KR102626673B1

KR102626673B1 - 메닌과 mll 단백질의 상호작용의 억제를 위한 방법 및 조성물

Info

Publication number: KR102626673B1
Application number: KR1020187000217A
Authority: KR
Inventors: 졸란타 그렘벡카; 드미트리 보르킨; 토마즈 시에르픽키; 조나단 폴락; 리안솅 리; 타오 우; 준 펭; 핑다 렌; 이 리우; 시몬 클로소프스키
Original assignee: 쿠라 온콜로지, 인크.; 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간
Priority date: 2015-06-04
Filing date: 2016-03-16
Publication date: 2024-01-18
Also published as: MY186712A; US10174041B2; US20180105531A1; BR112017026085A2; KR20180021780A; CA2985053A1; JP2018516888A; PL3303317T3; NZ738015A; CN107922378A; DK3303317T3; EP3303317A4; EA201792583A1; WO2016195776A1; PH12017502188A1; ZA201707848B; CA2985053C; ES2902501T3; EP3303317B1; IL255701A

Abstract

본 개시내용은 메닌과 MLL1, MLL2 및 MLL-융합 종양단백질의 상호작용을 억제하기 위한 조성물 및 이용 방법을 제공한다. 그러한 조성물 및 이용 방법은 백혈병, 고형암, 당뇨병, 및 MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질 및/또는 메닌의 활성에 의존하는 기타 질환의 치료에 유용하다.

Description

메닌과 MLL 단백질의 상호작용의 억제를 위한 방법 및 조성물

교차 참조

본원은 2015년 6월 4일자로 출원된 미국 가출원 제62/171,108호를 우선권 주장으로 하며, 이 출원은 본원에 참조로 포함된다.

혼합 직계성 백혈병(MLL) 단백질은 유전자 전사의 후성 조절에 중요한 히스톤 메틸트랜스퍼라제이다. 급성 골수모구 백혈병(AML), 급성 림프모구 백혈병(ALL) 및 혼합 직계성 백혈병(MLL)을 비롯한 다수의 급성 백혈병은 염색체 11, 밴드 q23 (11q23)에 위치하는 MLL 유전자의 염색체 전위로부터 발생하는 키메라 MLL 융합 단백질의 존재를 특징으로 한다. 키메라 MLL 융합 단백질은 MLL의 N-말단의 약 1,400개의 아미노산을 보유하나, 약 80개의 파트너 단백질 중 하나(예, AF4, AF9, ENL, AF10, ELL, AF6, AF1p, GAS7)와 융합된다. MLL 융합 단백질은 MLL의 C-말단의 본래의 히스톤 메틸트랜스퍼라제 활성이 결여되어 있으며, HOX 및 MEIS1을 비롯한 다수의 종양유전자의 전사를 조절하는 능력을 얻어서 증가된 세포 증식 및 감소된 세포 분화를 초래하여 궁극적으로 백혈병유발성을 초래한다.

다발성 내분비 신생물(MEN) 유전자에 의하여 인코딩되는 메닌 단백질은 DNA 처리 및 복구 단백질, 염색질 변경 단백질 및 다수의 전사 인자와의 상호작용에 참여하는 도처에서 발현되는 핵 단백질이다(Agarwal, et al.; Horm Metab Res, 2005, 37(6): 369-374). 메닌과, MLL 융합 단백질의 N-말단의 회합은 MLL 융합 단백질의 관찰된 종양발생 활성에 필요하다. 그러한 회합은 HOX 및 MEIS1 종양유전자의 발현을 구성적으로 상향-조절하는 것으로 나타났으며, 조혈 세포의 증식 및 분화를 손상시켜 백혈병 발생을 초래한다. 메닌은 MLL-관련된 백혈병에서 일반적인 종양발생 보조인자로서 작용하는 것으로 나타났으므로, 메닌 및 MLL 융합 단백질 및 MLL 사이의 상호작용은 잠재적인 화학요법 표적을 나타낸다.

MLL 유전자의 염색체 전위를 품고 있는 백혈병을 갖는 환자, 특히 유아는 어두운 예후를 지니며, 40% 미만의 5년 생존율을 갖는다(Slany; Haematologica, 2009, 94(7): 984-993). 그러한 백혈병을 치료하는 데는 신규한 치료 전략이 시급하게 요구된다. 그래서, 메닌-MLL 상호작용을 차단하는 소분자 억제제는 MLL 융합 단백질을 수반하는 질환의 치료를 위한 중요한 표적이 된다.

본 개시내용은 메닌과 MLL1, MLL2 및 MLL-융합 종양단백질과의 단백질-단백질 상호작용을 억제하기 위한 조성물 및 방법을 제공함으로써 해당 기술 분야의 수요를 해결한다. 본원의 조성물 및 방법은 MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질 및/또는 메닌의 활성에 의존하는 질환, 예컨대 백혈병, 고형암 및 당뇨병의 치료에 유용할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 메닌과 비공유 상호작용하며, 메닌과 MLL의 상호작용을 억제한다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 메닌을 공유 결합시키며, 메닌과 MLL과의 상호작용을 억제한다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, 화합물은 메닌의 임의의 하나 이상의 이소형, 예를 들면 메닌의 이소형 1(서열 번호 1), 이소형 2(서열 번호 2) 또는 이소형 3(서열 번호 3)에 비공유 또는 공유 결합된다. 특정한 실시양태에서, 메닌 단백질은 이소형 1(서열 번호 1), 이소형 2(서열 번호 2) 또는 이소형 3(서열 번호 3)과의 60% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 99% 이상 서열 동일성을 공유한다.

한 구체예에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염을 제공한다:

<화학식 (I)>

상기 식에서,

H-I는

이며;

각각의 X¹ 및 X²는 독립적으로 CR² 또는 N이며;

각각의 X³ 및 X⁴는 독립적으로 C 또는 N이며;

각각의 Y¹ 및 Y²는 독립적으로 CR³, N, NR⁴, O 또는 S이며;

단, X¹이 CR²이며, X²가 CR² 또는 N이며, X³이 C이며, X⁴가 C이며, Y¹ 및 Y² 중 하나가 S일 때, Y¹ 또는 Y² 중 다른 하나는 N이며;

각각의 L¹ 및 L²는 독립적으로 결합, 카르보닐, O, S, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, 알킬렌, 알케닐렌, 헤테로알킬렌, 알킬렌카르보닐, 알케닐렌카르보닐 또는 헤테로알킬렌카르보닐이며;

A는 결합, 3-7원 포화 고리 또는 3-7원 불포화 고리이며;

m은 0 내지 12의 정수이며;

B는 B-I, B-II, B-III 및 B-IV로부터 선택되며;

여기서 B는 임의의 고리 원자에서 L²에 연결되며;

B-I은

이며;

B-II는

이며;

B-III은

이며;

B-IV는

이며;

각각의 Z¹, Z², Z³ 및 Z⁴는 독립적으로 CR⁷, N 또는 NR⁹이며;

Z⁵는 C 또는 N이며;

각각의 Z⁶, Z⁷ 및 Z⁸은 독립적으로 CR⁸, N, NR⁹, O 또는 S이며;

각각의 Z⁹, Z¹⁰ 및 Z¹¹은 독립적으로 CR¹⁰, CR¹¹R¹², NR¹³, O 또는 S이며;

n은 0 내지 6의 정수이며;

각각의 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² 및 R¹³은 각각의 경우에서 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아릴, 아랄킬, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴아미노 및 헤테로아릴알킬아미노로부터 독립적으로 선택되며;

각각의 R^A 및 R^B는 각각의 경우에서 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아릴, 아랄킬, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴아미노 및 헤테로아릴알킬아미노로부터 독립적으로 선택되며,

동일한 원자 또는 상이한 원자에 연결된 2개의 R^A 기 또는 2개의 R^B 기는 함께 임의로 브리짓 또는 고리를 형성할 수 있다.

화학식 I의 화합물의 몇몇 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 I-A의 구조를 갖는다:

<화학식 (I-A)>

화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 몇몇 실시양태에서, X³은 C이며, X⁴는 C이다. 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 몇몇 실시양태에서, X¹은 CR²이다.

화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 몇몇 실시양태에서, X¹에서의 R²는 할로, 히드록실, 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 아미도, 알킬, 헤테로알킬 또는 할로알킬이다. 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 몇몇 실시양태에서, X¹에서의 R²는 아미노이다. 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 몇몇 실시양태에서, X¹에서의 R²는 알킬, 예컨대 C₁-C₃ 알킬 또는 메틸이다. 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y²는 CR³이며, Y²에서의 R³은 H, 할로, 아미노, 카르복실 및 알킬로부터 선택된다. 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y²는 CR³이며, Y²에서의 R³이 F, 아미노, 카르복실 및 메틸로부터 선택된다.

또 다른 구체예에서, 본 개시내용은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염을 제공한다:

<화학식 (II)>

상기 식에서,

H-II는

이며;

X²는 CR² 또는 N이며;

각각의 X⁵ 및 X⁶은 독립적으로 CR³, N, NR⁴, O 또는 S이며;

L³은 카르보닐, O, S, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, 알킬렌, 알케닐렌, 헤테로알킬렌, 알킬렌카르보닐, 알케닐렌카르보닐 또는 헤테로알킬렌카르보닐이며;

L²는 결합, 카르보닐, O, S, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, 알킬렌, 알케닐렌, 헤테로알킬렌, 알킬렌카르보닐, 알케닐렌카르보닐 또는 헤테로알킬렌카르보닐이며;

A는 결합, 3-7원 포화 고리 또는 3-7원 불포화 고리이며;

m은 0 내지 12의 정수이며;

B는 B-I, B-II, B-III 및 B-IV로부터 선택되며;

여기서 B는 임의의 고리 원자에서 L²에 연결되며;

B-I은

이며;

B-II는

이며;

B-III은

이며;

B-IV는

이며;

Z⁵는 C 또는 N이며;

n은 0 내지 6의 정수이며;

동일한 원자 또는 상이한 원자에 연결된 2개의 R^A 기 또는 2개의 R^B 기는 함께 임의로 브리짓 또는 고리를 형성할 수 있으며;

R¹⁴는 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아릴, 아랄킬, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴아미노 또는 헤테로아릴알킬아미노이다.

화학식 II의 화합물의 몇몇 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 II-A의 구조를 갖는다:

<화학식 (II-A)>

화학식 II의 화합물 또는 화학식 II-A의 몇몇 실시양태에서, R¹⁴는 할로, 히드록실, 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 아미도, 알킬, 헤테로알킬 또는 할로알킬, 예컨대 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, C₁-C₄ 아미도, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 헤테로알킬 또는 C₁-C₄ 할로알킬이다. 화학식 II의 화합물 또는 화학식 II-A의 몇몇 실시양태에서, L³은 카르보닐, O, S 또는 -NR⁵-이다.

화학식 II의 화합물 또는 화학식 II-A의 몇몇 실시양태에서, R¹⁴는 아미노이다. 화학식 II의 화합물 또는 화학식 II-A의 몇몇 실시양태에서, R¹⁴는 알킬, 예컨대 C₁-C₃ 알킬 또는 메틸이다. 화학식 II의 화합물 또는 화학식 II-A의 몇몇 실시양태에서, X⁶은 CR³이며, X⁶에서의 R³은 H, 할로, 아미노, 카르복실 및 알킬로부터 선택된다. 화학식 II의 화합물 또는 화학식 II-A의 몇몇 실시양태에서, X⁶은 CR³이며, X⁶에서의 R³은 F, 아미노, 카르복실 및 메틸로부터 선택된다.

또 다른 구체예에서, 본 개시내용은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염을 제공한다:

<화학식 (III)>

상기 식에서,

H-III은

이며;

X²는 독립적으로 CR² 또는 N이며;

각각의 X⁵ 및 X⁶은 독립적으로 CR³, N, NR⁴, O 또는 S이며;

p는 1 내지 9의 정수이며;

(i) 적어도 하나의 R^A는 피페리딘 고리의 2, 4 또는 6 위치에서의 탄소에 존재하며; (ii) 적어도 하나의 R^A는 피페리딘 고리의 3 또는 5 위치에서의 각각의 탄소에 존재하며, 단, 하나의 R^A가 3 또는 5 위치에서의 탄소 중 하나에 존재하며, 적어도 하나의 R^A가 3 또는 5 위치에서의 탄소 중 나머지에 존재할 때 3 위치에서의 탄소 상의 R^A 및 5 위치에서의 탄소 상의 R^A는 함께 브리짓을 형성하지 않고; 또는 (iii) 2개의 R^A는 피페리딘 고리의 3 또는 5 위치에서 탄소 중 하나에 존재하며, 단, 하나의 R^A가 3 또는 5 위치에서의 탄소 중 하나에 존재하며, 적어도 하나의 R^A가 3 또는 5 위치에서의 탄소 중 나머지에 존재할 때 3 위치에서의 탄소 상의 R^A 및 5 위치에서의 탄소 상의 R^A는 함께 브리짓을 형성하지 않으며;

B는 B-I, B-II, B-III 및 B-IV로부터 선택되며;

여기서 B는 임의의 고리 원자에서 L²에 연결되며;

B-I은

이며;

B-II는

이며;

B-III은

이며;

B-IV는

이며;

Z⁵는 C 또는 N이며;

n은 0 내지 6의 정수이며;

각각의 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ 및 R¹⁵는 각각의 경우에서 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아릴, 아랄킬, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴아미노 및 헤테로아릴알킬아미노로부터 독립적으로 선택되며;

화학식 III의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R^A는 각각의 경우에서 H, 할로, 옥소, 알킬, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 및 시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택된다.

또 다른 구체예에서, 본 개시내용은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염을 제공한다:

<화학식 (IV)>

상기 식에서,

H-III은

이며;

X²는 독립적으로 CR² 또는 N이며;

각각의 X⁵ 및 X⁶은 독립적으로 CR³, N, NR⁴, O 또는 S이며;

p는 0 내지 9의 정수이며;

B는 B-I, B-II, B-III 및 B-IV로부터 선택되며;

여기서 B는 임의의 고리 원자에서 L²에 연결되며;

B-I은

이며;

B-II는

이며;

B-III은

이며;

B-IV는

이며;

Z⁵는 C 또는 N이며;

단 B-II의 경우 Z¹이 CR⁷ 또는 N이며, Z²가 CR⁷ 또는 N이며, Z⁶이 NR⁹이며, Z⁷이 CR⁸이며, Z⁸이 CR⁸일 때 Z⁵는 N이며;

n은 0 내지 6의 정수이며;

단, 화학식 IV의 화합물은 표 4d에 제시된 화합물 IV-27, IV-28, IV-29, IV-30, IV-31 및 IV-32 중 임의의 하나가 아니다.

화학식 IV의 화합물의 몇몇 실시양태에서, B는 1개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 화학식 IV의 화합물의 몇몇 실시양태에서, B는 1개의 고리 N 원자를 포함한다. 화학식 IV의 화합물의 몇몇 실시양태에서, B는 2개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 화학식 IV의 화합물의 몇몇 실시양태에서, B는 2개의 고리 N 원자를 포함한다.

또 다른 구체예에서, 본 개시내용은 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염을 제공한다:

<화학식 (V)>

상기 식에서,

H-III은

이며;

X²는 독립적으로 CR² 또는 N이며;

각각의 X⁵ 및 X⁶은 독립적으로 CR³, N, NR⁴, O 또는 S이며;

A는 결합, 3-7원 포화 고리 또는 3-7원 불포화 고리이며,

단 L³이 -NR⁵-일 때, A는 피페리딘 고리의 위치 4에서의 탄소에서 L³에 연결되며, 피페리딘 고리의 N 원자에서 L²에 연결된 피페리딘 고리가 아니며;

m은 0 내지 12의 정수이며;

B는 B-I, B-II, B-III 및 B-IV로부터 선택되며;

여기서 B는 임의의 고리 원자에서 L²에 연결되며;

B-I은

이며;

B-II는

이며;

B-III은

이며;

B-IV는

이며;

Z⁵는 C 또는 N이며;

n은 0 내지 6의 정수이며;

각각의 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁵, R^A 및 R^B는 각각의 경우에서 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아릴, 아랄킬, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴아미노 및 헤테로아릴알킬아미노로부터 독립적으로 선택되며;

화학식 V의 화합물의 몇몇 실시양태에서, L³은 카르보닐, O 또는 -NR⁵-이다. 화학식 V의 화합물의 몇몇 실시양태에서, L²는 -NR⁵- 또는 C₁ 알킬렌이다. 화학식 V의 화합물의 몇몇 실시양태에서, A는 A-4, A-7, A-8, A-9, A-10, A-16, A-17, A-18 또는 A-57이다.

또 다른 구체예에서, 본 개시내용은 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염을 제공한다:

<화학식 (VI)>

상기 식에서,

H-III은

이며;

X²는 독립적으로 CR² 또는 N이며;

각각의 X⁵ 및 X⁶은 독립적으로 CR³, N, NR⁴, O 또는 S이며;

L¹은 결합, 카르보닐, O, S, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, 알킬렌, 알케닐렌, 헤테로알킬렌, 알킬렌카르보닐, 알케닐렌카르보닐 또는 헤테로알킬렌카르보닐이며;

L⁴는 결합, 카르보닐, O, S, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, 알킬렌, 알케닐렌, 헤테로알킬렌, 알킬렌카르보닐, 알케닐렌카르보닐 또는 헤테로알킬렌카르보닐이며, 단 L⁴는 C₁ 알킬렌이 아니며;

A는 결합, 3-7원 포화 고리 또는 3-7원 불포화 고리이며,

단, L¹이 -NR⁵-일 때, A는 피페리딘 고리의 위치 4에서의 탄소에서 L¹에 연결되며, 피페리딘 고리의 N 원자에서 L⁴에 연결된 피페리딘 고리가 아니며;

m은 0 내지 12의 정수이며;

B는 B-I, B-II, B-III 및 B-IV로부터 선택되며;

여기서 B는 임의의 고리 원자에서 L⁴에서 연결되며;

B-I은

이며;

B-II는

이며;

B-III은

이며;

B-IV는

이며;

Z⁵는 C 또는 N이며;

n은 0 내지 6의 정수이며;

단, 화학식 VI의 화합물은 표 4f에 제시된 화합물 VI-43이 아니다.

화학식 VI의 화합물의 몇몇 실시양태에서, L¹은 결합이다. 화학식 VI의 화합물의 몇몇 실시양태에서, L⁴는 -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)- 또는 -NR⁶SO₂-이다. 화학식 VI의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R^A는 각각의 경우에서 H, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 VI의 화합물의 몇몇 실시양태에서, A는 A-7, A-8, A-9 또는 A-10이다.

화학식 VI의 화합물의 몇몇 실시양태에서, L¹이 결합이며, L⁴는 -NR⁵-이며, R⁵는 H이며, m이 0일 때, A는 피페리딘 고리의 위치 4에서의 탄소에서 L⁴에 연결되며, 피페리딘 고리의 N 원자에서 H-III에 연결되는 피페리딘 고리가 아니다. 화학식 VI의 화합물의 몇몇 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 표 4f에 제시된 화합물 VI-44가 아니다.

또 다른 구체예에서, 본 개시내용은 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염을 제공한다:

<화학식 (IX)>

상기 식에서,

H-III은

이며;

X²는 독립적으로 CR² 또는 N이며;

각각의 X⁵ 및 X⁶은 독립적으로 CR³, N, NR⁴, O 또는 S이며;

A는 결합, 3-7원 포화 고리 또는 3-7원 불포화 고리이며;

m은 0 내지 12의 정수이며;

B는 B-I, B-II, B-III 및 B-IV로부터 선택되며;

여기서 B는 임의의 고리 원자에서 -C(R¹⁶R^16a)-에 연결되며;

B-I은

이며;

B-II는

이며;

B-III은

이며;

B-IV는

이며;

Z⁵는 C 또는 N이며;

n은 0 내지 6의 정수이며;

각각의 R¹⁶ 및 R^16a는 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아릴, 아랄킬, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴아미노 및 헤테로아릴알킬아미노로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R¹⁶ 및 R^16a는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 C_3-10 카르보사이클 또는 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;

단, X⁵ 및 X⁶ 중 하나가 CR³이며, X⁵ 또는 X⁶ 중 다른 하나가 S이며, L¹이 -NR⁵-이며, A가 피페리딘 고리의 위치 4에서의 탄소에서 L¹에 연결되며, 피페리딘 고리의 N 원자에서 -CR¹⁶R^16a-에 연결된 피페리딘 고리이며, B가 B-II이며, Z¹ 및 Z²가 CR⁷이며, Z⁵가 C이며, Z⁶이 N이며, Z⁷ 및 Z⁸이 CR⁸일 때, Z⁶은 메닌 상의 하나 이상의 잔기와 공유 결합으로 반응하는 작용기를 포함하는 R^B로 치환되지 않는다.

화학식 IX의 화합물의 몇몇 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 IX-A의 구조를 갖는다:

<화학식 (IX-A)>

화학식 IX 또는 IX-A의 화합물의 몇몇 실시양태에서, 화합물은 메닌 상의 하나 이상의 잔기와 공유 결합으로 반응하는 작용기를 포함하지 않는다.

또 다른 구체예에서, 본 개시내용은 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염을 제공한다:

<화학식 (X)>

상기 식에서,

H-X는

,

및

으로부터 선택되며;

각각의 X¹, X² 및 X⁷은 독립적으로 CR² 또는 N이며;

각각의 X³ 및 X⁴는 독립적으로 C 또는 N이며;

각각의 X⁵ 및 X⁶은 독립적으로 CR³, N, NR⁴, O 또는 S이며;

A는 결합, 3-7원 포화 고리 또는 3-7원 불포화 고리이며;

m은 0 내지 12의 정수이며;

B는 B-I, B-II, B-III 및 B-IV로부터 선택되며;

여기서 B는 임의의 고리 원자에서 L²에 연결되며;

B-I은

이며;

B-II는

이며;

B-III은

이며;

B-IV는

이며;

Z⁵는 C 또는 N이며;

n은 0 내지 6의 정수이며;

화학식 X의 화합물의 몇몇 실시양태에서, H-X는

이다. 화학식 X의 화합물의 몇몇 실시양태에서, H-X는

이다. 화학식 X의 화합물의 몇몇 실시양태에서, H-X는

이다. 화학식 X의 화합물의 몇몇 실시양태에서, X¹에서의 R²는 할로, 히드록실, 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 아미도, 알킬, 헤테로알킬 또는 할로알킬이다. 화학식 X의 화합물의 몇몇 실시양태에서, X¹에서의 R²는 아미노이다. 화학식 X의 화합물의 몇몇 실시양태에서, X¹에서의 R²는 알킬, 예컨대 C₁-C₃ 알킬 또는 메틸이다. 화학식 X의 화합물의 몇몇 실시양태에서, X⁶은 CR³이며, X⁶에서의 R³은 H, 할로, 아미노, 카르복실 및 알킬로부터 선택된다. 화학식 X의 화합물의 몇몇 실시양태에서, X⁶은 CR³이며, X⁶에서의 R³은 F, 아미노, 카르복실 및 메틸로부터 선택된다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, A가 존재할 경우 시클로알킬, 헤테로시클릭 고리, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, A가 존재할 경우

및

의 구조 중 하나를 가지며, 여기서 임의의 CH 또는 NH 중의 H는 L¹, L², L³, L⁴ 또는 R^A에 결합에 의해 대체될 수 있다. 본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, A는 존재할 경우 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 5원 헤테로시클릭 고리, 6원 헤테로시클릭 고리, 6원 아릴, 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴이다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, L¹은 존재할 경우 -NR⁵-이다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, L²는 존재할 경우 -CH₂-, NR⁵, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)- 또는 -NR⁶SO₂-이다. 본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, L²는 존재할 경우 C₁-C₄ 알킬렌이다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, X²는 존재할 경우 N이다. 본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, X²는 존재할 경우 CR²이다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, X⁶은 존재할 경우 CR³이다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, X⁶에서의 R³은 H, 할로, 아미노, 카르복실 및 알킬로부터 선택된다. 본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, X⁶에서의 R³은 F, 아미노, 카르복실 및 메틸로부터 선택된다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, X⁵는 존재할 경우 S이다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, R¹은 존재할 경우 할로알킬이다. 본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, R¹은 존재할 경우 -CH₂CF₃ 또는 -CH₂CHF₂이다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, m은 존재할 경우 0이다. 본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, m은 존재할 경우 1, 2 또는 3이다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, p는 존재할 경우 0이다. 본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, p는 존재할 경우 1, 2 또는 3이다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, R^A는 존재할 경우 각각의 경우에서 H, 할로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 및 시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택된다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, n은 0이다. 본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, n은 1 또는 2이다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, R¹⁵는 존재할 경우 H이다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, R¹⁵는 할로, 히드록실, 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 아미도, 알킬, 헤테로알킬 또는 할로알킬이다. 본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, R¹⁵는 아미노이다. 본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, R¹⁵는 알킬이다. 본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, R¹⁵는 C₁-C₃ 알킬이다. 본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, R¹⁵는 메틸이다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, R⁵는 존재할 경우 H 또는 알킬이다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, 각각의 R⁷은 존재할 경우 독립적으로 H, 할로, 히드록실, C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시이다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, 각각의 R⁸은 존재할 경우 독립적으로 H, C₁-C₄ 알킬 또는 시아노이다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, 각각의 R⁹는 존재할 경우 독립적으로 H, C₁-C₄ 알킬, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 시클로알킬알킬이다. 본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, 각각의 R⁹는 존재할 경우 독립적으로 H, C₁-C₄ 알킬 또는

이며, 여기서 m'는 1, 2 또는 3이다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, B는 존재할 경우 B-I이다. 몇몇 실시양태에서, B-I는 고리 탄소에서 존재할 경우 L²에 또는 존재할 경우 L⁴에 연결된다. 몇몇 실시양태에서, B-I은

,

,

및

로부터 선택된 위치에서 존재할 경우 L²에 또는 존재할 경우 L⁴에 연결된다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, B는 존재할 경우 B-II이다. 몇몇 실시양태에서, B-II는 고리 탄소에서 존재할 경우 L²에 또는 존재할 경우 L⁴에 연결된다. 몇몇 실시양태에서, B-II는

및

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, B는 존재할 경우 B-III이다. 몇몇 실시양태에서, B-III은 고리 탄소에서 존재할 경우 L²에 또는 존재할 경우 L⁴에 연결된다. 몇몇 실시양태에서, B-III은

,

,

및

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, B는 존재할 경우 B-IV이다. 몇몇 실시양태에서, B-IV는 고리 탄소에서 존재할 경우 L²에 또는 존재할 경우 L⁴에 연결된다. 몇몇 실시양태에서, B-IV는

및

으로부터 선택된 위치에서 존재할 경우 L²에 또는 존재할 경우 L⁴에 연결된다.

B-II를 포함하는 본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, Z¹ 및 Z²는 CR⁷이며; Z⁵는 C이며; Z⁶은 NR⁹이며; Z⁷ 및 Z⁸은 CR⁸이다. B-II를 포함하는 본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, Z¹은 CCH₃이며; Z² 및 Z⁸은 CH이며; Z⁵는 C이며; Z⁶은 NR⁹이며; Z⁷은 CCN이다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, 화합물은 메닌 상의 하나 이상의 잔기와 공유 결합으로 반응하는 작용기를 포함하지 않는다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, 화합물은 (a) 메닌에 비공유 결합할 수 있고 (b) 메닌과 MLL의 상호작용을 억제할 수 있다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R^16a, R^A 및 R^B 중 하나 이상은 존재할 경우 메닌 상의 하나 이상의 잔기와 공유 결합으로 반응하는 작용기를 포함한다. 본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, 작용기는 메닌 상의 하나 이상의 시스테인 잔기와 공유 결합으로 반응한다. 본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, 작용기는 최적으로 정렬시 서열 번호 2에 대하여 위치 329에서 또는 최적으로 정렬시 서열 번호 1에 대하여 위치 334에서 메닌 상에서의 시스테인과 공유결합으로 반응한다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, 화합물은 (a) 메닌으로의 공유 결합 및 (b) 메닌 및 MLL의 상호작용의 억제가 가능하다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, 화합물은

로부터 선택된 R^B를 포함하며; 여기서

G는 결합, 알킬렌, 헤테로알킬렌, C_3-12 카르보사이클, 3 내지 12원 헤테로사이클 및 그의 조합으로부터 선택되며, 여기서 G는 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환되며;

V는 존재하지 않거나, 또는 C_3-12 카르보사이클 및 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 선택되며; 여기서 V는 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환되며;

각각의 R²¹ 및 R³²는 각각의 경우에서

H, 할로겐, -OR²⁰, -SR²⁰, -N(R²⁰)₂, -N(R²⁰)C(O)R²⁰, -C(O)R²⁰, -C(O)OR²⁰, -C(O)N(R²⁰)₂, -OC(O)R²⁰, -S(O)₂R²⁰, -S(O)₂N(R²⁰)₂, -N(R²⁰)S(O)₂R²⁰, -NO₂, =O, =S, =N(R²⁰), -P(O)(OR²⁰)₂, -P(O)(R²⁰)₂, -OP(O)(OR²⁰)₂ 및 -CN;

C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로서, 이들 각각은 각각의 경우에서 독립적으로 할로겐, -OR²⁰, -SR²⁰, -N(R²⁰)₂, -N(R²⁰)C(O)R²⁰, -C(O)R²⁰, -C(O)OR²⁰, -C(O)N(R²⁰)₂, -OC(O)R²⁰, -S(O)₂R²⁰, -S(O)₂N(R²⁰)₂, -N(R²⁰)S(O)₂R²⁰, -NO₂, =O, =S, =N(R²⁰), -P(O)(OR²⁰)₂, -P(O)(R²⁰)₂, -OP(O)(OR²⁰)₂, -CN, C_3-10 카르보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐; 및

C_3-10 카르보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클

로부터 독립적으로 선택되며;

동일한 탄소 원자 상의 2개의 R³²는 함께 C_3-10 카르보사이클 또는 3 내지 10원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;

R³²의 각각의 C_3-10 카르보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클은 독립적으로 할로겐, -OR²⁰, -SR²⁰, -N(R²⁰)₂, -N(R²⁰)C(O)R²⁰, -C(O)R²⁰, -C(O)OR²⁰, -C(O)N(R²⁰)₂, -OC(O)R²⁰, -S(O)₂R²⁰, -S(O)₂N(R²⁰)₂, -N(R²⁰)S(O)₂R²⁰, -NO₂, =O, =S, =N(R²⁰), -P(O)(OR²⁰)₂, -P(O)(R²⁰)₂, -OP(O)(OR²⁰)₂, -CN, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며;

R²⁰은 각각의 경우에서

수소;

C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로서, 이들 각각은 각각의 경우에서 독립적으로 할로겐, -OR³⁰, -SR³⁰, -N(R³⁰)₂, -N(R³⁰)C(O)R³⁰, -C(O)R³⁰, -C(O)OR³⁰, -C(O)N(R³⁰)₂, -OC(O)R³⁰, -S(O)₂R³⁰, -S(O)₂N(R³⁰)₂, -N(R³⁰)S(O)₂R³⁰, -NO₂, -P(O)(OR³⁰)₂, -P(O)(R³⁰)₂, -OP(O)(OR³⁰)₂ 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐; 및

3 내지 10원 헤테로사이클 및 C_3-10 카르보사이클

로부터 독립적으로 선택되며;

R³⁰은 각각의 경우에서 수소, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, R²¹은 메닌 상의 하나 이상의 잔기와 공유 결합으로 반응하는 작용기를 포함한다. 본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, 작용기는 메닌 상의 하나 이상의 시스테인 잔기와 공유 결합으로 반응한다. 본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, 작용기는 최적으로 정렬시 서열 번호 2에 대하여 위치 329에서 또는 최적으로 정렬시 서열 번호 1에 대하여 위치 334에서 메닌 상에서의 시스테인과 공유 결합으로 반응한다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, R²¹은 α,β-불포화 카르보닐; α,β-불포화 술포닐; 에폭시드; 알데히드; 술포닐 플루오라이드; 할로메틸카르보닐; 디할로메틸카르보닐; 또는 트리할로메틸카르보닐을 포함하는 모이어티이다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, R²¹은

및

로부터 선택되며; 여기서

L⁵는 결합; 및 각각 독립적으로 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환된 C_1-6 알킬렌, C_1-6 헤테로알킬렌, C_2-6 알케닐렌 및 C_2-6 알키닐렌으로부터 선택되며;

R²² 및 R²³은

수소, 할로겐, -OR²⁰, -SR²⁰, -N(R²⁰)₂, -N(R²⁰)C(O)R²⁰, -C(O)R²⁰, -C(O)OR²⁰, -C(O)N(R²⁰)₂, -OC(O)R²⁰, -S(O)₂R²⁰, -S(O)₂N(R²⁰)₂, -N(R²⁰)S(O)₂R²⁰, -NO₂, =O, =S, =N(R²⁰), -P(O)(OR²⁰)₂, -P(O)(R²⁰)₂, -OP(O)(OR²⁰)₂ 및 -CN;

C_3-10 카르보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클

로부터 선택되며;

R²² 및 R²³의 각각의 C_3-10 카르보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클은 독립적으로 할로겐, -OR²⁰, -SR²⁰, -N(R²⁰)₂, -N(R²⁰)C(O)R²⁰, -C(O)R²⁰, -C(O)OR²⁰, -C(O)N(R²⁰)₂, -OC(O)R²⁰, -S(O)₂R²⁰, -S(O)₂N(R²⁰)₂, -N(R²⁰)S(O)₂R²⁰, -NO₂, =O, =S, =N(R²⁰), -P(O)(OR²⁰)₂, -P(O)(R²⁰)₂, -OP(O)(OR²⁰)₂, -CN, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R²² 및 R²³은 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릭 고리를 형성하며;

R²⁴는

수소, -C(O)R²⁰, -C(O)OR²⁰, -C(O)N(R²⁰)₂, -OC(O)R²⁰, -S(O)₂R²⁰ 및 -S(O)₂N(R²⁰)₂;

C_3-10 카르보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클

로부터 선택되며;

R²⁴의 각각의 C_3-10 카르보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클은 독립적으로 할로겐, -OR²⁰, -SR²⁰, -N(R²⁰)₂, -N(R²⁰)C(O)R²⁰, -C(O)R²⁰, -C(O)OR²⁰, -C(O)N(R²⁰)₂, -OC(O)R²⁰, -S(O)₂R²⁰, -S(O)₂N(R²⁰)₂, -N(R²⁰)S(O)₂R²⁰, -NO₂, =O, =S, =N(R²⁰), -P(O)(OR²⁰)₂, -P(O)(R²⁰)₂, -OP(O)(OR²⁰)₂, -CN, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, L⁵는 결합이다. 본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, L⁵는 임의로 치환된 C_1-6 알킬렌이다. 본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, L⁵는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌으로부터 선택된다. 본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, L⁵는 할로겐, -NO₂, =O, =S, -OR²⁰, -SR²⁰ 및 -N(R²⁰)₂로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, R²³은

수소;

C_3-10 카르보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클

로부터 선택되며;

각각의 C_3-10 카르보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클은 독립적으로 할로겐, -OR²⁰, -SR²⁰, -N(R²⁰)₂, -N(R²⁰)C(O)R²⁰, -C(O)R²⁰, -C(O)OR²⁰, -C(O)N(R²⁰)₂, -OC(O)R²⁰, -S(O)₂R²⁰, -S(O)₂N(R²⁰)₂, -N(R²⁰)S(O)₂R²⁰, -NO₂, =O, =S, =N(R²⁰), -P(O)(OR²⁰)₂, -P(O)(R²⁰)₂, -OP(O)(OR²⁰)₂, -CN, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, R²³은

수소;

할로겐, -OR²⁰, -SR²⁰, -N(R²⁰)₂, =O, =S, =N(R²⁰) 및 -CN로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C_1-6 알킬; 및

할로겐, -OR²⁰, -SR²⁰, -N(R²⁰)₂, -N(R²⁰)C(O)R²⁰, -C(O)R²⁰, -C(O)OR²⁰, -C(O)N(R²⁰)₂, -OC(O)R²⁰, -S(O)₂R²⁰, -S(O)₂N(R²⁰)₂, -N(R²⁰)S(O)₂R²⁰, -NO₂, =O, =S, =N(R²⁰), -P(O)(OR²⁰)₂, -P(O)(R²⁰)₂, -OP(O)(OR²⁰)₂, -CN, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 선택된다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, R²³은 수소; 및 할로겐, -OR²⁰, -SR²⁰, -N(R²⁰)₂, =O, =S, =N(R²⁰) 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C_1-6 알킬로부터 선택된다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, R²²는

수소 및 -CN;

각각 독립적으로 각각의 경우에서 할로겐, -OR²⁰, -SR²⁰, -N(R²⁰)₂, -N(R²⁰)C(O)R²⁰, -C(O)R²⁰, -C(O)OR²⁰, -C(O)N(R²⁰)₂, -OC(O)R²⁰, -S(O)₂R²⁰, -S(O)₂N(R²⁰)₂, -N(R²⁰)S(O)₂R²⁰, -NO₂, =O, =S, =N(R²⁰), -P(O)(OR²⁰)₂, -P(O)(R²⁰)₂, -OP(O)(OR²⁰)₂, -CN, C_3-10 카르보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐; 및

C_3-10 카르보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클

로부터 선택되며;

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, R²²는 수소; -CN; 및 할로겐, -OR²⁰, -SR²⁰ 및 -N(R²⁰)₂로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C_1-6 알킬로부터 선택된다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, R²² 및 R²³은 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 5, 6 또는 7원 카르보시클릭 고리를 형성한다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, R²⁴는 수소 및, 할로겐, -OR²⁰, -SR²⁰, -N(R²⁰)₂, -NO₂, =O 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C_1-6 알킬로부터 선택된다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, R²¹은

및

로부터 선택된다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, R²¹은 5 내지 50개의 원자를 갖는 모이어티이다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, R²¹은 5 내지 40개의 원자를 갖는 모이어티이다.

몇몇 실시양태에서, V는 3-8원 포화 고리, 3-8원 불포화 고리, 4-10원 융합된 비시클릭(bicyclic) 고리 및 5-11원 스피로 비시클릭 고리로부터 선택된다. V는 하나 이상의 R³² 기로, 예컨대 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R³² 기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, V는 3-7원 포화 고리, 예컨대 3-7원 시클로알킬 또는 3-7원 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클이다. 몇몇 실시양태에서, V는 3-7원 불포화 고리, 예컨대 6원 아릴, 5-6원 헤테로아릴 또는 3-7원 시클로알케닐이다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, V는 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환된 3-8원 포화 고리로부터 선택된다. 본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, V는 3, 4, 5, 6 또는 7원 포화 카르보사이클이며, 여기서 임의의 하나는 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환된다. 본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, V는

,

,

및

로부터 선택되며, 여기서 이들 중 임의의 하나는 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환된다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, V는 4, 5, 6, 7 또는 8원 포화 헤테로사이클이며, 여기서 임의의 하나는 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환된다. 본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, V는 아제티딘, 옥세탄, 피페리딘, 옥산, 피페라진, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 티올란, 이미다졸리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제판 및 호모피페라진으로부터 선택되며, 여기서 임의의 하나는 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환된다. 본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, V는

,

,

,

,

,

및

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, V는 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환된 비시클릭 헤테로사이클이다. 본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, V는

,

,

,

,

,

및

특정한 실시양태에서, V는 4-10원 융합된 비시클릭 고리, 예컨대 8-10원 융합된 비시클릭 고리이다. 특정한 실시양태에서, 융합된 비시클릭 고리는 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 원자를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 융합된 비시클릭 고리는 2개의 헤테로원자, 예컨대 2개의 질소 원자를 포함한다. 융합된 비시클릭 고리의 각각의 고리는 포화 또는 불포화될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 융합된 비시클릭 고리의 고리 둘다는 포화된다. 융합된 비시클릭 고리를 포함하는 V의 비제한적인 예는

및

을 포함한다.

몇몇 실시양태에서, V는 5-11원 스피로 비시클릭 고리, 예컨대 7-11원 스피로 비시클릭 고리이다. 특정한 실시양태에서, 융합된 비시클릭 고리는 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 원자를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 융합된 비시클릭 고리는 2개의 헤테로원자, 예컨대 2개의 질소 원자를 포함한다. 스피로 비시클릭 고리를 포함하는 V의 비제한적인 예는

,

및

을 포함한다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, V는 불포화, 방향족 또는 헤테로방향족 고리로부터 선택되며, 여기서 이들 중 임의의 하나는 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환된다. 본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, V는 페닐, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 나프탈렌, 안트라센, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 아크리딘, 퀴나졸린, 신놀린, 프탈라진, 푸란, 디히드로푸란, 티오펜, 디히드로티오펜, 이미다졸, 이미다졸린, 옥사졸, 옥사졸린, 피롤, 디히드로피롤, 티아졸, 디히드로티아졸, 피라졸, 디히드로피라졸, 이속사졸, 디히드로이속사졸, 이소티아졸, 디히드로이소티아졸, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 인돌, 이소인돌, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 푸린, 인다졸, 벤족사졸, 벤즈이속사졸 및 벤조티아졸로부터 선택되며, 여기서 이들 중 임의의 하나는 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환된다. 본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, V는 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환된 페닐이다. 본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, V는 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환된 헤테로방향족 고리이다. 본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, V는 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 나프탈렌, 안트라센, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 아크리딘, 퀴나졸린, 신놀린, 프탈라진, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 피롤, 티아졸, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 인돌, 이소인돌, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 푸린, 인다졸, 벤족사졸, 벤즈이속사졸 및 벤조티아졸로부터 선택되며, 여기서 임의의 하나는 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환된다. 본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, V는

,

,

,

,

,

및

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, V는 존재하지 않는다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, G는 결합이다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, G는 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환된 알킬렌이다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, G는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌으로부터 선택되며, 임의의 하나는 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환된다. 본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, G는

,

,

,

및

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, G는 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환된 헤테로알킬렌이다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, G는 C_3-10 카르보사이클 또는 3 내지 10원 헤테로사이클이며, 임의의 하나는 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환된다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, G는 포화 C_3-10 카르보사이클 또는 포화 3 내지 10원 헤테로사이클이며, 임의의 하나는 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환된다.

