KR102582982B1 - 알기네이트 올리고머의 흡입성 분말 제형 - Google Patents

Abstract

본 발명은 흡입용 분무 건조된 입자를 제공하고, 상기 입자는 (i) 적어도 약 70% w/w의 알기네이트 올리고머, (ii) 적어도 약 10% w/w의 총 인지질 및 부착 방지 화합물로서, 상기 인지질은 실온에서 고체이고, 상기 인지질은 0.5% w/w 이상으로 존재하고, 상기 부착 방지 화합물은 0.5% w/w 이상으로 존재하는 인지질 및 부착 방지 화합물, 및 (iii) 약 10% w/w 이하의 추가의 부형제로 이루어진다. 본 발명의 추가로 상기 입자의 신규한 제조 방법, 상기 입자를 포함하는 캡슐 및 건조 분말 흡입기 및 특히 호흡기 감염 또는 호흡기 장애의 치료 또는 예방에 있어서의 상기 입자의 치료적 용도를 제공한다.

Description

알기네이트 올리고머의 흡입성 분말 제형{INHALABLE POWDER FORMULATIONS OF ALGINATE OLIGOMERS}

본 발명은 흡입 투여 경로에 특히 적합한 알기네이트 올리고머의 신규 제형에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 높은 비율의 알기네이트 올리고머, 인지질 및 부착 방지 화합물을 함유하는 건조 분말 형태로 흡입하기 위한 분무 건조된 입자를 제공한다. 본 발명의 단순 제형은 부형제에 대한 역반응의 최소화된 위험을 갖는 치료가 진행 중인 대상체의 폐로의 알기네이트 올리고머의 유효한 전달을 가능하게 하는 미세 입자 질량 (FPM), 기하학적 입자 크기 분포 및 방출된 용량을 갖는 입자를 제공한다. 본 발명은 추가로 분무 건조된 입자를 함유하는 흡입용 건조 분말 조성물, 상기 입자를 함유하는 캡슐 및 상기 입자를 함유하는 건조 분말 흡입기를 제공한다. 본 발명은 추가로 알기네이트 올리고머, 인지질 및 부착 방지 화합물의 수중 유기물 액체 에멀젼을 제조하고, 상기 에멀젼을 분무 건조한 본 발명의 입자를 제조하기 위한 놀랍고도 유리한 방법을 제공한다. 요법, 특히 호흡기 감염 및 호흡기 장애, 특히 미생물 감염, 특히 생물막 감염, 및/또는 비정상 점액, 예를 들면 COPD, COAD, COAP, 기관지염, 낭포성 섬유증, CF와 관련된 의료적 장애 또는 병태, 폐공기증, 폐암, 천식 또는 폐렴, 또는 결함 있는 낭포성 섬유증 막통과 전도 조절물질 (CFTR) 이온 통로 기능과 관련되거나 또는 이를 특징으로 하는 보다 광범위한 임의의 병태와 관련된 장애 또는 병태의 치료 또는 예방시의 본 발명의 입자 용도가 제공된다.

알기네이트 올리고머는 상세하게 문헌에 기재되어 있다. 간략하게는, 알기네이트는 (1-4) 연결된 β-D-만뉴론산 (M) 및/또는 그것의 C-5 에피머 α-L-굴루론산 (G)의 선형 폴리머이다. 알기네이트의 1차 구조는 크게 변화될 수 있다. M 및 G 잔기는 교대 M 및 G 잔기의 블록 및 단일 M 또는 G 잔기가 이러한 블록 구조의 간격에서 발견될 수 있기 때문에 인접 M 또는 G 잔기의 호모폴리머성 블록으로서 구성될 수 있다. 알기네이트 분자는 일부 또는 모든 이들 구조를 포함하고, 이러한 구조는 폴리머 전반에 균일하게 분포되지 않을 수 있다. 최종적으로는, 굴루롤산(폴리굴루로네이트)의 호모폴리머 또는 만뉴론산 (폴리만뉴로네이트)의 호모폴리머가 존재한다. 알기네이트 올리고머는 큰 고분자량 폴리머 (예를 들면, 300,000 내지 500,000 달톤 범위의 평균 분자량)로서 천연 공급원으로부터 전형적으로 단리된 알기네이트 폴리머로부터 수득될 수 있다. 이러한 큰 알기네이트 폴리머는 예를 들면 저분자량의 알기네이트 구조로 제조하기 위해 화학 또는 효소 가수분해에 의해 분해되거나, 또는 분리될 수 있다.

알기네이트 올리고머는 항미생물 특성 및 또한 항생물막 특성을 갖도록 점액, 특히 고점성 점액의 점도를 감소시킬 수 있는 것을 나타내었다. 무엇보다도, 미생물 감염, 특히 생물막 감염 및/또는 비정상 점액이 관련된 호흡기 감염 및 호흡기 장애, 예를 들면 COPD, COAD, COAP, 기관지염, 낭포성 섬유증, CF 관련된 의료 장애 또는 병태, 폐공기증, 폐암, 천식 및 폐렴의 치료 또는 예방에서의 이의 용도가 제안되었다.

폐로의 활성제, 특히 복합 생체분자 예컨대 알기네이트 올리고머의 유효한 전달은 달성하기 어렵고 특이할 수 있다. 많은 대안이 본 기술분야로부터 이용가능하다. 따라서, 폐로 활성제를 전달하기 위한 제안은 최초 나타난 것과 같이 간단하지 않을 수 있다. 현재까지, 폐로의 알기네이트 올리고머의 적절한 용량의 유효한 전달하기 위한 다소 특이적인 방법은 문헌에 기재되어 있고, 알기네이트 올리고머의 건조 분말 형태의 제조는 기재되어 있지 않다.

알기네이트 올리고머는 폐로의 알기네이트 올리고머의 유효한 전달이 가능하도록 미세 입자 질량 (FPM), 기하학적 입자 크기 분포 및 방출된 용량을 갖는 순수한 건조 분말로서 성공적으로 제형화될 수 없는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 놀랍게도, 알기네이트 올리고머가 비교적 소량의 인지질 및 부착 방지 화합물과 조합되는 경우, 입자는 폐로의 알기네이트 올리고머의 유효한 전달을 가능하게 하는 미세 입자 질량 (FPM), 기하학적 입자 크기 분포 및 방출된 용량을 갖는 분무 건조에 의해 제조될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이론에 구속됨을 의도함 없이, 인지질의 계면활성제 특성은 분무 건조된 분말에서의 알기네이트 올리고머의 부분적 마스킹을 가능하게 하는 것으로 여겨지고, 이는 친수성 및 이에 의한 분말의 흡습성 특징을 감소시킨다. 이는 추가로 원하는 크기 분포를 야기하고, 폐보다 입 및 기관에서의 침착을 감소시키고 이에 의해 폐에서의 생체이용성을 증가시키는 것으로 여겨진다.

따라서, 제1 양태에서, 흡입을 위한 분무 건조된 입자를 제공하고, 상기 입자는 하기의 것으로 이루어진다:

(i) 적어도 약 70% w/w의 알기네이트 올리고머,

(ii) 적어도 약 10% w/w의 총 인지질 및 부착 방지 화합물로서, 상기 인지질은 실온에서 고체이고, 상기 인지질은 0.5% w/w 이상으로 존재하고, 상기 부착 방지 화합물은 0.5% w/w 이상으로 존재하는 인지질 및 부착 방지 화합물, 및

(iii) 약 10% w/w 이하의 추가의 부형제.

바람직한 구현예에서, 본 발명의 입자는 적어도 약 71% w/w의 알기네이트 올리고머, 예를 들면, 적어도 약 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 또는 90% w/w의 알기네이트 올리고머를 함유한다. 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 입자는 약 70% 내지 약 90% w/w의 알기네이트 올리고머, 예를 들면 약 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80 % w/w의 임의의 하나 내지 약 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 또는 90% w/w의 임의의 하나의 알기네이트 올리고머, 예를 들면 72-88, 74-86, 75-85, 76-84, 77-83, 78-82, 79-81, 74-90, 75-89, 76-88, 77-87, 78-86, 79-85, 80-84, 81-83, 78-90, 79-89, 80-88, 81-87, 82-86, 83-85, 80-90, 81-89, 82-88, 83-87 또는 84-86% w/w를 함유한다. 바람직하게는, 본 발명의 입자는 약 80% w/w의 알기네이트 올리고머, 예를 들면 78, 79, 80, 81 또는 82% w/w, 바람직하게는 79, 80 또는 81% w/w, 더 바람직하게는 80% w/w를 함유한다.

바람직한 구현예에서, 본 발명의 입자는 적어도 약 11% w/w의 총 인지질 및 부착 방지 화합물, 예를 들면 적어도 약 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30% w/w의 총 인지질 및 부착 방지 화합물을 함유한다. 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 입자는 약 10% 내지 약 30% w/w의 총 인지질 및 부착 방지 화합물, 예를 들면 약 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 % w/w 중 임의의 하나 내지 약 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30% w/w 중 하나의 총 인지질 및 부착 방지 화합물, 예를 들면 12-28, 14-26, 15-25, 16-24, 17-23, 18-22, 19-21, 14-30, 15-29, 16-28, 17-27, 18-26, 19-25, 20-24, 21-23, 18-30, 19-29, 20-28, 21-27, 22-26, 23-25, 20-30, 21-29, 22-28, 23-27 또는 24-26% w/w를 함유한다. 바람직하게는, 본 발명의 입자는 약 20% w/w의 총 인지질 및 부착 방지 화합물, 예를 들면 18, 19, 20, 21 또는 22% w/w, 바람직하게는 19, 20 또는 21% w/w, 더 바람직하게는 20% w/w를 함유한다.

상술한 바람직한 구현예의 제한 내에서, 본 발명의 입자는 0.5% w/w 이상의 인지질, 예를 들면 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 25 또는 29.5% w/w 이상을 함유한다. 바람직한 구현예에서 본 발명의 입자는 0.5-15% w/w의 인지질, 예를 들면 1-9, 2-8, 3-7, 4-6, 2-9, 3-8, 4-7, 5-6, 3-9, 4-8, 5-7, 4-9, 5-8, 6-7, 5-9, 6-8, 1-10, 1-11, 1-12, 2-10, 2-11, 2-12, 3-10, 3-11, 3-12, 4-10, 4-11, 5-12, 5-10, 5-11, 5-12, 6-10, 6-11, 6-12, 7-10, 7-11, 7-12 또는 8-10, 8-11, 8-12 % w/w를 함유한다. 바람직하게는, 본 발명의 입자는 약 5% w/w의 인지질, 예를 들면 3, 4, 5, 6 또는 7% w/w, 바람직하게는 4, 5 또는 6% w/w, 더 바람직하게는 5% w/w를 함유한다.

상술한 바람직한 구현예의 제한 내에서, 본 발명의 입자는 0.5% w/w 이상의 부착 방지 화합물, 예를 들면 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 25 또는 29.5% w/w 이상을 함유한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 입자는 0.5-20% w/w의 부착 방지 화합물, 예를 들면 1-19, 2-18, 3-17, 4-16, 5-15, 6-14, 7-13, 2-19, 3-18, 4-17, 5-16, 6-15, 7-14, 8-13, 3-19, 4-18, 5-17, 6-16, 7-15, 8-14, 9-13, 4-19, 5-18, 6-17, 7-16, 8-15, 9-13, 5-19, 6-18, 7-17, 8-16, 9-15, 1-14, 1-15, 1-16, 2-14, 2-15, 2-16, 3-14, 3-15, 3-16, 4-14, 4-15, 5-14, 6-14, 7-11, 7-12 또는 8-10, 8-11, 8-12 % w/w를 함유한다. 바람직하게는, 본 발명의 입자는 약 15% w/w의 부착 방지 화합물, 예를 들면 13, 14, 15, 16 또는 17% w/w, 바람직하게는 14, 15 또는 16% w/w, 더 바람직하게는 15% w/w를 함유한다.

