos de 5 microlitros. Os cromatogramas do arranjo foram recolhidos a 210 nM. EXEMPLOS DE PREPARAÇÃO Síntese de Intermediários Intermediário 1 [0127]
h2n 6-fenil-5-(trifluorometil)piridin-3-amina A. 2-Cloro-3-iodo-5-nitropiridina [0128] Uma mistura de 3-iodo-5-nitropiridin-2-ol (37,60 mmol, 10 g) , P0C13 (86, 47 mmol, 7,94 ml) e PC15 (48,87 mmol, 10,2 g) foi aquecida a 140°C durante 45 minutos sob atmosfera de árgon. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, vertida lentamente sobre água gelada e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água, NaHC03 solução aquosa e solução salina. O solvente foi evaporado e a mistura em bruto foi purificada por cromatografia sobre S1O2, eluindo misturas de hexano/ DCM, obtendo-se 7,32 g (69% de rendimento) do composto esperado. RMN ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ ppm: 8,90 (s, 1H, ) 9,19 (s, 1H) . B. 2-Cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina [0129] Num tubo Schlenck, foi aquecida a 70°C uma mistura de 2-cloro-3-iodo-5-nitropiridina (17,58 mmol, 5,00 g) , 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo (8,79 60 mmol, 1,12 ml) e Cul (2,64 mmol, 0,5 g) em DMF (30 ml) durante 3 horas sob atmosfera de árgon. Foi adicionado 2,2-difluoro-2-(fluorossulfonil)acetato de metilo (4,40 mmol, 0,6 ml) e a mistura foi aquecida a 70°C durante 16 horas. 0 solvente foi evaporado e foi extraída a mistura em bruto entre água e acetato de etilo. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia sobre SÍO2, eluindo com mistura de hexano/DCM, obtendo-se 1,19 g do produto esperado (30% de rendimento). RMN 1H (300 MHz, CDC13) δ ppm: 8,82 (s, 1H, ) 9,41 (s, 1H) . C. 6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-amina [0130] Uma mistura de 2-cloro-5-nitro-3- (trifluorometil)piridina (5,25 mmol, 1,19 g) , ZnBr2 (1,05 mmol, 0,200 g) e 5% Pt (C) (1,58 mmol, 0,31 g) em acetato de etilo (50 ml) foi agitada durante 20 horas sob atmosfera de hidrogénio. O catalisador foi filtrado e o sólido foi lavado com etanol aquecido. O solvente foi evaporado obtendo-se o produto esperado (0,95 g, rendimento 92%). RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 5,59 (bs, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 7, 92 (s, 1H) . D. N-(5-bromo-3—(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida [0131] Uma mistura de 6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-amina (2,95 mmol, 0,58 g) e HBr a 30% em ácido acético (6 ml) num tubo selado foi aquecido a 100°C de um dia para o outro. A mistura em bruto foi vertida sobre água gelada, o pH foi levado até 10 com NaOH 2N aquoso e a mistura foi extraída com CHC13. O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 0,680 g (82% de rendimento) do produto esperado. 61 ESI/MS (m/e, %): 281.96 (100.0%), 283.96 (97.3%). E. N- (6-fenil-5-(trifluorometil)piridin-3-il)acetamida [0132] Foi aquecida uma mistura de iV-(5-bromo-3- (trifluorometil)piridin-2-il)acetamida (2,40 mmol, 0,680 g) , ácido fenilborónico (3,22 mmol, 0,392 g) , carbonato de césio (6,87 mmol, 2,238 g) e PdCl2dppf.CH2C12 (0,24 mmol, 0,196 g) em dioxano/água 3:1 (20 ml), a 110°C num tubo
Schlenk durante a noite, sob atmosfera de árgon. O solvente foi evaporado e a mistura em bruto foi purificada sobre Si02, eluindo com misturas de CH2C12/ MeOH, obtendo-se 0,478 g (71% de rendimento) do composto esperado. ESI/MS (m/e, %): 280 (100.0%). F. 6-fenil-5-(trifluorometil)piridin-3-amina [0133] A uma solução de N-(6-fenil-5- (trifluorometil)piridin-3-il)acetamida (1,68 mmol, 0,280 g) em etanol (6 ml), foi adicionado NaOH 2N aquoso (5 ml). A mistura foi aquecida a 110°C durante 3 horas. O solvente foi removido, o pH foi levado até 8 e extraído com CHC13. O solvente foi removido para obter 0,394 g (98% de rendimento) do produto esperado. ESI/MS (m/e, %): 238 (100.0%).
Intermediário 2 [0134] h2n
A. 3-metil-5-nitro-2-fenilpiridina 62 [0135] Num tubo Schlenck, uma mistura de 2-bromo-3-metil- 5-nitropiridina (4,6 mmol, 1,0 g) , ácido fenilborónico (4,6 mmol, 0,560 g) , PdCl2dppf.DCM (0,47 mmol, 0,4 g) , Cs2C03 (13,8 mmol, 4,5 g) numa mistura de dioxano/água 4:1 (18 ml) foi aquecida a 100°C durante 14 horas, sob atmosfera de árgon. 0 solvente foi evaporado e a mistura em bruto foi extraída entre água e acetato de etilo. 0 resíduo sólido foi purificado por cromatografia sobre Si02 eluindo com mistura de hexano/acetato de etilo obtendo-se 3-metil-5-nitro-2-fenilpiridina (0,95 g, rendimento 97%) como produto principal. ESI/MS (m/e, %) : 215 [ (M+l) +, 100]. B. 5-metil-6-fenilpiridin-3-amina [0136] Uma mistura de 3-metil-5-nitro-2-fenilpiridina (4,43 mmol, 0,95 g) e Pd/C 10% (0,1 g) em etanol (40 ml) foi agitada durante 16 horas sob atmosfera de hidrogénio. 0 catalisador foi filtrado e o sólido foi cuidadosamente lavado com etanol aquecido. O filtrado foi evaporado e a mistura em bruto foi purificada por cromatografia sobre Si02, eluindo misturas de DCM/metanol, obtendo-se 0, 65 g (80% de rendimento) do composto esperado. RMN XH (300 MHz, CDC13) δ ppm: 2,29 (s, 3H) , 6,90 (m, 1H), 7,30-7,50 (m, 5H), 8,04 (m, 1H). ESI/MS (m/e, %): 185 [(M+l)+, 100].
Intermediário 3 [0137] 63
6-metoxi-5-fenilpiridin-3-amina A. 5-nitro-3-fenilpiridin-2-ol [0138] Num tubo Schlenck, uma mistura de 3-iodo-5-nitropiridin-2-ol (7,52 mmol, 2 g) , ácido fenilborónico (8,28 mmol, 1,01 g) , PdCl2dppf.DCM (0,75 mmol, 0,6 g) , CS2CO3 (22,56 mmol, 7,4 g) numa mistura de dioxano/água 4:1 (26 ml) foi aquecida a 100°C durante 4 horas, sob atmosfera de árgon. 0 solvente foi evaporado e a mistura em bruto foi extraída entre água e acetato de etilo. A fase orgânica foi evaporada e o produto em bruto foi suspenso em metanol obtendo-se um sólido que foi filtrado e seco sob vácuo de um dia para o outro obtendo-se 1,2 g (74% de rendimento) do produto esperado. 7,54 (m, 3H) , (s, 1 H) . RMN 1H (300 MHz, CDC13) δ ppm: 7,31 -7,61 - 7,76 (m, 2H) , 8,26 (d, 1H) , 8,44 ESI /MS (m/e, %): 215 [ (M-l) “, 100]. B. 2-bromo-5-nitro-3-fenilpiridina [0139] Uma mistura de 5-nitro-3-fenilpiridin-2-ol (4, 63 mmol, 1 g) , P0Br3 (4,74 mmol, 0,45 ml) e PBr3 (4,71 mmol, 1,4 g) foi aquecido a 120°C durante 3,5 horas. A mistura em bruto foi vertida numa mistura de gelo e água e extraída com DCM. A fase orgânica foi seca e evaporada, obtendo-se 0,8 g do produto esperado (rendimento de 62%). RMN XH (300 MHz, CDC13) δ ppm: 7,38 - 7,61 (m, 5H) , 8,39 (d, J=2,20 Hz, 1H) , 9,19 (d, J=2,20 Hz, 1H) . 64 C. 2-metoxi-5-nitro-3-fenilpiridina [0140] Uma mistura de 2-bromo-5-nitro-3-fenilpiridina (0,72 mmol, 0,2 g), 2-ciclopropil-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (0,86 mmol, 0,16 ml), Pd(PPh3)4 (0,04 mmol, 0,05 g) , K2CO3 (2 mmol, 0,28 g) numa mistura de tolueno/metanol 4:1 (10 ml) foi aquecida a 100°C durante 30 minutos num microondas, sob atmosfera de árgon. O solvente foi evaporado e a mistura em bruto foi extraída entre água e acetato de etilo. 0 resíduo sólido foi purificado por cromatografia sobre SÍO2 eluindo com mistura de hexano/acetato de etilo, obtendo 2-metoxi-5-nitro-3-fenilpiridina (0,1 g, rendimento 55%) de um produto inesperado. RMN XH (300 MHz, CDCI3) δ ppm: 4,11 (s, 3H) 7,41 - 7,54 (m, 3H) 7,54 - 7, 64 (m, 2H) 8,41 (d, J=2,75 Hz, 1H) 9,07 (d, J=2,75 Hz, 1H). D. 6-metoxi-5-fenilpiridin-3-amina [0141] Uma mistura de 2-metoxi-5-nitro-3-fenilpiridina (0,43 mmol, 0,1 g) e Pd/C 10% (0,14 mmol, 0,015 g) em etanol (2 ml) foi agitada durante 16 horas sob atmosfera de hidrogénio. O catalisador foi filtrado e o sólido foi cuidadosamente lavado com etanol aquecido. O filtrado foi evaporado obtendo-se 0,085 g (98% de rendimento) do produto esperado. ESI/MS (m/e, %): 201 [(M+l)+, 100]. 65
Intermediário 4 [0142] h2n.
N
A. 2-Cloro-3-iodo-5-nitropiridina [0143] Uma mistura de 3-iodo-5-nitropiridin-2-ol (37,6 mmol, 10 g) , POCI3 (86, 47 mmol, 7,94 ml) e PCI5 (48,87 mmol, 10,2 g) foi aquecida a 140°C durante 1 hora sob atmosfera de árgon. A mistura em bruto foi vertida numa mistura de gelo e água e extraída com DCM. 0 resíduo sólido foi purificado por cromatografia sobre SÍO2 eluindo com mistura de hexano/diclorometano, obtendo-se 2-cloro-3-iodo-5-nitropiridina (7,32 g, rendimento 69%) do produto esperado. RMN ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ ppm: 8,91 (d, J=2,47 Hz, 1H), 9,19 (d, J=2, 47 Hz, 1H) . B. 2-cloro-5-nitro-3-fenilpiridina [0144] Num tubo Schlenck, uma mistura de 2-cloro-3-iodo-5-nitropiridina (1,76 mmol, 0,5 g), ácido fenilborónico (1,94 mmol, 0,24 g) , PdCl2dppf.DCM (0,18 mmol, 0,1 g) , Cs2C03 (5,28 mmol, 1,7 g) numa mistura de dioxano/água 4:1 (6,5 ml) foi aquecida a 120°C durante 4 horas, sob atmosfera de árgon. 0 solvente foi evaporado e a mistura em bruto foi extraída entre água e acetato de etilo. O resíduo sólido foi purificado por cromatografia sobre SÍO2 eluindo com uma mistura de hexano/diclorometano, obtendo-se 2-cloro-5- 66 nitro-3-fenilpiridina (0,23 g, rendimento 55%) do produto esperado. RMN XH (300 MHz, CDC13) δ ppm: 7,36 - 7, 67 (m, 5H) , 8,47 (d, J=2,7 5 Hz, 1H) , 9,23 (d, J=2,75 Hz, 1H) . C. 5-Fenilpiridin-3-amina [0145] Uma mistura de 2-cloro-5-nitro-3-fenilpiridina (0,43 mmol, 0,1 g) , KOAc (0,43, 0, 042 g) e Pd/C 10% (0,03 g) em etanol (4 ml) foi agitada durante 24 horas sob atmosfera de hidrogénio. O catalisador foi filtrado e o sólido foi cuidadosamente lavado com etanol aquecido. O resíduo sólido foi purificado por cromatografia sobre SÍO2 eluindo com mistura de hexano/diclorometano, obtendo-se 5-cloro-3-iodo-5-nitropiridina (0,05 g, rendimento 69%) do produto esperado. RMN 1R (300 MHz , CDCI3) δ ppm: 7, 15 - 7,23 (m, 1H) 7, 37 - 7,51 (m, 3H) , 7,52 - 7, 63 (m, 2 H) , 8, 09 (d 1H), 8, 27 (d , 1 H) . ESI/MS (m/e, %) : 171 [(M+l) + , 100].
Intermediário 5 [0146]
h2n 5,6-difenilpiridin-3-amina A. 3-Bromo-5-nitropiridin-2-ol 67 [0147] A uma solução de 5-nitropiridin-2-ol (0,06 mol, 8,6 g) em 400 ml de água a 40°, foram adicionados 3,7 ml de Br2. A mistura foi agitada a 40°C durante 2,5h e então foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 sólido formado foi filtrado, lavado com água e seco sob vácuo de um dia para o outro obtendo-se 12,5 g (93% de rendimento) do produto esperado. RMN ΧΗ (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm: 8,57 (d, 1 H) 8,74 (s, 2H). B. 2,3-Dibromo-5-nitropiridina [0148] Obtida (2,23 g, rendimento 87%) seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 2 (passo B) , a partir de 3-bromo-5-nitropiridin-2-ol (9,13 mmol, 2 g). RMN XH (300 MHz, CDCI3) δ ppm: 8,48 - 8, 84 (m, 1 H) 8, 94 -100] . 9, 31 (m, 1 H) ESI /MS (m/e, %) : 267 1 \—1 1 2 C. 5-Nitro-2,3-difenilpiridina [0149] Obtida como um produto menor (0,2 g) seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 2 (passo A) , de entre de 2,3-dibromo-5-nitropiridina (3,55 mmol, 1 g). RMN XH (300 MHz, CDC13) δ ppm: 7, 03 - 7, 65 (m, 10H) , 8,52 (d, J=2,47 Hz, 1H) , 9,49 (d, J=2,47 Hz, 1H) . ESI/MS (m/e, %) : 277 [(M+l)\ 100]. D. 5,6-difenilpiridin-3-amina [0150] Uma mistura de 5-nitro-2,3-difenilpiridina (0,74 mmol, 0,21 g) e Pd/C 10% (0,02 g) em metanol (5 ml) foi agitada durante 16 horas sob atmosfera de hidrogénio. 0 catalisador foi filtrado e o sólido foi cuidadosamente 68 lavado com metanol. 0 resíduo sólido foi purificado por cromatografia sobre SÍO2, eluindo com misturas de hexano/acetato de etilo, obtendo-se 0,14 g do produto esperado (74% de rendimento). RMN XH (300 MHz, CDC13) δ ppm: 3,79 (s, 2H) , 7,04 (d, J=2,75 Hz, 1H), 7,11 - 7,36 (m, 10H), 8,20 (d, J=2,75
Hz, 1H). ESI/MS (m/e, %): 247 [(M+l)+, 100].
Intermediário 6 [0151]
6-ciclopropil-5-fenilpiridin-3-amina A. 2-ciclopropil-5-nitro-3-fenilpiridina [0152] Num tubo Schlenck, uma mistura de 2-cloro-5-nitro-3-fenilpiridina (descrita para o Intermediário 3 (passo B)) (1,43 mmol, 0,4 g), 2-ciclopropil-4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolano (1,59 mmol, 0,29 ml), PdCl2dppf. DCM (0,14 mmol, 0,12 g) , CS2CO3 (4,3 mmol, 1,4 g) numa mistura de dioxano/água 4:1 (6,5 ml) foi aquecida a 100°C durante 16 horas, sob atmosfera de árgon. O solvente foi evaporado e a mistura em bruto foi extraída entre água e acetato de etilo. O resíduo sólido foi purificado por cromatografia sobre Si02 eluindo com mistura de hexano/acetato de etilo, obtendo-se 2-ciclopropil-5-nitro-3-fenilpiridina (0,06 g, rendimento 17%) do produto esperado. 69 0,55 (m, 2H) , RMN XH (300 MHz, CDC13) δ ppm: 0,45 -0, 56 - 0,70 (m, 2H) , 2,10 - 2,30 (m, 1H) , 7,42 - 7,57 (m, 5H) , 8,23 - 8,30 (m, 1H) , 9,21 - 9,29 (m, 1H) . ESI/MS (m/e, %): 241 [(M+l)+, 100]. B. 6-Ciclopropil-5-fenilpiridin-3-amina [0153] Uma mistura de 2-ciclopropil-5-nitro-3- fenilpiridina (0,25 mmol, 0,06 g) e SnC2.H20 (0, 89 mmol, 0,2 g) em etanol (2 ml) foi aquecida a 80°C durante 1 hora. 0 solvente foi evaporado e o residuo em bruto foi dissolvido em água. A solução foi neutralizada com NaOH 2N em solução aquosa e extraída com diclorometano. O resíduo sólido foi purificado por cromatografia sobre Si02 eluindo com mistura de diclorometano/ metanol, obtendo-se 6-ciclopropil-5-fenilpiridin-3-amina (0,03 g, rendimento 57%) do produto esperado. RMN XH (300 MHz, CDC1 3) δ ppm: 0, 61 - 0, 92 (m, 2H) 0, 89 - 1,10 (m, 2H) , 1,78 - 2, 12 (m, 1H) , 3, 56 (s 2H), 6, r 87 (d, J=2,75 Hz, 1H) , 7,31 - 7,57 (m, 5H) 7, 78 - 8, 15 (m, J=2,75 Hz, 1H) . ESI/MS (m/e, %) : 211 [ (M+l) + , 100] .
Intermediário 7 (processo 1) [0154]
HjN 70 6-(3-metoxifenil)-5-fenilpiridin-3-amina A. 3-bromo-2-(3-metoxifenil)-5-nitropiridina [0155] Obtida (1,15 g, 39% de rendimento) seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 2 (passo A) a partir de 2,3-dibromo-5-nitropiridina (descrita como Intermediário 5 (passo B) (9,33 mmol, 2,630 g) e ácido 3-metoxifenilborónico (9,33 mmol, 1,42 g). ESI/MS (m/e, %) : 309 [(M+l)+, 100], 311 [(M+l)+, 80]. B. 2-(3-metoxifenil)-5-nitro-3-fenilpiridina [0156] Obtida (0,257 g, 87% de rendimento) seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 2 (passo A) a partir de 3-bromo-2-(3-metoxifenil)-5-nitropiridina (0,97 mmol, 0,300 g) e ácido fenilborónico (1,07 mmol, 0,130 g). ESI/MS (m/e, %) : 307 [ (M+l)+, 100]. C. 6-(3-metoxifenil)-5-fenilpiridin-3-amina [0157] Obtida (0,160 g, 69% de rendimento) seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 5 (passo D), a partir de 2-(3-metoxifenil)-5-nitro-3-fenilpiridina (0,84 mmol, 0,257 g). RMN (300 MH: z, DMSO- -d6) δ ppm: 3, 60 (s, 3H) , 6,73 6,76 (m, 1H ) , 6, 80-6, 83 (m, 1H) , 6, 85- -6, \—1 á 00 00 7, 07 -7, 16 (m, 1H), 7, 17-7,20 (m, 2H) , 7, 25-7,29 (m 3H) , 8, 00 1 CO \—1 20 (m, 1H) • ESI/MS (m/e, %) : 277 [ (M+l) +, 100] .
Intermediário 7 (processo 2) [0158] 71
Ph 6-(3-metoxifenil)-5-fenilpiridin-3-amina A. 2,3-dibromo-5-nitropiridina [0159] Uma mistura de 3-bromo-5-nitropiridin-2-ol, POBr3 e PBr3 foi aquecida a 120°C durante 3,5h. A mistura em bruto foi vertida numa mistura de gelo e água e extraída com DCM. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash sobre SiCp, eluindo com misturas de hexano/acetato de etilo, obtendo-se 2,63 g do produto esperado (73% de rendimento). δ RMN 1H (300 MHz, DMS0-d6) : 8,95 (s, 1H, ) 9,18 (s, 1H) . B. 3-bromo-2-(3-metoxifenil)-5-nitropiridina [0160] Obtida (1,15 g, 40% de rendimento) seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 27 (passo A) a partir de 2,3-dibromo-5-nitropiridina (9,33 mmol, 2,63 g) e ácido 3-metoxifenilborónico (9,33 mmol, 1,42 g). δ RMN *Η (300 MHz, DMSO-d6) : 3,80 (s, 3H) , 7,09-7,12 (d, 1H), 7,21- -7,26 (m, 2H) , 7,42-7,47 (t, 1H) , 8,95 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) . ESI/MS (m/e, %) i : 309 [ (M+l) +, 100], 311 [ (M+l )+, 98]. C. 2-(3-metoxifenil)-5-nitro-3-fenilpiridina [0161] Obtida (0,258 g, 87% de rendimento) seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 27 a partir de 72 3-bromo-2-(3-metoxifenil)-5-nitropiridina (0,97 mmol, 0,300 g) e ácido fenilborónico (1,07 mmol, 0,130 g) . δ RMN ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 3,64 (s, 3H) , 6, 89-6, 99 (m, 3H) , 7,21-7,24 (m, 4H) , 7,32-7,37 (m, 4H) , 8,50 (s, 1H) , 9, 47 (s, 1H) . ESI/MS (m/e, %): 307 [(M+l)+, 100]. D. 6-(3-metoxifenil)-5-fenilpiridin-3-amina [0162] Uma mistura de 2-(3-metoxifenil)-5-nitro-3-fenilpiridina (0,84 mmol, 0,257 g) e Pd/C 10% (0,08 mmol, 0,009 g) em etanol (5 ml) foi agitada durante 16 horas sob atmosfera de hidrogénio. O catalisador foi filtrado e o sólido foi cuidadosamente lavado com etanol aquecido. 0 filtrado foi evaporado e a mistura em bruto foi purificada por cromatografia sobre S1O2, eluindo misturas de DCM/metanol, obtendo -se 0,160 g (69% de rendimento) do composto esperado. δ RMN ΧΗ (30 0 MHz, CDCI3) : 3, 60 (s, 3H) , 3,91 (bs, 2H) , 6,73-6,80 (m, 1H) , 6,81-6,83 (t, 1H) , 6,85-6,88 (m, 1H) , 7,01 ( !s, 1H) , 7,07-7,12 (t, 1H), 7,15-7,19 (m, 2H) , 7,22-7, 29 (m, 4H) , 8,18 (s , 1 H) . ESI/MS (m/e, %): 277 [ (M+l) +, 100] .
Intermediário 8 [0163]
73
Acido 2-amino-5-ciclopropilbenzóico A. 2-amino-5-ciclopropilbenzoato de metilo [0164] Num tubo Schlenck, uma mistura de 2-amino-5-bromobenzoato de metilo (43, 47 mmol, 10 g) , ácido ciclopropilborónico (112,92 mmol, 9, 700 g) , K3PO4 (144,16 mmol, 30,6 g) , Pd(AcO)2 (3,47 mmol, 0,780 g) e P(Cy)3 (7,85 mmol, 2,2 g) em tolueno (170 ml) e água (10 ml) foi aquecida durante 2 horas a 100°C, sob atmosfera de nitrogénio. A mistura de reacção foi filtrada por celite e a fase orgânica foi separada e evaporada obtendo-se 7,34 g (rendimento 77%) do produto esperado. RMN ΧΗ (300 MH z, CDCI3 ) δ ppm: 0, 48 - 0, 66 (m, 2H) 0, 75 - 0,95 (m, 2H), 1, 80 (s, 1H) , 3, 86 (s, 3H), 5,56 (s, 2H) , 6,59 (d, J=8, 50 Hz, 1H) , 7 , 03 (dd, J=8 , 50, 2, 15 Hz , 1 H) , 7,60 (s, 1H) • ESI/MS (m/e, %) : 192 [(M+l) + r 87] . B. Ácido 2-amino-5-ciclopropilbenzóico [0165] A uma solução de Intermediário 36 (24,58 mmol, 4,70 g) numa mistura MeOH/THF 8:1 (225 ml) foi adicionada uma solução (150 mmol, 75 ml) de NaOH 2N em solução aquosa e a mistura foi aquecida a 60 °C durante 15 horas. O solvente orgânico foi evaporado, a fase aquosa foi acidificada até um pH 5 e extraído com acetato de etilo. O solvente foi evaporado obtendo-se 3,93 g do produto esperado (rendimento de 83%) . ESI/MS (m/e, %): 178 [(M+l)+, 100].
Intermediário 9 74 [0166] [0166]
ΟΕΙ 2-cloro-5-ciclopropilbenzoato de etilo [0167] Num tubo Schlenck, uma mistura de 5-bromo-2-clorobenzoato de etilo (7,60 mmol, 2 g), 2-ciclopropil-4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (7,59 mmol, 1,3 g), CS2CO3 (18,97 mmol, 6,18 g) , PdCl2dppf. CH2CI2 (0,76 mmol, 0, 620 g) em dioxano (70 ml) e água (15 ml) foi aquecido durante 2 horas a 110°C, sob atmosfera de árgon. O solvente foi evaporado e a mistura foi extraída entre água e acetato de etilo. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia sobre SÍO2, eluindo misturas de hexano/acetato de etilo, obtendo-se 1,5 g do produto esperado (92% de rendimento). RMN (300 MHz, CDCI3) δ ] ppm: 0, 67- -0,71 (t, 3H) , 0, 97 -i, 01 (m, 2H) , 1,38- -1,43 (t, 3H), 1, 85- -1, 91 (m, \—1 4, 36-4,43 (q, 2H) , 7, 07 -7,10 (d, 1H) , 7,26- 7,32 (m, 1H) , 7,49 (s, 1H) . ESI/MS (m/e, %' ) : 225 [(M+l)+, 100] .
Intermediário 10 [0168] o
2-cloro-5-metilbenzoato de etilo 75 [0169] A uma solução de ácido 2-cloro-5-metilbenzóico (7,62 mmol, 1,30 g) em etanol (16 ml), foi adicionado H2SO4 (35 mmol, 1,82 ml) e a mistura foi posta em refluxo durante 20 horas. 0 solvente foi evaporado e o resíduo em bruto foi dissolvido em água. A solução foi neutralizada com NaOH 6N em solução aquosa e extraída com CHCI3. A fase orgânica foi evaporada, obtendo-se 1,46 g do produto esperado (rendimento de 96%) . RMN XH (300 MHz, CDC13) δ ppm: 1,41 (t, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 4,40 (q, 2H) , 7,21 (d, 1H) , 7,32 (d, 1H) , 7,61 (s, 1H) . ESI/MS (m/e, %): 199 [(M+l)+, 100].
Intermediário 11 [0170]
nh2 2-amino-5-metilbenzoato de terc-butilo A. Ácido 5-metil-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)benzóico [0171] Num frasco redondo com três gargalos, sobre anidrido trifluoroacético (283, 0 mmol, 40 ml) , foi adicionado ácido 2-amino-5-metilbenzóico (39,69 mmol, 6 g) em porções a uma temperatura entre 20°C e 30°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e foi lentamente adicionada água numa temperatura inferior a 30°C arrefecendo o frasco externamente com gelo. O sólido formado foi filtrado e seco sob vácuo de um dia para o outro obtendo-se 9,51 g (rendimento 91%). 76 RMN ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ ppm: 2,41 (s, 2H) , 7,50-7,53 (d, 1H) , 8,01 (s, 1H) , 8,57-8, 60 (d, 1H) , 11,89 (bs, 1H) . B. 5-metil-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)benzoato de terc-butilo [0172] A uma solução de ácido 5-metil-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)benzóico (20,23 mmol, 5,0 g) em tolueno (40 ml), 1, 1-di-terc-butoxi-N,N-dimetilmetanamina (80,92 mmol, 19,40 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada a 80°C durante 6 horas e o solvente foi evaporado. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia sobre SÍO2 eluindo com mistura de DCM/MeOH, obtendo-se 6,01 g do produto esperado (98% de rendimento). RMN ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ ppm: 1,63 (s, 9H) ; 2,37 (s, 3H) , 7,38-7,41 (d, 1H) . 7,81 (s, 1H) , 8,51-8,54 (d, 1H) , 12,36 (bs, 1H) . ESI/MS (m/e, %): 304 [(M+l)+, 100]. C. 2—amino—5—metilbenzoato de terc—butilo [0173] Uma suspensão de 5-metil-2-(2,2,2- trifluoroacetamido)benzoato de terc-butilo (19,78 mmol, 6,0 g) em etanol (19 ml) foi arrefecida num banho de água gelada. NaBH4 (39,57 mmol, 1,50 g) foi adicionado em porções e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A água (40 ml) foi adicionada lentamente e evaporada. O sólido foi dissolvido com CHCI3 e lavado com água e solução salina. A fase orgânica foi evaporada, obtendo-se 3,73 g do produto esperado (rendimento de 91 %). 77 RMN 1E (300 MHz, CDC13) δ ppm: 1,59 (s, 9H), 2,23 (s 3H), 5, 52 (bs, 2H) , 6, 56-6, 59 (d, 1H) , 7,05-7,08 (d 1H), 7, 60 (s, 1H). ESI/MS (m/e, %) : 208 [ (M+l) +, 100] .
Intermediário 12 [0174]
Ácido 2-cloro-5-ciclopropilbenzóico [0175] Obtido (9,6 g, 91% de rendimento) procedimento descrito para o Intermediário 8 partir do Intermediário 9 (50 mmol, 16,4 g). seguindo o (passo B) a ESI/MS (m/e, %): 197 [(M+l)+, 100].
Intermediário 13 [0176]
α Ácido 2-(6-cloropiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico [0177] Uma mistura de 6-cloropiridin-3-amida (11,67 mmol, 1,5 g) e ácido 2-bromo-5-metilbenzóico (23,34 mmol, 5,02 g) , Cu (1,17 mmol, 0,1 g) , Cu20 (0,58 mmol, 0,1 g) e K2C03 (23, 34 mmol, 3,2 g) em 1,2-dimetoxietano (15 ml) foi aquecida a 130°C durante 16 horas, sob atmosfera de árgon. Foi adicionada água e a mistura foi filtrada por celite. 78
Foi adicionada solução de HC1 2N até atingir o pH 6 e o sólido formado foi filtrado. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia eluindo com misturas de DCM/MeOH obtendo-se 1,40 g (rendimento 46%). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 2,24 (s, 3H) , 7,16-7,19 (d, 1H) , 7,25-7,27 (d, 1H) , 7,38-7,41 (d, 1H) , 7,67-7,73 (m, 2H) , 8,28 (s, 1H) , 9,45 (bs, 1H) . ESI/MS (m/e, %) : 263 [(M+l)\ 100].
Intermediário 14 [0178] Intermediate 14
Ácido 2-(6-bromopiridin-3-ilamino)-5-ciclopropilbenzóico [0179] Obtido (0,680 g, 6% de rendimento) segundo o procedimento descrito para o Intermediário 13, a partir de 6-bromopiridin-3-amina (-28,90 mmol, 5 g) e Intermediário 12 (34, 68 mmol, 6,82 g) . ESI/MS (m/e, %): 333 [ (M+l) +, 100], 335 [(M+l)\ 97]. Intermediário 15 [0180]
2-(6-bromopiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo 79 [0181] Num tubo Schlenck, uma mistura de 2-amino-5-metilbenzoato de terc-butilo (2,89 mmol, 0,600 g), 2-bromo-5-iodopiridina (2,89 mmol, 0, 822 g) , BINAP (0,29 mmol, 0, 096 g) , Pd2 (dba) 3 (0,14 mmol, 0,132 g) e NaCÁBu (5,79 mmol, 0,556 g) em tolueno (15 ml) foi aquecida a 120°C durante 3 horas. Água e acetato de etilo foram adicionados à reacção em bruto. A fase aquosa foi extraída novamente com mais acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina, seca, filtrada e concentrada in vacuo. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia (Biotage 40S, SÍO2, Hexano: Acetato de etilo de 0% a 10%) obtendo-se 0,422 g (rendimento de 40%) do produto esperado. RMN ΧΗ (200 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,61 (s, 9H) , 2,29 (s 3H) , 7,11-7,16 (m, 2H) , 7,35-7,43 (m, 2H) , 7,73 (s 1H) , 8,28 (s, 1H), 9,44 (s, 1H) . ESI/MS (m/e, %): 363 [(M+l)+, 100].
Intermediário 16 [0182]
8r 2—(6—bromo—5—metilpiridin—3—ilamino)—5—metilbenzoato de terc-butilo [0183] Obtido seguindo o procedimento descrito no Intermediário 15 a partir do Intermediário 11 (3,30 mmol, 0,683 g) e 2-bromo-5-iodo-3-metilpiridina (3,30 mmol, 0,982 g). Após purificação, obtiveram-se 0,552 g do produto esperado (44% de rendimento). 80 RMN XH (200 MHz, CDC13) 3H), 7,11-7,21 (m, 2H), (s, 1H) , 8,14 (d, J=2,73 ESI/MS (m/e, %): 377,379 δ ppm: 2,29 (s, 3H), 2,35 7,39 (d, J= 1, 95 Hz, 1H) , Hz, 1H), 9,39 (s, 1H).
[ (M+l) +, 90]. (s, 7,73
Intermediário 17 [0184]
/ΟγΟ 2-(2-cloropirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de metilo [0185] Num tubo Schlenck, uma mistura de 2-amino-5-ciclopropilbenzoato de metilo (descrito para o Intermediário 8 (passo A) (26,15 mmol, 5 g), 5-bromo-2-cloropirimidina (26, 93 mmol, 5,21 g) , Xantphos (1,07 mmol, 0,6 g) , Pd2 (dba) 3 (1,07 mmol, 0, 6 g) e Cs2C03 (36, 65 mmol, 11,9 g) em dioxano (210 ml) foi aquecida a 100°C de um dia para o outro. Água e acetato de etilo foram adicionados à reacção em bruto. A fase aquosa foi extraída novamente com mais acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina, seca, filtrada e concentrada in vacuo. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia de fase reversa (Água: MeOH/AcN 1:1 de 0% a 100%) obtendo-se 6 g (60% de rendimento) do produto esperado. ESI/MS (m/e, %): 304 [(M+l)+, 90].