본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, G는

,

,

,

,

,

,

및

몇몇 실시양태에서, 화합물은 표 4a, 표 4b, 표 4c, 표 4d, 표 4e 또는 표 4f로부터 선택된다. 몇몇 경우에서, 화합물은 표 4d에 제시된 IV-27, 표 4d에 제시된 IV-28, 표 4d에 제시된 IV-29, 표 4d에 제시된 IV-30, 표 4d에 제시된 IV-31, 표 4d에 제시된 IV-32, 표 4f에 제시된 VI-43 및 표 4f에 제시된 VI-44로부터 선택된 화합물 중 임의의 하나가 아니다.

또 다른 구체예에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 화합물 및 약학적 허용 가능한 담체를 포함한 약학 조성물을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 약학 조성물은 경구 투여용으로 제제화된다. 몇몇 실시양태에서, 약학 조성물은 주사용으로 제제화된다.

또 다른 구체예에서, 본 개시내용은 메닌과, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질 및 MLL 부분 일렬 중복(partial tandem duplication) 중 하나 이상과의 상호작용을 억제하는 방법으로서, 메닌을 본원에 개시된 화합물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 개시내용은 메닌-MLL 상호작용을 억제하는 방법으로서, 메닌을 본원에 개시된 화합물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하고, 여기서 상호작용의 억제는 MLL 융합 단백질 표적 유전자, 예컨대 HOXA9, DLX2 또는 MEIS1의 발현의 감소에 의하여 입증되는 것인 방법을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 개시내용은 메닌을 안정화하는 방법으로서, 메닌을 본원에 개시된 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 접촉 단계는 메닌을 안정화시키기에 충분한 양의 화합물과 메닌을 접촉시키는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 접촉 단계는 세포 내에서 실시된다.

본원에 개시된 방법의 몇몇 실시양태에서, 접촉 단계는 메닌을 발현하는 세포를 접촉시키는 것을 포함한다. 본원에 개시된 방법의 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 세포에 제2의 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 본원에 개시된 방법의 몇몇 실시양태에서, 접촉 단계는 생체내 실시된다. 본원에 개시된 방법의 몇몇 실시양태에서, 접촉 단계는 시험관내 실시된다.

또 다른 구체예에서, 본 개시내용은 MLL 융합 단백질과 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 피험체에게 본원에 개시된 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 개시내용은 피험체에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 피험체에게 본원에 개시된 화합물의 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

본원에 개시된 방법의 몇몇 실시양태에서, 질환 또는 병태는 백혈병, 혈액암, 고형 종양암, 전립선암, 유방암, 간암, 뇌 종양 또는 당뇨병을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 백혈병은 AML, ALL, 혼합 직계성 백혈병 또는 MLL의 부분 일렬 중복을 갖는 백혈병을 포함한다.

또 다른 구체예에서, 본 개시내용은 염색체 11q23 상에서 염색체 재배열에 의하여 매개된 질병을 치료하는 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 피험체에게 본원에 개시된 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 개시내용은 메닌과 또 다른 단백질 사이의 상호작용에 의하여 매개된 질병을 칠료하는 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 피험체에게 본원에 개시된 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

본원에 개시된 방법의 몇몇 실시양태에서, 피험체는 인간이다.

또 다른 구체예에서, 본 개시내용은 메닌과 또 다른 단백질 사이의 상호작용에 의하여 매개된 질환 또는 병태를 앓고 있는 피험체를 치료하기 위한, 본원에 개시된 약학 조성물 및 조성물을 사용하기 위한 사용설명서를 포함하는 키트를 제공한다.

본 발명의 신규한 특징은 첨부된 청구범위에서 구체적으로 명시된다. 본 발명의 특징 및 잇점을 더 잘 이해하는 것은 본 발명의 원리를 이용하는 예시의 실시양태를 명시하는 하기의 상세한 설명을 참조하면 얻게 될 것이다.

참조 인용 문헌

본 명세서에 언급된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 마치 각각의 개개의 공보, 특허 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것을 구체적으로 및 개별적으로 나타내는 바와 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.

도 1은 인간 메닌, 이소형 1의 아미노산 서열(서열 번호 1)이다.
도 2는 인간 메닌, 이소형 2의 아미노산 서열(서열 번호 2)이다.
도 3은 인간 메닌, 이소형 3의 아미노산 서열(서열 번호 3)이다.

정의

달리 정의되지 않는다면, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 기술자 중 하나에 의하여 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.

"MLL 융합 단백질"은 파트너 단백질과 융합된 MLL의 N-말단 분절을 갖는 단백질을 지칭한다. 파트너 단백질의 비제한적인 예는 11q23, 11q23.3, 11q24, 1p13.1, 1p32(EPS15), 21q22, 9p13.3, 9p22(MLLT3/AF9), ABI1, ABI2, ACACA, ACTN4, AF1p, AFF1/AF4, AFF3/LAF4, AFF4/AF5, AKAP13, AP2A2, ARHGEF12, ARHGEF17, BCL9L, BTBD18, BUD13, C2CD3, CASC5, CASP8AP2, CBL, CBP, CEP164, CEP170B, CREBBP, DCP1A, DCPS, EEFSEC/SELB, ELL, EPS15, FLNA, FNBP1, FOXO3, GAS7, GMPS, KIAA1524, LAMC3, LOC100131626, MAML2, ME2, MLLT1/ENL, MLLT10/AF10, MLLT11/AF1Q, MLLT3/AF9, MLLT4/AF6, MLLT6/AF17, MYH11, MYO1F, NA, NEBL, NRIP3, PDS5A, PICALM, PRPF19, PTD, RUNDC3B, SEPT11, SEPT2, SEPT5, SEPT6, SEPT9, SMAP1, TET1, TNRC18, TOP3A, VAV1 및 Xq26.3(CT45A2)을 포함한다. MLL 융합 단백질은 MLL 단백질에 대하여 코딩되는 유전자 및, 융합 유전자를 생성하는 파트너 단백질에 대하여 코딩되는 유전자의 연결을 통하여 생성될 수 있다. 그러한 융합 유전자의 번역은 각각의 본래의 단백질로부터 유래하는 작용적 성질을 갖는 단일의 또는 복수의 폴리펩티드를 초래할 수 있다.

"아미노"는 -NH₂ 모이어티를 지칭한다.

"카르보닐"은 화학식 -C(=O)-의 모이어티를 지칭한다.

"카르복시" 또는 "카르복실"은 -CO₂H 모이어티를 지칭한다.

"시아노"는 -CN 모이어티를 지칭한다.

"히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 모이어티를 지칭한다.

"이미노"는 =NH 모이어티를 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 이미노 기는 임의로 치환된다.

"니트로"는 -NO₂ 모이어티를 지칭한다.

"옥소"는 =O 모이어티를 지칭한다.

"티옥소"는 =S 모이어티를 지칭한다.

"아실"은 기 -C(=O)R_a를 지칭하며, 여기서 R_a는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(고리 탄소를 통하여 결합됨), 헤테로알킬 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 아실 기는 임의로 치환된다.

"알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지며, 포화 또는 불포화되며(즉, 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유하며), 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지며(C₁-C₁₂ 알킬), 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖거나(C₁-C₈ 알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지며(C₁-C₆ 알킬), 분자의 나머지에 단일 결합에 의하여 연결되는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 모이어티를 지칭하며, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실, 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이다. 알킬은 알케닐(하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합) 및 알키닐(하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합)을 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 알킬 기는 임의로 치환된다.

"알콕시"는 화학식 -OR_a의 모이어티를 지칭하며, 여기서 R_a는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 알콕시 기는 임의로 치환된다.

"알킬아미노"는 화학식 -NHR_a 또는 -NR_aR_b의 모이어티를 지칭하며, 여기서 R_a 및 R_b는 각각 독립적으로 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 알킬아미노 기는 임의로 치환된다.

"알킬아미노알킬"은 적어도 하나의 알킬아미노 치환기를 포함하는 알킬 모이어티를 지칭한다. 알킬아미노 치환기는 3급, 2급 또는 1급 탄소 상에 존재할 수 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 알킬아미노알킬 기는 임의로 치환된다.

"아미드" 또는 "아미도"는 화학식 -C(=O)NR_aR_b 또는 -NR_aC(=O)R_b를 갖는 모이어티를 지칭하며, 여기서 R_a 및 R_b는 각각 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(고리 탄소를 통하여 결합됨), 헤테로알킬 및 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 모이어티는 그 자체가 임의로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 이는 해당 기에서 탄소의 총수로 아미드 카르보닐을 포함하는 C₁-C₄ 아미도 또는 아미드 기이다. 아미드의 -NR_aR_b의 R_aR_b는 임의로 이들이 연결되어 있는 질소와 함께 취하여 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 아미도 기는 임의로 치환된다.

"아미노알킬"은 적어도 하나의 아미노 치환기를 포함하는 알킬 모이어티를 지칭한다. 아미노 치환기는 3급, 2급 또는 1급 탄소 상에 존재할 수 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 아미노알킬 기는 임의로 치환된다.

"아미노카르보닐"은 화학식 -C(=O)NR_aR_b의 아미드 모이어티를 지칭하며, 여기서 R_a 및 R_b는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 아미노카르보닐 기는 임의로 치환된다.

"아릴"은 6 내지 18개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계 모이어티를 지칭한다. 본 발명을 위하여, 아릴 모이어티는 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있는 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계이다. 아릴 모이어티는 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌 및 트리페닐렌을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 용어 "아릴" 또는 접두어 "아르-"(예컨대 "아랄킬"에서)는 임의로 치환된아릴 기를 포함하는 것을 의미한다.

"아랄킬"은 화학식 -R_b-R_c의 모이어티를 지칭하며, 여기서 R_b는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이며, R_c는 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴 모이어티, 예를 들면 벤질, 디페닐메틸 등이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 아랄킬 기는 임의로 치환된다.

"아랄킬아미노"는 아랄킬-NR_a- 모이어티를 지칭하며, 여기서 R_a는 H 또는 알킬이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 아랄킬아미노는 임의로 치환된다.

"아랄킬옥시"는 아랄킬-O- 모이어티를 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 아랄킬옥시는 임의로 치환된다.

"아릴아미노"는 -NR_a-아릴 모이어티를 지칭하며, 여기서 R_a는 H 또는 알킬이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 아릴아미노는 임의로 치환된다.

"아릴옥시"는 -O-아릴 모이어티를 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 아릴옥시는 임의로 치환된다.

"비시클로알킬"은 하나 이상의 원자를 공동으로 갖는 2개의 시클로알킬 모이어티를 갖는 모이어티를 지칭한다. 시클로알킬 모이어티가 정확하게 1개의 원자를 공동으로 갖는 경우, 이는 "스피로"로 불리운다. 그의 예로는 스피로[2.2]펜탄, 스피로[5.5]운데칸, 스피로[4.5]데칸, 스피로[3.6]데칸 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 시클로알킬 모이어티가 정확하게 2개의 이웃하는 원자를 공동으로 갖는 경우, 이는 "융합된"으로 불리운다. 그의 예로는 비시클로[3.1.0]헥실, 퍼히드로나프틸 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 시클로알킬 모이어티가 2개 초과의 원자를 공동으로 갖는 경우 이는 "가교된"으로 불리운다. 그의 예로는 트리시클로[3.3.1.1]데실("아다만틸"), 비시클로[1.1.1]펜틸, 비시클로[2.2.1]헵틸("노르보르닐"), 비시클로[2.2.2]옥틸 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 비시클로알킬은 임의로 치환된다.

"카르복시알킬"은 화학식 -R_b-R_c의 모이어티를 지칭하며, 여기서 R_b는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이며, R_c는 본원에서 정의된 바와 같은 카르복시 기이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 카르복시알킬 기는 임의로 치환된다.

"시아노알킬"은 화학식 -R_b-R_c의 모이어티를 지칭하며, 여기서 R_b는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이며, R_c는 본원에서 정의된 바와 같은 시아노 기이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 시아노알킬 기는 임의로 치환된다.

"시클로알킬" 또는 "카르보시클릭 고리"는 융합된, 스피로 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있으며, 3 내지 15개의 탄소 원자를 가지며, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자를 가지며, 포화 또는 불포화되며, 분자의 나머지에 단일 결합에 의하여 연결되는 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 모노시클릭 시클로알킬 모이어티는 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 폴리시클릭 시클로알킬 모이어티는 예를 들면 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. "시클로알케닐"은 고리 내에서 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 시클로알킬이며, 예컨대 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 시클로알킬 기는 임의로 치환된다.

"카르보사이클"은 고리의 각각의 원자가 탄소 원자인 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 지칭한다. 카르보사이클은 3 내지 10원 모노시클릭 고리, 6 내지 12원 비시클릭 고리 및 6 내지 12원 가교된 고리를 포함할 수 있다. 비시클릭 카르보사이클의 각각의 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 카르보사이클은 아릴이다. 몇몇 실시양태에서, 카르보사이클은 시클로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, 카르보사이클은 시클로알케닐이다. 예시의 실시양태에서, 방향족 고리, 예를 들면 페닐은 포화 또는 불포화 고리에 융합될 수 있으며, 예를 들면 시클로헥산, 시클로펜탄 또는 시클로헥센이다. 포화, 불포화 및 방향족 비시클릭 고리의 임의의 조합은 원자가가 허용하는 바에 따라 카르보시클릭의 정의에 포함된다. 예시의 카르보사이클은 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 아다만틸, 페닐, 인다닐 및 나프틸을 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 카르보사이클은 하나 이상의 치환기, 예컨대 본원에 기재된 치환기에 의하여 임의로 치환된다.

"시클로알킬알킬"은 화학식 -R_bR_d의 모이어티를 지칭하며, 여기서 R_b는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이며, R_d는 본원에서 정의된 바와 같은 시클로알킬 모이어티이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 시클로알킬알킬 기는 임의로 치환된다.

"시클로알킬알킬아미노"는 시클로알킬알킬-NR_a- 모이어티를 지칭하며, 여기서 R_a는 H 또는 알킬이며, 여기서 시클로알킬알킬 모이어티는 탄소 원자를 경유하여 질소에 연결되며, 여기서 질소는 모이어티를 분자의 나머지에 연결시키는 링커로서 작용한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 시클로알킬알킬아미노는 임의로 치환된다.

"시클로알킬알킬옥시"는 -O-시클로알킬알킬 모이어티를 지칭하며, 여기서 시클로알킬알킬 모이어티는 탄소 원자를 경유하여 산소에 연결되며, 여기서 산소는 모이어티를 분자의 나머지에 연결시키는 링커로서 작용한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 시클로알킬알킬옥시는 임의로 치환된다.

"시클로알킬아미노"는 -NR_a-시클로알킬 모이어티를 지칭하며, 여기서 R_a는 H 또는 알킬이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 시클로알킬아미노는 임의로 치환된다.

"시클로알킬옥시"는 -O-시클로알킬 모이어티를 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 시클로알킬옥시는 임의로 치환된다.

"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다.

"할로알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 원자에 의하여 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭하며, 예를 들면 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, -CH₂CF₃, -CH₂CHF₂, -CH₂CH₂F, -CHFCF₃, -CHFCHF₂, -CHFCH₂F, -CHFCH₃, -CF₂CF₃, -CF₂CHF₂, -CF₂CH₂F, -CF₂CH₃, -CH₂CF₂CH₃, -CH₂CHFCH₃, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 할로알킬 기는 임의로 치환된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로원자" 또는 "고리 헤테로원자"는 탄소 또는 수소를 제외한 임의의 원소를 포함하는 것을 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 산소(O), 질소(N), 황(S) 및 인(P)이다.

"헤테로알킬"은 단독으로 또는 또 다른 용어와 조합하여 달리 명시하지 않는다면 적어도 하나의 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자, 예컨대 O, N, P, Si 및 S를 포함하는, 직쇄형 또는 분지형 쇄; 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 모이어티; 또는 그의 임의의 조합을 의미하며, 여기서 하나 이상의 헤테로원자는 산화될 수 있다. 헤테로원자(들)는 알킬 모이어티 내에, 예를 들면 -CH₂-O-CH₂-; 분자의 나머지와의 연결의 관점에서, 예를 들면 -SO₂CH(CH₃)CH₂-; 또는 그의 조합, 예를 들면 -NH₂CH₂CH₂SO₂CH₂-로 위치할 수 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 헤테로알킬 기는 임의로 치환된다.

"헤테로아릴"은 1 내지 13개의 탄소 원자; 1 내지 6개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 및 황; 및 적어도 하나의 고리가 방향족인 하나 또는 복수의 고리를 포함하는 5 내지 14원 고리계 모이어티를 지칭한다. 본 발명을 위하여, 헤테로아릴 기는 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있으며, 하나 이상의 헤테로원자가 산화될 수 있는 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있다. 그의 예로는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 헤테로아릴 기는 임의로 치환된다.

"헤테로아릴알킬"은 화학식 -R_bR_f의 모이어티를 지칭하며, 여기서 R_b는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이며, R_f는 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 헤테로아릴알킬 기는 임의로 치환된다.

"헤테로아릴알킬아미노"는 헤테로아릴알킬-NR_a- 모이어티를 지칭하며, 여기서 R_a는 H 또는 알킬이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 헤테로아릴알킬아미노는 임의로 치환된다.

"헤테로아릴알킬옥시"는 헤테로아릴알킬-O- 모이어티를 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 헤테로아릴알킬옥시는 임의로 치환된다.

"헤테로아릴아미노"는 -NR_a-헤테로아릴 모이어티를 지칭하며, 여기서 R_a는 H 또는 알킬이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 헤테로아릴아미노는 임의로 치환된다.

"헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴 모이어티를 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 헤테로아릴옥시는 임의로 치환된다.

"헤테로비시클로알킬"은 적어도 하나의 탄소 고리 원자가 헤테로원자, 예컨대 산소, 질소 및 황으로 대체된 비시클로알킬 구조를 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 헤테로비시클로알킬은 임의로 치환된다.

"헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 고리"는 2 내지 12개의 탄소 원자 및 1 내지 6개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 및 황으로 이루어진 3 내지 18원 비-방향족 고리를 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 헤테로시클릴 기는 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있는 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계이며; 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있으며, 헤테로시클릴은 불포화 또는 포화될 수 있다. 상기 헤테로시클릴 모이어티의 예는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 헤테로시클릴 기는 임의로 치환된다.

"헤테로사이클"은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 지칭한다. 예시의 헤테로원자는 N, O, Si, P, B 및 S 원자이다. 헤테로사이클은 3 내지 10원 모노시클릭 고리, 6 내지 12원 비시클릭 고리 및 6 내지 12원 가교된 고리를 포함한다. 비시클릭 헤테로사이클의 각각의 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 헤테로사이클은 분자의 나머지에 헤테로사이클의 임의의 원자를 통하여 원자가가 허용하는 바에 따라, 예컨대 헤테로사이클의 탄소 또는 질소 원자를 통하여 연결될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로사이클은 헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로사이클은 헤테로시클로알킬이다. 예시의 실시양태에서, 헤테로사이클, 예를 들면 피리딜은 포화 또는 불포화 고리, 예를 들면 시클로헥산, 시클로펜탄 또는 시클로헥센에 융합될 수 있다.

"헤테로시클릴알킬" 또는 "헤테로시클로알킬"은 화학식 -R_bR_e의 모이어티를 지칭하며, 여기서 R_b는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이며, R_e는 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 모이어티이며, 헤테로시클릴이 질소-함유 헤테로시클릴인 경우, 헤테로시클릴은 알킬 모이어티에 질소 원자에서 임의로 연결된다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 헤테로시클릴알킬 기는 임의로 치환된다.

"헤테로시클릴알킬아미노"는 헤테로시클릴알킬-NR_a- 모이어티를 지칭하며, 여기서 R_a는 H 또는 알킬이며, 헤테로시클릴알킬 모이어티는 탄소 원자를 경유하여 질소에 연결되며, 여기서 질소는 모이어티를 분자의 나머지에 연결하는 링커로서 작용한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 헤테로시클릴알킬아미노는 임의로 치환된다.

"헤테로시클릴알킬옥시"는 -O-헤테로시클로알킬 모이어티를 지칭하며, 여기서 헤테로시클릴알킬 모이어티는 탄소 원자를 경유하여 산소에 연결되며, 여기서 산소는 모이어티를 분자의 나머지에 연결하는 링커로서 작용한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 헤테로시클릴알킬옥시는 임의로 치환된다.

"헤테로시클릴아미노"는 -NR_a-헤테로시클릴 모이어티를 지칭하며, 여기서 R_a는 H 또는 알킬이며, 헤테로시클릴 모이어티는 탄소 원자를 경유하여 질소에 연결되며, 여기서 질소는 모이어티를 분자의 나머지에 연결하는 링커로서 작용한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 헤테로시클릴아미노는 임의로 치환된다.

"헤테로시클릴옥시"는 -O-헤테로시클릴 모이어티를 지칭하며, 여기서 헤테로시클릴 모이어티는 탄소 원자를 경유하여 산소에 연결되며, 산소는 모이어티를 분자의 나머지에 연결하는 링커로서 작용한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 헤테로시클릴옥시는 임의로 치환된다.

"히드록시알킬" 또는 "히드록실알킬"은 적어도 하나의 히드록실 치환기를 포함하는 알킬 기를 지칭한다. -OH 치환기는 1급, 2급 또는 3급 탄소 상에 존재할 수 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 히드록실알킬 기는 임의로 치환된다.

"N-헤테로아릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하는 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 모이어티를 지칭하며, 여기서 분자의 나머지로의 헤테로아릴 모이어티의 연결점은 헤테로아릴 고리에서의 질소 원자를 통해서이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, N-헤테로아릴 기는 임의로 치환된다.

"N-헤테로시클릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하는 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 모이어티를 지칭하며, 여기서 분자의 나머지로의 헤테로시클릴 모이어티의 연결점은 헤테로시클릴 고리에서의 질소 원자를 통해서이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, N-헤테로시클릴 기는 임의로 치환된다.

"티오알킬"은 화학식 -SR_a의 모이어티를 지칭하며, 여기서 R_a는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 모이어티이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 티오알킬 기는 임의로 치환된다.

"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"는 포화 또는 불포화될 수 있으며(즉, 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유하며), 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자(C₁-C₈ 알킬렌) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(C₁-C₆ 알킬렌)를 갖는, 분자에서 2개의 기를 연결하는 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄를 지칭하며, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌, 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌, 프로피닐렌, n-부티닐렌 등이다. 알킬렌 쇄는 분자의 나머지에 단일 또는 이중 결합을 통하여 연결된다. 분자의 나머지로의 알킬렌 쇄의 연결점은 1개의 탄소, 예를 들면 메틸렌을 통해서 또는, 쇄, 예를 들면 -CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂- 내에서 임의의 2개의 탄소를 통하여일 수 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 알킬렌 쇄는 임의로 치환된다.

"알킬렌카르보닐"은 화학식 -C(=O)R_a-의 모이어티를 지칭하며, 여기서 R_a는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 알킬렌카르보닐은 임의로 치환된다.

"알케닐렌"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 본원에서 정의된 바와 같은 불포화 알킬렌이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 알케닐렌은 임의로 치환된다.

"알케닐렌카르보닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 본원에서 정의된 바와 같은 불포화 알킬렌카르보닐을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 알케닐렌카르보닐은 임의로 치환된다.

"아릴렌"은 분자의 한 부분을 분자의 또 다른 부분에 연결시키는 2가 아릴 기를 지칭한다. 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 아릴렌은 임의로 치환된다.

"헤테로알킬렌"은 적어도 하나의 헤테로원자(예를 들면, N, O 또는 S)를 포함하는 알킬렌 기를 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로원자는 알킬렌 쇄 내에 존재한다(즉, 헤테로알킬렌은 적어도 하나의 탄소-헤테로원자-탄소 결합을 포함한다). 기타 실시양태에서, 헤테로원자는 알킬렌의 말단에 존재하며, 알킬렌을 분자의 나머지에 연결한다(예를 들면, M1-H-A-M2, 여기서 M1 및 M2는 분자의 일부분이며, H는 헤테로원자이며, A는 알킬렌이다). 헤테로알킬렌은 내부 및 말단 헤테로원자를 둘다 가질 수 있으며, 예를 들면 -OCH₂CH₂OCH₂CH₂O-이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 헤테로알킬렌은 임의로 치환된다.

"헤테로알킬렌카르보닐"은 화학식 -C(=O)R_a-의 모이어티를 지칭하며, 여기서 R_a는 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로알킬렌 쇄이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 헤테로알킬렌카르보닐은 임의로 치환된다.

"헤테로아릴렌"은 분자의 한 부분을 분자의 또 다른 부분에 연결시키는 2가 헤테로아릴 기를 지칭한다. 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 헤테로아릴렌은 임의로 치환된다.

"헤테로아릴렌카르보닐"은 화학식 -C(=O)R_a-의 모이어티를 지칭하며, 여기서 R_a는 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴렌이다. 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 헤테로아릴렌카르보닐은 임의로 치환된다.

"헤테로시클릴알킬렌"은 분자의 한 부분을 분자의 또 다른 부분에 연결시키는 2가 헤테로시클릴 기를 지칭한다. 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 헤테로시클로알킬렌은 임의로 치환된다.

"헤테로시클릴알킬렌카르보닐"은 화학식 -C(=O)R_a-의 모이어티를 지칭하며, 여기서 R_a는 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬렌이다. 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 헤테로시클로알킬렌카르보닐은 임의로 치환된다.

본원에 사용된 용어 "치환된"은 임의의 상기 기(예를 들면, 아미노, 카르복시, 히드록실, 이미노, 아실, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 알킬아미노알킬, 아미드, 아미노알킬, 아미노카르보닐, 아릴, 아랄킬, 아랄킬아미노, 아랄킬옥시, 아릴아미노, 아릴옥시, 비시클로알킬, 카르복시알킬, 시아노알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬아미노, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬아미노, 시클로알킬옥시, 할로, 할로알킬, 헤테로원자, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로비시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬아미노, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴옥시, 히드록시알킬, N-헤테로아릴, N-헤테로시클릴, 티오알킬, 알킬렌, 알킬렌카르보닐, 알케닐렌, 알케닐렌카르보닐, 아릴렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알킬렌카르보닐, 헤테로아릴렌, 헤테로아릴렌카르보닐, 헤테로시클릴알킬렌 및/또는 헤테로시클릴알킬렌카르보닐)를 의미하며, 여기서 적어도 하나의 수소 원자는 비-수소 원자, 예컨대(이에 제한되지 않음): 할로겐 원자, 예컨대 F, Cl, Br 및 I; 기, 예컨대 히드록실 기, 알콕시 기 및 에스테르 기에서의 산소 원자; 기, 예컨대 티올 기, 티오알킬 기, 티오우레아 기, 술폰 기, 예컨대 알킬 술폰 기, 술포닐 기, 예컨대 술폰아미드 기 및 술포닐알킬 기, 예컨대 술포닐메탄 및 술폭시드 기, 예컨대 알킬 술폭시드 기에서의 황 원자; 기, 예컨대 아미노, 아민, 아미드, 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, N-옥시드, 이미드, 우레아 및 에나민에서의 질소 원자; 기, 예컨대 트리알킬실릴 기, 디알킬아릴실릴 기, 알킬디아릴실릴 기 및 트리아릴실릴 기에서의 규소 원자; 기, 예컨대 디알킬포스핀 옥시드 기, 포스핀 옥시드 기, 포스핀 기, 포스페이트 기, 포스포네이트 기, 포스피네이트 기에서의 인 원자 및 각종 기타 기에서의 기타 헤테로원자로의 결합에 의하여 대체된다. "치환된"은 또한 하나 이상의 수소 원자가 탄소 원자 또는 헤테로원자, 예컨대 옥소, 카르보닐, 카르복실 및 에스테르 기에서의 산소; 기, 예컨대 이민, 옥심, 히드라존 및 니트릴에서의 질소로의 고차 결합(예를 들면, 이중 또는 삼중 결합)에 의하여 대체되는 임의의 상기 기를 의미한다. "치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 -NR_gR_h, -NR_gC(=O)R_h, -NR_gC(=O)NR_gR_h, -NR_gC(=O)OR_h, -NR_gSO₂R_h, -OC(=O)NR_gR_h, -OR_g, -SR_g, -SOR_g, -SO₂R_g, -OSO₂R_g, -SO₂OR_g, =NSO₂R_g, -SO₂NR_gR_h, -C(=O)R_g, -C(=O)OR_g, -C(=O)NR_gR_h, -CH₂SO₂R_g 또는 -CH₂SO₂NR_gR_h로 대체되는 임의의 상기 기를 포함하며, 여기서 R_g 및 R_h는 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, N-헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬이다. "치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 아미노, 카르보닐, 카르복시, 시아노, 히드록실, 이미노, 니트로, 옥소, 티옥소, 아실, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 알킬아미노알킬, 아미드, 아미노알킬, 아미노카르보닐, 아릴, 아랄킬, 아랄킬아미노, 아랄킬옥시, 아릴아미노, 아릴옥시, 비시클로알킬, 카르복시알킬, 시아노알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬아미노, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬아미노, 시클로알킬옥시, 할로, 할로알킬, 헤테로원자, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로비시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬아미노, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴옥시, 히드록시알킬, N-헤테로아릴, N-헤테로시클릴, 티오알킬, 알킬렌, 알킬렌카르보닐, 알케닐렌, 알케닐렌카르보닐, 아릴렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알킬렌카르보닐, 헤테로아릴렌, 헤테로아릴렌카르보닐, 헤테로시클릴알킬렌, 헤테로시클릴알킬렌카르보닐, 트리메틸실라닐, 디알킬포스핀 옥시드, -OR^a, -SR^a, -OC(O)-R^a, -N(R^a)₂, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)N(R^a)₂, -N(R^a)C(O)OR^a, -N(R^a)C(O)R^a, -N(R^a)S(O)_tR^a(여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)_tOR^a(여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)_tN(R^a)₂(여기서 t는 1 또는 2임), -PO(R^a)₂ 또는 -PO(OR^a)₂ 기로의 결합에 의하여 대체되는 임의의 상기 기를 추가로 의미하며, 여기서 각각의 R^a는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 기이다. 게다가, 각각의 상기 치환기는 상기 치환기 중 하나 이상으에 의해 임의로 치환된다.

용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 하기 정의된 바와 같은 질환 치료를 포함하나 이에 제한되지 않는 의도하는 적용예에 영향을 미치기에 충분한 본원에 기재된 화합물의 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 당업자 중 하나에 의하여 쉽게 결정될 수 있는 의도한 치료 적용예(생체내) 또는 치료되는 피험체 및 질환 병태, 예를 들면 피험체의 체중 및 연령, 질환 병태의 중증도, 투여 방식 등에 의존하여 변경될 수 있다. 용어는 또한 표적 세포에서의 특정한 반응, 예를 들면 혈소판 부착 및/또는 세포 이동의 감소를 유도할 투여에 적용된다. 특정한 투여량은 선택된 특정한 화합물, 후속 투여 섭생, 기타 화합물과 조합하여 투여하는지의 여부, 투여 타이밍, 투여되는 조직 및 실시되는 물리적 전달 시스템에 의존하여 변경될 것이다.

본원에서 사용된 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는"은 치료적 이득 및/또는 예방적 이득을 포함하나 이에 제한되지 않는 질환, 질병 또는 의학적 병태에 관하여 이로운 또는 원하는 결과를 얻기 위한 접근법을 지칭한다. 치료적 이득이라는 것은 치료되는 기저 질병의 박멸 또는 호전을 의미한다. 또한, 치료적 이득은 피험체가 여전히 기저 질병을 앓을 수 있음에도 불구하고, 피험체에서 향상이 관찰되도록 기저 질병과 관련된 생리적 증상 중 하나 이상의 박멸 또는 호전으로 달성된다. 특정한 실시양태에서, 예방적 이득의 경우, 조성물은 특정 질환이 발생할 우려가 있는 피험체에게 또는 그러한 질환의 진단이 이루어지지 않을 수 있기는 하나 질환의 생리적 증상 중 하나 이상이 보고되는 피험체에게 투여된다.

"치료적 효과"는 그러한 용어가 본원에 사용된 바와 같이, 상기 기재된 바와 같은 치료적 이득 및/또는 에방적 이득을 포함한다. 예방적 효과는 질환 또는 병태의 출현을 지연 또는 배제시키거나, 질환 또는 병태의 증상의 개시를 지연 또는 배제시키거나, 질환 또는 병태의 진행을 서행, 중지 또는 역전시키거나 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.

용어 "동시 투여", "~와 조합하여 투여되는" 및 그의 문법적 상당 어구는 본원에서 사용된 바와 같이 약제 및/또는 그의 대사산물이 피험체 내에 동시에 존재하도록 인간을 포함한 동물에게 2종 이상의 약제의 투여를 포함한다. 동시 투여는 별도의 조성물로의 동시 투여, 별도의 조성물로의 상이한 시간에서의 투여 또는 약제 둘다가 존재하는 조성물로의 투여를 포함한다.

"약학적 허용 가능한 염"은 약학적 허용 가능한 산 부가 염 및 약학적 허용 가능한 염기 부가 염 둘다를 포함한다.

"약학적 허용 가능한 산 부가 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 유리 염기의 생물학적 효용성 및 성질을 보유하며, 무기 산, 예컨대(이에 제한되지 않음) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 유기 산, 예컨대(이에 제한되지 않음) 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 카르본산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 무스산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등으로 형성되는 염을 지칭한다.

"약학적 허용 가능한 염기 부가 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 유리 산의 생물학적 효용성 및 성질을 보유하는 염을 지칭한다. 그러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하여 생성된다. 무기 염기로부터 유래하는 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유도되는 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.

용어 "길항제(antagonist)" 및 "억제제"는 번갈아 사용되며, 표적 단백질(예를 들면, 메닌, MLL1, MLL2 및/또는 MLL 융합 단백질)의 생물학적 작용(예를 들면 활성, 발현, 결합, 단백질-단백질 상호작용)을 억제하는 능력을 갖는 화합물을 지칭한다. 따라서, 용어 "길항제" 및 "억제제"는 표적 단백질의 생물학적 역할의 문맥에서 정의된다. 본원에서 바람직한 길항제는 표적과 특이적으로 상호작용하면서(예를 들면 이에 결합되면서), 표적 단백질이 한 구성원이 되는 신호 전달 경로의 기타 구성원과 상호작용하는 표적 단백질의 생물학적 활성을 억제하는 화합물은 또한 그러한 정의 내에 구체적으로 포함된다. 바람직한 생물학적 활성은 종양의 발생, 성장 또는 확산과 관련되어 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "효능제(agonist)"는 표적 단백질의 활성 또는 발현을 억제함으로써 표적 단백질의 생물학적 작용을 개시 또는 향상시키는 능력을 갖는 화합물을 지칭한다. 따라서, 용어 "효능제"는 표적 폴리펩티드의 생물학적 역할의 문맥에서 정의된다. 본원의 바람직한 효능제는 표적과 특이적으로 상호작용하며(예를 들면 이에 결합되면서), 표적 폴리펩티드가 한 구성원이 되는 신호 전달 경로의 기타 구성원과 상호작용하여 표적 폴리펩티드의 생물학적 활성을 개시 또는 향상시키는 화합물은 또한 그러한 정의 내에 구체적으로 포함된다.

본원에서 사용된 바와 같이, "약제" 또는 "생물학적 활성제"는 생물학적, 약학적 또는 화학적 화합물을 지칭한다. 비제한적인 예는 단순 또는 복합 유기 또는 무기 분자, 펩티드, 단백질, 올리고뉴클레오티드, 항체, 항체 유도체, 항체 분절, 비타민 유도체, 탄수화물, 독소 및 화학요법 화합물을 포함한다. 각종 화합물은 예를 들면 소 분자 및 올리고머(예를 들면 올리고펩티드 및 올리고뉴클레오티드) 및 각종 코어 구조에 기초한 합성 유기 화합물을 합성할 수 있다. 게다가, 각종 천연 공급원은 예컨대 식물성 또는 동물성 추출물 등을 스크리닝하기 위한 화합물을 제공할 수 있다.

"신호 전달"은 자극 또는 억제 신호가 세포에 및 세포 내에 전달되어 세포내 반응을 유도하는 과정이다. 신호 전달 경로의 조정제는 동일한 특이적 신호 전달 경로로 맵핑된 하나 이상의 세포 단백질의 활성을 조정하는 화합물을 지칭한다. 조정제는 신호 분자의 활성을 증가(효능제) 또는 억제(길항제)시킬 수 있다.

"항암제", "항종양제" 또는 "화학요법제"는 신생물 병태의 치료에 유용한 임의의 약제를 지칭한다. 항암제의 한 유형은 화학요법제를 포함한다. "화학요법"은 정맥내, 경구, 근육내, 복강내, 방광내, 피하, 피내, 협측 또는 흡입을 비롯한 다양한 방법에 의하여 또는 좌제의 형태로 암 환자에게 하나 이상의 화학요법 약물 및/또는 기타 약제의 투여를 의미한다.

용어 "세포 증식"은 세포수가 분열의 결과로서 변경되는 현상을 지칭한다. 그러한 용어는 또한 세포 형태가 증식 신호와 일치하게 변경되는(예를 들면 크기가 증가되는) 세포 성장을 포함한다.

"피험체"는 동물, 예컨대 포유동물, 예를 들면 인간을 지칭한다. 본원에 기재된 방법은 인간 치료제 및 수의학적 적용예 둘다에 유용할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 피험체는 포유동물이며, 몇몇 실시양태에서, 피험체는 인간이다.

"포유동물"은 인간 및 가축, 예컨대 실험실 동물 및 반려 동물(예를 들면 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼) 둘다 및 비-가축, 예컨대 야생 동물 등의 둘다를 포함한다.

"프로드러그"는 생리적 상태 하에서 또는 본원에 기재된 생물학적 활성 화합물(예를 들면 화학식 I-VI의 화합물)로의 가용매분해에 의하여 전환될 수 있는 화합물을 나타내는 것을 의미한다. 그래서, 용어 "프로드러그"는 약학적 허용 가능한 생물학적 활성 화합물의 전구체를 지칭한다. 몇몇 구체예에서, 프로드러그는 피험체에게 투여시에는 불활성이지만, 생체내에서 예를 들면 가수분해에 의하여 활성 화합물로 전환된다. 프로드러그 화합물은 종종 용해도, 포유동물 유기체에서 조직 적합성 또는 지연된 방출의 잇점을 제공한다(예를 들면 각각 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 문헌[Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam); Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," (1987) A.C.S. Symposium Series, Vol. 14; and Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press] 참조). 용어 "프로드러그"은 또한 그러한 프로드러그를 포유동물 피험체에게 투여시 활성 화합물을 생체내 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 것을 의미한다. 본원에 기재된 바와 같은 활성 화합물의 프로드러그는 통상적으로 변경이 통상의 조작으로 또는 생체내에서 모 활성 화합물로 분열되도록 활성 화합물에 존재하는 작용기를 변경시켜 생성된다. 프로드러그는 활성 화합물의 프로드러그를 포유동물 피험체에게 투여시 분해되어 유리 히드록시, 유리 아미노 또는 유리 머캅토 기 각각을 형성하는, 임의의 기에 히드록시, 아미노 또는 머캅토 기가 결합되어 있는 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예는 활성 화합물 등에서의 히드록시 작용기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 또는, 아민 작용기의 아세트아미드, 포름아미드 및 벤즈아미드 유도체를 포함하나 이에 제한되지 않는다.

용어 "생체내"는 피험체의 신체 내에서 발생되는 사례를 지칭한다.

용어 "시험관내"는 피험체의 신체 밖에서 발생되는 사례를 지칭한다. 예를 들면 시험관내 검정은 피험체의 외부에서 실시되는 임의의 검정을 포함한다. 시험관내 검정은 살아있거나 또는 죽은 세포를 사용하는 세포계 검정을 포함한다. 시험관내 검정은 또한 무상해 세포를 사용하지 않는 무세포 검정을 포함한다.

특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 동위원소 표지된다. 동위원소 표지된 화합물(예를 들면, 동위원소체)은 상이한 원자 질량 또는 원자수를 갖는 원자에 의하여 대체된 하나 이상의 원자를 가질 수 있다. 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 비제한적인 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I 및 ¹²⁵I 각각을 포함한다. 특정한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들면 방사성 동위원소를 혼입한 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 ³H 및 탄소-14, 즉 ¹⁴C는 혼입의 용이성 및 검출의 준비된 수단에 관하여 이를 위하여 특히 유용하다. 그러한 방사성표지된 화합물은 예를 들면 작용의 부위 또는 방식, 작용의 약리학적 중요 부위로의 결합 친화도를 특징화하여 화합물의 효용성을 결정 또는 측정하는 것을 돕는데 유용할 수 있다. 더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 ²H를 사용한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들면 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요건으로부터 발생하는 특정한 치료적 잇점을 제공할 수 있으며, 그리하여 몇몇 상황에서 바람직하다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O 및 ¹³N으로의 치환은 기질 수용체 점유에 대한 양전자 방출 토포그래피(PET) 연구에서 유용할 수 있다. 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의하여 또는 표지되지 않은 시약 대신에 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 하기 명시된 바와 같은 제조예 및 실시예에 기재된 것과 유사한 공정에 의하여 생성될 수 있다.