추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 입자는 약 5% w/w의 인지질, 예를 들면 3, 4, 5, 6 또는 7% w/w, 바람직하게는 4, 5 또는 6% w/w, 더 바람직하게는 5% w/w 및 약 15% w/w의 부착 방지 화합물, 예를 들면 13, 14, 15, 16 또는 17% w/w, 바람직하게는 14, 15 또는 16% w/w, 더 바람직하게는 15% w/w를 함유한다. 더 바람직하게는, 본 발명의 입자는 약 5% w/w의 인지질 및 약 15% w/w의 부착 방지 화합물을 함유한다.

다른 구현예에서, 입자에 존재하는 인지질 및 부착 방지 화합물의 상대적인 양은 1:5 내지 5:1, 바람직하게는 1:4.5 내지 4.5:1, 1:4 내지 4:1, 1:3.5 내지 3.5:1, 1:3 내지 3:1, 1:2.5 내지 2.5:1, 1:2 내지 2:1, 1:1.5 내지 1.5:1 또는 1:1, 더 바람직하게는 1:3.5, 1:3 또는 1:2.5, 가장 바람직하게는 1:3의 비이다.

다른 구현예에서, 입자에서의 알기네이트 올리고머의 상대적인 양 및 인지질 및 부착 방지 화합물의 조합된 양은 7:3, 7:2.5, 7:2, 7.5:2.5, 7.5:1.5, 8:2, 8:1.5, 8:1, 8.5:1.5, 8.5:1 또는 9:1의 비이다.

다른 구현예에서, 입자에 존재하는 알기네이트 올리고머, 인지질 및 부착 방지 화합물의 상대적인 양은 7:2:1, 7:1.5:1.5, 7:1:2, 7:0.5:2.5, 7:0.05:2.95, 8:1.5:0.5, 8:1:1, 8:0.5:1.5, 8:0.05:1.95, 9:0.75:0.25, 9:0.5:0.5, 9:0.25:0.75, 또는 9:0.5:0.95의 비이고, 8:0.5:1.5이 바람직하다. 바람직하게는, 본 구현예에서, 추가의 부형제가 존재하지 않는다.

바람직한 구현예에서, 본 발명의 입자는 약 9% w/w 이하의 추가의 부형제, 예를 들면, 약 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0.5, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005 또는 0.001% w/w 이하의 추가의 부형제를 함유한다. 가장 바람직한 구현예에서, 본 발명의 입자는 본질적으로 추가의 부형제를 함유하지 않는다. 적합한 추가의 부형제가 본원에 개시되어 있다. 특정 구현예에서, 추가의 부형제는 인지질, 예를 들면, 실온에서의 고체인 것, 또는 부착 방지 화합물이 아니다.

일 구현예에서, 본 발명의 입자는 약 80% w/w 알기네이트 올리고머, 약 15% w/w 부착 방지 화합물 및 약 5% w/w 인지질을 함유하고, 본질적으로 추가의 부형제를 함유하지 않는다.

불명확성을 피하기 위해, 본 발명의 본 양태에서, 각 성분의 개개의 백분율의 양의 합은 100%일 것이다. 제조시, 본 발명의 입자는 알기네이트 올리고머, 인지질, 부착 방지 화합물 및/또는 추가의 부형제의 분자와 긴밀한 관계로, 용매 분자, 예를 들면, 물 분자를 보유한다. 본 발명의 목적을 위해, 이러한 방식과 관련된 잔류 용매는 %w/w 계산과 비례하여 포함되고, 본 발명의 입자의 상대적인 양에 영향을 미치지 않는다.

"% w/w" (또는 "중량 기준의 중량 백분율")은 논의에서의 화합물을 구성하는 고형물 조성의 비율을 나타내는 일반적으로 사용되는 표현이다. 1% w/w는 고형물 조성물의 100그램 당 화합물의 1 그램에 해당하고, 2% w/w는 고형물 조성물의 100g 당 화합물 2g에 해당하고, 기타 마찬가지다. 또한, 1% w/w는 고형물 조성물의 킬로그램당 화합물의 10 그램에 해당한다.

본 발명의 입자는 치료 중인 대상체의 폐로의 알기네이트 올리고머의 효과적인 전달을 가능하게 한다.

언급된 바와 같이, 본 발명의 입자의 특별한 특징은 이는 흡입, 즉 건조 분말 흡입기(즉, 분말 투여에 적합한 흡입 장치)에 의해 대상체의 폐로의 전달하기에 적합하거나 또는 적절한 크기이다. 더 특별하게는, 입자는 5 μm 미만, 예를 들면 최대 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 또는 4.5 μm의 공기 역학적 입자 크기를 가진다. 대안적으로 표현하면, 입자는 5 μm 미만, 예를 들면 최대 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 또는 4.5 μm의 질량 중앙 공기역학적 크기 (MMAD)를 가진다. 특히, 입자는 유리하게는 균일한, 실질적으로 균일한 크기 분포를 가지고, 즉, 이는 실질적으로 균질하거나 또는 단분산성이다. 따라서, 입자는 상대적으로 좁은 공기역학적 입자 크기 분포 (APSD)를 가진다. APSD는 하기 추가로 정의되는 바와 같은 미세 입자 질량 (FPM)에 대한 기준으로 정의될 수 있다. 바람직하게는, 입자는 상대적으로 낮은 공기역학적 분산력으로 용이하게 연무화될 수 있다.

본 발명의 입자는 바람직하게는 흡입을 위해 허용가능한 기하학적 입자 크기 분포, 즉, 예를 들면 2g/l의 농도로의 소르비탄 트리올레이트 (SPAN 85)를 함유한 에틸 아세테이트의 3ml에서의 15mg 입자의 분산 이후 Malvern Mastersizer MicroPlus 입자 크기 분석기 (Malvern Instruments, UK)를 사용하여 측정되는 바와 같이, 실시예의 프로토콜에 따라 측정되는 바와 같은 < 5μm의 d50 및 < 10μm의 d90, 바람직하게는 < 1.5μm의 d10를 가진다.

특정 구현예에서, 본 발명의 입자는 < 4 μm 또는 < 3 또는 < 2.5 μm의 d50일 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 입자는 약 또는 대략 3 μm의 d50, 예를 들면 2-4, 2.5-4.0, 2.5-3.8, 2.5-3.5, 2.8-3.8, 2.8-3.5, 또는 2.8-3.2 μm의 d50을 가질 수 있다.

다른 구현예에서, 본 발명의 입자는 < 8 μm 또는 < 7 또는 < 6 μm의 d90일 수 있다.

다른 구현예에서, 본 발명의 입자는 < 2 μm 또는 < 1 또는 < 0.5 μm의 d10일 수 있다.

d10, d50 및/또는 d90의 임의의 그리고 모든 조합이 고려되나, 특정 구현예에서, 입자는 단지 단일 d 파라미터, 예를 들면 < 5μm의 d50 또는 < 3μm의 d50로 참조하여 기술될 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 입자는 ~3 μm의 d50을 가질 수 있다. 본 발명의 입자는 바람직하게는, 즉 입자 전달 수단으로서 차세대 임팩터 (NGI) 및 고저항 (60L) Plastiape 단일용량 장치로서 실시예의 프로토콜에 따라 측정되는 바와 같이 입자의 40mg당 약 10mg 초과, 예를 들면 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20mg의 FPM (크기 분포 <4.46μm)를 가진다. 이는 백분율 약 25% 초과, 예를 들면, 28%, 30%, 33%, 35%, 38%, 40%, 43%, 45%, 48%, 또는 50%의 백분율 FPM_<4.46μm로서 표현될 수 있다.

본 발명의 입자는 바람직하게는, 즉 입자 전달 수단으로서 차세대 임팩터 (NGI) 및 고저항 (60L) Plastiape 단일용량 장치로서 실시예의 프로토콜에 따라 측정되는 바와 같이 약 65% 초과, 예를 들면 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 또는 80%의 방출 용량을 가진다.

본 발명의 입자는 바람직하게는 실온에서 적어도 한 시간 동안 적어도 0.1ml 염수에 대한 4mg의 입자에 대한 노출시, 알기네이트 올리고머의 적어도 약 90%, 예를 들면 적어도 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99% 방출을 나타낼 수 있다.

언급된 바와 같이, 알기네이트는 통상적으로 적어도 35,000 달톤, 즉, 대략 175 내지 대략 190개의 모노머 잔기의 평균 분자량의 폴리머로서 존재하나, 통상적으로 본 발명에 따른 더 높은 알기네이트 올리고머가 알기네이트 폴리머, 보통 자연 발생된 알기네이트의 분획화 (즉, 크기 축소)에 의해 수득된 물질로서 정의될 수 있다. 알기네이트 올리고머는 35,000 달톤 미만(즉, 대략 190개 미만 또는 대략 175개 미만 모노머 잔기)의 중량 분자량의 알기네이트, 특히 30,000 달톤 (즉, 대략 175개 미만 또는 대략 150개 미만의 모노머 잔기) 미만의 평균 분자량, 더 특별하게는 25,000 또는 20,000 달톤 (즉 대략 135 또는 125개 미만의 모노머 잔기 또는 대략 110 또는 100개 미만의 모노머 잔기)의 미만의 평균 분자량의 알기네이트인 것으로 고려될 수 있다.

대안적인 관점에서, 올리고머는 일반적으로 2개 이상의 단위 또는 잔기를 포함하고, 본 발명에 따라 사용하기 위한 알기네이트 올리고머는 통상적으로 2 내지 100개의 모노머 잔기, 더 통상적으로 3, 4, 5 또는 6 내지 100개를 함유할 것이고, 이는 2, 3, 4, 5 또는 6 내지 75, 2, 3, 4, 5 또는 6 내지 50, 2, 3, 4, 5 또는 6 내지 40, 2, 3, 4, 5 또는 6 내지 35 또는 2, 3, 4, 5 또는 6 내지 30개의 잔기를 함유할 것이다. 따라서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 알기네이트 올리고머는 통상적으로 350, 550, 700, 900 또는 1000 내지 20,000 달톤, 350, 550, 700, 900 또는 1000 내지 15,000 달톤, 350, 550, 700, 900 또는 1000 내지 10,000 달톤, 350, 550, 700, 900 또는 1000 내지 8000 달톤, 350, 550, 700, 900 또는 1000 내지 7000 달톤, 또는 350, 550, 700, 900 또는 1000 내지 6,000 달톤의 중량 분자량을 가질 것이다.

대안적으로, 알기네이트 올리고머는 2 내지 100, 바람직하게는 2 내지 75, 바람직하게는 2 내지 50, 더 바람직하게는 2 내지 40, 2 내지 35, 2 내지 30, 2 내지 28, 2 내지 25, 2 내지 22, 2 내지 20, 2 내지 18, 2 내지 17, 2 내지 15 또는 2 내지 12의 중합도 (DP), 또는 수평균 중합도를 가질 수 있다.

다른 표시된 범위 (잔기의 수, DP 또는 DPn의 경우이든 무관함)는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11 중 임의의 하나 내지 50, 45, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13 또는 12 중 임의의 하나를 포함한다.

다른 표시된 범위 (잔기의 수, DP 또는 DPn의 경우이든 무관함)는 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15 중 임의의 하나 내지 50, 45, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17 또는 16 중 임의의 하나를 포함한다.

다른 표시된 범위 (잔기의 수, DP 또는 DPn의 경우이든 무관함)는 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18 중 임의의 하나 내지 50, 45, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20 또는 19 중 임의의 하나를 포함한다.