Intermediário 18 81 [0186]
2-(6-bromopiridin-3-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de metilo [0187] Obtido (0,155 g, 43% de rendimento) seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 15 a partir de 2-amino-5-ciclopropilbenzoato de metilo (descrito para o Intermediário 8 (passo A)) (1,05 mmol, 0,200 g), 2-bromo-5- iodopiridina (1,05 mmol, 0,297 g) e CS2CO3 (2,09 mmol, 0,682 g) em vez de NaOtBu. ESI /MS (m/e, %): 347 [(M+l)+, 100], 349 [ (M+l) +, 97].
Intermediário 19 [0188]
ci F 2-(6-cloro-5-fluoropiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo [0189] Obtido (0,721 g, 51% de rendimento) segundo o procedimento descrito para o Intermediário 18, a partir do Intermediário 11 (2,77 mmol, 0,573 g) e 5-bromo-2-cloro-3- fluoropiridina (2,77 mmol, 0,582 g). ESI/MS (m/e, %) : 337 [ (M+I)+, 100], 339 [(M+l)+, 32] 82
Intermediário 20 [0190]
Cl
2-(2-bromo-5-cloropiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo A. 2-(2-óxido-cloropiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo [0191] Obtido (1,36 g, 44% de rendimento) segundo o procedimento descrito para o Intermediário 17, a partir do Intermediário 11 (8,54 mmol, 1,77 g) e 1-óxido de 3,5- dicloropiridina (10,25 mmol, 1,68 g). ESI/MS (m/e, %): 336 [(M+l)+, 100] B. 2-(2-bromo-5-cloropiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo [0192] A uma solução de 2- (2-óxido-5-cloropiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo (1,79 mmol, 0,6 g) em DCM (50 ml), P0Br3 (4,53 mmol, 1,300 g) foi adicionado em porções. A mistura foi posta em refluxo durante 2,5 horas. A mistura em bruto foi vertida numa mistura de água, gelo e NaHC03-K2C03. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo e a fase orgânica geral foi seca sobre Na2SC>4, filtrada e o solvente foi removido. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash sobre Si02 eluindo com misturas de hexano/acetato de etilo obtendo-se 0,070 g (10% 83 de rendimento) de 2-(2-bromo-5-cloropiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de tert-butilo (20A) e 0,060 g (9% de rendimento) de 2-(6-bromo-5-cloropiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato terc-butilo (20B).
Intermediário 21 [0193]
[0194] Uma mistura de 5-bromo-2-iodopirimidina (1,76 mmol, 0,500 g), ácido fenilborónico (1,93 mmol, 0,235 g), solução aquosa 2M de K2C03 (4, 40 mmol, 2,2 ml), Pd(PPh3)4 (0,18 mmol, 0,203 g) em dioxano (10 ml) foi aquecido a 110°C de um dia para o outro num forno de microondas. O solvente foi evaporado e o resíduo sólido foi extraída entre água e acetato de etilo. A fase orgânica foi evaporada e o resíduo em bruto foi purificado por cromatografia sobre Si02 eluindo com misturas de hexano/acetato de etilo obtendo-se 0,329 g do produto esperado (65% de rendimento). ESI/MS (m/e, %) : 235 [ (M+l) +, 100]. 237 [(M+l)\ 97].
Intermediário 22 [0195]
84 4-(5-Bromopirimidin-2-il)-3,5-difluorofenol A. 5-bromo-2-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)pirimidina [0196] Num frasco redondo de três gargalos, a uma mistura de 1,3-difluoro-5-metoxibenzeno (8,39 mmol, 0,98 ml) em THF (40 ml) a -78°C sob atmosfera de árgon, foi adicionada uma solução de n-BuLi (9,13 mmol, 3,65 ml) em THF (2,5M) . A mistura foi agitada a -78°C durante 30 minutos e então foi aquecida a -50°C. Uma solução de ZnCl2 (9,13 mmol, 18,3 ml) em THF (0,5M) foi adicionada gota a gota e a mistura foi agitada a esta temperatura durante 20 minutos. Uma solução de 5-bromo-2-iodopirimidina (7,02 mmol, 2,0 g) em THF (5 ml) e Pd(PPh3)4 (0,70 mmol, 0,81 g) foi adicionada e a mistura em bruto foi aquecida a 40 °C de um dia para o outro. 0 solvente foi evaporado e a mistura em bruto foi purificada sobre SÍO2, eluindo com misturas de hexano/acetato de etilo, obtendo-se 0,89 g do produto esperado (39% de rendimento). ESI/MS (m/e, %) : 301 [(M+l)+, 100], 303 [(M+l)+, 97]. B. 4-(5-bromopirimidin-2-il)-3,5-difluorofenol [0197] A uma solução de 5-bromo-2-(2,β-difluoro-4- metoxifenil) pirimidina (0, 887 g, 2,95 mmol) em DCM a 0°C, foi adicionado gota a gota uma solução de BBr3 (1M em DCM) (22 ml, 22 mmol) e a mistura de reacção foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Esta mistura foi então vertida sobre MeOH frio e foi adicionado lentamente NaHC03 sólido até atingir o pH=4-5. A suspensão obtida foi filtrada e o filtrado foi evaporado. 0 sólido obtido foi redissolvido em acetato de etilo, lavado com água e solução salina, seco e concentrado para produzir o composto pretendido como um sólido branco (0,817 g, 85% de rendimento) . 85 ESI/MS (m/e, %) : 287 [(M+l)\ 100], 289 [(M+l)\ 97].
Intermediário 23 [0198]
Br 5-Bromo-2-(2-clorofenil)pirimidina [0199] Obtida (0,400 g, 69% de rendimento) segundo o procedimento descrito para o Intermediário 21, a partir de 5-bromo-2-iodopirimidina (2,14 mmol, 0,61 g) e ácido 2-clorofenilborónico (2,37 mmol, 0,37 g). ESI/MS (m/e, %): 269 [ (M+l) +, 48], 271 [(M+l)+, 100], 273 [ (M+l) +, 23] .
Intermediário 24 [0200]
[0201] Num frasco redondo de três gargalos, a uma mistura de 1,3-difluorobenzeno (11,59 mmol, 2,14 ml) em THF (45 ml) a -78°C sob atmosfera de árgon, foi adicionada uma solução de n-BuLi (7,3 ml) em THF (2,5M). A mistura foi agitada a -78°C durante 30 minutos e então foi aquecida até -50°C. Uma 86 solução de ZnCl2 (11,5 ml) em THF (1 M) foi adicionada gota a gota e a mistura foi agitada a esta temperatura durante 20 minutos. Uma solução de 5-bromo-2-iodopirimidina (10,53 mmol, 3,0 g) em THF (5 ml) e Pd(PPh3)4 (0,74 mmol, 0,85 g) foi adicionada e a mistura em bruto foi aquecida a 40°C de um dia para o outro. O solvente foi evaporado e a mistura em bruto foi purificada por cromatografia de fase reversa sobre Si02, eluindo com um sistema água-MeOH/AcN, obtendo-se 1,376 g (49% de rendimento) do produto esperado. ESI/MS (m/e, %) : 271 [(M+l)+, 100], 273 [(M+l)+, 98].
Intermediário 25 [0202]
2-(3-Ciclopropoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolano A. l-Bromo-3-ciclopropoxibenzeno [0203] Uma mistura de 3-bromofenol (4,80 mmol, 0,83 g) , bromociclopropano (27,71 mmol, 2,22 ml), K2CO3 (23,15 mmol, 3,2 g) em DMF (18 ml) foi aquecida a 180°C durante 8 horas num forno microondas. Água e éter dietílico foram adicionados e a fase orgânica foi evaporada obtendo-se 0,85 g do produto esperado. B. Acido 3-ciclopropoxifenilborónico 87 [0204] Uma mistura de l-bromo-3-ciclopropoxibenzeno (1,36 mmol, 0,289 g) , 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'- bi(1,3,2-dioxaborolano) (2,11 mmol, 0,321 mmol), PdCl2dppf.DCM (0,14 mmol, 0,112 g) , KAcO (6,11 mmol, 0,600 g) em DMSO (3 ml) foi aquecida a 130°C durante 45 minutos, sob atmosfera de árgon num forno microondas. Foi adicionado acetato de etilo filtrado por celite. A fase orgânica foi lavada com água e evaporada. A mistura em bruto foi purificada por fase reversa usando um gradiente de sistema água/AcN/MeOH obtendo-se 0,090 g (rendimento 23%) do produto esperado. RMN 1E (400 MHz, CDC13) δ ppm: 0,8 (m, 4H) , 1,3 (s, 12H) , 3,8 (m, 1H) , 7,1 (dd, J=7,6, 2,2 Hz, 1H) , 7,3 (m, 1H) , 7,4 (d, J=7,0 Hz, 1H) , 7,5 (d, J=2,0 Hz, 1H) . ESI /MS (m/e, %): 260 [(M+l)\ 100]
Intermediário 26 [0205]
6-(benziloxi)-5-fenilpiridin-3-amina A. 2-(Benziloxi)-3-iodo-5-nitropiridina
[0206] A uma solução de 3-iodo-5-nitropiridin-2-ol (0,011 mol, 3 g) em 30 ml de tolueno, foram adicionados 2,5 ml de (bromometil) benzeno e 5,1 g de Ag2C03. A mistura foi agitada a 70°C durante 6 horas. A mistura em bruto foi filtrada por celite e lavado com acetato de etilo. O 88 solvente foi evaporado obtendo-se 3,6 g do produto esperado (rendimento de 90%). RMN 1H (300 MHz, CDC13) δ ppm: 5,56 (s, 2H) , 7,33 - 7,46 (m, 3H) , 7, 46 - 7,54 (m, 2H) , 8,84 (d, 1H) , 9,03 (d, 1H) . B. 2-(Benziloxi)-5-nitro-3-fenilpiridina [0207] Obtida (0,3 g, rendimento 70%) seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 2 (passo A) , a partir de 2-(benziloxi)-3-iodo-5-nitropiridina (1,4 mmol, 0,5 g) . RMN ΧΗ (300 MHz, CDCI3) δ ppm: 5,59 (s, 2 H) 7,29 - 7,53 (m, 8 H) 7,54 - 7,72 (m, 2 H) 8,44 (s, 1H) 9,24 (m, 1H) . C. 6-(benziloxi)-5-fenilpiridin-3-amina [0208] A uma solução de 2-(benziloxi)-5-nitro-3- fenilpiridina (0,98 mmol, 0,3 g) em 10 mL de etanol, 0,1 mL de HC1 a 35% e 0,27 g de Fe foi adicionado. A mistura foi aquecida a 90°C durante 4 horas. A mistura em bruto foi filtrada por celite e lavado com etanol. O solvente foi evaporado, foi adicionado acetato de etilo e foi lavado com solução aquosa de NaHC03 a 4%, água e solução salina. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia eluindo com misturas de DCM/MeOH obtendo-se 0,22 g (rendimento 79%) do produto esperado. ESI /MS (m/e, %) : 277 [(M+l)\ 100]. 89
Intermediário 27 [0209]
Br 5-Bromo-2-(3-metoxifenil)piridina [0210] Num tubo Schlenck, uma mistura de 2,5-dibromopiridina (2,11 mmol, 0,500 g) , ácido
metoxifenilborónico (2,11 mmol, 0,321 g), PdCl2dppf.DCM (0,21 mmol, 0,172 g) , CS2CO3 (6,33 mmol, 2, 063 g) numa mistura de dioxano/água 4:1 (14,5 ml) foi aquecida a 100°C durante 14 horas, sob atmosfera de árgon. 0 solvente foi evaporado e a mistura em bruto foi extraída entre água e acetato de etilo. 0 resíduo sólido foi purificado por cromatografia sobre S1O2 eluindo com misturas de hexano/acetato de etilo obtendo-se 5-bromo-2-(3-metoxifenil)piridina (0,242 g, rendimento 43%) como produto principal e 2-bromo-5-(3-metoxifenil)piridina (0,039 g) como produto menor. δ RMN ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 3,89 (s, 3H) , 6, 97-7, 00 (m, 1H) , 7,35-7,40 (t, 1H) , 7,50-7, 63 (m, 3H) , 7,85-7,88 (m, 1H) , 8, 73 (s, 1H) . ESI/MS (m/e, %) : 264 [(M+l)+, 100], 266 [ (M+l) +, 97].
Intermediário 28 [0211]
90 5-bromo-2-(3-etoxifenil)piridina [0212] Obtida (0,977 g, 45% de rendimento) segundo o procedimento descrito para o Intermediário 27, a partir de 2,5-dibromopiridina (8,44 mmol, 2,0 g) e ácido 3-etoxifenilborónico (8,44 mmol, 1,40 g) . δ RMN ΧΗ (300 MHz, CDC13 ): 1,43- 1, 47 (t , 3H), 4,09- 4, 16 (q, 2H) , 6,96 -6,99 (m, 1H) , 7,34 -7 ,40 (t, 1H), 7, 49-7,54 (m, 2H) , 7, 60- 7,63 (d, 1H) , 7 , 85-7, 88 (m, 1H) , 8,73 (s, 1H) . ESI/MS (m/e, %) : 278 [ (M+l) +, 100], 280 [ (M+l) +, 97] .
Intermediário 29 [0213] OEt
5-bromo-2-(3-etoxifenil)-3-metilpiridina [0214] Obtida (1,30 g, 37% de rendimento) seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 27 a partir de 2,5-dibromo- 3-metilpiri dina (11, 96 mmol, 3, 0 g) e ácido 3- etoxifenilbo rónico ( :n, 96 mmol, 1, 98 g) . δ RMN 1 H (300 MHz, CDCI3) : 1,43- 1, 47 (t, 3H) , 2, 45 (s, 3H), 4, 06-4,13 (q, . 2H) , 6, 92-6, 95 (dd, 1H) , 7, 05 (s, 1H), 7, 09-7,12 (d , 1H), 7 , 34-7 ,40 (t, 1H) , 7, 68 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) . ESI/MS (m/e, %) : 292 [(M+l)+, 100], 294 [(M+l)+, 97]. 91
Intermediário 30 [0215]
Br
Et 5-bromo-2-(3-etoxifenil)-4-metilpiridina [0216] Obtida (1,14 g, 49% de rendimento) seguindo o procedimento descrito para o Inte ;rmediário 27 a partir de 2,5-dibromo-4 -metilpiridina ( 7, 97 mmol, 2,0 g) e ácido 3- etoxifenilborónico (7,97 mmol , 1,32 g) . δ RMN ΧΗ (300 MHz, CDC13; 1 : 1, 42-1, 46 (t , 3H) , 2,45 (s, 3H) , 4,0 8-4,15 (q, 2H), 6, 94 -6,97 (dd, 1H) , 7,32-7, , 38 (t, 1H) , 7,48-7,52 (m, 2H) , 7,57 (s, 1H) , 8, 68 (s, 1H) . ESI /MS (: m/e, %) : 292 [ (M+l) +, 100], 294 [ (M+l )\ 97]
Intermediário 31 [0217]
6-bromo-2-(3-etoxi-2-fluorofenil)piridina [0218] Obtida (1,18 g, 47% de rendimento) segundo o procedimento descrito para o Intermediário 27, a partir de 2,5-dibromopiridina (8,44 mmol, 2,0 g) e ácido 3-etoxi-fluorofenilborónico (8,43 mmol, 1,55 g). 92 δ RMN ΧΗ (300 ΜΗζ, CDC13) : 1,48 (t, 3Η) , 4,15 (q, 2Η) , 7,03 (td, 1Η) , 7,16 (td, 1Η) , 7,49 (m, 1H) , 7,70 (dd, 1H) , 7,88 (dd, 1H) , 8,77 (d, 1H) . ESI /MS (m/e, %): 296 [(M+l)+, 100].
Intermediário 32 [0219]
5-bromo-2-(5-etoxi-2-fluorofenil)piridina [0220] Obtida (1,18 g, 47% de rendimento) segundo o procedimento descrito para o Intermediário 27, a partir de 2,5-dibromopiridina (8,44 mmol, 2,0 g) e ácido 5-etoxi-fluorofenilborónico (8,43 mmol, 1,55 g) . δ RMN ΧΗ (300 ΜΗζ, CDC13) : 1,42 (t, 3H) , 4,08 (q, 2H) , 6090 (m, 1H) , 7, 07 (td, 1H) , 7,51 (m, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,87 (dd, 1H) , 8,76 (d, 1H) . ES I /MS (m/e, %): 296 [(M+l)+, 100].
Intermediário 33 [0221] OMe
5-bromo-2-(3-metoxifenil)-3-metilpiridina 93 [0222] Obtida (1,00 g, 23% de rendimento) seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 27 a partir de 2,5-dibromo-3-metilpiridina (15,94 mmol, 4,0 g) e ácido 3-metoxifenilborónico (15,93 mmol, 2,42 g). δ RMN ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 2,35 (s, 3H) , 3, 85 (S, 3H), 6,96 (m, \—1 7,06 (m, 2H) , 7,36 (t, \—1 7,74 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) . ESI/MS (m/e, %): 278 [(M+l)+, 100].
Intermediário 34 [0223]
Br 5-bromo-2-(2-fluorofenil)piridina [0224] Obtida (0,534 g, 50% de rendimento) segundo o procedimento descrito para o Intermediário 27, a partir de 2,5-dibromopiridina (4,22 mmol, 1,0 g) e ácido 2- fluorofenilborónico (4,22 mmol, 2,42 g). ESI/MS (m/e, %): 252 [(M+l)+, 100].
Intermediário 35 [0225]
F 5-bromo-2-(2-fluoro-5-isopropoxifenil)piridina 94 [0226] Obtida (0,600 g, 45% de rendimento) segundo o procedimento descrito para o Intermediário 27, a partir de 2, 5-dibromopiridina (4,22 mmol, 1,0 g) e ácido 2-fluoro5-isopropoxifenilborónico (4,22 mmol, 0,836 g). ESI/MS (m/e, %): 310 [(M+l)+, 100].
Intermediário 36 [0227]
5-bromo-2-(3-isopropoxietoxifenil)-3-metilpiridina [0228] Obtida (0,731 g, 45% de rendimento) segundo o procedimento descrito para o Intermediário 27, a partir de 2,5-dibromopiridina (4,22 mmol, 1,0 g) e ácido 2-fluoro5-isopropoxifenilborónico (4,22 mmol, 0,836 g). ESI/MS (m/e, %) : 306 [ (M+l) +, 100].
Intermediário 37 [0229] F.
5-Bromo-3'-fluoro-2,4'-bipiridina 95 [0230] Num tubo Schlenck, foi aquecida uma mistura de 2,5-dibromopiridina (2,11 mmol, 0,500 g), 3-fluoro-4-(tributilestanil)piridina (2,32 mmol, 0,896 g),
PdCl2dppf.DCM (2 mmol, 0,148 g) e Cul (0,43 mmol, 0, 080 g) em DMF (5 ml) a 130°C durante 12 horas, sob atmosfera de árgon. O solvente foi evaporado e a mistura em bruto foi extraída entre água e acetato de etilo. 0 resíduo sólido foi purificado por cromatografia sobre SÍO2 eluindo com mistura de DCM/metanol, obtendo 0,330 g do produto esperado (62% de rendimento). δ RMN ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 7, 82-7, 85 (d, 1H) , 7,94- 8,02 (m, 2H) , 8,54-8,59 (m, 2H) , 8,82 (s, 1H) . ESI/MS (m/e, %): 253 [(M+l)+, 100].
Intermediário 38 [0231] 8r~\_/“V/ 2-(5-bromopiridin-2-il)pirazina [0232] Obtida (0,310 g, 60% de rendimento) segundo o procedimento descrito para o Intermediário 37, a partir de 2,5-dibromopiridina (2,11 mmol, 0,5 g) e 2- (tributilstanil)pirazina (2,32 mmol, 0,857 g). ESI/MS (m/e, %) : 236 [(M+l)\ 100].
Intermediário 39 96 [0233]
5-bromo-2-(2-fluorofenil)pirimidina [0234] Uma mistura de 5-bromo-2-iodopirimidina (2,58 mmol, 0,500 g), ácido 2-fluorofenilborónico (3,87 mmol, 0,542 g), solução aquosa 2M de K2CO3 (7,76 mmol, 3,9 ml), Pd(PPh3)4 em dioxano (12 ml) foi aquecido a 110°C de um dia para o outro. 0 solvente foi evaporado e o resíduo sólido foi extraída entre água e acetato de etilo. A fase orgânica foi evaporada e o resíduo em bruto foi purificado por cromatografia sobre SiCq eluindo com misturas de hexano/acetato de etilo obtendo-se 0,466 g do produto esperado (56% de rendimento). ESI/MS (m/e, %) : 253 [(M+l)+, 100], 255 [(M+l)\ 97].
Intermediário 40 [0235]
Br 5-bromo-6-(3-metoxifenil)piridin-3-amina [0236] Uma mistura de Intermediário 16B (0,84 mmol, 0,257 g) , ZnBr2 (0,17 mmol, 0, 038 g) e Pt/C a 10% (0,08 mmol, 0,016 g) em acetato de etilo (5 ml) foi agitada durante 20 horas sob atmosfera de hidrogénio. O catalisador foi filtrado e o sólido foi cuidadosamente lavado com etanol 97 aquecido. 0 filtrado foi evaporado e a mistura em bruto foi purificada por cromatografia sobre SiCq, eluindo misturas de DCM/metanol, obtendo-se 0,170 g (73% de rendimento) do composto esperado. δ RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 3,86 (s, 3H) , 6,91-6,95 (m, 1H), 7,17 (s , 1H) , 7,20-7,23 (d, 1H) , 7,31-7,37 (m, 2H) , 8,11 (s, 1H) . ESI/MS (m/e, %) : 279 [ (M+l) +, 100] . 281 [ (M+l) +, 100 ] ·
Intermediário 41 [0237] ICF,
HlN-\ 5-metil-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-amina A. 3-metil-5-nitro-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridina [0238] Obtida (1,25 g, 91% de rendimento) seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 27, a partir de 2- bromo-3-metil-5-nitropiridina (4,61 mmol, 1,0 g) e ácido 3- (trifluorometoxi)fenil borónico (4,61 mmol, 0,95 g). ESI/MS (m/e, %) : 299 [(M+l)\ 100]. B. 5-metil-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-amina [0239] Obtida (0,890 g, 79% de rendimento) seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 7 (processo 2) (passo D), a partir de 3-metil-5-nitro-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridina (4,19 mmol, 1,25 g). 98 δ RMN ΧΗ (300 ΜΗζ, CDC13) : 2,29 (s, 3Η) , 6,89 (s, 1Η) , 7,19 (s, 1Η) , 7,36 (m, 1H) , 7,43 (d, 2H) , 8,02 (s, 1H) .
Intermediário 42 [0240]
OMe > 5-ciclopropil-6—(3-metoxifenil)piridin-3-amina [0241] Obtida (0,1 g, rendimento de 68%) seguindo o procedimento descrito no Intermediário 27, a partir de 5-bromo-6-(3-metoxifenil)piridin-3-amina (Intermediário 40) (0,61 mmol, 0,172 g), 2-ciclopropil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,68 mmol, 0,123 ml). δ RMN ΧΗ (300 ΜΗζ, CDC13) : 0,65-0,69 (m, 2H) , 0, 91- 0, 95 (m, 2H) , 3, 61- 3, 66 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 6, 55 (s , 1H) , 6, 88- 6, 92 (dd, 1H), 7,15-7,21 (m, 2H) , 7,30- 7, 35 (t, 1H) , 7, 98 ( s, 1H) . ES I/MS (m ./ e, % ) : 241 [ (M+l) +, 100] .
Intermediário 43 [0242]
99 6-(3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-amina A. 2-(3-isopropoxifenil)-3-metil-5-nitropiridina [0243] Obtida (1,03 g, 82% de rendimento) seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 27, a partir de 2- bromo-3-metil-5-nitropiridina (4,61 mmol, 1,0 g) e ácido 3- isopropoxifenilborónico (4,61 mmol, 0,83 g). δ RMN XH (300 MHz, CDC13) : 1,39 (s, 6H) , 2,53 (s, 3H) , 4,61-4,65 (m, 1H) , 7, 00-7, 03 (d, 1H) , 7,08-7,12 (m, 2H) , 7,38-7,43 (t, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 9,34 (s, 1H) . ESI/MS (m/e, %): 273 [(M+l)+, 100]. B. 6-(3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-amina [0244] Obtida (0,660 g, rendimento de 72%) seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 7 (processo 2) (passo D), a partir de 2-(3-isopropoxifenil)-3-metil-5-nitropiridina (3,78 mmol, 1,03 g). δ RMN ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 1,34 (s, 6H) , 2,29 (s, 3H) , 3,66 (s, 2H) , 4,57-4, 63 (m, 1H) , 6, 86-6, 90 (m, 2H) , 7,01-7,04 (m, 2H) , 7,26-7,32 (m, 1H) , 8,02 (s, 1H) . ESI/MS (m/e, %): 243 [(M+l)+, 100].
Intermediário 44 [0245]
3—(5—Amino—3—metilpiridin—2—il)benzamida 100 A. 3-(3-metil-5—nitropiridin-2-il)benzamida [0246] Obtida (0,225 g, 95% de rendimento) seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 27, a partir de 2-bromo-3-metil-5-nitropiridina (0,92 mmol, 0,200 g) e ácido 3-carbamoilfenilborónico (0,92 mmol, 0,152 g) · ESI/MS (m/e, %): 258 [(M+l)+, 100]. B. 3-(5-amino-3—metilpiridin-2-il)benzamida [0247] Obtida (0,135 g, 65% de rendimento) seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 7 (processo 2) (passo D), a partir de 3-(3-metil-5-nitropiridin-2-il)benzamida (0,913 mmol, 0,235 g). ESI/MS (m/e, %): 228 [(M+l)+, 100].
Intermediário 45 [0248] OMe
6-(3-metoxifenil)-5-(triflurometil)piridin-3-amina [0249] Obtida (0,077 g, 28% de rendimento) segundo o procedimento descrito para o Intermediário 27, a partir do Intermediário 60 (1,02 mmol, 0,200 g) e ácido 3- metoxifenilborónico (1,22 mmol, 0,185 g) no forno microondas durante 60 minutos. δ RMN ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 3,85 (s, 3H) , 6, 94-7, 06 (m, 2H) , 7,27-7,36 (m, 2H) , 8,25-8,29 (m, 2H) . 101 ESI /MS (m/e, %): 269 [(M+l)\ 100].
Intermediário 46 [0250]
6-(2-Fluoro-5-metoxifenil)-4-metilpiridin-3-amina [0251] Obtida (1,225 g, 76% de rendimento) seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 27, a partir de 6-cloro-4-metilpiridin-3-amina (7,01 mmol, 1000 g) e ácido 2-fluoro-5-metoxifenilborónico (7,01 mmol, 1,191 g). ESI/MS (m/e, %) : 233 [(M+l)+, 100].
Intermediário 47 [0252]
3-(5-amino-3-metilpiridin-2-il)-N,N-dimetilbenzamida A. N,N—Dimetil—3—(3-metil-5-nitropiridin-2-il)benzamida [0253] Obtida (0,620 g, 94% de rendimento) seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 27, a partir de 2-bromo-3-metil-5-nitropiridina (2,30 mmol, 0,500 g) e ácido 3-(dimetilcarbamoil) fenilborónico (2,33 mmol, 0,450 g) · 102 ESI/MS (m/e, %): 286 [(M+l)+, 100]. B. 3-(5-amino-3—metilpiridin-2-il)-N,N-dimetilbenzamida [0254] Obtida (0,440 g, procedimento descrito para (passo D) , a partir nitropiridin-2-il)benzamida 75% de rendimento) seguindo o o Intermediário 7 (processo 2) de N,N-dimetil-3-(3-metil-5-(2,30 mmo 1, 0, 657 g) . 3,11 (s, (m, 4H) , δ RMN ΧΗ (CDC13) : 2,28 (s, 3H) , 3,01 (s, 3H) , 3H) , 3,70 (s, 2H) , 6,90 (s, 1H) , 7,37-7,53 8, 02 (s, 1H) . ESI/MS (m/e, %): 256 [(M+l)+, 100].
Intermediário 48 [0255]
6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-amina A. 2-(3-metoxifenil)-3-metil-5-nitropiridina [0256] Obtida (2,43 g, 72% de rendimento) seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 27, a partir de 2- bromo-3-metil-5-nitropiridina (13,82 mmol, 3, 0 g) e ácido 3- metoxifenilborónico (13,82 mmol, 2,10 g). δ RMN XH (200 MHz, CDC13) : 2,51 (s, 3 H) , 3,87 (s, 3 H), 6, 93 - 7,20 (m, 3 H) , 7,31 - 7,52 (m, 1H) , 8,39 (d, J = 1, 95 Hz, 1H) , 9,33 (d, J=3, 12 Hz, 1H) . ESI/MS (m/e, %): 245 [(M+l)+, 95]. 103 Β. 6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-amina [0257] Obtida (2,12 g, rendimento de 100%) seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 7 (processo 2) (passo D), a partir de 2- (3-met oxifenil )-3-metil-5- nitropiridina (9, 83 mmol, 2,40 g) • δ RMN XH (200 MHz, CDCI3) : 2,29 ( s, 3H), 3, 50 - 3, 77 (m, 2H), 3, 84 (s, 3H) , 6,89 (d, J= 2,13 Hz, 2H) , 6, 94 - 7,13 (m, 2H) , 7,17 - 7,44 (m, 1H), 8,02 (d, , J= 2, 34 Hz, 1H) . ESI/MS (m/e, % ) : 215 [(M+l)+ , 95] . Intermediário 49 [0258] c',
6-(2-clorofenil)piridin-3-amina [0259] Obtida (0,900 g, 76% de rendimento) segundo o procedimento descrito para o Intermediário 27, a partir de 5-bromopiridin-2-amina (5,78 mmol, 1,0 g) e ácido 2-clorofenilborónico (6,94 mmol, 1,08 g). δ RMN XH (200 MHz, CDC13) : 3,80 (s, 2H) , 7, 03-7, 07 (d, 1H), 7,27-7,34 (m, 2H) , 7,43-7, 49 (m, 2H), 7,56-7,59 (d, 1H) , 8,20 (s, 1H) . ESI/MS (m/e, %): 205 [(M+l)+, 100].
Intermediário 50 104 [0260] F.
6-(2-fluorofenil)piridin-3-amina [0261] Obtida (0,210 g, 31% de rendimento) segundo o procedimento descrito para o Intermediário 39, a partir de 6-cloropiridin-3-amina (3,50 mmol, 0,45 g) e ácido 2-fluorofenilborónico (6,94 mmol, 0,97 g) . ESI/MS (m/e, %): 189 [(M+l)+, 100].
Intermediário 51 [0262]
F 6-(2,6-difluorofenil)piridin-3-amina [0263] Num frasco redondo de três gargalos, a uma mistura de 1,3-difluorobenzeno (23,24 mmol, 2,29 ml) em THF (30 ml) a -78°C sob atmosfera de árgon, foi adicionada uma solução de n-BuLi (10,2 ml) em THF (2,5M). A mistura foi agitada a -78°C durante 30 minutos e então foi aquecida até -50°C. Uma solução de ZnCl2 (51 ml) em THF (0,5 M) foi adicionada gota a gota e a mistura foi agitada a esta temperatura durante 20 minutos. Uma solução de 6-bromopirimidin-3-amina (11,56 mmol, 2,0 g) em THF (20 ml) e Pd(PPh3)4 (1,16 mmol, 1,3 g) foi adicionada e a mistura em bruto foi aquecida a 40°C de um dia para o outro. 0 solvente foi evaporado e a mistura em bruto foi purificada por cromatografia de fase reversa, eluindo com um sistema água-MeOH/AcN, obtendo-se 0,72 g (30% de rendimento) do produto esperado. 105 δ RMN ΧΗ (200 ΜΗζ, CDC13) : 3,83 (s, 2Η) , 6, 95-7, 00 (m, 2Η) , 7, 06-7, 09 (d, 1Η) , 7,23-7,32 (m, 2Η) , 8,24 (s, 1Η) . ESI/MS (m/e, %): 207 [(M+l)+, 100].
Intermediário 52 [0264]
h2 6-(2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-amina [0265] Obtida (2,05 g, 59% de rendimento) segundo o procedimento descrito para o Intermediário 27, a partir de 6-bromopiridin-3-amina e ácido 2- (triflurometil)fenilborónico . ESI/MS (m/e, %) : 239 [(M+l)+, 100].
Intermediário 53 [0266] F. OMe 2-amino-5-fluorobenzoato de metilo [0267] Uma solução de ácido 2-amino-5-fluorobenzóico (9,29 mmol, 1,440 g) numa mistura de HCl/MeOH (3N, 30 ml) foi aquecida a 100 °C de um dia para o outro. O solvente foi evaporado e a mistura em bruto foi extraída entre DCM e solução aquosa saturada de K2CO3. A fase orgânica foi 106 evaporada e a mistura em bruto foi purificada por cromatografia sobre Si02 com misturas de hexano/acetato de etilo obtendo-se 0,650 g do produto esperado (42% de rendimento). δ RMN ΧΗ (200 MHz, CDC13) : 3,9 (s, 3H) , 5,6 (s, 2H) , 6,6 (dd, J= 9, 0, 4,7 Hz, 1H) , 7,0 (m, 1H) , 7,5 (dd, J=9,8, 3,1 Hz, 1H) . ESI/MS (m/e, %): 170 [(M+l)+, 100].
Intermediário 54 [0268] o
2-aminobenzoato de etilo [0269] A uma solução de ácido 2-aminobenzóico (7,29 mmol, 1,0 g) em etanol (20 ml) foi adicionado H2SO4 (45 mmol, 2,5 ml) e a mistura foi posta em refluxo durante 20 horas. 0 solvente foi evaporado e o resíduo em bruto foi dissolvido em água. A solução foi neutralizada com NaOH 6N em solução aquosa e extraída com CHCI3. A fase orgânica foi evaporada, obtendo-se 0,939 g do produto esperado (rendimento de 78%) . δ RMN XH (300 MHz, CDCI3) : 1,38 (t, 3H) , 4,33 (q, 2H) , 5,74 (s, 2H) , 6,61-6,66 (m, 2H) , 7,26 (t, 1H) , 7,88 (d, 1H) .
Intermediário 55 107 [0270] ο
OEt 2-amino-5-metilbenzoato de etilo [0271] Obtido (5,83 g, 88% de rendimento) segundo o procedimento descrito para o Intermediário 54, a partir de ácido 2-amino-5-metilbenzóico (151,16 mmol, 5,58 g). δ RMN ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 1,38 (t, 3H) , 2,23 (s, 3H) , 4,33 (q, 2H) , 5,55 (s, 2H) , 6,59 (d, 1H) , 7,09 (dd, 1H) , 7, 67 (d, 1H) . ESI/MS (m/e, %): 180 [(M+l)+, 100].