"임의적인" 또는 "임의로"는 상황의 후속 기재된 사례가 발생될 수 있거나 또는 발생되지 않을 수 있으며, 기재는 사례 또는 상황이 발생되는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들면 "임의로 치환된 아릴"은 아릴 기가 치환될 수 있거나 또는 치환되지 않을 수 있으며, 그러한 기재는 치환된 아릴 기 및 치환을 갖지 않는 아릴 기 둘다를 포함한다는 것을 의미한다.

"약학적 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제"는 미국 식품의약국이 인간 또는 가축 동물에서의 사용에 대하여 허용 가능한 것으로 승인된 임의의 아주반트, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료, 착색제, 풍미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정화제, 등장화제, 용매 또는 유화제를 포함하나 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 그리하여 절대 입체화학에 관하여 아미노산의 경우 (R)- 또는 (S)-로서 또는 (D)- 또는 (L)-로서 정의되는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기타 입체이성질체 형태를 발생할 수 있다. 본 발명은 모든 상기 가능한 이성질체뿐 아니라, 그의 라세미 및 광학적 순수한 형태를 포함하는 것을 의미한다. "입체이성질체"는 서로 교환 가능하지 않은, 상이한 3차원 구조를 갖는 것을 제외한 동일한 결합에 의하여 결합된 동일한 원자로 이루어진 화합물을 지칭한다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 고려하며, 서로의 중첩 불가한 거울상을 갖는 분자를 갖는 2종의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함한다. 광학적 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)- 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 생성될 수 있거나 또는 통상의 기술, 예를 들면 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분해될 수 있다. 개개의 거울상이성질체의 제조/분리에 대한 통상의 기술은 적절한 광학적 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들면 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 라세메이트(또는 염 또는 유도체의 라세메이트)의 분해를 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기하 비대칭의 다른 중심을 함유할 때 및 달리 상세하게 나타내지 않는다면 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘다를 포함하고자 한다.

"호변이성질체"는 분자의 한 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동을 지칭한다. 본 발명은 임의의 화합물의 호변이성질체를 포함하며, 모든 호변이성질체 형태도 또한 포함시키고자 한다.

화합물

본 개시내용은 메닌과 단백질, 예컨대 MLL1, MLL2 및 MLL-융합 종양단백질의 상호작용을 조정하기 위한 화합물을 제공한다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용은 메닌과, MLL1, MLL2 및 MLL-융합 종양단백질을 포함하나 이에 제한되지 않는 그의 상류 또는 하류 신호 분자와의 상호작용을 억제하기 위한 화합물 및 방법을 제공한다. 본 개시내용의 화합물은 다양한 암 및, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질 및 메닌 중 하나 이상과 관련된 기타 질환의 치료를 위한 방법에 사용될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 메닌을 공유 결합시키며, 메닌과 MLL의 상호작용을 억제한다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 메닌과 비공유 상호작용하며, 메닌과 MLL의 상호작용을 억제한다.

본 개시내용의 화합물은 MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질 및 메닌과 관련된 다양한 질환의 치료 방법에 사용될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 메닌과 비공유 상호작용하며, 메닌과 MLL의 상호작용을 억제한다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 메닌과 공유 결합하며, 메닌과 MLL의 상호작용을 억제한다.

한 구체예에서, 본 발명은 메닌 단백질에 선택적으로 결합되며 및/또는 MLL 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질)과의 메닌의 상호작용을 조정할 수 있는 화합물을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 하나 이상의 아미노산 및/또는 하나 이상의 금속 이온으로의 결합 또는 그와의 상호작용에 의하여 메닌 단백질을 조정한다. 몇몇 화합물은 메닌 상의 F9 및/또는 P13 포켓을 점유할 수 있다. 그러한 화합물의 결합은 메닌 또는 MLL(비제한적인 예는 MLL1, MLL2 및 MLL 융합 단백질을 포함함) 하류 신호를 방해할 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염이 제공된다:

<화학식 (I)>

기타 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염이 제공된다:

<화학식 (II)>

기타 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염이 제공된다:

<화학식 (III)>

또 다른 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염이 제공된다:

<화학식 (IV)>

기타 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 V의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염이 제공된다:

<화학식 (V)>

기타 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 VI의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염이 제공된다:

<화학식 (VI)>

기타 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 IX의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염이 제공된다:

<화학식 (IX)>

기타 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 X의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염이 제공된다:

<화학식 (X)>

고리 H-I

화학식 I의 화합물에서, H-I는 구조

를 갖는다. 몇몇 경우에서, 각각의 X¹ 및 X²는 독립적으로 CR² 또는 N이다. 몇몇 경우에서, 각각의 X³ 및 X⁴는 독립적으로 C 또는 N이다. 몇몇 경우에서, 각각의 Y¹ 및 Y²는 독립적으로 CR³, N, NR⁴, O 또는 S이다. 몇몇 경우에서, H-I는 3개 이상의 이웃하는 고리 N 원자를 함유하지 않는다. 몇몇 경우에서, X¹이 CR²이며, X²는 CR² 또는 N이며, X³은 C이며, X⁴는 C이며, Y¹ 및 Y² 중 하나가 S일 때, Y¹ 또는 Y² 중 다른 하나는 N이다. 몇몇 경우에서, 각각의 Y¹ 및 Y²는 독립적으로 N, NR⁴, O 또는 S이다. 몇몇 경우에서, Y¹ 및 Y² 중 적어도 하나는 독립적으로 N, NR⁴, O 또는 S이다. 몇몇 경우에서, H-I는 표 1a에 제시된 구조로부터 선택된다. 몇몇 경우에서, H-I은 표 1a에 제시된 하나 이상의 구조가 아니다.

화학식 I의 화합물에서, H-I은 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 몇몇 경우에서, H-I은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 고리 헤테로원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-I은 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 고리 헤테로원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-I은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 이하의 고리 헤테로원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-I은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 N 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-I은 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 N 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-I은 1, 2, 3, 4 또는 5개 이하의 고리 N 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-I은 0 또는 1개의 고리 O 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-I은 적어도 1개의 고리 O 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-I은 1개 이하의 고리 O 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-I은 0 또는 1개의 고리 S 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-I은 적어도 1개의 고리 S 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-I은 1개 이하의 고리 S 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-I은 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 고리 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-I은 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 고리 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-I은 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개 이하의 고리 탄소 원자를 함유한다.

<표 1a>

H-I 구조의 비제한적인 예

고리 H-II

화학식 II의 화합물에서, H-II는 구조

를 갖는다. 몇몇 경우에서, X²는 CR² 또는 N이다. 몇몇 경우에서, 각각의 X⁵ 및 X⁶은 독립적으로 CR³, N, NR⁴, O 또는 S이다. 몇몇 경우에서, 각각의 X⁵ 및 X⁶은 독립적으로 N, NR⁴, O 또는 S이다. 몇몇 경우에서, X⁵ 및 X⁶ 중 적어도 하나는 독립적으로 N, NR⁴, O 또는 S이다. 몇몇 경우에서, H-II는 표 1b에 제시된 구조로부터 선택된다. 몇몇 경우에서, H-II는 표 1b에 제시된 하나 이상의 구조가 아니다.

화학식 II의 화합물에서, H-II는 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 몇몇 경우에서, H-II는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-II는 적어도 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-II는 1, 2, 3 또는 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-II는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 N 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-II는 적어도 1, 2, 3 또는 4개의 고리 N 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-II는 1, 2, 3 또는 4개 이하의 고리 N 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-II는 0 또는 1개의 고리 O 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-II는 적어도 1개의 고리 O 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-II는 1개 이하의 고리 O 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-II는 0 또는 1개의 고리 S 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-II는 적어도 1개의 고리 S 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-II는 1개 이하의 고리 S 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-II는 5, 6, 7 또는 8개의 고리 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-II는 적어도 5, 6, 7 또는 8개의 고리 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-II는 5, 6, 7 또는 8개 이하의 고리 탄소 원자를 함유한다.

<표 1b>

H-II 구조의 비제한적인 예

고리 H-III

화학식 III, IV, V, VI 및 IX 중 임의의 하나의 화합물에서, H-III은 구조

를 갖는다. 몇몇 경우에서, X²는 독립적으로 CR² 또는 N이다. 몇몇 경우에서, 각각의 X⁵ 및 X⁶은 독립적으로 CR³, N, NR⁴, O 또는 S이다. 몇몇 경우에서, 각각의 X⁵ 및 X⁶은 독립적으로 N, NR⁴, O 또는 S이다. 몇몇 경우에서, X⁵ 및 X⁶ 중 적어도 하나는 독립적으로 N, NR⁴, O 또는 S이다. 몇몇 경우에서, H-III은 표 1c에 제시된 구조로부터 선택된다. 몇몇 경우에서, H-III은 표 1c에 제시된 하나 이상의 구조가 아니다.

화학식 III, IV, V, VI 및 IX 중 임의의 하나의 화합물에서, H-III은 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 몇몇 경우에서, H-III은 0, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-III은 적어도 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-III은 1, 2, 3 또는 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-III은 0, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 N 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-III은 적어도 1, 2, 3 또는 4개의 고리 N 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-III은 1, 2, 3 또는 4개 이하의 고리 N 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-III은 0 또는 1개의 고리 O 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-III은 적어도 1개의 고리 O 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-III은 1개 이하의 고리 O 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-III은 0 또는 1개의 고리 S 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-III은 적어도 1개의 고리 S 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-III은 1개 이하의 고리 S 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-III은 5, 6, 7 또는 8개의 고리 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-III은 적어도 5, 6, 7 또는 8개의 고리 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-III은 5, 6, 7 또는 8개 이하의 고리 탄소 원자를 함유한다.

<표 1c>

H-III 구조의 비제한적인 예

고리 H-X

화학식 X의 화합물에서, H-X는

,

및

로부터 선택된 구조를 갖는다. 몇몇 경우에서, 각각의 X¹, X² 및 X⁷은 독립적으로 CR² 또는 N이다. 몇몇 경우에서, 각각의 X³ 및 X⁴는 독립적으로 C 또는 N이다. 몇몇 경우에서, 각각의 X⁵ 및 X⁶은 독립적으로 CR³, N, NR⁴, O 또는 S이다. 몇몇 경우에서, H-X는 3개 이상의 이웃하는 고리 N 원자를 함유하지 않는다. 몇몇 경우에서, X⁵ 및 X⁶ 중 적어도 하나는 독립적으로 N, NR⁴, O 또는 S이다. 몇몇 경우에서, H-X는 표 1d에 제시된 구조로부터 선택된다. 몇몇 경우에서, H-X는 표 1d에 제시된 하나 이상의 구조가 아니다.

화학식 X의 화합물에서, H-X는 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 몇몇 경우에서, H-X는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 고리 헤테로원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-X는 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 고리 헤테로원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-X는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 이하의 고리 헤테로원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-X는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 N 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-X는 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 N 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-X는 1, 2, 3, 4 또는 5개 이하의 고리 N 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-X는 0 또는 1개의 고리 O 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-X는 적어도 1개의 고리 O 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-X는 1개 이하의 고리 O 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-X는 0 또는 1개의 고리 S 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-X는 적어도 1개의 고리 S 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-X는 1개 이하의 고리 S 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-X는 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 고리 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-X는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 고리 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, H-X는 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개 이하의 고리 탄소 원자를 함유한다.

<표 1d>

H-X 구조의 비제한적인 예

고리 A

화학식 I, II, V, VI, IX 및 X 중 임의의 하나의 화합물에서, A는 결합, 3-7원 포화 고리 또는 3-7원 불포화 고리일 수 있다. 몇몇 경우에서, A는 포화 또는 불포화된 방향족, 비-방향족이다. 몇몇 경우에서, A는 아릴, 아릴렌, 시클로알킬, 헤테로시클릴, N-헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴렌 또는 N-헤테로아릴이다. 몇몇 경우에서, A는 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리이다. 몇몇 경우에서, A는 적어도 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리이다. 몇몇 경우에서, A는 3, 4, 5, 6 또는 7원 이하의 고리이다. 몇몇 경우에서, A는 결합이다.

화학식 I, II, V, VI, IX 및 X 중 임의의 하나의 화합물에서, A는 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 몇몇 경우에서, A는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, A는 적어도 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, A는 1, 2, 3 또는 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, A는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 N 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, A는 적어도 1, 2, 3 또는 4개의 고리 N 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, A는 1, 2, 3 또는 4개 이하의 고리 N 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, A는 0, 1, 2 또는 3개의 고리 O 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, A는 적어도 1, 2, 또는 3개의 고리 O 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, A는 1, 2, 또는 3개 이하의 고리 O 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, A는 0, 1 또는 2개의 고리 S 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, A는 적어도 1 또는 2개의 고리 S 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, A는 1 또는 2개 이하의 고리 S 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, A는 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 고리 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, A는 적어도 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 고리 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, A는 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개 이하의 고리 탄소 원자를 함유한다.

화학식 I, II, V, VI, IX 및 X 중 임의의 하나의 화합물에서, A는 (예를 들면 고리 원자에 연결된 수소를 L¹, L², L³ 또는 L⁴로의 결합으로 대체하여) 임의의 고리 원자에서 L¹, L², L³ 또는 L⁴에 연결될 수 있다. 몇몇 경우에서, A는 동일한 고리 원자에서 L¹, L², L³ 또는 L⁴로 이루어진 기 중 2개에 연결된다. 몇몇 경우에서, A는 상이한 고리 원자에서 L¹, L², L³ 또는 L⁴로 이루어진 기 중 2개에 연결된다. 몇몇 경우에서, A는 고리 헤테로원자에서 L¹, L², L³ 및/또는 L⁴에 연결된다. 몇몇 경우에서, 고리 헤테로원자는 N이다. 몇몇 경우에서, A는 고리 탄소에서 L¹, L², L³ 및/또는 L⁴에 연결된다. 몇몇 경우에서, A는 고리 헤테로원자에서 L¹, L², L³ 및 L⁴ 중 하나에 및 고리 탄소에서 L¹, L², L³ 및 L⁴ 중 또 다른 하나에 연결된다. 몇몇 경우에서, A는 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7에서의 고리 원자에서 L¹에 연결된다. 몇몇 경우에서, A는 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7에서의 고리 원자에서 L²에 연결된다. 몇몇 경우에서, A는 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7에서의 고리 원자에서 L³에 연결된다. 몇몇 경우에서, A는 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7에서의 고리 원자에서 L⁴에 연결된다.

화학식 I, II, V, VI, IX 및 X 중 임의의 하나의 화합물에서, A는 (예를 들면, 고리 원자에 연결된 수소를 R^A로의 결합으로 대체하여) 하나 이상의 R^A 기에 의해 임의로 치환될 수 있다. A는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 R^A 기에 의해 임의로 치환될 수 있다. A는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 R^A 기에 의해 임의로 치환될 수 있다. A는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개 이하의 R^A 기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 몇몇 경우에서, A는 치환되지 않는다. 몇몇 경우에서, A는 m개의 R^A 기에 의해 임의로 치환된다. 몇몇 경우에서, m은 0 내지 12의 정수이다. 몇몇 경우에서, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다. 몇몇 경우에서, m은 적어도 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다. 몇몇 경우에서, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 이하이다. 몇몇 경우에서, A는 p개의 R^A 기에 의해 임의로 치환된다. 몇몇 경우에서, p는 0 내지 9의 정수이다. 몇몇 경우에서, p는 1 내지 9의 정수이다. 몇몇 경우에서, p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9이다. 몇몇 경우에서, p는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9이다. 몇몇 경우에서, p는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 이하이다. 몇몇 경우에서, R^A는 각각의 경우에서 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아릴, 아랄킬, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴아미노 및 헤테로아릴알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다. R^A 기는 A의 임의의 고리 원자에 연결될 수 있다. 몇몇 경우에서, R^A 기는 A의 고리 탄소에 연결된다. 몇몇 경우에서, R^A 기는 A의 고리 헤테로원자에 연결된다. 몇몇 경우에서, R^A 기는 A의 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7에서의 고리 원자에 연결된다. 몇몇 경우에서, 2개의 R^A 기는 A의 동일한 고리 원자에 연결될 수 있다. 몇몇 경우에서, 단 1개의 R^A 기는 A의 각각의 고리 원자에 연결될 수 있다. 몇몇 경우에서, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 연결된 2개의 R^A 기는 함께 임의로 브리짓 또는 고리를 형성할 수 있다. 몇몇 경우에서, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 연결된 2개의 R^A 기는 함께 임의로 알킬렌, 알킬렌카르보닐, 알케닐렌, 알케닐렌카르보닐, 아릴렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알킬렌카르보닐, 헤테로아릴렌, 헤테로아릴렌카르보닐, 헤테로시클릴알킬렌 또는 헤테로시클릴알킬렌카르보닐일 수 있다.

몇몇 경우에서, 화학식 I, II, V, VI, IX 및 X 중 임의의 하나의 화합물의 경우, A는 표 2에 제시된 고리 A 구조로부터 선택된다. 몇몇 경우에서, A는 A-1 내지 A-101 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된다. 몇몇 경우에서, A는 A-1 내지 A-18, A-40 내지 A-42, A-44, A-50 내지 A-57, A-78 내지 A-87, A-90, A-92, A-95 내지 A-101 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된다. 몇몇 경우에서, A는 표 2에 제시된 하나 이상의 고리 A 구조가 아니다. 몇몇 경우에서, A는 고리 A 구조 A-7, A-8, A-9, A-10, A-16, A-17 및 A-18로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 고리 A 구조가 아니다. 몇몇 경우에서, 표 2에서의 고리 A 구조는 하나 이상의 R^A 기를 함유할 수 있으며, 하나 이상의 추가의 R^A 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.

<표 2>

고리 A 구조의 비제한적인 예

L ¹ , L ² , L ³ , L ⁴ 및 L ⁵

몇몇 경우에서, 화학식 I, III, IV, VI, IX 및 X 중 임의의 하나의 화합물의 경우, L¹은 결합, 카르보닐, O, S, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, 알킬렌, 알케닐렌, 헤테로알킬렌, 알킬렌카르보닐, 알케닐렌카르보닐 또는 헤테로알킬렌카르보닐이다. 몇몇 경우에서, 화학식 I, II, III, IV, V 및 X 중 임의의 하나의 화합물의 경우, L²는 결합, 카르보닐, O, S, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, 알킬렌, 알케닐렌, 헤테로알킬렌, 알킬렌카르보닐, 알케닐렌카르보닐 또는 헤테로알킬렌카르보닐이다. 몇몇 경우에서, 화학식 II 및 V 중 임의의 하나의 화합물의 경우, L³은 카르보닐, O, S, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, 알킬렌, 알케닐렌, 헤테로알킬렌, 알킬렌카르보닐, 알케닐렌카르보닐 또는 헤테로알킬렌카르보닐이다. 몇몇 경우에서, 화학식 VI의 화합물의 경우, L⁴는 결합, 카르보닐, O, S, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, 알킬렌, 알케닐렌, 헤테로알킬렌, 알킬렌카르보닐, 알케닐렌카르보닐 또는 헤테로알킬렌카르보닐이다. 몇몇 경우에서, L⁴는 C₁ 알킬렌이 아니다. 몇몇 경우에서, 알킬렌은 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₉, C₁₀, C₁₁ 또는 C₁₂ 알킬렌이다. 몇몇 경우에서, 알킬렌은 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₉, C₁₀, C₁₁ 또는 C₁₂ 이하의 알킬렌이다. 몇몇 경우에서, 알킬렌은 적어도 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₉, C₁₀, C₁₁ 또는 C₁₂ 알킬렌이다. 몇몇 경우에서, 알킬렌은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 쇄 탄소를 함유한다. 몇몇 경우에서, 알킬렌은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개 이하의 쇄 탄소를 함유한다. 몇몇 경우에서, 알킬렌은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 쇄 탄소를 함유한다. 몇몇 경우에서, 알킬렌은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유한다. 몇몇 경우에서, 알킬렌은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개 이하의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유한다. 몇몇 경우에서, 알킬렌은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유한다. 몇몇 경우에서, 알킬렌 쇄는 분자의 나머지에 단일 또는 이중 결합을 통하여 및 라디칼 기에 단일 또는 이중 결합을 통하여 연결된다. 몇몇 경우에서, 알킬렌 쇄는 분자의 나머지에 단일 결합을 통하여 및 라디칼 기에 단일 결합을 통하여 연결된다. 몇몇 경우에서, 알킬렌 쇄 분자의 나머지 및 라디칼 기로의 연결점은 쇄 내의 1개의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통하여서이다. 몇몇 경우에서, 알킬렌 쇄 분자의 나머지 및 라디칼 기로의 연결점은 쇄 내의 1개의 탄소를 통하여서일 수 있다. 몇몇 경우에서, 알킬렌 쇄 분자의 나머지 및 라디칼 기로의 연결점은 쇄 내의 임의의 2개의 탄소를 통하여서일 수 있다. 몇몇 경우에서, 알케닐렌은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 이중 결합을 함유한다. 몇몇 경우에서, 알케닐렌은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개 이하의 이중 결합을 함유한다. 몇몇 경우에서, 알케닐렌은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 이중 결합을 함유한다. 몇몇 경우에서, 헤테로알킬렌은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 쇄 헤테로원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, 헤테로알킬렌은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 이하의 쇄 헤테로원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, 헤테로알킬렌은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 쇄 헤테로원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, 헤테로원자 또는 헤테로원자는 알킬렌 쇄 내에 존재한다. 몇몇 경우에서, 헤테로원자 또는 헤테로원자들은 알킬렌의 1 또는 2개의 말단이며, 알킬렌을 분자의 나머지에 및/또는 라디칼 기에 연결한다.

몇몇 경우에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X 중 임의의 하나의 화합물의 경우, L¹, L², L³, L⁴ 및 L⁵는 존재할 경우 각각 결합, -O-, -S-, -N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)CH₂-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R⁵¹)-, -C(O)N(R⁵¹)C(O)-, -C(O)N(R⁵¹)C(O)N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)C(O)-, -N(R⁵¹)C(O)N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)C(O)O-, -OC(O)N(R⁵¹)-, -C(NR⁵¹)-, -N(R⁵¹)C(NR⁵¹)-, -C(NR⁵¹)N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)C(NR⁵¹)N(R⁵¹)-, -S(O)₂-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)₂-, -S(O)₂O-, -N(R⁵¹)S(O)₂-, -S(O)₂N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)S(O)-, -S(O)N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)S(O)₂N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)S(O)N(R⁵¹)-; 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐렌 및 헤테로알키닐렌으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 하나 이상의 R⁵⁰으에 의해 임의로 치환되며, 여기서 L¹, L², L³, L⁴ 및 L⁵ 중 임의의 1개의 동일한 원자 또는 상이한 원자에 연결된 2개의 R⁵⁰ 기는 함께 임의로 브리짓 또는 고리를 형성할 수 있으며;

R⁵⁰은 독립적으로 각각의 경우에서

할로겐, -NO₂, -CN, -OR⁵², -SR⁵², -N(R⁵²)₂, -NR⁵³R⁵⁴, -S(=O)R⁵², -S(=O)₂R⁵², -S(=O)₂N(R⁵²)₂, -S(=O)₂NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²S(=O)₂R⁵², -NR⁵²S(=O)₂N(R⁵²)₂, -NR⁵²S(=O)₂NR⁵³R⁵⁴, -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -OC(O)R⁵², -OC(O)OR⁵², -OC(O)N(R⁵²)₂, -OC(O)NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²C(O)R⁵², -NR⁵²C(O)OR⁵², -NR⁵²C(O)N(R⁵²)₂, -NR⁵²C(O)NR⁵³R⁵⁴, -C(O)N(R⁵²)₂, -C(O)NR⁵³R⁵⁴, -P(O)(OR⁵²)₂, -P(O)(R⁵²)₂, =O, =S, =N(R⁵²);

C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐 및 C_2-10 알키닐로서, 이들 각각은 각각의 경우에서 독립적으로 할로겐, -NO₂, -CN, -OR⁵², -SR⁵², -N(R⁵²)₂, -NR⁵³R⁵⁴, -S(=O)R⁵², -S(=O)₂R⁵², -S(=O)₂N(R⁵²)₂, -S(=O)₂NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²S(=O)₂R⁵², -NR⁵²S(=O)₂N(R⁵²)₂, -NR⁵²S(=O)₂NR⁵³R⁵⁴, -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -OC(O)R⁵², -OC(O)OR⁵², -OC(O)N(R⁵²)₂, -OC(O)NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²C(O)R⁵², -NR⁵²C(O)OR⁵², -NR⁵²C(O)N(R⁵²)₂, -NR⁵²C(O)NR⁵³R⁵⁴, -C(O)N(R⁵²)₂, -C(O)NR⁵³R⁵⁴, -P(O)(OR⁵²)₂, -P(O)(R⁵²)₂, =O, =S, =N(R⁵²), C_3-12 카르보사이클 및 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐 및 C_2-10 알키닐; 및

C_3-12 카르보사이클 및 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 선택되며,

R⁵⁰에서의 각각의 C_3-12 카르보사이클 및 3 내지 12원 헤테로사이클은 독립적으로 할로겐, -NO₂, -CN, -OR⁵², -SR⁵², -N(R⁵²)₂, -NR⁵³R⁵⁴, -S(=O)R⁵², -S(=O)₂R⁵², -S(=O)₂N(R⁵²)₂, -S(=O)₂NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²S(=O)₂R⁵², -NR⁵²S(=O)₂N(R⁵²)₂, -NR⁵²S(=O)₂NR⁵³R⁵⁴, -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -OC(O)R⁵², -OC(O)OR⁵², -OC(O)N(R⁵²)₂, -OC(O)NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²C(O)R⁵², -NR⁵²C(O)OR⁵², -NR⁵²C(O)N(R⁵²)₂, -NR⁵²C(O)NR⁵³R⁵⁴, -C(O)N(R⁵²)₂, -C(O)NR⁵³R⁵⁴, -P(O)(OR⁵²)₂, -P(O)(R⁵²)₂, =O, =S, =N(R⁵²), C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며;

R⁵¹은 각각의 경우에서

수소, -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -C(O)N(R⁵²)₂ 및 -C(O)NR⁵³R⁵⁴;

C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로서, 이들 각각은 각각의 경우에서 독립적으로 할로겐, -NO₂, -CN, -OR⁵², -SR⁵², -N(R⁵²)₂, -NR⁵³R⁵⁴, -S(=O)R⁵², -S(=O)₂R⁵², -S(=O)₂N(R⁵²)₂, -S(=O)₂NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²S(=O)₂R⁵², -NR⁵²S(=O)₂N(R⁵²)₂, -NR⁵²S(=O)₂NR⁵³R⁵⁴, -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -OC(O)R⁵², -OC(O)OR⁵², -OC(O)N(R⁵²)₂, -OC(O)NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²C(O)R⁵², -NR⁵²C(O)OR⁵², -NR⁵²C(O)N(R⁵²)₂, -NR⁵²C(O)NR⁵³R⁵⁴, -C(O)N(R⁵²)₂, -C(O)NR⁵³R⁵⁴, -P(O)(OR⁵²)₂, -P(O)(R⁵²)₂, =O, =S, =N(R⁵²), C_3-12 카르보사이클 및 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐; 및

C_3-12 카르보사이클 및 3 내지 12원 헤테로사이클

로부터 독립적으로 선택되며,

R⁵¹에서의 각각의 C_3-12 카르보사이클 및 3 내지 12원 헤테로사이클은 독립적으로 할로겐, -NO₂, -CN, -OR⁵², -SR⁵², -N(R⁵²)₂, -NR⁵³R⁵⁴, -S(=O)R⁵², -S(=O)₂R⁵², -S(=O)₂N(R⁵²)₂, -S(=O)₂NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²S(=O)₂R⁵², -NR⁵²S(=O)₂N(R⁵²)₂, -NR⁵²S(=O)₂NR⁵³R⁵⁴, -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -OC(O)R⁵², -OC(O)OR⁵², -OC(O)N(R⁵²)₂, -OC(O)NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²C(O)R⁵², -NR⁵²C(O)OR⁵², -NR⁵²C(O)N(R⁵²)₂, -NR⁵²C(O)NR⁵³R⁵⁴, -C(O)N(R⁵²)₂, -C(O)NR⁵³R⁵⁴, -P(O)(OR⁵²)₂, -P(O)(R⁵²)₂, =O, =S, =N(R⁵²), C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며;

R⁵²는 각각의 경우에서 수소; 및, 각각 할로겐, -CN, -NO₂, -NH₂, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, =O, -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, C_3-12 카르보사이클 및 3 내지 6원 헤테로사이클에 의하여 임의로 치환된 C_1-20 알킬, C_2-20 알케닐, C_2-20 알키닐, 1- 내지 6원 헤테로알킬, C_3-12 카르보사이클 및 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되며;

R⁵³ 및 R⁵⁴는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 취하여 하나 이상의 R⁵⁰으에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성한다.

고리 B

몇몇 경우에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X 중 임의의 하나의 화합물의 경우, B는 모노시클릭 또는 비시클릭(예를 들면, 2개의 융합된 고리)이다. 몇몇 경우에서, B는 6원 고리를 포함하는 비시클릭 고리계이다. 몇몇 경우에서, B는 5원 고리에 융합된 6원 고리를 포함하는 비시클릭 고리계이다. 몇몇 경우에서, B는 6원 고리에 융합된 6원 고리를 포함하는 비시클릭 고리계이다. 몇몇 경우에서, B의 1 또는 2개의 고리는 포화 또는 불포화된 방향족, 비-방향족이다. 몇몇 경우에서, B의 1 또는 2개의 고리는 아릴, 아릴렌, 시클로알킬, 헤테로시클릴, N-헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴렌 또는 N-헤테로아릴이다. 몇몇 경우에서, B는 B-I, B-II, B-III, B-IV 및 그의 임의의 조합으로부터 선택되며, 여기서 B-I은

이다. B-II는

이다. B-III은

이며, B-IV는 및

이다. 몇몇 경우에서, 각각의 Z¹, Z², Z³ 및 Z⁴는 독립적으로 CR⁷, N 또는 NR⁹이다. 몇몇 경우에서, Z⁵는 C 또는 N이다. 몇몇 경우에서, 각각의 Z⁶, Z⁷ 및 Z⁸은 독립적으로 CR⁸, N, NR⁹, O 또는 S이다. 몇몇 경우에서, 각각의 Z⁹, Z¹⁰ 및 Z¹¹은 독립적으로 CR¹⁰, CR¹¹R¹², NR¹³, O 또는 S이다.

화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X 중 임의의 하나의 화합물에서, B 또는, B-I, B-II, B-III 및 B-IV 중 임의의 하나는 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 몇몇 경우에서, B 또는, B-I, B-II, B-III 및 B-IV 중 임의의 하나는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 헤테로원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, B 또는, B-I, B-II, B-III 및 B-IV 중 임의의 하나는 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 헤테로원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, B 또는, B-I, B-II, B-III 및 B-IV 중 임의의 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개 이하의 고리 헤테로원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, B 또는, B-I, B-II, B-III 및 B-IV 중 임의의 하나는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 N 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, B 또는, B-I, B-II, B-III 및 B-IV 중 임의의 하나는 적어도 1, 2, 3 또는 4개의 고리 N 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, B 또는, B-I, B-II, B-III 및 B-IV 중 임의의 하나는 1, 2, 3 또는 4개 이하의 고리 N 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, B 또는, B-I, B-II, B-III 및 B-IV 중 임의의 하나는 0, 1 또는 2개의 고리 O 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, B 또는, B-I, B-II, B-III 및 B-IV 중 임의의 하나는 적어도 1 또는 2개의 고리 O 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, B 또는, B-I, B-II, B-III 및 B-IV 중 임의의 하나는 1 또는 2개 이하의 고리 O 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, B 또는, B-I, B-II, B-III 및 B-IV 중 임의의 하나는 0, 1 또는 2개의 고리 S 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, B 또는, B-I, B-II, B-III 및 B-IV 중 임의의 하나는 적어도 1 또는 2개의 고리 S 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, B 또는, B-I, B-II, B-III 및 B-IV 중 임의의 하나는 1 또는 2개 이하의 고리 S 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, B 또는, B-I, B-II, B-III 및 B-IV 중 임의의 하나는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 고리 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, B 또는, B-I, B-II, B-III 및 B-IV 중 임의의 하나는 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 고리 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 경우에서, B 또는, B-I, B-II, B-III 및 B-IV 중 임의의 하나는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 이하의 고리 탄소 원자를 함유한다.

화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X 중 임의의 하나의 화합물에서, B 또는, B-I, B-II, B-III 및 B-IV 중 임의의 하나는 (예를 들면, 고리 원자에 연결된 수소를 결합 L² 또는 L⁴로의 결합으로 대체하여) 임의의 고리 원자에서 L² 또는 L⁴에 연결될 수 있다. 몇몇 경우에서, B 또는, B-I, B-II, B-III 및 B-IV 중 임의의 하나는 고리 헤테로원자에서 L² 또는 L⁴에 연결된다. 몇몇 경우에서, 고리 헤테로원자는 N이다. 몇몇 경우에서, B 또는, B-I, B-II, B-III 및 B-IV 중 임의의 하나는 고리 탄소에서 L² 또는 L⁴에 연결된다. 몇몇 경우에서, B 또는, B-I, B-II, B-III 및 B-IV 중 임의의 하나는 방향족 고리의 고리 원자에서 L² 또는 L⁴에 연결된다. 몇몇 경우에서, B 또는, B-I, B-II, B-III 및 B-IV 중 임의의 하나는 비-방향족 고리의 고리 원자에서 L² 또는 L⁴에 연결된다. 몇몇 경우에서, B 또는, B-I, B-II, B-III 및 B-IV 중 임의의 하나는 6원 고리의 고리 원자에서 L² 또는 L⁴에 연결된다. 몇몇 경우에서, B 또는, B-I, B-II, B-III 및 B-IV 중 임의의 하나는 5원 고리의 고리 원자에서 L² 또는 L⁴에 연결된다. 몇몇 경우에서, B 또는, B-I, B-II, B-III 및 B-IV 중 임의의 하나는 벤젠 고리의 고리 원자에서 연결된다. 몇몇 경우에서, B 또는, B-I, B-II, B-III 및 B-IV 중 임의의 하나는 비-벤젠 고리의 고리 원자에서 연결된다. 몇몇 경우에서, B 또는, B-I, B-II, B-III 및 B-IV 중 임의의 하나는 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8에서의 고리 원자에서 L²에 연결된다. 몇몇 경우에서, B 또는, B-I, B-II, B-III 및 B-IV 중 임의의 하나는 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8에서의 고리 원자에서 L⁴에 연결된다.

몇몇 경우에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X 중 임의의 하나의 화합물의 경우, B-I 또는, B-I-2 내지 B-I-20 중 임의의 하나는

,

,

,

및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 위치에서 L² 또는 L⁴에 연결된다. 몇몇 경우에서, B-I 또는, B-I-2 내지 B-I-24 중 임의의 하나는

,

,

및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 위치에서 L² 또는 L⁴에 연결된다. 몇몇 경우에서, B-II 또는, B-II-2 내지 B-II-52 중 임의의 하나는

,

및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 위치에서 L² 또는 L⁴에 연결된다. 몇몇 경우에서, B-III 또는, B-III-2 내지 B-III-12 중 임의의 하나는

,

,

,

및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 위치에서 L² 또는 L⁴에 연결된다. 몇몇 경우에서, B-III 또는, B-III-2 내지 B-III-13 중 임의의 하나는

,

,

및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 위치에서 L² 또는 L⁴에 연결된다. 몇몇 경우에서, B-IV 또는, B-IV-2 내지 B-IV-27 중 임의의 하나는

,

및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 위치에서 L² 또는 L⁴에 연결된다.

화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X 중 임의의 하나의 화합물에서, B는 (예를 들면, 고리 원자에 연결된 수소를 R^B로의 결합으로 대체하여) 하나 이상의 R^B 기에 의해 임의로 치환될 수 있다. B는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 R^B 기에 의해 임의로 치환될 수 있다. B는 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 R^B 기에 의해 임의로 치환될 수 있다. B는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 이하의 R^B 기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 몇몇 경우에서, B는 치환되지 않는다. 몇몇 경우에서, B는 n개의 R^B 기에 의해 임의로 치환된다. 몇몇 경우에서, n은 0 내지 6의 정수이다. 몇몇 경우에서, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 몇몇 경우에서, n은 적어도 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 몇몇 경우에서, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 이하이다. 몇몇 경우에서, R^B는 각각의 경우에서 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아릴, 아랄킬, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴아미노 및 헤테로아릴알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다. R^B 기는 B의 임의의 고리 원자에 연결될 수 있다. 몇몇 경우에서, R^B 기는 B의 고리 탄소에 연결된다. 몇몇 경우에서, R^B 기는 B의 고리 헤테로원자에 연결된다. 몇몇 경우에서, R^B 기는 B의 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8에서의 고리 원자에 연결된다. 몇몇 경우에서, 2개의 R^B 기는 B의 동일한 고리 원자에 연결될 수 있다. 몇몇 경우에서, 단 1개의 R^B 기는 B의 각각의 고리 원자에 연결될 수 있다. 몇몇 경우에서, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 연결된 2개의 R^B 기는 함께 임의로 브리짓 또는 고리를 형성할 수 있다. 몇몇 경우에서, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 연결된 2개의 R^B 기는 함께 임의로 알킬렌, 알킬렌카르보닐, 알케닐렌, 알케닐렌카르보닐, 아릴렌, 헤테로알킬렌, 헤테로알킬렌카르보닐, 헤테로아릴렌, 헤테로아릴렌카르보닐, 헤테로시클릴알킬렌 또는 헤테로시클릴알킬렌카르보닐일 수 있다.

몇몇 경우에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X 중 임의의 하나의 화합물의 경우, B는 표 3에 제시된 고리 B 구조로부터 선택된다. 몇몇 경우에서, B는 B-I, B-I-2 내지 B-I-24, B-II, B-II-2 내지 B-II-52, B-III, B-III-2 내지 B-III-13, B-IV, B-IV-2 내지 B-IV-27 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된다. 몇몇 경우에서, B는 표 3에 제시된 하나 이상의 고리 B 구조가 아니다. 몇몇 경우에서, B는 B-II-20, B-II-27, B-II-28, B-II-29, B-II-30, B-II-38, B-II-52 및 B-III-13으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 고리 B 구조가 아니다.

몇몇 경우에서, 표 3에서의 고리 B 구조는 하나 이상의 R^B 기를 함유할 수 있으며, 하나 이상의 추가의 R^B 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.

<표 3>

고리 B 구조의 비제한적인 예

화학식 I의 화합물

<화학식 (I)>

상기 식에서,

H-I는

이며;

각각의 X¹ 및 X²는 독립적으로 CR² 또는 N이며;

각각의 X³ 및 X⁴는 독립적으로 C 또는 N이며;

각각의 Y¹ 및 Y²는 독립적으로 CR³, N, NR⁴, O 또는 S이며;

A는 결합, 3-7원 포화 고리 또는 3-7원 불포화 고리이며;

m은 0 내지 12의 정수이며;

B는 B-I, B-II, B-III 및 B-IV로부터 선택되며;

여기서 B는 임의의 고리 원자에서 L²에 연결되며;

B-I은

이며;

B-II는

이며;

B-III은

이며;

B-IV는

이며;

Z⁵는 C 또는 N이며;

n은 0 내지 6의 정수이며;

특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 표 1a의 H-I-2 내지 H-I-34 중 하나로부터 선택된 H-I를 갖는다. 특히, H-I은 H-I-18 및 H-I-20으로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 H-I은 하기 화학식 H-I-18에 의하여 나타난다:

<화학식 (H-I-18)>

상기 식에서, R¹은 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬 및 할로알킬로부터, 예컨대 알킬 및 할로알킬로부터 선택되며; R²는 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시 및 알킬아미노로부터, 예컨대 H, 할로, 히드록실 및 아미노로부터 선택되며; 각각의 Y¹ 및 Y²는 CR³, N, NR⁴ 및 O로부터 독립적으로 선택된다. Y¹ 및 Y² 중 하나는, Y¹ 또는 Y² 중 다른 하나가 N인 경우 S로부터 추가로 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, Y¹ 및 Y² 중 하나 이하는 O 또는 S이다.

특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 H-I은 화학식 H-I-20에 의하여 나타난다:

<화학식 (H-I-20)>

상기 식에서, R¹은 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬 및 할로알킬로부터, 예컨대 알킬 및 할로알킬로부터 선택되며; R²는 각각의 경우에서 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시 및 알킬아미노로부터, 예컨대 H, 할로, 히드록실 및 아미노로부터 선택되며; 각각의 Y¹ 및 Y²는 CR³, N, NR⁴ 및 O로부터 독립적으로 선택된다. Y¹ 및 Y² 중 하나는, Y¹ 또는 Y² 중 다른 하나가 N인 경우 S로부터 추가로 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, Y¹ 및 Y² 중 하나 이하는 O 또는 S이다.

몇몇 경우에서, 화학식 I의 H-I이 H-I-2 내지 H-I-34 중 하나로부터, 예컨대 H-I-18 및 H-I-20으로부터 선택될 때, 화학식 I의 화합물의 R¹은 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬 및 할로알킬로부터, 예컨대 알킬 및 할로알킬로부터 선택될 수 있다. 몇몇 경우에서, 화학식 I의 H-I이 H-I-2 내지 H-I-34 중 하나로부터, 예컨대 H-I-18 및 H-I-20으로부터 선택될 때, 화학식 I의 화합물의 R²는 각각의 경우에서 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시 및 알킬아미노로부터, 예컨대 H, 할로, 히드록실 및 아미노로부터 선택될 수 있다.