알기네이트 올리고머는 상기 언급된 바와 같이 굴루로네이트 또는 굴루론산 (G) 및/또는 만뉴로네이트 또는 만뉴론산 (M) 잔기 또는 단위를 함유한다 (또는 포함한다). 본 발명에 따른 알기네이트 올리고머는 바람직하게는, 단독으로, 또는 실질적으로 단독으로 우로네이트/우론산 잔기, 더 특별하게는 단독으로 또는 실질적으로 단독으로 G 및/또는 M 잔기로 구성될 것이다 (즉, 이로 본질적으로 이루어진다). 본 발명에서 사용되는 알기네이트 올리고머에서 대안적으로 표현하면, 적어도 80%, 더 특별하게는 적어도 85, 90, 95 또는 99%의 모노머 잔기는 우로네이트/우론산 잔기, 또는, 더 특별하게는 G 및/또는 M 잔기일 수 있다. 환언하면, 바람직하게는 알기네이트 올리고머는 다른 잔기 또는 단위 (예를 들면, 다른 사카라이드 잔기, 또는 더 특별하게는 다른 우론산/우로네이트 잔기)를 포함하지 않을 것이다.

알기네이트 올리고머는 바람직하게는 선형 올리고머이다.

더 특별하게는, 바람직한 구현예에서, 알기네이트 올리고머의 모노머 잔기의 적어도 30%는 G 잔기 (즉, 굴루로네이트 또는 굴루론산)이다. 환언하면, 알기네이트 올리고머는 적어도 30% 굴루로네이트 (또는 굴루론산) 잔기를 함유할 것이다. 따라서, 특정 구현예는 30 내지 70% G (굴루로네이트) 잔기 또는 70 내지 100% G (굴루로네이트) 잔기를 갖는 알기네이트 올리고머를 포함한다. 따라서, 본 발명에 따라 사용되는 대표적인 알기네이트 올리고머는 적어도 70% G 잔기를 함유할 것이다 (즉, 알기네이트 올리고머의 적어도 70%의 모노머 잔기는 G 잔기일 것이다).

바람직하게는, 적어도 50% 또는 60%, 더 특별하게는 적어도 70% 또는 75%, 보다 더 특별하게는 적어도 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99%의 모노머 잔기는 굴루로네이트이다. 일 구현예에서, 알기네이트 올리고머는 올리고굴루로네이트 (즉, G의 호모올리고머, 또는 100% G)일 수 있다.

추가의 바람직한 구현예에서, 상기 기재된 본 발명의 알기네이트는 대다수의 G 잔기가 소위 G-블록에 있는 1차 구조를 가진다. 바람직하게는 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 70 또는 75%, 가장 바람직하게는 적어도 80, 85, 90, 92 또는 95%의 G 잔기는 G-블록에 존재한다. G 블록은 적어도 2개의 G 잔기, 바람직하게는 적어도 3개의 인접한 G 잔기, 더 바람직하게는 적어도 4 또는 5개의 인접한 G 잔기, 가장 바람직하게는 적어도 7개의 인접한 G 잔기의 인접한 서열이다.

특히, 적어도 90%의 G 잔기는 다른 G 잔기에 1-4 연결된다. 더 특별하게는 알기네이트의 적어도 95%, 더 바람직하게는 적어도 98%, 가장 바람직하게는 적어도 99%의 잔기는 다른 G 잔기에 1-4 연결된다.

본 발명에 사용되는 알기네이트 올리고머는 바람직하게는 3- 내지 35-mer, 더 바람직하게는 3- 내지 28-mer, 특히 4- 내지 25-mer, 예를 들면 5- 내지 20-mer, 특별하게는 6- 내지 22-mer, 특히 8- 내지 20-mer, 특별하게는 10- 내지 15-mer이고, 이는 예를 들면 350 내지 6400 달톤 또는 350 내지 6000 달톤, 바람직하게는 550 내지 5500 달톤, 바람직하게는 750 내지 5000 달톤, 특별하게는 750 내지 4500 달톤 또는 2000 내지 3000 달톤 또는 900 내지 3500 달톤의 범위의 분자량을 가진다. 다른 대표적인 알기네이트 올리고머는 상기 언급된 바와 같이 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13 내지 50, 45, 40, 35, 28, 25, 22 또는 20개의 잔기를 갖는 올리고머를 포함한다.

이는 단일 화합물일 수 있거나 또는 이는 예를 들면 중합도 범위의 화합물의 혼합물일 수 있다. 언급된 바와 같이, 알기네이트 올리고머 내의 모노머성 잔기는 동일하거나 상이할 수 있고, 대다수가 (예를 들면 적어도 60%, 바람직하게는 적어도 80%, 더 바람직하게는 적어도 90%) 전기적으로 하전된 기를 가지는 것이 바람직하나 모두가 이를 수반할 필요는 없다. 실질적으로 대다수, 예를 들면 적어도 80%, 더 바람직하게는 적어도 90%의 하전된 기는 동일한 극성을 가지는 것이 바람직하다. 알기네이트 올리고머에서, 히드록실기 대 하전된 기의 비는 바람직하게는 적어도 2:1, 더 특별하게는 적어도 3:1이다.

본 발명의 알기네이트 올리고머는 3-28, 4-25, 6-22, 8-20 또는 10-15, 또는 5-18 또는 7-15 또는 8-12, 특별하게는 10의 중합도 (DP), 또는 수평균 중합도 (DP_n)를 가질 수 있다.

본 발명의 알기네이트 올리고머는 3-24, 4-23, 5-22, 6-21, 7-20, 8-19, 9-18, 10-17, 11-16, 12-15 또는 13-14 (예를 들면 13 또는 14)의 중합도 (DP), 또는 수평균 중합도 (DP_n)를 가질 수 있다.

본 발명의 알기네이트 올리고머는 4-25, 5-24, 6-23, 7-22, 8-21, 9-20, 10-19, 11-18, 12-17, 13-16, 14-15 (예를 들면 14 또는 15)의 중합도 (DP), 또는 수평균 중합도 (DP_n)를 가질 수 있다.

본 발명의 알기네이트 올리고머는 5-26, 6-25, 7-24, 8-23, 9-22, 10-21, 11-20, 12-19, 13-18, 14-17 또는 15-16 (예를 들면 15 또는 16)의 중합도 (DP), 또는 수평균 중합도 (DP_n)를 가질 수 있다.

본 발명의 알기네이트 올리고머는 4-50, 4-40, 4-35, 4-30, 4-28, 4-26, 4-22, 4-20, 4-18, 4-16 또는 4-14의 중합도 (DP), 또는 수평균 중합도 (DP_n)를 가질 수 있다.

본 발명의 알기네이트 올리고머는 5-50, 5-40, 5-25, 5-22, 5-20, 5-18, 5-23, 5-20, 5-18, 5-16 또는 5-14의 중합도 (DP), 또는 수평균 중합도 (DP_n)를 가질 수 있다.

본 발명의 알기네이트 올리고머는 6-50, 6-40, 6-35, 6-30, 6-28, 6-26, 6-24, 6-20, 6-19, 6-18, 6-16 또는 6-14의 중합도 (DP), 또는 수평균 중합도 (DP_n)를 가질 수 있다.

본 발명의 알기네이트 올리고머는 8-50, 8-40, 8-35, 8-30, 8-28, 8-25, 8-22, 8-20, 8-18, 8-16 또는 8-14의 중합도 (DP), 또는 수평균 중합도 (DP_n)를 가질 수 있다.

본 발명의 알기네이트 올리고머는 9-50, 9-40, 9-35, 9-30, 9-28, 9-25, 9-22, 9-20, 9-18, 9-16 또는 9-14의 중합도 (DP), 또는 수평균 중합도 (DP_n)를 가질 수 있다.

본 발명의 알기네이트 올리고머는 10-50, 10-40, 10-35, 10-30, 10-28, 10-25, 10-22, 10-20, 10-18, 10-16 또는 10-14의 중합도 (DP), 또는 수평균 중합도 (DP_n)를 가질 수 있다.

본 발명의 알기네이트 올리고머는 11-50, 11-40, 11-35, 11-30, 11-28, 11-25, 11-22, 11-20, 11-18, 11-16 또는 11-14의 중합도 (DP), 또는 수평균 중합도 (DP_n)를 가질 수 있다.

본 발명의 알기네이트 올리고머는 12-50, 12-40, 12-35, 12-30, 12-28, 12-25, 12-22, 12-20, 12-18, 12-16 또는 12-14의 중합도 (DP), 또는 수평균 중합도 (DP_n)를 가질 수 있다.

본 발명의 알기네이트 올리고머는 13-50, 13-40, 13-35, 13-30, 13-28, 13-25, 13-22, 13-20, 13-18, 13-16 또는 13-14의 중합도 (DP), 또는 수평균 중합도 (DP_n)를 가질 수 있다.

본 발명의 알기네이트 올리고머는 14-50, 14-40, 14-35, 14-30, 14-28, 14-25, 14-22, 14-20, 14-18, 14-16 또는 14-15의 중합도 (DP), 또는 수평균 중합도 (DP_n)를 가질 수 있다.

본 발명의 알기네이트 올리고머는 15-50, 15-40, 15-35, 15-30, 15-28, 15-25, 15-22, 15-20, 15-18 또는 15-16의 중합도 (DP), 또는 수평균 중합도 (DP_n)를 가질 수 있다.

본 발명의 알기네이트 올리고머는 18-50, 18-40, 18-35, 18-30, 18-28, 18-25, 18-22 또는 18-20의 중합도 (DP), 또는 수평균 중합도 (DP_n)를 가질 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 알기네이트 올리고머는 본원에 개시된 범위 밖의 중합도를 갖는 알기네이트 올리고머를 실질적으로 함유하지 않고, 바람직하게는 본질적으로 함유하지 않는다. 이는 본 발명의 알기네이트 올리고머의 분자량 분포의 용어로 표현될 수 있고, 예를 들면 알기네이트 올리고머의 각 몰의 백분율이 본 발명에 따라 사용되고, 이는 관련 범위 밖의 DP를 가진다. 분자량 분포는 바람직하게는 10% 이하, 바람직하게는 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1% 몰 이하가 DP_n에 대한 관련 상한치보다 3, 2 또는 1 높은 DP를 가지게 되는 것이다. 마찬가지로, 10% 이하, 바람직하게는 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1% 몰 이하가 DP_n에 대한 관련 하한치보다 3, 2 또는 1 낮은 DP를 가지게 되는 것이다.

적절한 알기네이트 올리고머는 WO2007/039754, WO2007/039760, WO 2008/125828, 및 WO2009/068841에 기재되어 있고, 이의 개시내용은 명백하게 그 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다.

대표적인 적합한 알기네이트 올리고머는 5 내지 30의 범위의 DP_n, 적어도 0.80의 굴루로네이트 분율 (F_G), 0.20 이하의 만뉴로네이트 분율 (F_M), 그리고 적어도 95 몰%가 25 이하의 DP를 가진다.

추가의 적합한 알기네이트 올리고머는 7 내지 15 (바람직하게는 8 내지 12)의 수평균 중합도, 적어도 0.85 (바람직하게는 적어도 0.90)의 굴루로네이트 분율 (F_G), 0.15 이하 (바람직하게는 0.10 이하)의 만뉴로네이트 분율 (F_M)를 가지고, 적어도 95몰%가 17 미만(바람직하게는 14 미만)의 중합도를 가진다.

추가의 적합한 알기네이트 올리고머는 5 내지 18 (특별하게는 7 내지 15)의 범위의 수평균 중합도, 적어도 0.80 (바람직하게는 적어도 0.85, 특별하게는 적어도 0.92)의 굴루로네이트 분율 (F_G), 0.20 이하(바람직하게는 0.15 이하, 특별하게는 0.08 이하)의 만뉴로네이트 분율 (F_M)을 가지고, 적어도 95몰%가 20 미만(바람직하게는 17 미만)의 중합도를 가진다.

추가의 적합한 알기네이트 올리고머는 5 내지 18의 범위의 수평균 중합도, 적어도 0.92의 굴루로네이트 분율 (F_G), 0.08 이하의 만뉴로네이트 분율 (F_M)을 가지고, 적어도 95몰%가 20 미만의 중합도를 가진다.