Intermediário 56 [0272]
2-amino-6-metilbenzoato de etilo [0273] Obtido (0,342 g, 12% de rendimento) segundo o procedimento descrito para o Intermediário 55, a partir de ácido 2-amino-6-metilbenzóico (13,23 mmol, 2 g). δ RMN ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 1,37-1,42 (t, 3H) , 2,44 (s, 3H) , 4,33-4,41 (q, 2H) , 5,08 (bs, 2H) , 6, 52-6, 54 (m, 2H), 7,05-7,10 (t, 1H). ESI/MS (m/e, %): 180 [(M+l)+, 100]. 108
Intermediário 57 [0274]
ιΜθ 2-amino-5-ciclopropilbenzoato de metilo [0275] Num tubo Schlenck, uma mistura de 2-amino-5-bromobenzoato de metilo (43,47 mmol, 10 g), ácido ciclopropilborónico (112,92 mmol, 9, 700 g) . K3P04 (144, 16 mmol, 30,6 g) , Pd (AcO) 2 (3,47 mmol, 0, 780 g) , P (Cy) 3 (7,85 mmol, 2,2 g) em tolueno (170 ml) e água (10 ml) foram aquecidos durante 2 horas a 100°C, sob atmosfera de nitrogénio. A mistura de reacção foi filtrada por celite e a fase orgânica foi separada e evaporada obtendo-se 7,34 g (rendimento 77%) do produto esperado. δ RMN ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 0,48 - 0, 66 (m, 2H) 0,75 - 0,95 (m, 2H) , 1,80 (s, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 5,56 (s, 2H) , 6,59 (d, J=8,50 Hz, 1H) , 7,03 (dd, J=8,50, 2,15
Hz, 1H), 7,60 (s, 1H) . ESI/MS (m/e, %): 192 [(M+l)+, 87].
Intermediário 58 [0276] o
2-amino-3,5-dimetilbenzoato de terc-butilo A. Acido 3,5-dimetil-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)benzóico 109 [0277] Obtido (3,44 g, 72% de rendimento) segundo o procedimento descrito para o Intermediário 11 (passo A), a partir de ácido 2-amino-3,5-dimetilbenzóico (18,16 mmol, 3g) . δ RMN XH (200 MHz, DMSO-d6) : 2,16 (s, 3H) , 2,33 (s, 3H) , 7,36 (d, J= 1, 95 Hz, 1H) , 7,54 (d, J=l,95 Hz, 1H) , 10, 87 (s, 1H) 12,98 (s, 1H) . ESI /MS (m/e, %): 262 [(M+l)+, 100]. B. 3,5-dimetil-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)benzoato de terc-butilo [0278] Obtido (2,10 g, 50% de rendimento) segundo o procedimento descrito para o Intermediário 11 (passo B), a partir de ácido 3,5-dimetil-2-(2,2,2- trifluoroacetamido)benzóico (13,17 mmol, 3,44 g). δ RMN XH ( 200 MHz, DMSO-dg) : 1,47 (s, 9H) , 2,16 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H) , 7,34 (d, N LO σ\ \—1 4 1H) , 7,41 (d, J=1,95 Hz, 1H) , 10,93 (s, 1H) • ESI/MS (m/e o. r ° ) : 318 [ (M+l) +, 100] . C. 2-amino-3,5-dimetilbenzoato de terc-butilo [0279] Obtido (1,37 g, 83% de rendimento) segundo o procedimento descrito para o Intermediário 11 (passo C), a partir de 3,5-dimetil-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)benzoato de terc-butilo (6,62 mmol, 2,10 g). δ RMN XH (200 MHz, CDC13) : 1,53 (s, 9H) 2,07 (s, 3H) , 2,13 (s, 3H) , 6,24 (s, 2H) , 7,00 1H) . ES I /MS (m/e, %): 222 [(M+l)+, 83]. (s, 1H) , 7,37 (s, 110
Intermediário 59 [0280]
Fj< ΌΕΙ 'nh2 2-amino-5-(trifluorometil)benzoato de etilo A. 4-(trifluorometil)fenilcarbamato de terc-butilo [0281] Uma mistura de 4-trifluorometilanilina (40 mmol, 5 ml), di-terc-butilcarbonato (40 mmol, 8,7 g), solução IN de NaOH aquoso (20 ml) em THF (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. di-terc-butilcarbonato (20 mmol, 4,2 g) e solução IN de NaOH aquoso (20 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi evaporado e foi adicionado EtOAc. A solução foi lavada com solução aquosa de HC1 2N e solução salina e depois evaporada. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia sobre SiCg, eluindo com mistura de hexano/EtOAc, obtendo-se 9,3 g do produto esperado (90% de rendimento). δ RMN XH (300 MHz, DMS0-d6) : 1,46 (s, 9H) , 7,69-7,72 (d, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 8,35-8,38 (d, 1H) . ESI /MS (m/e, %): 263 [ (M+l) +, 100]. B. Ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-5- (trifluorometil)benzóico 111 [0282] Num frasco redondo de três gargalos, uma mistura de 4-(trifluorometil)fenilcarbamato de terc-butilo (11,5 mmol, 3,0 g) e TMDEA (34,4 mmol, 5,2 ml) em éter etílico anidro (70 ml) foi arrefecida a -78°C. Uma solução de n-BuLi 2,5M (34,4 mmol, 13,8 ml) em hexano foi lentamente adicionada ao longo de 20 minutos a -65°C. Após 10 minutos a -78°C, a mistura foi aquecida a -10°C e agitada durante 2 horas. A solução foi arrefecida a -78°C e CO2 seco foi borbulhado durante 1 hora e depois aquecido até à temperatura ambiente. Solução aquosa de NH4C1 saturado (35 ml) foi adicionada e extraída com éter dietílico. A fase orgânica foi evaporada e a mistura em bruto foi purificada por SÍO2 eluindo com misturas de DCM/MeOH obtendo-se 2,2 g do produto esperado (85% de rendimento). δ RMN ΧΗ (300 MHz, CDCI3) : 1, 52 (s, 9H) , 3,54 (s, 1H) 7, 73-7,76 (m, 1H) , . 8,35 (s, 1H) , 8,57-8,61 (m, 1H) 10,30 (bs, 1H) . ESI/MS (m/e, %) : 306 [ (M+l)+, 100]. C. 2-amino-5-(trifluorometil)benzoato de etilo [0283] Uma mistura de ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-(trifluorometil)benzóico (7,21 mmol, 2,2 g), H2SO4 (36 mmol, 1,92 ml) em etanol (25 ml) foi agitado a 100°C durante 16 horas. O solvente foi evaporado, foi adicionada água, o pH foi levado até 6 e extraído com CHCI3. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia sobre SÍO2 eluindo com mistura de DCM/MeOH, obtendo-se 0,69 g do produto esperado (41% de rendimento). δ RMN ΧΗ (300 MHz, CDCI3) : 1,38-1,43 (t, 3H), 4,32- 4, 39 (q> 2H) , 6, 10 (bs, 2H) , 6,68-6,71 (d, 1 H) , 6, 44- 6, 47 (d, 1H) . 8, 14 (s, 1H) . ESI/MS (m/e, %): 234 [(M+l)+, 100]. 112
Intermediário 60 [0284]
CFj 6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-amina A. 2-Cloro-3-iodo-5-nitropiridina [0285] Uma mistura de 3-iodo-5-nitropiridin-2-ol (37,60 mmol, 10 g) , POCI3 (86, 47 mmol, 7,94 ml) e PC15 (48,87 mmol, 10,2 g) foi aquecida a 140°C durante 45 minutos sob atmosfera de árgon. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, vertida lentamente sobre água gelada e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água, NaHC03 solução aquosa e solução salina. O solvente foi evaporado e a mistura em bruto foi purificada por cromatografia sobre SÍO2, eluindo misturas de hexano/ DCM, obtendo-se 7,32 g (69% de rendimento) do composto esperado. δ RMN XH (300 MHz, CDC13) : 8,90 (s, 1H, ) 9,19 (s, 1H) . B. 2-Cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina [0286] Num tubo Schlenck, foi aquecida a 70°C uma mistura de 2-cloro-3-iodo-5-nitropiridina (17,58 mmol, 5,00 g) , 2,2-difluoro-2-(fluorossulfonil)acetato de metilo (8,79 mmol, 1,12 ml) e Cul (2,64 mmol, 0,5 g) em DMF (30 ml) durante 3 horas sob atmosfera de árgon. Foi adicionado 2,2-difluoro-2-(fluorossulfonil)acetato de metilo (4,40 mmol, 0,6 ml) e a mistura foi aquecida a 70°C durante 16 horas. O solvente foi evaporado e foi extraída a mistura em bruto 113 entre água e acetato de etilo. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia sobre Si02, eluindo com mistura de hexano/DCM, obtendo-se 1,19 g do produto esperado (30% de rendimento). δ RMN XH (300 MHz, CDCI3) : 8,82 (ε, 1H, ) 9,41 (s, 1H) . C. 6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-amina [0287]
Uma mistura de 2-cloro-5-nitro-3- (trifluorometil)piridina (5,25 mmol, 1,19 g) , ZnBr2 (1,05 mmol, 0,200 g) e 5% Pt© (1,58 mmol, 0,31 g) em acetato de etilo (50 ml) foi agitada durante 20 horas sob atmosfera de hidrogénio. O catalisador foi filtrado e o sólido foi lavado com etanol aquecido. 0 solvente foi evaporado obtendo-se o produto esperado (0,95 g, rendimento 92%). δ RMN XH (300 MHz, DMSO-dg) : 5,59 (bs, 1H) . 7,37 (s, 1H, ) 7,92 (s, 1H) .
Intermediário 61 [0288]
2,5-diclorobenzoato de terc-butilo [0289] Obtido (1,64 g, 61 % de rendimento) seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 11 (passo B) a partir de ácido 2,5-diclorobenzóico (10,5 mmol, 2,0 g). δ RMN XH (200 MHz, CDCI3) : 1,6 (s, 12H) , 7,3 (m, 2H) 7,7 (m, 1H) . ESI/MS (m/e, %) : 247 [(M+l)\ 100], 249 [(M+l)\ 64]. 114
Intermediário 62 [0290]
2-iodo-3-metilbenzoato de terc-butilo [0291] Obtido (1,05 g, 86% de rendimento) segundo o procedimento descrito para o Intermediário 61, a partir de ácido 2-iodo-3-metilbenzóico (3,82 mmol, 1,0 g). δ RMN ΧΗ (200 MHz, DMSO-dg) : 1, 49-1, 62 (m, 9H) , 2,43 (s, 3H) , 7, 06-7,53 (m, 3H) . ESI/MS (m/e, %): 319 [(M+l)+, 100].
Intermediário 63 [0292]
2-bromo-3-fluorobenzoato de terc-butilo [0293] Obtido (1,39 g, 49% de rendimento) segundo o procedimento descrito para o Intermediário 61, a partir de ácido 2-bromo-3-fluorobenzóico (10,36 mmol, 2,27 g). ESI /MS (m/e, %): 275 [(M+l)+, 100], 277 [(M+l)+, 97].
Intermediário 64 115 [0294]
2-(6-bromo-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo [0295] Obtida (0,050 g, 25% de rendimento) seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 16, a partir de 2-amino-5-metilbenzoato de etilo (0,56 mmol, 0,100 g) e 2-bromo-5-iodo-3-metilpiridina (1,0 mmol, 0,166 g) . ESI/MS (m/e, %) : 349 [(M+l)\ 100], 351 [(M+l)+, 100].
Intermediário 65 [0296] ci
Br Ácido 2-(6-bromopiridin-3-ilamino)-5-clorobenzóico [0297] Uma mistura de 6-bromopiridin-3-amina (27,27 mmol, 4,70 g) e ácido 2,5-diclorobenzóico (54,34 mmol, 10,38 g) , Cu (2,71 mmol, 0,2 g) , CU2O (1,36 mmol, 0,2 g) e K2CO3 (54,27 mmol, 7,5 g) em 1,2-dimetoxietano (40 ml) foi aquecida num forno microondas a 130°C durante 14 horas, sob atmosfera de árgon. Foi adicionada água e a mistura foi filtrada por celite e extraída com AcOEt. A fase orgânica foi lavada com K2CO3 saturado, solução aquosa e solução salina. O solvente foi evaporado obtendo-se 3,08 g do produto esperado (rendimento de 31%) . 116 ESI /MS (m/e, %): 327 [(M+l)\ 77], 329 [(M+l)\ 100], 331 [ (M+l) +, 24] .
Intermediário 65 [0298]
Ácido 2-(6-bromo-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-clorobenzóico [0299] Obtido (0,51 g, 24% de rendimento) segundo o procedimento descrito para o Intermediário 13, a partir de 6-bromo-5-metilpiridin-3-amina (5,35 mmol, 1,0 g) e ácido 2,5-diclorobenzóico (10,68 mmol, 2,04 g). ESI /MS (m/e, %): 341 [(M+l)+, 77], 343 [(M+l)+, 100], 345 [ (M+l) +, 24] .
Intermediário 67 [0300]
Ácido 2-(6-bromo-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico [0301] Obtido (0,51 g, 20% de rendimento) segundo o procedimento descrito para o Intermediário 13, a partir de 6-bromo-5-metilpiridin-3-amina (7,70 mmol, 1,44 g) e ácido 2-cloro-5-metilbenzóico (15,36 mmol, 2,62 g). ESI/MS (m/e, %) : 321 [(M+l)+, 100], 323 [(M+l)+, 97]. 117
Intermediário 68 [0302]
Br Ácido 2-(6-bromo-5-metilpiridin-3-ilamino)benzóico [0303] Obtido (0,17 g, 14% de rendimento) segundo o procedimento descrito para o Intermediário 13, a partir de 6-bromo-5-metilpiridin-3-amina (2,70 mmol, 0,5 g) e ácido 2-bromobenzóico (4,03 mmol, 0,81 g) . ESI/MS (m/e, %) : 307 [(M+l)+, 100], 309 [(M+l)+, 97]. Intermediário 69 [0304]
2-(2-Ciclopropoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolano A. l-Bromo-2-ciclopropoxibenzeno [0305] Obtido (1,86 g, rendimento 75%) seguindo o procedimento descrito no Intermediário 25 (passo A) a partir de 2-bromofenol (9,25 mmol, 1,60 g). B. Ácido 2-ciclopropoxifenilborónico [0306] Obtido (0,245 g, rendimento 14%) seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 25 (passo B) , a 118 partir de l-bromo-2-ciclopropoxibenzeno (6,90 mmol, 1,86 g) · RMN 1H (200 MHz, CDC1 3) δ ppm 00 o (m, 4 Η) 1, 3 (s, 12 H) 3, 8 (nenhum, 2 H) 00 00 (m, 1H) 6, 9 (m, 1H) 7,2 (d, O (Τϊ II Hz, 1H) 7,4 (m, 1H) 7, 6 (m, 1H) ESI/MS (m/e, %): 261 [ (M+1) +, 100]
Intermediário 70 [0307]
6-fenilpiridin-3-amina [0308] Obtida (71% de rendimento) segundo o procedimento descrito para o Intermediário 39, a partir de 6-bromopiridin-3-amina e ácido fenilborónico. ESI/MS (m/e, %): 171 [(M+l)+, 100].
Intermediário 71 [0309]
3',5'-difluoro-2,4'-bipiridin-5-amina.
[0310] Obtida (50% de rendimento) segundo o procedimento descrito para o Intermediário 34 (passo A), a partir de 6-bromopiridin-3-amina e 3,5-difluoro-4- (tributilestanil)piridina. 119 ESI/MS (m/e, %): 208 [(M+l)+, 100].
Intermediário 72 [0311]
Ácido 2-bromo-5-ciclopropil-3-fluorobenzóico A. Ácido 3-ciclopropil-5-fluorobenzóico [0312] Obtido (16% de rendimento) seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 8 (passo A) , a partir de ácido 3-cloro-5-fluorobenzóico. ESI/MS (m/e, %): 179 [(M-l)“, 100]. B. Ácido 2-bromo-5-ciclopropil-3-fluorobenzóico [0313] A uma solução de TMDA (1,3 ml, 8,61 mmol) em THF seco (9 mL) sob atmosfera inerte a -65°C, foi adicionada gota a gota uma solução 1,4M de sec-BuLi (8 ml, 11,20 mmol) . Depois foi adicionada gota a gota uma solução de ácido 3-ciclopropil-5-fluorobenzóico (0,69 g, 3,83 mmol) em THF seco (3 mL) e agitada durante lh. Então uma solução de 1,2-dibromotetracloroetano (5 g, 15,48 mmol) em THF seco (11 mL) foi adicionada gota a gota durante lh e agitada por mais 20 min. Foi obtida uma suspensão branca. O banho de arrefecimento foi removido e foram adicionados água a -20°C (30 mL) e éter dietílico (30 mL) . A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi acidificada (até pH:l) usando uma solução aquosa 2N de HC1 (13 mL necessários) e extraída com éter dietílico. A fase orgânica foi lavada com água e 120 solução salina, seca, filtrada e concentrada em vácuo para obter uma mistura 1:1 do composto esperado e matéria-prima (38% de rendimento), que foi usado sem mais purificação. ESI/MS (m/e, %) : 257 [(M-l)“, 100], 259 [(M-l)~, 97].
Intermediário 73 [0314]
2-metil-5-(3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1,3,4-oxadiazol A. 3-iodobenzoato de etilo [0315] Obtido (75% de rendimento) seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 10, a partir de ácido 3- iodobenzóico. ESI/MS (m/e, %): 277 [(M+l)+, 100] B. 3-iodobenzohidrazida [0316] Num tubo Schlenck, uma mistura de 3-iodobenzoato de etilo (1,80 g, 6,52 mmol) e hidrato de hidrazina (3,18 ml, 65,2 mmol) em etanol (25 ml) foi aquecida a 80°C de um dia para o outro. 0 solvente foi evaporado e o produto em bruto foi redissolvido em DCM e lavado com água e solução salina. A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada sob vácuo para produzir o composto do titulo como um sólido branco (88% de rendimento). ESI/MS (m/e, %): 263 [(M+l)+, 100] 121 C. 2-(3-iodofenil)-5-metil-l,3,4-oxadiazol [0317] Num tubo Schlenck, uma mistura de 3-iodobenzohidrazida (510 mg, 1,95 mmol) e 1,1,1-trietoxietano (1,14 ml, 6,23 mmol) em ácido acético (15 ml) foi aquecido a 150°C durante 3h. 0 solvente foi evaporado e o produto em bruto foi redissolvido em acetato de etilo e lavado com solução de NaHCCç a 4%, água e solução salina. A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada sob vácuo para produzir o composto do titulo como um sólido branco (92% de rendimento). ESI/MS (m/e, %): 287 [(M+l)+, 100] D. 2-metil-5-(3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1,3,4-oxadiazol [0318] Obtido (62% de rendimento) seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 25 (passo B), a partir de 2-(3-iodofenil)-5-metil-l,3,4-oxadiazol. RMN ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ ppm 1,4 (s, 12 H) 2,6 (s, 3 H) 7,5 (t, J=7, 7 Hz, 1H) 8,0 (t, J=7,4 Hz, 1H) 8,2 (m, 1H) 8,4 (s, 1H)
Intermediário 74 [0319]
Br 5-bromo-2-(2-trifluorometil)fenil)pirimidina [0320] Obtida (52% de rendimento) segundo o procedimento descrito para o Intermediário 21, a partir de 5-bromo-2-iodopirimidina e ácido 2-(triflurometil)fenilborónico. 122 ESI /MS (m/e, %) : 303 [(M+l)\ 100], 305 [(M+l)+, 97].
EXEMPLOS
Exemplo 1 [0321]
Ácido 5-ciclopropil-2-(2-fenilpirimidin-5-ilamino)benzóico [0322] Foi aquecida uma mistura do Intermediário 8 (0,20 g, 1,15 mmol), Intermediário 21 (0,30 g, 1,15 mmol), carbonato de potássio (1,72 mmol, 0,238 g) , CU2O (0,06 mmol, 0,008 g) e Cu (0,11 mmol, 0, 007 g) em DME (5 ml), a 130°C, num tubo Schlenk, de um dia para o outro em atmosfera de árgon. 0 solvente foi evaporado e a mistura em bruto foi purificada sobre Si02, eluindo com misturas de CH2CI2/ MeOH, obtendo-se 0,120 g (57% de rendimento) do composto esperado. RMN (40 0 MHz, DMSO -d6) δ ppm: 0, 6 (s, 2 H) 0, , 9 (m, 2 H) 1, 9 (m , 1H) 7,2 (d, J= 8,6 Hz, 1H) 7, 3 (d, J= 8,2 Hz, 1H) 7, 5 (m, 2 H) 7,7 (m , 1H) 8 ,3 (d, J= 7, 0 Hz, 2 H) 8 , 5 (m, 1H) 8, • 8 (s , 2 H) 9,4 (s, 1H) 13, 3 (m, 1H) . ESI/MS (m/ e, %) : 332 [ (M+l) +, , 100]
Exemplo 2 123 [0323]
Ácido 2-(6-ciclopropil-5-metilpiridin-3-ilamino)-5- metilbenzóico A. 2-(6-ciclopropil-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc—butilo [0324] Foi aquecida uma mistura do Intermediário 16 (1,33 mmol, 0,502 g), ácido ciclopropilborónico (1,83 mmol, 0,157 g) , K3PO4 (4,52 mmol, 0, 960 g) , triciclohexilfosfina (PCy3) (0,14 mmol, 0, 040 g) e Pd(AcO)2 (0,07 mmol, 0,015 g) numa mistura de tolueno/água 20:1 (25 ml), a 110°C, num tubo
Schlenk, durante 72 horas em atmosfera de árgon. A mistura em bruto foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca sobre MgSCh, filtrada e o solvente foi removido para obter 0,514 g (83% de rendimento) do produto esperado. ESI /MS (m/e, %) : 339 [(M+l)\ 100] B. Ácido 2-(6-ciclopropil-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico [0325] Agit ou-se uma solução de 2-(6-ciclopropil-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo (1,52 mmol, 0,514 g) em TFA (5 ml), à temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi reduzido a baixa pressão e a mistura em bruto foi purificada por cromatografia de fase reversa, utilizando um gradiente de 30% a 100% (Água-ACN) , obtendo-se 0,150 g (35% de rendimento) do produto esperado. 124 RMN ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,75-1, 06 (m, 4H) , 2,05 (m, 1H) , 2,22 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H, ) 7,03 (d, J= 8,61 Hz, 1H) . 7,22 (d, J=8,61 Hz, 1H) . 7,40 (s, 1H) , 7,71 (s, 1H) . 8,15 (s, 1H, ) 9,35 (s, 1H) . ESI/MS (m/e, %): 283 [(M+l)+, 100]
Exemplo 3
1-óxido de 5-(2-carboxi-4-ciclopropilfenilamino)-3-metil-2-fenilpiridina A. 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoato de etilo [0327] Foi aquecida uma mistura de Intermediário 9 (0, 67 mmol, 0,150 g), Intermediário 2 (0,67 mmol, 0,123 g), CS2CO3 (0,94 mmol, 0,3 g) , Xanthpos (0,13 mmol, 0,077 g) e Pd2 (dba)3 (0,07 mmol, 0,061 g) em dioxano (2,5 ml) a 110°C, num tubo Schlenk, durante 12 horas em atmosfera de árgon. O solvente foi evaporado e a mistura em bruto foi extraída entre água e acetato de etilo. A fase orgânica foi evaporada, obtendo-se 0,245 g do produto esperado (rendimento de 99%). ESI/MS (m/e, %): 373 [(M+l)+, 100]. B. Ácido 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3- ilamino)benzóico [0328] 0 resíduo sólido obtido no passo A foi dissolvido em etanol (5 ml) e foi adicionado NaOH 2N (0,67 ml) em solução aquosa. A mistura foi aquecida a 60°C durante 2 125 horas, o solvente foi evaporado e o produto sólido obtido foi suspenso em água. 0 pH foi levado até 6,5 e extraído com CHC13. A mistura em bruto foi purificada sobre um cartucho SCX, eluindo com MeOH/NH3 10:1, obtendo-se 0,070 g do produto esperado (rendimento de 29%). RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,63 (q, 2H) , 0,90 (q, 2H) , 1, 84 (m, 1H) , 2,33 (s, 3H), 7,12 (d, 1H). 7,24 (s, 1H) . 7,38- 7,58 (m, 6H), 7,73 (s, 1H) . 8,51 (s, 1H) . ESI/MS (m/e, %) : 345 [(M+l)+, 100] . C. 1-óxido de 5-(2-carboxi-4-ciclopropilfenilamino)-3-metil-2-fenilpiridina [0329] Foi adicionado ácido meta-cloroperbenzóico (mCPBA) a uma solução agitada de ácido 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzóico (0,29 mmol, 0,1 g) em 4 ml de diclorometano, em porções, a 0o sob atmosfera de árgon. Após esta adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo sólido triturado com uma mistura de água/acetato de etilo. 0 sólido foi filtrado, obtendo-se 0,035 g (33% de rendimento) do produto esperado. RMN (300 ΜΗ: z, DMS0-d6) δ ppm: 0, 62 (d, 2H) , 0,92 (d, 2H) , 1,28 (m, 1H), 1,99 (s, 3H) , 7, 16 (s, 1H). 7,23 (ε d 1Η) . 7,31 (s, 3H), 7,46 (s, 3H) , 7,66 (s, 1H) . 8, 10 (s, 1 H) . ESI/MS (m/e, %) : 361 [(M+l)+, 100] .
Exemplo 4 126 [0330]
Ácido 5-metil-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3- ilamino)benzóico [0331] Foi aquecida uma mistura de Intermediário 13 (0,57 mmol, 0,150 g), ácido 3-(trifluorometil)fenilborónico (0,63 mmol, 0,119 g) , carbonato de césio (1,71 mmol, 0,558 g) e PdCl2dppf.CH2CI2 (0, 006 mmol, 0, 047 g) em dioxano/água 3:1 (4 ml), a 120°C, num tubo de Schlenk, durante a noite em atmosfera de árgon. O solvente foi evaporado e a mistura em bruto foi purificada sobre SÍO2, eluindo com misturas de CH2CI2/ MeOH, obtendo-se 0,120 g (56% de rendimento) do composto esperado. RMN 1E (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,27 (s, 3H) , 7,31- 7,33 (m, 3H) , 7,73-7, 76 (m, 4H) , 8, 04-8,22 (m, 1H) . 8, 33-8,38 (m, 2H) , 8,60 (s, 1H) . 9,64 (bs, 1H) . ESI/MS (m/e, %): 373 [(M+l)+. 100].
Exemplo 5 [0332]
OH Ácido 5-ciclopropil-2-(6-hidroxi-5-fenilpiridin-3- ilamino)benzóico 127 Ácido A. 2-(6-(benziloxi)-5-fenilpiridin-3-ilamino)-5-ciclopropilbenzóico [0333] Obtido (0,155 g, 42% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 3 (passo A) a partir dos Intermediários 9 (0,78 mmol, 0,175 g) e 26 (0,78 mmol, 0,215 g) . ESI /MS (m/e, %) : 437 [(M+l)\ 100]. B. Ácido 5-ciclopropil-2-(6-hidroxi-5-fenilpiridin-3-ilamino)benzóico [0334] Agitou-se uma solução de 2-( 6-(benziloxi)-5-fenilpiridin-3-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de metilo (0,34 mmol, 0,155 g) em TFA (1,3 ml) a 45°C, durante 30 minutos. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi solvida em etanol (2 ml) e adicionado NaOH 2N aquoso, agitando-se durante 16 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido e o produto em bruto foi neutralizado com HC1 2N aquoso e extraído com CHC13. A mistura em bruto foi purificada por troca iónica através de um cartucho SCX, obtendo-se 0,060 g (50% de rendimento). ESI/MS (m/e, %): 347 [(M+l)+, 100].
Exemplo 6 [0335]
Acido 5-ciclopropil-2-(2-(2,6-difluoro-4- hidroxifenil)pirimidin-5-ilamino)benzóico 128 [0336] Obtido (0,52 g, rendimento de 51%) segundo o procedimento descrito no Exemplo 1 a partir dos Intermediários 8 (0,491 g, 2,77 mmol) e 22 (2,5 mmol, 0,817 g) . RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,6 (m, 2 H) 0,9 (m, 2 H) 1,9 (m, 1 H) 6,6 (d, J=9,4 Hz, 2 H) 7,1 (d, J=9, 0 Hz, 1 H) 7,3 (m, 1 H) 7,7 (s, 1 H) 8,8 (s, 2 H) 10,9 (s, 1 H) . ESI/MS (m/e, %): 384 [(M+l)+, 100]
Exemplo 7 [0337]
Ácido 5-ciclopropil-2-(6-metoxi-5-fenilpiridin-3- ilamino)benzóico A. 5-ciclopropil-2-(6-metoxi-5-fenilpiridin-3-ilamino) benzoato de etilo [0328] Num tubo Schlenk, foi aquecida a 120°C uma mistura de Intermediário 9 (0,45 mmol, 0,1 g), Intermediário 3 (0,42 mmol, 0, 085 g) , Pd2dba3 (0,04 mmol, 0,041 g) , Xanthpos (0,09 mmol, 0, 052 g) e CS2CO3 (0,62 mmol, 0,2 g) em dioxano (3 ml), durante 18 horas em atmosfera de árgon. 0 solvente foi evaporado e a mistura em bruto foi extraída entre água e acetato de etilo. O resíduo sólido foi purificado por cromatografia sobre SÍO2, eluindo com 129 misturas de diclorometano/ metanol, obtendo-se 0,035 g do derivado éster correspondente. ESI /MS (m/e, %) : 389 [(M+l)\ 100]. B. Ácido 5-ciclopropil-2-(6-metoxi-5-fenilpiridin-3-ilamino)benzóico [0339] O resíduo sólido obtido no passo A foi dissolvido em 2,5 ml de etanol e foram adicionados 0,180 ml de NaOH 2N em solução aquosa. A mistura foi aquecida a 60°C durante 2 horas, o solvente foi evaporado e o produto sólido obtido foi suspenso em água. O pH foi levado até 6,5 e extraído com CHCI3. A mistura em bruto foi purificada sobre um cartucho SCX, eluindo com MeOH/NH3 10:1, obtendo-se 0,025 g do produto esperado (rendimento de 77%). RMN XH (300 MHz, CDC13) δ ppm: 0,63 (m, 2 H) 0,79 - 1,16 (m, 2 H) 1, 64 - 2, 09 (m, 1 H) 3,81 - 4,34 (m, 3 H) 6, 69 - 7, 03 (m, 1 H) 7,11 (s, 1 H) 7,21 - 8,01 (m, 7 H) 8,08 (s, 1 H) . ESI/MS (m/e, %): 361 [(M+l)+. 100].
Exemplo 8 [0340]
Ácido 2-(5-fluoro-6-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico A. 2-(5-fluoro-6-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metibenzoato de terc-butilo 130 [0341] Foi aquecida uma mistura de Intermediário 19 (0,99 mmol, 0,332 g) , ácido fenilborónico (1,48 mmol, 0,180 g) , carbonato de potássio (3,15 mmol, 0,436 g) e Pd(PPh3)4 (0,10 mmol, 0,114 g) em DMF (10 ml) a 120°C, num tubo Schlenk, durante 5 horas num forno de microondas. A mistura em bruto foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e o solvente foi removido. A mistura em bruto foi purificada sobre Si02, eluindo com misturas de hexano e acetato de etilo, obtendo-se 0,313 g do produto esperado (68% de rendimento). ESI/MS (m/e, %): 384 [(M+l)+, 100] B. Ácido 2-(5-fluoro-6-fenilpiridin-3-ilamino)-5- metilbenzóico [0342] Agitou-se uma solução de 2-(5-fluoro-6-fenilpiridina-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo (0,83 mmol, 0,313 g) em TFA (5 ml) à temperatura ambiente, durante 30 minutos. 0 solvente foi reduzido a baixa pressão e a mistura em bruto foi purificada por cromatografia de fase reversa, utilizando um gradiente de 30% a 100% (Água-ACN) , obtendo-se 0,119 g (40% de rendimento) do produto esperado. RMN 1ti (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,29 (s, 3 H) 7,29 - 7,55 (m, 6 H) 7,64 (d, J=13,69 Hz, 1 H) 7,77 (s, 1 H) 7,88 (d, J=7, 04 Hz, 1 H) 8,45 (s, 1 H) 9, 56 - 9, 76 (m, 1 H) ESI/MS (m/e, %): 323 [(M+l)+, 100]
Exemplo 9 [0343] 131
Ácido 2-(6-(etil(metil)amino)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico [0344] Adicionaram-se N-metiletanamina (0,1 ml, 1,16 mmol) e KtBuO (1,67 mmol, 0,187 g) a uma solução de Intermediário 16 (1,06 mmol, 0,4 g) em dioxano seco (3,5 ml). Fez-se borbulhar nitrogénio através da solução. Adicionaram-se Pd2 (dba) 3 (0,01 mmol, 0,01 g) e cloreto l,3-bis(2,6- diisopropilfenil) de imidazólio (0,03 mmol, 0,014 g) e fez-se, novamente, borbulhar o gás inerte. Aqueceu-se a 120°C, no microondas, durante 5h. Adicionaram-se mais 0,207 ml (2,40 mmol) de amina, 560 mg (5,00 mmol) de KtBuO, 30 mg (0,03 mmol) de Pd2 (dba) 3, 42 mg (0,09 mmol) de cloreto de 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazólio e 1 ml adicional de solvente. Reestabeleceu-se a atmosfera inerte. Aqueceu-se no microondas durante 5 horas, sob as condições anteriores. Verteu-se sobre água e lavou-se com éter dietílico. A fase orgânica aquosa básica foi acidificada até atingir um pH:l-3 e extraída com éter dietílico. A fase orgânica foi seca, filtrada e concentrada in vacuo. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia (Si02, diclorometano:metanol 10:0,5), obtendo-se 0,08 g do composto esperado (2% de rendimento). RMN XH (200 MHz , DMSO- -d6) δ ppm: 1 -P 00 0 r- II •"D , 19 Hz, 3 H) , 2,21 (s , 3 H) , 2, 22 (s, 3 H) , 2,72 (s , 3 H) , 3, 05 (q, J=7,19 Hz, 2 H) , 6, 90 (d, J= N 0 00 1 H) , v, 17 (dd, II 00 0 , 1, 95 Hz, 1 H) , 7, 39 (d, J=l, 95 Hz, 1 H ) , 7, 68 (d, J= 1, 95 Hz, 1 H) , 7, 99 (d, J=l,95 Hz, 1 H) . ESI/MS (m/e, %): 300 [(M+l)+, 100] 132
Exemplo 10 [0345]
Acido 5-ciclopropil-2-(3'-fluoro-2,4'-bipiridin-5- ilamino)benzóico [0346] Foi aquecida uma mistura de Intermediário 14 (1,66 mmol, 0, 676 g) , 3-fluoro-4-(tributilestanil)piridina (1,66 mmol, 0, 642 g) , PdCÍ2dppf.DCM (0,17 mmol, 0,136 g) e Cul (0,33 mmol, 0, 063 g) em DMF (12 ml) a 120°C, num tubo de Schlenk, durante a noite. A mistura foi filtrada por celite e o solvente foi evaporado. A mistura em bruto foi extraída entre éter etílico e água. A fase orgânica foi evaporada e o resíduo em bruto foi purificado sobre SÍO2, eluindo com misturas de hexano/acetato de etilo, obtendo-se 0,049 g do produto esperado (9% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm: 0, 6 (m, 2 H) , 0, 9 (m, 2 H) . 1, 9 ( ;m, 1 H) , 7,2 (dd, J=8 , 6 , 2,3 Hz, 1 H) , 7,4 (d, J= 8,6 Hz, 1 H) , 7,7 (d, J= 2, 3 Hz, 1 H) , 7,8 (dd, J= 8, 6, 2,7 Hz, 1 H) , 7, 9 (d, J=8 ,2 Hz, 1 H) , 8, 0 (dd, J= 6, 7, 5, 1 Hz, 1 H) , 8,5 (d, J= 4, 3 Hz, 1 H) , 8, 6 (m, 2 H) 9, 6 (m, 1 H) . ESI/MS (m/e , %) : 350 [ (M+1) +, 100 ] .