몇몇 경우에서, 화학식 I의 H-I이 H-I-2 내지 H-I-34 중 하나로부터, 예컨대 H-I-18 및 H-I-20으로부터 선택될 때, L¹은 결합, 카르보닐, O, S, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, C₁-C₄ 알킬렌, C₂-C₄ 알케닐렌, C₁-C₄ 헤테로알킬렌, C₁-C₄ 알킬렌카르보닐, C₂-C₄ 알케닐렌카르보닐 및 C₁-C₄ 헤테로알킬렌카르보닐로부터 선택될 수 있다. 특히, L¹은 카르보닐, O, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, C₁-C₄ 알킬렌, C₂-C₄ 알케닐렌 및 C₁-C₄ 헤테로알킬렌으로부터 선택될 수 있으며, 예컨대 -NR⁵-이며, 여기서 R⁵는 수소 및 알킬로부터 선택된다.

몇몇 경우에서, 화학식 I의 H-I이 H-I-2 내지 H-I-34 중 하나로부터, 예컨대 H-I-18 및 H-I-20으로부터 선택될 때, 고리 A는 3-6원 고리로부터, 예컨대 5-6원 고리로부터, 예컨대 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 5원 헤테로시클릭 고리, 6원 헤테로시클릭 고리, 6원 아릴, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, A는 포화 5- 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리이다. 특정한 실시양태에서, A는 A-1 내지 A-101로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, A는 A-1 내지 A-18, A-40 내지 A-42, A-44, A-50 내지 A-57, A-78 내지 A-87, A-90, A-92 및 A-95 내지 A-101로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, A는 A-1 내지 A-18, A-41, A-44, A-57 및 A-78 내지 A-87로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, A는 A-1 내지 A-4, A-6 내지 A-9, A-11 내지 A-13, A-15 내지 A-17, A-41, A-44, A-57 및 A-78 내지 A-87로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, A는 0, 1 또는 2개의 고리 N 원자를 함유한다. 특정한 실시양태에서, A는 0, 1 또는 2개의 고리 N 원자를 함유하며, 다른 고리 헤테로원자는 함유하지 않는다. 특정한 실시양태에서, A는 동일한 고리 원자에서 L¹ 및 L²에 연결된다. 특정한 실시양태에서, A는 상이한 고리 원자에서 L¹ 및 L²에 연결된다. 특정한 실시양태에서, A는 고리 헤테로원자에서 L¹ 및/또는 L²에 연결된다. 특정한 실시양태에서, A는 고리 탄소에서 L¹ 및/또는 L²에 연결된다. 특정한 실시양태에서, R^A는 각각의 경우에서 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 헤테로시클릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 연결된 2개의 R^A 기는 함께 임의로 브리짓 또는 고리를 형성할 수 있다. 특정한 실시양태에서, m은 0 내지 3이다.

몇몇 경우에서, 화학식 I의 H-I이 H-I-2 내지 H-I-34 중 하나로부터, 예컨대 H-I-18 및 H-I-20으로부터 선택될 때, L²는 결합, 카르보닐, O, S, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, C₁-C₄ 알킬렌, C₂-C₄ 알케닐렌, C₁-C₄ 헤테로알킬렌, C₁-C₄ 알킬렌카르보닐, C₂-C₄ 알케닐렌카르보닐 및 C₁-C₄ 헤테로알킬렌카르보닐, 예컨대 C₁-C₄ 알킬렌으로부터 선택될 수 있다. 특히, L²는 카르보닐, O, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, C₁-C₄ 알킬렌 및 C₁-C₄ 헤테로알킬렌으로부터 선택될 수 있다.

몇몇 경우에서, 화학식 I의 H-I이 H-I-2 내지 H-I-34 중 하나로부터, 예컨대 H-I-18 및 H-I-20로부터 선택될 때, 고리 B는 B-I, B-I-2 내지 B-I-24, B-II, B-II-2 내지 B-II-52, B-III, B-III-2 내지 B-III-13, B-IV 및 B-IV-2 내지 B-IV-27로부터, 예컨대 인돌, 벤즈이미다졸, 벤족사졸 및 이미다조피리딘으로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, B는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자, 예컨대 고리 O 및 N 원자를 함유한다. 특정한 실시양태에서, B는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 N 원자를 함유한다. 특정한 실시양태에서, B는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 N 원자를 함유하며, 다른 고리 헤테로원자는 함유하지 않는다. 특정한 실시양태에서, B는 고리 헤테로원자, 예컨대 고리 N 원자에서 L²에 연결된다. 특정한 실시양태에서, B는 고리 탄소, 예컨대 방향족 고리 상의 고리 탄소에서 L²에 연결된다. 특정한 실시양태에서, R^B는 각각의 경우에서 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 헤테로시클릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 연결된 2개의 R^B 기는 함께 임의로 브리짓 또는 고리를 형성할 수 있다. 특정한 실시양태에서, n는 0 내지 4이다. 특정한 실시양태에서, n는 0 내지 2이다.

몇몇 경우에서, 화학식 I의 H-I이 H-I-2 내지 H-I-34 중 하나로부터, 예컨대 H-I-18 및 H-I-20으로부터 선택될 때, 각각의 R², R³, R⁷, R⁸, R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²는 각각의 경우에서 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아랄킬, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴아미노 및 헤테로아릴알킬아미노로부터 독립적으로 선택되며, 예컨대 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬알킬아미노, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴알킬아미노, 아랄킬, 아랄킬옥시, 아랄킬아미노, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알킬옥시 및 헤테로아릴알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다.

몇몇 경우에서, 화학식 I의 H-I이 H-I-2 내지 H-I-34 중 하나로부터, 예컨대 H-I-18 및 H-I-20으로부터 선택될 때, 각각의 R⁴, R⁵, R⁶, R⁹ 및 R¹³은 각각의 경우에서 H, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며, 예컨대 H, 아실, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아랄킬 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택된다.

특정한 실시양태에서, 화학식 I의 H-I은 H-I-18 및 H-I-20으로부터 선택되며; R¹은 알킬 및 할로알킬로부터 선택되며; L¹은 O, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)- 및 -NR⁶SO₂-로부터, 예컨대 O 및 -NR⁵-로부터 선택되며; A는 5- 또는 6원 고리로부터, 예컨대 시클로알킬 및 헤테로시클릭 고리로부터 선택되며; L²는 -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, C₁-C₄ 알킬렌, C₂-C₄ 알케닐렌 및 C₁-C₄ 헤테로알킬렌으로부터 선택되며; B는 B-I, B-I-2 내지 B-I-24, B-II, B-II-2 내지 B-II-52, B-III, B-III-2 내지 B-III-13, B-IV 및 B-IV-2 내지 B-IV-27로부터, 예컨대 인돌, 벤즈이미다졸, 벤족사졸 및 이미다조피리딘으로부터 선택된다.

특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-A의 구조를 갖는다:

<화학식 (I-A)>

화학식 I의 화합물은 표 4a에 제시된 화합물 I-1 내지 I-14 중 임의의 하나로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 표 4a에 제시된 구조를 제외한 것이다.

<표 4a>

화학식 I의 예시의 화합물

화학식 II의 화합물

기타 실시양태에서, 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 하기 화학식 II의 구조를 갖는다:

<화학식 (II)>

상기 식에서,

H-II는

이며;

X²는 CR² 또는 N이며;

각각의 X⁵ 및 X⁶은 독립적으로 CR³, N, NR⁴, O 또는 S이며;

A는 결합, 3-7원 포화 고리 또는 3-7원 불포화 고리이며;

m은 0 내지 12의 정수이며;

B는 B-I, B-II, B-III 및 B-IV로부터 선택되며;

여기서 B는 임의의 고리 원자에서 L²에 연결되며;

B-I은

이며;

B-II는

이며;

B-III은

이며;

B-IV는

이며;

Z⁵는 C 또는 N이며;

n은 0 내지 6의 정수이며;

각각의 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² 및 R¹³은 각각의 경우에서 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아릴, 아랄킬, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴아미노 또는 헤테로아릴알킬아미노로부터 독립적으로 선택되며;

각각의 R^A 및 R^B는 각각의 경우에서 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아릴, 아랄킬, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴아미노 또는 헤테로아릴알킬아미노로부터 독립적으로 선택되며,

특정한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 표 1b의 H-II-2 내지 H-II-32 중 하나로부터 선택된 H-II를 갖는다. 특히, H-II는 H-II-2 및 H-II-3으로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물의 H-II는 화학식 H-II-2에 의하여 나타난다:

<화학식 (H-II-2)>

상기 식에서, R¹은 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬 및 할로알킬로부터, 예컨대 알킬 및 할로알킬로부터 선택되며; R¹⁴는 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시 및 알킬아미노로부터, 예컨대 할로, 히드록실, 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 아미도, 알킬, 헤테로알킬 및 할로알킬로부터 선택되며; 각각의 X⁵ 및 X⁶은 CR³, N, NR⁴, O 및 S로부터 독립적으로 선택된다. 특정한 실시양태에서, X⁵ 및 X⁶ 중 1개 이하는 O 또는 S이다.

특정한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물의 H-II는 하기 화학식 H-II-3에 의하여 나타난다:

<화학식 (H-II-3)>

상기 식에서, R¹은 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬 및 할로알킬로부터, 예컨대 알킬 및 할로알킬로부터 선택되며; R¹⁴는 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시 및 알킬아미노로부터, 예컨대 할로, 히드록실, 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 아미도, 알킬, 헤테로알킬 및 할로알킬로부터 선택되며; R²는 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시 및 알킬아미노로부터, 예컨대 H, 할로, 히드록실, 아미노, 알킬 및 헤테로알킬로부터 선택되며; 각각의 X⁵ 및 X⁶은 CR³, N, NR⁴, O 및 S로부터 독립적으로 선택된다. 특정한 실시양태에서, X⁵ 및 X⁶ 중 1개 이하는 O 또는 S이다.

몇몇 경우에서, 화학식 II의 H-II가 H-II-2 내지 H-II-32로부터, 예컨대 H-II-2 및 H-II-3으로부터 선택될 때, 화학식 II의 화합물의 R¹은 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬 및 할로알킬로부터, 예컨대 알킬 및 할로알킬로부터 선택될 수 있다. 몇몇 경우에서, 화학식 II의 H-II가 H-II-2 내지 H-II-32로부터, 예컨대 H-II-2 및 H-II-3으로부터 선택될 때, 화학식 II의 화합물의 R²는 각각의 경우에서 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시 및 알킬아미노로부터, 예컨대 H, 할로, 히드록실, 아미노, 알킬 및 헤테로알킬로부터 선택될 수 있다. 몇몇 경우에서, 화학식 II의 H-II가 H-II-2 내지 H-II-32로부터, 예컨대 H-II-2 및 H-II-3으로부터 선택될 때, 화학식 II의 화합물의 R¹⁴는 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시 및 알킬아미노로부터, 예컨대 할로, 히드록실, 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 아미도, 알킬, 헤테로알킬 및 할로알킬로부터 선택될 수 있다.

몇몇 경우에서, 화학식 II의 H-II가 H-II-2 내지 H-II-32로부터, 예컨대 H-II-2 및 H-II-3으로부터 선택될 때, L³은 카르보닐, O, S, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, C₁-C₄ 알킬렌, C₂-C₄ 알케닐렌, C₁-C₄ 헤테로알킬렌, C₁-C₄ 알킬렌카르보닐, C₂-C₄ 알케닐렌카르보닐 및 C₁-C₄ 헤테로알킬렌카르보닐로부터 선택될 수 있다. 특히, L³은 카르보닐, O, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, C₁-C₄ 알킬렌, C₂-C₄ 알케닐렌 및 C₁-C₄ 헤테로알킬렌으로부터 선택될 수 있으며, 예컨대 -NR⁵-이며, 여기서 R⁵는 수소 및 알킬로부터 선택된다.

몇몇 경우에서, 화학식 II의 H-II가 H-II-2 내지 H-II-32로부터, 예컨대 H-II-2 및 H-II-3으로부터 선택될 때, 고리 A는 3-6원 고리로부터, 예컨대 5-6원 고리로부터, 예컨대 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 5원 헤테로시클릭 고리, 6원 헤테로시클릭 고리, 6원 아릴, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, A는 포화 5- 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리이다. 특정한 실시양태에서, A는 A-1 내지 A-101로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, A는 A-1 내지 A-18, A-40 내지 A-42, A-44, A-50 내지 A-57, A-78 내지 A-87, A-90, A-92 및 A-95 내지 A-101로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, A는 A-1 내지 A-18, A-41, A-44, A-57 및 A-78 내지 A-87로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, A는 A-1 내지 A-4, A-6 내지 A-9, A-11 내지 A-13, A-15 내지 A-17, A-41, A-44, A-57 및 A-78 내지 A-87로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, A는 0, 1 또는 2개의 고리 N 원자를 함유한다. 특정한 실시양태에서, A는 0, 1 또는 2개의 고리 N 원자를 함유하며, 다른 고리 헤테로원자는 함유하지 않는다. 특정한 실시양태에서, A는 동일한 고리 원자에서 L³ 및 L²에 연결된다. 특정한 실시양태에서, A는 상이한 고리 원자에서 L³ 및 L²에 연결된다. 특정한 실시양태에서, A는 고리 헤테로원자에서 L³ 및/또는 L²에 연결된다. 특정한 실시양태에서, A는 고리 탄소에서 L³ 및/또는 L²에 연결된다. 특정한 실시양태에서, R^A는 각각의 경우에서 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 헤테로시클릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 연결된 2개의 R^A 기는 함께 임의로 브리짓 또는 고리를 형성할 수 있다. 특정한 실시양태에서, m은 0 내지 3이다.

몇몇 경우에서, 화학식 II의 H-II가 H-II-2 내지 H-II-32로부터, 예컨대 H-II-2 및 H-II-3으로부터 선택될 때, L²는 결합, 카르보닐, O, S, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, C₁-C₄ 알킬렌, C₂-C₄ 알케닐렌, C₁-C₄ 헤테로알킬렌, C₁-C₄ 알킬렌카르보닐, C₂-C₄ 알케닐렌카르보닐 및 C₁-C₄ 헤테로알킬렌카르보닐, 예컨대 C₁-C₄ 알킬렌으로부터 선택될 수 있다. 특히, L²는 카르보닐, O, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, C₁-C₄ 알킬렌 및 C₁-C₄ 헤테로알킬렌으로부터 선택될 수 있다.

몇몇 경우에서, 화학식 II의 H-II가 H-II-2 내지 H-II-32로부터, 예컨대 H-II-2 및 H-II-3으로부터 선택될 때, 고리 B는 B-I, B-I-2 내지 B-I-24, B-II, B-II-2 내지 B-II-52, B-III, B-III-2 내지 B-III-13, B-IV 및 B-IV-2 내지 B-IV-27로부터, 예컨대 인돌, 벤즈이미다졸, 벤족사졸 및 이미다조피리딘으로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, B는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자, 예컨대 고리 O 및 N 원자를 함유한다. 특정한 실시양태에서, B는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 N 원자를 함유한다. 특정한 실시양태에서, B는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 N 원자를 함유하며, 다른 고리 헤테로원자는 함유하지 않는다. 특정한 실시양태에서, B는 고리 헤테로원자, 예컨대 고리 N 원자에서 L²에 연결된다. 특정한 실시양태에서, B는 고리 탄소, 예컨대 방향족 고리 상의 고리 탄소에서 L²에 연결된다. 특정한 실시양태에서, R^B는 각각의 경우에서 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 헤테로시클릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 연결된 2개의 R^B 기는 함께 임의로 브리짓 또는 고리를 형성할 수 있다. 특정한 실시양태에서, n는 0 내지 4이다. 특정한 실시양태에서, n는 0 내지 2이다.

몇몇 경우에서, 화학식 II의 H-II가 H-II-2 내지 H-II-32로부터, 예컨대 H-II-2 및 H-II-3으로부터 선택될 때, 각각의 R², R³, R⁷, R⁸, R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²는 각각의 경우에서 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아랄킬, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴아미노 및 헤테로아릴알킬아미노로부터, 예컨대 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬알킬아미노, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴알킬아미노, 아랄킬, 아랄킬옥시, 아랄킬아미노, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알킬옥시 및 헤테로아릴알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다.

몇몇 경우에서, 화학식 II의 H-II가 H-II-2 내지 H-II-32로부터, 예컨대 H-II-2 및 H-II-3으로부터 선택될 때, 각각의 R⁴, R⁵, R⁶, R⁹ 및 R¹³은 각각의 경우에서 H, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터, 예컨대 H, 아실, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아랄킬 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택된다.

특정한 실시양태에서, 화학식 II의 H-II는 H-II-2 및 H-II-3으로부터 선택되며; R¹은 알킬 및 할로알킬로부터 선택되며; R²는 존재할 경우 각각의 경우에서 H, 할로, 히드록실, 아미노, 알킬 및 헤테로알킬로부터 선택되며; R¹⁴는 할로, 히드록실, 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 아미도, 알킬, 헤테로알킬 및 할로알킬로부터 선택되며; L³은 O, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)- 및 -NR⁶SO₂-로부터, 예컨대 O 및 -NR⁵-로부터 선택되며; A는 5- 또는 6원 고리로부터, 예컨대 시클로알킬 및 헤테로시클릭 고리로부터 선택되며; L²는 -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, C₁-C₄ 알킬렌, C₂-C₄ 알케닐렌 및 C₁-C₄ 헤테로알킬렌으로부터 선택되며; B는 B-I, B-I-2 내지 B-I-24, B-II, B-II-2 내지 B-II-52, B-III, B-III-2 내지 B-III-13, B-IV 및 B-IV-2 내지 B-IV-27로부터, 예컨대 인돌, 벤즈이미다졸, 벤족사졸 및 이미다조피리딘으로부터 선택된다.

특정한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 II-A를 갖는다:

<화학식 (II-A)>

화학식 II의 화합물은 하기 표 4b에 제시된 화합물 II-1 내지 II-18 중 임의의 하나로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 표 4b에 제시된 구조를 제외한 것이다.

<표 4b>

화학식 II의 예시의 화합물

<표 4g>

메닌의 화학식 II 억제제에 대한 IC₅₀ 값

화학식 III의 화합물

기타 실시양태에서, 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 하기 화학식 III의 구조를 갖는다:

<화학식 (III)>

상기 식에서,

H-III은

이며;

X²는 독립적으로 CR² 또는 N이며;

각각의 X⁵ 및 X⁶은 독립적으로 CR³, N, NR⁴, O 또는 S이며;

p는 1 내지 9의 정수이며;

B는 B-I, B-II, B-III 및 B-IV로부터 선택되며;

여기서 B는 임의의 고리 원자에서 L²에 연결되며;

B-I은

이며;

B-II는

이며;

B-III은

이며;

B-IV는

이며;

Z⁵는 C 또는 N이며;

n은 0 내지 6의 정수이며;

특정한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 표 1c의 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터 선택된 H-III을 갖는다. 특히, H-III은 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물의 H-III은 하기 화학식 H-III-2에 의하여 나타난다:

<화학식 (H-III-2)>

상기 식에서, R¹은 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬 및 할로알킬로부터, 예컨대 알킬 및 할로알킬로부터 선택되며; R¹⁵는 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시 및 알킬아미노로부터, 예컨대 H, 할로, 히드록실 및 아미노로부터 선택되며; 각각의 X⁵ 및 X⁶은 CR³, N, NR⁴, O 및 S로부터 독립적으로 선택된다. 특정한 실시양태에서, X⁵ 및 X⁶ 중 1개 이하는 O 또는 S이다.

특정한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물의 H-III은 하기 화학식 H-III-3에 의하여 나타난다:

<화학식 (H-III-3)>

상기 식에서, R¹은 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬 및 할로알킬로부터, 예컨대 알킬 및 할로알킬로부터 선택되며; R¹⁵는 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시 및 알킬아미노로부터, 예컨대 H, 할로, 히드록실 및 아미노로부터 선택되며; R²는 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시 및 알킬아미노로부터, 예컨대 H, 할로, 히드록실, 아미노, 알킬 및 헤테로알킬로부터 선택되며; 각각의 X⁵ 및 X⁶은 CR³, N, NR⁴, O 및 S로부터 독립적으로 선택된다. 특정한 실시양태에서, X⁵ 및 X⁶ 중 1개 이하는 O 또는 S이다.

몇몇 경우에서, 화학식 III의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, 화학식 III의 화합물의 R¹은 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬 및 할로알킬로부터, 예컨대 알킬 및 할로알킬로부터 선택될 수 있다. 몇몇 경우에서, 화학식 III의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, 화학식 III의 화합물의 R²는 각각의 경우에서 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시 및 알킬아미노로부터, 예컨대 H, 할로, 히드록실, 아미노, 알킬 및 헤테로알킬로부터 선택될 수 있다. 몇몇 경우에서, 화학식 III의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, 화학식 III의 화합물의 R¹⁵는 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시 및 알킬아미노로부터, 예컨대 H, 할로, 히드록실 및 아미노로부터 선택될 수 있다.

몇몇 경우에서, 화학식 III의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, L¹은 결합, 카르보닐, O, S, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, C₁-C₄ 알킬렌, C₂-C₄ 알케닐렌, C₁-C₄ 헤테로알킬렌, C₁-C₄ 알킬렌카르보닐, C₂-C₄ 알케닐렌카르보닐 및 C₁-C₄ 헤테로알킬렌카르보닐로부터 선택될 수 있다. 특히, L¹은 카르보닐, O, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, C₁-C₄ 알킬렌, C₂-C₄ 알케닐렌 및 C₁-C₄ 헤테로알킬렌으로부터 선택될 수 있으며, 예컨대 -NR⁵-이며, 여기서 R⁵는 수소 및 알킬로부터 선택된다.

몇몇 경우에서, 화학식 III의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, 적어도 하나의 R^A는 피페리딘 고리의 2, 4 또는 6 위치에서의 탄소에 존재한다. 몇몇 경우에서, 화학식 III의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, 적어도 하나의 R^A는 피페리딘 고리의 3 또는 5 위치에서의 각각의 탄소에 존재하며, 단, 하나의 R^A가 3 또는 5 위치에서의 탄소 중 하나에 존재하며, 적어도 하나의 R^A가 3 또는 5 위치에서의 탄소 나머지에 존재할 때 3 위치에서의 탄소 상의 R^A 및 5 위치에서의 탄소 상의 R^A는 함께 브리짓을 형성하지 않는다. 몇몇 경우에서, 화학식 III의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, 2개의 R^A는 피페리딘 고리의 3 또는 5 위치에서 탄소 중 하나에 존재하며, 단, 하나의 R^A가 3 또는 5 위치에서의 탄소 중 하나에 존재하며, 적어도 하나의 R^A가 3 또는 5 위치에서의 탄소 중 나머지에 존재할 때 3 위치에서의 탄소 상의 R^A 및 5 위치에서의 탄소 상의 R^A는 함께 브리짓을 형성하지 않는다. 몇몇 경우에서, 화학식 III의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, R^A는 각각의 경우에서 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 헤테로시클릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 연결된 2개의 R^A 기는 함께 임의로 브리짓 또는 고리를 형성할 수 있다. 특정한 실시양태에서, p는 1 내지 3이다.

몇몇 경우에서, 화학식 III의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, L²는 결합, 카르보닐, O, S, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, C₁-C₄ 알킬렌, C₂-C₄ 알케닐렌, C₁-C₄ 헤테로알킬렌, C₁-C₄ 알킬렌카르보닐, C₂-C₄ 알케닐렌카르보닐 및 C₁-C₄ 헤테로알킬렌카르보닐, 예컨대 C₁-C₄ 알킬렌으로부터 선택될 수 있다. 특히, L²는 카르보닐, O, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, C₁-C₄ 알킬렌 및 C₁-C₄ 헤테로알킬렌으로부터 선택될 수 있다.

몇몇 경우에서, 화학식 III의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, 고리 B는 B-I, B-I-2 내지 B-I-24, B-II, B-II-2 내지 B-II-52, B-III, B-III-2 내지 B-III-13, B-IV 및 B-IV-2 내지 B-IV-27로부터, 예컨대 인돌, 벤즈이미다졸, 벤족사졸 및 이미다조피리딘으로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, B는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자, 예컨대 고리 O 및 N 원자를 함유한다. 특정한 실시양태에서, B는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 N 원자를 함유한다. 특정한 실시양태에서, B는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 N 원자를 함유하며, 다른 고리 헤테로원자는 함유하지 않는다. 특정한 실시양태에서, B는 고리 헤테로원자, 예컨대 고리 N 원자에서 L²에 연결된다. 특정한 실시양태에서, B는 고리 탄소, 예컨대 방향족 고리 상의 고리 탄소에서 L²에 연결된다. 특정한 실시양태에서, R^B는 각각의 경우에서 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 헤테로시클릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 연결된 2개의 R^B 기는 함께 임의로 브리짓 또는 고리를 형성할 수 있다. 특정한 실시양태에서, n는 0 내지 4이다. 특정한 실시양태에서, n는 0 내지 2이다.

몇몇 경우에서, 화학식 III의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, 각각의 R², R³, R⁷, R⁸, R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²는 각각의 경우에서 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아랄킬, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴아미노 및 헤테로아릴알킬아미노로부터 독립적으로 선택되며, 예컨대 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬알킬아미노, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴알킬아미노, 아랄킬, 아랄킬옥시, 아랄킬아미노, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알킬옥시 및 헤테로아릴알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다.

몇몇 경우에서, 화학식 III의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, 각각의 R⁴, R⁵, R⁶, R⁹ 및 R¹³은 각각의 경우에서 H, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터, 예컨대 H, 아실, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아랄킬 및 헤테로아릴알킬독립적으로 선택된다.

특정한 실시양태에서, 화학식 III의 H-III은 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택되며; R¹은 알킬 및 할로알킬로부터 선택되며; R²는 존재할 경우 H, 할로, 히드록실, 아미노, 알킬 및 헤테로알킬로부터 선택되며; R¹⁵는 H, 할로, 히드록실 또는 아미노로부터 선택되며; L¹은 O, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)- 및 -NR⁶SO₂-로부터, 예컨대 O 및 -NR⁵-로부터 선택되며; A는 5- 또는 6원 고리로부터, 예컨대 시클로알킬 및 헤테로시클릭 고리로부터 선택되며; L²는 -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, C₁-C₄ 알킬렌, C₂-C₄ 알케닐렌 및 C₁-C₄ 헤테로알킬렌으로부터 선택되며; B는 B-I, B-I-2 내지 B-I-24, B-II, B-II-2 내지 B-II-52, B-III, B-III-2 내지 B-III-13, B-IV 및 B-IV-2 내지 B-IV-27로부터, 예컨대 인돌, 벤즈이미다졸, 벤족사졸 및 이미다조피리딘으로부터 선택된다.

화학식 III의 화합물은 하기 표 4c에 제시된 화합물 III-1 내지 III-22 중 임의의 하나로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 표 4c에 제시된 구조를 제외한 것이다.

<표 4c>

화학식 III의 예시의 화합물

<표 4h>

메닌의 화학식 III 억제제에 대한 IC₅₀ 값

화학식 IV의 화합물

또 다른 실시양태에서, 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 하기 화학식 IV의 구조를 갖는다:

<화학식 (IV)>

상기 식에서,

H-III은

이며;

X²는 독립적으로 CR² 또는 N이며;

각각의 X⁵ 및 X⁶은 독립적으로 CR³, N, NR⁴, O 또는 S이며;

p는 0 내지 9의 정수이며;

B는 B-I, B-II, B-III 및 B-IV로부터 선택되며;

여기서 B는 임의의 고리 원자에서 L²에 연결되며;

B-I은

이며;

B-II는

이며;

B-III은

이며;

B-IV는

이며;

Z⁵는 C 또는 N이며;

n은 0 내지 6의 정수이며;

특정한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 표 1c의 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터 선택된 H-III을 갖는다. 특히, H-III은 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물의 H-III은 하기 화학식 H-III-2에 의하여 나타난다:

<화학식 (H-III-2)>

특정한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물의 H-III은 하기 화학식 H-III-3에 의하여 나타난다:

<화학식 (H-III-3)>

몇몇 경우에서, 화학식 IV의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, 화학식 IV의 화합물의 R¹은 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬 및 할로알킬로부터, 예컨대 알킬 및 할로알킬로부터 선택될 수 있다. 몇몇 경우에서, 화학식 IV의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, 화학식 IV의 화합물의 R²는 각각의 경우에서 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시 및 알킬아미노로부터, 예컨대 H, 할로, 히드록실, 아미노, 알킬 및 헤테로알킬로부터 선택될 수 있다. 몇몇 경우에서, 화학식 IV의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, 화학식 IV의 화합물의 R¹⁵는 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시 및 알킬아미노로부터, 예컨대 H, 할로, 히드록실 및 아미노로부터 선택될 수 있다.

몇몇 경우에서, 화학식 IV의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, L¹은 결합, 카르보닐, O, S, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, C₁-C₄ 알킬렌, C₂-C₄ 알케닐렌, C₁-C₄ 헤테로알킬렌, C₁-C₄ 알킬렌카르보닐, C₂-C₄ 알케닐렌카르보닐 및 C₁-C₄ 헤테로알킬렌카르보닐로부터 선택될 수 있다. 특히, L¹은 카르보닐, O, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, C₁-C₄ 알킬렌, C₂-C₄ 알케닐렌 및 C₁-C₄ 헤테로알킬렌으로부터 선택될 수 있으며, 예컨대 -NR⁵-이며, 여기서 R⁵는 수소 및 알킬로부터 선택된다.

몇몇 경우에서, 화학식 IV의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, R^A는 각각의 경우에서 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 헤테로시클릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 연결된 2개의 R^A 기는 함께 임의로 브리짓 또는 고리를 형성할 수 있다. 특정한 실시양태에서, p는 0 내지 3이다.

몇몇 경우에서, 화학식 IV의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, L²는 결합, 카르보닐, O, S, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, C₁-C₄ 알킬렌, C₂-C₄ 알케닐렌, C₁-C₄ 헤테로알킬렌, C₁-C₄ 알킬렌카르보닐, C₂-C₄ 알케닐렌카르보닐 및 C₁-C₄ 헤테로알킬렌카르보닐, 예컨대 C₁-C₄ 알킬렌으로부터 선택될 수 있다. 특히, L²는 카르보닐, O, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, C₁-C₄ 알킬렌 및 C₁-C₄ 헤테로알킬렌으로부터 선택될 수 있다.

몇몇 경우에서, 화학식 IV의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, 고리 B는 B-I, B-I-2 내지 B-I-24, B-II, B-II-2 내지 B-II-19, B-II-21 내지 B-II-52, B-III, B-III-2 내지 B-III-13, B-IV 및 B-IV-2 내지 B-IV-27로부터 선택될 수 있으며, 단 화학식 IV의 화합물은 표 4d에 제시된 화합물 IV-27, IV-28, IV-29, IV-30, IV-31 및 IV-32 중 임의의 하나가 아니다. 몇몇 경우에서, 화학식 IV의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, 고리 B는 B-I-2 내지 B-I-24, B-II-2 내지 B-II-19, B-II-21 내지 B-II-52, B-III-2 내지 B-III-13 및 B-IV-2 내지 B-IV-27로부터 선택될 수 있으며, 단 화학식 IV의 화합물은 표 4d에 제시된 화합물 IV-27, IV-28, IV-29, IV-30, IV-31 및 IV-32 중 임의의 하나가 아니다. 몇몇 경우에서, 화학식 IV의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, 고리 B는 B-I, B-I-2 내지 B-I-24, B-II, B-II-2 내지 B-II-19, B-II-21 내지 B-II-26, B-II-31 내지 B-II-37, B-II-39 내지 B-II-51, B-III, B-III-2 내지 B-III-12, B-IV 및 B-IV-2 내지 B-IV-27로부터 선택될 수 있으며, 단 B는 고리 B 구조 B-II-20, B-II-27, B-II-28, B-II-29, B-II-30, B-II-38, B-II-52 및 B-III-13으로 이루어진 군으로부터 선택된 고리 B 구조가 아니다. 몇몇 경우에서, 화학식 IV의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, 고리 B는 B-I-14 내지 B-I-24, B-II-21 내지 B-II-26, B-II-31 내지 B-II-37, B-II-39 내지 B-II-51, B-III-10, B-III-12, B-IV-20 및 B-IV-22 내지 B-IV-27로부터 선택될 수 있다. 몇몇 경우에서, 화학식 IV의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, 고리 B는 B-I일 수 있다. 특정한 실시양태에서, B는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자, 예컨대 고리 O 및 N 원자를 함유한다. 특정한 실시양태에서, B는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 N 원자를 함유한다. 특정한 실시양태에서, B는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 N 원자를 함유하며, 다른 고리 헤테로원자는 함유하지 않는다. 특정한 실시양태에서, B는 고리 헤테로원자, 예컨대 고리 N 원자에서 L²에 연결된다. 특정한 실시양태에서, B는 고리 탄소, 예컨대 방향족 고리 상의 고리 탄소에서 L²에 연결된다. 특정한 실시양태에서, R^B는 각각의 경우에서 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 헤테로시클릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 연결된 2개의 R^B 기는 함께 임의로 브리짓 또는 고리를 형성할 수 있다. 특정한 실시양태에서, n는 0 내지 4이다. 특정한 실시양태에서, n는 0 내지 2이다.

몇몇 경우에서, 화학식 IV의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, 각각의 R², R³, R⁷, R⁸, R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²는 각각의 경우에서 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아랄킬, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴아미노 및 헤테로아릴알킬아미노로부터, 예컨대 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬알킬아미노, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴알킬아미노, 아랄킬, 아랄킬옥시, 아랄킬아미노, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알킬옥시 및 헤테로아릴알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다.

몇몇 경우에서, 화학식 IV의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, 각각의 R⁴, R⁵, R⁶, R⁹ 및 R¹³은 각각의 경우에서 H, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터, 예컨대 H, 아실, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아랄킬 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택된다.

특정한 실시양태에서, 화학식 IV의 H-III은 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택되며; R¹은 알킬 및 할로알킬로부터 선택되며; R²는 존재할 경우 H, 할로, 히드록실, 아미노, 알킬 및 헤테로알킬로부터 선택되며; R¹⁵는 H, 할로, 히드록실 또는 아미노로부터 선택되며; L¹은 O, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)- 및 -NR⁶SO₂-로부터, 예컨대 O 및 -NR⁵-으로부터 선택되며; A는 5- 또는 6원 고리로부터, 예컨대 시클로알킬 및 헤테로시클릭 고리로부터 선택되며; L²는 -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, C₁-C₄ 알킬렌, C₂-C₄ 알케닐렌 및 C₁-C₄ 헤테로알킬렌으로부터 선택되며; B는 B-I, B-I-2 내지 B-I-24, B-II, B-II-2 내지 B-II-19, B-II-21 내지 B-II-52, B-III, B-III-2 내지 B-III-13, B-IV 및 B-IV-2 내지 B-IV-27로부터 선택되며, 단 화학식 IV의 화합물은 표 4d에 제시된 화합물 IV-27, IV-28, IV-29, IV-30, IV-31 및 IV-32 중 임의의 하나가 아니다.

몇몇 경우에서, H-III은 표 1c로부터 선택된다. 화학식 IV의 화합물은 하기 표 4d에 제시된 화합물 IV-1 내지 IV-26 및 IV-33 내지 IV-34 중 임의의 하나로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 표 4d에 제시된 구조를 제외한 것이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 표 4d에 제시된 화합물 IV-27 내지 IV-32 중 임의의 하나가 아니다.

<표 4d>

화학식 IV의 예시의 화합물

<표 4i>

메닌의 화학식 IV 억제제에 대한 IC₅₀ 값

화학식 V의 화합물

기타 실시양태에서, 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 하기 화학식 V의 구조를 갖는다:

<화학식 (V)>

상기 식에서,

H-III은

이며;

X²는 독립적으로 CR² 또는 N이며;

각각의 X⁵ 및 X⁶은 독립적으로 CR³, N, NR⁴, O 또는 S이며;

A는 결합, 3-7원 포화 고리 또는 3-7원 불포화 고리이며,

단 L³이 -NR⁵-일 때, A는 피페리딘 고리의 위치 4에서의 탄소에서 L³에 연결되며(여기서 피페리딘 고리의 N은 1 위치에 있음) 및 피페리딘 고리의 N 원자에서 L²에 연결된 피페리딘 고리가 아니며;

m은 0 내지 12의 정수이며;

B는 B-I, B-II, B-III 및 B-IV로부터 선택되며;

여기서 B는 임의의 고리 원자에서 L²에 연결되며;

B-I은

이며;

B-II는

이며;

B-III은

이며;

B-IV는

이며;

Z⁵는 C 또는 N이며;

n은 0 내지 6의 정수이며;

특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 표 1c의 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터 선택된 H-III을 갖는다. 특히, H-III은 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물의 H-III은 하기 화학식 H-III-2에 의하여 나타난다:

<화학식 (H-III-2)>

특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물의 H-III은 하기 화학식 H-III-3에 의하여 나타난다:

<화학식 (H-III-3)>

몇몇 경우에서, 화학식 V의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, 화학식 V의 화합물의 R¹은 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬 및 할로알킬로부터, 예컨대 알킬 및 할로알킬로부터 선택될 수 있다. 몇몇 경우에서, 화학식 V의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, 화학식 V의 화합물의 R²는 각각의 경우에서 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시 및 알킬아미노로부터, 예컨대 H, 할로, 히드록실, 아미노, 알킬 및 헤테로알킬로부터 선택될 수 있다. 몇몇 경우에서, 화학식 V의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, 화학식 V의 화합물의 R¹⁵는 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시 및 알킬아미노로부터, 예컨대 H, 할로, 히드록실 및 아미노로부터 선택될 수 있다.

몇몇 경우에서, 화학식 V의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, L³은 카르보닐, O, S, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, C₁-C₄ 알킬렌, C₂-C₄ 알케닐렌, C₁-C₄ 헤테로알킬렌, C₁-C₄ 알킬렌카르보닐, C₂-C₄ 알케닐렌카르보닐 및 C₁-C₄ 헤테로알킬렌카르보닐로부터 선택될 수 있다. 특히, L³은 카르보닐, O, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, C₁-C₄ 알킬렌, C₂-C₄ 알케닐렌 및 C₁-C₄ 헤테로알킬렌으로부터 선택될 수 있으며, 예컨대 -NR⁵-이며, 여기서 R⁵는 수소 및 알킬로부터 선택된다. 몇몇 경우에서, L³은 -NR⁵- 또는 -NR⁶CH₂-이 아니다. 몇몇 경우에서, L³은 카르보닐, O, S, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, C₁-C₄ 알킬렌, C₂-C₄ 알케닐렌, C₂-C₄ 헤테로알킬렌, C₁-C₄ 알킬렌카르보닐, C₂-C₄ 알케닐렌카르보닐 및 C₁-C₄ 헤테로알킬렌카르보닐로부터 선택될 수 있다.

몇몇 경우에서, 화학식 V의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, 고리 A는 3-6원 고리로부터, 예컨대 5-6원 고리로부터, 예컨대 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 5원 헤테로시클릭 고리, 6원 헤테로시클릭 고리, 6원 아릴, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, A는 포화 5- 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, A는 A-1 내지 A-101로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, A는 A-1 내지 A-18, A-40 내지 A-42, A-44, A-50 내지 A-57, A-78 내지 A-87, A-90, A-92 및 A-95 내지 A-101로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, A는 A-1 내지 A-18, A-41, A-44, A-57 및 A-78 내지 A-87로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, A는 A-1 내지 A-4, A-6 내지 A-9, A-11 내지 A-13, A-15 내지 A-17, A-41, A-44, A-57 및 A-78 내지 A-87로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, A는 A-1 내지 A-4, A-6 내지 A-8, A-11, A-12, A-15 내지 A-17, A-41, A-44 및 A-57로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, A는 A-9, A-13 및 A-78 내지 A-87, 예컨대 A-9로부터 선택되지 않는다. 특정한 실시양태에서, A는 0, 1 또는 2개의 고리 N 원자를 함유한다. 특정한 실시양태에서, A는 0, 1 또는 2개의 고리 N 원자를 함유하며, 다른 고리 헤테로원자는 함유하지 않는다. 특정한 실시양태에서, A는 동일한 고리 원자에서 L³ 및 L²에 연결된다. 특정한 실시양태에서, A는 상이한 고리 원자에서 L³ 및 L²에 연결된다. 특정한 실시양태에서, A는 고리 헤테로원자에서 L³ 및/또는 L²에 연결된다. 특정한 실시양태에서, A는 고리 탄소에서 L³ 및/또는 L²에 연결된다. 특정한 실시양태에서, R^A는 각각의 경우에서 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 헤테로시클릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 연결된 2개의 R^A 기는 함께 임의로 브리짓 또는 고리를 형성할 수 있다. 특정한 실시양태에서, m은 0 내지 3이다.

몇몇 경우에서, 화학식 V의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, L²는 결합, 카르보닐, O, S, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, C₁-C₄ 알킬렌, C₂-C₄ 알케닐렌, C₁-C₄ 헤테로알킬렌, C₁-C₄ 알킬렌카르보닐, C₂-C₄ 알케닐렌카르보닐 및 C₁-C₄ 헤테로알킬렌카르보닐, 예컨대 C₁-C₄ 알킬렌으로부터 선택될 수 있다. 특히, L²는 카르보닐, O, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, C₁-C₄ 알킬렌 및 C₁-C₄ 헤테로알킬렌으로부터 선택될 수 있다. 몇몇 경우에서, L³이 -NR⁵- 또는 -NR⁶CH₂-일 때, L²는 C₁ 알킬렌이 아니다. 몇몇 경우에서, L³이 -NR⁵- 또는 -NR⁶CH₂-일 때, L²는 결합, 카르보닐, O, S, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, C₂-C₄ 알킬렌, C₂-C₄ 알케닐렌, C₁-C₄ 헤테로알킬렌, C₁-C₄ 알킬렌카르보닐, C₂-C₄ 알케닐렌카르보닐 및 C₁-C₄ 헤테로알킬렌카르보닐로부터, 예컨대 C₁-C₄ 알킬렌으로부터 선택될 수 있다. 몇몇 경우에서, L³이 -NR⁵- 또는 -NR⁶CH₂-일 때, L²는 카르보닐, O, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, C₂-C₄ 알킬렌 및 C₁-C₄ 헤테로알킬렌으로부터 선택될 수 있다.