추가의 적합한 알기네이트 올리고머는 5 내지 18 (바람직하게는 7 내지 15, 더 바람직하게는 8 내지 12, 특별하게는 약 10)의 범위의 수평균 중합도, 적어도 0.80 (바람직하게는 적어도 0.85, 더 바람직하게는 적어도 0.90, 특별하게는 적어도 0.92, 가장 특별하게는 적어도 0.95)의 굴루로네이트 분율 (F_G), 0.20 이하(바람직하게는 0.15 이하, 더 바람직하게는 0.10 이하, 특별하게는 0.08 이하, 가장 특별하게는 0.05 이하)의 만뉴로네이트 분율 (F_M)을 가지고, 적어도 95몰%가 20 미만 (바람직하게는 17 미만, 더 바람직하게는 14 미만)의 중합도를 가진다.

추가의 적합한 알기네이트 올리고머는 7 내지 15 (바람직하게는 8 내지 12)의 범위의 수평균 중합도, 적어도 0.92 (바람직하게는 적어도 0.95)의 굴루로네이트 분율 (F_G), 0.08 이하(바람직하게는 0.05 이하)의 만뉴로네이트 분율 (F_M)을 가지고, 적어도 95몰%가 17 미만(바람직하게는 14 미만)의 중합도를 가진다.

추가의 적합한 알기네이트 올리고머는 5 내지 18의 범위의 수평균 중합도, 적어도 0.80의 굴루로네이트 분율 (F_G), 0.20 이하의 만뉴로네이트 분율 (F_M)를 가지고, 적어도 95몰%는 20 미만의 중합도를 가진다.

추가의 적합한 알기네이트 올리고머는 7 내지 15의 범위의 수평균 중합도, 적어도 0.85의 굴루로네이트 분율 (F_G), 0.15 이하의 만뉴로네이트 분율 (F_M)를 가지고, 적어도 95몰%는 17 미만의 중합도를 가진다.

추가의 적합한 알기네이트 올리고머는 7 내지 15의 범위의 수평균 중합도, 적어도 0.92의 굴루로네이트 분율 (F_G), 0.08 이하의 만뉴로네이트 분율 (F_M)를 가지고, 적어도 95몰%는 17 미만의 중합도를 가진다.

추가의 적합한 알기네이트 올리고머는 5 내지 20의 범위의 수평균 중합도, 적어도 0.85의 굴루로네이트 분율 (F_G), 0.15 이하의 만뉴로네이트 분율 (F_M)를 가진다.

추가의 적합한 알기네이트 올리고머는 5 내지 20의 범위의 수평균 중합도, 0.9-0.95의 굴루로네이트 분율 (F_G) 및 0.05-0.1의 만뉴로네이트 분율 (F_M)을 가지고, 이는 90-95% G 잔기 및 2600 Da의 수분자량을 갖는 알기네이트 올리고머로서 표현될 수 있다. 추가의 적합한 알기네이트 올리고머는 약 13 (예를 들면 12, 13 또는 14)의 수평균 중합도, 적어도 약 0.80, 0.85, 0.87, 0.88, 0.90 또는 0.93 (예를 들면 0.92, 0.93 또는 0.94)의 굴루로네이트 분율 (F_G), 약 0.20, 0.15, 0.13, 0.12, 0.10, 또는 0.07 이하(예를 들면 0.08, 0.07 또는 0.06)의 상응하는 만뉴로네이트 분율 (F_M)을 가진다.

추가의 적합한 알기네이트 올리고머는 약 21 (예를 들면 20, 21 또는 22)의 수평균 중합도, 적어도 약 0.80 (예를 들면 0.85, 0.87, 0.88, 0.90, 0.92, 0.94 또는 0.95)의 굴루로네이트 분율 (F_G) 및 약 0.20 이하(예를 들면 0.15, 0.13, 0.12, 0.10, 0.08, 0.06, 0.05)의 상응하는 만뉴로네이트 분율 (F_M)을 가진다.

추가의 적합한 알기네이트 올리고머는 약 6 (예를 들면 5, 6 또는 7)의 수평균 중합도, 적어도 약 0.80 (예를 들면 0.85, 0.87, 0.88, 0.90, 0.92, 0.94 또는 0.95)의 굴루로네이트 분율 (F_G) 및 약 0.20 이하(예를 들면 0.15, 0.13, 0.12, 0.10, 0.08, 0.06, 0.05)의 상응하는 만뉴로네이트 분율 (F_M)을 가진다.

따라서, 본 발명에 따라 바람직한 특정 부류의 알기네이트 올리고머는 즉, G 잔기 또는 G-블록 (예를 들면, 모노머 잔기의 적어도 70%가 G이고, 바람직하게는 G-블록 내에 배열됨)의 높은 함량을 갖는 소위 "높은 G" 또는 "G-블록" 올리고머로서 정의된 알기네이트 올리고머이다. 그러나, 하기에 추가로 기술되는 바와 같은 특히 "높은 M" 또는 "M-블록" 올리고머 또는 MG-블록 올리고머를 포함하는 다른 유형의 알기네이트 올리고머는 또한 사용될 수 있다. 따라서, 이는 높은 비율의 단일 모노머 유형을 갖는 알기네이트 올리고머이고, 이러한 유형의 상이 모노머는 이러한 모노머 유형의 인접한 서열에 주로 존재하고, 이는 특히 바람직한 올리고머, 예를 들면 올리고머에서의 모노머 잔기 중 적어도 70%가 다른 G-잔기에 1-4 연결된 G 잔기이고, 또는 올리고머의 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 적어도 80, 85, 90, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99%의 모노머 잔기가 다른 G 잔기에 1-4 연결된 G 잔기인 올리고머를 나타낸다. 2개의 G 잔기의 1-4 연결은 대안적으로 인접한 굴루론산 단위에 결합한 굴루론산 단위로서 표현될 수 있다.

추가의 구현예에서, 알기네이트 올리고머의 모노머 잔기의 적어도 50% 이상, 또는 더 특별하게는 그 초과가 M 잔기 (즉, 만뉴로네이트 또는 만뉴론산)일 수 있다. 환언하면, 알기네이트 올리고머는 50% 이상 또는 대안적으로 50% 초과의 만뉴로네이트 (또는 만뉴론산) 잔기를 함유할 것이다. 따라서, 특정 구현예는 50 내지 70% M (만뉴로네이트) 잔기 또는 예를 들면 70 내지 100% M (만뉴로네이트) 잔기를 갖는 (예를 들면, 이를 함유하는) 알기네이트 올리고머를 포함한다. 추가의 특정 구현예는 또한 71 내지 85% M 잔기 또는 85 내지 100% M 잔기를 함유하는 올리고머를 포함한다. 따라서, 본 발명의 본 구현예에 따라 사용되는 대표적인 알기네이트 올리고머는 70% 초과의 M 잔기를 함유할 것이다 (즉, 알기네이트 올리고머의 70% 초과의 모노머 잔기가 M 잔기일 것이다).

다른 구현예에서, 모노머 잔기의 적어도 50% 또는 60%, 더 특별하게는 적어도 70% 또는 75%, 보다 더 특별하게는 적어도 80, 85, 90, 95 또는 99%는 만뉴로네이트이다. 일 구현예에서, 알기네이트 올리고머는 올리고 만뉴로네이트 (즉, M의 호모올리고머, 또는 100% M)일 수 있다.

추가의 구현예에서, 상기 기재된 본 발명의 알기네이트는 대다수의 M 잔기가 소위 M-블록에 존재하는 1차 구조를 가진다. 본 구현예에서, 바람직하게는 M 잔기의 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 70 또는 75%, 가장 바람직하게는 적어도 80, 85, 90 또는 95%가 M-블록에 존재한다. M 블록은 적어도 2개의 M 잔기, 바람직하게는 적어도 3개의 인접한 M 잔기, 더 바람직하게는 적어도 4 또는 5개의 인접한 M 잔기, 가장 바람직하게는 적어도 7개의 인접한 M 잔기의 인접한 서열이다.

특히, M 잔기의 적어도 90%는 다른 M 잔기에 1-4 연결된다. 더 특별하게는, 알기네이트의 M 잔기의 적어도 95%, 더 바람직하게는 적어도 98%, 가장 바람직하게는 적어도 99%는 다른 M 잔기에 대해 1-4 연결된다.

다른 바람직한 올리고머는 올리고머에서 모노머 잔기의 적어도 70%가 다른 M-잔기에 대해 1-4 연결된 M 잔기이고, 또는 올리고머의 모노머의 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 적어도 80, 85, 90, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99%가 다른 M 잔기에 1-4 연결된 M 잔기이다. 2개의 M 잔기의 이러한 1-4 연결은 대안적으로 인접한 만뉴론산 단위에 결합된 만뉴론산 단위로서 표현될 수 있다.

또 다른 추가의 구현예에서, 본 발명의 알기네이트 올리고머는 교대되는 M 및 G 잔기의 서열을 포함한다. 적어도 3개, 바람직하게는 적어도 4개의 교대되는 M 및 G 잔기의 서열은 MG 블록을 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명의 알기네이트 올리고머는 MG 블록을 포함한다. 더 상세하게 표현하면, MG 블록은 G 및 M 잔기로 이루어진 적어도 3개의 인접한 잔기의 서열이고, 인접한 서열에서의 각각의 비말단 (내부) G 잔기는 M 잔기에 1-4 및 4-1 연결되고, 인접한 서열에서의 각각의 비말단 (내부) M 잔기는 G 잔기에 1-4 및 4-1 연결된다. 바람직하게는, MG 블록은 적어도 5 또는 6개의 인접한 잔기, 더 바람직하게는 적어도 7 또는 8개의 인접한 잔기이다.

추가의 구현예에서, 알기네이트 올리고머에서의 소수의 우로네이트 (즉, 만뉴로네이트 또는 굴루로네이트)는 주로 MG 블록에게서 발견된다. 이러한 구현예에서, 바람직하게는, MG 블록 알기네이트 올리고머에서의 소수의 우로네이트 모노머의 바람직하게는 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 70 또는 75%, 가장 바람직하게는 적어도 80, 85, 90 또는 95%는 MG 블록에 존재한다. 다른 구현예에서, 알기네이트 올리고머는 올리고머에서의 G 및 M 잔기의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99%, 예를 들면 100%가 MG 블록에 배열되도록 배열된다.

가장 넓게는, 본 발명은 올리고머의 모노머 잔기의 적어도 1% 내지 100% 미만이 G 잔기 (즉, 굴루로네이트 또는 굴루론산)이고, 더 특별하게는, 하기 추가로 정의된 바와 같이, 모노머 잔기의 적어도 30%는 G 잔기이다. 따라서, 가장 넓게는, MG 블록 함유 알기네이트 올리고머는 적어도 1%, 그러나 100% 미만의 굴루로네이트 (또는 굴루론산) 잔기를 함유할 수 있으나, 일반적으로 MG 블록 함유 알기네이트 올리고머는 적어도 30% (또는 적어도 35, 40 또는 45% 또는 50% G), 그러나 100% 미만의 G를 함유할 것이다. 따라서, 특정 구현예는 1 내지 30% G (굴루로네이트) 잔기, 30 내지 70% G (굴루로네이트) 잔기 또는 70 내지 99% G (굴루로네이트) 잔기를 갖는 (예를 들면 함유하는) MG 블록 함유 알기네이트 올리고머를 포함한다. 따라서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 대표적인 MG 블록 함유 알기네이트 올리고머는 30% 초과, 그러나 70% 미만의 G 잔기를 함유할 수 있다 (즉, MG 블록 알기네이트 올리고머의 모노머 잔기의 30% 초과, 그러나 70% 미만이 G 잔기일 수 있음).