Exemplo 11 133 [0347] [0347]
c Ácido 2-(6-(dietilamina)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5- metilbenzóico [0348] Obtido segundo o procedimento descrito no Exemplo 9, a partir do Intermediário 16 (400 mg, 1,06 mmol) e dietilamina (0,12 ml, 1,17 mmol). Após purificação, obtiveram-se 0,040 g do produto esperado (10% de rendimento). RMN XH (200 MHz r DMSO- -d6) δ ppm: 1, 00 (t , J= 7, 03 Hz , 6 H) , 2, 20 (s , 3 H ) , 2, 22 (s, 3 H) , 3. 11 (q, J=7, 03 Hz, 4 H) , 6, 93 (d, J= = 8,59 Hz, 1 H), 7, 13 - 7,25 (m, 1 H) , 7,44 (d, J = =2, 0 0 Hz, 1 H) , 7, 69 (s, 1 H) , 8, 02 (d, J=2,73 Hz, 1 H) / 9, 25 (s, 1 H), 12, . 98 (s , 1 H) . ESI/MS (m/e , %) 314 ((M+l)+ , 100].
Exemplo 12 [0349]
Ácido 2-(6-((2-metoxietil)(metil)amina)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico [0350] Obtido segundo o procedimento descrito no Exemplo 9, começando com o Intermediário 16 (400 mg, 1,06 mmol) e 2-metoxi-iV-met iletanamina (0,14 ml, 1,51 mmol). Após 134 purificação, obtiveram-se 0,040 g do produto esperado (10 de rendimento) . RMN XH ( 200 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,21 (s, 3 H) r 2, 23 (s, 3 H) , 2,79 ( s, 3 H) , 3,07 - 3,27 (m, 5 H) r 3, 51 (t, J=6, 05 Hz, 2 H) , 6,90 (d, J=8 ,59 Hz, 1 H) r 7, 06 - 7,24 (m, 1 H), 7 ,39 (s, 1 H), 7, 68 (s, 1 H) r 7, 87 - 8,19 (m, 1 H) , 8, 73 - 10,03 (m, 1 H) . ESI/MS ( m/e, %): 330 [ (M+l) +, 100]
Exemplo 13 [0351]
Ácido 2-(5-cloro-6-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico A. 2-(5-cloro-6-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metibenzoato de terc-butilo [0352] Obtido (0,005 g, 3% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 8 (passo A) a partir de 0,230 g (0,58 mmol) de Intermediário 20A e 0,106 g (0,87 mmol) de ácido fenilborónico. ESI/MS (m/e, %): 395 [(Μ—1)+, 100] B. Ácido 2-(5-cloro-6-fenilpiridin-3-ilamino)-5- metilbenzóico [0353] Obtido (0,005 g, 87% de rendimento) segundo o procedimento descrito pelo Exemplo 8 (passo B) a partir de 0, 006 g (0,02 mmol) de 2-(5-cloro-6-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo em 1 ml de TFA. 135 RMN ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,20 (s, 3 H) , 7,02 - 7,54 (m, 7 H) , 7,63 (s, 1 H) , 8,23 (d, J=17,22 Hz, 1 H) 8,63 (s, 1 H) . ESI/MS (m/e, %): 337 [(Μ—1)—, 100]
Exemplo 14 [0354]
Ácido 5-ciclopropil-2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirimidin-5-ilamino)benzóico A. 2-(2-(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de metilo [0355] Foi aquecida uma mistura de 2-amino-5- ciclopropilbenzoato de metilo (descrito para o Intermediário 8 (passo A)) (0,75 mmol, 0,165 g) ,
Intermediário 23 (5-bromo-2-(2-clorofenil)pirimidina) (0,75 mmol, 0,202 g), CS2CO3 (1,06 mmol, 0,345 g) , Xanthpos (0,15 mmol, 0, 089 g) e Pd2 (dba) 3 (0,08 mmol, 0, 074 g) em dioxano (4 ml) a 110°C, num tubo de Schlenk, durante 12 horas em atmosfera de árgon. Após filtração sobre celite, o solvente foi evaporado e a mistura em bruto foi purificada sobre SÍO2, eluindo com hexano/acetato de etilo, obtendo-se 0,210 g do derivado éster correspondente (72% de rendimento). ESI /MS (m/e, %) : 380 [(M+l)+, 100]. 382 [(M+l)+, 35]. B. Ácido 2-(2-(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5- ciclopropilbenzóico 136 [0356] O resíduo sólido obtido no passo A foi dissolvido em metanol (3 ml) e foi adicionado NaOH 2N (1 ml) em solução aquosa. A mistura foi aquecida a 60°C durante 2 horas, o solvente foi evaporado e o produto sólido obtido foi suspenso em água. O pH foi levado até 6,5 e extraído com CHCI3. A mistura em bruto foi purificada sobre SÍO2, eluindo com DCM/MeOH a 2%, obtendo-se 0,170 g do produto esperado (rendimento de 81%) . RMN (300 MHz, DMSO-de) δ ppm: 1,2 (m, 2H) , 1, . 5 (m, 2H) , 2 ,5 (m, 1H) , 7,8 (dd, J= 8, 6, 2,3 Hz, 1H) . 7, , 9 (d, J= 8, 61 Hz r 1H) . 8,0 (m, 2 H) , 8,1 (m, 1H) . 8, 2 (d, J= 2, 3 Hz, 1H) . 8 ,3 (m, 1H) • 9,4 (s, 2H) , 10, 0 (s , 1 H) , 13 ,8 (s, 1H) . ESI /MS (m/e, %): 366 [(M+l)+, 100], 368 [(M+l)+, 35]. C. Ácido 5-ciclopropil-2-(2-(2-ciclopropilfenil)pirimidin-5-ilamino)benzóico [0357] Foi aquecida uma mistura de ácido 2- (2- (2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzóico (0,55 mmol, 0,200 g) , ácido ciclopropilborónico (0,71 mmol, 0,061 g) , K3PO4 (1,86 mmol, 0,395 g) , triciclohexilfosfina (PCy3) (0,05 mmol, 0,015 g) e Pd(AcO)2 (0,03 mmol, 0, 006 g) numa mistura de tolueno/água 6:1 (6 ml) a 110°C, num tubo
Schlenk, durante 72 horas em atmosfera de árgon. A mistura em bruto foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e o solvente foi removido. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia de fase reversa, eluindo com um gradiente de 100% de água para 100% de MeOH/AcN 1:1, obtendo-se 0,016 g (71% de rendimento). RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm: 0,6 (m, 4 H) , 0,9 (m, 4H) , 1,9 (m, 2H) , 7,0 (d, J=7,0 Hz, 1H) , 7,3 (m, 3H) , 137 7,5 (s, 1H) . 7,6 (d, J=2,0 Hz, 1H) . 8,3 (s, 1H) . 8,8 (s, 2H) , 9,5 (s, 1H) , 13,2 (s, 1H) . ESI/MS (m/e, %): 372 [(M+l)+, 100].
Exemplo 15 [0358]
Ácido 5-ciclopropil-2-(5-fenilpiridin-3-ilamino)benzóico A. 5-ciclopropil-2-(5-fenilpiridin-3-ilamino) benzoato de etilo [0359] Obtido (0,084 g, 79% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 7 (passo A) começando com os Intermediários 9 (0,29 mmol, 0,066 g) e 4 (0,29 mmol, 0,05 g) . ESI/MS (m/e, %): 359 [(M+l)+, 100]. B. Ácido 5-ciclopropil-2-(5-fenilpiridin-3-ilamino) benzóico [0360] Obtido (0,07 g, 87% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 7 (passo B) a partir de 0,084 g de 5-ciclopropil-2-(5-fenilpiridin-3-ilamino) benzoato de etilo. RMN ΧΗ (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm: 0,58 (m, 2 H) 0,76 - 0,99 (m, 2 H) 1, 76 - 2, 06 (m, 1 H) 6, 92 - 8, 09 (m, 9 H) 8,22 - 8, 68 (m, 2 H) . ESI/MS (m/e, %): 331 [(M+l)+, 100]. 138
Exemplo 16 [0361]
Ácido 5-metil-2—(quinolin-3-ilamino)benzóico A. 5-metil-2-(quinolin-3-ilamino)benzoato de etilo [0362] Obtido (0,845 g, 97% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 14 (passo B) a partir de 2-amino-5-metilbenzoato de etilo (0,395 g, 2,20 mmol) e 3-bromoquinolina (0,46 g, 2,20 mmol). ESI/MS (m/e, %): 307 [(M+l)+, 100]. B. Ácido 5-metil-2-(quinolin-3-ilamino)benzóico [0363] Obtido (0,542 g, 86% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 14 (passo B) a partir de 5-metil-2-(quinolin-3-ilamino)benzoato de etilo (0,845 g, 2,1 mmol). RMN ΧΗ (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm: 2,3 (s, 3H) , 7,3 (dd, J= 8,6, 2,3 Hz, 1H) , 7,4 (m, 1H) , 7,6 (m, 2H) , 7,8 (s, 1H) . 7,9 (d, J=7, 8 Hz, 1H) . 7,9 (d, J=7,8 Hz, 1H) , 8,1 (d, J= 2,3 Hz, 1H) . 8,8 (d, J= 2,7 Hz, 1H) . 9,7 (s, 1H) . 13,2 (s, 1 H) . ESI/MS (m/e, %) : 279 [(M+l)+, 100].
Exemplo 17 139 [0364]
Ácido 5-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3- ilamino)benzóico [0365] Uma solução de ácido 5-metil-2-(quinoli n-3- ilamino) benzóico (Exemplo 16) (1,08 mmol, 0,30g) em TFA (2,5 ml ) foi hidrogenada sob pressão (58 psi) , com Pt02 (0, 11 mmol, 0, 028 g) como catalisador, até ao desaparecimento de toda a matéria-prima. Após este procedimento, a mistura de reacção foi filtrada, concentrada e redissolvida em água. 0 pH foi ajustado para 4-5 pela adição de NaOH 2N, formando-se um sólido. 0 sólido amarelo formado correspondia ao composto desejado (0,249 mg, 79% de rendimento). RMN *Η (400 MHz, DMSO-de) δ PPm: 00 1-1 (m, 4H), 2, 3 (s, 3H) , 2, 8 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,9 (t, J=6,2 Hz, 2H) r 7,2 (d, J=8,5 Hz, 1H) , 7,3 (m, 1H) , 7,7 (s, 1H), 7, 9 (s, 1H) . 8,4 (d, J=l, 7 Hz, 1H) . 9,4 (s, 1 H) , 13,3 (s , i H) . ESI/MS (m/e, %): 283 [(M+l)+, 100]. Exemplo 18 [0366]
Ácido 2-(5-cloro-2-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico 140 A. 2-(5-cloro-2-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metibenzoato de terc-butilo [0367] Obtido (0,008 g, 3% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 8 (passo A) a partir do Intermediário 20B (0,58 mmol, 0,230 g) e ácido fenilborónico (0,87 mmol, 0,106 g) . ESI/MS (m/e, %): 395 [(M+l)+, 100] B. Ácido 2-(5-cloro-2-fenilpiridin-3-ilamino)-5- metilbenzóico [0368] Obtido (0,025 g, 34% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 8 (passo B) a partir de 2-(5-cloro-2-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo (0,17 mmol, 0, 068 g) . RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,20 (s, 3H) , 7,19 - 7,71 (m, 8H) , 7,88 (s, 1 H) , 8,32 (s, 1H) . 9,48 (s, 1 H) . ESI/MS (m/e, %): 339 [(M+l)+, 100]
Exemplo 19 [0369]
Ácido 5-ciclopropil-2-(5,6-difenilpiridin-3- ilamino)benzóico A. 5-ciclopropil-2-(5, 6-difenilpiridin-3-ilamino) benzoato de etilo 141 [0370] Obtido (0,09 g, 38% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 7 (passo A) a partir dos Intermediários 9 (0,71 mmol, 0,16 g) e 5 (0,55 mmol, 0,135 g) · ESIIMS (m/e, %): 435 [(M+l)+, 100]. B. Ácido 5-ciclopropil-2-(5,6-difenilpiridin-3-ilamino) benzóico [0371] Obtido (0,035 g, 42% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 7 (passo B) a partir de 0,090 g (0,21 mmol) de 5-ciclopropil-2-(5,6-difenilpiridin-3-ilamino) benzoato de etilo. RMN ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ ppm: 0,65 (d, 2 H) 0,90 (d, 2 H) 1,75 - 1, 99 (m, 1 H) 7,06 - 7,41 (m, 12 H) 7,61 (s, 1 H) 7,78 (s, 1 H) 8,62 (s, 1 H) . ESI/MS (m/e, %): 407 [(M+l)+, 100].
Exemplo 20 [0372]
Ácido 5-ciclopropil-2-(2-(2,6-difluorofenil)pirimidin-5- ilamino)benzóico [0373] Foi aquecida uma mistura de Intermediário 8 (0, 90 g, 5,77 mmol), Intermediário 24 (1,38 g, 5,09 mmol), CS2CO3 (12,18 mmol, 3,97 g), Xanthpos (1,02 mmol, 0,59 g) e Pd2 (dba) 3 (0,51 mmol, 0,47 g) em dioxano (30 ml) a 110°C, num tubo de Schlenk, durante 12 horas em atmosfera de árgon. 0 solvente foi evaporado e a mistura em bruto 142 extraída entre água acidulada e acetato de etilo. A fase orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e o solvente foi removido. A mistura em bruto foi triturada com DCM para fornecer 1,145 g do produto esperado (61% de rendimento). RMN XH (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm : 0, 6 (m, 2H) 0, 9 (m, 2H) 1, 9 (m, 1H) 7,2 (m, 3H) 7,4 (m, 1 H) 7,6 (m, 1 H) 7,7 (d, J= 2, 3 Hz, 1 H) 8,8 (s, 2H) 9, 5 (s, 1 H) 13, 3 (s, 1 H) . ESI/MS (m/e, %): 368 [(M+l)+, 100]. Exemplo 21 [0374] ho^o
Ácido 5-ciclopropil-2-(5-metilpiridin-3-ilamino) benzóico A. 5-ciclopropil-2-(5-metilpiridin-3-ilamino) benzoato de etilo [0375] Obtido (0,11 g, 42% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 7 (passo A) a partir do Intermediário 9 (0,89 mmol, 0,2 g) e 5-metilpiridin-3-amina (0,89 mmol, 0, 096 g) . ESI/MS (m/e, %): 297 [(M+l)+, 100]. B. Ácido 5-ciclopropil-2-(5-metilpiridin-3-ilamino) benzóico [0339] O resíduo sólido obtido no passo A foi dissolvido em 4 ml de etanol e foram adicionados 0,4 ml de NaOH 2N em solução aquosa. A mistura foi agitada a 25°C durante 16 horas, o solvente foi evaporado e o sólido obtido foi 143 suspenso em água. 0 pH foi levado até 6,5 e extraído com CHCI3, obtendo-se 0,06 g do produto esperado (rendimento de 60%) . RMN ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) : 0,59 (d, 2H) , 0,90 (d, 2H) , 1,89 (m, 1H) , 2,27 (s, 3H) , 7,16 (s, 2H) , 7,46 (s, 1H) . 7,64 (s, 1H) . 8,05 (s, 1H) . 8,26 (s, 1 H) . ESI /MS (m/e, %) : 269 [(M+l)+, 100].
Exemplo 22 [0377]
Ácido 2-(2-(3-ciclopropoxifenil)pirimidin-5-ilamino)-5- ciclopropilbenzóico A. 2-(2-(3-ciclopropoxifenil)pirimidin-5-ilamino)-5- ciclopropilbenzoato de metilo
[0378] Foi aquecida uma mistura de Intermediário 17 (0,305 g, 1 mmol) , Intermediário 25 (0,260 g, 1 mmol) , K2CO3 2M (1,98 mmol, 1 ml) e Pd(PPh3)4 (0,1 mmol, 0,114 g) em dioxano (7 ml) a 110°C, num tubo Schlenk, durante 12 horas em atmosfera de árgon. 0 solvente foi evaporado e a mistura em bruto foi extraída entre água e acetato de etilo. A fase orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e o solvente foi removido. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia sobre SÍO2, eluindo com misturas de hexano/acetato de etilo, obtendo-se 0,205 g do produto esperado (49% de rendimento). ESI/MS (m/e, %): 402 [(M+l)+, 100]. 144 B. Ácido 2-(2-(3-ciclopropoxifenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzóico [0379] Obtido (0,136 g, rendimento de 64%) segundo o procedimento descrito no Exemplo 21 (passo B) a partir de 2 - (2-(3-ciclopropoxifenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de metilo. RMN XH (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm: 0,7 (m, 4H) , 0,9 (m, 4H) , 1,9 (m, 1H) , 3,9 (m, 1H) , 7,1 (d, J=6,7 Hz, 1H) . 7,2 (d, J= 7,8 Hz, 1H) . 7,3 (d, J=7,8 Hz, 1H) . 7,4 (t, J=7, 4 Hz, 1H) . 7,7 (s, 1 H) , 7,9 (d, J=7,4 Hz, 1H) . 8,0 (s, 1H) . 8,8 (m, 2H) , 9,6 (s, 1H) , 13,2 (s, 1H) . ESI/MS (m/e, %): 388 [(M+l)+, 100].
Exemplo 23 [0380]
Acido 5-metil-2-(6-morfolinopiridin-3-ilamino)benzóico A. 5-metil-2-(6-morfolinopiridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo [0381] Foi adicionada morfolina (0,55 mmol, 0,050 g) a uma solução de Intermediário 15 (0,28 mmol, 0,1 g) em etoxietanol (1 ml). A mistura foi aquecida a 130°C durante 16 horas num tubo selado. Foram adicionadas 0,050 g (0,55 mmol) de morfolina e a mistura foi aquecida a 130°C por mais 24 horas. O solvente foi evaporado e a mistura em bruto foi purificada sobre SiCg, eluindo com misturas de hexano/acetato de etilo, obtendo-se 0,056 g do produto esperado (55% de rendimento). 145 ESI /MS (m/e, %): 370 [(M+l)\ 100] B. Ácido 5—metil—2—(6—morfolinopiridin—3—ilamino)benzóico [0382] Agitou-se uma solução de éster terc-butilo 5-metil-2-(6-morfolinopiridin-3-ilamino)benzoato em TFA (0,6 ml, 7,58 mmol) à temperatura ambiente durante 1 hora. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi triturado em éter dietilico. 0 sólido formado foi filtrado para obter 0,047 g do produto esperado (73% de rendimento). ESI/MS (m/e, %): 314 [(M+l)+, 100]
Exemplo 24 [0383]
Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-morfolinopiridin-3- ilamino)benzóico [0384] Obtido (0,060 g, 17% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 9, a partir do
Intermediário 16 (1,06 mmol, 0,400 g) e morfolina (1,17 mmol, 1,102 g). RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,19 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H) , 2,99 (m, 4H) , 3,54 - 3,91 (m, 4H) , 6,93 (d, J=8,5 9 Hz, 1H) . 7,14 (d, J=8,59 Hz, 1H) . 7,40 (s, 1H) . 7,67 (s, 1H, ) 8,01 (s, 1H) . 8, 62 - 10,25 (s, 1 H) . ESI/MS (m/e, %): 328 [(M+l)+, 100]
Exemplo 25 146 [0385]
Ácido 5-ciclopropil-2-(6-ciclopropil-5-fenilpiridin-3- ilamino)benzóico A. 5-ciclopropil-2-(6-ciclopropil-5-fenilpiridin-3-ilamino) benzoato de etilo [0386] Obtido (0,025 g, 44% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 7 (passo A), a partir dos Intermediários 9 (0,16 mmol, 0,035 g) e 6 (0,14 mmol, 0,03 g) · ESI/MS (m/e, %) : 399 [ (M+l) +, 100]. B. Ácido 5-ciclopropil-2-(6-ciclopropil-5-fenilpiridin-3-ilamino)benzóico [0387] Obtido (0,005 g, 22% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 7 (passo B) a partir de 5-ciclopropil-2-(6-ciclopropil-5-fenilpiridin-3-ilamino) benzoato de etilo (0,025 g, 0,06 mmol). RMN ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ ppm: 0,55 - 0,71 (m, 2H) , 0, 78 - 0, 99 (m, 4H) , 1, 07 - 1,20 (m, 2H) , 1,76 - 1,93 (m, 1H) . 1, 96 - 2,23 (m, 1H) . 7,12 (s, 2H) , 7,33 - 7,56 (m, 6H), 7,78 (s, 1H). 8.28 - 8.57 (s, 1H). ESI/MS (m/e, %): 371 [(M+l)+, 100].
Exemplo 2 6 147 [0388]
Ácido 2-(6-(2-ciclopropilfenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico A. 2-(6—(2-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5- metilbenzoato de terc-butilo [0389] Obtido (0,150 g, 95% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 22 (passo A), a partir dos Intermediários 16 (0,53 mmol, 0,200 g) e ácido 2-clorofenilborónico (0,79 mmol, 0,124 g). RMN ΧΗ (200 MHz, CDC13) δ ppm: :1,62 (s, 9H) , 2,14 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 6, 90 - 7,59 (m, 7H) ; 7,74 (m, 1H) , 8,45 (d, J=2,34 Hz, 1H). 9,48 (s, 1H). ESI/MS (m/e, %): 409 [ (M+l) +, 96]. B. 2-(6-(2-ciclopropilfenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo [0390] Obtido (0,152 g, 63% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 14 (passo C) a partir de 2- (6- (2-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo (0,49 mmol, 0,200 g) e ácido ciclopropilborónico (1,47 mmol, 0,126 g). ES I /MS (m/e, %): 409 [(M+l)+, 96]. C. Ácido 2-(6-(2-ciclopropilfenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico 148 [0391] Obtido (0,012 g, 10% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 8 (passo B) começando com 2- (6- (2-ciclopropilfenil)-5-metilpiridin-3-ilamino) -5-metilbenzoato de terc-butilo (0,150 g, 0,37 mmol). RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,59 - 0, 68 (m, 2H) , 0,78 (d, J=8, 61 Hz, 2H) , 1, 47-1, 60 (m, 1H) , 2,07 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 6,91 (d, J=7,83 Hz, 1H) , 7,12 (dd, J= 7, 4 3, 1,17 Hz, 1H) , 7,20 (t, J= 6,85 Hz, 1H) , 7,25 - 7.35 (m, 3H) , 7,58 (d, J= 2,35 Hz, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 8.36 (d, J=2, 74 Hz, 1H) . ESI/MS (m/e, %): 359 [(M+l)+, 100]
Exemplo 27 [0392]
Ácido 2-(6—(2-cianofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)—5— metilbenzóico [0393] A. 2-(6-(2-cianofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo. Obtido (0,164 g, 34% de rendimento) seguindo o procedimento descrito no Exemplo 8 (passo A) a partir do Intermediário 16 (1,06 mmol, 0,400 g) e ácido 2-cianofenilborónico (1,59 mmol, 0,233 g). RMN XH (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,29 -1, 70 (s, 9H) , 2,18 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H) , 7,33 (s, 1H) , 7,43 - 8,07 (m, 6H) , 8,40 (d, J=2,34 Hz, 1H) , 9,22 (s, 1H) . ESI/MS (m/e, %): 400 [(M+l)+, 100] 149 B. Ácido 2-(6—(2-cianofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico [0394] Obtido (0,013 g, 10% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 8 (passo B) começando com 2- (6-(2-cianofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo (0,164 g, mmol). RMN ΧΗ (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,19 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 7,31 (m, 2H) , 7,50-7,7 (m, 3H) , 7,70 -7,87 (m, 2H) , 7, 90-8, 00 (m, 1 H) 8,39 (s, 1H) . ESI/MS (m/e, %): 344 [(M+l)+, 100]
Exemplo 28 [0395]
Ácido 2-(2-(3-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)—5— ciclopropilbenzóico A. 2-(2-(3-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)—5— ciclopropilbenzoato de metilo [0396] Obtido (0,433 g, 61% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 22 (passo A), a partir dos Intermediários 17 (0,99 mmol, 0,300 g) e ácido 3- clorofenilborónico (0,99 mmol, 0,155 g). ESI/MS (m/e, %): 380 [(M+l)+, 100], 368 [(M+l)+, 35]. B. Ácido 2-(2-(3-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)—5— ciclopropilbenzóico 150 [0397] Obtido (0,217 g, rendimento de 60%) segundo o procedimento descrito no Exemplo 22 (passo B) a partir de 2-(2-(3-clorofenil)pirimidin-5-ilamino) -5-ciclopropilbenzoato de metilo (0,433 g, 0,60 mmol). RMN ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,6 (m, 2H) , 0, 9 (m 2H) , 1,9 (m, 1H) , 7,3 (m, 2H) , 7,6 (m, 3H) , 8,3 (m 2H) , 8,8 (s, 2H) , 9,5 (s, 1H) , 13,3 (s, 1H) . ESI /MS (m/e, %) : 366 [(M+l)+, 100], 368 [(M+l)+, 35].
Exemplo 2 9 [0398]
Ok .OH
Ácido 5-metil-2-(6-fenil-5-(trifluorometil)piridin-3- ilamino)benzóico [0399] Num tubo schlenck, foi aquecida a 130°C uma mistura de ácido 2-bromo-5-metilbenzóico (0,57 mmol, 0,120 g), Intermediário 1 (1,12 mmol, 0,265 g) , carbonato de potássio (1,12 mmol, 0,153 g) , CU2O (0,06 mmol, 0, 008 g) e Cu (0,06 mmol, 0, 004 g) em DME (2 ml), de um dia para o outro em atmosfera de árgon. 0 solvente foi evaporado e a mistura em bruto foi purificada sobre SiCq, eluindo com misturas de CH2CI2/ MeOH, obtendo-se 0,120 g (57% de rendimento) do composto esperado. ESI/MS (m/e, %): 373 [(M+l)+, 100]
Exemplo 30 151 [0400]
Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-(piperidin-l-il)piridin-3- ilamino)benzóico [0401] Obtido (0,163 g, 47% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 9, a partir do
Intermediário 16 (1,06 mmol, 0,400 g) e piperidina (1,16 mmo1, 1,115 g). RMN XH (200 MHz, DMS0-d6) δ ppm: 1,43 - 1, 78 (m, 6H) , 2,07 - 2,30 (m, 6H) , 2,74 - 3, 11 (m, 4H) t 6, 92 (d, J=8,69 Hz, 1H) , 7,19 (dd, J= 8, 69, 2, 15 Hz, 1H) , 7,41 (d, J=1 ., 95 Hz, 1H) , 7, ,68 (s, 1H) , 8, 01 (d, J=2, 7 3 Hz, 1 H) . ESI/MS (m/e, %): 326 [ (M+l) +, 100]
Exemplo 31 [0402]
Ácido 2-(6-(azepan-l-il)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5- metilbenzóico [0403] Obtido (0,089 g, 21% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 9, a partir do Intermediário 16 (1,06 mmol, 0,400 g) e azepano (1,17 mmol, 1, 132 g) . 152 RMN XH ( 200 MHz, DMSO- d2) 5 ppm: 1,49 - 1,84 (m, 8 H) 2,20 (s, 3H), 2, , 23 (s, 3H) , 3, 00 - 3,63 (m, 4H) , 6, 8 (d, J = 8, 59 Hz, 1H) , 7 ,17 (dd, J=8,59, 1,95 Hz, 1H) 7,34 (d, J=2,73 Hz, 1H) , 7 ,59 - 7,72 (m, 1 Η) , 7, , 82 8,05 (m, 1 H) , 9, 20 (s, 1H) . ESI/MS (m/e, %) : 34 [ (M+l) '+, 100]
Exemplo 32 [0404]
Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-fenilpiridin-3-ilamino)-5 metilbenzóico A. 2-(6-(3-metoxifenil)-5-fenilpiridin-3-ilamino)-5 metilbenzoato de etilo [0405] Obtido segundo o procedimento descrito no Exemplo (passo A) (0,100 g, 29% de rendimento), começando com o Intermediários 10 (0,81 mmol, 0,161 g) e 7 (0,81 mmol 0,223 g) . ESI/MS (m/e, %): 439 [ (M+1) +, 100] B. Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-fenilpiridin-3-ilamino)-5 metilbenzóico [0406] Obtido segundo o procedimento descrito no Exemplo (passo B) (0, 060 g, 64% de rendimento), a partir de 2-(6 (3-metoxifenil)-5-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo (0,23 mmol, 0,100 g) . 153 RMN ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) δ ppm: 2,24 (s, 3H) , 3, 56 (s, 3H) , 6,7 6- 6, 84 (m, 3H) , 7,09- -7, 14 (t, 1H) , 7,21- 7, 38 (m, 7H) , v, 56-7,58 (d, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 8, 55- 8, 57 (d, i h; >, 9, ,53 (bs, 1 H) • ESI/MS ( m/e, %) : 411 [ (M+l) +, 100]
Exemplo 33 [0407] ΗΟν^,Ο
Ácido 2-(2,3'-bipiridin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzóico A. 2-(2,3'-bipiridin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de metilo [0408] Obtido segundo o procedimento descrito no Exemplo 22 (passo A) (0,067 g, 49% de rendimento), começando com os Intermediários 18 (0,45 mmol, 0,155 g) e ácido piridin-3- ilborónico (0,67 mmol, 0,082 g). ESI/MS (m/e, %) : 346 [ (M+l) +, 100] B. Ácido 2-(2,3'-bipiridin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzóico [0409] Obtido segundo o procedimento descrito no Exemplo 22 (passo B) (0,064 g, rendimento de 79%), a partir de 2-(2,3'-bipiridin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de metilo (0,067 g, 0,19 mmol) . RMN 1E (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm: 0,6 (m, 2H) , 0,9 (m, 2H) , 1,9 (m, 1H) , 7,2 (d, J=8,7 Hz, 1H) , 7,3 (d, J= 8,7 Hz, 1H) , 7,5 (dd, J=7,7, 4,8 Hz, 1H) , 7,7 (s, 1 H) , 7,7 (dd, J= 8,5, 2,7 Hz, 1H) , 8,0 (d, J=8,7 Hz, 1 H) , 154 8,4 (d, J= 7,9 Hz, 1H) , 8,6 (m, 2H) , 9,2 (s, 1H) , 9,6 (s, 1H), 13,2 (s, 1H) . ESI/MS (m/e, %): 332 [(M+l)+, 100]
Exemplo 34 [0410]
Ácido 2-(3'-cloro-2,4'-bipiridin-5-ilamino)-5-metilbenzóico A. 2-(3'-cloro-2, 4'-bipiridin-5-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo [0411] Num tubo Schlenck, foi aquecida uma mistura de
Intermediário 15 (0,77 mmol, 0,28 g), 3-cloro-4- (tributilestanil) piridina (0,86 mmol, 0,345 g) , PdCl2 (PPh3) 2 (0,08 mmol, 0,055 g) e Cul (0,16 mmol, 0,03 g) em dioxano (4 ml) a 120°C durante 18 horas, sob atmosfera de árgon. O solvente foi evaporado e a mistura em bruto foi extraída entre água e acetato de etilo. A fase orgânica foi evaporada e o resíduo em bruto foi purificado sobre SÍO2, eluindo com mistura de diclorometano/ metanol, obtendo-se 0,3 g (98% de rendimento) do derivado éster correspondente. ESI/MS (m/e, %) : 396 [(M+l)+, 100]. B. Ácido 2-(3'-cloro-2,4'-bipiridin-5-ilamino)—5— metilbenzóico [0412] 0 resíduo sólido obtido no passo A foi dissolvido em 3 ml de ácido trifluoroacético e agitado durante 1 hora à temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado e o resíduo sólido foi triturado com uma mistura de éter 155 isopropílico/hexano. 0 sólido foi filtrado obtendo-se 0,16 g (62% de rendimento) do produto esperado. RMN ΧΗ (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm: 2,28 (s, 3H) , 7,25 -7,44 (m, 3H) , 7, 65 - 7,72 (m, 1H) , 7,72 - 7, 83 (m, 3H) , 8,53 - 8, 67 (m, 2H) . ESI/MS (m/e, %): 340 [(Mtl)+, 100].