몇몇 경우에서, 화학식 V의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, 고리 B는 B-I, B-I-2 내지 B-I-24, B-II, B-II-2 내지 B-II-52, B-III, B-III-2 내지 B-III-13, B-IV 및 B-IV-2 내지 B-IV-27로부터, 예컨대 인돌, 벤즈이미다졸, 벤족사졸 및 이미다조피리딘으로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, B는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자, 예컨대 고리 O 및 N 원자를 함유한다. 특정한 실시양태에서, B는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 N 원자를 함유한다. 특정한 실시양태에서, B는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 N 원자를 함유하며, 다른 고리 헤테로원자는 함유하지 않는다. 특정한 실시양태에서, B는 고리 헤테로원자, 예컨대 고리 N 원자에서 L²에 연결된다. 특정한 실시양태에서, B는 고리 탄소, 예컨대 방향족 고리 상의 고리 탄소에서 L²에 연결된다. 특정한 실시양태에서, R^B는 각각의 경우에서 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 헤테로시클릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 연결된 2개의 R^B 기는 함께 임의로 브리짓 또는 고리를 형성할 수 있다. 특정한 실시양태에서, n는 0 내지 4이다. 특정한 실시양태에서, n는 0 내지 2이다.

몇몇 경우에서, 화학식 V의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, 각각의 R², R³, R⁷, R⁸, R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²는 각각의 경우에서 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아랄킬, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴아미노 및 헤테로아릴알킬아미노로부터, 예컨대 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬알킬아미노, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴알킬아미노, 아랄킬, 아랄킬옥시, 아랄킬아미노, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알킬옥시 및 헤테로아릴알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다.

몇몇 경우에서, 화학식 V의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, 각각의 R⁴, R⁵, R⁶, R⁹ 및 R¹³은 각각의 경우에서 H, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터, 예컨대 H, 아실, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아랄킬 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택된다.

특정한 실시양태에서, 화학식 V의 H-III은 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택되며; R¹은 알킬 및 할로알킬로부터 선택되며; R²는 존재할 경우 H, 할로, 히드록실, 아미노, 알킬 및 헤테로알킬로부터 선택되며; R¹⁵는 H, 할로, 히드록실 또는 아미노로부터 선택되며; L³은 O, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)- 및 -NR⁶SO₂-로부터, 예컨대 O 및 -NR⁵-로부터 선택되며; A는 5- 또는 6원 고리로부터, 예컨대 시클로알킬 및 헤테로시클릭 고리로부터 선택되며; L²는 -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, C₁-C₄ 알킬렌, C₂-C₄ 알케닐렌 및 C₁-C₄ 헤테로알킬렌으로부터 선택되며; B는 B-I, B-I-2 내지 B-I-24, B-II, B-II-2 내지 B-II-52, B-III, B-III-2 내지 B-III-13, B-IV 및 B-IV-2 내지 B-IV-27로부터, 예컨대 인돌, 벤즈이미다졸, 벤족사졸 및 이미다조피리딘으로부터 선택된다.

화학식 V의 화합물은 하기 표 4e에 제시된 화합물 V-1 내지 V-26 중 임의의 하나로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 표 4e에 제시된 구조를 제외한 것이다.

<표 4e>

화학식 V의 예시의 화합물

<표 4j>

메닌의 화학식 V 억제제에 대한 IC₅₀ 값

화학식 VI의 화합물

기타 실시양태에서, 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 하기 화학식 VI의 구조를 갖는다:

<화학식 (VI)>

상기 식에서,

H-III은

이며;

X²는 독립적으로 CR² 또는 N이며;

각각의 X⁵ 및 X⁶은 독립적으로 CR³, N, NR⁴, O 또는 S이며;

A는 결합, 3-7원 포화 고리 또는 3-7원 불포화 고리이며,

단, L¹이 -NR⁵-일 때, A는 피페리딘 고리의 위치 4에서의 탄소에서 L¹에 연결되며(여기서 피페리딘 고리의 N은 1 위치에 있음) 및 피페리딘 고리의 N 원자에서 L⁴에 연결된 피페리딘 고리가 아니며;

m은 0 내지 12의 정수이며;

B는 B-I, B-II, B-III 및 B-IV로부터 선택되며;

여기서 B는 임의의 고리 원자에서 L⁴에서 연결되며;

B-I은

이며;

B-II는

이며;

B-III은

이며;

B-IV는

이며;

Z⁵는 C 또는 N이며;

n은 0 내지 6의 정수이며;

특정한 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 표 1c의 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터 선택된 H-III을 갖는다. 특히, H-III은 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물의 H-III은 하기 화학식 H-III-2에 의하여 나타난다:

<화학식 (H-III-2)>

특정한 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물의 H-III은 하기 화학식 H-III-3에 의하여 나타난다:

<화학식 (H-III-3)>

몇몇 경우에서, 화학식 VI의 H-IIII이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, 화학식 VI의 화합물의 R¹은 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬 및 할로알킬로부터, 예컨대 알킬 및 할로알킬로부터 선택될 수 있다. 몇몇 경우에서, 화학식 VI의 H-IIII이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, 화학식 VI의 화합물의 R²는 각각의 경우에서 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시 및 알킬아미노로부터, 예컨대 H, 할로, 히드록실, 아미노, 알킬 및 헤테로알킬로부터 선택될 수 있다. 몇몇 경우에서, 화학식 VI의 H-IIII이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, 화학식 VI의 화합물의 R¹⁵는 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시 및 알킬아미노로부터, 예컨대 H, 할로, 히드록실 및 아미노로부터 선택될 수 있다.

몇몇 경우에서, 화학식 VI의 H-IIII이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, L¹은 결합, 카르보닐, O, S, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, C₁-C₄ 알킬렌, C₂-C₄ 알케닐렌, C₁-C₄ 헤테로알킬렌, C₁-C₄ 알킬렌카르보닐, C₂-C₄ 알케닐렌카르보닐 및 C₁-C₄ 헤테로알킬렌카르보닐로부터 선택될 수 있다. 특히, L¹은 카르보닐, O, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, C₁-C₄ 알킬렌, C₂-C₄ 알케닐렌 및 C₁-C₄ 헤테로알킬렌으로부터 선택될 수 있으며, 예컨대 -NR⁵-이며, 여기서 R⁵는 수소 및 알킬로부터 선택된다. 몇몇 경우에서, L¹은 결합이다. 몇몇 경우에서, L¹은 -NR⁵-이 아니다. 몇몇 사례에서, L¹이 -NR⁵-일 때, A는 피페리딘 고리의 위치 4에서의 탄소에서 L¹에 연결되며(여기서 피페리딘 고리의 N은 1 위치에 있음), 피페리딘 고리의 N 원자에서 L⁴에 연결된 피페리딘 고리는 아니다.

몇몇 경우에서, 화학식 VI의 H-IIII이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, 고리 A는 3-6원 고리로부터, 예컨대 5-6원 고리로부터, 예컨대 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 5원 헤테로시클릭 고리, 6원 헤테로시클릭 고리, 6원 아릴, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, A는 포화 5- 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리이다. 특정한 실시양태에서, A는 A-1 내지 A-101로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, A는 A-1 내지 A-18, A-40 내지 A-42, A-44, A-50 내지 A-57, A-78 내지 A-87, A-90, A-92 및 A-95 내지 A-101로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, A는 A-1 내지 A-18, A-41, A-44, A-57 및 A-78 내지 A-87로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, A는 A-1 내지 A-4, A-6 내지 A-9, A-11 내지 A-13, A-15 내지 A-17, A-41, A-44, A-57 및 A-78 내지 A-87로부터, 예컨대 A-1 내지 A-4, A-6, A-15, A-16, A-41, A-44 및 A-57로부터 선택될 수 있다. 몇몇 경우에서, A는 A-7, A-8, A-9 또는 A-10이다. 몇몇 경우에서, A는 A-17이 아니다. 몇몇 경우에서, A는 A-17이 아니며, 여기서 A-17은 1개의 고리 N 원자에서 L¹에 그리고 다른 하나의 고리 N 원자에서 L⁴에 연결된다. 몇몇 경우에서, A는 A-7 내지 A-9, A-11 내지 A-13, A-17 및 A-78 내지 A-87로부터 선택되지 않는다. 특정한 실시양태에서, A는 1개의 고리 N 원자를 갖는 포화 헤테로시클릭 고리이다. 특정한 실시양태에서, A는 0, 1 또는 2개의 고리 N 원자를 함유한다. 특정한 실시양태에서, A는 0, 1 또는 2개의 고리 N 원자를 함유하며, 다른 고리 헤테로원자는 함유하지 않는다. 특정한 실시양태에서, A는 동일한 고리 원자에서 L¹ 및 L⁴에 연결된다. 특정한 실시양태에서, A는 상이한 고리 원자에서 L¹ 및 L⁴에 연결된다. 특정한 실시양태에서, A는 고리 헤테로원자에서 L¹ 및 L⁴에 연결된다. 특정한 실시양태에서, A는 고리 탄소에서 L¹ 및/또는 L⁴에 연결된다. 특정한 실시양태에서, L¹이 결합이며, L⁴는 -NR⁵-이며, R⁵는 H이며, m은 0일 때, A는 피페리딘 고리의 위치 4에서의 탄소에서 L⁴에 연결되며(여기서 피페리딘 고리의 N은 1 위치에 있음), 피페리딘 고리의 N 원자에서 H-III에 연결된 피페리딘 고리가 아니다. 특정한 실시양태에서, R^A는 각각의 경우에서 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 헤테로시클릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 연결된 2개의 R^A 기는 함께 임의로 브리짓 또는 고리를 형성할 수 있다. 특정한 실시양태에서, m은 0 내지 3이다.

몇몇 경우에서, 화학식 VI의 H-IIII이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, L⁴는 결합, 카르보닐, O, S, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, C₂-C₄ 알킬렌, C₂-C₄ 알케닐렌, C₁-C₄ 헤테로알킬렌, C₁-C₄ 알킬렌카르보닐, C₂-C₄ 알케닐렌카르보닐 및 C₁-C₄ 헤테로알킬렌카르보닐, 예컨대 C₂-C₄ 알킬렌으로부터 선택될 수 있다. 특히, L⁴는 카르보닐, O, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, C₂-C₄ 알킬렌 및 C₂-C₄ 헤테로알킬렌으로부터 선택될 수 있다. 몇몇 경우에서, L⁴는 O, S, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)- 또는 -NR⁶SO₂-이다. 몇몇 경우에서, L⁴는 -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)- 또는 -NR⁶SO₂-이다. 몇몇 경우에서, L⁴는 N 원자를 포함한다. 몇몇 경우에서, L⁴는 이 아니며, 여기서 q는 0 또는 1이며; Q는 NH, N(알킬), O 또는 결합이며; Q'는 NH, N(알킬) 또는 CH₂이며; Q'는 B에 연결된다.

몇몇 경우에서, 화학식 VI의 H-IIII이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, 고리 B는 B-I, B-I-2 내지 B-I-24, B-II, B-II-2 내지 B-II-52, B-III, B-III-2 내지 B-III-13, B-IV 및 B-IV-2 내지 B-IV-27로부터, 예컨대 인돌, 벤즈이미다졸, 벤족사졸 및 이미다조피리딘으로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, B는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자, 예컨대 고리 O 및 N 원자를 함유한다. 특정한 실시양태에서, B는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 N 원자를 함유한다. 특정한 실시양태에서, B는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 N 원자를 함유하며, 다른 고리 헤테로원자는 함유하지 않는다. 특정한 실시양태에서, B는 고리 헤테로원자, 예컨대 고리 N 원자에서 L⁴에 연결된다. 특정한 실시양태에서, B는 고리 탄소, 예컨대 방향족 고리 상의 고리 탄소에서 L⁴에 연결된다. 특정한 실시양태에서, R^B는 각각의 경우에서 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 헤테로시클릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 연결된 2개의 R^B 기는 함께 임의로 브리짓 또는 고리를 형성할 수 있다. 특정한 실시양태에서, n는 0 내지 4이다. 특정한 실시양태에서, n는 0 내지 2이다.

몇몇 경우에서, 화학식 VI의 H-IIII이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, 각각의 R², R³, R⁷, R⁸, R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²는 각각의 경우에서 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아랄킬, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴아미노 및 헤테로아릴알킬아미노로부터, 예컨대 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬알킬아미노, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴알킬아미노, 아랄킬, 아랄킬옥시, 아랄킬아미노, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알킬옥시 및 헤테로아릴알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다.

몇몇 경우에서, 화학식 VI의 H-IIII이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, 각각의 R⁴, R⁵, R⁶, R⁹ 및 R¹³은 각각의 경우에서 H, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터, 예컨대 H, 아실, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아랄킬 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택된다.

특정한 실시양태에서, 화학식 VI의 H-IIII은 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택되며; R¹은 알킬 및 할로알킬로부터 선택되며; R²는 존재할 경우 H, 할로, 히드록실, 아미노, 알킬 및 헤테로알킬로부터 선택되며; R¹⁵는 H, 할로, 히드록실 또는 아미노로부터 선택되며; L¹은 O, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)- 및 -NR⁶SO₂-로부터, 예컨대 O 및 -NR⁵-로부터 선택되며; A는 5- 또는 6원 고리로부터, 예컨대 시클로알킬 및 헤테로시클릭 고리로부터 선택되며; L⁴는 -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, C₂-C₄ 알킬렌, C₂-C₄ 알케닐렌 및 C₁-C₄ 헤테로알킬렌으로부터 선택되며; B는 B-I, B-I-2 내지 B-I-24, B-II, B-II-2 내지 B-II-52, B-III, B-III-2 내지 B-III-13, B-IV 및 B-IV-2 내지 B-IV-27로부터, 예컨대 인돌, 벤즈이미다졸, 벤족사졸 및 이미다조피리딘으로부터 선택된다.

화학식 VI의 화합물은 하기 표 4f에 제시된 화합물 VI-1 내지 VI-42중 임의의 하나로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 표 4f에 제시된 구조를 제외한 것이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 표 4f에 제시된 화합물 VI-43 또는 VI-44가 아니다.

<표 4f>

화학식 VI의 예시의 화합물

화학식 IX의 화합물

특정한 실시양태에서, 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 하기 화학식 IX의 구조를 갖는다:

<화학식 (IX)>

상기 식에서,

H-III은

이며;

X²는 독립적으로 CR² 또는 N이며;

각각의 X⁵ 및 X⁶은 독립적으로 CR³, N, NR⁴, O 또는 S이며;

A는 결합, 3-7원 포화 고리 또는 3-7원 불포화 고리이며;

m은 0 내지 12의 정수이며;

B는 B-I, B-II, B-III 및 B-IV로부터 선택되며;

여기서 B는 임의의 고리 원자에서 -C(R¹⁶R^16a)-에 연결되며;

B-I은

이며;

B-II는

이며;

B-III은

이며;

B-IV는

이며;

Z⁵는 C 또는 N이며;

n은 0 내지 6의 정수이며;

특정한 실시양태에서, 화학식 IX의 화합물은 표 1c의 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터 선택된 H-III을 갖는다. 특히, H-III은 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 화학식 IX의 화합물의 H-III은 하기 화학식 H-III-2에 의하여 나타난다:

<화학식 (H-III-2)>

특정한 실시양태에서, 화학식 IX의 화합물의 H-III은 하기 화학식 H-III-3에 의하여 나타난다:

<화학식 (H-III-3)>

몇몇 경우에서, 화학식 IX의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, 화학식 IX의 화합물의 R¹은 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬 및 할로알킬로부터, 예컨대 알킬 및 할로알킬로부터 선택될 수 있다. 몇몇 경우에서, 화학식 IX의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, 화학식 IX의 화합물의 R²는 각각의 경우에서 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시 및 알킬아미노로부터, 예컨대 H, 할로, 히드록실, 아미노, 알킬 및 헤테로알킬로부터 선택될 수 있다. 몇몇 경우에서, 화학식 IX의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, 화학식 IX의 화합물의 R¹⁵는 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시 및 알킬아미노로부터, 예컨대 H, 할로, 히드록실 및 아미노로부터 선택될 수 있다.

몇몇 경우에서, 화학식 IX의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, L¹은 결합, 카르보닐, O, S, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, C₁-C₄ 알킬렌, C₂-C₄ 알케닐렌, C₁-C₄ 헤테로알킬렌, C₁-C₄ 알킬렌카르보닐, C₂-C₄ 알케닐렌카르보닐 및 C₁-C₄ 헤테로알킬렌카르보닐로부터 선택될 수 있다. 특히, L¹은 카르보닐, O, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, C₁-C₄ 알킬렌, C₂-C₄ 알케닐렌 및 C₁-C₄ 헤테로알킬렌으로부터 선택될 수 있으며, 예컨대 -NR⁵-이며, 여기서 R⁵는 수소 및 알킬로부터 선택된다.

몇몇 경우에서, 화학식 IX의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, 고리 A는 3-6원 고리로부터, 예컨대 5-6원 고리로부터, 예컨대 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 5원 헤테로시클릭 고리, 6원 헤테로시클릭 고리, 6원 아릴, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, A는 포화 5- 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리이다. 특정한 실시양태에서, A는 A-1 내지 A-101로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, A는 A-1 내지 A-18, A-40 내지 A-42, A-44, A-50 내지 A-57, A-78 내지 A-87, A-90, A-92 및 A-95 내지 A-101로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, A는 A-1 내지 A-18, A-41, A-44, A-57 및 A-78 내지 A-87로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, A는 A-1 내지 A-4, A-6 내지 A-9, A-11 내지 A-13, A-15 내지 A-17, A-41, A-44, A-57 및 A-78 내지 A-87로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, A는 0, 1 또는 2개의 고리 N 원자를 함유한다. 특정한 실시양태에서, A는 0, 1 또는 2개의 고리 N 원자를 함유하며, 다른 고리 헤테로원자는 함유하지 않는다. 특정한 실시양태에서, A는 동일한 고리 원자에서 L¹ 및 -C(R¹⁶R^16a)-에 연결된다. 특정한 실시양태에서, A는 상이한 고리 원자에서 L¹ 및 -C(R¹⁶R^16a)-에 연결된다. 특정한 실시양태에서, A는 고리 헤테로원자에서 L¹ 및/또는 -C(R¹⁶R^16a)-에 연결된다. 특정한 실시양태에서, A는 고리 탄소에서 L¹ 및/또는 -C(R¹⁶R^16a)-에 연결된다. 특정한 실시양태에서, R^A는 각각의 경우에서 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 헤테로시클릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 연결된 2개의 R^A 기는 함께 임의로 브리짓 또는 고리를 형성할 수 있다. 특정한 실시양태에서, m은 0 내지 3이다.

몇몇 경우에서, 화학식 IX의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, 고리 B는 B-I, B-I-2 내지 B-I-24, B-II, B-II-2 내지 B-II-52, B-III, B-III-2 내지 B-III-13, B-IV 및 B-IV-2 내지 B-IV-27로부터, 예컨대 인돌, 벤즈이미다졸, 벤족사졸 및 이미다조피리딘으로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, B는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자, 예컨대 고리 O 및 N 원자를 함유한다. 특정한 실시양태에서, B는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 N 원자를 함유한다. 특정한 실시양태에서, B는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 N 원자를 함유하며, 다른 고리 헤테로원자는 함유하지 않는다. 특정한 실시양태에서, R^B는 각각의 경우에서 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 헤테로시클릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 연결된 2개의 R^B 기는 함께 임의로 브리짓 또는 고리를 형성할 수 있다. 특정한 실시양태에서, n는 0 내지 4이다. 특정한 실시양태에서, n는 0 내지 2이다.

몇몇 경우에서, 화학식 IX의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, 각각의 R², R³, R⁷, R⁸, R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²는 각각의 경우에서 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아랄킬, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴아미노 및 헤테로아릴알킬아미노로부터, 예컨대 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬알킬아미노, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴알킬아미노, 아랄킬, 아랄킬옥시, 아랄킬아미노, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알킬옥시 및 헤테로아릴알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다.

몇몇 경우에서, 화학식 IX의 H-III이 H-III-2 내지 H-III-33 중 하나로부터, 예컨대 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택될 때, 각각의 R⁴, R⁵, R⁶, R⁹ 및 R¹³은 각각의 경우에서 H, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터, 예컨대 H, 아실, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아랄킬 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택된다.

특정한 실시양태에서, 화학식 IX의 H-III은 H-III-2 및 H-III-3으로부터 선택되며; R¹은 알킬 및 할로알킬로부터 선택되며; R²는 존재할 경우 H, 할로, 히드록실, 아미노, 알킬 및 헤테로알킬로부터 선택되며; R¹⁵는 H, 할로, 히드록실 또는 아미노로부터 선택되며; L¹은 O, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)- 및 -NR⁶SO₂-로부터, 예컨대 O 및 -NR⁵-로부터 선택되며; A는 5- 또는 6원 고리로부터, 예컨대 시클로알킬 및 헤테로시클릭 고리로부터 선택되며; B는 B-I, B-I-2 내지 B-I-24, B-II, B-II-2 내지 B-II-52, B-III, B-III-2 내지 B-III-13, B-IV 및 B-IV-2 내지 B-IV-27로부터, 예컨대 인돌, 벤즈이미다졸, 벤족사졸 및 이미다조피리딘으로부터 선택된다.

특정한 실시양태에서, 화학식 IX의 화합물은 하기 화학식 IX-A의 구조를 갖는다:

<화학식 (IX-A)>

특정한 실시양태에서, 화학식 IX 또는 IX-A의 화합물은 메닌 상의 하나 이상의 잔기와 공유 결합으로 반응하는 작용기를 포함하지 않는다.

화학식 X의 화합물

특정한 실시양태에서, 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 하기 화학식 X의 구조를 갖는다:

<화학식 (X)>

상기 식에서,

H-X는

,

및

으로부터 선택되며;

각각의 X¹, X² 및 X⁷은 독립적으로 CR² 또는 N이며;

각각의 X³ 및 X⁴는 독립적으로 C 또는 N이며;

각각의 X⁵ 및 X⁶은 독립적으로 CR³, N, NR⁴, O 또는 S이며;

A는 결합, 3-7원 포화 고리 또는 3-7원 불포화 고리이며;

m은 0 내지 12의 정수이며;

B는 B-I, B-II, B-III 및 B-IV로부터 선택되며;

여기서 B는 임의의 고리 원자에서 L²에 연결되며;

B-I은

이며;

B-II는

이며;

B-III은

이며;

B-IV는

이며;

Z⁵는 C 또는 N이며;

n은 0 내지 6의 정수이며;

특정한 실시양태에서, 화학식 X의 화합물은 표 1d의 H-X-1 내지 H-X-91 중 하나로부터 선택된 H-X를 갖는다. 특정한 실시양태에서, H-X는 H-X-1 및 H-X-4 내지 H-X-31로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, H-X는 H-X-2 및 H-X-32 내지 H-X-62로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, H-X는 H-X-3 및 H-X-63 내지 H-X-91로부터 선택될 수 있다.

몇몇 경우에서, 화학식 X의 화합물의 R¹은 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬 및 할로알킬로부터, 예컨대 알킬 및 할로알킬로부터 선택될 수 있다. 몇몇 경우에서, 화학식 X의 화합물의 R²는 각각의 경우에서 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시 및 알킬아미노로부터, 예컨대 H, 할로, 히드록실 및 아미노로부터 선택될 수 있다.

몇몇 경우에서, 화학식 X의 화합물의 경우, L¹은 결합, 카르보닐, O, S, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, C₁-C₄ 알킬렌, C₂-C₄ 알케닐렌, C₁-C₄ 헤테로알킬렌, C₁-C₄ 알킬렌카르보닐, C₂-C₄ 알케닐렌카르보닐 및 C₁-C₄ 헤테로알킬렌카르보닐로부터 선택될 수 있다. 특히, L¹은 카르보닐, O, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, C₁-C₄ 알킬렌, C₂-C₄ 알케닐렌 및 C₁-C₄ 헤테로알킬렌으로부터 선택될 수 있으며, 예컨대 -NR⁵-이며, 여기서 R⁵는 수소 및 알킬로부터 선택된다.

몇몇 경우에서, 화학식 X의 화합물의 경우, 고리 A는 3-6원 고리로부터, 예컨대 5-6원 고리로부터, 예컨대 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 5원 헤테로시클릭 고리, 6원 헤테로시클릭 고리, 6원 아릴, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, A는 포화 5- 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리이다. 특정한 실시양태에서, A는 A-1 내지 A-101로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, A는 A-1 내지 A-18, A-40 내지 A-42, A-44, A-50 내지 A-57, A-78 내지 A-87, A-90, A-92 및 A-95 내지 A-101로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, A는 A-1 내지 A-18, A-41, A-44, A-57 및 A-78 내지 A-87로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, A는 A-1 내지 A-4, A-6 내지 A-9, A-11 내지 A-13, A-15 내지 A-17, A-41, A-44, A-57 및 A-78 내지 A-87로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, A는 0, 1 또는 2개의 고리 N 원자를 함유한다. 특정한 실시양태에서, A는 0, 1 또는 2개의 고리 N 원자를 함유하며, 다른 고리 헤테로원자는 함유하지 않는다. 특정한 실시양태에서, A는 동일한 고리 원자에서 L¹ 및 L²에 연결된다. 특정한 실시양태에서, A는 상이한 고리 원자에서 L¹ 및 L²에 연결된다. 특정한 실시양태에서, A는 고리 헤테로원자에서 L¹ 및/또는 L²에 연결된다. 특정한 실시양태에서, A는 고리 탄소에서 L¹ 및/또는 L²에 연결된다. 특정한 실시양태에서, R^A는 각각의 경우에서 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 헤테로시클릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 연결된 2개의 R^A 기는 함께 임의로 브리짓 또는 고리를 형성할 수 있다. 특정한 실시양태에서, m은 0 내지 3이다.

몇몇 경우에서, 화학식 X의 화합물의 경우, L²는 결합, 카르보닐, O, S, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, C₁-C₄ 알킬렌, C₂-C₄ 알케닐렌, C₁-C₄ 헤테로알킬렌, C₁-C₄ 알킬렌카르보닐, C₂-C₄ 알케닐렌카르보닐 및 C₁-C₄ 헤테로알킬렌카르보닐로부터, 예컨대 C₁-C₄ 알킬렌으로부터 선택될 수 있다. 특히, L²는 카르보닐, O, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, C₁-C₄ 알킬렌 및 C₁-C₄ 헤테로알킬렌으로부터 선택될 수 있다.

몇몇 경우에서, 화학식 X의 화합물의 경우, 고리 B는 B-I, B-I-2 내지 B-I-24, B-II, B-II-2 내지 B-II-52, B-III, B-III-2 내지 B-III-13, B-IV 및 B-IV-2 내지 B-IV-27로부터, 예컨대 인돌, 벤즈이미다졸, 벤족사졸 및 이미다조피리딘으로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, B는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자, 예컨대 고리 O 및 N 원자를 함유한다. 특정한 실시양태에서, B는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 N 원자를 함유한다. 특정한 실시양태에서, B는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 N 원자를 함유하며, 다른 고리 헤테로원자는 함유하지 않는다. 특정한 실시양태에서, B는 고리 헤테로원자, 예컨대 고리 N 원자에서 L²에 연결된다. 특정한 실시양태에서, B는 고리 탄소, 예컨대 방향족 고리 상의 고리 탄소에서 L²에 연결된다. 특정한 실시양태에서, R^B는 각각의 경우에서 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 헤테로시클릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 동일한 원자 또는 상이한 원자에 연결된 2개의 R^B 기는 함께 임의로 브리짓 또는 고리를 형성할 수 있다. 특정한 실시양태에서, n는 0 내지 4이다. 특정한 실시양태에서, n는 0 내지 2이다.

몇몇 경우에서, 화학식 X의 화합물의 경우, 각각의 R², R³, R⁷, R⁸, R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²는 각각의 경우에서 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아랄킬, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴아미노 및 헤테로아릴알킬아미노로부터, 예컨대 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬알킬아미노, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴알킬아미노, 아랄킬, 아랄킬옥시, 아랄킬아미노, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알킬옥시 및 헤테로아릴알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다.

몇몇 경우에서, 화학식 X의 화합물의 경우, 각각의 R⁴, R⁵, R⁶, R⁹ 및 R¹³은 각각의 경우에서 H, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터, 예컨대 H, 아실, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아랄킬 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택된다.

특정한 실시양태에서, R¹은 알킬 및 할로알킬로부터 선택되며; L¹은 O, -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)- 및 -NR⁶SO₂-로부터, 예컨대 O 및 -NR⁵-로부터 선택되며; A는 5- 또는 6원 고리로부터, 예컨대 시클로알킬 및 헤테로시클릭 고리로부터 선택되며; L²는 -NR⁵-, -NR⁶CH₂-, -NR⁶C(=O)-, -NR⁶SO₂-, C₁-C₄ 알킬렌, C₂-C₄ 알케닐렌 및 C₁-C₄ 헤테로알킬렌으로부터 선택되며; B는 B-I, B-I-2 내지 B-I-24, B-II, B-II-2 내지 B-II-52, B-III, B-III-2 내지 B-III-13, B-IV 및 B-IV-2 내지 B-IV-27로부터, 예컨대 인돌, 벤즈이미다졸, 벤족사졸 및 이미다조피리딘으로부터 선택된다.

화학식 X의 화합물의 특정한 실시양태에서, H-X는

이다.

화학식 X의 화합물의 특정한 실시양태에서, H-X는

이다.

화학식 X의 화합물의 특정한 실시양태에서, H-X는

이다.

화학식 X의 화합물의 특정한 실시양태에서, X¹에서의 R²는 할로, 히드록실, 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 아미도, 알킬, 헤테로알킬 또는 할로알킬이다.

화학식 X의 화합물의 특정한 실시양태에서, X¹에서의 R²는 아미노이다.

화학식 X의 화합물의 특정한 실시양태에서, X¹에서의 R²는 알킬이다. 화학식 X의 화합물의 특정한 실시양태에서, X¹에서의 R²는 C₁-C₃ 알킬이다. 화학식 X의 화합물의 특정한 실시양태에서, X¹에서의 R²는 메틸이다.

화학식 X의 화합물의 특정한 실시양태에서, X⁶은 CR³이며, X⁶에서의 R³은 H, 할로, 아미노, 카르복실 및 알킬로부터 선택된다. 화학식 X의 화합물의 특정한 실시양태에서, X⁶은 CR³이며, X⁶에서의 R³은 F, 아미노, 카르복실 및 메틸로부터 선택된다.

특정한 실시양태에서, 화학식 X의 화합물은 하기 화학식 X-A의 구조를 갖는다:

<화학식 (X-A)>

특정한 실시양태에서, 화학식 X의 화합물은 하기 화학식 X-B의 구조를 갖는다:

<화학식 (X-B)>

특정한 실시양태에서, 화학식 X의 화합물은 하기 화학식 X-C의 구조를 갖는다:

<화학식 (X-C)>

화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물

임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 몇몇 실시양태에서, 화합물은

로부터 선택된 R^B를 포함하며, 여기서 G는 결합, 알킬렌, 헤테로알킬렌, C_3-12 카르보사이클, 3 내지 12원 헤테로사이클 및 그의 조합으로부터 선택되며, 여기서 G는 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환되며;

V는 존재하지 않거나 또는 C_3-12 카르보사이클 및 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 선택되며; 여기서 V는 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환되며;

각각의 R²¹ 및 R³²는 각각의 경우에서

C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로서, 이들 각각은 각각의 경우에서 독립적으로 할로겐, -OR²⁰, -SR²⁰, -N(R²⁰)₂, -N(R²⁰)C(O)R²⁰, -C(O)R²⁰, -C(O)OR²⁰, -C(O)N(R²⁰)₂, -OC(O)R²⁰, -S(O)₂R²⁰, -S(O)₂N(R²⁰)₂, -N(R²⁰)S(O)₂R²⁰, -NO₂, =O, =S, =N(R²⁰), -P(O)(OR²⁰)₂, -P(O)(R²⁰)₂, -OP(O)(OR²⁰)₂, -CN, C_3-10 카르보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐; 및

C_3-10 카르보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클

로부터 독립적으로 선택되며;

R²⁰은 각각의 경우에서

수소;

C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로서, 이들 각각은 각각의 경우에서 독립적으로 할로겐, -OR³⁰, -SR³⁰, -N(R³⁰)₂, -N(R³⁰)C(O)R³⁰, -C(O)R³⁰, -C(O)OR³⁰, -C(O)N(R³⁰)₂, -OC(O)R³⁰, -S(O)₂R³⁰, -S(O)₂N(R³⁰)₂, -N(R³⁰)S(O)₂R³⁰, -NO₂, -P(O)(OR³⁰)₂, -P(O)(R³⁰)₂, -OP(O)(OR³⁰)₂ 및 -CN로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐; 및

3 내지 10원 헤테로사이클 및 C_3-10 카르보사이클

로부터 독립적으로 선택되며;

임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 몇몇 실시양태에서, R²¹은 5 내지 50개의 원자를 갖는 모이어티, 예컨대 5 내지 40개의 원자를 갖는 모이어티이다.

몇몇 실시양태에서, V는 3-8원 포화 고리, 3-8원 불포화 고리, 4-10원 융합된 비시클릭 고리 및 5-11원 스피로 비시클릭 고리로부터 선택된다. V는 하나 이상의 R³² 기, 예컨대 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R³² 기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, V는 3-7원 포화 고리, 예컨대 3-7원 시클로알킬 또는 3-7원 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클이다. 몇몇 실시양태에서, V는 3-7원 불포화 고리, 예컨대 6원 아릴, 5-6원 헤테로아릴 또는 3-7원 시클로알케닐이다.

임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 몇몇 실시양태에서, V는 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환된 3-8원 포화 고리로부터 선택된다. 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 몇몇 실시양태에서, V는 3, 4, 5, 6 또는 7원 포화 카르보사이클이며, 그 중 임의의 하나는 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환된다. 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 몇몇 실시양태에서, V는

,

,

및

임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 몇몇 실시양태에서, V는 4, 5, 6, 7 또는 8원 포화 헤테로사이클이며, 그 중 임의의 하나는 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환된다. 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 몇몇 실시양태에서, V는 아제티딘, 옥세탄, 피페리딘, 옥산, 피페라진, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 티올란, 이미다졸리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제판 및 호모피페라진으로부터 선택되며, 그 중 임의의 하나는 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환된다. 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 몇몇 실시양태에서, V는

,

,

,

,

,

및

임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 몇몇 실시양태에서, V는 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환된 비시클릭 헤테로사이클이다. 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 몇몇 실시양태에서, V는

,

,

,

,

,

및

특정한 실시양태에서, V는 4-10원 융합된 비시클릭 고리, 예컨대 8-10원 융합된 비시클릭 고리이다. 특정한 실시양태에서, 융합된 비시클릭 고리는 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 원자를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 융합된 비시클릭 고리는 2개의 헤테로원자, 예컨대 2개의 질소 원자를 포함한다. 융합된 비시클릭 고리의 각각의 고리는 포화 또는 불포화될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 융합된 비시클릭 고리의 고리 둘다는 포화이다. 융합된 비시클릭 고리를 포함하는 V의 비제한적인 예는

및

을 포함한다.

,

및

을 포함한다.

임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 몇몇 실시양태에서, V는 불포화, 방향족 또는 헤테로방향족 고리로부터 선택되며, 그 중 임의의 하나는 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환된다. 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 몇몇 실시양태에서, V는 페닐, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 나프탈렌, 안트라센, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 아크리딘, 퀴나졸린, 신놀린, 프탈라진, 푸란, 디히드로푸란, 티오펜, 디히드로티오펜,, 이미다졸, 이미다졸린, 옥사졸, 옥사졸린, 피롤, 디히드로피롤, 티아졸, 디히드로티아졸, 피라졸, 디히드로피라졸, 이속사졸, 디히드로이속사졸, 이소티아졸, 디히드로이소티아졸, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 인돌, 이소인돌, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 푸린, 인다졸, 벤족사졸, 벤즈이속사졸 및 벤조티아졸로부터 선택되며, 그 중 임의의 하나는 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환된다. 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 몇몇 실시양태에서, V는 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환된 페닐이다. 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 몇몇 실시양태에서, V는 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환된 헤테로방향족 고리이다. 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 몇몇 실시양태에서, V는 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 나프탈렌, 안트라센, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 아크리딘, 퀴나졸린, 신놀린, 프탈라진, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 피롤, 티아졸, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 인돌, 이소인돌, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 푸린, 인다졸, 벤족사졸, 벤즈이속사졸 및 벤조티아졸로부터 선택되며, 그 중 임의의 하나는 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환된다. 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 몇몇 실시양태에서, V는

,

,

,

,

,

및

임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 몇몇 실시양태에서, V는 존재하지 않는다.

임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 몇몇 실시양태에서, G는 결합이다.

임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 몇몇 실시양태에서, G는 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환된 알킬렌이다.

임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 몇몇 실시양태에서, G는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌으로부터 선택되며, 그 중 임의의 하나는 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환된다. 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 몇몇 실시양태에서, G는

,

,

,

및

임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 몇몇 실시양태에서, G는 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환된 헤테로알킬렌이다.

임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 몇몇 실시양태에서, G는 C_3-10 카르보사이클 또는 3 내지 10원 헤테로사이클이며, 그 중 임의의 하나는 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환된다.

임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 몇몇 실시양태에서, G는 포화 C_3-10 카르보사이클 또는 포화 3 내지 10원 헤테로사이클이며, 그 중 임의의 하나는 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환된다.

임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 몇몇 실시양태에서, G는

,

,

,

,

,

,

및

으로부터 선택되며, 여기서 이들 중 임의의 하나는 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환된다.

특정한 구체예에서, 본 개시내용의 화합물은 메닌과 공유 결합되며, 메닌과 MLL과의 상호작용을 억제한다. 그러한 결합은 치료적 및 진단적 용도를 포함한 다수의 적용예에서 이로운 성질인 메틴에 대한 화합물의 친화성의 증가를 초래할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 메닌 단백질에 존재하는 친핵성 기와 반응할 수 있는 친전자성 기를 포함한다. 적절한 친전자성 기는 본원을 통하여 기재되어 있는 한편, 적절한 친핵성 기는 예를 들면 메닌 단백질의 결합 도메인에 존재하는 시스테인 모이어티를 포함한다. 이론에 의하여 한정하고자 하지는 않지만, 메닌 결합 도메인에서의 시스테인 잔기는 본 개시내용의 화합물의 친전자성 기와 반응하여 접합 생성물을 형성할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 메닌 이소형 2(서열 번호 2)의 위치 329에서의 시스테인 잔기 또는 메닌 이소형 1(서열 번호 1)에서의 시스테인 334에 공유 결합될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물과 메닌 단백질의 접합물을 제공한다. 예를 들면 본 개시내용은 메닌 이소형 2(서열 번호 2)의 시스테인 잔기 329 또는 메닌 이소형 1(서열 번호 1)의 시스테인 334에서 결합된, 메닌과 본 발명의 화합물의 접합물을 제공한다.

임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 몇몇 실시양태에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R^16a, R^A 및 R^B 중 하나 이상은 존재할 경우 메닌 상의 하나 이상의 잔기와 공유 결합으로 반응하는 작용기를 포함한다. 본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, 작용기는 메닌 상의 하나 이상의 시스테인 잔기와 공유 결합으로 반응한다. 본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, 작용기는 최적으로 정렬시 서열 번호 2에 대하여 위치 329에서 또는 최적으로 정렬시 서열 번호 1에 대하여 위치 334에서 메닌 상에서의 시스테인과 공유 결합으로 반응한다. 특정한 실시양태에서, 작용기는 최적으로 정렬시 서열 번호 2에 대하여 메닌 상의 시스테인 329, 시스테인 241 및/또는 시스테인 230으로부터 선택된 메닌 상의 하나 이상의 잔기와 공유 결합으로 반응한다. 특정한 실시양태에서, 작용기는 최적으로 정렬시 서열 번호 2에 대하여 시스테인 329와 공유 결합으로 반응한다.

임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 특정한 실시양태에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R^16a, R^A 및 R^B 중 하나 이상은 존재할 경우 메닌 상의 하나 이상의 잔기와 공유 결합으로 반응하는 모이어티를 포함한다. 특정한 실시양태에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R^16a, R^A 및 R^B 중 하나 이상은 존재할 경우 메닌의 임의의 하나 이상의 이소형, 예를 들면 메닌의 이소형 1(서열 번호 1), 이소형 2(서열 번호 2) 또는 이소형 3(서열 번호 3)과 공유 결합으로 반응하는 모이어티를 포함한다. 특정한 실시양태에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R^16a, R^A 및 R^B 중 하나 이상은 존재할 경우 메닌과 공유 결합으로 반응하는 모이어티를 포함하며, 여기서 메닌 단백질은 이소형 1(서열 번호 1), 이소형 2(서열 번호 2) 또는 이소형 3(서열 번호 3)과 60% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 99% 이상 서열 동일성을 공유한다.