MG 블록 함유 알기네이트 올리고머의 모노머 잔기의 바람직하게는, 30% 초과, 더 특별하게는 35% 또는 40% 초과, 보다 더 특별하게는 45, 50, 55, 60 또는 65% 초과, 그러나 각 경우에서 70% 미만이 굴루로네이트이다. 대안적으로, MG 블록 함유 알기네이트 올리고머의 모노머 잔기의 70% 미만, 더 바람직하게는 65% 또는 60% 미만, 보다 더 바람직하게는 55, 50, 45, 40 또는 35% 미만, 그러나 각 경우에서 30% 초과는 굴루로네이트이다. 이러한 값의 임의의 조합에 의해 형성된 임의의 범위가 선택될 수 있다. 따라서, 예로써 MG 블록 함유 알기네이트 올리고머는 예를 들면 35% 내지 65%, 40% 내지 60% 또는 45% 내지 55%의 G 잔기를 가질 수 있다.

다른 구현예에서, MG 블록 함유 알기네이트 올리고머는 대략 동일한 양의 G 및 M 잔기(예를 들면 65% G/35% M 내지 35% G/65% M, 예로써 60% G/40% M 내지 40% G/60% M; 55% G/45% M 내지 45% G/55% M; 53% G/47% M 내지 47% G/53% M; 51% G/49% M 내지 49% G/51% M; 예를 들면 약 50% G 내지 약 50% M의 비)를 가질 수 있고, 이러한 잔기는 교대되는 MG 패턴에서 주로, 바람직하게는 전부, 가능하게는 전체적으로 배열된다 (예를 들면 적어도 50% 또는 적어도 60, 70, 80, 85, 90 또는 95% 또는 100%의 M 및 G 잔기는 교대되는 MG 서열에 존재함).

따라서, 특정 구현예에서, 본 발명의 올리고머의 말단 우론산 잔기는 이중 결합, 특히 C₄ 내지 C₅ 원자 사이에 위치한 이중 결합을 가지지 않는다. 이러한 올리고머는 포화된 말단 우론산 잔기를 가지는 것으로 기재될 수 있다. 숙련가는 과도한 부담 없이 포화된 말단 우론산 잔기를 갖는 올리고머를 제조할 수 있다. 이는 이러한 올리고머를 산출하는 생산 기술의 사용하여, 또는 불포화된 말단 우론산 잔기를 갖는 올리고머를 산출하는 공정에 의해 제조되는 올리고머를 전환(포화시킴)하는 것에 의할 수 있다.

알기네이트 올리고머는 전형적으로 전하를 수반할 것이고, 알기네이트 올리고머에 대한 이러한 반대 이온은 임의의 생리적으로 내성있는 이온, 특히 충전된 약물 물질에 대해 통상적으로 사용되는 것, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 암모늄, 클로라이드, 메실레이트, 메글루민 등일 수 있다. 알기네이트 겔화를 촉진하는 이온, 예를 들면 2족 금속 이온이 사용될 수 있다.

알기네이트 올리고머가 적절한 수의 굴루로네이트 및 만뉴로네이트 잔기의 중합으로부터 생성된 합성 물질일 수 있는 한편, 본 발명에서 사용되는 알기네이트 올리고머는 천연 공급원 예컨대 상기에서 언급된 것들, 즉 천연 알기네이트 원료 물질로부터 수득되거나, 제조되거나 또는 이로부터 유도될 수 있다.

본 발명에 따라 이용가능한 알기네이트 올리고머를 제조하기 위한 다당류 내지 올리고당 분해는 종래의 다당류 용해 기술 예컨대 효소 소화 및 산성 가수분해를 사용하여 수행될 수 있다. 하나의 바람직한 구현예에서, 산성 가수분해는 본 발명에 대한 알기네이트 올리고머를 제조하기 위해 사용된다. 다른 구현예에서, 효소 소화는 올리고머에서의 말단 우론산을 포화시키기 위해 추가의 처리 단계(들)과 함께 사용된다.

올리고머는 이후 이온교환수지를 사용하는 크로마트그래피로 다당류 분해 생성물로부터 또는 분획화된 침전 또는 가용화 또는 여과에 의해 분리될 수 있다. 그 전문이 본원에 참조로 명확하게 편입된 US 6,121,441 및 WO 2008/125828은 본 발명에 사용되는 알기네이트 올리고머의 제조하기 위해 적합한 공정을 기술하고 있다. 추가의 정보 및 논의는 하기에서 발견될 수 있다: 예를 들면, 그 전문이 본원에 참조로 명확하게 편입된 문헌 ["Handbooks of Hydrocolloids", Ed. Phillips and Williams, CRC, Boca Raton, Florida, USA, 2000].

또한, 알기네이트 올리고머는 화학적으로 개질될 수 있고, 이는 (예를 들면 퍼아이오데이트 산화에 의한) 가요성을 변경하기 위해 개질된 알기네이트 올리고머 및 하전된 기 (예컨대 카복실레이트화된 또는 카복시메틸레이트화된 글리칸)를 부가하는 개질을 포함한다.

본 발명에 따라 사용하기 위해 적합한 알기네이트 올리고머 (예를 들면 올리고굴루론산)은 편리하게는 비제한적으로 라미나리아 하이퍼보라(Laminaria hyperbora) 및 레소니아 니그레센즈(Lessonia nigrescens)로부터의 알긴산의 산성 가수분해, 중성 pH에서의 용해, 알기네이트 올리고머 (올리고굴루론산)을 침전시키기 위해 3.4로 pH를 감소시키기 위한 무기산의 부가, 약산으로의 세정, 중성 pH에서의 재현탁 및 냉동 건조에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 알기네이트 올리고머의 제조를 위한 알기네이트는 또한 적합한 박테리아 공급원 예를 들면 슈도모나스 에어루기노사 또는 아조토박터 비넬란디로부터 직접적으로 수득될 수 있다.

대다수의 G 잔기가 단일 잔기보다 G-블록에 배열되는 1차 구조를 갖는 알기네이트 올리고머가 필요로 되는 구현예에서, 조류 공급원은 이러한 유기물에서 제조되는 알기네이트가 이러한 구조를 가지기 때문에 가장 적합한 것으로 예상된다. 박테리아 공급원은 상이한 구조의 알기네이트 올리고머를 수득하는데 더 적합할 수 있다.

슈도모나스 플루오레스센스 및 아조토박터 비넬란디에서의 알기네이트 생합성에 관련된 분자 장치는 클론화되고 특성화되고 (WO 94/09124;

, H., et al, Metabolic Engineering, 1999, Vol 1, 262-269; WO 2004/011628; Gimmestad, M., et al (supra); Remminghorst and Rehm, Biotechnology Letters, 2006, Vol 28, 1701-1712; Gimmestad, M. et al, Journal of Bacteriology, 2006, Vol 188(15), 5551-5560), 조정된 1차 구조의 알기네이트는 이러한 시스템을 조작하여 용이하게 수득될 수 있다.

알기네이트 (예를 들면, 조류 원료 물질)의 G 함량은, 예를 들면 A. 비넬란디 또는 다른 에피머라제 효소로부터의 만뉴론난 C-5 에피머라제를 사용하여 에피머화에 의해 증가될 수 있다. 따라서, 예를 들면 생체외 에피머화는 슈도모나스 또는 아조토박터로부터의 단리된 에피머라제, 슈도모나스 플루오레스센스 또는 아조토박터 비넬란디로부터의 AlgG 또는 아조토박터 비넬란디로부터의 AlgE 효소 (AlgE1 내지 AlgE7)를 사용하여 수행될 수 있다. 알기네이트를 생성하는 능력을 갖는 다른 유기체, 특히 조류로부터의 에피머라제의 용도가 또한 특별하게 고려된다. 아조토박터 비넬란디 AlgE 에피머라제를 사용한 낮은 G 알기네이트의 생체외 에피머화는 문헌 [

et al (supra) and Strugala et al (Gums and Stabilisers for the Food Industry, 2004, 12, The Royal Society of Chemistry, 84 - 94)]에 상세하게 기재되어 있다.

G-블록 함유 알기네이트 또는 알기네이트 올리고머를 수득하기 위해, AlgE4 이외 1종 이상의 아조토박터 비넬란디 AlgE 에피머라제를 사용한 에피머화가 바람직하고, 이들 효소가 G 블록 구조를 생성할 수 있기 때문이다. 다른 한편으로, AlgE4 에피머라제가 사용되어 단일 G 잔기를 함유하는 M/G 서열 또는 1차 구조의 교대 스트레치(alternating stretch)를 갖는 알기네이트 또는 알기네이트 올리고머를 생성할 수 있고, 이것이 이러한 효소가 우선적으로 G 블록을 생성하는 것 이외 M 잔기에 연결된 단일 G 잔기를 생성하기 위해 개개의 M 잔기를 에피머화하는 것으로 밝혀진 바 있다. 특정한 1차 구조는 이들 효소의 상이한 조합을 사용하여 수득될 수 있다.

또한 특별하게는, 다른 유기체로부터의 이들 효소 또는 동족체의 돌연변이된 형태가 사용하는 것으로 고려된다. WO 94/09124는 예를 들면 에피머라제 서열에 의해 인코딩된 재조합 또는 변형된 만뉴론난 C-5 에피머라제 효소 (AlgE 효소)를 기술하고, 이에서 에피머라제의 상이한 도메인 또는 모듈을 엔코딩한 DNA 서열이 셔플링되거나 또는 결실되고 재조합된다. 대안적으로, 천연 발생 에피머라제 효소, (AlgG 또는 AlgE)의 돌연변이체가 사용될 수 있고, 이는 AlgG 또는 AlgE 유전자의 부위 특이적 또는 랜덤 돌연변이유발에 의해 수득된다.

상이한 방법은 이들 돌연변이체가 후속의 알기네이트 올리고머 제조를 위한 요구되는 구조의 알기네이트, 또는 요구된 구조 및 크기 (또는 분자량)의 알기네이트 올리고머를 생성하는 것과 같이 이들 에피머라제 유전자의 일부 또는 모두에서 돌연변이되는 슈도모나스 및 아조토박터 유기체를 생성하는 것이다. 돌연변이된 AlgG 유전자를 갖는 수많은 슈도모나스 플루오레스센스 유기체의 생성은 WO 2004/011628 및 문헌 [Gimmestad, M., et al, 2003 (supra)]에 상세하게 기재되어 있다. 돌연변이된 AlgE 유전자를 갖는 다수의 아조토박터 비넬란디 유기체의 생성은 문헌 [Gimmestad, M., et al, 2006 (supra)]에 개시되어 있다.

추가의 방법은 아조토박터 또는 슈도모나스 유기체로부터의 내인성 에피머라제 유전자를 결실하거나 불활성화하고, 그 다음 돌연변이될 수 있거나 돌연변이될 수 없는 (즉, 야생형이거나 개질될 수 있는) 하나 이상의 외인성 에피머라제 유전자를 주입하는 것이고, 이의 발현은 예를 들면 유도성 또는 다른 "통제가능 프로모터"의 사용에 의해 조절될 수 있다. 유전자의 적절합 조합을 선택함으로써, 예정된 1차 구조의 알기네이트가 제조될 수 있다.

또 다른 추가의 접근법은 비-알기네이트 생성 유기체 (예를 들면 E. 콜리)로 슈도모나스 및/또는 아조토박터의 일부 또는 모든 알기네이트 생합성 기구를 주입하고, 이들 유전적으로 개질된 유기체로부터의 알기네이트의 생산을 유도하는 것일 수 있다.

이들 배양-기반 시스템이 사용되는 경우, 알기네이트 또는 알기네이트 올리고머 생성물의 1차 구조는 배양 조건에 의해 영향받을 수 있다. 특정 유기체에 의해 생성된 알기네이트의 1차 구조를 조절하기 위해 배양 파라미터 예컨대 온도, 삼투도, 영양소 수준/공급원 및 대기 파라미터를 조정하는 것은 숙련자의 능력 범위 내이다.