Exemplo 35 [0413]
Acido 5-metil-2-(3-metil-2,2-bipiridin-5-ilamino)benzóico [0414] A uma solução de Intermediário 16 (1,07 mmol, 0,403 g) em DMF (7 ml) foi adicionado 2-(tributilestanil)piridina (1,56 mmol, 0,574 g) . Fez-se borbulhar nitrogénio através da solução e foi adicionado Pd(PPh3)4 (0,08 mmol, 0,091 g) . Aqueceu-se a 120°C, no microondas, durante 5h. A solução foi deixada arrefecer até atingir a temperatura ambiente e vertida sobre água. Foi extraída com acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com água e solução salina. Depois foi seca, filtrada e concentrada in vacuo. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (S1O2, hexano: acetato de etilo 1:1) obtendo-se 0,310 g (77% de rendimento) do produto esperado. RMN XH (200 MHz, DMSO-de ) δ ppm: 1,50 (s, 9H) , 2,27 (s, 3H) , 2,50 (s, 3H) , 7 , 23 - 7,43 (m, 3H) , 7,52 (d, J=l, 95 Hz, 1H), 7, 68 (s, 1H) , 7,89 (d, J= = 3, 51 . Hz, 2H) , 8, 39 (d, J=2,34 Hz , 1H) , 8, 63 (d, J=5,08 Hz, 1H) , 9,22 (s, 1H) . 156 ESI/MS (m/e, %): 320 [(M+l)+, 100]
Exemplo 36 [0415]
F F Ácido 2-(5,6-difluoropiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico A. 2-(5,6-difluoropiridin-3-ilamino)-5-metibenzoato de terc-butilo [0416] Obtido (0,13 g, 84% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 7 (passo A) , a partir do Intermediário 11 (0,48 mmol, 0,1 g) e 5-cloro-2,3- difluoropiridina (0,48 mmol, 0,072 g). ESI/MS (m/e, %) : 321 [(M+l)\ 100]. B. Ácido 2-(5,6-difluoropiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico [0417] O resíduo sólido obtido no passo A foi dissolvido em 0,78 ml de ácido trifluoroacético e agitado durante 1 hora à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo sólido foi triturado com uma mistura de éter isopropílico/hexano. 0 sólido foi filtrado obtendo-se 0,01 g (15% de rendimento) do produto esperado. RMN 1H (200 MHz, CDC13) δ ppm: 2,32 (s, 3 H) 6,86 -7,15 (m, 1 H) 7,37 - 7, 68 (m, 1 H) 7,88 (s, 2 H) 9,22 (s, 1 H) . ESI /MS (m/e, %) : 325 [(M+l)\ 100].
Exemplo 37 157 [0418] nu
Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)piridin-3-ilamino)benzóico [0419] Num tubo Schlenck, uma mistura de 5-bromo-2-(3-metoxifenil)piridina (Intermediário 27, 0,91 mmol, 0,23 g), 2-aminobenzoato de etilo (Intermediário 33, 0,91 mmol, 0,15 g) , BINAP (0,05 mmol, 0, 028 g) , Pd2 (dba) 3 (0,05 mmol, 0,042 g) e NaOfcBu (1,82 mmol, 0,175 g) em tolueno (4 ml) foi aquecida a 110°C durante 12 horas, sob atmosfera de árgon. 0 solvente foi evaporado e o resíduo sólido foi triturado com solução aquosa de HC1 2N e extraído com CHC13. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash sobre S1O2, eluindo com misturas de hexano/acetato de etilo, obtendo-se 0,078 g do composto esperado (26% de rendimento). δ RMN ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 3,93 (s, 3H) , 6, 84-6, 90 (m, 1H) , 6,97-7-01 (m, 1H) , 7,27-7,32 (m, 2H) , 7,40-7,45 (m, 2H) , 7,51-7,57 (m, 2H) , 7,71-7,77 (m, 2H) , 8,09-8,12 (d, 1H) , 8,72 (s, 1H) , 9,67 (bs, 1H) . ESI/MS (m/e, %): 321 [(M+l)+, 100].
Exemplo 38 [0420]
Acido 2-(6-(3-etoxifenil)piridin-3-ilamino)benzóico 158 [0421] Obtido (0,070 g, rendimento de 19%) segundo o procedimento descrito no Exemplo 37, a partir dos Intermediários 54 d, 09 mmol, 0,180 g) e 2 8 (1, 09 mmol, 0,303 g) . δ RMN ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 1, 42-1, 47 (t, 3H) , 4,11- 4,16 (q, 2H) , 6, 82- 6,86 (t, 1H) , 6,94 -6,97 (d, 1H) , 7,25-7,30 (m, 1H) , 7,38-7,41 (m, 2H) , 7,47-7,53 (m, 2H) , 7,68 -7,76 (m, 2H) , 8,07-8,10 (d, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 9,72 (bs, 1 H) . ES I /MS (m. / θ , % ) : 335 [ (M+l) +, 100] .
Exemplo 39 [0422]
Ácido 2-(6-(3-etoxifenil)piridin-3-ilamino)—5— fluorobenzóico [0423] Obtido (0,090 g, rendimento de 43%) segundo o procedimento descrito no Exemplo 37, a partir dos Intermediários 53 (0,59 mmol, 0,100 g) e 28 (0,59 mmol, 0, 164 g) . δ RMN ΧΗ (300 MHz, DMSO-dg) : 4,12 (q, 2H) , 6,91-6,95 (m, 7, 58-7, 65 (m, 3H) , 7,69-7,72 H) , 8,54-8, 56 (m, 1 H) , 9,52 ESI/MS (m/e, %) : 353 [(M+l)+, 1,32-1,37 (t, 3H) , 4,05- 1H) , 7,32-7,37 (m, 3H) , (m, 1H) , 7, 90-7, 93 (d, 1 (bs, 1 H) .
Exemplo 40 159 100] .
[0424]
Ácido 2-(6-(3-etoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)benzóico [0425] Obtido (0,050 g, rendimento de 20%) segundo o procedimento descrito no Exemplo 37, a partir dos Intermediários 54 (0 , 91 mmol 0, 165 g) e 29 (0 , 91 mmol, 0,265 g) . δ RMN ΧΗ (300 : MH z, CDC13) : 1, 40-1, 44 (t , 3H) , 2,36 (s, 3H), 4,08 -4, 13 (q, 2H) , 6, 7! 3-6,83 (t, 1H) , 6, 94- 6, 97 (m, 1H), 7, 08- -7 , 10 (m, 2H) , 7,34-7,41 (m, 3H) , 7, 64 (s, 1H), 8, 00- -8 , 03 (m, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 9,79 (bs, 1H) . ESI/MS (m / e, % ) : 34 9 [ (M+l) +, 100] .
Exemplo 41
rOEt Ácido 2-(6-(3-etoxifenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico [0427] Obtido (0,150 g, rendimento de 51%) segundo o procedimento descrito no Exemplo 37, a partir dos
Intermediários 55 (0,84 mmol, 0,150 g) e 28 (0,91 mmol, 0,233 g) . δ RMN ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 1,45 (t, 3H) , 2,31 (s, 3H) , 4,15 (g, 2H) , 6,95 (d, 1H) , 7,24 (s, 2H) , 7,37 (t, 160 1H) , 7,50 (d, 1H), 7,54 (s, 1H) , (s, 1H), 8,65 (s, 1H) . ESI/MS (m/e, %] ) : 349 [ (M+l) +, 100] . s, 2H) , 7,88
Exemplo 42 [0428]
Ácido 2-(6—(3-etoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)—5— metilbenzóico [0429] Obtido (0,036 g, rendimento de 18%) segundo o procedimento descrito no Exemplo 37, a partir dos Intermediários 55 (0,56 mmol, 0,100 g) e 29 (0,56 mmol, 0, 163 g) . δ RMN H ( 300 MHz, CDC13) : 1,38-1,4 3 (t, 3H) , 2 ,26 (s, 3H) , 2, 32 (s, 3H) , 4, 07 -4,12 (q, 2H) , 6, 93 - 6 , 96 (d, 1H) , 7, 07- -7, 0Í ) (m, 2H) , 7,17-7,20 (m, 1H) , 7, 25-7 ,28 (m, 1H) r 7,33 -7,37 (t, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7 , , 81 (s, 1H) , 8, 54 (s, 1H) , 9, 10 (bs, 1H) . ESI/MS (m/e, % ) : 363 [ (M+l) +, 100] .
Exemplo 43 [0430]
161 Ácido ilamino)benzóico 2-(6-(3-etoxi-2-fluorofenil)piridin-3- [0431] Obtido (0,150 g, rendimento de 46%) segundo o procedimento descrito no Exemplo 37, a partir dos
Intermediários 54 (0, 91 mmol, 0,165 g) e 31 (0, 91 mmol, 0,269 g) . δ RMN ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 1,49 (t, 3H) , 4, 16 (q, 2H) , 6, 85 (t, 1H) , 7, 00 (t, 1H), 7,16 (t, 1H) , 7,32 -7,49 (m, 3H) , 7, 69 (dd, 1H) , 7,76 (dd, 1H) , 8, 05 (d, 1H) , 8, 63 (d, 1H) . ESI/MS (m/e, %): 353 [(M+l)+, 100].
Exemplo 44 [0432]
Ácido 2-(6—(3-etoxifenil)-4-metilpiridin-3-ilamino)—5— metilbenzóico [0433] Obtido (0,158 g, rendimento de 78%) segundo o procedimento descrito no Exemplo 37 a partir dos
Intermediários 55 (0,56 mmol, 0,100 g) e 30 (0,56 mmol, 0,292 g) . δ RMN ΧΗ (300 MHz, DMSO ~d6) : 1,32-1,37 (t, 3H) , 2,22 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H) , 4, 07 -4,12 (q, 2H) , 6, 86- 6, 94 (m, 2H) , 7,20- -7,23 (d, 1H) , 7,32-7,38 (t, 1H) , 7 , 61- 7, 65 (m, 2H) , 7, 72 (s, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 9, 47 (bs, 1H) . 162 ESI /MS (m/e, %) : 363 [(M+l)\ 100].
Exemplo 45 [0434]
Ácido 2-(6-(3-etoxifenil)-4-metilpiridin-3-ilamino)benzóico [0435] Obtido (0,070 g, rendimento de 33%) segundo o procedimento descrito no Exemplo 37 a partir dos
Intermediários 54 (0,61 mmol, 0,100 g) e 30 (0,61 mmol, 0, 176 g) . δ RMN ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 1,43-1,48 (t, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 4,12-4,19 (q, 2H) , 6, 77-6, 82 (t, 1H) , 6,89-6,97 (m, 2H) , 7,33-7,41 (m, 2H) , 7,52 (s, 1H) , 7,55-7,57 (m, 1 H) , 7,65 (s, 1H) , 8,06-8,08 (d, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 9,31 (bs, 1H) . ESI/MS (m/e, %): 349 [(M+l)+, 100].
Exemplo 4 6
□El Ácido 5-bromo-2-(6-(3-etoxifenil)piridin-3-ilamino)benzóico [0437] Obtido (0,072 g, rendimento de 40%) segundo o procedimento descrito no Exemplo 37 a partir de 2-amino-5- 163 0,100 g) e do bromobenzoato de metilo (0,43 mmol, Intermediário 28 (0,43 mmol, 0,121 g). δ RMN XH (300 MHz, MeOD): 1, 30- -i, 34 (t, 3H) , 3,98-4,05 (q ;, 2H), 6, 84- -6, 87 (m, 1H) , 7, 12 -7,15 (d, 1 H) , 7,13- 7, 26 (t, 1H) , 7,35-7,41 (m, , 3H) , 7, 68-7,73 (m, 2H) , 8, 00-8,02 (m, 1 H) , 8,39 (s, 1 H) • ES I /MS (m/e, %) : 413 [(M+l) + r 100], 415 [ (M+l) +, 97,4].
Exemplo 47 [0438]
Ácido 5-cloro-2-(6-(3-etoxifenil)piridin-3-ilamino)benzóico [0439] Obtido (0,081 g, rendimento de 41%) segundo o procedimento descrito no Exemplo 37 a partir de 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (0,54 mmol, 0,100 g) e do
Intermediário 28 (0,54 mmol, 0,150 g). δ RMN 1 H (300 MHz, DMSO-dg) : 1,32- 1,37 (t, 3H) , 4 , 05- 4,13 (q, 2H) , 6, 93 -6,96 (d, 1H) , 7,26- -7, 28 (d, 1H) , 7,33-7, 39 (t, 1H) , 7,44-7,47 (d, 1H) , 7, 59- -7, 61 (m, 2H), 7, . 74 -7,77 (m, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7, 93 -7, 96 (d, 1H), 8, 57 (s, 1H) , 9,71 (bs, 1H). ESI/MS (m, /e, % ) : [3 69 (M+l) +, 100; 371(M+l) + r 32] .
Exemplo 48 164
[0440] Ο*__OH
Ácido 2-(6-(5-etoxi-2-fluorofenil)piridin-3- ilamino)benzóico [0441] Obtido (0,040 g, rendimento de 19%: 1 segundo 0 procedimento descrito no Exemplo 37 a partir dos Intermediários 54 (0,61 mmo1, 0,100 g) e 32 (0, 61 mmol, 0, 179 g) . δ RMN (300 MHz, CDCI3 ) : 1, 43 (t, 3H) , 4, 10 (q, 2H) , 6, 82- 6, 90 (m, 2H) , 7, 07 (dd, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 7,39 (dd, 1H) , 7,48 (m, 1H) , 7, 67 (dd, 1H) , 7,78 (dd, 1H) , 8, 06 (d, 1 H) , 8, 62 (s, 1 H) . ESI/MS (m/e, %): 353 [(M+l)+, 100].
Exemplo 4 9 [0442]
EI
Acido 2-(6-(3-etoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5- (trifluorometil)benzóico [0443] Foi aquecida uma mistura de Intermediário 29 (0,66 mmol, 0,194 g) , Intermediário 59 (0, 66 mmol, 0,155 g) , BINAP (0,07 mmol, 0,041 g) , Pd2 (dba) 3 (0,03 mmol, 0, 030 g) e NaOtBu (1,66 mmol, 0,159 g) em tolueno (4 ml) a 110°C, num tubo Schlenk, durante 12 horas em atmosfera de árgon. O solvente foi evaporado e o resíduo sólido foi triturado com 165 solução aquosa de HC1 2N e extraído com CHCI3. A mistura em bruto foi dissolvida em etanol (3 ml) e foram adicionados 0,2 ml de NaOH 2N aquoso, seguido de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. O resíduo sólido foi triturado com água, neutralizado com solução aquosa de HC1 2N e extraído com CHCI3. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash sobre Si02, eluindo com misturas de hexano/acetato de etilo, obtendo-se 0,061 g do composto esperado (21 % de rendimento). δ RMN ΧΗ (300 MHz, DMSO-dg) : 1,31-1,35 (t, 3H) , 2,32 (s, 3H) , 4,02- 4, 06 (q, 2H) , 6,91-6,94 (d, 1H) , 7,04- 7,09 (m, 2H) , 7,32- 7,35 (m, 2H) , 7,48-7,50 (m, 1H) , 7,59 (s, 1H) , 8,24 (s, 1H), 8,34 (s, 1H) , 12,42 (bs, 1H) . ESI/MS (m/e, % ) : 417 [ (M+l) +, 100] .
Exemplo 50 [0444]
Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5- (trifluorometil)benzóico [0445] Obtidc . (0,050 g, rendimento de 27%) segundo 0 procedimento descrito no Exemplo 49 a partir dos Intermediários 59 (0,43 mmo1, 0,100 g) e 33 (0,43 mmol, 0, 12 g) . δ RMN ΧΗ (300 MHz, DMSO-dg) : 2,32 (s, , 3H) , 3,7 8 (s, 3H) , 6,93- -6,96 (d, 1H) , 7,07-7,11 (m, 2H), 7,32-7,35 166 (m, 2H) , 7,50-7,53 (m, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 12,15 (bs, 1H) . ESI /MS (m/e, %) : 403 [(M+l)\ 100].
Exemplo 51 [0446]
Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5- metilbenzóico [0447] Foi aquecida uma mistura de Intermediário 33 (2,55
mmol, 0,71 g), Intermediário 55 (2,57 mmol, 0,46 g), BINAP (0,25 mmol, 0,158 g) , Pd2 (dba) 3 (0,13 mmol, 0,116 g) e NaOtBu (6,35 mmol, 0,610 g) em tolueno (20 ml) a 110°C, num tubo Schlenk, durante 12 horas em atmosfera de árgon. O solvente foi evaporado, o resíduo sólido foi suspenso em água, o pH foi levado até 6,5 e extraído com CHCI3. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash sobre Si02, eluindo com misturas de hexano/acetato de etilo, obtendo-se 0,580 g do composto esperado (65% de rendimento). δ RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 2,28 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H), 3, 85 (s, 3H) , 6, 95 (d, 1H) , 7,08 (s, 2H) , 7,23 (d, 1H) , 7,36 (t, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 7,83 (s, 1 H) , 8,51 (s, 1H) . ESI/MS (m/e, %): 349 [(M+l)+, 100].
Exemplo 52 167 [0448]
Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-6- metilbenzóico [0449] Obtido (0,085 g, rendimento de 32%) segundo o procedimento descrito no Exemplo 51 a partir dos
Intermediários 56 (0,76 mmol, 0,212 g) e 33 (0,76 mmol, 0, 136 g) . δ RMN (300 MHz, CDC13) : 2,29 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 3, 82 ( :s, 3H) , 6, 74-6, 76 ( ;m, 1H), 6, 92- LO 03 LO 1H) , 7, 03-7 , 07 (m, 2H), 7, 17-7 ,19 (m, 2H) , 7,32-7,36 (t, r-\—1 ,59 (s, 1 H) , 8, 43 ( s, 1 H) . ES I /MS (m / e, % ) : 349 [ (M+l )+, 100] .
Exemplo 53 [0450]
____OH
Ácido 5-fluoro-2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3- ilamino)benzóico [0451] Obtido (0,043 g, rendimento de 22%; 1 segundo 0 procedimento descrito no Exemplo 51 a partir dos Intermediários 53 (0,53 mmol, 0,148 g) e 33 (0,53 mmol, 0, 090 g) . 168 δ RMN ΧΗ (300 ΜΗζ, DMSO-dg) : 2,31 (s, 3Η) , 3,78 (S, 3Η) , 6, 93-6, 96 (m, 1Η) , 7,05-7,10 (m, 2Η) , 7,31-7,36 (m, 3Η) , 7,58 (s, 1Η) , 7, 62-7, 65 (d, 1Η) , 8,38 (s, 1 Η) . ESI/MS (m/e, %): 353 [(Μ+1)+, 100].
Exemplo 54 [0452]
Ácido 2-(6-(5-etoxi-2-fluorofenil)piridin-3-ilamino)—5— metilbenzóico [0453] Obtido (0,110 g, rendimento de 37%), segundo o procedimento descrito no Exemplo 51 a partir dos
Intermediários 55 (0,81 mmol, 0,240 g) e 32 (0,82 mmol, 0, 147 g) . δ RMN ΧΗ (300 ΜΗζ, DMSO-d6) : 1,39 (t, 3H) , 2,32 (s, 3H) , 4,12 (q, 2H) , 7,01 (m, 1H) , 7,29 (dd, 1H) , 7,36 (s, 2 H) , 7,52 (dd, 1H), 7,80 (m, 3 H) , 8,64 (s, 1H). ESI/MS (m/e, %): 367 [(M+l)+, 100].
Exemplo 55 [0454]
169 Ácido 2-(6-(2-fluoro-5-metoxifenil)-5-metilpiridin-3- ilamino)-5-metilbenzóico A. 2-(6-(2-fluoro-5-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo [0455] Num tubo Schlenck, uma mistura do Intermediário 64 (0,14 mmol, 0, 050 g) , ácido 2-fluoro-5-metoxifenilborónico (0,14 mmol, 0, 024 g) , PdCl2dppf.DCM (0,01 mmol, 0,012 g) e CS2CO3 (0,43 mmol, 0,140 g) numa mistura de dioxano/água 4:1 (1,5 ml) foi aquecida a 110°C durante 12 horas, sob atmosfera de árgon. 0 solvente foi evaporado e a mistura em bruto foi purificada sobre um cartucho SCX eluindo com MeOH:NH3 10:1 e obtendo-se 0, 048 g do derivado éster correspondente. ESI/MS (m/e, %): 395 [(M+l)+, 100]. B. Ácido 2-(6-(2-fluoro-5-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico [0456] O resíduo sólido obtido no passo A foi dissolvido em 2 ml de etanol e foram adicionados 0,150 ml de NaOH 2N em solução aquosa. A mistura foi aquecida a 60°C durante 2 horas, o solvente foi evaporado e o produto sólido obtido foi suspenso em água. O pH foi levado até 6,5 e extraído com CHCI3. A mistura em bruto foi purificada sobre um cartucho SCX, eluindo com MeOH/NH3 10:1, obtendo-se 0,030 g do produto esperado (rendimento de 67%). δ RMN (300 MHz, CDCI3) : 2,25 (s, 3H), 2,29 (s, 3H) , 3, 81 (s, 3H) , 6,91-6,99 (m, 2H) , 7,07 (t, 1H), 7,21- 7, 31 (m, 2H) , 7,58 (s, 1H), 7,84 (s, 1H) , 8,51 (s, 1H) . ESI/MS (m/e, %): 367 [(M+l)+, 100]. 170
Exemplo 56 [0457]
Ácido 2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-ilamino)—5— metilbenzóico [0458] Obtido (0,08 g, rendimento de 28%) segundo o procedimento descrito no Exemplo 51 a partir dos Intermediários 55 (0,85 mmol, 0,213 g) e 34 (0,085 mmol, 0, 140 g) . δ RMN ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 2,25 (s, 3H) , 7,27-7,35 (m, 4H) , 7, 40-7,44 (m, 1H) , 7, 70-7,75 (m, 3H) , 7,92-7,97 (m, 1H) , 8, 53 (s, 1H) . ESI/MS (m/e, %): 323 [(M+l)+, 100].
Exemplo 57 [0459]
Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-fenilpiridin-3-ilamino)—5— metilbenzóico A. 2-(6-(3-metoxifenil)-5-fenilpiridin-3-ilamino)—5— metilbenzoato de etilo [0460] Foi aquecida uma mistura de Intermediário 10 (0,81 mmol, 0,161 g) , Intermediário 7 (0,81 mmol, 0,223 g) , 171 CS2CO3 (1,13 mmol, 0,369 g) , Xanthpos (0,16 mmol, 0, 094 g) e Pd2 (dba)3 (0,08 mmol, 0, 074 g) em dioxano (3 ml) a 110°C, num tubo Schlenk, durante 12 horas em atmosfera de árgon. Após filtração sobre celite, o solvente foi evaporado e a mistura em bruto foi purificada sobre S1O2, eluindo com hexano/acetato de etilo, obtendo-se 0,100 g (28% de rendimento) do derivado éster correspondente. δ RMN 1 Η 1 (300 MHz, 1 CDCI3) : 1,41-1, 46 (t, 3H) , 2, 31 (s 3H) , 3, 63 (s, 3H) , 4,35-4,42 (q, 2H) , 6, 77- -6, 80 (d 1H) , 6, 88 (s, 1H) , 6, 92-6, 94 (d, 1H) , 7, 11- -7, 14 (s 1H) , 7, 19· -7,35 (m, 7H), 7,59-7,61 (d, 1 H) , 7, 83 (s 1H) , 7, 61- -7, 63 (d, 1H) , 9, 52 (s, 1H) . ESI/MS (m/e, %): 439 [(M+l)+, 100]. B. Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico [0461] O resíduo sólido obtido no passo A foi dissolvido em etanol (5 ml) e foi adicionado NaOH 2N (0,250 ml) em solução aquosa. A mistura foi aquecida a 60°C durante 2 horas, o solvente foi evaporado e o produto sólido obtido foi suspenso em água. O pH foi levado até 6,5 e extraído com CHCI3. A mistura em bruto foi purificada sobre SÍO2, eluindo com DCM/MeOH a 2%, obtendo-se 0,060 g do produto esperado (rendimento de 63%). δ RMN 1 lh (300 MHz, DMSC '-de) : 2, 24 (s, 3H) , 3,56 (s, 3H) , 6, 75 OO \D 1 (m, 2H) , 7, 09 -7, 15 (t, \—1 1 0 CN Γ- 7,24 (m, 3H) r 7,32- OO OO r- 1 (m, 5H) , 7, 56 (s, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 8, 55 (s, 1H) , J <J\ O (bs, 1H) • ESI/MS (m. /e, % ) : 41] - [ (M+l) +, 100] . 172
Exemplo 58 [0462]
Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzóico A. 5-metil-2-(5—metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoato de etilo [0463] Obtido (1 g, rendimento de 57%) segundo o procedimento descrito no Exemplo 57 (passo A) a partir dos Intermediários 10 (5,03 mmol, 1 g) e 2 (5,05 mmol, 0,93 g). ESI/MS (m/e, %): 347 [(M+l)+, 100]. B. Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3- ilamino)benzóico [0464] Obtido (0,51 g, 52% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 57 (passo B) a partir de 5-metil-2- (5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoato de etilo (1 g, 3,18 mmol). δ RMN ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 2,27 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H) , 7,20 (s, 1H) , 7,23 (s, 1H) , 7,39-7,56 (m, 6H) , 7,82 (s, 1 H) , 8,50 (s, 1H) . ESI/MS (m/e, %): 319 [(M+l)+, 100].
Exemplo 59 173 [0465]
f Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-(3- (trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzóico A. 5-metil-2-(5-metil-5-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo [0466] Obtido (0,083 g, rendimento de 38%) segundo o procedimento descrito no Exemplo 57 (passo A) a partir dos Intermediários 10 (0,50 mmol, 0,1 g) e 41 (0,50 mmol, 0,135 g) · ESI/MS (m/e, %): 431 [(M+l)+, 100]. B. Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-(3- (trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzóico [0467] Obtido (0,50 g, 64% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 57 (passo B) a partir de 5-metil-2- (5-metil-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo (0,083g, 0,19 mmol). δ RMN ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) : 2,30 (s, 3H) , 2,39 (s, 3H) , 7,34 (s, 2H) , 7,44 (m, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,63-7,65 (m, 3H) , 7,80 (s, 1H) , 8,46 (d, 1H) . ESI/MS (m/e, %): 403 [(M+l)+, 100].
Exemplo 60 [0468]
174 Ácido 2-(5-ciclopropil-6-(3-metoxifenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico A. 2-(5-ciclopropil-6-(3-metoxifenil)piridin-3-ilamino)—5— metilbenzoato de etilo [0469] Obtido (0,047 g, rendimento de 27%) segundo o procedimento descrito no Exemplo 57 (passo A) a partir dos Intermediários 10 (0,42 mmol, 0,082 g) e 42 (0,42 mmol, 0,100 g). δ RMN (300 MHz, CDC13) : 0, 68- 0,73 (m, 2H) , 0 , 93- 0, 98 ( [m, 2H) , 1, 42- 1,46 (t, 3H) , 1, 99 -2, 07 (m, 1H) , 2, 31 ( s, 3H) , 3, 88 (s, 3H), 4,35- -4, 42 (q, 2H) , 6 , 93- 6, 9 6 ( [m, 1H) , 7, 08- 7,10 (m, 1H) , 7,20 -7, 27 (m, 3H) , 7, 35-7 ,40 (m, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7, 42- 7,4 4 (m, 1 H) , 9, 38 ( s, 1 H) . ES I /MS (m / e, % ) : 403 [ (M+l) +, 100] B. Ácido 2-(5-ciclopropil-6-(3-metoxifenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico [0470] Obtido (0,32 g, 73% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 57 (passo B) a partir de 2- (5-ciclopropil-6-(3-metoxifenil)piridin-3-ilamino) - 5- .lbe nzoato de et ilo ( 0, 0 4 7g, 0, 12 mmol ) · δ RMN ΧΗ (300 MH 2 b DMSO-dg) : 0, 72 -0, 76 (m, 2H) , 0, 90- o, 93 (m, 2H) , 1, 91 -1, 9 6 (m, 1H) , 2 , 23 (s, 3H) , 3, 32 (s , 3H) , 6, 93- -6, í 36 (d , 1H) , 7, 15- -7, 23 (m, 4H) , 7,25- 7, 2 8 (m, 1H) , 7, 34 -7, 38 (t, 1H) , 7 ,72 (s, 1H) , 8,34 (s , 1H) , 9, 45 (bs r 1H) • ES H H ω l/ e, % ) : 37 5 [ (M+l) +, 100]
Exemplo 61 175 [0471]
Ácido 2-(6-(2-fluoro-5-isopropoxifenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico [0472] Obtido (0 , 0 65 g, rendimento de 17%) segundo o procedimento descrito no Exemplo 51 a part: Ir dos Intermediários 55 ( [1 mmol, 0 ,180 g) e 35 (1 mmol, 0, 311 g) · δ RMN XH (300 MHz, CDC1 3) : 1,34-1,36 (d, 6H) , 2 , 30 (s, 3H), 4,55 -4,64 (m, 1H) , 6,85-6,90 (m, 1H) , 7, 04- 7, 10 (t, 1H) , 7,22 -7,30 (m, 2H) , 7,44-7,47 (m, 1H) , 7 , 71- 7,75 (m, 2H) , 7,88 (s, 1H), 8,71 (s, 1H) , 9, 62 (bs, 1H) . ESI/MS (m/e, %): 381 [(M+l)+. 100].
Exemplo 62 [0473]
Ácido 2-(6-(3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)—5— metilbenzóico A. 2-(6-(3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo [0474] Obtido (0,204 g, rendimento de 67%) segundo o procedimento descrito no Exemplo 57 (passo A) a partir dos 176
Intermediários 10 (0,76 mmol, 0,183 g) e 43 (0,76 mmol, 0,150 g) . δ RMN ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 1,34- 1,36 (d, 6H) , 1 1 t—1 1, 45 (t, 3H) , 2, 30 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H), 4,34- 4,41 (q 2H) , 4,57- -4, 65 (m, 1H) , 6, 89- -6, 92 (d, 1H) , 7 , 06- 7, 09 (m, 2H) , 7,21- -7,26 (m, 2H) , 7,31 -7,35 (t, 1H) , 7, 44 (s, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 8,44 (s, 1 H) , 9,39 (s, 1H). ESI/MS (m/e, %): 405 [(M+l)+, 100]. /· B. Acido 2-(6-(3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3- ilamino)-5-metilbenzóico [0475] Obtido (0,140 g, 73% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 57 (passo B) a partir de 2- (6- (3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5- lben: zoato de et ilo (0,204g, 0,5 mmo1). δ RMN (300 MHz, DMSO ~d6) : 1,26-1,28 (d, 6H) , 2, 24 (s, 3H) , 2 , 30 (s, 3H), 4, 60- -4, 68 (m, 1H) , 6, 89- -6, 93 (d, 1H) , 7 , 01- -7,06 (m, 2H) , 7,23-7,34 (m, 4H) , 7, 56 (s, 1H) , 7, 73 (s, 1H), 8, , 36 (s, 1 H) , 9, 52 (bs, 1 H) ESI/MS (m/e, %): 377 [(M+l)+, 100].
Exemplo 63 [0476]
Ácido 2-(6-(3-ciclopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5—metilbenzóico 177 A. 2-(6-(3-ciclopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo [0477] Uma mistura de Intermediário 16 (0,66 mmol, 0,250 g) , Intermediário 25 (0, 99 mmol, 0,257 g) , Pd(PPh3)4 (0,06 mmol, 0, 075 g) e K2CO3 (2,32 mmol, 0,320 g) em DMF (7 ml) foi aquecida a 130°C durante 2 horas num forno microondas. A mistura foi filtrada por celite e o solvente foi evaporado. A mistura em bruto foi purificada sobre SÍO2, eluindo com misturas de hexano/acetato de etilo, obtendo-se 0,110 g (92% de rendimento) do derivado éster correspondente. δ RMN ΧΗ (200 MHz, DMSO-dg) : 0,74 - 0,79 (m, 2 H) 0, 79 - 0, 8 6 (m , 2 H) , 1,62 (s, 9 H) , 2,30 (s, 3H) 2, 35 (s, 3H) , 3, 57 - 3, 90 (m, 1H) , 6,97 - 7,24 (m 4H) , 7,27 - 7,49 (m, 3H) , 7,68 - 7,81 (m, 1 H) , 8,46 (d, J=2,34 Hz, 1H), 9,44 (s, 1H) . ESI/MS (m/e, %): 431 [(M+l)+, 92]. B. Ácido 2-(6-(3-ciclopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico [0478] 0 resíduo sólido obtido no passo A foi dissolvido em 1,5 ml de ácido trifluoroacético e agitado durante 45 minutos à temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado e o resíduo sólido foi triturado com uma mistura de éter dietílico/hexano. O sólido foi filtrado obtendo-se 0,093 g (74% de rendimento) do produto esperado. δ RMN ΧΗ (200 MHz, DMS0-d6) : 0,69 (m, 2H) , 0,75 - 0,89 (m, H) , 2,29 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 3,90 (m, 1H) , 7,15 - 7,57 (m, 5H) , 7,78 (s, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 9,55 (s, 1H) . ESI/MS (m/e, %): 375 [ (M+l)+, 100]. 178
Exemplo 64 [0479]
Ácido 2-(6-(2-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5- metilbenzóico A. 2-(6-(2-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo [0480] Obtido (0,150 g, 95% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 63 (passo A), a partir do Intermediário 16 (0,53 mmol, 0,200 g) e ácido 2- clorofenilborónico (0,79 mmol, 0,124 g) . RMN XH (200 MHz, CDC13) :1,62 (s, 9H) , 2,14 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 6, 90 - 7,59 (m, 7H) ; 7,74 (m, 1H) , 8,45 (d, J=2,34 Hz, 1H) , 9.48 (s, 1H) . ESI/MS (m/e, %) : 409 [(M+l)+, 96]. B. Ácido 2-(6-(2-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico [0481] Obtido (0,088 g, 51% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 63 (passo B) a partir de 2- (6- (2-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5- metilbenzoato de terc-butilo (0,150 g, 0,37 mmol). δ RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6) : 2,10 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H) , 7,16 - 7,70 (m, 6H) , 7, 70 - 7, 89 (m, 2H) , 8,44 (m, 1H) , 9, 56 (s, 1H) . 179 ESI/MS (m/e, %): 353 [(M+l)+, 100].
Exemplo 65 [0482]
Q^OH
NH, Ácido 2-(6-(3-carbamoilfenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico A. 2-(6-(3-carbamoilfenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo [0483] Obtido (0,210 g, rendimento de 91%) segundo o procedimento descrito no Exemplo 63 (passo A) a partir dos Intermediários 10 (0,60 mmol, 0,120 g) e 44 (0,59 mmol, 0, 135 g) . ESI/MS (m/e, %): 390 [(M+l)+, 100]. B. Ácido 2-(6-(3-carbamoilfenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico [0484] Obtido (0,140 g, 64% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 63 (passo B) a partir de 2- (6- (3-carbamoilfenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5- metilbenzoato de etilo (0,235 g, 0,6 mmol). δ RMN (300 MHz, DMSO- -d6) : 2,30 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H) , 7 ,26- -7,33 (m, 2H) , 7,45 (m, 1H) , 7,57 (m, 1H) , 7, 62 ( m, 1H) , 7, 74 (d, 1H) , 7, 80 (s, 1H) , 7, 93 (d, 1H), 8 , 09 (s, 1H) , 8 ,43 ( m, 1 H) . ESI/MS (m/ e, % ) : 362 [ (M+l)\ 100] . 180
Exemplo 66 [0485]
Ácido 2-(6-(2-fluoro-5-metoxifenil)-4-metilpiridin-3- ilamino)-5-metilbenzóico A. 2-(6-(2-fluoro-5-metoxifenil)-4-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo [0486] Obtido (0,150 g, rendimento de 54%) segundo o procedimento descrito no Exemplo 57 (passo A) a partir dos Intermediários 10 (0,76 mmol, 0,150 g) e 46 (0,76 mmol, 0,175 g) . ESI/MS (m/e, %): 395 [(M+l)+, 100]. B. Ácido 2-(6-(2-fluoro-5-metoxifenil)-4-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico [0487] Obtido (0,076 g, 55% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 57 (passo B) a partir de 2-(6-(2-fluoro-5-metoxifenil)-4-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo (0,150 g, 0,38 mmol). ESI/MS (m/e, %): 367 [(M+l)+, 100].