특정한 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X 중 임의의 하나의 화합물 또는 염의 경우, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R^16a, R^A 및 R^B 중 하나 이상은 존재할 경우 메닌 상의 잔기로부터의 친핵성 공격을 받기 쉬운 친전자성 기를 포함한다. 본 개시내용에는 친핵성 잔기에 결합되는 것으로 당업자에 의하여 공지된 모든 친전자성 모이어티, 예를 들면 시스테인 잔기에 결합되는 것으로 공지된 임의의 친전자성 모이어티를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X 중 임의의 하나의 화합물 또는 염의 경우, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R^16a, R^A 및 R^B 중 하나 이상은 존재할 경우 친전자체를 제외한 모이어티를 포함하며, 여기서 그러한 모이어티는 메닌 상의 잔기와 결합하거나 또는 공유 결합으로 반응할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X 중 임의의 하나의 화합물 또는 염의 경우, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R^16a, R^A 및 R^B 중 하나 이상은 존재할 경우 메닌 상의 하나 이상의 시스테인 잔기, 예를 들면 최적으로 정렬시 서열 번호 2에 대하여 시스테인 329, 시스테인 241 및 시스테인 230 중 하나 이상와 공유 결합으로 반응하는 모이어티를 포함한다. 특정한 실시양태에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R^16a, R^A 및 R^B 중 하나 이상은 존재할 경우 메닌 이소형 2(서열 번호 2)에서의 시스테인 329 또는 메닌 이소형 1(서열 번호 1)에서의 시스테인 334와 공유 결합으로 반응하는 모이어티를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X 중 임의의 하나의 화합물 또는 염은 (a) 메닌으로의 공유 결합 및 (b) 메닌 및 MLL의 상호작용의 억제가 가능하다.

임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 몇몇 실시양태에서, 화합물은 (a) 메닌으로의 공유 결합 및 (b) 메닌 및 MLL의 상호작용의 억제가 가능하다.

임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 몇몇 실시양태에서, R²¹은 메닌 상의 하나 이상의 잔기와 공유 결합으로 반응하는 작용기를 포함한다. 본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, 작용기는 메닌 상의 하나 이상의 시스테인 잔기와 공유 결합으로 반응한다. 본원에 제공된 화합물의 몇몇 실시양태에서, 작용기는 최적으로 정렬시 서열 번호 2에 대하여 위치 329에서 또는 최적으로 정렬시 서열 번호 1에 대하여 위치 334에서 메닌 상에서의 시스테인과 공유 결합으로 반응한다.

임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 몇몇 실시양태에서, R²¹은 α,β-불포화 카르보닐; α,β-불포화 술포닐; 에폭시드; 알데히드; 술포닐 플루오라이드; 할로메틸카르보닐; 디할로메틸카르보닐; 또는 트리할로메틸카르보닐을 포함하는 모이어티이다.

임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 몇몇 실시양태에서, R²¹은

,

,

,

,

,

,

,

,

,

및

로부터 선택되며;

여기서

L⁵는 결합; 각각 하나 이상의 R³² 기로 독립적으로 임의로 치환된 C_1-6 알킬렌, C_1-6 헤테로알킬렌, C_2-6 알케닐렌 및 C_2-6 알키닐렌으로부터 선택되며;

R²² 및 R²³은

C_3-10 카르보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 선택되며,

R²⁴는

C_3-10 카르보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클

로부터 선택되며,

임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 몇몇 실시양태에서, L⁵는 결합이다. 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 몇몇 실시양태에서, L⁵는 임의로 치환된 C_1-6 알킬렌이다. 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 몇몇 실시양태에서, L⁵는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌으로부터 선택된다. 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 몇몇 실시양태에서, L⁵는 할로겐, -NO₂, =O, =S, -OR²⁰, -SR²⁰ 및 -N(R²⁰)₂로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.

임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 몇몇 실시양태에서, R²³은

수소;

C_3-10 카르보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클

로부터 선택되며,

수소;

할로겐, -OR²⁰, -SR²⁰, -N(R²⁰)₂, -N(R²⁰)C(O)R²⁰, -C(O)R²⁰, -C(O)OR²⁰, -C(O)N(R²⁰)₂, -OC(O)R²⁰, -S(O)₂R²⁰, -S(O)₂N(R²⁰)₂, -N(R²⁰)S(O)₂R²⁰, -NO₂, =O, =S, =N(R²⁰), -P(O)(OR²⁰)₂, -P(O)(R²⁰)₂, -OP(O)(OR²⁰)₂, -CN, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클

로부터 선택된다.

임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 몇몇 실시양태에서, R²³은 수소 및, 할로겐, -OR²⁰, -SR²⁰, -N(R²⁰)₂, =O, =S, =N(R²⁰) 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C_1-6 알킬로부터 선택된다.

임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 몇몇 실시양태에서, R²²는

수소 및 -CN;

C_3-10 카르보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클

로부터 선택되며,

임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 몇몇 실시양태에서, R²²는 수소; -CN; 할로겐, -OR²⁰, -SR²⁰ 및 -N(R²⁰)₂로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C_1-6 알킬로부터 선택된다.

임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 몇몇 실시양태에서, R²² 및 R²³은 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 5, 6 또는 7원 카르보시클릭 고리를 형성한다.

임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 몇몇 실시양태에서, R²⁴는 수소 및, 할로겐, -OR²⁰, -SR²⁰, -N(R²⁰)₂, -NO₂, =O 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C_1-6 알킬로부터 선택된다.

및

로부터 선택된다.

약학 조성물

본 발명의 조성물 및 방법은 이를 필요로 하는 개체를 치료하는데 사용될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 개체는 포유동물, 예컨대 인간 또는 비-인간 포유동물이다. 동물, 예컨대 인간에게 투여시, 조성물 또는 화합물은 예를 들면 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 및 약학적 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물로서 투여되는 것이 바람직하다.

몇몇 실시양태에서, 약학 조성물은 경구 투여를 위하여 제제화된다. 기타 실시양태에서, 약학 조성물은 주사를 위하여 제제화된다. 또 다른 실시양태에서, 약학 조성물은 본원에 개시된 바와 같은 화합물 및 추가의 치료제(예를 들면 항암제)를 포함한다. 상기 치료제의 비제한적인 예는 본원의 하기에 기재되어 있다.

투여의 적절한 경로는 경구, 정맥내, 직장, 에어로졸, 비경구, 안과, 폐, 경점막, 경피, 질, 귀, 코 및 국소 투여를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 게다가, 단지 예로서, 비경구 전달은 근육내, 피하, 정맥내, 척수내 주사뿐 아니라, 경막내, 직접 심실내, 복강내, 림프관내 및 비내 주사를 포함한다.

특정한 실시양태에서, 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 조성물은 전신 방식을 제외한 국소, 예를 들면 종종 저장소 제제 또는 지속 방출 제제로 기관에 직접 화합물의 주사를 통하여 투여된다. 특정한 구체예에서, 장기간 작용하는 제제는 (예를 들면 피하 또는 근육내) 이식에 의하여 또는 근육내 주사에 의하여 투여된다. 게다가, 기타 실시양태에서, 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 표적 약물 전달계, 예를 들면 기관-특이성 항체로 코팅된 리포좀으로 전달된다. 그러한 실시양태에서, 리포좀은 기관에 대하여 표적화되며, 기관에 의하여 선택적으로 취해진다. 기타 실시양태에서, 조성물은 신속 방출 제제의형태로, 연장 방출 제제의 형태로 또는 중간 방출 제제의 형태로 제공된다. 기타 실시양태에서, 조성물은 국소 투여된다.

임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있다. 예를 들면 성인 인간의 치료에서, 1일당 0.01 내지 1,000 ㎎, 1일당 0.5 내지 100 ㎎, 1일당 1 내지 50 ㎎ 및 1일당 5 내지 40 ㎎의 투여량은 몇몇 실시양태에 사용될 수 있는 투여량의 예이다. 정확한 투여량은 투여 경로, 화합물이 투여되는 형태, 치료되는 피험체, 치료되는 피험체의 체중 및 주치의의 선호 및 경험에 의존할 것이다.

몇몇 실시양태에서, 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 단일 투여량으로 투여된다. 통상적으로, 그러한 투여는 약제를 신속하게 투입하기 위하여 주사, 예를 들면 정맥내 주사에 의할 것이다. 그러나, 기타 경로도 적절하게 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 단일 투여량은 급성 병태의 치료에 사용된다.

몇몇 실시양태에서, 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 복수회 투여로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 투여는 1일당 약 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 6회 초과이다. 기타 실시양태에서, 투여는 1개월당 약 1회, 2주당 1회, 1주당 1회 또는 격일당 1회이다. 또 다른 실시양태에서, 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 및 또 다른 약제는 함께 1일당 약 1회 내지 1일당 약 6회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 및 약제의 투여는 약 7 일 미만 동안 지속된다. 또 다른 실시양태에서, 투여는 약 6 일 초과, 약 10 일 초과, 약 14일 초과, 약 28 일 초과, 약 2 개월 초과, 약 6 개월 초과 또는 1년 이상 동안 지속된다. 몇몇 경우에서, 연속 투여는 필요한만큼 오랫 동안 달성 및 유지된다.

임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 투여는 필요한만큼 오랫동안 지속될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1 일 초과, 2 일 초과, 3 일 초과, 4 일 초과, 5 일 초과, 6 일 초과, 7 일 초과, 14 일 초과 또는 28 일 초과 동안 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 28 일 이하, 14 일 이하, 7 일 이하, 6 일 이하, 5 일 이하, 4 일 이하, 3 일 이하, 2 일 이하 또는 1 일 또는 그의 일부 동안 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 계속되는 기준으로, 예를 들면 만성 효과의 치료를 위하여 만성적으로 투여된다.

몇몇 실시양태에서, 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 투여량으로 투여된다. 화합물 약물동력학에서의 피험체간 변동성으로 인하여 투여 섭생의 개별화는 최적의 요법에 필요하다는 것은 당업계에 공지되어 있다. 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염에 대한 투여량은 본 개시내용에 비추어 통상의 실험에 의하여 발견될 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 약학 조성물로 제제화된다. 특정한 실시양태에서, 약학 조성물은 부형제 및, 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공을 돕는 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리적으로 허용 가능한 담체를 사용하여 통상의 방식으로 제제화된다. 적절한 제제화는 선택된 투여 경로에 의존한다. 임의의 약학적 허용 가능한 기법, 담체 및 부형제는 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)]에 기재된 약학 조성물을 제제화하는데 적절하므로 사용된다.

본원에는 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 및 약학적 허용 가능한 희석제(들), 부형제(들) 또는 담체(들)를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 특정한 실시양태에서, 기재된 화합물 또는 염은 조합 요법에서와 같이 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염을 기타 활성 성분과 혼합한 약학 조성물로서 투여된다. 본원에서는 하기 조합 요법 부문에서 및 본 개시내용을 통하여 명시된 활성물의 모든 조합을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 약학 조성물은 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염을 포함한다.

약학 조성물은 본원에서 사용된 바와 같이 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염과 기타 화학적 성분, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 농조화제 및/또는 부형제의 혼합물을 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 약학 조성물은 유기체로의 화합물의 투여를 돕는다. 몇몇 실시양태에서, 본원에서 제공된 치료 방법 또는 용도의 실시는 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 약학 조성물로 치료하고자 하는 질환, 질병 또는 의학적 병태를 갖는 포유동물에게 투여한다. 특정한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 특정한 실시양태에서, 치료적 유효량은 질환의 중증도, 피험체의 연령 및 상대적 건강, 사용된 화합물의 효력 및 기타 요인에 의존하여 변동된다. 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 단독으로 또는 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 조합하여 사용된다.

한 실시양태에서, 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 수용액 중에서 제제화된다. 특정한 실시양태에서, 수용액은 단지 예로서 생리적으로 적합한 완충제, 예컨대 행크스(Hank's)액, 링거(Ring's)액 또는 생리적 염수 완충액으로부터 선택된다. 기타 실시양태에서, 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 경점막 투여를 위하여 제제화된다. 특정한 실시양태에서, 경점막 제제는 침투되는 차단체에 적절한 침투제를 포함한다. 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염이 기타 비경구 주사를 위하여 제제화되는 기타 실시양태에서, 적절한 제제는 수성 또는 비수성 용액을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 그러한 용액은 생리적으로 적합한 완충제 및/또는 부형제를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 경구 투여를 위하여 제제화된다. 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 활성 화합물을 예를 들면 약학적 허용 가능한 담체 또는 부형제와 조합하여 제제화된다. 다양한 실시양태에서, 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 단지 예로서 정제, 분말, 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁제 등을 포함하는 경구 투여 형태로 제제화된다.

특정한 실시양태에서, 하나 이상의 고체 부형제를 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 중 하나 이상 또는 그의 약학적 허용 가능한 염을 혼합하고, 생성된 혼합물을 임의로 분쇄하고, 과립의 혼합물을 가공하며, 필요할 경우 적절한 보조제를 첨가한 후 정제 또는 당의정 코어를 얻어서 경구 사용을 위한 약학적 제제를 얻는다. 적절한 부형제는 특히 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함한 당; 셀룰로스 제제, 예컨대: 예를 들면 옥수수전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 껌 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스; 또는 기타, 예컨대: 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘이다. 특정한 실시양태에서, 붕해제가 임의로 첨가된다. 붕해제는 단지 예로서 가교된 크로스카르멜로스 소듐, 폴리비닐피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨을 포함한다.

한 실시양태에서, 투여 형태, 예컨대 당의정 코어 및 정제는 하나 이상의 적절한 코팅이 제공된다. 특정한 실시양태에서, 농축된 당 용액은 투여 형태를 코팅시키는데 사용된다. 당 용액은 추가의 성분, 예컨대 단지 예로서 아라비아껌, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커 액제 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유한다. 염료 및/또는 안료는 또한 확인을 위하여 코팅에 임의로 첨가된다. 추가로, 염료 및/또는 안료는 활성 화합물 투여량의 상이한 조합을 특징화하는데 임의로 사용된다.

특정한 실시양태에서, 치료적 유효량의 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 중 하나 이상 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 기타 경구 투여 형태로 제제화된다. 경구 투여 형태는 젤라틴으로 생성된 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐뿐 아니라, 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 생성된 연질 밀봉된 캡슐을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 푸쉬-핏 캡슐은 하나 이상의 충전제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 충전제는 단지 예로서 락토스, 결합제, 예컨대 전분 및/또는 윤활제, 예컨대 탈크 또는 스테아르산마그네슘 및 임의로, 안정화제를 포함한다. 기타 실시양태에서, 연질 캡슐은 적절한 액체 중에 용해 또는 현탁된 하나 이상의 활성 화합물을 함유한다. 적절한 액체는 단지 예로서 하나 이상의 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 게다가, 안정화제가 임의로 첨가된다.

기타 실시양태에서, 치료적 유효량의 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 중 하나 이상 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 협측 또는 설하 투여를 위하여 제제화된다. 협측 또는 설하 투여에 적절한 제제는 단지 예로서 정제, 로젠지 또는 겔을 포함한다. 기타 실시양태에서, 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 볼루스 주사 또는 연속 주입에 적절한 제제를 포함한 비경구 주사를 위하여 제제화된다. 특정한 실시양태에서, 주사용 제제는 단위 투여 형태로(예를 들면 앰플로) 또는 복수 투여 용기로 제시된다. 방부제가 주사 제제에 임의로 첨가된다. 기타 실시양태에서, 약학 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 무균 현탁액, 액제 또는 에멀젼으로서 비경구 주사에 적절한 형태로 제제화된다. 비경구 주사 제제는 제제화제, 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 임의로 함유한다. 특정한 실시양태에서, 비경구 투여를 위한 약학적 제제는 수용성 형태로 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 생성된다. 본원에 기재된 약학 조성물에 사용하기 위한 적절한 친유성 용매 또는 비히클은 단지 예로서 지방 오일, 예컨대 참기름 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드 또는 리포좀을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유한다. 임의로, 현탁액은 적절한 안정화제 또는, 고 농축 용액의 제조를 허용하도록 화합물의 용해도를 증가시키는 약제를 함유한다. 특정한 실시양태에서, 활성제는 사용전 적절한 비히클, 예를 들면 무균 무발열원 물을 사용한 구성을 위하여 분말 형태로 존재한다.

기타 실시양태에서, 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 국소 투여된다. 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 각종 국소 투여 가능한 조성물, 예컨대 액제, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 약제가 든 스틱, 밤, 크림 또는 연고로 제제화될 수 있다. 그러한 약학 조성물은 가용화제, 안정화제, 긴장성 강화제, 완충제 및 방부제를 임의로 함유한다.

기타 실시양태에서, 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 경피 투여를 위하여 제제화된다. 경피 제제는 경피 전달 디바이스 및 경피 전달 패취를 사용할 수 있으며, 중합체 또는 접착제 중에 용해 및/또는 분산된 친유성 에멀젼 또는 완충 수용액일 수 있다. 다양한 실시양태에서, 그러한 패취는 약학제의 연속, 박동 또는 요구시 전달을 위하여 구조된다. 추가의 실시양태에서, 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 경피 전달은 이온영동 패취 등에 의하여 달성된다. 특정한 실시양태에서, 경피 패취는 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 제어된 전달을 제공한다. 특정한 실시양태에서, 흡수율은 속도-제어 멤브레인을 사용하거나 또는 중합체 매트릭스 또는 겔 내에 화합물을 포획시켜 지연된다. 대안의 실시양태에서, 흡수를 증가시키는 흡수 강화제를 사용한다. 흡수 강화제 또는 담체는 피부를 통한 통과를 돕는 흡수 가능한 약학적 허용 가능한 용매를 포함한다. 예를 들면 한 실시양태에서, 경피 디바이스는 백킹 부재, 임의로 담체, 임의로 화합물을 숙주의 피부에 제어된 및 사전결정된 속도로 연장된 시간 기간에 걸쳐 전달하는 속도 제어 차단체와 함께 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염을 함유하는 저장소 및, 디바이스를 피부에 고정시키는 수단을 포함하는 밴드 형태로 존재한다.

기타 실시양태에서, 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 흡입에 의한 투여를 위하여 제제화된다. 흡입에 의한 투여에 적절한 다양한 형태는 에어로졸, 미스트 또는 분말을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 약학 조성물은 적절한 추진제(예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적절한 가스)를 사용하여 가압 팩 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 분무 제시의 형태로 간편하게 전달된다. 특정한 실시양태에서, 가압 에어로졸의 투여 단위는 계측된 양을 전달하기 위하여 밸브를 제공하여 결정된다. 특정한 실시양태에서, 예컨대 단지 예로서 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 및 적절한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 믹스를 함유하여 제제화된다.

기타 실시양태에서, 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 통상의 좌제 베이스, 예컨대 코코아 버터 또는 기타 글리세리드뿐 아니라, 합성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, PEG 등을 함유하는 직장 조성물, 예컨대 관장제, 직장 겔, 직장 포옴, 직장 에어로졸, 좌제, 젤리 좌제 또는 정체 관장제로 제제화된다. 조성물의 좌제 형태에서, 저-용융 왁스, 예컨대(이에 제한되지 않음) 임의로 코코아 버터와 조합된 지방산 글리세리드의 혼합물이 먼저 용해된다.

특정한 실시양태에서, 약학 조성물은 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 활성 화합물의 가공을 돕는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리적으로 허용 가능한 담체를 사용하여 임의의 통상의 방식으로 제제화된다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 의존한다. 임의의 약학적 허용 가능한 기술, 담체 및 부형제는 적절하게 임의로 사용될 수 있다. 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 통상의 방식으로, 예컨대 단지 예로서 통상의 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 빻기, 유화, 캡슐화, 포획 또는 압축 과정에 의하여 제조된다.

약학 조성물은 종종 본원에서 활성제 또는 성분으로서 지칭되는 적어도 하나의 약학적 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제 및, 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X 중 하나 이상의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염을 포함한다. 활성 성분은 유리 산 또는 유리 염기 형태로 또는 약학적 허용 가능한 염 형태로 존재할 수 있다. 추가로, 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 비용매화된 형태로 또는 약학적 허용 가능한 용매, 예컨대 물 및 에탄올을 사용하여 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 게다가, 약학 조성물은 기타 의학적 또는 약학적 약제, 담체, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤화제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염, 완충제 및/또는 기타 치료적 중요한 물질을 임의로 포함한다.

임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염을 포함하는 조성물의 제조 방법은 하나 이상의 불활성, 약학적 허용 가능한 부형제 또는 담체와 함께 화합물을 제제화하여 고체, 반고체 또는 액체를 형성하는 것을 포함한다. 고체 조성물은 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카세제 및 좌제를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 액체 조성물은 화합물이 용해된 액제, 화합물을 포함하는 에멀젼 또는, 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염을 포함하는 리포좀, 미셀 또는 나노입자를 함유하는 액제를 포함한다. 반고체 조성물은 겔, 현탁제 및 크림을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 약학 조성물의 형태는 액체 용액 또는 현탁액, 사용전 액체 중에서 용액 또는 현탁액에 적절한 고체 형태 또는 에멀젼으로서포함된다. 그러한 조성물은 또한 소량의 비독성 보조 물질, 예컨대 습윤화제 또는 유화제, pH 완충제 등을 임의로 함유한다.

몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 예시로 약제가 용액 중에, 현탁액 중에 또는 둘다 중에 존재하는 액체의 형태를 취한다. 통상적으로 조성물이 용액 또는 현탁액으로서 투여될 때 약제의 제1의 부분은 용액 중에 존재하며, 약제의 제2의 부분은 과립 형태로, 액체 매트릭스 중의 현탁액 중에 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 액체 조성물은 겔 제제를 포함한다. 기타 실시양태에서, 액체 조성물은 수성이다.

특정한 실시양태에서, 수성 현탁액은 하나 이상의 중합체를 현탁제로서 함유한다. 중합체는 수용성 중합체, 예컨대 셀룰로스 중합체, 예를 들면 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 수불용성 중합체, 예컨대 가교된 카르복실-함유 중합체를 포함한다. 본원에 기재된 특정한 약학 조성물은 예를 들면 카르복시메틸셀룰로스, 카르보머(아크릴산 중합체), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카르보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 알긴산나트륨 및 덱스트란으로부터 선택된 점막부착성 중합체를 포함한다.

약학 조성물은 또한 본원에 기재된 화합물의 용해도를 돕는 가용화제를 임의로 포함한다. 용어 "가용화제"는 일반적으로 약제의 미셀 용액 또는 진용액을 형성하게 되는 약제를 포함한다. 특정한 허용 가능한 비이온성 계면활성제, 예를 들면 폴리소르베이트 80은 글리콜, 폴리글리콜, 예컨대 안과적으로 허용 가능한 폴리에틸렌 글리콜 400 및 글리콜 에테르와 같이 가용화제로서 유용하다.

약학 조성물은 산, 예컨대 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산; 염기, 예컨대 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 락트산나트륨 및 트리스-히드록시메틸아미노메탄; 및 완충제, 예컨대 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄을 포함한 하나 이상의 pH 조절제 또는 완충제를 임의로 포함한다. 상기 산, 염기 및 완충제는 조성물의 pH를 허용 가능한 범위내로 유지하는데 필요한 양으로 포함된다.

추가로, 유용한 조성물은 또한 조성물의 오스말농도를 허용 가능한 범위로 만드는데 필요한 양으로 하나 이상의 염을 임의로 포함한다. 그러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 염화물, 시트르산염, 아스코르브산염, 붕산염, 인산염, 중탄산염, 황산염, 티오황산염 또는 중아황산염 음이온을 갖는 것을 포함하며; 적절한 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 중아황산나트륨 및 황산암모늄을 포함한다.

약학 조성물은 미생물 활성을 억제하는 하나 이상의 방부제를 임의로 포함한다. 적절한 방부제는 수은 함유 물질, 예컨대 메르펜 및 티오메르살; 안정화된 이산화염소; 4급 암모늄 화합물, 예컨대 염화벤잘코늄, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드를 포함한다.

약학 조성물은 물리적 안정성을 향상시키거나 또는 기타 목적을 위한 하나 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 적절한 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 및 식물성 오일, 예를 들면 폴리옥시에틸렌(60) 수소화 피마자유; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 예를 들면 옥토시놀 10, 옥토시놀 40을 포함한다.

약학 조성물은 필요할 경우 화학적 안정성을 향상시키는 하나 이상의 항산화제를 포함할 수 있다. 적절한 항산화제는 단지 예로서 아스코르브산 및 메타중아황산나트륨을 포함한다.

특정한 실시양태에서, 수성 현탁 조성물은 단일 투여 재밀폐 불가한 용기내에 포장된다. 대안으로, 복수 투여 밀폐 가능한 용기는 조성물 중에 방부제를 포함하는 것이 통상적인 경우 사용된다.

특정한 실시양태에서, 소수성 약학적 화합물을 위한 전달계를 사용한다. 리포좀 및 에멀젼은 본원에 유용한 전달 비히클 또는 담체의 예이다. 특정한 실시양태에서, 유기 용매, 예컨대 N-메틸피롤리돈도 또한 사용된다. 추가의 실시양태에서, 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 지속 방출계, 예컨대 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 사용하여 전달된다. 각종 지속 방출 물질은 본원에서 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 지속 방출 캡슐은 수 주 내지는 100 일 이하에 걸쳐 화합물을 방출한다. 치료제의 화학적 성질 및 생물학적 안정성에 의존하여 단백질 안정화를 위한 추가의 전략을 사용한다.

특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 제제는 하나 이상의 항산화제, 금속 킬레이트제, 티올 함유 화합물 및/또는 기타 일반적인 안정화제를 포함한다. 상기 안정화제의 예는 (a) 약 0.5% 내지 약 2% w/v 글리세롤, (b) 약 0.1% 내지 약 1% w/v 메티오닌, (c) 약 0.1% 내지 약 2% w/v 모노티오글리세롤, (d) 약 1 mM 내지 약 10 mM EDTA, (e) 약 0.01% 내지 약 2% w/v 아스코르브산, (f) 0.003% 내지 약 0.02% w/v 폴리소르베이트 80, (g) 0.001% 내지 약 0.05% w/v. 폴리소르베이트 20, (h) 아르기닌, (i) 헤파린, (j) 덱스트란 술페이트, (k) 시클로덱스트린, (l) 펜토산 폴리술페이트 및 기타 헤파리노이드, (m) 2가 양이온, 예컨대 마그네슘 및 아연; 또는 (n) 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

몇몇 실시양태에서, 약학 조성물에 제공된 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 농도는 약: 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%,14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002% 또는 0.0001% w/w, w/v 또는 v/v 미만이다.

몇몇 실시양태에서, 약학 조성물에 제공된 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 농도는 약: 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25% 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25% 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25% 17%, 16.75%, 16.50%, 16.25% 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25% 15%, 14.75%, 14.50%, 14.25% 14%, 13.75%, 13.50%, 13.25% 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25%, 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25% 11%, 10.75%, 10.50%, 10.25% 10%, 9.75%, 9.50%, 9.25% 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25% 8%, 7.75%, 7.50%, 7.25% 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25% 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25% 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 1.25%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002% 또는 0.0001% w/w, w/v 또는 v/v 초과이다.

몇몇 실시양태에서, 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 농도는 약 0.0001% 내지 약 50%, 약 0.001% 내지 약 40%, 약 0.01% 내지 약 30%, 약 0.02% 내지 약 29%, 약 0.03% 내지 약 28%, 약 0.04% 내지 약 27%, 약 0.05% 내지 약 26%, 약 0.06% 내지 약 25%, 약 0.07% 내지 약 24%, 약 0.08% 내지 약 23%, 약 0.09% 내지 약 22%, 약 0.1% 내지 약 21%, 약 0.2% 내지 약 20%, 약 0.3% 내지 약 19%, 약 0.4% 내지 약 18%, 약 0.5% 내지 약 17%, 약 0.6% 내지 약 16%, 약 0.7% 내지 약 15%, 약 0.8% 내지 약 14%, 약 0.9% 내지 약 12%, 약 1% 내지 약 10% w/w, w/v 또는 v/v 범위내이다.

몇몇 실시양태에서, 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 농도는 약 0.001% 내지 약 10%, 약 0.01% 내지 약 5%, 약 0.02% 내지 약 4.5%, 약 0.03% 내지 약 4%, 약 0.04% 내지 약 3.5%, 약 0.05% 내지 약 3%, 약 0.06% 내지 약 2.5%, 약 0.07% 내지 약 2%, 약 0.08% 내지 약 1.5%, 약 0.09% 내지 약 1%, 약 0.1% 내지 약 0.9% w/w, w/v 또는 v/v 범위내이다

몇몇 실시양태에서, 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 양은 약: 10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g 또는 0.0001 g 이하이다.

몇몇 실시양태에서, 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 양은 약: 0.0001 g, 0.0002 g, 0.0003 g, 0.0004 g, 0.0005 g, 0.0006 g, 0.0007 g, 0.0008 g, 0.0009 g, 0.001 g, 0.0015 g, 0.002 g, 0.0025 g, 0.003 g, 0.0035 g, 0.004 g, 0.0045 g, 0.005 g, 0.0055 g, 0.006 g, 0.0065 g, 0.007 g, 0.0075 g, 0.008 g, 0.0085 g, 0.009 g, 0.0095 g, 0.01 g, 0.015 g, 0.02 g, 0.025 g, 0.03 g, 0.035 g, 0.04 g, 0.045 g, 0.05 g, 0.055 g, 0.06 g, 0.065 g, 0.07 g, 0.075 g, 0.08 g, 0.085 g, 0.09 g, 0.095 g, 0.1 g, 0.15 g, 0.2 g, 0.25 g, 0.3 g, 0.35 g, 0.4 g, 0.45 g, 0.5 g, 0.55 g, 0.6 g, 0.65 g, 0.7 g, 0.75 g, 0.8 g, 0.85 g, 0.9 g, 0.95 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5, 3 g, 3.5, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5g, 7 g, 7.5g, 8 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g 또는 10 g 초과이다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 양은 0.0001-10 g, 0.0005-9 g, 0.001-8 g, 0.005-7 g, 0.01-6 g, 0.05-5 g, 0.1-4 g, 0.5-4 g 또는 1-3 g 범위내이다.

키트 /제조 물품

본원에 기재된 치료적 적용예에서의 사용을 위하여, 키트 및 제조 물품이 또한 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 그러한 키트는 하나 이상의 용기, 예컨대 바이알, 튜브 등을 수용하기 위하여 구획되는 캐리어, 포장 또는 용기를 포함하며, 각각의 용기(들)는 본원에 기재된 방법에 사용하고자 하는 별도의 성분 중 하나를 포함한다. 적절한 용기는 예를 들면 병, 바이알, 주사기 및 테스트 튜브를 포함한다. 용기는 각종 소재, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로 형성된다.

본원에 제공된 제조 물품은 포장 재료를 함유한다. 약학적 제품을 포장하는데 사용하기 위한 포장 재료는 예를 들면 미국 특허 제5,323,907호, 제5,052,558호 및 제5,033,252호에서의 것을 포함한다. 약학적 포장 재료의 예는 블리스터 팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 주사기, 병 및, 선택된 제제 및 투여 및 치료의 의도한 방식에 적절한 임의의 포장 재료를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예를 들면 용기(들)는 임의로 조성물 중에 또는 본원에 개시된 바와 같은 기타 약제와 조합하여 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염을 포함한다. 용기(들)는 무균 접근 포트(예를 들면 피하 주사 바늘에 의하여 천공 가능한 스토퍼를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알임)를 임의로 갖는다. 그러한 키트는 본원에 기재된 방법에서의 그의 사용과 관련된 확인 설명 또는 라벨 또는 사용설명서와 함께 화합물을 임의로 포함한다.

예를 들면, 키트는 통상적으로 하나 이상의 추가의 용기를 포함하며, 각각은 본원에 기재된 화합물의 사용을 위한 상업적 및 사용자 관점으로부터 바람직한 각종 물질(예컨대 임의로 농축된 형태의 시약 및/또는 디바이스) 중 하나 이상을 갖는다. 그러한 물질의 비제한적인 예는 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 주사기; 캐리어, 패키지, 용기, 바이알 및/또는 내용물 목록을 나타내는 튜브 라벨 및/또는 사용설명서 및 사용설명서를 갖는 포장 삽입물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 사용설명서의 세트도 또한 통상적으로 포함될 것이다. 라벨은 임의로 용기 상에 존재하거나 또는 용기와 회합된다. 예를 들면 라벨을 형성하는 문자, 숫자 또는 기타 부호가 용기 자체에 부착, 성형 또는 에칭될 때 라벨이 용기 상에 존재하며, 예를 들면 포장 삽입물로서 용기를 또한 수용하는 저장소 또는 캐리어 내에 존재할 때 라벨은 용기와 회합된다. 게다가, 라벨은 내용물이 구체적인 치료적 적용예를 위하여 사용된다는 것을 나타내는데 사용된다. 게다가, 라벨은 예컨대 본원에 기재된 방법에서 내용물의 사용에 대한 지침을 나타낸다. 특정한 실시양태에서, 약학 조성물은 본원에 제공된 화합물을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유하는 팩 또는 디스펜서 디바이스 내에 제시된다. 팩은 예를 들면 금속 또는 플라스틱 호일, 예컨대 블리스터 팩을 함유한다. 또는, 팩 또는 디스펜서 디바이스는 투여를 위한 사용설명서를 수반한다. 또는, 팩 또는 디스펜서는 약제의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의하여 처방된 형태로 용기와 회합된 안내문을 동반하며, 여기서 안내문은 인간 또는 수의과 투여를 위한 약물 형태의 기관에 의한 승인을 반영한다. 그러한 안내문은 예를 들면 처방 약물 또는 승인된 제품 삽입물에 대하여 미국 식품의약국이 승인한 라벨링이다. 몇몇 실시양태에서, 적합한 약학적 담체 중에 제제화된 본원에 제공된 화합물을 함유하는 조성물을 생성하며, 적절한 용기 내에 넣고, 나타낸 병태의 치료에 대하여 라벨링한다.

방법

본 발명은 세포를 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 메닌 및 하나 이상의 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질 또는 MLL 부분 일렬 중복(Partial Tandem Duplication))의 상호작용의 억제 방법을 제공한다. 메닌 및 하나 이상의 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질 또는 MLL 부분 일렬 중복)의 상호작용의 억제는 당업계에 공지된 광범위한 방식에 의하여 평가 및 예시될 수 있다. 비제한적인 예는 (a) 하나 이상의 단백질 또는 단백질 분절(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질, MLL 부분 일렬 중복 또는 그의 펩티드 분절)에 결합되는 메닌에서의 감소; (b) 세포 증식 및/또는 세포 생존율에서의 감소; (c) 세포 분화에서의 증가; (d) MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질 및/또는 MLL 부분 일렬 중복의 하류 표적(예를 들면, HOXA9, DLX2 및 MEIS1)의 레벨에서의 감소; 및/또는 (e) 종양 용적 및/또는 종양 용적 성장율에서의 감소의 표시를 포함한다. 키트 및 시판 검정은 상기 중 하나 이상을 측정하기 위하여 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 메닌, MLL, MLL1, MLL2 및/또는 MLL 융합 단백질에 의하여 관련된 병태(예를 들면, 암)를 포함하나 이에 제한되지 않는 질환 병태를 치료하기 위한 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물의 사용 방법을 제공한다.

몇몇 실시양태에서, 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염을 포함하는 임의의 상기 약학 조성물의 유효량을 암의 치료를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법에 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 암은 MLL 융합 단백질에 의하여 매개된다. 기타 실시양태에서, 암은 백혈병, 유방암, 전립선암, 췌장암, 폐암, 간암, 피부암 또는 뇌 종양이다. 특정한 실시양태에서, 암은 백혈병이다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 질병의 치료를 필요로 하는 피험체가 MLL 융합 단백질을 갖는지의 여부 및 피험체가 MLL 융합 단백질을 갖는 것으로 결정되는지의 여부를 결정한 후, 피험체에게 치료적 유효 투여량의 하나 이상의 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그를 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체의 질병의 치료 방법을 제공한다.

MLL 융합 단백질은 또한 혈액암(예, 혈액, 골수 및/또는 림프절에 영향을 미치는 암)에서 확인되었다. 따라서, 특정한 실시양태는 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물을 혈액암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것에 관한 것이다. 그러한 혈액암은 백혈병 및 림프종을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예를 들면 본원에 개시된 화합물은 질환, 예컨대 급성 림프모구 백혈병(ALL), 급성 림프성 백혈병(AML), 만성 림프성 백혈병(CLL), 소 림프세포성 림프종(SLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 단핵구 백혈병(AMoL), 털세포 백혈병 및/또는 기타 백혈병의 치료에 사용될 수 있다. 기타 실시양태에서, 화합물은 림프종, 예컨대 호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종의 모든 아형의 치료에 사용될 수 있다.

종양 또는 암이 MLL 융합 단백질을 포함하는지의 여부의 결정은 MLL 융합 단백질을 코딩시키는 뉴클레오티드 서열을 평가하거나, MLL 융합 단백질의 아미노산 서열을 평가하거나 또는 추정 MLL 융합 단백질의 특징을 평가하여 착수될 수 있다.

MLL 융합 단백질 뉴클레오티드 서열의 검출 방법은 당업자에 의하여 공지되어 있다. 그러한 방법은 폴리머라제 연쇄 반응-제한 분절 길이 다형성(PCR-RFLP) 검정, 폴리머라제 연쇄 반응-단일 가닥 입체 다형성(PCR-SSCP) 검정, 실시간 PCR 검정, PCR 염기서열결정, 돌연변이 대립유전자-특이성 PCR 증폭(MASA) 검정, 직접 염기서열결정, 프라이머 확장 반응, 전기영동, 올리고뉴클레오티드 결찰 검정, 하이브리드형성 검정, TaqMan 검정, SNP 유전형 검정, 고해상 용융 검정 및 마이크로어레이 분석을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 몇몇 실시양태에서, MLL 융합 단백질은 예를 들면 MLL 또는 융합 파트너 유전자에서 특이성 구역(예를 들면, 엑손 2 및/또는 엑손 3)의 직접 염기서열결정 방법을 사용하여 확인한다. 그러한 기술은 서열화된 부위에서의 모든 가능한 돌연변이를 확인할 것이다.

MLL 융합 단백질의 검출 방법은 당업자에 의하여 공지되어 있다. 그러한 방법은 융합 단백질, 단백질 전기영동 및 웨스턴 블롯팅 및 직접 펩티드 염기서열결정에 대하여 특이적인 결합제(예를 들면, 항체)를 사용한 MLL 융합 단백질의 검출을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

종양 또는 암이 MLL 융합 단백질을 포함하는지의 여부에 대한 결정 방법은 각종 샘플을 사용할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 샘플은 종양 또는 암을 갖는 피험체로부터 취한다. 몇몇 실시양태에서, 샘플은 암 또는 종양을 갖는 피험체로부터 취한다. 몇몇 실시양태에서, 샘플은 신선한 종양/암 샘플이다. 몇몇 실시양태에서, 샘플은 냉동된 종양/암 샘플이다. 몇몇 실시양태에서, 샘플은 포르말린-고정된 파라핀-매립된 샘플이다. 몇몇 실시양태에서, 샘플은 세포 용해물로 가공된다. 몇몇 실시양태에서, 샘플은 DNA 또는 RNA로 가공된다.

본 발명은 또한 포유동물에게 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 과증식성 질병의 치료 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 그러한 방법은 암, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 청년기에서의 암, 소아기 부신피질 암종, AIDS-관련 암(예를 들면, 림프종 및 카포시 육종), 항문암, 충수암, 성상세포종, 비정형 기형, 기저세포암, 담관암, 방광암, 골암, 뇌간 신경교종, 뇌 종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 유암 종양, 비정형 기형, 배아 종양, 생식 세포 종양, 원발성 림프종, 자궁 경부암, 소아암, 척삭종, 심장 종양, 만성 림프성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수증식성 질환, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 간외 도관암(DCIS), 배아 종양, CNS암, 자궁내막암, 뇌실막세포종, 식도암, 감각신경모세포종, 유잉 육종, 두개외 배아 세포 종양, 고환외 배아 세포 종양, 안암, 뼈의 섬유 조직구종, 담낭암, 위암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 간질 종양(GIST), 배아 세포 종양, 융모상피성 종양, 털세포 백혈병, 두경부암, 심장암, 간암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안구내 흑색종, 도세포 종양, 췌장 신경내분비 종양, 신장암, 후두암, 구순 및 구강 암, 간암, 소엽 상피내 암종(LCIS), 폐암, 림프종, 잠복 원발성의 전이성 편평상피 경부암, 정중관 암종, 구강암 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종/형질 세포 종양, 균상식육종, 골수형성이상 증후군, 골수형성이상/골수증식 신생물, 다발성 골수종, 메르켈 세포 암종, 악성 중피종, 뼈의 악성 섬유조직구종 및 골육종, 비강 및 부비동 암, 비인두암, 신경모세포종, 비-호지킨 림프종, 비-소세포 폐암(NSCLC), 구강암, 구순 및 구강 암, 구인두암, 난소암, 췌장암, 유두종증, 부신경절종, 부비동 및 비강 암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 흉막폐 아세포종, 원발성 중추신경계(CNS) 림프종, 전립선암, 직장암, 전이 세포암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 피부암, 위암, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 신우뇨관의 전이 세포 암, 융모성 종양, 소아 희귀암, 요도암, 자궁 육종, 질암, 외음부암 또는 바이러스-유발 암의 치료에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 그러한 방법은 비-암성 과증식성 질병, 예컨대 피부의 양성 과다형성(예를 들면, 건선), 재협착 또는 전립선(예를 들면, 양성 전립선 비대증(BPH))의 치료에 관한 것이다. 몇몇 경우에서, 그러한 방법은 백혈병, 혈액암, 고형 종양암, 전립선암(예를 들면, 호르몬-불응성 전립선암), 유방암, 유잉 육종, 골 육종, 골 원발성 육종, T-세포 전림프구 백혈병, 신경교종, 교모세포종, 간암(예를 들면, 간세포 암종) 또는 당뇨병의 치료에 관한 것이다. 몇몇 경우에서, 백혈병은 AML, ALL, 혼합 직계성 백혈병 또는 MLL의 부분 일렬 중복을 갖는 백혈병을 포함한다.