"G 잔기/G" 및 "M 잔기/M" 또는 굴루론산 또는 만뉴론산, 또는 굴루로네이트 또는 만뉴로네이트에 대한 참조는 굴루론산/굴루로네이트 및 만뉴론산/만뉴로네이트 (특이적으로 α-L-굴루론산/굴루로네이트 및 β-D-만뉴론산/만뉴로네이트)에 대한 참조로서 상호교환적으로 읽혀져야 하고, 추가로 하나 이상의 이용가능한 측쇄 또는 기가 호흡기 감염 또는 호흡기 장애, 특별하게는 비개질된 올리고머의 것보다 실질적으로 낮은, 미생물 감염, 특히 생물막 감염, 및/또는 비정상 점액, 예를 들면 결함 있는 CFTR 이온 통로 기능과 관련된 임의의 병태, COPD, COAD, COAP, 기관지염, 낭포성 섬유증, CF와 관련된 의료 장애 또는 병태, 폐공기증, 폐암, 천식 또는 폐렴을 치료하거나 예방하는 능력을 생성하지 않고 개질되는 이의 유도체를 포함한다. 일반적인 사카라이드 개질기는 아세틸, 설페이트, 아미노, 데옥시, 알코올, 알데하이드, 케톤, 에스테르 및 안하이드로기를 포함할 것이다. 또한, 알기네이트 올리고머는 하전된 기 (예컨대 카복실레이트화된 또는 카복시메틸레이트화된 글리칸)를 부가하기 위해, 그리고 (예를 들면 퍼아이오데이트 산화에 의해) 가요성을 변경하기 위해 화학적으로 개질될 수 있다. 숙련가는 올리고당의 모노사카라이드 서브유닛을 만들 수 있는 또 다른 추가의 화학적 개질을 인식할 수 있고, 이는 본 발명의 알기네이트 올리고머에 적용될 수 있다.

본 발명은 상이한 알기네이트 올리고머의 단일 알기네이트 올리고머 또는 혼합물 (다중/복수)의 사용을 포괄한다. 따라서, 예를 들면, 상이한 알기네이트 올리고머 (예를 들면 2종 이상)의 조합이 사용될 수 있다.

본 발명에서의 인지질의 용도는 순수 형태인 경우 실온 (약 20℃) 및 표준 대기압 (1atm; 대략 101325 Pa)에서 고체인 것이다. 대표적인 예는, 비제한적으로, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨 및 이들의 조합, 예를 들면 포스파티딜 콜린 (포화된 및 불포화된), 포스파티딜 에탄올 아민, 포스파티딜 글리세롤, 포스파티딜 세린, 포스파티딜 이노시톨, 디올레오일포스파티딜콜린, 디미리스토일 포스파티딜콜린 , 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC; 1, 2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린), 디스테아로일 포스파티딜콜린, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (DSPC), 디아라키도일 포스파티딜콜린, 디베노일 포스파티딜콜린, 디트리코사노일 포스파티딜콜린, 디리그노세로일파티딜콜린, 디미리스토일포스파티딜에탄올아민, 디팔미토일-포스파티딜에타노알아민, 피팔미톨레오일포스파티딜에탄올아민, 디스테아로일-포스파티딜에탄올아민, 디미리스토일포스파티딜글리세롤, 디팔미토일포스파티딜 글리세롤, 디팔미톨코일포스파티딜글리세롤 및 수소화된 유도체를 포함한다. DPPC 및 DSPC는 이들 화합물이 폐에서 자연적으로 볼 수 있기 때문에 바람직하다. DPPC가 특히 바람직하다. 다중 상이한 인지질이 사용될 수 있다.

용어 "부착 방지 화합물"은 본원에서 DPI 제형, 입자들 사이의 부착을 방지하여 이에 의해 입자 응집을 예방하는 화합물의 기술분야에서 이의 일반적인 의미로 사용되는 것이다. 그러나, 본 발명의 입자의 부착 방지 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 인지질이 아닌 것으로 용이하게 이해될 것이다.

복수의 상이한 부착 방지 화합물이 사용될 수 있다. 부착 방지 화합물은 임의의 이성질체 형태, 예를 들면 L- 또는 D-로의 아미노산, 예를 들면 소수성 아미노산일 수 있다. 아미노산은 본 발명에 따른 치료가 진행되는 대상체에 의해 잘 용인될 것이다. 대표적인 예는 비제한적으로 히스티딘, 알라닌, 이소류신, 아르기닌, 류신, 아스파라긴, 라이신, 아스파르트산, 메티오닌, 시스테인, 페닐알라닌, 글루탐산, 트레오닌, 글루타민, 트립토판, 글리신, 발린, 오르니틴, 프롤린, 셀레시노시스테인, 세린, 및 티로신, 예를 들면 글리신, 라이신, 프롤린, 알라닌, 시스테인, 메티오닌, 발린, 류신, 티로신, 이소류신, 페닐알라닌, 트립토판을 포함한다. 바람직한 아미노산은 류신, 이소류신, 알라닌, 발린, 페닐알라닌, 라이신 및 글리신, 예를 들면 류신, 라이신 및 글리신, 특히 글리신을 포함한다. 아미노산의 조합, 예를 들면 글리신 및 류신이 또한 이용될 수 있다. 또한, 전체적인 조합이 소수성인 소수성 및 친수성의 조합 (물에서 우선적으로 분배됨)이 또한 이용될 수 있다.

소수성은 일반적으로 무극성 용매 및 물 사이의 아미노산의 분배와 관련하여 정의된다. 소수성 아미노산은 무극성 용매에 대한 선호를 나타내는 산이다. 아미노산의 상대적 소수성은 글리신이 0.5 값을 갖는 소수성 크기로 표현될 수 있다. 이와 같은 크기에 대해, 물에 대한 선호도를 갖는 아미노산은 0.5 미만의 값을 갖고, 무극성 용매에 대한 선호도를 갖는 것은 0.5 초과의 값을 갖는다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "소수성 아미노산"은 소수성 크기에 대해 0.5 이상의 값을 갖는 아미노산으로 지칭되고, 환언하면 이는 글리신의 것과 적어도 동일한 무극성 용매에서 분배되는 경향을 가진다.

다른 부착 방지 화합물은 모노- 및 디사카라이드를 포함한다. 모노사카라이드 또는 디사카라이드의 1종 이상의 모노사카라이드는 파이라노스 또는 푸라노스 형태 및/또는 적절한 경우 L- 또는 D- 형태로의 트리오스, 테트로스, 펜토스, 헥소스, 헵토스, 옥토스, 노노스 또는 데코스일 수 있고, 및/또는 이의 당 유도체일 수 있다. 펜토스 또는 헥소스 사카라이드/잔기, 예를 들면 만노스 (예를 들면 D-만노스), 갈락토오스 (예를 들면 D- 갈락토오스), 글루코오스 (예를 들면 D-글루코오스), 푸룩토오스, 푸코스 (예를 들면 L-푸코스), N-아세틸-글루코사민, N-아세틸갈락토사민, 람노오스, 갈락토사민, 글루코사민 (예를 들면 D-글루코사민), 갈락투론산, 글루쿠론산, N-아세틸뉴라민산, 메틸 D-만노피라노시드 (만노시드), a-메틸-글루코사이드, 갈락토시드, 리보오스, 자일로스, 아라비노오스, 사카레이트, 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 글리세롤 및 이들 모노머의 유도체가 바람직하다. 디사카라이드는 아크르비오신, 알로락토오스, 셀로비오스, 키토비오스, 갈락토오스-알파-1,3-갈락토오스, 덴티오비오스, 아이소말트, 이소말토오스, 아이소말투로스, 코지비오스, 락티톨, 락토바이온산, 락토오스, 락툴로오스, 라미나리비오스, 말티톨, 말토오스, 만노바이오스, 멜리바이오스, 멜리비우로스, 네오헤스페르이도스, 니게로스, 로비노스, 루티노스, 삼부비오스, 소포로스, 수크랄페이트, 수크랄로스, 수크로오스, 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트, 수크로오스 옥타아세테이트, 트레할로오스, 트루라노스, 크실로비오스 또는 이들 디사카라이드의 유도체로 예시될 수 있다.

추가의 부형제는 흡입을 위해, 특히 폐로의 전달을 위해 건조 분말에 포함되거나 이에 제형화될 수 있고, 이는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알기네이트 올리고머, 인지질 또는 부착 방지 화합물은 아니다. 수많은 이러한 화합물은 본 기술분야에 공지되어 있고, 정확한 요건을 충족시키는 적절한 화합물을 선택하는 것은 당업자에 대해 일반적인 것일 것이다. 예로써, 추가의 부형제는 전분, 아카시아검, 칼슘 포스페이트, 트라가칸쓰, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 프로필렌 글리콜, 메틸 셀룰로오스, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필 하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 또는 적합한 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 추가로 습윤제, 유화제, 현탁화제, 착색제, 보존제, 감미제, 풍미제 등이 사용될 수 있다. 앞서 설명된 바와 같이, 본 발명의 입자의 추가의 부형제는 입자의 제제와 이후 유지될 수 있는 임의의 잔류 용매를 포괄하는 것으로 고려되지 않는다.

특정 구현예에서, 입자는 본질적으로 상기 입자로 이루어진 건조 분말의 형태로 제공된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 입자는 다른 건조 분말을 가진 건조 분말 조성물의 일부로서 제공될 수 있다. 이러한 다른 분말은 1종 이상의 활성제, 예를 들면 항생제, 항진균, 항바이러스, 면역자극성 제제, 코르티코스테로이드, 비-스테로이드 항-염증성 약물 (NSAID), 기관지확장제 또는 점액 점도 감소제를 함유할 수 있고, 또는, 이는 추가의 부형제일 수 있다. 이들 활성제 및 부형제의 대표적인 예는 본원에 논의되어 있다.

"건조"에 의해, 이는 실질적으로 예를 들면 본질적으로, 수분을 함유하지 않는 것(수분-무함유)인 것을 의미한다. 이는 건조시 중량 손실로서 또는 칼 피셔 방법 (미국 약전; 유럽 약전)에 의해 화학적으로 측정되는 바와 같은 15% w/w 미만, 예를 들면 12% 미만, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4.5%, 4%, 3.5%, 3%, 2.5%, 2%, 1.5% 또는 1% w/w의 수분 함량으로서 표현될 수 있다.

본 발명의 입자, 본 발명의 입자를 포함하는 조성물은 예를 들면 흡입기에서 사용하기 위한 캡슐 또는 다른 컨테이너에 제공될 수 있다. 대표적인 캡슐 형성 물질은, 비제한적으로 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 코폴리머, 메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 코폴리머, 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 및 나트륨 알기네이트 폴리머를 포함한다.

본 발명은 본 발명의 입자를 포함하는 건조 분말 흡입기 (즉 흡입기 디바이스), 본 발명의 입자를 포함하는 건조 분말 조성물 및/또는 이를 포함하는 캡슐을 제공한다. 특정 구현예에서, 건조 분말 흡입기는 본 발명의 입자 또는 본 발명의 입자를 포함하는 건조 분말 조성물을 포함하는 저장기 또는 챔버 컨테이너를 가질 수 있다.

본 발명자들은 또한 놀랍게도 본 발명의 유리한 입자를 고수율을 야기하는 효율적인 및 비용-효용적인 분무 건조 공정을 개발하였고, 이는 이론에 구속됨 없이, 본 발명의 입자에서의 알기네이트 올리고머 및 선택된 인지질 부형제의 물리적 및 화학적 특성의 특정 조합을 이용함으로써 가능하게 되는 것으로 여겨진다. 부착 방지 화합물은 추가로 이러한 특성의 조합에 기여하거나 또는 용이하게 할 수 있다.