Exemplo 67 [0488]
181 Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-3- ilamino)-5-metilbenzóico A. 2-(6-(3-metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-3- ilamino)-5-metilbenzoato de etilo [0489] Obtido (0,055 g, rendimento de 43%) segundo o procedimento descrito no Exemplo 57 (passo A) a partir dos Intermediários 10 (0,29 mmol, 0,058 g) e 45 (0,29 mmol, 0, 078 g) . δ RMN χ] 3 (3 00 MHz, CDC13) : 1,42-1, 46 (t, 3H) , 2, 34 (s, 3H), 3, 85 (s, 3H) , 4,36-4 ,43 (q, 2H) , 6, 97- -7, 00 (d, 1H), 7, 06 (s, 1H) , 7,08-7 , 11 (d, 1H) , 7,27- -7, 38 (m, 3H), 7, 86 (s, 1H) , 7,88-7 , 90 (d, 1H) , 8, 71 (s r 1H) , 9,39 (s , i H) . ESI/MS (m/e o r o ) : 431 [(M+l) + r 100] B. Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico [0490] Obtido (0,022 g, 42% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 57 (passo B) a partir de 2-(6-(3-metoxifenil)-5-trifluorometil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo (0,055 g, 0,13 mmol). δ RMN ΧΗ (300 MHz, DMSO-dg) : 2,25 (s, 3H) , 3,76 (s, 3H) , 6,96-7,01 (m, 3H) , 7,20-7,23 (d, 1H) , 7,29-7,37 (m, 2H) , 7,78 (s, 1H) , 7, 86-7, 88 (m, 1H) , 8,67 (s, 1 H) . ESI/MS (m/e, %): 403 [(M+l)+, 100].
Exemplo 68 182 [0491]
Ácido 2-(6-(3-(dimetilcarbamoil)fenil)-5-metilpiridin-3- ilamino)-5-metilbenzóico A. 2-(6-(3-(dimetilcarbamoil)fenil)-5-metilpiridin-3- ilamino)-5-metilbenzoato de etilo [0492] Obtido (0,125 g, rendimento de 40%) segundo o procedimento descrito no Exemplo 57 (passo A) a partir dos Intermediários 10 (0,76 mmol, 0,150 g) e 47 (0,76 mmol, 0,195 g). ESI/MS (m/e, %): 418 [(M+l)+, 100]. B. Ácido 2-(6-(3-(dimetilcarbamoil)fenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico [0493] Obtido (0,060 g, 50% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 57 (passo B) a partir de 2-(6-(3-(dimetilcarbamoil)fenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo (0,125 g, 0,30 mmol). δ RMN (300 MHz, CDC13) : 2,28 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H) , 3,04 (s, 3H) , 3,14 (s, 3H) , 7,20-7,28 (m, 3H) , 7,46-7,60 (m, 4H) , 7,78 (m, 1H) , 8,52 (m, 1H) . — { } — ESI/MS (m/e, %): 390 [(M+l)+, 100].
Exemplo 69 183 [0494]
Ácido 2-(6-(3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-3-metilbenzóico A. 2-(6-(3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-3-metilbenzoato de terc-butilo [0495] Obtido (0,25 g, rendimento de 67%) segundo o procedimento descrito no Exemplo 57 (passo A) a partir dos Intermediários 62 (0,62 mmol, 0,197 g) e 43 (0,62 mmol, 0,150 g) . δ RMN XH (300 MHz, CDC13) : 1,31 (d, 3 H) , 1,34 (d, 3 H) , 1,56 (s, 9 H) , 2,12 (s, 3 H) , 2,27 (s, 3 H) , 4,33 - 4,71 (m, 1 H) , 6,65 - 6,91 (m, 2 H) , 6,98 - 7,13 (m, 3 H), 7,27 - 7,41 (m, 2 H), 7,82 (dd, J=7,81 Hz, 1 H), 8,03 (d, J=2, 73 Hz, 1 H) , 8,66 (s, 1 H) . ESI /MS (m/e, %) : 433 [(M+l)\ 90]. B. Ácido 2-(6-(3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3- ilamino)-3-metilbenzóico [0496] Obtido (0,092 g, 28% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 63 (passo B) a partir de 2- (6- (3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-3- metilbenzoato de terc-butilo (0,25 g, 0,65 mmol). δ RMN ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : 1,28 (s, 3 H) , 1,29 (s, 3 H) , 2,18 (s, 3 H) , 2,28 (s, 3 H) , 4,53 - 4,78 (m, 1 H) , 6,93 - 7,14 (m, 3 H) , 7,19 (s, 1 H) , 7,32 (t, J=7,44 Hz, 1 H) , 7,42 (t, J=7,44 Hz, 1 H) , 7,57 (d, 184 J= 7, 0 4 Hz, 1 H) ; 7,77 (d, J=7,04 Hz, 1 H) , 7,86 (s, 1 H) 8,80 (s, 1 H) . ESI/MS (m/e, %): 377 [(M+l)+, 100].
Exemplo 70 [0497]
Acido 3-metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzóico A. 3-metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo [0498] Obtido (0,280 g, rendimento de 90%) segundo o procedimento descri to no Exemplo 57 (passo A) a partir dos Intermediário s 62 (0, 82 mmol, 0 , 2 60 g) e 2 (0, 81 mmol, 0,150 g) . δ RMN ΧΗ (300 : MHz , CDC13) : 1, .58 (s, 9H), 2, 14 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H) , 6, 84 (d, J~- =2, 73 Hz, 1 H) , 6, 97 - 7, 15 (m, J-- = 7, 61, 7, 61 Hz, 1 H) f 7,28 - 7,58 (m , 6H) , 7, 86 (m, 1 H) , 8, 06 (d , J-- =2, 73 Hz , 1H), 8,68 ( s, 1H) . ESI/MS (m/e, %): 375 [(M+l)+, 90]. B. Ácido 3-metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3- ilamino)benzóico [0499] Obtido (0,120 g, 42% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 63 (passo B) a partir de 3-metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo (0,25 g, 0,67 mmol). 185 δ RMN ΧΗ (400 ΜΗζ, DMSO-dg) : 2,19 (s, 3Η) , 2,27 (s, 3Η) , 7,18 (s, 1Η) , 7,31 (t, ,7=7,63 Ηζ, 1Η) , 7,47 -7,61 (m, 6Η) , 7,77 (d, J=6, 65 Hz, 1Η) , 7,89 (d, J=2,74 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H).
Exemplo 71 [0500]
Ácido 2-(6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico A. 2-(6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo [0501] Obtido (0,043 g, 43% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 63 (passo A), a partir dos Intermediários 15 (0,25 mmol, 0,090 g) e ácido 2-clorofenilborónico (0,37 mmol, 0, 058 g) . δ RMN XH (300 ΜΗζ, CDC13) • 1,62 (s, 9H) , 2 ,31 (s, 3H) 7, 18-7,21 (m, 1H) , 7,29· -1, . 36 (m, 3H) , 7, 46- 7,49 (m 1H) , 7,61-7,65 (m, 3H) , 7, - 74 (s, 1H) , 8, 62 (s, 1H) 9, 54 (s, 1 H) . ES il/MS (m/e, %) : 395 [ (M+l) + , 100]. B. Ácido 2-(6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)-5- metilbenzóico [0502] Obtido (0,020 g, 54% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 63 (passo B) a partir de 2-(6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo (0,042 g, 0,11 mmol). δ RMN XH (300 ΜΗζ, DMS0-d6) : 2,27 (s, 3H) , 7,30-7,32 (m, 2H) , 7,42-7, 46 (m, 2H) , 7,56-7, 64 (m, 3H) , 7,73- 186 7,75 (m, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 8,56-8,58 (d, 1H) , 9,58 (bs, 1H). ESI/MS (m/e, %): 339 [(M+l)+, 100].
Exemplo 72
[0503] CK -OH
OMe Ácido 5-fluoro-2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3- ilamino)benzóico A. 3-fluoro-2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo [0504] Obtido (0,310 g, rendimento de 80%) segundo o procedimento descrito no Exemplo 57 (passo A) a partir dos Intermediários 63 (0,91 mmol, 0,250 g) e 48 (0,91 mmol, 0,195 g) . δ RMN ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 1,60 (s, 9H) , 2,33 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 6, 90-7,38 (m, 7H) , 7,78 (d, J=7,81 Hz, 1H) , 8, 06 - 8,45 (m, 1H) , 9,05 (s, 1 H) . ESI /MS (m/e, %): 409 [(M+l)+, 97]. B. Ácido 5-fluoro-2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)benzóico [0505] Obtido (0,258 g, 74% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 63 (passo B) a partir de 3-fluoro-2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3- ilamino)benzoato de terc-butilo (0,300 g, 0,73 mmol). 187 δ RMN XH (200 MHz, DMSO-ds) : 2,31 (s, 3H) , 3, 81 (s 3H) , 6,93 - 7, 69 (m, 7H, ) 7,81 (d, J= = 7, 81 Hz, 1H) 8,20 (s, 1H), 9,08 (s, 1H). ESI/MS (m/e, %): 353 [(M+l)+, 100].
Exemplo 73
Ácido 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-(3- (trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzóico A. 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo [0507] Obtido (0,300 g, rendimento de 99%) segundo o procedimento descrito no Exemplo 57 (passo A) a partir dos Intermediários 9 (0,67 mmol, 0,150 g) e 41 (0,67 mmol, 0,179 g). ESI/MS (m/e, %): 457 [(M+l)+, 100]. B. Ácido 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-(3- (trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzóico [0508] Obtido (0,300 g, 68% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 57 (passo B) a partir de 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-(3- (trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo (0,125 g, 0,30 mmo 1) . δ RMN (300 MHz, CDC13) : 0,63 (qd, 2H) , 0,90 (qd, 2H) , 1,84 (m, 1H) , 2,30 (s, 3H) , 7,12 (dd, 1H) , 7,24 188 7,76 (m, (m, 2H) , 7,39 (m, 1H) , 7, 44-7,50 (m, 3H) , 1H) , 8,46 (m, 1 H) . ESI /MS (m/e, %) : 429 [(M+l)+, 100].
Exemplo 7 4 [0509]
Ácido 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3- ilamino)benzóico A. 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoato de etilo [0510] Obtido (0,245 g, rendimento de 99%) segundo o procedimento descrito no Exemplo 57 (passo A) a partir dos Intermediários 9 (0,67 mmol, 0,150 g) e 2 (0,67 mmol, 0,123 g) · ESI/MS (m/e, %): 373 [(M+l)+, 100]. B. Ácido 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzóico [0511] Obtido (0,070 g, 29% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 57 (passo B) a partir de 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoato de etilo (0,245 g, 0,67 mmol). δ RMN ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 0,63 (q, 2H) , 0,90 (q, 2H) , 1,84 (m, 1H) , 2,33 (s, 3H) , 7,12 (d, 1H) , 7,24 (s, 1H), 7,38-7,58 (m, 6H), 7,73 (s, 1H), 8,51 (s, 1H). ESI/MS (m/e, %): 345 [(M+l)+, 100]. 189
Exemplo 75 [0512]
Acido 5-metil-2-(5-metil-6-(2- (trifluorometil)fenil)piridin-3-ilamino)benzóico A. 5-metil-2-(5-metil-6-(2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo [0513] Obtido (0,032 g, 14% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 63 (passo A), a partir do Intermediário 16 (0,53 mmol, 0,200 g) e ácido 2- (trifluorometil)-fenil borónico (0,53 mmol, 0,151 g). B. Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-(2- (trifluorometil)fenil)piridin-3-ilamino)benzóico [0514] Obtido (0,016 g, 55% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 63 (passo B) a partir de 5-metil-2-(5-metil-6-(2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo (0,032 g, 0,072 mmol). δ RMN (200 MHz, DMSO-dg) : 2,01 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 7,28 - 7,37 (m, 1H) , 7,46 (d, J=6,25 Hz, 1 H) , 7, 59 - 8, 02 (m, 5 H) , 8,37 (d, J=l,95 Hz, 1 H) , 9,54 (s, 1 H) . ESI /MS (m/e, %): 387 [(M+l)+, 96].
Exemplo 7 6 190 [0515]
Ácido 2-(6-(3-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5- metilbenzóico A. 2-(6-(3-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo [0516] Obtido (0,165 g, 76% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 63 (passo A), a partir do Intermediário 16 (0,53 mmol, 0,200 g) e ácido 3- clorofenilborónico (0,53 mmol, 0,124 g) . B. Ácido 2-(6—(3-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico [0517] Obtido (0,118 g, 83% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 63 (passo B) a partir de 2-(6-(3-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5- metilbenzoato de terc-butilo (0,165 g, 0,40 mmol). δ RMN XH (200 MHz, DMSO-dg) : 2,28 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 7,23 - 7,42 (m, 1H) , 7,43 - 7, 83 (m, 7H) , 8,43 (d, J=2,73 Hz, 1H), 9,53 (s, 1 H) . ESI/MS (m/e, %): 353 [(M+l)+, 94].
Exemplo 77 [0518]
191 Ácido 2-(6-(2-fluorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5- metilbenzóico A. 2-(6-(2-fluorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)—5— metilbenzoato de terc-butilo [0519] Obtido (0,310 g, 74% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 63 (passo A), a partir do Intermediário 16 (1,06 mmol, 0,400 g) e ácido 2- fluorofenilborónico (1,60 mmol, 0,224 g). B. Ácido 2-(6-(2-fluorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico [0520] Obtido (0,262 g, 74% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 63 (passo B) a partir de 2- (6-(2-fluorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino) -5-metilbenzoato de terc-butilo (0,310 g, 0,79 mmol). δ RMN ΧΗ (200 MHz, DMSO-dg) : 2,18 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 7,14 - 7,65 (m, 6H) , 7, 68 - 7, 92 (m, 2H) , 8,45 (d, J=2,34 Hz, 1H), 9,55 (s, 1 H) . ESI /MS (m/e, %): 337 [(M+l)+, 96].
Exemplo 7 8 [0521]
Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-(quinolin-5-il)piridin-3- ilamino)benzóico A. 5-metil-2-(5-metil-6-(quinolin-5-il)piridin-3- ilamino)benzoato de terc-butilo 192 [0522] Obtido (0,683 g, 94% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 63 (passo A), a partir do Intermediário 16 (1,46 mmol, 0,550 g) e ácido quinolin-5- ilborónico (2,19 mmol, 0,378 g) . B Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-(quinolin-5-il)piridin-3-ilamino)benzóico [0523] Obtido (0,562 g, 85% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 63 (passo B) a partir de 5-meti1-2-(5-metil-6-(quinolin-5-il)piridin-3- ilamino)benzoato de terc-butilo (0,583 g, 1,37 mmol).
Exemplo 7 9 [0524]
Acido 2-(3'-fluoro-3-metil-2,4'-bipiridin-5-ilamino)-5- metilbenzóico A. 2-(3'-fluoro-3-metil-2,4'-bipiridin-5-ilamino)-5- metilbenzoato de tejrc-butilo [0525] Foi aquecida uma mistura de Intermediário 16 (1,46 mmol, 0,550 g) , 3-fluoro-4-(tributilestanil)piridina (1,46 mmol, 0,564 g) , PdCl2dppf.DCM (0,15 mmol, 0,120 g) e Cul (0,42 mmol, 0, 080 g) em DMF (10 ml) a 120°C, num tubo de Schlenk, durante 4,5 horas. A mistura foi filtrada por celite e o solvente foi evaporado. A mistura em bruto foi extraída entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi evaporada e o resíduo em bruto foi purificado sobre S1O2, eluindo com mistura de hexano/acetato de etilo, obtendo-se 193 0,360 g (62% de rendimento) do derivado éster correspondente. ESI /MS (m/e, %): 394 [(M+l)\ 100]. B. Ácido 2-(3'-fluoro-3-metil-2,4'-bipiridin-5-ilamino)-5-metilbenzóico [0526] Obtido (0,291 g, 72% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 63 (passo B) a partir de 2- (3'-fluoro-3-metil-2,4'-bipiridin-5-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo (0,351 g, 0,89 mmol). δ RMN ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) : 2,29 (s, 3H) , 7,32-7,40 (m, 2H) , 7,75-7, 79 (m, 2H) , 7,89 (d, 1 H) , 8,01 (dd, 1H) , 8,52 (d, 1H) , 8, 65-8, 67 (m, 2H) . ESI/MS (m/e, %): 322 [(M+l)+, 100].
Exemplo 80 [0527]
Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-(pirazin-2-il)piridin-3- ilamino)benzóico A. 5-metil-2-(5-metil-6-(pirazin-2-il)piridin-3- ilamino)benzoato de terc-butilo [0528] Obtido (0,100 g, 50% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 79 (passo A), a partir do Intermediário 16 (0,53 mmol, 0,200 g) e ácido 2- tributilestanil)pirazina (0,53 mmol, 0,196 g) . 194 Β. Ácido 5—metil—2—(5-metil-6-(pirazin-2-il)piridin-3- ilamino)benzóico [0529] Obtido (0,048 g, 56% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 63 (passo B) a partir de 5-metil-2-(5-metil-6-(pirazin-2-il)piridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo (0,100 g, 0,25 mmol). δ RMN XH (300 MHz, DMSO-dg) : 2, 20 (s, 3H) , 2, 28 (s 3H) , 7, , 20 - 7, 40 (m, 2H) , 7, 54 (dd , J= 6,44, 4, , 88 Hz 1H) , 7, , 6 6 (d, J=l,95 Hz, 1H) , 7 ,77 (s, 1H) , 8, , 44 (d J= 3, 12 Hz , 1H) , 8,55 (d, J- =4, 68 Hz, 1H) , 8, 70 (d J= 1, 95 Hz, 1H) , 9, 54 (S, 1 H) • ESI/MS (m/ e, %) : 338 [(M+l) + r 98]
Exemplo 81 [0530]
Ácido 5-ciclopropil-2-(6-fenil-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzóico A. 5-ciclopropil-2-(6-fenil-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo [0531] Obtido (0,043 g, rendimento de 28%) segundo o procedimento descrito no Exemplo 57 (passo A) a partir dos Intermediários 9 (0,36 mmol, 0,080 g) e 1 (0,43 mmol, 0,084 g) · ESI/MS (m/e, %): 427 [(M+l)+, 100]. 195 Β. Ácido 5-ciclopropil-2-(6-fenil-5- (trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzóico [0532] Obtido (0,028 g, 70% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 57 (passo B) a partir de 5-ciclopropil-2-(6-fenil-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo (0,043 g, 0,10 mmol). ESI/MS (m/e, %): 399 [(M+l)+, 100].
Exemplo 82 [0533]
F F Ácido 5-ciclopropil-2-(6-(3-metoxifenil)-5- (trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzóico A. 5-ciclopropil-2-(6-(3-metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo [0534] Obtido (0,518 g, rendimento de 55%) segundo o procedimento descrito no Exemplo 57 (passo A) a partir dos Intermediários 9 (1,1 mmol, 0,250 g) e 45 (1,12 mmol, 0,300 g) · ESI/MS (m/e, %): 457 [(M+l)+, 100]. B. Ácido 5-ciclopropil-2-(6-(3-metoxifenil)-5- (trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzóico [0535] Obtido (0,070 g, 27% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 57 (passo B) a partir de 196 5-ciclopropil-2-(6-(3-metoxifenil)-5- (trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo (0,518 g, 0,61 mmol) . δ RMN ΧΗ (300 MHz, CDCI3) : 0, 65 (q, 2H) , 0, 94 (q, 2H) , 1, 8 6 (m, 1H) , 3,84 (s, 3H) , 6, 98- -7,09 (m, 3H) , 7,20 (m , 1H) , 7,28 (m, 1H) , 7,36 (t, 1H) , 7,78 (m, 1H) , 7, 93 (m, 1H) , 8,73 (m, 1H) . ES I/MS (m/e, % ) : 429 [ (M+l) +, 100] .
Exemplo 83
Ácido 5-cloro-2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3- ilamino)benzóico [0537] Num tubo schlenck, foi aquecida a 80°C uma mistura de Intermediário 65 (0,92 mmol, 0,300 g), ácido 2-fluorofenil borónico (1,10 mmol, 0,154 g) , Pd(PPh3)4 (0,06 mmol, 0,064 g) e K2CO3 (2,56 mmol, 0,354 g) numa mistura de tolueno/metanol (12,5 ml, 4:1) durante 14 horas, sob atmosfera de nitrogénio. A mistura foi diluída em água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi evaporada. A mistura em bruto foi purificada por fase reversa usando um gradiente de solvente água/ acetonitrilo/metanol, obtendo-se 0,157 g (rendimento 49%) do produto esperado. RMN ΧΗ (400 MHz, DMS0-d6) : 7,4 (m, 5H) , 7,9 (m, 4H) , 8,7 (s, 1H) , 9,7 (s, 1H) , 13,6 (s, 1H) . 197 ESI /MS (m/e, %): 343 [(M+l)\ 100], 345 [(M+l)\ 35].
Exemplo 84 [0538] α
Ácido 5-cloro-2—(6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)benzóico [0539] Obtido (0,083 g, rendimento de 29%) segundo o procedimento descrito no Exemplo 83 a partir do
Intermediário 65 (0,76 mmol, 0,250 g) e ácido 2-clorofenil borónico (0,91 mmol, 0,143 g). RMN XH (400 MHz, DMS0-d6) : 7,3 (d, J=9,0 Hz, 1 H) , 7,5 (m, 3 H) , 7,6 (m, 2 H) , 7,7 (d, J= 8,2 Hz, 1 H) , 7,8 (dd, J=8, 4, 2,5 Hz, 1 H) , 7,9 (d, J=2,7 Hz, 1 H) , 8,6 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) , 9,7 (s, 1 H) , 13,6 (s, 1 H) . ESI/MS (m/e, %) : 359 [(M+l)+, 100], 361 [(M+l)+, 60], 363 [ (M+l) +, 15]
Exemplo 85 [0540]
Ácido ilamino)benzóico 5-cloro-2-(6-(quinolin-5-il)piridin-3- 198 [0541] Obtido (0,160 g, 53% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 83, a partir do Intermediário 65 (0,76 mmol, 0,250 g) e ácido quinolin-5-ilborónico (0,91 mmol, 0,158 g). RMN (400 MH z, DMSO-de) : 7, 4 ( :m, 2H) , 7, 6 (dd, J=8, 6, 3, 9 H z, 1H) , 7,7 (d, J= = 8,2 Hz , 1H) , 7, 8 (d, J=7, 0 H z, 1H) , v , 8 (m , 2H), 7 , 9 (d, J=2 ,3 Hz, 1H) , 8, 1 (d, J=8 , 6 Hz, 1H , 8,6 (d, J=2 ,3 Hz, 1H) , 8,7 (d, J= = 8, 6 Hz, 1H) , 8,9 (m, 1H) . ESI/MS (m/e, %) : 376 [ (M+l) +, 10 0] , 378 [(M+l) + , 35 ] .
Exemplo 86 [0542]
Ácido 2-(6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)—5— ciclopropilbenzóico A. 2-(6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de etilo [0543] Obtido (0,141 g, rendimento de 62%) segundo o procedimento descrito no Exemplo 57 (passo A) a partir dos Intermediários 9 (0,58 mmol, 0,130 g) e 49 (0,58 mmol, 0, 118 g) . ESI/MS (m/e, %): 393 [(M+l)+, 100]. B. Ácido 2-(6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)-5- ciclopropilbenzóico 199 [0544] Obtido (0,051 g, 39% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 57 (passo B) a partir de 2-(6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de etilo (0,141 g, 0,36 mmol). ESI /MS (m/e, %) : 365 [(M+l)+, 100].
Exemplo 87 [0545]
Ácido 5-cloro-2-(6-(2-(trifluorometil)fenil)piridin-3- ilamino)benzóico [0546] Obtido (0,064 g, 21 % de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 83 a partir do Intermediário 65 (0,76 mmol, 0,250 g) e ácido 2- (trifluorometil)fenilborónico (0,83 mmol, 0,158 g) . A mistura foi diluída em água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi evaporada e o sólido obtido foi lavado com éter dietílico e metanol. RMN ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : 7,3 (m, 3H) , 7,7 (m, 5H) , 8,0 (s, 1H) , 8,5 (s, 1H), 12,1 (s, 1 H) • ESI/MS (m/e, %) : 393 [ (M+l) +, 100], 395 [(M+l) + , 35] .
Exemplo 88
200
Acido 5-fluoro-2-(6-(2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-ilamino)benzóico [0548] Num tubo schlenck, uma mistura de Intermediário 52 (0,91 mmol, 0,200 g) , ácido 2-bromo-5-fluorobenzóico (0,94 mmol, 0,225 g), Cu (0,16 mmol, 0,010 g) , CU2O (0,06 mmol, 0, 009 g) , K2CO3 (1,01 mmol, 0,140 g) em dietoxietano (1,5 ml) foi aquecida a 130°C durante 14 horas, sob atmosfera de nitrogénio. A mistura em bruto foi diluída com água e acetato de etilo e filtrada por celite. A fase orgânica foi evaporada e o resíduo sólido foi purificado por fase reversa usando um gradiente de solvente água/ acetonitrilo/metanol, obtendo-se 0,092 g (rendimento 27%) do produto esperado. RMN ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : 7,4 (m, 2H) , 7,4 (d, J=8,2 Hz, 1H) , 7,6 (d, J=7, 8 Hz, 1H) , 7,7 (m, 2H) , 7,8 (m, 2H) , 7,9 (d, J=7, 4 Hz, 1H) , 8,5 (d, J=2,3 Hz, 1H) , 9,6 (s, 1 H) . ESI/MS (m/e, %): 377 [(M+l)+, 100].
Exemplo 89
Acido metilbenzóico 2-(3'-fluoro-2,4'-bipiridin-5-ilamino)-5- [0550] Obtido (0,082 g, rendimento de 46%) segundo o procedimento descrito no Exemplo 51 a partir dos 201
Intermediários 55 (0,56 mmol, 0,100 g) e 37 (0,55 mmol, 0,253 g) . δ RMN ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) : 2,27 (s, 3H) , 7,30-7,38 (m, 2H) , 7, 74-7, 77 (m, 2H) , 7, 86-7, 89 (d, 1H) , 7,97- 8,01 (m, 1H) , 8,49-8,51 (d, 1H) , 8, 63-8, 66 (m, 2H) , 9, 63 (bs, 1 H) . ESI/MS (m/e, %): 324 [(M+l)+, 100].
Exemplo 90 [0551]
Ácido 2-(2-(2-fluorofenil)pirimidin-5-ilamino)—5— metilbenzóico A. 2-(2-(2-fluorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo [0552] Obtido (0,138 g, rendimento de 21%) segundo o procedimento descrito no Exemplo 57 (passo A) a partir dos Intermediários 11 (1,41 mmol, 0,293 g) e 39 (1,42 mmol, 0, 466 g) . ESI/MS (m/e, %): 380 [(M+l)+, 100]. B. Ácido 2-(2-(2-fluorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5- metilbenzóico [0553] Obtido (0,060 g, 63% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 63 (passo B) a partir de 202 2-(2-(2—fluorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo (0,138 g, 0,29 mmol). RMN ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : 7,3 (m, 4H) , 7,5 (m, 1H) , 7,8 (s, 1H) , 8,0 (m, ESI/MS (m/e, %): 324 1H) , 8, 8 (s, 2H) , 9, 7 (s, 1H) .
[ (M+l) +, 100].
Exemplo 91 [0554]
Ácido 2—(6-(2,6-difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5- metilbenzóico A. 2-(6-(2,6-difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5- metilbenzoato de etilo [0555] Obtido (0,133 g, rendimento de 48%) segundo o procedimento descrito no Exemplo 57 (passo A) a partir dos Intermediários 51 (0,76 mmol, 0,156 g) e 10 (0,76 mmol, 0,150 g) . δ RMN ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 1,41-1,46 (t, 3H) , 2,32 (s, 3H) , 4,35-4,42 (q, 2H) , 6, 98-7, 03 (m, 2H) , 7,21-7,27 (m, 1H) , 7,30-7, 34 (m, 2H) , 7,41-7,44 (d, 1H) , 7,63-7,67 (dd, 1H) , 7,83 (s, 1H) , 8, 64-8, 66 (d, 1H) , 9,50 (s, 1H) . ESI/MS (m/e, %): 369 [(M+l)+, 100]. B. Ácido 2-(6-(2,6-difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico 203 [0556] Obtido (0,080 g, 65% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 57 (passo B) a partir de 2-(6-(2,6-difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo (0,133 g, 0,36 mmol). δ RMN ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) : 2,25 (s, 3H) , 7,14-7,32 (m, 4H) , 7, 44-7, 54 (m, 2H) , 7,71-7,72 (d, 1H) , 7,75-7,77 (m, 1H) , 8,54-8,55 (d, 1H) . ESI/MS (m/e, %): 341 [(M+l)+, 100].
Exemplo 92 [0557]
Ácido 2-(2-(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5- ciclopropilbenzóico A. 2-(2-(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de metilo [0558] Obtido (0,210 g, rendimento de 72%) segundo o procedimento descrito no Exemplo 57 (passo A) a partir dos Intermediários 23 (0,76 mmol, 0,202 g) e 57 (0,75 mmol, 0, 165 g) . ESI/MS (m/e, %) : 380 [(M+l)+, 100]. 382 [(M+l)\ 35]. B. Ácido 2-(2-(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5- ciclopropilbenzóico [0559] Obtido (0,170 g, rendimento de 81 %) segundo o procedimento descrito no Exemplo 57 (passo B) a partir de 204 2 - (2-(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de metilo (0,210 g, 0,55 mmol). δ RMN (300 MHz, DMSO-dg) : 1,2 (m, 2H) , . 1,5 (m r 2H) , 2,5 (m, 1H) , 7, 8 (dd, J=8 ,6, 2,3 Hz, 1H) , 7, 9 (d, J= 8, 6 Hz, 1 H) , 8 , 0 (m, 2 H) , 8,1 (m, 1H) , 8, 2 (d, J= 2, 3 Hz, 1H) , 8,3 (m, 1H), 9,4 (s, 2H) , 10, 0 (s r 1H) , 13,8 ( s, 1H) . ESI/MS (m /e, %) : 3< 56 [(M+l)+ , 100], 368 [ : (M+l) + r 35] .
Exemplo 93 [0560]
Ácido 2-(2-(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)—5— metilbenzóico A. 2-(2-(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo [0561] Obtido (0,203 g, rendimento de 69%) segundo o procedimento descrito no Exemplo 57 (passo A) a partir dos Intermediários 23 (0,74 mmol, 0,200 g) e 11 (0,75 mmol, 0, 165 g) . ESI /MS (m/e, %) : 3 9 6 [(M+l)+, 100], 398 [(M+l)+, 35]. B. Ácido 2-(2-(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)—5— metilbenzóico [0562] Obtido (0,170 g, 97% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 63 (passo B) a partir de 205 2 - (2 - (2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo (0,203 g, 0,51 mmol). δ RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) : 2,3 (s, 3H) , 7,3 (d, <7=3,9 Hz, 2H) , 7,5 (m, 2H) , 7,6 (m, 1H) , 7,7 (m, 1H) , 7,8 (s, 1H) , 8,8 (s, 2H) , 9,5 (s, 1H) , 13,3 (s, 1 H) . ESI/MS (m/e, %):340 [(M+l)+, 100], 342 [(M+l)+, 35].
Exemplo 94 [0563]
Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-(3-(pirrolidin-1- carbonil)fenil)piridin-3-ilamino)benzóico [0564] Obtido (0,050 g, 39% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 83 a partir do Intermediário 67 (0,31 mmol, 0,100 g) e ácido 3- (pirrolidin-l-carbonil)fenilborónico (0,37 mmol, 0, 082 g) . δ RMN XH (300 MHz, DMSO -d6) : 0,59 (m, 2H) , 0, 69 (m, 2H) , 2,25 (s, 3H) , 2,31 (s, 3H) , 2, 87 (m, 1H) , 7,27 (s, 1H) , 7,51 (td, 1H) , 7,59 (s, 1H) , 7, 67 (d, 1H) , 7, 75 (s, 1H) , 7, 83 (d, 1H) , 7, 98 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 8,49 (s, : 1H) . ESI/MS (m/e, %): 402 [(M+l)+, 100].
Exemplo 95 206 [0565]
Ácido 2-(6-(3-(ciclopropilcarbamoil)fenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico [0566] Obtido (0,055 g, 44% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 83 a partir do Intermediário 67 (0,31 mmol, 0,100 g) e ácido 3- (ciclopropilcarbamoil)fenilborónico (0,38 mmol, 0, 077 g) . δ RMN ΧΗ (300 MHz, DMSO -d6) : co \—1 (m, 4H) , 2,25 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 3, 39 -3, 48 (m, 4H) , 7,27 (s, 2H) , 7,51 (m, 2H) , 7,58 (s, 1H) , 7, 64 (m, 2H) , 7,75 (s, \—1 7, 83 (d, 1H) , 7, 98 (s, 1H) , 8, 39 (s , 1H) ESI/MS (m/e, %) : 416 [(M+l)+, 100].
Exemplo 96 [0567]
Acido 5-ciclopropil-2-(2-(2-fluorofenil)pirimidin-5- ilamino)benzóico [0568] Obtido (0,140 g, rendimento de 39%) segundo o procedimento descrito no Exemplo 88 a partir dos
Intermediários 39 (1,01 mmol, 0,255 g) e 8 (1,47 mmol, 0,261 g) . 207 RMN ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) : 0,6 (d, J=5, 1 Hz, 2H) , 0,9 (d, J=8,2 Hz, 2H) , 1,9 (m, 1H) , 7,2 (d, J=8,6 Hz, 1H) , 7,3 (m, 3H) , 7,5 (m, 1H) , 7,7 (s, 1H) , 8,0 (t, J=7, 8
Hz, 1H) , 8,8 (s, 2H) , 9,5 (s, 1 H) 13,2 (s, 1H) . ESI /MS (m/e, %) : 350 [(M+l)\ 100].