특정한 실시양태에서, 본 발명은 임의의 상기 기재된 화합물(또는 이를 포함하는 약학 조성물)의 유효량을 폐암의 치료를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 폐암의 치료 방법에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, 폐암은 비-소세포 폐 암종(NSCLC), 예를 들면 선암종, 편평 세포 폐 암종 또는 대세포 폐 암종이다. 기타 실시양태에서, 폐암은 소세포 폐 암종이다. 개시된 화합물을 사용하여 치료 가능한 기타 폐암은 선 종양, 카르시노이드 종양 및 미분화 암종을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 화합물 또는 그러한 화합물의 화학적 허용 가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소, 수화물 또는 유도체를 사용하여 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 피험체는 예를 들면 급성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 청년기에서의 암, 소아기 부신피질 암종, AIDS-관련 암(예를 들면, 림프종 및 카포시 육종), 항문암, 충수암, 성상세포종, 비정형 기형, 기저세포암, 담관암, 방광암, 골암, 뇌간 신경교종, 뇌 종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 유암 종양, 비정형 기형, 배아 종양, 배아 세포 종양, 원발성 림프종, 자궁 경부암, 소아암, 척삭종, 심장 종양, 만성 림프성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수증식성 질환, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 간외 도관암(DCIS), 배아 종양, CNS암, 자궁내막암, 뇌실막세포종, 식도암, 감각신경모세포종, 유잉 육종, 두개내 배아 세포 종양, 고환외 배아 세포 종양, 안암, 뼈의 섬유 조직구종, 담낭암, 위암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 간질 종양(GIST), 배아 세포, 융모상피성 종양, 털세포 백혈병, 두경부암, 심장암, 간암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안구내 흑색종, 도세포 종양, 췌장 신경내분비 종양, 신장암, 후두암, 구순 및 구강 암, 간암, 소엽 상피내 암종(LCIS), 폐암, 림프종, 잠복 원발성의 전이성 편평상피 경부암, 정중관 암종, 구강암 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종/형질 세포 종양, 균상식육종, 골수형성이상 증후군, 골수형성이상/골수증식 신생물, 다발성 골수종, 메르켈 세포 암종, 악성 중피종, 뼈의 악성 섬유조직구종 및 골육종, 비강 및 부비동 암, 비인두암, 신경모세포종, 비-호지킨 림프종, 비-소세포 폐암(NSCLC), 구강암, 구순 및 구강 암, 구인두암, 난소암, 췌장암, 유두종증, 부신경절종, 부비동 및 비강 암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 흉막폐 아세포종, 원발성 중추신경계(CNS) 림프종, 전립선암, 직장암, 전이 세포 암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 피부암, 위암, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 신우뇨관의 전이 세포 암, 융모성 종양, 소아 희귀암, 요도암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 바이러스-유발 암, 백혈병, 혈액암, 고형 종양암, 전립선암, 호르몬-불응성 전립선암, 유방암, 유잉 육종, 골 육종, 골 원발성 육종, T-세포 전림프구 백혈병, 신경교종, 교모세포종, 간세포 암종, 간암 또는 당뇨병을 갖는 것으로 진단된 피험체를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물로 치료되는 피험체는 비-암성 과증식성 질병, 예컨대 피부의 양성 과다형성(예를 들면, 건선), 재협착 또는 전립선(예를 들면, 양성 전립선 비대증(BPH))을 갖는 것으로 진단된 피험체를 포함한다.

본 발명은 메닌을 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 유효량과 접촉시켜 메닌 및 하나 이상의 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질 또는 MLL 부분 일렬 중복)의 상호작용을 조정하는 방법을 추가로 제공한다. 조정은 메닌, 그의 결합 파트너 중 하나 이상 및/또는 메닌 또는 그의 결합 파트너 중 하나 이상의 하류 표적 중 하나 이상의 단백질 활성을 억제 또는 활성화시킬 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명은 메닌을 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 유효량과 접촉시켜 메닌 및 하나 이상의 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질 또는 MLL 부분 일렬 중복)의 상호작용의 억제 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명은 메닌, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질 및/또는 MLL 부분 일렬 중복을 발현시키는 세포, 조직 또는 기관을 접촉시켜 메닌 및 하나 이상의 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질 또는 MLL 부분 일렬 중복)의 상호작용의 억제 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명은 설치류 및 포유동물(예를 들면, 인간)을 포함하나 이에 제한되지 않는 피험체에게 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 유효량을 투여하여 피험체에서의 단백질 활성의 억제 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 조정율은 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%를 초과한다. 몇몇 실시양태에서, 억제율은 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%를 초과한다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 세포에서 메닌 및 하나 이상의 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질 또는 MLL 부분 일렬 중복)의 상호작용을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물과 세포를 접촉시켜 세포에서의 메닌 및 하나 이상의 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질 또는 MLL 부분 일렬 중복)의 상호작용의 억제 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명은 조직에서 메닌 및 하나 이상의 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질 또는 MLL 부분 일렬 중복)의 상호작용을 억제하기에 충분한 양의 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염과 조직을 접촉시켜 조직에서의 메닌 및 하나 이상의 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질 또는 MLL 부분 일렬 중복)의 상호작용의 억제 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명은 유기체에서 메닌 및 하나 이상의 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질 또는 MLL 부분 일렬 중복)의 상호작용을 억제하는 양의 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염과 유기체를 접촉시켜 유기체에서 메닌 및 하나 이상의 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질 또는 MLL 부분 일렬 중복)의 상호작용의 억제 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명은 동물에서 메닌 및 하나 이상의 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질 또는 MLL 부분 일렬 중복)의 상호작용을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물과 동물을 접촉시켜 동물에서 메닌 및 하나 이상의 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질 또는 MLL 부분 일렬 중복)의 상호작용의 억제 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에서 메닌 및 하나 이상의 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질 또는 MLL 부분 일렬 중복)의 상호작용을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물과 포유동물을 접촉시켜 포유동물에서 메닌 및 하나 이상의 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질 또는 MLL 부분 일렬 중복)의 상호작용의 억제 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 메닌 및 하나 이상의 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질 또는 MLL 부분 일렬 중복)의 상호작용을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물과 인간을 접촉시켜 인간에서 메닌 및 하나 이상의 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질 또는 MLL 부분 일렬 중복)의 상호작용의 억제 방법을 제공한다. 본 발명은 치료를 필요로 하는 피험체에서 메닌 및 하나 이상의 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질 또는 MLL 부분 일렬 중복)의 상호작용에 의하여 매개되는 질환의 치료 방법을 제공한다.

본 발명은 메닌을 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 메닌의 안정화 방법을 추가로 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 접촉 단계는 메닌을 안정화시키기에 충분한 양의 화합물과 메닌을 접촉시키는 단계를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 접촉 단계는 생체내 실시된다. 몇몇 실시양태에서, 접촉 단계는 시험관내 실시된다. 몇몇 실시양태에서, 접촉 단계는 세포 내에서 실시된다.

본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 피험체에게 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하여 하나 이상의 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질 또는 MLL 부분 일렬 중복)과의 메닌 상호작용에 의하여 매개된 질병의 치료 방법을 제공한다.

본 발명은 치료를 필요로 하는 피험체에게 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하여 상기 피험체에서 염색체 11q23 상의 염색체 재배열에 의하여 매개된 질병의 치료 방법을 추가로 제공한다.

본 발명은 또한 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염의 유효량을 질환 또는 병태를 앓고 있는 피험체에게 투여하여 질환 또는 병태의 치료 방법을 제공한다.

본 발명은 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염을 질환 또는 병태를 앓고 있는 피험체에게 투여하며, 여기서 화합물은 메닌에 결합되며, 메닌과 하나 이상의 단백질(예를 들면, MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질 또는 MLL 부분 일렬 중복)의 상호작용을 억제하는 질환 또는 병태의 치료 방법을 추가로 제공한다.

본 발명은 또한 기타 경로를 조정하는 것으로 공지된 약제 또는 동일한 경로의 기타 성분 또는, 심지어 표적 효소의 중첩 세트를 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염과의 조합으로 사용하는 조합 요법을 위한 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 그러한 요법은 상승적 또는 상가적 치료 효과를 제공하기 위하여 본 발명의 하나 이상의 화합물과 화학요법제, 치료 항체 및 방사선 처치의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

필요할 경우, 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물은 노치(Notch) 억제제 및/또는 c-Myb 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 필요할 경우, 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물은 MLL-WDR5 억제제 및/또는 Dot11 억제제와 조합하여 사용될 수 있다.

다수의 화학요법제는 현재 당업계에 공지되어 있으며, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화학요법제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 삽입성 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 변형제, 항호르몬, 혈관신생 억제제 및 항안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

비제한적인 예는 화학요법제, 세포독성제 및 비-펩티드 소분자, 예컨대 글리벡(Gleevec)^® (이미티닙 메실레이트), 벨케이드(Velcade)^® (보르테조밉), 카소덱스(Casodex) (비칼루타미드), 이레싸(Iressa)^® (게피티닙) 및 아드리아마이신(Adriamycin)뿐 아니라 화학요법제의 호스트이다. 화학요법제의 비제한적인 예는 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시클로포스파미드(싸이톡산(CYTOXAN)™); 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민, 알트레타민을 포함한 메틸아멜라민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스파오라미드 및 트리메틸올로멜라민; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 염산염, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제, 예컨대 악클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 칼리케아미신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 카소덱스(Casodex)™, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 디옥소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 펩플로마이신, 포트피로마이신, 푸로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 폴산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테롭테린, 트리메트렉세이트; 푸린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토푸린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신약, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 폴산 보충제, 예컨대 프롤린산; 아세글락톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK.RTM.; 라족산; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미톨락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁산, 예를 들면 파클리탁셀(탁솔(TAXOL)™, 브리스톨-마이어즈 스큅 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology), 미국 뉴저지주 프린스톤 소재) 및 도세탁셀(탁소테레(TAXOTERE)™, 롱쁠랑 로레(Rhone-Poulenc Rorer), 프랑스 안토니 소재); 레티노산; 에스페라미신; 카페시타빈; 및 임의의 상기의 약학적 허용 가능한 염, 산 또는 유도체를 포함한다. 또한, 적절한 화학요법 세포 조절제로서 종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 억제하는 작용을 하는 항호르몬제, 예컨대 타목시펜(놀바덱스(Nolvadex™), 랄록시펜, 아로마타제 억제 4(5)-이미다졸, 4-히드록시타콕시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY 117018, 온나프리스톤 및 토레미펜(파레스톤)을 포함한 항에스트로겐; 및 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린; 클로람부실; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토푸린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈; 노반트론; 테니포시드; 다우노마이신; 아미놉테린; 크셀로다; 이반드로네이트; 캄프토테신-11(CPT-11); 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴(DMFO)이 포함된다. 필요할 경우, 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물은 통상적으로 처방된 항암 약물, 예컨대 헤르셉틴(Herceptin)^®, 아바스틴(Avastin)^®, 에르비툭스(Erbitux)^®, 리툭산(Rituxan)^®, 탁솔(Taxol)^®, 아리미덱스(Arimidex)^®, 탁소테레(Taxotere)^®, ABVD, 아비신(AVICINE), 아바고보맙(Abagovomab), 아크리딘(Acridine) 카르복사미드, 아데카투무맙(Adecatumumab), 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신, 알파라딘(Alpharadin), 알보시딥(Alvocidib), 3-아미노피리딘-2-카르복스알데히드 티오세미카르바존, 아모나피드(Amonafide), 안트라센디온(Anthracenedione), 항-CD22 면역독소, 항신생물제, 항종양형성 허브, 아파지쿠온(Apaziquone), 아티프리모드(Atiprimod), 아자티오프린(Azathioprine), 벨로테칸(Belotecan), 벤다무스틴(Bendamustine), BIBW 2992, 비리코다(Biricodar), 브로스탈리신(Brostallicin), 브리오스타틴(Bryostatin), 부티오닌(Buthionine) 술폭시민, CBV(화학요법), 칼리쿨린(Calyculin), 세포-주기 비특이성 항신생물제, 디클로로아세트산, 디스코데르몰리드(Discodermolide), 엘사미트루신(Elsamitrucin), 에노시타빈(Enocitabine), 에포틸론(Epothilone), 에리불린(Eribulin), 에베롤리무스(Everolimus), 엑사테칸(Exatecan), 엑시술린드(Exisulind), 페루기놀(Ferruginol), 포로데신(Forodesine), 포스페스트롤(Fosfestrol), ICE 화학요법 섭생, IT-101, 이멕손(Imexon), 이미퀴모드(Imiquimod), 인돌로카르바졸(Indolocarbazole), 이로풀벤(Irofulven), 라니퀴다르(Laniquidar), 라로탁셀(Larotaxel), 레날리도미드(Lenalidomide), 루칸톤(Lucanthone), 루르토테칸(Lurtotecan), 마포스파미드(Mafosfamide), 미토졸로미드(Mitozolomide), 나폭시딘(Nafoxidine), 네다플라틴(Nedaplatin), 올라파립(Olaparib), 오르타탁셀(Ortataxel), PAC-1, 포포(Pawpaw), 픽산트론(Pixantrone), 프로테아솜(Proteasome) 억제제, 레베카마이신(Rebeccamycin), 레시퀴모드(Resiquimod), 루비테칸(Rubitecan), SN-38, 살리노스포라미드(Salinosporamide) A, 사파시타빈(Sapacitabine), 스탠포드(Stanford) V, 스와인소닌(Swainsonine), 탈라포르핀(Talaporfin), 타리퀴다르(Tariquidar), 테가푸르(Tegafur)-우라실, 테모다르(Temodar), 테세탁셀(Tesetaxel), 트리플라틴(Triplatin) 테트라니트레이트, 트리스(2-클로로에틸)아민, 트록사시타빈(Troxacitabine), 우라무스틴(Uramustine), 바디메잔(Vadimezan), 빈플루닌(Vinflunine), ZD6126 또는 조수퀴다르(Zosuquidar)와 조합하여 사용될 수 있다.

본 발명은 추가로 포유동물에서 비정상 세포 증식을 억제하거나 또는 과증식성 질병을 치료하기 위한 방사선 요법과 조합하여 본원에 제공된 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 약학 조성물을 사용하기 위한 방법에 관한 것이다. 방사선 요법을 투여하기 위한 기술은 당업계에 공지되어 있으며, 그러한 기술은 본원에 기재된 조합 요법에 사용될 수 있다. 그러한 조합 요법에서의 본 발명의 화합물의 투여는 본원에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다.

방사선 요법은 외부-빔 요법, 내부 방사선 요법, 이식 방사선, 주촉성 방사선수술, 전신 방사선 요법, 방사선 요법 및 영구 또는 일시적 조직내 근접치료를 포함하나 이에 제한되지 않는 수 개의 방법 또는 방법의 조합 중 하나를 통하여 투여될 수 있다. 용어 "근접치료"는 본원에서 사용된 바와 같이 종양 또는 기타 증식성 조직 질환 부위에서 또는 그 부근에서 신체에 삽입되는 공간 한정된 방사성 물질에 의하여 전달된 방사선 요법을 지칭한다. 그러한 용어는 방사성 동위원소(예를 들면, At-211, I-131, I-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32 및 Lu의 방사성 동위원소)로의 노출을 포함하고자 하나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 세포 조절제로서 사용하기 위한 적절한 방사선 소스는 고체 및 액체 둘다를 포함한다. 비제한적인 예로서, 방사선 소스는 방사선핵종, 예컨대 I-125, I-131, Yb-169, 고체 소스로서 Ir-192, 고체 소스로서 I-125 또는, 광자, 베타 입자, 감마 방사선 또는 기타 치료 선을 방출하는 기타 방사선핵종일 수 있다. 방사선 물질은 또한 방사선핵종(들)의 임의의 용액, 예를 들면 I-125 또는 I-131의 용액으로부터 생성된 유체일 수 있거나 또는 방사선 유체는 고체 방사선핵종, 예컨대 Au-198, Y-90의 작은 입자를 함유하는 적절한 유체의 슬러리를 사용하여 생성될 수 있다. 게다가, 방사선핵종(들)은 겔 또는 방사선 마이크로 구체 중에서 부여될 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 약학 조성물은 항-혈관신생제, 신호 전달 억제제, 항증식제, 당분해 억제제 또는 자가포식 억제제로부터 선택된 하나 이상의 물질의 양과 조합하여 사용될 수 있다.

항혈관신생제, 예컨대 MMP-2(기질-금속단백분해효소 2) 억제제, MMP-9(기질-금속단백분해효소 9) 억제제 및 COX-11(시클로옥시게나제 11) 억제제는 본원에 기재된 본 발명의 화합물 및 약학 조성물과 함께 사용될 수 있다. 항혈관신생제는 예를 들면 라파마이신, 템시롤리무스(CCI-779), 에베롤리무스(RAD001), 소라페닙, 수니티닙 및 베바시주맙을 포함한다. 유용한 COX-II 억제제의 예는 셀레브렉스(CELEBREX)™ (알레콕시브), 발데콕시브 및 로페콕시브를 포함한다. 유용한 기질 금속단백분해효소 억제제의 예는 WO 96/33172(1996년 10월 24일 공개), WO 96/27583(1996년 3월 7일 공개), 유럽 특허 출원 제97304971.1호(1997년 7월 8일 출원), 유럽 특허 출원 제99308617.2호(1999년 10월 29일 출원), WO 98/07697(1998년 2월 26일 공개)), WO 98/03516(1998년 1월 29일 공개), WO 98/34918(1998년 8월 13일 공개), WO 98/34915(1998년 8월 13일 공개), WO 98/33768(1998년 8월 6일 공개), WO 98/30566(1998년 7월 16일 공개), 유럽 특허 공개 606,046(1994년 7월 13일 공개), 유럽 특허 공개 931,788(1999년 7월 28일 공개), WO 90/05719(1990년 5월 31일 공개), WO 99/52910(1999년 10월 21일 공개), WO 99/52889(1999년 10월 21일 공개), WO 99/29667(1999년 6월 17일 공개), PCT 국제 출원 번호 PCT/IB98/01113(1998년 7월 21일 출원), 유럽 특허 출원 제99302232.1호(1999년 3월 25일 출원), 영국 특허 출원 제9912961.1호(1999년 6월 3일 출원), 미국 가출원 번호 60/148,464(1999년 8월 12일 출원), 미국 특허 제5,863,949호(1999년 1월 26일 발행), 미국 특허 제5,861,510호(1999년 1월 19일 발행) 및 유럽 특허 공개 780,386(1997년 6월 25일 공개)에 기재되어 있으며, 이들 모두는 본원에 그 전문이 참조로 포함된다. 바람직한 MMP-2 및 MMP-9 억제제는 MMP-1을 억제하는 활성이 거의 없거나 또는 전혀 없는 것이다. 기타 기질-금속단백분해효소(예를 들면, MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP- 7, MMP-8, MMP-10, MMP-ll, MMP-12 및 MMP-13)에 대하여 MMP-2 및/또는 AMP-9를 선택적으로 억제하는 것이 더욱 바람직하다. 본 발명에 유용한 MMP 억제제의 몇몇 구체적인 예는 AG-3340, RO 32-3555 및 RS 13-0830이다.

자가포식 억제제는 클로로퀸, 3-메틸아데닌, 히드록시클로로퀸(플라퀘닐(Plaquenil)™), 바필로마이신 A1, 5-아미노-4-이미다졸 카르복스아미드 리보시드(AICAR), 오카다산, 타입 2A 또는 타입 1의 단백질 포스파타제를 억제하는 자가포식-억제 조류 독소, cAMP의 유사체 및 cAMP 레벨을 증가시키는 약물, 예컨대 아데노신, LY204002, N6-머캅토푸린 리보시드 및 빈블라스틴을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 게다가, (자가포식에 연루되어 있는) ATG5를 포함하나 이에 제한되지 않는 단백질의 발현을 억제하는 안티센스 또는 siRNA도 또한 사용될 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 또한 윤활제로서 공지된 액체 또는 고체 조직 차단체와 함께 제제화 또는 투여된다. 조직 차단체의 예는 다당류, 폴리글리칸, 세프라필름, 인터크리드 및 히알루론산을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물과 함께 투여되는 약제는 흡입에 의하여 유용하게 전달되는 임의의 적절한 약물, 예를 들면 진통제, 예를 들면 코데인, 디히드로모르핀, 에르고타민, 펜타닐 또는 모르핀; 협심증 제제, 예를 들면 딜티아젬; 항알레르기제, 예를 들면 크로모글리케이트, 케토티펜 또는 네도크로밀; 항감염제, 예를 들면 세팔로스포린, 페니실린, 스트렙토마이신, 술폰아미드, 테트라사이클린 또는 펜타미딘; 항히스타민, 예를 들면 메타피릴렌; 항염증제, 예를 들면 벡클로메타손, 플루니솔리드, 부데소니드, 티프레단, 트리암시놀론 아세토니드 또는 플루티카손; 진해제, 예를 들면 노스카핀; 기관지확장제, 예를 들면 에페드린, 아드레날린, 페노테롤, 포르모테롤, 이소프레날린, 메타프로테레놀, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 피르부테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 살부타몰, 살메테롤, 테르부탈린, 이소에타린, 툴로부테롤, 오르시프레날린 또는 (-)-4-아미노-3,5-디클로로-α-[[[6-[2-(2-피리디닐)에톡시]헥실]아미노]메틸]벤젠메탄올; 이뇨제, 예를 들면 아밀로리드; 항콜린작용제, 예를 들면 이프라트로퓸, 아트로핀 또는 옥시트로퓸; 호르몬, 예를 들면 코르티손, 히드로코르티손 또는 프레드니솔론; 크산틴, 예를 들면 아미노필린, 콜린 테오필리네이트, 리신 테오필리네이트 또는 테오필린; 및 치료 단백질 및 펩티드, 예를 들면 인슐린 또는 글루카곤을 포함한다. 적절할 경우, 약제는 염의 형태로(예를 들면 알칼리 금속 또는 아민 염으로서 또는 산 부가 염으로서) 또는 에스테르(예를 들면 저급 알킬 에스테르)로서 또는 용매화물(예를 들면 수화물)로서 사용되어 약제의 활성 및/또는 안정성을 최적화시키다는 것은 당업자에게 명백할 것이다.

조합 요법에 유용한 기타 예시의 치료제는 상기 기재된 바와 같은 약제, 방사선 요법, 호르몬 길항제, 호르몬 및 그의 방출 인자, 갑상선 및 항갑상선 약물, 에스트로겐 및 프로게스틴, 안드로겐, 부신피질자극 호르몬; 부신피질 스테로이드 및 그의 합성 유사체; 부신피질 호르몬의 합성 및 작용의 억제제, 인슐린, 경구 혈당강하제 및 내분비 췌장의 약리학, 석회화 및 골 교체율에 영향을 미치는 약제; 칼슘, 포스페이트, 부갑상선 호르몬, 비타민 D, 칼시토닌, 비타민, 예컨대 수용성 비타민, 비타민 B 복합체, 아스코르브산, 지용성 비타민, 비타민 A, K 및 E, 성장 인자, 시토킨, 케모킨, 무스카린 수용체 효능제 및 길항제; 항콜린에스테라제; 신경근육 이음부 및/또는 자율 신경절에 작용하는 약제; 카테콜아민, 교감신경흥분제 및 아드레날린 수용체 효능제 또는 길항제; 및 5-히드록시트립타민(5-HT, 세로토닌) 수용체 효능제 또는 길항제를 포함하나 이에 제한되지 않는다.

치료제는 또한 통증 및 염증을 위한 약제, 예컨대 히스타민 및 히스타민 길항제, 브라디키닌 및 브라디키닌 길항제, 5-히드록시트립타민(세로토닌), 막 인지질의 선택적 가수분해의 생성물의 생체내변환에 의하여 생성된 지질 물질, 에이코사노이드, 프로스타글란딘, 트롬복산, 류코트리엔, 아스피린, 비스테로이드성 항염증제, 진통제-해열제, 프로스타글란딘 및 트롬복산의 합성을 억제하는 약제, 유도성 시클로옥시게나제의 선택적 억제제, 유도성 시클로옥시게나제-2의 선택적 억제제, 오타코이드, 측분비 호르몬, 소마토스타틴, 가스트린, 체액 및 세포성 면역 반응에 수반된 상호작용을 매개하는 시토킨, 지질-유도된 오타코이드, 에이코사노이드, β-아드레날린 효능제, 이프라트로퓸, 글루코코르티코이드, 메틸크산틴, 소듐 채널 차단제, 아편유사제 수용체 효능제, 칼슘 채널 차단제, 막 안정화제 및 류토크리엔 억제제를 포함할 수 있다.

본원에서 고려되는 추가의 치료제는 이뇨제, 바소프레신, 물의 신장 보존에 영향을 미치는 약제, 레닌, 안지오텐신, 심근 허혈의 치료에 유용한 약제, 항고혈압제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, β-아드레날린 수용체 길항제, 고콜레스테롤혈증의 치료를 위한 약제 및 이상지질혈증의 치료를 위한 약제를 포함한다.

고려되는 기타 치료제는 위 산도의 조절에 사용되는 약물, 소화 궤양의 치료를 위한 약제, 위식도 역류 질환의 치료를 위한 약제, 위장운동촉진제, 항구토제, 과민성 대장 증후군에 사용되는 약제, 설사에 사용되는 약제, 변비에 사용되는 약제, 염증성 장 질환에 사용되는 약제, 담낭 질환에 사용되는 약제, 췌장 질환에 사용되는 약제, 원충 감염의 치료에 사용되는 약제, 말라리아, 아메바증, 편모충증, 질편모충증, 파동편모충증 및/또는 리슈만편모충증의 치료에 사용되는 약제 및/또는 연충증의 화학요법에 사용되는 약물을 포함한다. 기타 치료제는 항균제, 술폰아미드, 트리메토프림-술파메톡사졸 퀴놀론 및 요로 감염을 위한 약제, 페니실린, 세팔로스포린 및 기타, β-락탐 항생제, 아미노글리코시드를 포함하는 약제, 단백질 합성 억제제, 결핵, 조류형 결핵균 복합 질환 및 나병의 화학요법에 사용되는 약물, 항진균제, 비레트로바이러스제 및 항레트로바이러스제를 포함한 항바이러스제를 포함한다.

본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 치료적 항체의 예는 항-수용체 티로신 키나제 항체(세툭시맙, 파니투무맙, 트라스투주맙), 항 CD20 항체(리툭시맙, 토시투모맙) 및 기타 항체, 예컨대 알렘투주맙, 베바시주맙 및 겜투주맙을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

게다가, 면역조정에 사용되는 치료제, 예컨대 면역조정제, 면역억제제, 면역허용원 및 면역자극제는 본원의 방법에 의하여 고려된다. 게다가, 혈액 및 혈액-형성 기관에 작용하는 치료제, 조혈제, 성장 인자, 미네랄 및 비타민, 항응고제, 혈전용해 및 항혈소판 약물.

신장 암종의 치료의 경우 본 발명의 화합물을 소라페닙 및/또는 아바스틴과 조합할 수 있다. 자궁내막 질병의 치료의 경우 본 발명의 화합물을 디옥소루비신, 탁소테레(탁솔) 및/또는 시스플라틴(카르보플라틴)과 조합할 수 있다. 난소암 치료의 경우 본 발명의 화합물을 시스플라틴(카르보플라틴), 탁소테레, 독소루비신, 토포테칸 및/또는 타목시펜과 조합할 수 있다. 유방암의 치료의 경우 본 발명의 화합물을 탁소테레(탁솔), 겜시타빈(카페시타빈), 타콕시펜, 레트로졸, 타르세바, 라파티닙, PD0325901, 아바스틴, 헤르셉틴, OSI-906 및/또는 OSI-930과 조합될 수 있다. 폐암 치료의 경우 본 발명의 화합물을 탁소테레(탁솔), 겜시타빈, 시스플라틴, 페메트렉세드, 타르세바, PD0325901 및/또는 아바스틴과 조합할 수 있다.

본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 추가의 치료제는 문헌[Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics" Tenth Edition edited by Hardman, Limbird and Gilman or the Physician's Desk Reference]에서 찾아볼 수 있으며, 이들 문헌은 본원에 참조로 그 전문이 포함된다.

본원에 기재된 화합물은 본원에 개시된 약제 또는 기타 적절한 약제와 조합하여 치료되는 병태에 의존하여 사용될 수 있다. 그래서, 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 기타 약제와 동시-투여될 것이다. 조합 요법에 사용시, 본원에 기재된 화합물은 제2의 약제와 동시에 또는 별도로 투여된다. 그러한 조합 투여는 동일한 투여 형태로 2종의 약제의 동시 투여, 별도의 투여 형태로 동시 투여 및, 별도 투여를 포함할 수 있다. 즉, 본원에 기재된 화합물 및 본원에 기재된 임의의 약제는 동일한 투여 형태로 함께 제제화되고, 동시에 투여될 수 있다. 대안으로, 본 발명의 화합물 및 상기 기재된 임의의 약제는 동시 투여될 수 있으며, 여기서 약제 둘다는 별도의 제제 중에 존재한다. 또 다른 대안에서, 본 발명의 화합물을 투여한 직후 상기 기재된 임의의 제제를 투여할 수 있거나 또는 그 반대도 가능하다. 별도의 투여 프로토콜의 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 상기 기재된 임의의 약제는 수 분 간격으로 또는 수 시간 간격으로 또는 수 일 간격으로 투여된다.

하기 제공된 실시예 및 제조예는 본 발명의 화합물 및 그러한 화합물의 제조 방법을 추가로 입증 및 예시한다. 본 발명의 범주는 하기 실시예 및 제조예의 범주에 의하여 어떠한 방식으로도 제한되지 않는 것으로 이해하여야 한다. 하기 실시예에서 및 상세한 설명 및 청구범위를 통하여, 단일 키랄 중심을 갖는 분자는 달리 나타내지 않는다면 라세미 혼합물로서 존재한다. 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 분자는 달리 나타내지 않는다면 부분입체이성질체의 라세미 혼합물로서 존재한다. 단일의 거울상이성질체/부분입체이성질체는 당업자에게 공지된 방법에 의하여 얻을 수 있다.

실시예

화합물 합성의 비제한적인 예

화학식 I의 화합물의 합성

화학식 I의 화합물, 화합물 I-9의 합성

일반적인 합성 경로: C

II-1, II-3, II-4, II-7, II-10, II-11, II-14, II-15, II-16, II-17, II-18 및 II-19를 포함하나 이에 제한되지 않는 화합물은 일반적인 합성 경로: C와 유사한 절차를 사용하여 합성될 수 있다.

50 ㎖ 디옥산 중의 II-14-1(2.24 g) 및 트리포스겐(1.80 g)의 용액을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 II-14-2 미정제물(3.0 g, 100%)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.

POCl₃(25 ㎖) 중의 II-14-2 미정제물(1.0 g)의 용액에 PCl₅(1.7 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 희석한 후, 얼음물을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 3회 추출하고, 유기 용액을 포화 NaHCO₃으로 세정하고, 건조시키고, 농축시켰다. 얻은 II-14-3 미정제물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.

20 ㎖ THF 중의 II-14-3(750 ㎎), tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(680 ㎎) 및 DIEA(680 ㎎)의 용액을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물 용액을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(PE/EA=5:1)에 의하여 정제하여 II-14-4(500 ㎎, 42%)를 얻었다.

20 ㎖의 NMP 중의 II-14-4(450 ㎎), Zn(CN)₂(80 ㎎), DPPF(100 ㎎), Pd₂(dba)₃(100 ㎎) 및 Zn(13 ㎎)의 용액을 100℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물 용액을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(PE/EA=3:1)에 의하여 정제하여 II-14-5(200 ㎎, 45%)를 얻었다.

6 ㎖의 1:1 TFA/DCM 공용매 중의 II-14-5(100 ㎎)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 NH₃/MeOH로 희석하였다. 얻은 혼합물을 농축시켜 120 ㎎의 II-14-6 미정제물을 얻고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

10 ㎖의 DCM 중의 II-14-6 미정제물(77 ㎎), 5-포르밀-4-메틸-1-((1-트리틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-인돌-2-카르보니트릴(137 ㎎), NaBH(OAc)₃(290 ㎎) 및 TEA(140 ㎎)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하였다. 유기 용액을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(DCM/MeOH=50:1)에 의하여 정제하여 II-14-7(60 ㎎, 32%)을 얻었다.

6 ㎖의 1:1 TFA/DCM 중의 II-14-7(60 ㎎)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 NH₃/MeOH로 희석하였다. 얻은 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(DCM/MeOH=20:1)에 의하여 정제하여 II-14(25 ㎎, 59%)를 얻었다. ESI-MS m/z: 590 (M+H). ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 12.83 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.75 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.07 (m,1 H), 3.55 (s, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.56 (m, 2H).

화학식 II의 화합물, 화합물 II-1의 합성

화학식 II의 화합물, 화합물 II-3의 합성

일반적인 합성 경로: B

III-3, IV-2, IV-8, IV-9, V-13 및 V-15를 포함하나 이에 제한되지 않는 화합물은 일반적인 합성 경로: B와 유사한 절차를 사용하여 합성될 수 있다.

화학식 III의 화합물, 화합물 III-3의 합성

DCM(20 ㎖) 중의 III-3-1(750 ㎎, 3.2 mmol)의 용액에 페닐메탄아민(440 ㎎, 4.1mmol) 및 NaBH(OAc)₃(298 ㎎, 15.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(PE/EA=5:1)에 의하여 정제하여 III-3-2(500 ㎎, 수율: 48%)를 무색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z: 327(M+H).

MeOH (10 ㎖) 중의 III-3-2(500 ㎎, 1.53 mmol) 및 젖은 Pd/C(10%)의 혼합물을 H₂ 대기 하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 케이크를 MeOH 및 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 농축시켜 III-3-3(334 ㎎, 수율: 92%)을 무색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z: 181 (M-56+H).

이소프로판올(10 ㎖) 중의 III-3-3(360 ㎎, 1.42 mmol), tert-부틸 4-아미노-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(334 ㎎, 1.42 mmol)의 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(PE/EA=2:1)에 의하여 정제하여 III-3-4(110 ㎎, 수율: 17%)를 얻었다. ESI-MS m/z: 453 (M+H).

HCl/MeOH(4 N)(10 ㎖) 중의 III-3-4(110 ㎎, 0.24 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 100 ㎎의 III-3-5 염산염 미정제물을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z: 353 (M+H).

DCM(15 ㎖) 중의 III-3-5 염산염 미정제물(100 ㎎, 0.24 mmol), 5-포르밀-4-메틸-1H-인돌-2-카르보니트릴(87 ㎎, 0.48 mmol), TEA(0.20 ㎖, 1.44 mmol), NaBH(OAc)₃(300 ㎎, 1.44 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 염수로 세정하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(PE/EA=2:1)에 의하여 정제하여 III-3(17 ㎎, 수율: 14%)을 얻었다. ESI-MS m/z: 521 (M+H). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.78 (br, 1H), 8.51 (s,1H), 7.33 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.31(d, 1H), 4.76-4.90 (m, 1H), 3.52-3.77 (m, 4H), 3.20-3.26 (m, 1H), 2.95-3.02 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.33-2.53 (m, 2H), 2.13-2.17 (m, 1H), 1.77-1.81 (m, 1H).

화학식 IV의 화합물, 화합물 IV-2의 합성

화학식 IV의 화합물, 화합물 IV-8의 합성

화학식 IV의 화합물, 화합물 IV-9의 합성

일반적인 합성 경로: A

V-1을 포함하나 이에 제한되지 않는 화합물은 일반적인 합성 경로: A와 유사한 절차를 사용하여 합성될 수 있다.

화학식 V의 화합물, 화합물 V-1의 합성

DMSO(15 ㎖) 중의 V-1-1(250 ㎎, 1.0 mmol), tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(250 ㎎, 1.2 mmol), KF(298 ㎎, 15.0 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(PE/EA=3:1)에 의하여 정제하여 V-1-2(130 ㎎, 수율: 31%)를 무색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z: 418 (M+H).

HCl/MeOH(10 ㎖) 중의 V-1-2 (130 ㎎, 0.31 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 V-1-3 염산염 미정제물(98 ㎎, 수율: 89%)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS m/z: 318 (M+H).

DCM(150 ㎖) 중의 V-1-3 염산염 미정제물(98 ㎎, 0.28 mmol), 5-포르밀-4-메틸-1H-인돌-2-카르보니트릴(86 ㎎, 0.42 mmol), TEA(0.26 ㎖, 1.68 mmol), NaBH(OAc)₃(394 ㎎, 1.68 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 염수로 세정하였다. 유기 용액을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(DCM/MeOH=30:1)에 의하여 정제하여 V-1(10 ㎎, 수율: 7.5%)을 얻었다. ESI-MS m/z: 486 (M+H). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.82 (br, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.39-5.41 (m, 1H), 3.65-3.74 (m, 4H), 2.78-2.86 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.37-2.48 (m, 5H), 2.08-2.14 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 2H).

일반적인 합성 경로: D

V-3을 포함하나 이에 제한되지 않는 화합물은 일반적인 합성 경로: D와 유사한 절차를 사용하여 합성될 수 있다.

화학식 V의 화합물, 화합물 V-3의 합성

NMP(5 ㎖) 중의 V-1-1(125 ㎎, 0.5 mmol), Zn(CN)₂(60 ㎎, 0.5 mmol), Pd₂(dba)₃(5 ㎎, 0.005 mmol), Zn(3 ㎎, 0.05 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂(4 ㎎, 0.005 mmol)의 혼합물을 130℃에서 N₂ 하에서 10 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA 및 H₂O 사이에 분배시키고, 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=5:1~1:1)에 의하여 정제하여 V-3-1(60 ㎎, 수율: 49%)을 얻었다.

20 ㎖의 약 10 N H₂SO₄ 수용액 중의 V-3-1(500 ㎎, 2 mmol)의 현탁액을 100℃에서 6 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EA에 의하여 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하여 V-3-2 미정제물을 갈색 고체(200 ㎎, 40%)로서 얻고, 이를 추가로 정제하지않고 그 다음 단계에 사용하였다.

DCM(20 ㎖) 중의 V-3-2 미정제물(400 ㎎, 1.53 mmol)의 용액에 (COCl)₂(194 ㎎, 1.53 mmol) 및 1 방울의 DMF를 첨가하였다. 반응을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 V-3-3 염화물 미정제물을 얻고, 이를 추가로 정제하지않고 그 다음 단계에 사용하였다.

DCM(20 ㎖) 중의 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(854 ㎎, 4.6 mmol) 및 TEA(929 ㎎, 9.2 mmol)의 용액에 DCM(20 ㎖) 중의 V-3-3 염화물 미정제물의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 DCM으로 희석하고, NaHCO₃ 및 염수로 세정하였다. 용액을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=3:1~1:1)에 의하여 정제하여 V-3-4를 고체(300 ㎎, 수율: 46%, 2 단계)로서 얻었다.

HCl/MeOH(8 ㎖) 중의 V-3-4(120 ㎎, 0.3 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 DCM으로 희석하고, NaHCO₃으로 세정하였다. 유기 용액을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 V-3-5 미정제물을 황색 오일(120 ㎎)로서 얻었다.

DCM(20 ㎖) 중의 V-3-5 미정제물(120 ㎎, 0.3 mmol), 5-포르밀-4-메틸 -1H-인돌-2-카르보니트릴(130 ㎎, 0.6 mmol) 및 TEA(300 ㎎, 3 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, NaBH(OAc)₃(0.5 g, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 NaHCO₃ 사이에 분배시켰다. 유기 용액을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC(DCM:MeOH=20:1)에 의하여 정제하여 V-3을 황색 고체(20 ㎎, 수율: 19%)로서 얻었다. ESI-MS m/z: 499.15 (M+H). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 9.22 (br, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (m,1H), 3.8 8(m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.50 (m, 2H).

실험 검정의 비제한적인 예

형광 편광 검정. 본 실시예는 MLL의 메닌으로의 결합을 모니터링하는데 효과적인 검정을 예시한다. 형광 편광(FP) 경쟁 실험을 실시하여 IC₅₀ 값으로서 보고되는, 화합물이 메닌-MLL 상호작용을 억제하는 효능을 구하였다. MLL에서 발견되는 고 친화성 메닌 결합 모티브를 함유하는 플루오레세인-표지된 펩티드는 본원에 그 전문이 참조로 포함된 문헌[Yokoyama et al. (Cell, 2005, 123(2): 207-218)]에 의하여 생성한다. 표지된 펩티드(1.7 kDa)를 훨씬 더 큰 메닌(~67 kDa)에 결합시키는 것은 형광단의 회전 상관 시간에서의 상당한 변화를 수반하여 형광 편광 및 형광 이방성(500 ㎚에서의 여기, 525 ㎚에서의 방출)에서의 실질적인 증가를 초래한다. 화합물이 메닌-MLL 상호작용을 억제하는 효능은 FP 경쟁 실험으로 측정하며, 여기서 형광 이방성에서의 감소는 상호작용의 억제와 상관관계를 가지며, IC₅₀ 측정에 대한 판독치로서 사용된다.

균일한 시간 분해능 형광법 ( HTRF ) 검정. 균일한 시간 분해능 형광법(HTRF) 검정은 FP 검정의 결과를 확인하는 2차 검정으로서 사용된다. 몇몇 실시양태에서, HTRF 검정은 1차 검정이며, FP 검정은 결과를 확인하는 2차 검정으로서 사용된다. HTRF는 시간 분해능 검출과 조합된, 유로퓸 크립테이트(Eu³ ⁺-크립테이트) 공여체로부터 알로피코시아닌(XL665) 수용체로의 영속성 방출의 비-방사성 에너지 전달에 기초한다. Eu³ ⁺-크립테이트 공여체는 (His-태깅된 메닌을 결합시키는) 마우스 항-6His 모노클로날 항체와 접합되며, XL665-수용체는 (비오티닐화 MLL 펩티드를 결합시키는) 스트렙타비딘에 접합된다. 이들 2종의 형광단은 메닌과 MLL 펩티드와의 상호작용에 의하여 함께 할 경우, 수용체로의 에너지 전달은 665 ㎚에서의 형광 방출에서의 증가 및 증가된 HTRF 비(665 ㎚에서의 방출 강도/620 ㎚에서의 방출 강도)를 초래한다. 메닌-MLL 상호작용의 억제는 공여체를 수용체로부터 분리하여 665 ㎚에서의 방출 감소 및 감소된 HTRF 비를 초래한다.