상세하게는, 본 공정은 수중 유기 에멀젼을 이용하여, 분무 건조되는 혼합물에서 (제한적으로 수용성인) 알기네이트 올리고머의 이용가능성을 최대화하고, (특히 유기물 액체에서의) 물질의 최소 비용을 위해 본 발명의 입자에서의 알기네이트 올리고머의 높은 수준에 도달된다. 제한된 수용성의 성분을 포함하는 분무 건조된 입자의 제조의 맥락에서 이러한 방식에서의 이러한 공용매 시스템을 사용하는 것은 통상적인 것은 아니다. 이러한 맥락에서, 분무 건조되는 혼합물에서의 좋지 않는 수용성 성분의 농도를 증가시키기 위해 유기물중 수성 에멀젼을 제조하는 것이 더 통상적이다. 본 발명의 비정형적인 방법은 비정형의 수중 유기물 에멀젼을 안정화하는 인지질 상의 음으로 하전된 알기네이트 올리고머 및 양으로 하전된 헤드기 사이에서 발생되는 정전기 상호작용으로 인해 실행가능한 것으로 여겨진다. 부착 방지 화합물은 이러한 안정화 효과에 추가로 기여할 수 있다.

따라서, 추가의 양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 분말 건조된 입자를 형성하도록 분무 건조하기 위한 수중 유기물 액체 에멀젼의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은,

(a) (i) 본원에 정의된 알기네이트 올리고머를 포함하는 수성 액체 조성물 및 본원에 정의된 부착 방지 화합물을 포함하는 수성 액체 조성물, 또는

(ii) 본원에 정의된 알기네이트 올리고머 및 본원에 정의된 부착 방지 화합물을 포함하는 수성 액체 조성물

을 제공하는 단계,

(b) 본원에 정의된 인지질을 포함하는 유기 액체 조성물을 제공하는 단계,

(c) 상기 일정 용적의 (i)의 수성 액체 조성물 또는 (ii)의 수성 액체 조성물과 상기 일정 용적의 유기 액체 조성물을 조합하는 단계로서, 상기 유기 액체 조성물의 용적은 이것이 조합된 수성 액체 조성물의 총 용적보다 작은 것인 단계, 및

(d) 단계 (c)의 과정 또는 단계 (c)의 완료시에 이와 같이 형성된 조합물을 균질화하여, 본원에 정의된 분무 건조된 입자를 형성하도록 분무 건조하기 위한 수중 유기물 액체 에멀젼을 형성하는 단계

를 포함한다.

단계 (c) 과정의 임의의 시점에서 또는 단계 (c)의 완료시 형성되는 조합물, 및 이에 따른 분무 건조용 수중 유기물 액체 에멀젼은 일정 양의 알기네이트 올리고머, 인지질 및 부착 방지 화합물 및 임의로 추가의 부형제를 함유하고, 이는 분무 건조시 (이 공정은 이에 포함하는 다양한 성분은 아닌 수성 및 유기 액체를 제거함) 본 발명의 분무 건조된 입자, 즉, 하기로 구성되는 흡입용 건조 분무된 입자를 형성할 것이다:

(i) 적어도 약 70% w/w의 알기네이트 올리고머,

(ii) 적어도 약 10% w/w의 총 인지질 및 부착 방지 화합물로서, 상기 인지질은 실온에서 고체이고, 상기 인지질은 0.5% w/w 이상으로 존재하고, 상기 부착 방지 화합물은 0.5% w/w 이상으로 존재하는 인지질 및 부착 방지 화합물, 및

(iii) 약 10% w/w 이하의 추가의 부형제.

수성 액체 조성물(들) 및 유기 액체 조성물은 단일 단계 또는 복수의 단계로 조합될 수 있다. 유기 액체 조성물 및 수성 액체 조성물의 조합은 임의의 순서로 달성될 수 있다. 예로써, 수성 액체 조성물(들)은 유기 액체 조성물에 부가될 수 있고, 유기 액체 조성물은 수성 액체 조성물(들)에 부가될 수 있거나 또는 각각의 성분은 동시에 조합될 수 있다. 바람직하게는 유기 액체 조성물은 하나 이상의 액체 수성 액체 조성물(들)에 부가된다.

추가의 양태에서, 상기 방법으로부터 수득되거나 수득될 수 있는 분무 건조용 수중 유기물 액체 에멀젼을 제공한다.

수중 유기물 액체 에멀젼은 바람직하게는 실질적으로 안정한 에멀젼이고, 이는 에멀젼이 균질화 중지 이후 적어도 10분, 바람직하게는 적어도 15분, 30분, 60분, 120분 또는 240분 동안 지속될 수 있는 것을 의미한다.

또 다른 추가의 양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 분무 건조된 입자의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 정의된 바와 같이 분무 건조를 위한 수중 유기물 액체 에멀젼의 제조 방법을 수행하는 단계 및 추가로

(e) 단계 (d)에서 형성된 수중 유기물 액체 에멀젼을 분무 건조하는 단계를 포함한다.

추가의 양태에서, 상기 방법으로부터 수득되거나 수득될 수 있는 분무 건조된 입자를 제공한다.

상기 알기네이트 올리고머 및/또는 상시 부착 방지 화합물을 포함하는 수성 액체 조성물은 임의의 약제학적으로 허용가능한 수성 액체 중에서 알기네이트 올리고머 및/또는 부착 방지 화합물의 용해시 형성될 수 있다. 종래에 이러한 액체는 물, 바람직하게는 실질적인 순수, 예를 들면 증류수 또는 여과수일 것이나, 그러나 일부 추가의 화합물 (예를 들면, 염, 유기산, 버퍼)은 또한 화합물이 10% 초과의 상기 화합물을 함유하는 분무 건조된 입자를 야기하지 않고 입자 제형화를 방해하지 않을 양으로 존재하는 한 존재할 수 있다. 본 발명의 방법은 수성 액체 조성물(들)을 제조하는 추가의 단계를 포함할 수 있다. 이러한 단계는 수성 액체에 알기네이트 올리고머 및/또는 부착 방지 화합물에 동시에 또는 연속적으로 용해시키는 단계, 또는 2개의 성분 중 하나를 다른 것을 이미 함유하는 수성 액체에 부가하는 단계를 수반할 수 있다.

상기 인지질을 포함하는 유기 액체 조성물은 임의의 약제학적으로 허용가능한 유기 액체, 또는 유기 용매, 예를 들면, 알코올 및 이의 유도체 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, C₃ 알코올 및 C₄ 알코올), 케톤, (예를 들면, 아세톤), 아세테이트 (예를 들면, 에틸 아세테이트), 할로겐화된 용매 및 이의 유도체 (예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름), 지방족 용매 및 이의 유도체 (예를 들면, 헵탄, 헥산, 펜탄)에 인지질의 용해시 형성될 수 있다. 에탄올이 바람직하다. 선택된 유기 액체는 표준 대기압 (1atm; 대략 101325 Pa)에서 약 40-100℃의 비점을 가져야 한다. 유기 액체와 혼화성인 실질적인 물이 바람직할 수 있다. 그러나, 일부 추가의 화합물 (예를 들면, 염, 유기산, 버퍼)은 10% 초과의 상기 화합물을 함유하는 분무 건조된 입자를 야기하지 않고 입자 제형화를 방해하지 않을 양으로 존재하는 한 존재할 수 있다. 본 발명의 방법은 유기 액체 조성물의 제조 단계를 더 포함할 수 있다. 이러한 단계는 유기 액체 조성물에 인지질을 용해시키는 단계를 수반할 수 있다.

존재하는 경우, 본 발명의 분무 건조된 입자의 추가의 부형제는 추가의 부형제의 소수성에 따라 수성 액체 조성물(들) 또는 유기 액체 조성물에 포함될 수 있거나 또는 균질화의 단계 이전에 별도의 액체 조성물에 제공될 수 있다.

균질화는 임의의 종래의 수단, 예를 들면 기계적 수단 및/또는 초음파 수단, 예를 들면, 고전단 혼합에 의해 달성될 수 있다. 이러한 균질화를 수행하기 위한 장비 (예를 들면, 균질기)는 예를 들면 10,000rpm에서 작동할 수 있는 Silverson 균질기와 같이 본 기술분야에 널리 알려져 있고 이용가능하다. 균질화는 바람직하게는 육안으로 완전한 에멀젼이 형성되는 것과 같은 시간 동안 수행된다. 균질화는 2개의 액체상이 조합되는 것과 같이, 또는 모든 액체상이 조합된 이후에 수행될 수 있다. 다른 구현예에서, 균질화는 각각의 상의 일부가 조합되는 경우 시작될 수 있다.

수성 액체 조성물(들)과 조합되는, 바람직하게는 이에 부가되는 유기 액체 조성물의 용적은 수성 액체 조성물(들)의 총 용적의 것보다 작아야 한다. 바람직하게는, 유기 액체 조성물의 용적은 수성 액체 조성물(들)의 총 용적의 것보다 95% 적은, 예를 들면, 수성 액체 조성물(들)의 총 용적의 것보다 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10 또는 5% 적을 것이다. 더 바람직하게는, 유기 액체 조성물의 용적은 수성 액체 조성물(들)의 총 욕적의 것의 5-70, 10-65, 15-60, 20-55, 25-50, 30-45, 35-40, 5-60, 10-55, 15-50, 20-45, 25-40, 30-35, 5-50, 10-45, 15-40, 20-35, 25-30, 5-40, 10-35, 15-30, 20-25%일 것이다. 더 바람직하게는, 유기 액체 조성물의 용적은 3분의 1이고, 예를 들면, 수성 액체 조성물(들)의 총 용적의 것의 30-35%일 것이다. 다른 구현예에서, 유기 액체 조성물의 용적은, 예를 들면 분무 건조를 위해 제조되는 액체 조성물 (환언하면, 유기 액체 조성물 및 수성 액체 조성물(들)을 포함하는 액체 조성물 또는 액체 혼합물)의 것의 약 15-40%, 예를 들면, 총 액체 용적의 20-40, 20-35, 또는 20-30%일 것이다. 다른 구현에에서, 유기 액체 조성물 대 수성 액체 조성물(들)의 비는 20-40:60-80, 예를 들면, 20-35:65-80, 20-30:70-80 또는 25:75이다. 따라서, 본 발명의 방법은 유리하게는 감소된 양의 유기 액체 조성물 (또는 사용되는 유기 용매)이 허용된다. 알기네이트의 가용성 및 최종 입자에서의 알기네이트 올리고머의 바람직한 비율은 사용되는 액체 조성물의 비율에 영향을 줄 수 있다. 마찬가지로, 다른 성분의 가용성 및 최종 입자에서의 이 성분의 바람직한 비율은 또한 사용될 것인 유기 액체 조성물의 용적에 영향을 줄 수 있다. 유사하게는, 사용되는 액체 조성물의 비율은 균질화시 입자 성분의 존재 하에서의 액체 에멀젼의 형성을 야기하는데 적절하여야 한다.

분무 건조는 임의의 종래의 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 숙련가는 본 발명의 입자가 형성되는 것을 보장하기 위해, 이의 장비 및 이의 사용, 예를 들면 공급 속도 (및 예를 들면 적절한 바와 같은 유입구 온도, 팬 속도 및 펌프 속도)를 조정할 수 있을 것이다.

본 발명의 방법은 추가의 제형 및/또는 생물학적 오염물 제거 단계, 예를 들면 추가의 부형제 (예를 들면, 분말)과의 조합 또는 캡슐로의 충전 및/또는 저온살균 또는 방사선 처리를 포함할 수 있다. 본 발명의 분말은 예를 들면 테크네튬-99m, 예를 들면 테크네가스로 방사선표지화될 수 있다.

본 발명의 입자는 요법, 특히 호흡기 감염 및 호흡기 장애, 특별하게는 미생물 감염 특히 생물막 감염, 및/또는 비정상 점액과 연관된 장애 또는 병태, 예를 들면 결합 있는 CFTR 이온 통로 기능과 관련되거나 이로 특정되는 임의의 병태, COPD, COAD, COAP, 기관지염, 낭포성 섬유증, CF와 관련된 의료 질환 또는 병태, 폐기종, 폐암, 천식 또는 폐렴, 또는 이의 합병증의 치료 또는 예방에 사용하기 위해 제공될 수 있다.