Exemplo 97 [0569]
Ácido 5-ciclopropil-2-(2-(2-trifluorometil)fenil)pirimidin-5-ilamino)benzóico A. 5-ciclopropil-2-(2-(2-(trifluorometil)fenil)pirimidin-5-ilamino)benzoato de metilo [0570] Obtido (0,290 g, 34% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 22 (passo A) , a partir do
Intermediário 17 (1,89 mmol, 0,660 g) e ácido 3- (trifluorometil)fenilborónico (2,89 mmol, 0,550 g) . ESI/MS (m/e, %): 414 [(M+l)+, 100] B. Ácido 5-ciclopropil-2-(2-(2- trifluorometil)fenil)pirimidin-5-ilamino)benzóico [0571] Obtido (0,167 g, 63% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 22 (passo B) a partir de 5-ciclopropil-2-(2-(2-(trifluorometil)fenil)pirimidin-5-ilamino)benzoato de etilo (0,290 g, 0,64 mmol). 208 RMN ΧΗ (200 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 0,6 (m, 2 H) 0,9 (m, 2 H) 1,9 (m, 1 H) 7,3 (m, 2 H) 7,8 (m, 5 H) 8,8 (s, 2 H) 9, 5 (s, 1 H) . ESI/MS (m/e, %): 400 [(M+l)+, 100]
Exemplo 98 [0572]
Ácido 5-ciclopropil-2-(2-o-tolilpirimidin-5- ilamino)benzóico A. 5-ciclopropil-2-(2-o-tolilpirimidin-5-ilamino)benzoato de metilo [0573] Obtido (34% de rendimento) seguindo o procedimento descrito no Exemplo 22 (passo A) a partir do Intermediário 17 e de ácido o-tolilborónico. ESI/MS (m/e, %): 360 [(M+l)+, 100] B. Ácido 5-ciclopropil-2-(2-o-tolilpirimidin-5- ilamino)benzóico [0574] Obtido (77% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 22 (passo B) a partir de 5-ciclopropil-2~(2-o-tolilpirimidin-5-ilamino)benzoato de metilo. RMN *Η (200 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 0,6 (m, 2 H) 0,9 (m, 2 H) 1,9 (s, 1 H) 2,5 (s, 3 H) 7,2 (m, 5 H) 7,7 (d, J=2, 0 Hz, 1 H) 7,8 (m, 1 H) 8,8 (s, 2 H) 9,5 (s, 1 H) . ESI/MS (m/e, %): 346 [(M+l)+, 100] 209
Exemplo 99 [0575]
Ácido 2-(2-(2-ciclopropoxifenil)pirimidin-5-ilamino)-5- ciclopropilbenzóico A. 2-(2-(2-ciclopropoxifenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de metilo [0576] Obtido (72% de rendimento) seguindo o procedimento descrito no Exemplo 22 (passo A) a partir dos Intermediários 17 e 69. ESI/MS (m/e, %): 402 [(M+l)+, 100] B. Ácido 2-(2-(2-ciclopropoxifenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzóico [0577] Obtido (75% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 22 (passo B) a partir de 2- (2-(2-ciclopropoxifenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de metilo. RMN 1R (200 MHz, DMS0-d6) δ ppm: 0,9 (m, 8 H) 1,9 (m, 1 H) 3,9 (s, 1 H) 7,1 (m, 1 H) 7,3 (m, 2 H) 7,4 (m, 2 H) 7,6 (d, J=7,4 Hz, 1 H) 7,7 (s, 1 H) 8,8 (s, 2 H) 9,5 (s, 1 H) . ESI/MS (m/e, %): 388 [(M+l)+, 100].
Exemplo 100 210 [0578]
ilamino)benzóico A. 5-ciclopropil-2-(2-(2,5-(difluorofenil)pirimidin-5- ilamino)benzoato de metilo [0576] Obtido (62% de rendimento) seguindo o procedimento descrito no Exemplo 22 (passo A) a partir do Intermediário 17 e ácido 2,5-difluorofenilborónico. ESI/MS (m/e, %): 382 [(M+l)+, 100] B. Ácido 5-ciclopropil-2-(2-(2,5-difluorofenil)pirimidin-5-ilamino)benzóico [0574] Obtido (88% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 22 (passo B) a partir de 5-ciclopropil-2-(2-(2,5-difluorofenil)pirimidin-5-ilamino)benzoato de metilo. RMN 1E (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm: 0,6 (m, 2 H) 0,9 (d, J=6,7 Hz, 2 H) 1,9 (s, 1 H) 7,3 (m, 4 H) 7,7 (m, 2 H) 8,8 (s, 2 H) 9,5 (s, 1 H) 13,3 (s, 1 H) . ESI/MS (m/e, %): 368 [(M+l)+, 100]
Exemplo 101 211 [0581]
Ácido 5-ciclopropil-2-(2-(2,3-difluorofenil)pirimidin-5- ilamino)benzóico A. 5-ciclopropil-2-(2-(2,3-(difluorofenil)pirimidin-5-ilamino)benzoato de metilo [0576] Obtido (71% de rendimento) seguindo o procedimento descrito no Exemplo 22 (passo A) a partir do Intermediário 17 e ácido 2,3-difluorofenilborónico. ESI/MS (m/e, %): 382 [(M+l)+, 100] B. Ácido 5-ciclopropil-2-(2-(2,3-difluorofenil)pirimidin-5-ilamino)benzóico [0583] Obtido (93% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 22 (passo B) a partir de 5-ciclopropil-2-(2-(2,3-difluorofenil)pirimidin-5-ilamino)benzoato de metilo. RMN ΧΗ (200 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 0, 6 (m, 2 H) 0, 9 (m, 2 H) 1,9 (m, 1 H) 7,3 (m, 3 H) 7,5 (m, 1 H) 7,7 (d, J= 2, 0 Hz, 1 H) 7,8 (m, 1 H) 8,8 (s, 2 H) 9 ,5 (s, 1 H) ESI/MS (m/e, %): 368 [(M+l)+, 100] Exemplo 102 [0584] 212
HO^fiO
Ácido 2-(2-(5-cloro-2-fluorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzóico A. 2-(2-(5-cloro-2-fluorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5- ciclopropilbenzoato de metilo [0585] Obtido (70% de rendimento) seguindo o procedimento descrito no Exemplo 22 (passo A) a partir do Intermediário 17 e ácido 5-cloro-2-fluorofenilborónico. ESI/MS (m/e, %) : 398 [(M+l)\ 100], 400 [(M+l)\ 35]. B. 2-(2-(5-cloro-2-fluorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5- ciclopropilbenzóico [0586] Obtido (45% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 22 (passo B) a partir de 2-(2-(5-cloro-2-fluorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de metilo. RMN XH (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 0,6 (m, 2 H) 0,9 (m, 2 H) 1,9 (m, 1 H) 7,2 (dd, J= 8,6, 2,0 Hz, 1 H) 7,4 (m, 2 H) 7,6 (m, 1 H) 7,7 (d, J= 2,0 Hz, 1 H) 8,0 (dd, J=6,7, 2,7 Hz, 1 H) 8,8 (s, 2 H) 9,5 (s, 1 H) 13,3 (s, 1 H) . ESI/MS (m/e, %) : 384 [(M+l)+, 100], 386 [ (M+l)+, 35].
Exemplo 103 213 [0587]
Ácido 5-metil-2-(2-(2-trifluorometil)fenil)pirimidin-5- ilamino)benzóico A. 5-metil-2-(2-(2-(trifluorometil)fenil)pirimidin-5-ilamino)benzoato de terc-butilo [0588] Obtido (86% de rendimento) seguindo o procedimento descrito no Exemplo 7 a partir dos Intermediários 11 e 74. ESI/MS (m/e, %): 388 [(M+l)+, 100]. B. Ácido 5-metil-2-(2-(2-trifluorometil)fenil)pirimidin-5-ilamino)benzóico [0589] Obtido (88% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 36 (passo B) a partir de 5-metil-2-(2-(2-trifluorometil)fenil)pirimidin-5-ilamino)benzoato de terc-butilo. RMN ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,3 (s, 3 H) 7,3 (s, 2 H) 7,7 (dd, J=7,8, 3,7 Hz, 1 H) 7,8 (s, 3 H) 7,9 (d, J= 8,2 Hz, 1 H) 8,8 (s, 2 H) 9,6 (s, 1 H) . ESI /MS (m/e, %) : 374 [(M+l)\ 100].
Exemplo 104 214 [0590]
Ácido 5—ciclopropil—2—(2—(2—fluoro—5— (trifluorometil)fenil)pirimidin-5-ilamino)benzóico A. 5-ciclopropil-2-(2-(2-fluoro-5- (trifluorometil)fenil)pirimidin-5-ilamino)benzoato de metilo [0591] Obtido (47% de rendimento) seguindo o procedimento descrito no Exemplo 22 (passo A) a partir do Intermediário 17 e ácido 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilborónico. ESI/MS (m/e, %): 404 [(M+l)+, 100]. B. Ácido 5-ciclopropil-2-(2-(2-fluoro-5- (trifluorometil)fenil)pirimidin-5-ilamino)benzóico [0592] Obtido (44% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 22 (passo B) a partir de 5-ciclopropil-2- (2- (2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)pirimidin-5- ilamino)benzoato de metilo. RMN ΧΗ (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm: 0,6 (m, 2 H) 0,9 (m, 2 H) 1,9 (m, 1 H) 7,2 (dd, J=8,6, 2,3 Hz, 1 H) 7,4 (d, J=8, 6 Hz, 1 H) 7,6 (m, 1 H) 7,7 (d, J=2, 0 Hz, 1 H) 7,9 (dd, J=5, 5, 3,5 Hz, 1 H) 8,4 (d, J=5, 1 Hz, 1 H) 8,9 (s, 2 H) 9,5 (s, 1 H) 13,3 (s, 1 H) . ESI/MS (m/e, %): 418 [(M+l)+, 100].
Exemplo 105 215 [0593]
Ácido 5-metil-2-(6-(2-(trifluorometil)fenil)piridin-3- ilamino)benzóico [0594] Obtido (9% de rendimento) seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 (passo A) a partir do Intermediário 52 e ácido 2-cloro-5-metilbenzóico. RMN 1E (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,3 (s, 3 H) 7,3 (m, 2 H) 7,4 (dd, J=8,5, 1,9 Hz, 1 H) 7,6 (d, J=7,3 Hz, 1 H) 7,6 (t, J=7,3 Hz, 1 H) 7,8 (m, 3 H) 7,9 (d, J=7,7 Hz, 1 H) 8,5 (s, 1 H) 9,7 (s, 1 H) . ESI/MS (m/e, %): 373 [(M+l)+, 100].
Exemplo 106 [0595]
Ácido 5-ciclopropil-2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3- ilamino)benzóico [0596] Obtido (44% de rendimento) seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, a partir dos Intermediários 70 e 12. RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,6 (m, 2 H) 0,9 (q, J=6, 0 Hz, 2 H) 1,9 (m, 1 H) 7,2 (m, 2 H) 7,4 (t, J=7,0 Hz, 1 H) 7,4 (t, J=1, 6 Hz, 2 H) 7,7 (m, 2 H) 7,9 (d, 216 J= 8,6 Hz, 1 H) 8,0 (d, J=7, 8 Hz, 2 H) 8,5 (s, 1 H) 9,6 (s, 1 H) . ESI/MS (m/e, %): 331 [(M+l)+, 100].
Exemplo 107 [0597]
Ácido 5—ciclopropil—2—(6—(2—fluorofenil)piridin—3— ilamino)benzóico [0598] Obtido (14% de rendimento) seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, a partir dos Intermediários 50 e 12. RMN ΧΗ (200 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 0,6 (m, 2 H) 0,9 (m, 2 H) 1,9 (m, 1 H) 7,3 (m, 5 H) 7,7 (m, 3 H) 7,9 (m, 1 H) 8,6 (s, 1 H) 9, 6 (s, 1 H) . ESI/MS (m/e, %): 349 [(M+l)+, 100].
Exemplo 108 [0599]
metilbenzóico -bipiridin-5-ilamino)—5— [0600] A. 2-(3',5'-difluoro-2,4'-bipiridin-5-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo 217 [0601] Obtido (29% de rendimento) seguindo o procedimento descrito no Exemplo 7 (passo A) a partir dos Intermediários 10 e 71. ESI/MS (m/e, %): 370 [(M+l)+, 100]. B. Ácido 2-(3', 5'-difluoro-2,4'-bipiridin-5-ilamino)-5-metilbenzóico [0602] Obtido (51% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 21 (passo B) a partir de 2 — (3',5' — difluoro-2,4'-bipiridin-5-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo. RMN XH (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm: 2,3 (s, 3 H) 7,2 (d, J= 8,3 Hz, 1 H) 7,4 (m, 1 H) 7,6 (d, J= 8,3 Hz, 1 H) 7,8 (m, 2 H) 8,6 (d, J= 2,5 Hz, 1 H) 8,7 (m, 2 H) . ESI/MS (m/e, %): 342 [(M+l)+, 100].
Exemplo 109 [0603]
Ácido 2-(6-(3-(ciclopropilcarbamoil)fenil)piridin-3- ilamino)-5-metilbenzóico [0604] Obtido (59% de rendimento) seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4 a partir do Intermediário 13 e ácido 3- (ciclopropilcarbamoil)fenilborónico. RMN XH (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 0,6 (m, 2 H) 0,7 (m, 2 H) 2,3 (s, 3 H) 2,9 (m, 1 H) 7,3 (s, 2 H) 7,5 (t, 218 J=7, 6 Hz, 1 H) 7,8 (m, 3 H) 8,0 (d, J=8, 8 Hz, 1 H) 8,2 (d, J=7,7 Hz, 1 H) 8,5 (s, 1 H) 8,6 (s, 2 H) 9,7 (s, 1 H) ESI/MS (m/e, %): 388 [(M+l)+, 100].
Exemplo 110 [0605]
Acido 2—(6-(2,4-difluorofenil)piridin-3-ilamino)—5— metilbenzóico [0606] Obtido (45% de rendimento) seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4 a partir do Intermediário 13 e ácido 2,4-difluorofenilborónico . RMN (300 MHz, DMSO- -d6) δ ppm 2,3 (s, 3 H) 7,3 (m, 4 H) 7,7 (m, 3 H) 8, 0 (m, 1 H) 8, 6 (d, J= 2,2 Hz, 1 H) 9, 6 (s, 1 H) 13, 2 (s, 1 H) ESI /MS (m/e, %) : 341 [(M+l) + , 100] .
Exemplo 111 [0607]
Ácido 2-(6-(2,5-difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5- metilbenzóico 219 [0608] Obtido (33% de rendimento) seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4 a partir do Intermediário 13 e ácido 2,5-difluorofenilborónico. RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,3 (s, 3 H) 7,4 (m, 4 H) 7,3 (m, 4 H) 8,6 (d, J=l,9 Hz, 1 H) 9,6 (s, 1 H) ESI/MS (m/e, %): 341 [(M+l)+, 100].
Exemplo 112 [0609]
Ácido 5-ciclopropil-3-fluoro-2-(6-(2-fluorofenil)piridin—3— ilamino)benzóico [0610] Obtido (22% de rendimento) seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, a partir dos Intermediários 50 e 72. RMN XH (200 MHz , DMSO -d6) δ ppm 0,7 (m, 2 H) 1,0 (m, 2 H) 2, 0 (m, 1 H) 7,1 ( m, 2 H) 7,2 (m, 1 H) 7,4 (m, 2 H) 7,5 (s, 1 H ) 7, 6 (dd, J= 8, 8, 2,1 Hz, 1 H) 7,9 (m, 1 H) 8,3 (s, 1 H ) ESI/MS (m/e , %) : 367 [(M+l)+ , 100] .
Exemplo 113 220 [0611]
Ácido 5-metil-2-(6-(2,3,6-trifluorofenil)piridin-3- ilamino)benzóico A. 5-metil-2-(6-(2,3,6-trifluorofenil)piridin-3- ilamino)benzoato de terc-butilo [0612] Obtido (93% de rendimento) seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 51, a partir do Intermediário 15 e 1,2,4-trifluorobenzeno. ESI/MS (m/e, %): 415 [(M+l)+, 100]. B. Ácido 5-metil-2-(6-(2,3,6-trifluorofenil)piridin-3-ilamino)benzóico [0613] Obtido (66% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 36 (passo B) a partir de 5-metil-2-(6-(2,3,6-trifluorofenil)piridin-3-ilamino)benzoato de terc-but ilo . RMN ΧΗ (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 2,3 (s, 3 H) 7,3 (m, 3 H) 7,6 (m, 2 H) 7,8 (m, 2 H) 8,6 (d, J= 2,5 Hz, 1 H) 9,6 (s, 1 H) ESI/MS (m/e, %): 359 [(M+l)+, 100].
Exemplo 114 221 [0614]
Ácido 5-metil-2-(6-(3-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2- il)fenil)piridin-3-ilamino)benzóico A. 5-metil-2-(6-(3-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il) fenil) piridin-3-ilamino) benzoato de tejrc-butilo [0615] Obtido (74% de rendimento) seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4 a partir dos Intermediários 15 e 73. ESI/MS (m/e, %): 443 [(M+l)+. 100]. B. Ácido 5-metil-2-(6-(3-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2- il)fenil)piridin-3-ilamino)benzóico [0616] Obtido (74% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 36 (passo B) a partir de 5-metil-2-(6-(3- (5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)piridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo. RMN 1R (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 2,3 (s, 3 H) 2,6 (s, 3 H) 7,3 (s, 2 H) 7,7 (t, J= 8,0 Hz, 1 H) 7,8 (m, 2 H) 8,0 (d, J=8, 0 Hz, 1 H) 8,0 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 8,3 (d, J= 8,2 Hz, 1 H) 8,6 (m, 2 H) 9,6 (s, 1 H) ESI/MS (m/e, %): 387 [(M+I)+, 100].
Exemplo 115 222 [0617]
Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-(pirimidin-5-il)piridin-3- ilamino)benzóico A. 5-metil-2-(5-metil-6-(pirimidin-5-il)piridin-3- ilamino)benzoato de terc-butilo [0618] Obtido (64% de rendimento) seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4 a partir do Intermediário 16 e ácido pirimidin-5-ilborónico. ESI/MS (m/e, %): 377 [(M+l)+. 100]. B. Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-(pirimidin-5-il)piridin-3-ilamino)benzóico [0619] Obtido (89% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 36 (passo B) a partir de 5-metil-2-(5-metil-6-(pirimidin-5-il)piridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo . RMN XH (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,3 (s, 3 H) 2,4 (s, 3 H) 7,3 (s, 2 H) 7,7 (d, J= =2, 0 Hz, 1 H) 7,7 (s, 1 H) 8,5 (d, J=2, 0 Hz, 1 H) 9,0 (s, 2 H) 9,2 (s, 1 H) 9,5 (s, 1 H) ESI/MS (m/e, %): 321 [(M+l)+, 100]. Exemplo 116 223 [0620]
metilbenzóico A. 2-(6-(2,3-difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5- metilbenzoato de terc-butilo [0621] Obtido (85% de rendimento) seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4 a partir do Intermediário 15 e ácido 2,3-difluorofenilborónico. ESI/MS (m/e, %): 397 [(M+l)+. 100]. B. Ácido 2-(6-(2,3-difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico [0622] Obtido (73% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 36 (passo B) a partir de 2— (6— (2,3 — difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo . RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,3 (s, 3 H) 7,3 (m, 3 H) 7,5 (m, 1 H) 7,7 (m, 4 H) 8,6 (s, 1 H) 9,7 (s, 1 H) ESI/MS (m/e, %): 341 [(M+l)+, 100].
Exemplo 117 224 [0623]
Acido 2-(6-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5-metilpiridin-3- ilamino)-5-metilbenzóico A. 2-(6-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo [0624] Obtido (78% de rendimento) seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4 a partir do Intermediário 16 e ácido 5-fluoro-2-metoxifenilborónico. ESI/MS (m/e, %): 423 [(M+l)+, 100]. B. Ácido 2-(6-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico [0625] Obtido (77% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 36 (passo B) a partir de 2-(6-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino) -5-metilbenzoato de terc-butilo. RMN ΧΗ (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,1 (s, 3 H) 2,3 (s, 3 H) 3,8 (s, 3 H) 7,2 (m, 2 H) 7,3 (m, 3 H) 7,8 (m, 2 H) 8,4 (s, 1 H) 9,5 (s, 1 H) . ESI/MS (m/e, %): 367 [(M+l)+, 100].
Exemplo 118 [0626] 225 ο Ácido 2-(6-(4-carbamoilfenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico A. Ácido 2-(6-(4-carbamoilfenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico [0627] Obtido (62% de rendimento) seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4 a partir do Intermediário 16 e ácido 4- carbamoilfenilborónico. ESI/MS (m/e, %): 418 [(M+l)+, 100]. B. Ácido 2-(6-(4-carbamoilfenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)- 5— metilbenzóico [0628] Obtido (78% de rendimento) segundo o procedimento descrito no Exemplo 36 (passo B) a partir de 2-(6-(4-carbamoilfenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo. RMN ΧΗ (200 MHz, DMSO-dg) δ ppm 2,3 (s, 3 H) 2,3 (s, 3 H) 7,3 (s, 2 H) 7,5 (s, 1 H) 7,7 (d, J= = 8,2 Hz, 2 H) 00 Γ" (m, 2 H) 8,0 (d, J= 8,2 Hz, 2 H ) 8, 1 (s, 1 H ) 8,5 (d, j= 2 , 3 Hz, 2 H) 9,5 (s, 1 H) ESI/MS (m/e, %): 362 [(M+l) + , 100] . 226
ACTIVIDADE FARMACOLÓGICA
Ensaio de inibição da actividade da DHODH humana [0629] A actividade da DHODH e a sua inibição foram estudadas através de um ensaio de redução de cromogénio com DCIP (2,6-diclorofenol-indofenol) . A oxidação do substrato (Dihidroorotato, L-DHO), assim como a redução do co- substrato (coenzima Q, CoQ), está ligada à redução do cromogénio e, assim, a actividade enzimática resulta numa perda de absorvância do cromogénio a 600 nm. Os extractos enzimáticos (8 μΐ, ~1,5 pg de proteína humana) foram incubados em placas de 96 poços. A mistura de ensaio (200 μΐ) continha 200 μΜ de CoQD, 100 μΜ de L-DHO, 120 μΜ de DCIP no tampão de ensaio (HEPES 100 mM, pH 8,0, NaCl 150 mM, Glicerol a 10%, Triton X-100 a 0,05%) e 2 μΐ de composto de teste. Os compostos foram dissolvidos em DMSO a uma concentração stock de 1 mM e testados a diferentes concentrações, variando entre 10 μΜ e 1 pM, para calcular uma CI50 (concentração de inibidor requerida para 50% de inibição).
[0630] A reacção foi iniciada pela adiçao da enzima e depois incubada por 10 minutos à temperatura ambiente, antes de determinar a redução do DCIP através da contabilização de um decréscimo na absorvância a 600 nm, utilizando instrumentação padrão (Spectramax).
[0631] Todas as reacções foram realizadas em duplicado e foram gerados gráficos, com determinação dos valores CI50 para cada composto, através do software ABase.
[0632] A tabela 1 mostra a actividade de alguns compostos da presente invenção num ensaio de inibição da DHODH 227 humana, demonstrando que alguns destes compostos são inibidores potentes da DHODH.
Exemplo ÍCI50 da hDHODH (nM) 1 110 5 4 | 98 6 I57 7 14 9 8 118 14 l57 15 1113 18 1 62 19 110 22 1114 25 12 8 30 l41 31 111 9 34 110 9 41 1190 42 {3 0 44 17 8 50 ] 138 51 |21 54 119 56 1 91 58 153 61 |28 228
Exemplo |CI5o da hDHODH (nM) 62 111 64 114 65 1190 6 6 1 97 67 112 68 133 71 132 73 I5 74 j 6 75 12 0 76 !1 o 77 ! 5 79 137 81 ! 2 82 l7 84 1145 86 l4 89 190 91 119 92 l3 93 l57 94 ] 9 95 112 96 11 o 97 j 9 229
Exemplo jCI5o da hDHODH (nM) 98 112 100 38 104 21 107 Is 110 114 6 113 77 117 46
Ensaio funcional: Inibição da proliferação de linfócitos [0633] Foram preparadas células mononucleares de sangue periférico (PBMC) de voluntários saudáveis por centrifugação com gradiente de densidade Ficoll. As células foram distribuídas a uma concentração de lxlO5 células por poço, em placas de base plana com 96 poços em RPMI 1640 suplementado com soro fetal bovino a 5%, L-glutamina 2mM e penicilina/estreptomicina. Então, as PBMC foram activadas com fito-hemoglutinina a 1 pg/ml (PHA, Sigma) e incubadas com uma diluição em série de diferentes concentrações de compostos de teste, por 3 dias. Após este período, as células foram pulsadas com 0,5μ de Ci, por poço, de timidina tritiada e incubadas durante a noite. De seguida, as culturas foram colhidas em papéis de filtro e contadas com um contador beta. 0 valor CI50 foi calculado para cada composto através das curvas dose-resposta.
[0634] Os compostos da invenção que foram testados através deste Ensaio apresentaram uma CI50 inferior a ΙΟμΜ. Os compostos preferidos da invenção apresentaram uma CI5q 230 inferior a 4μΜ, preferencialmente inferior a 2μΜ e, mais preferencialmente, inferior a ΙμΜ.
[0635] Como demonstrado por estes resultados, os compostos da invenção inibem efectivamente a DHODH e, por esse meio, a proliferação de células com renovação (turnover) elevada, particularmente dos linfócitos.
[0636] Os derivados do ácido azabifenilaminobenzóico da invenção são úteis no tratamento ou prevenção de doenças que se sabe serem passíveis de melhora através do tratamento com inibidor da dihidroorotato desidrogenase. Tais doenças incluem, mas não exclusivamente, artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistémico, psoríase e sarcoidose.
[0637] Deste modo, os derivados do ácido azabifenilaminobenzóico da invenção e composições farmacêuticas que contenham tal composto e/ou sais deste, podem ser usados num método de tratamento de distúrbios do corpo humano ou animal que compreende a administração, a um sujeito a necessitar desse tratamento, de uma dose eficaz de derivados do ácido azabifenilaminobenzóico da invenção ou de um sal farmacologicamente aceitável deste.
[0638] Os derivados do ácido azabifenilaminobenzóico da invenção podem também ser combinados com outros compostos activos no tratamento de doenças que se sabe serem passíveis de melhora através do tratamento com um inibidor da dihidroorotato desidrogenase.
[0639] Opcionalmente, as combinações da invenção podem compreender uma ou mais substâncias activas reconhecidas 231 pela sua utilidade no tratamento de doenças auto-imunes, imunológicas e inflamatórias, distúrbios ósseos destrutivos, doenças neoplásicas malignas, distúrbios associados ao factor angiogénico e das doenças virais e infecciosas tais como (a) anticorpos monoclonais anti-TNF-alfa como Infliximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab e AME-527 da Applied Molecular Evolution, (b) compostos antimetabolitos tais como mizoribina, ciclofosfamida e azatioprina, (c) inibidores da calcineurina (PP-2B) / inibidores da expressão INS tais como ciclosporina A, Tacrolimus e ISA-247 da Isotechnika, (d) inibidores da ciclooxigenase tais como aceclofenac, diclofenac, celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib, lumiracoxib, cimicoxib e LAS-34475 dos Laboratórios Almirall, S.A., (e) antagonistas do TNF-alfa tais como etanercept, lenercept, onercept e pegsunercept, (f) inibidores de activação de NF-κΒ (NFKB) tais como sulfassalazina e Iguratimod, (g) antagonistas do receptor da IL-1 tais como anakinra e AMG-719 da Amgen, (h) inibidores da dihidrofolato reductase (DHFR) como metotrexato, aminopterina e CH-1504 da Chelsea, (i) inibidores da inosina-5'-monofosfato desidrogenase (IMPDH), como mizoribina, ribavirina, tiazofurina, Amitivir, micofenolato de mofetil, ribamidina e merimepodib, (j) glucocorticóides como prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, cortisol, hidrocortisona, acetonido de triancinolona, acetonido de fluocinolona, fluocinonida, pivalato de clocortolona, aceponato de hidrocortisona, suleptanato de metilprednisolona, butirato propionato de betametasona, delta-cortisona, delta-hidrocortisona, prednisona, fosfato sódico de dexametasona, triamcinolona, valerato de betametasona, betametasona, succinato sódico de hidrocortisona, fosfato sódico de prednisolona, probutato de hidrocortisona e difluprednato, (k) anticorpos 232 monoclonais anti-CD20 como rituximab, ofatumumab, ocrelizumab, veltuzumab e TRU-015 da Trubion Pharmaceuticals, (1) terapias celulares aplicadas às células B como BLYSS, BAFF, TACI-Ig e APRIL, (m) inibidores da p38 como AMG-548 (da Amgen) , ARRY-797 (da Array Biopharma), edisilato de clometiazol, doramapimod, PS-540446, BMS-582949 (da BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (todos da GlaxoSmithKline), KC-706 (da Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (todos da Leo), SC-80036, SD-06, PH-797804 (todos da Pfizer), RWJ-67657 (da R.W. Johnson), RO-3201195, RO-4402257 (todos da Roche), AVE-9940 (da Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (todos da Seios), TA-5493 (da Tanabe Seiyaku), os VX-745 e VX-702 (da Vertex) e os compostos reivindicados ou descritos pelos pedidos de patente espanhóis n.° P200600396 e P200602174, (n) inibidores Jak3 como o CP690550 da Pfizer e o R-348 (o) inibidores de Syk como R-112, R-406 e R-788 todos da Rigel, (p) inibidores da MEK como ARRY-142886, ARRY-438162 (todos da Array Biopharma) , AZD-6244 (da AstraZeneca) , PD-098059, PD-0325901 (todos da Pfizer), AR-119 e AS703026 (q) antagonistas do receptor P2X7 como AZD-9056 da AstraZeneca, (r) antagonistas S1P1 como Fingolimod, CS-0777 da Sankyo e R-3477 da Actelion, ONO-4641 e KRP-203 da Novartis, (s) anticorpos monoclonais anti-CD49 como natalizumab, (t) inibidores da integrina como cilengitida, firategrast, cloridrato de valategrast, SB-273005, SB-683698 (todos da Glaxo), HMR-1031 da Sanofi-Aventis, R-1295 da Roche, BMS-587101 da BMS e CDP-323 da UCB Celltech, (u) anticorpos monoclonais anti-CD88 como eculizumab e pexelizumab, (v) antagonistas do receptor da IL-6 como CBP-1011 da InKine e C-326 da Amgen, (w) anticorpos monoclonais anti-IL-6 como elsilimomab e CNTO-328 da Centocor e VX-30 da Vaccinex, (x) anticorpos monoclonais anti-CD152 como ipilimumab e ticilimumab, (y) proteínas de fusão que 233 consistem no domínio extracelular do antigénio 4 associado ao linfócito T citotóxico humano (CTLA-4) ligadas a porções da imunoglobulina G1 como abatacept, (z) agentes úteis no tratamento de distúrbios ósseos como os bisfosfonatos como tiludronato dissódico, clodronato dissódico, pamidronato dissódico, etidronato dissódico, Xidifon (K, sal Na), alendronato de sódio, neridronato, dimetil-APD, sal de sódio do ácido olpadrónico, ácido minodrónico, apomine, hidróxido de ibandronato de sódio e risedronato de sódio, (aa) inibidores tirosina-quinase do receptor do factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) como octassódio de pegaptanib, succinato de vatalanib, sorafenib, vandetanib, malato de sorafenib, cediranib, cloridrato de pazopanib e AE-941 da AEterna Zentaris, (bb) outros compostos eficazes em doenças auto-imunes como os sais de ouro, hidroxicloroquina, penicilamina, K-832, SMP114 e AD452, (cc) inibidores da purina nucleosídeo fosforilase como cloridrato de forodesina, R-3421 da Albert Einstein College of Medicine, CI-972 e CI-1000 ambos da Pfizer, (dd) anticorpos monoclonais anti-RANKL como denosumab, (ee) anticorpos monoclonais anti-CD25 como inolimomab, dacliximab, basiliximab e LMB-2 do US National Câncer Institute, (ff) inibidores da histona deacetilase (HDAC) como divalproato de sódio, acetildinalina, depsipéptido, butirato de sódio, fenilbutirato de sódio, vorinostat e MS-27-275 da Mitsui, ácido valpróico, piroxamida, tributirina e PX-105684 da TopoTarget, MG-0103 da MethylGene, G2M-777 da TopoTarget e CG-781 da Celera e (gg) anticorpos monoclonais anti-factor estimulante de colónias (GM-CSF) como KB-002 da KaloBios.
[0640] Quando os derivados do ácido azabifenilaminobenzóico da invenção são usados para o tratamento da artrite reumatóide, artrite psoriática, 234 espondilite anquilosante, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistémico, psoríase e sarcoidose, pode ser vantajoso utilizá-los em combinação com outros compostos activos conhecidos pela sua utilidade no tratamento de doenças tais como artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistémico, psoríase e sarcoidose.
[0641] Os componentes activos particularmente preferidos para combinação com os derivados do ácido azabifenilaminobenzóico da invenção para tratamento e prevenção da artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistémico, psoríase e sarcoidose são os (a) anticorpos monoclonais anti-TNF-alfa tais como Infliximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab e AME-527 da Applied Molecular Evolution, (b) antagonistas de TNF-alfa como etanercept, lenercept, onercept e pegsunercept, (c) inibidores da calcineurina (PP-2B)/inibidores de expressão INS como ciclosporina A, Tacrolimus e ISA-247 da Isotechnika, (d) antagonistas dos receptores da IL-1 como anakinra e AMG-719 da Amgen, (e) anticorpos monoclonais anti-CD20 como rituximab, ofatumumab, ocrelizumab, veltuzumab e TRU-015 da Trubion Pharmaceuticals, (f) inibidores da p38 como AMG-548 (da Amgen), ARRY-797 (da Array Biopharma), edisilato de clometiazol, doramapimod, PS-540446, BMS-582949 (da BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (todos da GlaxoSmithKline), KC-706 (da Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (todos da Leo), SC-80036, SD-06, PH-797804 (todos da Pfizer), RWJ-67 657 (da R.W. Johnson), RO-3201195, R0-4402257 (todos da Roche), AVE-9940 (da Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (todos da Seios), TA-5493 (da Tanabe Seiyaku), VX- 235 745 e VX-702 (todos da Vertex) e os compostos reivindicados ou descritos pelos pedidos de patente espanhóis n.° P200600396 e P200602174, (g) inibidores de activação de NF-kB (NFKB), como sulfassalazina e Iguratimod e (h) inibidores da dihidrofolato reductase (DHFR), como metotrexato e aminopterina da Chelsea.