메닌 진입 검정. 샘플 제조: 2.5 ㎕의 100 μM 화합물을 PBS 중의 47.5 ㎕의 526 nM 메닌에 첨가한다(5% DMSO 중의 5 μM 화합물 500nM 메닌 최종 농도). 반응을 실온에서 가변 시간 길이 동안 인큐베이션하고, 2.5 ㎕의 4% 포름산(FA, 0.2% 최종 농도)으로 켄칭시켰다. 방법: LTQ 선형 이온 포획 질량 분광계와 함께 써모 피니간 써베이어 오토샘플러(Thermo Finnigan Surveyor Autosampler), PDA 플러스 UV 검출기 및 MS 펌프를 사용하여 엑스칼리버(XCalibur) 소프트웨어 제어 하에서 샘플 데이타를 수집하였다. 5 ㎕ 샘플을 "노 웨이스트(no waste)" 방식으로 페노메넥스 쥬피터(Phenomenex Jupiter) 5u 300A C5(가드 컬럼) 2×4.00 ㎜ 상에 45℃에서 주입하였다. 이동상 조성: 완충액 A(95:5 물:아세토니트릴, 0.1% FA) 및 완충액 B(아세토니트릴, 0.1% FA). 구배 용리는 85:15 (완충액 A:B)의 초기 이동상 및 250 ㎕/min의 유속으로 사용하였다. 주입시, 85:15 A:B를 1.3 분 동안 유지하고, 완충액 B를 3.2 분에 걸쳐 90%로 증가시키고, 1 분 동안 유지한 후, 0.1 분 이내에 초기 조건으로 되돌리고, 2.4 분 동안 유지하였다. 총 실시 시간은 8 분이다. 빈 부피 염을 웨이스트로 보내는데 사용된 포스트-컬럼 전환 밸브를 샘플 방법의 최초 2 분 동안 사용하였다. 완충액 A의 블랭크 주입은 각각의 샘플 주입 사이에 사용하였다. 0.1% FA를 사용한 1:1 아세토니트릴:물의 니들 세정을 사용하였다. 전기분무 이온화(ESI) 소스는 300℃ 모세관 온도, 40 단위 외장 기류, 20 단위 aux 기류, 3 단위 스위프(sweep) 기류, 3.5 kV 분무 전압, 120 V 튜브 렌즈를 사용하였다. 데이타 수집: 데이타 수집은 양의 이온 전체 스캔 모드 550-1,500 Da, 10 마이크로스캔, 200 ms 최대 이온 시간으로 수행하였다. 데이타 분석: 단백질 질량 스펙트럼은 엑스칼리버 데이타파일로서 얻었다. 최선의 스캔은 엑스칼리버 쿠알 브라우저(XCalibur Qual Browser)를 사용하여 함께 추가하였다. 모든 피크를 나타내기 위하여 디스플레이 옵션을 갖는 뷰/스펙트럼 리스트(View/Spectrum List)를 사용하여 스펙트럼을 나타냈다. 편집/복사 셀 메뉴를 사용하여 질량 스펙트럼을 PC 클립보드에 복사하였다. PC 클립보드에서의 스펙트럼을 엑셀(Excel)에 붙였다. 처음 2개의 열(m/z 및 강도)은 유지하며, 세번째 열(상대적)은 삭제하였다. 그 후 나머지 2개의 열을 엑셀로부터 파일명.txt로서 탭 구분 파일(m/z 및 강도)로서 저장하였다. 그 후, 매스링스 데이타브릿지(Masslynx Databridge) 프로그램을 사용하여 파일명.txt 탭 구분 파일을 매스링스 포맷으로 전환시켰다. 몇몇 경우에서, (유사하게 전환된) 미오글로빈 스펙트럼을 사용하는 외부 보정을 매스링스에 대입하여 메닌 단백질 m/z 데이타의 m/z 값을 보정하였다. 매스링스 소프트웨어로부터의 MaxEnt1 소프트웨어는 질량 스펙트럼의 디콘볼루션에 사용하여 단백질(들)의 평균 MW를 수득하였다. 공유 부가물 형성의 비율은 디콘볼루션 처리된 스펙트럼으로부터 구하였으며, 공유 결합 반응의 반응 속도(k)를 계산하는데 사용하였다.

세포 증식 검정. 본 발명의 화합물이 세포, 예컨대 인간 백혈병, VCaP, LNCaP, 22RV1, DU145, LNCaP-AR, MV4;11, KOPN-8, ML-2, MOLM-13, 골수 세포(BMC), MLL-AF9, MLL-ENL, MLL-CBP, MLL-GAS7, MLL-AF1p, MLL-AF6, HM-2, E2A-HLF, HL-60 및 NB4 세포의 성장을 억제하는 능력은 세포 생존율 검정, 예컨대 프로메가 셀타이터-글로(Promega CellTiter-Glo)^® 발광성 세포 생존율 검정(프로메가 테크니칼 불레틴(Promega Technical Bulletin), 2015, "셀타이터-글로^® 발광성 세포 생존율 검정": 1-15, 본원에서 참조로 그의 전문이 포함됨)을 사용하여 테스트한다. 세포를 관련 농도, 예를 들면 웰당 약 1×10⁵-2×10⁵ 세포에서 96웰 평판 내에서 플레이팅한다. 본 발명의 화합물을 각각의 화합물에 대하여 8개의 2배 계열 희석으로 약 2 μM까지의 농도로 첨가한다. 세포를 37℃에서 일정 기간, 예를 들면 72 시간 동안 인큐베이션한 후, 대조용 웰 중의 세포를 계수한다. 배지를 교체하여 생육성 세포 개수를 초기 농도로 복구시키고, 화합물을 다시 공급한다. 증식은 프로메가 셀타이터-글로^® 시약을 사용하여 키트 사용설명서에 따라 약 72 시간 후 측정한다.

MLL 융합 단백질 하류 표적의 RT- PCR 분석. 하나 이상의 MLL 융합 단백질 하류 표적의 발현에 대한 본 발명의 화합물의 효과는 RT-PCR에 의하여 평가하였다. 세포, 예컨대 VCaP, LNCaP, 22RV1, DU145, LNCaP-AR, MV4;11, KOPN-8, ML-2, MOLM-13, 골수 세포(BMC), MLL-AF9, MLL-ENL, MLL-CBP, MLL-GAS7, MLL-AF1p, MLL-AF6, HM-2, E2A-HLF, HL-60 및 NB4 세포를 유효 농도의 화합물로 약 7 일 이하 동안 처리한 후, 전체 RNA를 세포로부터 알엔이지(RNeasy) 미니 키트(시아겐(QIAGEN))을 사용하여 추출하였다. 전체 RNA는 고 용량 cDNA 역전사 키트(어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems))를 사용하여 역전사시키고, 관련 유전자 전사물(예를 들면, HOXA9, DLX2 및 MEIS1)의 상대적 정량화는 실시간 PCR에 의하여 구하였다. 메닌-MLL 상호작용의 유효 억제는 HOXA9, DLX2 및 MEIS1을 포함한 MLL의 하류 표적의 하향조절을 초래하는 것으로 예상된다.

마우스에서의 약물동력학 연구. 메닌-MLL 억제제의 약물동력학은 15 ㎎/㎏에서의 정맥내(iv) 투여 및 30 ㎎/㎏에서의 경구 투여(po)후 C57BL/6 마우스 암컷에서 구한다. 화합물을 25% (v/v) DMSO, 25% (v/v) PEG-400 및 50% (v/v) PBS를 함유하는 비히클 중에 용해시킨다. 계열 혈액 샘플(50 ㎕)을 24 시간에 걸쳐 수집하고, 15,000 rpm에서 10 분 동안 원심분리하고, 분석을 위하여 저장하였다. 화합물의 혈장 농도는 개발된 LC-MS/MS 방법에 의하여 구하며, 본 연구에 대하여 입증한다. LC-MS/MS 방법은 아질런트(Agilent) 1200 HPLC 시스템으로 이루어지며, 테스트 화합물의 크로마토그래피 분리는 아질런트 조르박스 익스텐드(Agilent Zorbax Extend)-C18 컬럼 (5 ㎝×2.1 ㎜, 3.5 ㎛; 워터즈(Waters))를 사용하여 달성한다. 양의 이온 복수 반응 모니터링(MRM) 모드에서의 전기분무 이온화 소스(에이비아이-씨엑스(ABI-Sciex), 카나다 토론토 소재)를 장착한 AB 씨엑스 큐트랩(Sciex QTrap) 3200 질량 분광계를 검출에 사용한다. 모든 약물동력학 파라미터는 비구획 방법에 의하여 윈논린(WinNonlin)^® 버젼 3.2(파사이트 코포레이션(Pharsight Corporation), 미국 캘리포니아주 마운틴 뷰 소재)를 사용하여 계산한다.

마우스 이종이식 종양 모델에서의 효능 연구. 면역결핍 마우스, 예컨대 8-10 주령 암컷 누드(nu/nu) 마우스를 IACUC가 승인한 가이드라인에 따라 생체내 효능 연구에 사용한다. 백혈병 세포, 예컨대 ATCC로부터 입수한 인간 MV4-11 백혈병 세포를 니들에 의하여 암컷 누드 마우스(5×10⁶ 세포/마우스)에 피하 이식한다. 종양이 마우스에서 약 150 내지 250 ㎥의 크기가 될 때 종양을 갖는 마우스를 비히클 대조군 또는 화합물 처치군으로 (군당 동물 8 마리) 무작위 할당한다. 동물을 본 발명의 화합물로 경구 급식 또는 복강내 주사에 의하여 과도한 실험 없이도 당업자에 의하여 결정될 수 있는 바와 같은 적절한 양 및 빈도로 처치하였다. 누드 마우스에서의 피하 종양 부피 및 마우스 체중을 주당 2회 측정한다. 종양 부피는 캘리퍼를 사용하여 2개의 수직 직경을 측정하여 계산한다(V=(길이×폭²)/2). 종양 성장 억제율(%TGI=1-[처치군당 종양 부피 변화/대조군에서의 종양 부피 변화]*100)은 항종양 효능을 평가하는데 사용한다. 통계적 유의성은 단측, 2 샘플 t 테스트를 사용하여 평가한다. P<0.05는 통계적으로 유의성인 것으로 간주한다.

전립선 종양 이종이식 모델에서의 효능 연구. 면역결핍 마우스, 예컨대 4-6 주령 수컷 CB17 중증 복합 면역결핍증(SCID) 마우스를 IACUC가 승인한 가이드라인에 따라 생체내 효능 연구에 사용한다. 양친 전립선암 세포, 예컨대 VCaP 또는 LNCaP-AR 세포를 CB.17.SCID 마우스 수컷(50% 마트리겔(Matrigel) 중의 3-4×10⁶ 세포)에 피하 이식한다. 종양이 약 80 ㎣의 만져지는 크기가 될 때 종양을 갖는 마우스를 비히클 대조군 또는 화합물 처치군으로 (군당 동물 6 마리 이상) 무작위 할당한다. 동물을 본 발명의 화합물로 복강내 주사에 의하여 과도한 실험 없이도 당업자에 의하여 결정될 수 있는 바와 같은 적절한 양 및 빈도로 처치하였다. 한 예에서, 마우스를 40 ㎎/㎏의 본 발명의 화합물로 매일 복강내 주사에 의하여 2 주 동안 처치한 후, 주당 5 일로 처치한다. 피하 종양 부피 및 마우스 체중을 주당 2회 측정한다. 종양 부피는 캘리퍼를 사용하여 2개의 수직 직경을 측정하여 계산한다(V=(길이×폭²)/2).

호르몬- 불응성 전립선 종양 이종이식 모델( VCaP )에서의 효능 연구. 면역결핍 마우스, 예컨대 4-6 주령 수컷 CB17 중증 복합 면역결핍증(SCID) 마우스를 IACUC가 승인한 가이드라인에 따라 생체내 효능 연구에 사용한다. 양친 전립선암 세포, 예컨대 VCaP 세포를 CB.17.SCID 마우스 수컷(50% 마트리겔 중의 3-4×10⁶ 세포)로 피하 이식한다. 종양이 약 200-300 ㎣의 크기가 될 때 종양을 갖는 마우스를 물리적으로 거세하고, 종양을 회귀 및 약 150 ㎣로의 재성장에 대하여 관찰한다. 종양을 갖는 마우스를 비히클 대조군 또는 화합물 처치군으로 (군당 동물 6 마리 이상) 무작위 할당한다. 동물을 본 발명의 화합물로 복강내 주사에 의하여 과도한 실험 없이도 당업자에 의하여 결정될 수 있는 바와 같은 적절한 양 및 빈도로 처치하였다. 한 예에서, 마우스를 40 ㎎/㎏의 본 발명의 화합물로 매일 복강내 주사에 의하여 처치한다. 피하 종양 부피 및 마우스 체중을 주당 2회 측정한다. 종양 부피는 캘리퍼를 사용하여 2개의 수직 직경을 측정하여 계산한다(V=(길이×폭²)/2).

호르몬- 불응성 전립선 종양 이종이식 모델( LNCaP -AR)에서의 효능 연구. 면역결핍 마우스, 예컨대 4-6 주령 수컷 CB17 중증 복합 면역결핍증(SCID) 마우스를 IACUC가 승인한 가이드라인에 따라 생체내 효능 연구에 사용한다. CB.17.SCID 마우스를 수술로 거세하고, 2-3 주 동안 회복하도록 한 후, 양친 전립선암 세포, 예컨대 LNCaP-AR 세포를 (50% 마트리겔 중의 3-4×10⁶ 세포)로 피하 이식한다. 종양이 약 80-100 ㎣의 크기가 될 때 종양을 갖는 마우스를 비히클 대조군 또는 화합물 처치군으로 (군당 동물 6 마리 이상) 무작위 할당한다. 동물을 본 발명의 화합물로 복강내 주사에 의하여 과도한 실험 없이도 당업자에 의하여 결정될 수 있는 바와 같은 적절한 양 및 빈도로 처치하였다. 한 예에서, 마우스를 60 ㎎/㎏의 본 발명의 화합물로 매일 복강내 주사에 의하여 27 일 동안 처치한다. 피하 종양 부피 및 마우스 체중을 주당 2회 측정한다. 종양 부피는 캘리퍼를 사용하여 2개의 수직 직경을 측정하여 계산한다(V=(길이×폭²)/2).

세포 열 이동 검정( CETSA ). 세포 용해물 CETSA 실험의 경우, 세포주(예를 들면, HEK293, 골수 샘플)로부터의 배양된 세포를 수거하고, PBS로 세정하였다. 세포를 키나제 완충액(KB)(25 mM 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄 염산염(트리스-HCl, pH 7.5), 5 mM 베타-글리세로포스페이트, 2 mM 디티오트레이톨(DTT), 0.1 mM 산화바나듐나트륨, 10 mM 염화마그네슘) 중에 또는 인산염 완충 염수(PBS)(10 mM 인산염 완충액(pH 7.4), 2.7 mM 염화칼륨 및 137 mM 염화나트륨) 중에 희석한다. 모든 완충액을 완전 프로테아제 억제제 칵테일로 보충한다. 액체 질소를 사용하여 세포 현탁액을 3회 냉동-해동시킨다. 20,000×g에서 20 분 동안 4℃에서 원심분리에 의하여 세포 부스러기로부터 가용성 분획(용해물)을 분리한다. 세포 용해물을 적절한 완충액으로 희석하고, 2개의 부분표본으로 나누고, 하나의 부분표본은 약물(예를 들면, 임의의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, IX 및 X의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염)로 처리하고, 다른 한 부분표본은 억제제(대조군)의 희석제로 처리한다. 실온에서 10-30 분 인큐베이션 후, 각각의 용해물을 더 작은 (50 ㎕) 부분표본으로 나누고, 상이한 온도에서 3 분 동안 개별적으로 가열한 후, 3 분 동안 실온에서 냉각시킨다. 적절한 온도는 예비 CETSA 실험으로 측정한다. 가열된 용해물을 20,000×g에서 20 분 동안 4℃에서 원심분리하여 가용성 분액을 침전물로부터 분리한다. 상청액을 새로운 마이크로튜브로 옮기고, 소듐 도데실 술페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE)에 이어서 웨스턴 블롯 분석에 의하여 분석한다.

무상해 세포 실험의 경우 상기 시험관내 실험으로부터의 약물 처치한 세포를 상기 기재된 바와 같이 가열한 후, KB(30 ㎕)를 첨가하고, 액체 질소를 사용한 냉동-해동의 2회 사이클을 사용하여 용해한다. 가용성 분획을 분리하고, 웨스턴 블롯에 의하여 분석한다.

생체내 마우스 실험의 경우, 냉동된 조직의 용해물을 사용한다. 냉동된 기관(예를 들면, 간 또는 신장)을 얼음 상에서 해동시키고, PBS로 살짝 헹군다. 기관을 저온의 PBS 중에서 조직 분쇄기를 사용하여 균질화시킨 후, 액체 질소를 사용한 냉동-해동의 3회 사이클을 수행한다. 조직 용해물을 세포 부스러기 및 지질로부터 분리한다. 조직 용해물을 프로테아제 억제제를 함유하는 PBS로 희석하고, 50 ㎕ 부분표본으로 나누고, 상이한 온도에서 가열한다. 가용성 분획을 분리하고, 웨스턴 블롯에 의하여 분석한다.

정제된 단백질 상에서의 CETSA -유사 도트 - 블롯 실험. 정제된 단백질(0.5 ㎍)을 PCR 평판의 웰에 첨가하고, 실험 셋업에 의존하여 완충액 또는 세포 용해물 및 리간드를 첨가하여 부피를 50 ㎕로 조절한다. 샘플을 지정된 시간 및 온도에 대하여 써모사이클러에서 가열한다. 가열 후, 샘플을 15 분 동안 3,000×g에서 즉시 원심분리하고, 0.65 ㎛ 멀티스크린(Multiscreen) HTS 96 웰 필터 플레이트를 사용하여 여과한다. 3 ㎕의 각각의 여과액을 니트로셀룰로스 멤브레인 상에 블롯팅시킨다. 1차 항체 및 2차 접합체를 면역블롯팅에 사용한다. 모든 멤브레인을 차단 완충액으로 차단시키고; 제조업자가 추천한 표준 전달 및 웨스턴 블롯 프로토콜을 사용한다. 모든 항체를 차단 완충액 중에 희석한다. 도트-블롯이 발생한다. 화학발광 강도를 검출하고, 영상화한다. 미가공 도트 블롯 화상을 가공한다. 배경을 빼고, 강도를 정량화한다. 그래프를 플롯하고, S자형 투여량-반응(가변 기울기)을 사용하여 핏팅한다.

본 발명의 바람직한 실시양태를 본원에 제시 및 설명하였으나, 그러한 실시양태는 단지 예로서 제공된다는 것은 당업자에게 자명할 것이다. 다수의 수정예, 변경예 및 치환예는 본 발명으로부터 벗어남이 없이 당업자에 의해 이루어질 수 있다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안예는 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 후술하는 청구범위는 본 발명의 영역을 한정하며, 그러한 청구범위 및 이의 균등물 내에 속하는 방법 및 구조도 이에 따라 포함되는 것으로 의도된다.

SEQUENCE LISTING <110> KURA ONCOLOGY, INC. THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF MICHIGAN <120> METHODS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING THE INTERACTION OF MENIN WITH MLL PROTEINS <130> 47535-703.601 <150> 62/171,108 <151> 2015-06-04 <160> 3 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 615 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Gly Leu Lys Ala Ala Gln Lys Thr Leu Phe Pro Leu Arg Ser Ile 1 5 10 15 Asp Asp Val Val Arg Leu Phe Ala Ala Glu Leu Gly Arg Glu Glu Pro 20 25 30 Asp Leu Val Leu Leu Ser Leu Val Leu Gly Phe Val Glu His Phe Leu 35 40 45 Ala Val Asn Arg Val Ile Pro Thr Asn Val Pro Glu Leu Thr Phe Gln 50 55 60 Pro Ser Pro Ala Pro Asp Pro Pro Gly Gly Leu Thr Tyr Phe Pro Val 65 70 75 80 Ala Asp Leu Ser Ile Ile Ala Ala Leu Tyr Ala Arg Phe Thr Ala Gln 85 90 95 Ile Arg Gly Ala Val Asp Leu Ser Leu Tyr Pro Arg Glu Gly Gly Val 100 105 110 Ser Ser Arg Glu Leu Val Lys Lys Val Ser Asp Val Ile Trp Asn Ser 115 120 125 Leu Ser Arg Ser Tyr Phe Lys Asp Arg Ala His Ile Gln Ser Leu Phe 130 135 140 Ser Phe Ile Thr Gly Trp Ser Pro Val Gly Thr Lys Leu Asp Ser Ser 145 150 155 160 Gly Val Ala Phe Ala Val Val Gly Ala Cys Gln Ala Leu Gly Leu Arg 165 170 175 Asp Val His Leu Ala Leu Ser Glu Asp His Ala Trp Val Val Phe Gly 180 185 190 Pro Asn Gly Glu Gln Thr Ala Glu Val Thr Trp His Gly Lys Gly Asn 195 200 205 Glu Asp Arg Arg Gly Gln Thr Val Asn Ala Gly Val Ala Glu Arg Ser 210 215 220 Trp Leu Tyr Leu Lys Gly Ser Tyr Met Arg Cys Asp Arg Lys Met Glu 225 230 235 240 Val Ala Phe Met Val Cys Ala Ile Asn Pro Ser Ile Asp Leu His Thr 245 250 255 Asp Ser Leu Glu Leu Leu Gln Leu Gln Gln Lys Leu Leu Trp Leu Leu 260 265 270 Tyr Asp Leu Gly His Leu Glu Arg Tyr Pro Met Ala Leu Gly Asn Leu 275 280 285 Ala Asp Leu Glu Glu Leu Glu Pro Thr Pro Gly Arg Pro Asp Pro Leu 290 295 300 Thr Leu Tyr His Lys Gly Ile Ala Ser Ala Lys Thr Tyr Tyr Arg Asp 305 310 315 320 Glu His Ile Tyr Pro Tyr Met Tyr Leu Ala Gly Tyr His Cys Arg Asn 325 330 335 Arg Asn Val Arg Glu Ala Leu Gln Ala Trp Ala Asp Thr Ala Thr Val 340 345 350 Ile Gln Asp Tyr Asn Tyr Cys Arg Glu Asp Glu Glu Ile Tyr Lys Glu 355 360 365 Phe Phe Glu Val Ala Asn Asp Val Ile Pro Asn Leu Leu Lys Glu Ala 370 375 380 Ala Ser Leu Leu Glu Ala Gly Glu Glu Arg Pro Gly Glu Gln Ser Gln 385 390 395 400 Gly Thr Gln Ser Gln Gly Ser Ala Leu Gln Asp Pro Glu Cys Phe Ala 405 410 415 His Leu Leu Arg Phe Tyr Asp Gly Ile Cys Lys Trp Glu Glu Gly Ser 420 425 430 Pro Thr Pro Val Leu His Val Gly Trp Ala Thr Phe Leu Val Gln Ser 435 440 445 Leu Gly Arg Phe Glu Gly Gln Val Arg Gln Lys Val Arg Ile Val Ser 450 455 460 Arg Glu Ala Glu Ala Ala Glu Ala Glu Glu Pro Trp Gly Glu Glu Ala 465 470 475 480 Arg Glu Gly Arg Arg Arg Gly Pro Arg Arg Glu Ser Lys Pro Glu Glu 485 490 495 Pro Pro Pro Pro Lys Lys Pro Ala Leu Asp Lys Gly Leu Gly Thr Gly 500 505 510 Gln Gly Ala Val Ser Gly Pro Pro Arg Lys Pro Pro Gly Thr Val Ala 515 520 525 Gly Thr Ala Arg Gly Pro Glu Gly Gly Ser Thr Ala Gln Val Pro Ala 530 535 540 Pro Thr Ala Ser Pro Pro Pro Glu Gly Pro Val Leu Thr Phe Gln Ser 545 550 555 560 Glu Lys Met Lys Gly Met Lys Glu Leu Leu Val Ala Thr Lys Ile Asn 565 570 575 Ser Ser Ala Ile Lys Leu Gln Leu Thr Ala Gln Ser Gln Val Gln Met 580 585 590 Lys Lys Gln Lys Val Ser Thr Pro Ser Asp Tyr Thr Leu Ser Phe Leu 595 600 605 Lys Arg Gln Arg Lys Gly Leu 610 615 <210> 2 <211> 610 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Gly Leu Lys Ala Ala Gln Lys Thr Leu Phe Pro Leu Arg Ser Ile 1 5 10 15 Asp Asp Val Val Arg Leu Phe Ala Ala Glu Leu Gly Arg Glu Glu Pro 20 25 30 Asp Leu Val Leu Leu Ser Leu Val Leu Gly Phe Val Glu His Phe Leu 35 40 45 Ala Val Asn Arg Val Ile Pro Thr Asn Val Pro Glu Leu Thr Phe Gln 50 55 60 Pro Ser Pro Ala Pro Asp Pro Pro Gly Gly Leu Thr Tyr Phe Pro Val 65 70 75 80 Ala Asp Leu Ser Ile Ile Ala Ala Leu Tyr Ala Arg Phe Thr Ala Gln 85 90 95 Ile Arg Gly Ala Val Asp Leu Ser Leu Tyr Pro Arg Glu Gly Gly Val 100 105 110 Ser Ser Arg Glu Leu Val Lys Lys Val Ser Asp Val Ile Trp Asn Ser 115 120 125 Leu Ser Arg Ser Tyr Phe Lys Asp Arg Ala His Ile Gln Ser Leu Phe 130 135 140 Ser Phe Ile Thr Gly Thr Lys Leu Asp Ser Ser Gly Val Ala Phe Ala 145 150 155 160 Val Val Gly Ala Cys Gln Ala Leu Gly Leu Arg Asp Val His Leu Ala 165 170 175 Leu Ser Glu Asp His Ala Trp Val Val Phe Gly Pro Asn Gly Glu Gln 180 185 190 Thr Ala Glu Val Thr Trp His Gly Lys Gly Asn Glu Asp Arg Arg Gly 195 200 205 Gln Thr Val Asn Ala Gly Val Ala Glu Arg Ser Trp Leu Tyr Leu Lys 210 215 220 Gly Ser Tyr Met Arg Cys Asp Arg Lys Met Glu Val Ala Phe Met Val 225 230 235 240 Cys Ala Ile Asn Pro Ser Ile Asp Leu His Thr Asp Ser Leu Glu Leu 245 250 255 Leu Gln Leu Gln Gln Lys Leu Leu Trp Leu Leu Tyr Asp Leu Gly His 260 265 270 Leu Glu Arg Tyr Pro Met Ala Leu Gly Asn Leu Ala Asp Leu Glu Glu 275 280 285 Leu Glu Pro Thr Pro Gly Arg Pro Asp Pro Leu Thr Leu Tyr His Lys 290 295 300 Gly Ile Ala Ser Ala Lys Thr Tyr Tyr Arg Asp Glu His Ile Tyr Pro 305 310 315 320 Tyr Met Tyr Leu Ala Gly Tyr His Cys Arg Asn Arg Asn Val Arg Glu 325 330 335 Ala Leu Gln Ala Trp Ala Asp Thr Ala Thr Val Ile Gln Asp Tyr Asn 340 345 350 Tyr Cys Arg Glu Asp Glu Glu Ile Tyr Lys Glu Phe Phe Glu Val Ala 355 360 365 Asn Asp Val Ile Pro Asn Leu Leu Lys Glu Ala Ala Ser Leu Leu Glu 370 375 380 Ala Gly Glu Glu Arg Pro Gly Glu Gln Ser Gln Gly Thr Gln Ser Gln 385 390 395 400 Gly Ser Ala Leu Gln Asp Pro Glu Cys Phe Ala His Leu Leu Arg Phe 405 410 415 Tyr Asp Gly Ile Cys Lys Trp Glu Glu Gly Ser Pro Thr Pro Val Leu 420 425 430 His Val Gly Trp Ala Thr Phe Leu Val Gln Ser Leu Gly Arg Phe Glu 435 440 445 Gly Gln Val Arg Gln Lys Val Arg Ile Val Ser Arg Glu Ala Glu Ala 450 455 460 Ala Glu Ala Glu Glu Pro Trp Gly Glu Glu Ala Arg Glu Gly Arg Arg 465 470 475 480 Arg Gly Pro Arg Arg Glu Ser Lys Pro Glu Glu Pro Pro Pro Pro Lys 485 490 495 Lys Pro Ala Leu Asp Lys Gly Leu Gly Thr Gly Gln Gly Ala Val Ser 500 505 510 Gly Pro Pro Arg Lys Pro Pro Gly Thr Val Ala Gly Thr Ala Arg Gly 515 520 525 Pro Glu Gly Gly Ser Thr Ala Gln Val Pro Ala Pro Thr Ala Ser Pro 530 535 540 Pro Pro Glu Gly Pro Val Leu Thr Phe Gln Ser Glu Lys Met Lys Gly 545 550 555 560 Met Lys Glu Leu Leu Val Ala Thr Lys Ile Asn Ser Ser Ala Ile Lys 565 570 575 Leu Gln Leu Thr Ala Gln Ser Gln Val Gln Met Lys Lys Gln Lys Val 580 585 590 Ser Thr Pro Ser Asp Tyr Thr Leu Ser Phe Leu Lys Arg Gln Arg Lys 595 600 605 Gly Leu 610 <210> 3 <211> 575 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Met Gly Leu Lys Ala Ala Gln Lys Thr Leu Phe Pro Leu Arg Ser Ile 1 5 10 15 Asp Asp Val Val Arg Leu Phe Ala Ala Glu Leu Gly Arg Glu Glu Pro 20 25 30 Asp Leu Val Leu Leu Ser Leu Val Leu Gly Phe Val Glu His Phe Leu 35 40 45 Ala Val Asn Arg Val Ile Pro Thr Asn Val Pro Glu Leu Thr Phe Gln 50 55 60 Pro Ser Pro Ala Pro Asp Pro Pro Gly Gly Leu Thr Tyr Phe Pro Val 65 70 75 80 Ala Asp Leu Ser Ile Ile Ala Ala Leu Tyr Ala Arg Phe Thr Ala Gln 85 90 95 Ile Arg Gly Ala Val Asp Leu Ser Leu Tyr Pro Arg Glu Gly Gly Val 100 105 110 Ser Ser Arg Glu Leu Val Lys Lys Val Ser Asp Val Ile Trp Asn Ser 115 120 125 Leu Ser Arg Ser Tyr Phe Lys Asp Arg Ala His Ile Gln Ser Leu Phe 130 135 140 Ser Phe Ile Thr Gly Thr Lys Leu Asp Ser Ser Gly Val Ala Phe Ala 145 150 155 160 Val Val Gly Ala Cys Gln Ala Leu Gly Leu Arg Asp Val His Leu Ala 165 170 175 Leu Ser Glu Asp His Ala Trp Ser Trp Leu Tyr Leu Lys Gly Ser Tyr 180 185 190 Met Arg Cys Asp Arg Lys Met Glu Val Ala Phe Met Val Cys Ala Ile 195 200 205 Asn Pro Ser Ile Asp Leu His Thr Asp Ser Leu Glu Leu Leu Gln Leu 210 215 220 Gln Gln Lys Leu Leu Trp Leu Leu Tyr Asp Leu Gly His Leu Glu Arg 225 230 235 240 Tyr Pro Met Ala Leu Gly Asn Leu Ala Asp Leu Glu Glu Leu Glu Pro 245 250 255 Thr Pro Gly Arg Pro Asp Pro Leu Thr Leu Tyr His Lys Gly Ile Ala 260 265 270 Ser Ala Lys Thr Tyr Tyr Arg Asp Glu His Ile Tyr Pro Tyr Met Tyr 275 280 285 Leu Ala Gly Tyr His Cys Arg Asn Arg Asn Val Arg Glu Ala Leu Gln 290 295 300 Ala Trp Ala Asp Thr Ala Thr Val Ile Gln Asp Tyr Asn Tyr Cys Arg 305 310 315 320 Glu Asp Glu Glu Ile Tyr Lys Glu Phe Phe Glu Val Ala Asn Asp Val 325 330 335 Ile Pro Asn Leu Leu Lys Glu Ala Ala Ser Leu Leu Glu Ala Gly Glu 340 345 350 Glu Arg Pro Gly Glu Gln Ser Gln Gly Thr Gln Ser Gln Gly Ser Ala 355 360 365 Leu Gln Asp Pro Glu Cys Phe Ala His Leu Leu Arg Phe Tyr Asp Gly 370 375 380 Ile Cys Lys Trp Glu Glu Gly Ser Pro Thr Pro Val Leu His Val Gly 385 390 395 400 Trp Ala Thr Phe Leu Val Gln Ser Leu Gly Arg Phe Glu Gly Gln Val 405 410 415 Arg Gln Lys Val Arg Ile Val Ser Arg Glu Ala Glu Ala Ala Glu Ala 420 425 430 Glu Glu Pro Trp Gly Glu Glu Ala Arg Glu Gly Arg Arg Arg Gly Pro 435 440 445 Arg Arg Glu Ser Lys Pro Glu Glu Pro Pro Pro Pro Lys Lys Pro Ala 450 455 460 Leu Asp Lys Gly Leu Gly Thr Gly Gln Gly Ala Val Ser Gly Pro Pro 465 470 475 480 Arg Lys Pro Pro Gly Thr Val Ala Gly Thr Ala Arg Gly Pro Glu Gly 485 490 495 Gly Ser Thr Ala Gln Val Pro Ala Pro Thr Ala Ser Pro Pro Pro Glu 500 505 510 Gly Pro Val Leu Thr Phe Gln Ser Glu Lys Met Lys Gly Met Lys Glu 515 520 525 Leu Leu Val Ala Thr Lys Ile Asn Ser Ser Ala Ile Lys Leu Gln Leu 530 535 540 Thr Ala Gln Ser Gln Val Gln Met Lys Lys Gln Lys Val Ser Thr Pro 545 550 555 560 Ser Asp Tyr Thr Leu Ser Phe Leu Lys Arg Gln Arg Lys Gly Leu 565 570 575

Claims

하기 화학식(II-A)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염:

상기 식에서,
X²는 N이고;
X⁵는 S이며;
X⁶은 CR³이고;
L³은 -NR⁵-이고, R⁵는 H이며;
L²는 -CH₂-이고;
m은 0 내지 3의 정수이며;
B는 이고;
Z¹ 및 Z²는 CR⁷이며;
Z⁵는 C이며;
Z⁶은 NR^B이며;
Z⁷ 및 Z⁸은 CR⁸이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
각각의 R¹, R³, R⁷ 및 R⁸은 각각의 경우에서 독립적으로 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아릴, 아랄킬, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴아미노 및 헤테로아릴알킬아미노로부터 선택되며;
R^A는 각각의 경우에서 독립적으로 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아릴, 아랄킬, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴아미노 및 헤테로아릴알킬아미노로부터 선택되고,
동일한 원자 또는 상이한 원자에 연결된 2개의 R^A 기는 함께 브리짓 또는 고리를 임의로 형성할 수 있으며;
R^B는 로부터 선택되고;
여기서, G는 결합, 알킬렌, 헤테로알킬렌, C_3-12카보사이클, 3원 내지 12원 헤테로사이클 및 이들의 조합으로부터 선택되며, G는 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환되고;
V는 부재하거나, 또는 C_3-12 카보사이클 및 3원 내지 12원 헤테로사이클로부터 선택되며, V는 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R²¹ 및 R³²는 각각의 경우에서 독립적으로
H, 할로겐, -OR²⁰, -SR²⁰, -N(R²⁰)₂, -N(R²⁰)C(O)R²⁰ _,-C(O)R²⁰, -C(O)OR²⁰, -C(O)N(R²⁰)₂, -OC(O)R²⁰, -S(O)₂R²⁰, -S(O)₂N(R²⁰)₂, -N(R²⁰)S(O)₂R²⁰, -NO₂, =O, =S, =N(R²⁰), -P(O)(OR²⁰)₂, -P(O)(R²⁰)₂, -OP(O)(OR²⁰)₂ 및 -CN;
C_1-6알킬, C_2-6알케닐 및 C_2-6알킬닐로서, 각자가 각각의 경우에서 독립적으로 할로겐, -OR²⁰, -SR²⁰, -N(R²⁰)₂, -N(R²⁰)C(O)R²⁰ _,-C(O)R²⁰, -C(O)OR²⁰, -C(O)N(R²⁰)₂, -OC(O)R²⁰, -S(O)₂R²⁰, -S(O)₂N(R²⁰)₂, -N(R²⁰)S(O)₂R²⁰, -NO₂, =O, =S, =N(R²⁰), -P(O)(OR²⁰)₂, -P(O)(R²⁰)₂, -OP(O)(OR²⁰)₂, -CN, C_3-10 카보사이클 및 3원 내지 10원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 것인 C_1-6알킬, C_2-6알케닐 및 C_2-6알킬닐; 및
C_3-10 카보사이클 및 3원 내지 10원 헤테로사이클
로부터 선택되며;
동일 탄소 원자 상의 2개의 R³²는 함께 C_3-10 카보사이클 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
R³²의 각각의 C_3-10 카보사이클 및 3원 내지 10원 헤테로사이클은 독립적으로 할로겐, -OR²⁰, -SR²⁰, -N(R²⁰)₂, -N(R²⁰)C(O)R²⁰ _,-C(O)R²⁰, -C(O)OR²⁰, -C(O)N(R²⁰)₂, -OC(O)R²⁰, -S(O)₂R²⁰, -S(O)₂N(R²⁰)₂, -N(R²⁰)S(O)₂R²⁰, -NO₂, =O, =S, =N(R²⁰), -P(O)(OR²⁰)₂, -P(O)(R²⁰)₂, -OP(O)(OR²⁰)₂, -CN, C_1-6알킬, C_2-6알케닐 및 C_2-6알키닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
여기서, R²⁰은 각각의 경우에서 독립적으로
수소;
C_1-6알킬, C_2-6알케닐 및 C_2-6알키닐로서, 각자가 각각의 경우에서 독립적으로 할로겐, -OR³⁰, -SR³⁰, -N(R³⁰)₂, -N(R³⁰)C(O)R³⁰ _,-C(O)R³⁰, -C(O)OR³⁰, -C(O)N(R³⁰)₂, -OC(O)R³⁰, -S(O)₂R³⁰, -S(O)₂N(R³⁰)₂, -N(R³⁰)S(O)₂R³⁰, -NO₂, -P(O)(OR³⁰)₂, -P(O)(R³⁰)₂, -OP(O)(OR³⁰)₂ 및 -CN로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 것인 C_1-6알킬, C_2-6알케닐 및 C_2-6알키닐; 및
3원 내지 10원 헤테로사이클 및 C_3-10 카보사이클
로부터 선택되고;
여기서, R³⁰는 각각의 경우에서 독립적으로 수소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐 및 C_2-6알키닐로부터 선택되며;
R¹⁴는 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아릴, 아랄킬, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴아미노 또는 헤테로아릴알킬아미노이다.
제1항에 있어서, R¹⁴는 할로, 히드록실, 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 아미도, 알킬, 헤테로알킬 또는 할로알킬인 화합물.
제1항에 있어서, R³은 H, 할로, 아미노, 카르복실 및 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
제1항에 있어서, R¹은 할로알킬인 화합물.
제1항에 있어서,
Z¹이 CCH₃이고;
Z²가 CH이며;
Z⁵가 C이고;
Z⁶이 NR^B이며;
Z⁷이 CCN이고;
Z⁸이 CH인 화합물.
제1항에 있어서, V는
,
,
,
,
,
,
및
로부터 선택되고, 이들 중 임의의 하나는 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물.
제1항에 있어서, G는 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환된 알킬렌인 화합물.
제1항에 있어서,
R³은 H, 할로, 아미노, 카르복실 및 알킬로부터 선택되고;
R¹은 할로알킬이고;
R¹⁴는 할로, 히드록실, 알콕시, 알킬아미노, 아미노, 시아노, 아미도, 알킬, 헤테로알킬 또는 할로알킬이며;
V는 C_3-12 카보사이클 및 3원 내지 12원 헤테로사이클로부터 선택되고, 각각은 하나 이상의 R³² 기에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물.
제1항에 있어서, R¹⁴는 히드록실, 알킬아미노 또는 아미노인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물은

또는
그의 약학적 허용 가능한 염인 화합물.
다음 질환의 치료가 필요한 피험자에서 백혈병, 혈액암, 고형 종양암, 전립선암, 유방암, 간암, 뇌 종양 또는 당뇨병을 치료하기 위한, 제1항의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 및 약학적 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
다음 질환의 치료가 필요한 피험자에서 백혈병, 혈액암, 고형 종양암, 전립선암, 유방암, 간암, 뇌 종양 또는 당뇨병을 치료하기 위한, 제1항의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
다음 질환의 치료가 필요한 피험자에서 급성 림프모구 백혈병(ALL), 급성 골수모구 백혈병(AML), 만성 림프성 백혈병(CLL), 소 림프세포성 림프종(SLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 단핵구 백혈병(AMoL) 또는 털세포 백혈병을 치료하기 위한, 제1항의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
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