[0642] As combinações da invenção podem ser usadas no tratamento de distúrbios passíveis de melhora pela inibição da dihidroorotato desidrogenase. Assim, a presente aplicação engloba métodos de tratamento destes distúrbios, assim como a utilização das combinações da invenção na produção de um medicamento para o tratamento destes distúrbios.
[0643] Os exemplos preferidos desses distúrbios sao a artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistémico, psoríase e sarcoidose, preferencialmente artrite reumatóide e artrite psoriática, psoríase e, ainda mais preferencialmente, a artrite reumatóide.
[0644] Os compostos activos nas combinações da invenção podem ser administrados por qualquer via adequada, dependendo da natureza do distúrbio a ser tratado, por exemplo, por via oral (na forma de xaropes, comprimidos, cápsulas, pastilhas, preparações de libertação controlada, preparações de dissolução rápida, etc.)? por injecção (subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.) ou por inalação (na forma de pó seco, solução, dispersão, etc.) .
[0645] Os compostos activos na combinação, ou seja, o 236 inibidor da dihidroorotato desidrogenase da invenção e outros compostos activos opcionais podem ser administrados em conjunto, na mesma composição farmacêutica, ou em diferentes composições concebidas para a administração separada, simultânea, concomitante ou sequencial pela mesma via.
[0646] Uma execução da presente invenção é composta por um conjunto de peças que inclui um inibidor da dihidroorotato desidrogenase da invenção em conjunto com as instruções para a utilização simultânea, concomitante, separada ou sequencial com outro composto activo útil no tratamento da artrite reumatóide, artrite psoriática, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistémico, psoriase e sarcoidose.
[0647] Outra execução da presente invenção consiste numa embalagem composta por um inibidor da dihidroorotato desidrogenase de fórmula (I) e outros compostos activos úteis no tratamento da artrite reumatóide e psoriática, espondilite anquilosante, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistémico, psoriase e sarcoidose.
[0648] As formulações farmacêuticas podem ser convenientemente apresentadas em formas farmacêuticas unitárias e ser preparadas através de qualquer um dos métodos conhecidos na arte farmacêutica.
[0649] As formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas na forma de unidades discretas, como cápsulas, hóstias ou comprimidos contendo, cada um, uma quantidade pré-determinada do ingrediente activo; como um pó ou grânulos; como uma 237 solução ou suspensão em líquido aquoso ou não-aquoso; ou como uma emulsão líquida óleo-em-água ou água-em-óleo. 0 ingrediente activo pode também ser apresentado como um bólus, electuário ou pasta.
[0650] Uma formulação em xarope geralmente será constituída por uma solução do composto ou sal num veículo líquido como, por exemplo, etanol, óleo de amendoim, azeite, glicerina ou água aromatizada ou corada.
[0651] Quando a composição se encontra sob a forma de um comprimido, pode ser utilizado qualquer veículo farmacêutico corriqueiramente utilizado na preparação de formulações sólidas. Exemplos desses veículos incluem estearato de magnésio, talco, gelatina, acácia, ácido esteárico, amido, lactose e sacarose.
[0652] Um comprimido pode ser feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos obtidos por compressão podem ser preparados por compactação, num dispositivo adequado, do ingrediente activo numa forma fluida, como por exemplo, pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um ligante, lubrificante, diluente inerte ou agente de dispersão, lubrificante ou tensioactivo. Os comprimidos moldados podem ser feitos por modelação numa máquina adequada de uma mistura do composto pulverizado humedecido com um diluente liquido inerte. Os comprimidos podem, opcionalmente, ser revestidos ou marcados e podem ainda ser formulados de modo a permitir uma libertação lenta ou controlada do ingrediente activo neles contido.
[0653] Quando a composição se encontra sob a forma de uma cápsula, qualquer técnica de encapsulamento de rotina é 238 adequada, por exemplo, podem ser utilizados os veículos supramencionados numa cápsula de gelatina dura. Nas circunstâncias em que a composição se encontra sob a forma de uma cápsula de gelatina mole, pode ser considerado qualquer veículo farmacêutico rotineiramente utilizado para a preparação de dispersões ou suspensões como, por exemplo, gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos que são e incorporado numa cápsula de gelatina mole.
[0654] As composições de pó seco para administraçao tópica por inalação ao pulmão podem, por exemplo, ser apresentadas em cápsulas ou cartuchos de, por exemplo, gelatina ou blisters de, por exemplo, folha de alumínio laminada, para utilização num inalador ou insuflador. Geralmente, as formulações contêm uma mistura em pó para inalação, constituídas pelo composto da invenção e por uma base de pós adequada (substância veículo), como lactose ou amido. É preferido o uso de lactose. Cada cápsula ou cartucho pode, geralmente, conter entre 2 pg e 150 pg de cada ingrediente terapeuticamente activo. Em alternativa, o(s) ingrediente(s) activo(s) podem ser apresentados sem excipientes.
[0655] As composiçoes típicas para administraçao nasal incluem as acima mencionadas para inalação e ainda composições não-pressurizadas sob a forma de uma solução ou suspensão num veículo inerte como, por exemplo, água, opcionalmente em combinação com excipientes convencionais, como tampões, agentes anti-microbianos, modificadores da tonicidade e da viscosidade que podem ser administrados através de uma bomba nasal.
[0656] As formulações dérmicas e transdérmicas típicas incluem um veículo convencional aquoso ou não-aquoso como, 239 por exemplo, um creme, pomada, loção ou pasta ou assumem a forma de um emplastro, penso ou membrana medicamentosos.
[0657] A composição estará, preferencialmente, numa forma farmacêutica unitária como, por exemplo, um comprimido, cápsula ou aerossol de dose calibrada para que o paciente possa administrar uma dose única. A quantidade de cada agente activo requerida para a obtenção de um efeito terapêutico irá, claramente, variar de acordo com o activo especifico, a via de administração, o indivíduo em tratamento e a especificidade do distúrbio ou doença a ser tratado.
[0658] As doses eficazes variam, normalmente, entre 2-2000 mg de ingrediente activo por dia. A dosagem diária pode ser administrada em um ou mais tratamentos, de preferência 1 a 4 tratamentos por dia. Os ingredientes activos são, preferencialmente, administrados uma ou duas vezes por dia.
[0659] Quando são utilizadas combinações de activos, conta-se que todos os agentes activos sejam administrados ao mesmo tempo ou num intervalo muito aproximado. Em alternativa, podem ser tomados um ou dois activos de manhã e outro(s) mais tarde. Ou, noutro cenário, podem ser tomados um ou dois activos duas vezes ao dia e outro (s) uma vez ao dia, quer em simultâneo com uma das dosagens duplas ou em separado. Preferencialmente, pelo menos dois ou, de preferência, todos os activos seriam tomados em simultâneo. Preferencialmente, pelo menos dois ou, de preferência, todos os activos seriam administrados como uma mistura.
As seguintes formas de preparações são citadas como exemplos de formulação: EXEMPLO DE COMPOSIÇÃO 1 240 [0660] Foram preparadas 50.000 cápsulas contendo, cada uma, 100 mg de ácido 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-(3-trifluorometoxi)fenil)piridina-3-ilamino) benzóico (ingrediente activo), de acordo com a seguinte formulação:
Ingrediente activo Í5 Kg lactose mono-hidratada ! 10 Kg
Dióxido de silício coloidal 10,1 Kg
Amido de milho «SSSS^^SS^SSSSSS- 11 Kq 1 Estearato de magnésio (0,2 Kg j
Procedimento [0661] Os ingredientes acima mencionados foram filtrados através de um crivo de malha 60, colocados num misturador adequado e inseridos em 50.000 cápsulas de gelatina. EXEMPLO DE COMPOSIÇÃO 2 [0662] Foram preparados 50.000 comprimidos contendo, cada um, 50 mg de ácido 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-(3-trifluorometoxi)fenil)piridina-3-ilamino) benzóico (ingrediente activo), de acordo com a seguinte formulação:
Ingrediente activo 2,5 Kg j Celulose microcristalina 1,95 Kg | Lactose seca por pulverização 9,95 Kg j Carboximetilamido 0,4 Kg j Fumarato sódico de estearilo 0,1 Kg j Dióxido de silício coloidal 0,1 Kg | 241
Procedimento [0663] Todos os pós foram passados através de um crivo com uma abertura de malha de 0,6 mm e, então, misturados num dispositivo adequado durante 20 minutos e compactados em comprimidos de 300 mg, usando discos de 9 mm e perfuradores biselados planos. 0 tempo de desintegração dos comprimidos foi de cerca de 3 minutos. 242

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a fórmula (I) para aplicação no tratamento ou prevenção de uma condição patológica ou doença passível de melhora através da inibição da dihidroorotato desidrogenase
    R1 é seleccionado do grupo composto por átomos de hidrogénio, átomos de halogéneo, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, -CF3 e -OCF3, R2 é seleccionado do grupo composto por átomos de hidrogénio, átomos de halogéneo e um grupo alquilo Ci_ 41 R3 é seleccionado do grupo composto pelos grupos - COOR5, -CONHR5, tetrazolil, -S02NHR5 e -C0NHS02R5, onde R5 é seleccionado do grupo composto por um átomo de hidrogénio e grupos alquilo C1-4 de cadeia linear ou ramificada, R4 é seleccionado do grupo composto por um átomo de hidrogénio e um grupo alquilo C1-4, R9 é seleccionado do grupo composto por um átomo de hidrogénio e um grupo fenilo, G1 representa um grupo seleccionado entre N e CR6 em que R6 é seleccionado do grupo composto por átomos de 1 hidrogénio, átomos de halogéneo, grupos alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, alcóxi C1-4, -CF3, -OCF3, heteroarilo C5-7 contendo N monociclico, heterocí clicos C3-7 contendo N monociclico e um grupo arilo Cê-io que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados entre átomos de halogéneo e um grupo alquilo C1-4, G2 representa um grupo seleccionado de entre: • um átomo de hidrogénio, um grupo hidróxi, um átomo de halogéneo, um grupo cicloalquilo C3-4, um grupo alcóxi Ci—4 e -NRaRb, em que Ra representa um grupo alquilo Ci-4 e Rb é seleccionado de um grupo composto por um grupo alquilo C1-4 e um grupo alcóxi C1-4 ou Ra e Rb em conjunto com o átomo de nitrogénio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico saturado com 6 a 8 componentes que, facultativamente, contém um átomo de oxigénio como um heteroátomo adicional, • um anel heteroaromático mono ou bicíclico com 5 a 10 componentes que contém um ou mais átomos de nitrogénio, que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados entre átomos de halogéneo, alquilo C1-4, alcóxi C1-4, cicloalquilo C3-4, cicloalcóxi C3-4, —CF3, -OCF3, e -CONR7R8, em que R7 e R8 são independentemente seleccionados entre um átomo de hidrogénio, grupo alquilo Ci_4 de cadeia linear ou ramificada, grupo cicloalquilo C3-7, ou R7 e R8 em conjunto com o átomo de nitrogénio a que estão ligados formam um grupo com a fórmula 2 χ (CHa)n em que n é um número inteiro de 0 a 3, e • um grupo fenilo que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados entre átomos de halogéneo, grupos alquilo C1-4, hidróxi, alcóxi C1-4, cicloalquilo C3-4, cicloalcóxi C3-4, ciano, -CF3, -OCF3, -CONR7R8, oxadiazolil, triazolil, pirazolil e imidazolil, em que os grupos oxadiazolil, triazolil, pirazolil e imidazolil são opcionalmente substituídos por um grupo alquilo Ci_4 ou cicloalquilo C3-7 e em que R7 e R8 são independentemente seleccionados entre um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-4 de cadeia linear ou ramificada, um grupo cicloalquilo C3-7 ou R e R8 em conjunto com o átomo de nitrogénio a que estão ligados formam um grupo com a fórmula / '(CH2)n -Vú em que n é um número inteiro de 0 a 3, ou G1 2 3 conjugado com R6 forma um grupo carbocíclico C5-10 não-aromático ou um grupo arilo Cê-icu e os sais farmacologicamente aceitáveis e N-óxidos dos mesmos. 3 1 Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que a 2 condição patológica é seleccionada entre artrite 3 reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistémico, psoríase e sarcoidose.
  2. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que (a) R1 é seleccionado do grupo composto por átomos de hidrogénio, átomos de flúor, átomos de cloro, átomos de bromo, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4 e grupos -CF3 e/ou (b) R2 é seleccionado do grupo composto por um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo e um grupo metilo, e/ou (c) G1 é seleccionado do grupo constituído por átomos de nitrogénio, grupos CCI, CF, CH, C(CH3) , C (ciclopropilo) , C(fenilo) e C (CF3) , e/ou (d) G2 representa um grupo seleccionado de entre • um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo cicloalquilo C3-4, um grupo alcóxi C1-2 e -NRaRb, em que Ra representa um grupo alquilo C1-2 e Rb é seleccionado do grupo composto por grupos alquilo C1-2 e alcóxi C1-2 ou Ra e Rb em conjunto com o átomo de nitrogénio a que estão ligados formam um anel heterocíclico saturado com 6 a 7 componentes que, facultativamente, contém um átomo de oxigénio como um heteroátomo adicional, • um anel heteroaromático mono ou bicíclico com 5 a 10 componentes que contém um ou dois átomos de nitrogénio, que é opcionalmente substituído por um ou 4 mais substituintes seleccionados entre átomos de halogéneo e grupos alquilo Ci_4, e • um grupo fenilo que é opcionalmente substituído por um, dois ou três subst ituintes seleccionados entre átomos de halogéneo, grupos alquilo C1-4, hidróxilo, alcóxi Ci-4, cicloalquilo C3-4, cicloalcóxi C3-4, ciano, -CF 3, -OCF3, -CONR7R8, oxadiazolil, onde o grupo oxadiazolil é opcionalmente substituído por um grupo alquilo C1-4 ou cicloalquilo C3-7 e onde R e R sao independentemente seleccionados entre átomos de hidrogénio, grupos alquilo Ci-4 de cadeia linear ou ramificada, grupos cicloalquilo C3-7 ou R e R em conjunto com o átomo de nitrogénio a que estão ligados formam um grupo com a fórmula
    em que n é 1 ou 2, ou G2 conjugado com R6 forma um grupo carbocíclico C6 não-aromático ou um grupo fenilo, ou (e) G2 representa um grupo seleccionado de entre • um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor, um grupo ciclopropilo, um grupo metoxi, -NMeEt, NEt2, -N(Me)-(CH2) 2-0-CH3, 6-morfolinilo, azepan-l-il e piperidin-1- il, • um anel piridinil, pirimidinilo, quinolinilo ou pirazinilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados de entre Me e F 5 e • um grupo fenilo que é opcionalmente substituído por um, dois ou três subst ituintes seleccionados entre flúor, cloro, metilo, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropiloxi, ciclopropilo, ciclopropiloxi, ciano, -CF3, -OCF3, oxadiazolil e grupos -CONR7R8, onde o grupo oxadiazolil é opcionalmente substituído por um grupo metilo e em que R7 e R8 são independentemente seleccionados entre átomos de hidrogénio, grupo metilo, grupo ciclopropilo ou R7 e R8 em conjunto com o átomo de nitrogénio a que estão ligados formam um grupo com a fórmula /"(CHz)n VJ onde n é 1, ou G2 conjugado com R6 forma um grupo carbocíclico C6 não-aromático ou um grupo fenilo.
  3. 4. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que G2 representa um grupo seleccionado de entre um grupo metoxi, grupo ciclopropilo e grupos fenilo, piridilo, quinolinilo, pirimidinilo e pirazinilo opcionalmente substituídos.
  4. 5. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que : R1 é seleccionado do grupo composto por átomos de hidrogénio, átomos de halogéneo, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, -CF3 e -OCF3, 6 2 R e seleccionado do grupo composto por átomos de hidrogénio, átomos de halogéneo e um grupo alquilo Ci_ 4/ R e seleccionado do grupo composto pelos grupos - C00R5, -CONHR5, tetrazolil, -S02NHR5 e -C0NHS02R5, onde R5 é seleccionado do grupo composto por um átomo de hidrogénio e grupos alquilo C1-4 de cadeia linear ou ramificada, R4 é seleccionado do grupo composto por um átomo de hidrogénio e um grupo alquilo C1-4, R9 representa um átomo de hidrogénio, G1 representa um grupo seleccionado entre N e CR6 em que R6 é seleccionado do grupo composto por átomos de hidrogénio, átomos de halogéneo, grupos alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, alcóxi C1-4, -CF3, -OCF3, heteroarilo C5-7 contendo N monociclico, grupos heterociclicos C3-7 contendo N monociclico e um grupo arilo Cê-io que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados entre átomos de halogéneo e um grupo alquilo C1-4, G2 representa um grupo seleccionado de entre: • um anel heteroaromático mono ou bicíclico com 5 a 10 componentes que contém um átomo de nitrogénio, que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados entre átomos de halogéneo, alquilo C1-4, alcóxi Ci—4, cicloalquilo C3-4, cicloalcóxi C3-4, -CF3, - OCF3, e -CONR7R8, em que R7 e R8 são independentemente seleccionados entre um átomo de hidrogénio, grupo alquilo C1-4 de cadeia linear ou ramificada, grupo cicloalquilo C3-7, ou R7 e R em conjunto com 0 átomo 7 de nitrogénio a que estão ligados formam um grupo com a fórmula 'N / (CH2)n em que n é um número inteiro de 0 a 3, e • um grupo fenilo que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados entre átomos de halogéneo, grupos alquilo C1-4, alcóxi C1-4, cicloalquilo C3-4, cicloalcóxi C3-4, -CF3, -OCF3, CONR R , oxadiazolil, triazolil, pirazolil imidazolil, onde os grupos oxadiazolil, triazolil, pirazolil e imidazolil são opcionalmente substituídos por um grupo alquilo C1-4 ou cicloalquilo C3-7 e onde R7 e R8 são independentemente seleccionados entre um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci_4 de cadeia linear ou ramificada, um grupo cicloalquilo C3-7 ou R7 e R8 em conjunto com o átomo de nitrogénio a que estão ligados formam um grupo com a fórmula -N. / (CH2)n em que n é um número inteiro de 0 a 3.
  5. 6. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R1 é seleccionado do grupo composto por alquilo Ci_4, cicloalquilo C3-4 e grupos -CF3, e/ou R2 é seleccionado de entre um átomo de hidrogénio ou halogéneo, e/ou R3 é seleccionado do grupo constituído por grupos COOR5, -CONHR5 e tetrazolil, e/ou 8 R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, e/ou R9 representa um átomo de hidrogénio, e/ou G1 é seleccionado do grupo constituído por átomos de nitrogénio e grupos CH, C (CH3) , C (ciclopropilo), C(fenilo) e C (CF3) , e/ou G representa um grupo seleccionado de entre grupos fenilo, piridilo, quinolinilo, pirimidinilo e pirazinilo opcionalmente substituídos.
  6. 7. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R1 é seleccionado do grupo constituído por grupos metilo e ciclopropilo, R2 é um átomo de hidrogénio, e/ou R3 é um grupo -COOH, e/ou G2 representa um grupo seleccionado do grupo constituído por um fenilo opcionalmente substituído, grupos 4-piridilo, 5-quinolinilo e 2-pirazinilo.
  7. 8. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R1 é um grupo ciclopropilo.
  8. 9. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que (a) R1 é seleccionado de entre um grupo metilo ou ciclopropilo, R2 representa um átomo de hidrogénio, R3 é um grupo COOH, R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, G1 é seleccionado de entre átomos de nitrogénio e CH, C (CH3) , C (ciclopropilo), C(fenilo) e C(CF3) , e G2 representa um grupo seleccionado entre 9 o grupo constituído por grupos fenilo, 4-piridilo, 5-quinolinilo e 2-pirazinilo opcionalmente substituídos, mais preferencialmente R9 representa um átomo de hidrogénio, ou (b) R1 é seleccionado de entre um grupo metilo ou ciclopropilo, R2 representa um átomo de hidrogénio, R3 é um grupo COOH, R4 representa um átomo de hidrogénio, G1 é seleccionado de entre átomos de nitrogénio e grupos CH, C (CH3) e C (CF3) e G2 representa um grupo fenilo opcionalmente substituído por um ou dois substituintes seleccionados de entre cloro, fluoro, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi e -CONR7R8, em que R7 é hidrogénio e R8 é ciclopropilo ou R7 e R8 em conjunto com o átomo de nitrogénio a que estão ligados formam um grupo com a fórmula /^"(CH2)n VJ onde n é 1.
  9. 10. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 que é um dos seguintes: Ácido 5-ciclopropil-2-(2-fenilpirimidin-5- ilamino)benzóico Ácido 2- ( 6-ciclopropil-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico 1-óxido de 5-(2-carboxi-4-ciclopropilfenilamino)-3-metil-2-fenilpiridina Ácido 5-metil-2- (6- (3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-ilamino)benzóico 10 Ácido 5-ciclopropil-2-(6-hidroxi-5-fenilpiridin-3- ilamino)benzóico Ácido 5-ciclopropil-2-(2-(2,6-difluoro-4- hidroxifenil)pirimidin-5-ilamino)benzóico Ácido 5-ciclopropil-2-(6-metoxi-5-fenilpiridin-3- ilamino)benzóico Ácido 2- (5 — fluoro-6-fenilpiridin-3-ilamino)-5- metilbenzóico Ácido 2-(6-(etil(metil)amino)-5-metilpiridin-3- ilamino)-5-metilbenzóico Ácido 5-ciclopropil-2-(3'-fluoro-2,4'-bipiridin-5- ilamino)benzóico Ácido 2-(6-(dietilamina)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico Ácido 2-(6-((2-metoxietil) (metil)amina)-5- metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico Ácido 2- (5-cloro-6-fenilpiridin-3-ilamino)-5- metilbenzóico Ácido 5-ciclopropil-2-(2-(2- ciclopropilfenil)pirimidin-5-ilamino)benzóico Ácido 5-ciclopropil-2-(5-fenilpiridin-3- ilamino)benzóico Ácido 5-metil-2-(quinolin-3-ilamino)benzóico Ácido 5-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3- ilamino)benzóico 11 Ácido 2- (5-cloro-2-fenilpiridin-3-ilamino)-5- metilbenzóico Ácido 5-ciclopropil-2-(5,6-difenilpiridin-3- ilamino)benzóico Ácido 5-ciclopropil-2-(2-(2,6-difluorofenil)pirimidin-5-ilamino)benzóico Ácido 5-ciclopropil-2-(5-metilpiridin-3-ilamino) benzóico Ácido 2-(2-(3-ciclopropoxifenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzóico Ácido 5-meti1-2-(6-morfolinopiridin-3-ilamino)benzóico Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-morfolinopiridin-3- ilamino)benzóico Ácido 5-ciclopropil-2-(6-ciclopropil-5-fenilpiridin-3-ilamino)benzóico Ácido 2- (6- (2-ciclopropilfenil)-5-metilpiridin-3- ilamino)-5-metilbenzóico Ácido 2-(6- (2-cianofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico Ácido 2-(2-(3-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5- ciclopropilbenzóico Ácido 5-meti1-2-(6-fenil-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzóico Ácido 5-meti1-2-(5-meti1-6-(piperidin-l-il)piridin-3-ilamino)benzóico 12 Ácido 2- (6- (azepan-l-il)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico Ácido 2-(2,3'-bipiridin-5-ilamino)-5- ciclopropilbenzóico Ácido 2-(3'-cloro-2,4-bipiridin-5-ilamino)-5- metilbenzóico Ácido 5-metil-2-(3-metil-2,2-bipiridin-5- ilamino)benzóico Ácido 2-(5,6-difluoropiridin-3-ilamino)-5- metilbenzóico Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)piridin-3-ilamino)benzóico Ácido 2-(6- (3-etoxifenil)piridin-3-ilamino)benzóico Ácido 2 - (6- (3-etoxifenil)piridin-3-ilamino)-5- fluorobenzóico Ácido 2-(6-(3-etoxifenil)-5-metilpiridin-3- ilamino)benzóico Ácido 2 - (6- (3-etoxifenil)piridin-3-ilamino)-5- metilbenzóico Ácido 2- (6- (3-etoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico Ácido 2 - (6- (3-etoxi-2-fluorofenil)piridin-3- ilamino)benzóico 13 Ácido 2- (6- (3-etoxifenil)-4-metilpiridin-3-ilamino)-metilbenzóico Ácido 2- (6- (3-etoxifenil)-4-metilpiridin- ilamino)benzóico Ácido 5-bromo-2-(6-(3-etoxifenil)piridin- ilamino)benzóico Ácido 5-cloro-2 - (6- (3-etoxifenil)piridin- ilamino)benzóico Ácido 2 - (6- (5-etoxi-2-fluorofenil)piridin- ilamino)benzóico Ácido 2-(6- (3-etoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-(trifluorometil)benzóico Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino 5- (trifluorometil)benzóico Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino 5- metilbenzóico Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino 6- metilbenzóico Ácido 5-fluoro-2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-ilamino)benzóico Ácido 2 - (6- (5-etoxi-2-fluorofenil)piridin-3-ilamino 5-metilbenzóico Ácido 2-(6-(2 — fluoro-5-metoxifenil)-5-metilpiridin-ilamino)-5-metilbenzóico 2-(6-(2 — fluoro-5-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo 14 Ácido 2 - (6- (2-fluorofenil)piridin-3-ilamino)-5- metilbenzóico Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico 2-(6-(3-metoxifenil)-5-fenilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3- ilamino)benzóico 5-metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoato de etilo Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-(3- (trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzóico 5-metil-2-(5-metil-6-(3- (trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo Ácido 2- (5-ciclopropil-6-(3-metoxifenil)piridin-3- ilamino)-5-metilbenzóico 2-(5-ciclopropil-6-(3-metoxifenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo Ácido 2 - ( 6- (2 — fluoro-5-isopropoxifenil)piridin-3- ilamino)-5-metilbenzóico Ácido 2- (6- (3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3- ilamino)-5-metilbenzóico 2- (6- (3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo 15 Ácido 2- (6- (3-ciclopropoxifenil)-5-metilpiridin-3- ilamino)-5-metilbenzóico 2- (6- (3-ciclopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo Ácido 2- (6- (2-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico 2- (6- (2-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo Ácido 2- (6-(3-carbamoilfenil)-5-metilpiridin-3- ilamino)-5-metilbenzóico 2-(6-(3-carbamoilfenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo Ácido 2-(6- (2 — fluoro-5-metoxifenil)-4-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico 2- (6-(2 — fluoro-5-metoxifenil)-4-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo Ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin- 3- ilamino)-5-metilbenzóico 2- (6-(3-metoxifenil)-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo Ácido 2-(6-(3-(dimetilcarbamoil)fenil)-5-metilpiridin- 3- ilamino)-5-metilbenzóico 2-(6-(3-(dimetilcarbamoil)fenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo Ácido 2- (6- (3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3- ilamino)-3-metilbenzóico 16 2- (6- (3-isopropoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-3-metilbenzoato de terc-butilo Ácido 3-metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3- ilamino)benzóico 3- metil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo Ácido 2 - (6- (2-clorofenil)piridin-3-ilamino)-5- metilbenzóico 2- (6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo Ácido 3-fluoro-2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)benzóico 3- fluoro-2-(6-(3-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo Ácido 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-(3- (trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzóico 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-(3- (trifluorometoxi)fenil)piridin-3-ilamino)benzoato de et ilo Ácido 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3- ilamino)benzóico 5-ciclopropil-2-(5-metil-6-fenilpiridin-3-ilamino)benzoato de etilo Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-(2- (trifluorometil)fenil)piridin-3-ilamino)benzóico 17 5-metil-2-(5-metil-6-(2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo Ácido 2- (6- (3-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico 2- (6- (3-clorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo Ácido 2- (6- (2 — fluorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico 2-(6-(2 — fluorofenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo Ácido 5-meti1-2-(5-metil-6-(quinolin-5-il)piridin-3- ilamino)benzóico 5-metil-2-(5-metil-6-(quinolin-5-il)piridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo Ácido 2-(3'-fluoro-3-metil-2,4'-bipiridin-5-ilamino)-5-metilbenzóico 2-(3'-fluoro-3-metil-2,4'-bipiridin-5-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo Ácido 5-meti1-2-(5-metil-6-(pirazin-2-il)piridin-3- ilamino)benzóico 5-metil-2-(5-metil-6-(pirazin-2-il)piridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo Ácido 5-ciclopropil-2-(6-fenil-5- (trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzóico 5-ciclopropil-2- (6-fenil-5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo 18 Ácido 5-ciclopropil-2-(6-(3-metoxifenil)-5 (trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzóico 5-ciclopropil-2-(6-(3-metoxifenil)-5- (trifluorometil)piridin-3-ilamino)benzoato de etilo Ácido 5-cloro-2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3- ilamino)benzóico Ácido 5-cloro-2-(6-(2-clorofenil)piridin-3- ilamino)benzóico Ácido 5-cloro-2-(6-(quinolin-5-il)piridin-3- ilamino)benzóico Ácido 2 - (6- (2-clorofenil)piridin-3-ilamino)-5- ciclopropilbenzóico 2- (6- (2-clorofenil)piridin-3-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de etilo Ácido 5-cloro-2 - (6-(2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-ilamino)benzóico Ácido 5-fluoro-2-(6-(2-(trifluorometil)fenil)piridin- 3- ilamino)benzóico Ácido 2-(3'-fluoro-2,4'-bipiridin-5-ilamino)-5- metilbenzóico Ácido 2 -(2 -(2-fluorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5- metilbenzóico 2- (2 - (2-fluorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo Ácido 2-(6-(2,6-difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5- metilbenzóico 19 2-(6-(2, 6-difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoato de etilo Ácido 2- (2-(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5- ciclopropilbenzóico 2- (2 - (2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzoato de metilo Ácido 2 -(2 -(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5- metilbenzóico 2- (2-(2-clorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-metilbenzoato de terc-butilo Ácido 5-metil-2-(5-metil-6-(3-(pirrolidin-1- carbonil)fenil)piridin-3-ilamino)benzóico Acido 2- (6- (3- (ciclopropilcarbamoil)fenil)-5- metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico Acido 5-ciclopropil-2-(2-(2-fluorofenil)pirimidin-5-ilamino)benzóico Ácido 2 - (2 - (2-trifluorometilfenil)pirimidin-5- ilamino)-5-ciclopropilbenzóico Ácido 2-(2-o-tolilpirimidin-5-ilamino)-5- ciclopropilbenzóico Acido 2- (2- (2-ciclopropoxifenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzóico Ácido 2-(2-(2,5-difluorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzóico Ácido 2-(2- (2,3-difluorofenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzóico 20 Acido 2- (2- (2 — fluoro-5-clorofenil)pirimidin-5- ilamino)-5-ciclopropilbenzóico Acido 2 - (2 - (2-trifluorometilfenil)pirimidin-5- ilamino)-5-metilbenzóico Acido 2-(2- (2 — fluoro-5-trifluorometoxifenil)pirimidin-5-ilamino)-5-ciclopropilbenzóico Ácido 2-(6-(2-trifluorometilfenil)piridin-3-ilamino)- 5-metilbenzóico Ácido 2-(6-fenilpiridin-3-ilamino)-5- ciclopropilbenzóico Ácido 2-(6-(2 — fluorofenil)piridin-3-ilamino)-5- ciclopropilbenzóico Acido 2-(6-(3,5-difluoropiridin-4-il)piridin-3- ilamino)-5-metilbenzóico Acido 2 - ( 6- (3-ciclopropilcarbamoilfenil)piridin-3- ilamino)-5-metilbenzóico Acido 2-(6-(2,4-difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5- metilbenzóico Ácido 2-(6-(2,5-difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5- metilbenzóico Ácido 2-(6-(2-fluorofenil)piridin-3-ilamino)-5- ciclopropil-3-fluorobenzóico Ácido 2 - (6- (2,3,6-trifluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico Ácido 2- (6-(3-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2- il)fenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico 21 Ácido 2-(5-metil-6-(pirimidin-5-il)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico Ácido 2-(6-(2,3-difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5- metilbenzóico Ácido 2-(6- (5-fluoro-2-metoxifenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzóico Ácido 2-(6-(4-carbamoilfenil)-5-metilpiridin-3- ilamino)-5-metilbenzóico e os sais farmacologicamente aceitáveis e N-óxidos dos mesmos.
  10. 11. Um composto com a fórmula (I)
    em que R1, R2, R3, R4, R9, G1 e G2 são como definidos em qualquer uma das reivindicações precedentes, com a condição de que quando G2 é um átomo de hidrogénio ou cloro, um grupo alcóxi C1-C4 ou conjugado com R6 forma um grupo fenilo e, então, R1 não é um átomo de hidrogénio ou de cloro;
  11. 12. Um composto de acordo com a reivindicação 11 para uso no tratamento de um organismo humano ou animal.
  12. 13. Uma composição farmacêutica que compreende um composto como definido na reivindicação 11, em associação com um diluente ou veiculo farmacologicamente aceitável.
  13. 14. Uso de um composto como definido em qualquer uma das 22 reivindicações 1 a 11 no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma condição patológica ou doença como definido nas reivindicações 1 ou 2.
  14. 15. Um produto de combinação que compreende (i) um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11; e (ii) outro composto seleccionado de entre: a) Anticorpos monoclonais anti-TNF-alfa, tais como Infliximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab e AME-527 da Applied Molecular Evolution b) Antagonistas de TNF-alfa, tais como etanercept, lenercept, onercept e pegsunercept c) Inibidores da calcineurina (PP-2B) / inibidores de expressão INS como ciclosporina A, Tacrolimus e ISA-247 da Isotechnika d) Antagonistas dos receptores da IL-1, como Anakinra e AMG-719 da Amgen e) Anticorpos monoclonais anti-CD20, tais como rituximab, ofatumumab, ocrelizumab, veltuzumab e TRU-015 da Trubion Pharmaceuticals f) Inibidores da p38 como AMG-548 (da Amgen), ARRY-797 (da Array Biopharma), edisilato de clormetiazole, doramapimod, PS-540446, BMS-582949 (da BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (todos da GlaxoSmithKline) , KC-706 (da Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (todos da Leo), SC-80036, SD-06, PH-797804 (todos da Pfizer), RWJ-67657 (da R.W. Johnson), RO-3201195, RO-4402257 (todos da Roche), AVE-9940 (da Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (todos da 23 Seios), TA-5493 (da Tanabe Seiyaku), VX-745 e VX-702 (todos da Vertex) como como g) Inibidores da activação de NF-κΒ (NFKB), sulfassalazina e Iguratimod h) Inibidores da dihidrofolato reductase (DHFR), metotrexato, aminopterina e CH-1504 da Chelsea. 24
PT08785465T 2007-08-10 2008-08-08 Derivados do ácido azabifenilaminobenzóico como inibidores da dhodh PT2178840E (pt)

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