결함 있는 CFTR 이온 통로 기능과 관련되거나 이를 특징으로 하는 병태는 상기 결함 있는 CFTR 이온 통로 기능 또는 이의 합병증으로부터 일어나는 병태를 포함한다. "결함 있는 CFTR 이온 통로(defective CFTR ion channel)"은 CFTR 기능에 있어서의 임의의 결함 또는 결핍, 즉 CFTR 기능이상을 포함하는 것으로 상기로부터 이해될 것이다. 따라서, "결함 있는 CFTR 이온 통로"는 사실상 이를 의미하고, 대안적으로 "결함 있는 CFTR 이온 통로 기능"으로서 표현될 수 있다. 따라서, 상기 병태는 CFTR 기능이상을 특징으로 하거나 또는 이로부터 일어나는 병태로 여겨질 수 있다. 이는 이들이 비기능적이거나 감소된 기능을 갖는 점에서, 즉 부분적으로 또는 전체적으로 결핍된 CFTR 이온 통로 활성 (환언하면 이에서 CFTR 이온 통로 활성이 감소되거나 또는 없어짐)인 것이라는 의미에 있어서의 결함이 있는 CFTR 이온 통로를 포함한다.

결함 있는 CFTR 기능은 유전 결손 또는 돌연변이로부터 일어날 수 있거나, 또는 임의의 다른 방식으로 얻어진 것일 수 있다.

결함 있는 CFTR 기능과 관련된 가장 통상적으로 알려진 질환은 낭포성 섬유증 (CF)이다. CF는 CFTR에서의 돌연변이로부터 일어나는 인간의 상염색체 열성 유전적 질환이고, 이는 모든 기관에서 정지된 점액(stagnant mucus)을 생성하고, 이에서 점액은 간 및 췌장에서의 샘으로부터의 형성된 끈적한 분비물이다. 폐, 부비동, 위장관 (GI), 췌장, 간 및 암컷 및 수컷 생식계에서의 이러한 정지된 점액의 존재는 좋지 못한 삶의 질뿐 아니라 이환율 및 사망률과 관련된 다양한 임상적 병태를 야기한다. 사실상, 대부분의 CF 환자는 이러한 정지된 점액과 직접적으로 관련된 의료적 장애 또는 병태(또한, CFTR 기능이상의 합병증 또는 CF와 관련된 의료적 장애 또는 병태로 지칭됨)를 앓고 있다.

일부 경우에서, CFTR 기능이상은 비화합물성 이종접합성 돌연변이체 CFTR 대립유전자를 갖는 대상체에서 볼 수 있다. 이러한 대상체에서, 선천적 기능이상은 심하지 않고, 그리하여 분명한 CF로서 나타나기는 불충분하나, 분명한 CF와 관련된 다양한 임상적 병태 및 합병증을 일으키기에는 충분하다.

획득된 CFTR 기능이상은 예를 들면 미립자 자극제, 예를 들면 연기 입자 (담배, 목재 등), 오염, 분진 (석면, 면, 석탄, 암석, 동물 배변물 등) 및 포자의 만성적 흡입을 통한 환경적인 및/또는 임상적 노출로 인해 일어날 수 있다.

따라서, 결함 있는 CFTR 이온 통로와 관련되거나 또는 이를 특징으로 하는 병태는 CF뿐만 아니라 호흡기 기능이상 (더 일반적으로 다른 호흡기 장애)과 관련된 다른 병태, 및 특히 천식을 포함하는 폐 폐색과 관련된 장애, 또는 만성적 염증성 상태, 기도 리모델링을 특징으로 하는 호흡기 장애 및 기도 감염으로 인한 병세악화를 포함할 수 있다. 이러한 병태는 비화합물성 CFTR 유전자 돌연변이 이형접합성, 기도에서의 비정상 점액 청소능 및/또는 만성적 미립자 흡입, COPD, 만성적 기관지염, 폐공기증, 기관지 확장증, 천식 또는 만성적 부비강염으로부터 일어나는 호흡 곤란, 또는 이의 합병증을 포함한다.

다른 구현예에서, 병태는 상기 열거된 병태의 합병증, 특히 점액-관련된 합병증일 수 있다. 추가의 특정 구현예에서, 본 발명은 미립자 자극제, 예를 들면 연기 입자 (담배, 목재 등), 오염, 분진 (석면, 면, 석탄, 암석, 동물 배변물 등) 및 포자의 만성적 흡입에 노출된 다른 대상체 및 담배 흡연자에서의 점액 정체 및 호흡 곤란의 치료를 제공한다.

결함 있는 CFTR 이온 통로 기능과 관련되거나 이를 특징으로 하는 상기 논의된 병태는 PCT/EP2015/054207에 보다 상세하게 기재되어 있고, 이의 내용은 본 명세서에 참조로 포함되어 있다.

따라서, 추가 측면에서, 호흡기 감염 또는 호흡기 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 흡입에 의한 이를 필요로 하는 대상체의 기도, 바람직하게는 폐로 본 발명의 입자를 투여하는 단계를 포함한다.

대안적으로 표현하면, 본 발명은 호흡기 감염 또는 호흡기 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본원에 정의된 분무 건조된 입자를 제공하고, 상기 치료 또는 예방은 흡입에 의한 이를 필요로 하는 대상체의 기도, 바람직하게는 폐로 본 발명의 입자를 투여하는 단계를 포함한다.

대안적으로 표현하면, 본 발명은 호흡기 감염 또는 호흡기 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조시의 본원에 정의된 바와 같은 분무 건조된 입자의 용도를 제공하고, 상기 치료 또는 예방은 흡입에 의한 이를 필요로 하는 대상체의 기도, 바람직하게는 폐로 본 발명의 입자를 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 입자는 추가의 약제 (즉 치료제 또는 활성제) 또는 치료 기술와 함께 같은 이러한 양태에서 사용될 수 있다. 예로써, 본 발명의 입자는 항생제, 항진균, 항바이러스, 면역자극성 제제, 코르티코스테로이드, 비-스테로이드 항-염증성 약물 (NSAID), 기관지확장제, 점액 점도 감소제 (즉, 점액의 점도를 감소시키는 제제, 이들 용어는 용어 "점질다당분해"와 상호교환적으로 사용됨) 또는 CFTR 조절물질 ("CFTR 조절제"로도 공지됨)과 함께 사용될 수 있다. 이들 제제는 예를 들면 본 발명의 입자로서 동일한 조성물에서 흡입에 의해 투여될 수 있으나, 또한 이는 임의의 종래의 대안적인 경로로 투여될 수 있다.

항생제는 아미노글리코시드 (예를 들면 아미카신, 겐타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신); β-락탐 (예를 들면 카르베케펨 (예를 들면 로라카르베프); 제1 생성 세팔로스포린 (예를 들면 세파드록실, 세파졸린, 세팔렉신); 제2 생성 세팔로스포린 (예를 들면 세파클로르, 세파만돌, 세팔렉신, 세폭시틴, 세프프로질, 세푸록심); 제3 생성 세팔로스포린 (예를 들면 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손); 제4 생성 세팔로스포린 (예를 들면 세페핌); 모노박탐 (예를 들면 아즈트레오남); 매크롤라이드 (예를 들면 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 트롤레안도마이신); 모노박탐 (예를 들면 아즈트레오남); 페니실린 (예를 들면 아목시실린, 암피실린, 카르베니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린 G, 페니실린 V, 피페라실린, 티카실린); 폴리펩타이드 항생제 (예를 들면 바시트라신, 콜리스틴, 폴리믹신 B); 퀴놀론 (예를 들면 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신); 설폰아미드 (예를 들면 마페나이드, 설파세트아미드, 설파메티졸, 설파살라진, 설피속사졸, 트리메토프림- 설파메톡사졸); 테트라사이클린 (예를 들면 데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린); 글라이실사이클린 (예를 들면 티제사이클린); 케바페넴 (예를 들면 이미페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 도리페넴, 파니페넴/베타미프론, 비아페넴, PZ-601)로부터 선택될 수 있고; 다른 항생제는 클로르암페니콜; 클린다마이신, 에탐부톨; 포스포마이신; 이소니아지드; 리네졸라이드; 메트로니다졸; 니트로푸란토인; 피라진아미드; 퀴누프리스틴/탈포프리스틴; 리팜핀; 스펙티노마이신; 및 반코마이신을 포함한다.

더 바람직하게는, 항생제는 아미카신, 겐타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세페핌, 아즈트레오남, 아목시실린, 암피실린, 카르베니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린 G, 페니실린 V, 피페라실린, 티카실린, 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 텔리트로마이신, 카보마이신A, 요사마이신, 키타사마이신, 미데카미신, 올레안도마이신, 스피라마이신, 트롤안드로마이신, 타일로신, 이미페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 도리페넴, 파니페넴/베타미프론, 비아페넴, PZ-601, 바시트라신, 콜리스틴, 폴리믹신 B, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린 및 테트라사이클린으로부터 선택된다.

더 바람직하게는, 항생제는 아즈트레오남, 시프로플록사신, 겐타마이신, 토브라마이신, 아목시실린, 콜리스틴, 세프타지딤, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신, 옥시테트라사이클린, 및 이미페넴으로부터 선택된다.

특히 바람직한 구현예에서, 항생제는 아즈트레오남, 시프로플록사신, 겐타마이신, 토브라마이신, 아목시실린, 콜리스틴 및 세프타지딤으로부터 선택된다.

대표적인 항진균제는, 비제한적으로, 폴리엔 (예를 들면 나타마이신, 리모시딘, 필리핀, 나이스타틴, 암포테리신 B, 칸디신; 이미다졸 (예를 들면 미코나졸, 케토코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 바이포나졸, 부토코나졸, 펜티코나졸, 이소코나졸, 옥시코나졸, 세르타코나졸, 설코나졸, 티오코나졸); 트리아졸 (예를 들면 플루코나졸, 이트라코나졸, 이사부코나졸, 라부코나졸, 포사코나졸, 보리코나졸,테르코나졸); 알릴아민 (예를 들면 테르비나핀, 아모롤핀, 나프티핀, 부테나핀); 및 에치노칸딘 (예를 들면 아니둘라펀진, 카스포펀진, 마이카펀진)을 포함한다.

대표적인 항바이러스제는, 비제한적으로 아바카비르, 아사이클로비르, 아데포비르, 아만타딘, 암프레나비르, 아르비돌, 아타자나비르, 아트리플라, 보세프레비르, 사이도포비르, 콤바이비르, 다루나비르, 델라비르딘, 디다노신, 도코사놀, 에독수딘, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 엔푸비르타이드, 엔테카비르, 팜사이클로비르, 포미비르센, 포삼프레나비르, 포스카르네트, 포스포네트, 강시클로비르, 이바시타빈 , 이뮤노비르, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나비르, 이노신, 인터페론 유형 III, 인터페론 유형, II 인터페론 유형 I, 라미부딘, 로피나비르, 로비라이드, 마라비록, 모록시딘, 넬피나비르, 네비라핀, 넥사비르, 오셀타미비르, 펜시클로비르, 페라미비르, 플레코나릴, 포도필로톡신, 랄테그라비르, 리바비린, 리만타딘, 리토나비르, 사퀴나비르 , 스타부딘 , 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 티프라나비르, 트리플루리딘, 트리지비르, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로비르, 발강시클로비르, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘, 잘시타빈, 자나미비르, 및 지도부딘을 포함한다.

대표적인 면역자극성 제제는, 비제한적으로, 사이토카인 예를 들면 TNF, IL-1, IL-6, IL-8 및 면역자극성 알기네이트, 예컨대, 예를 들면 본원에 참조로 분명하게 포함되어 있는 US 5,169,840, WO91/11205 및 WO03/045402에 기재된 높은 M-함량 알기네이트를 포함하고, 한편 이는 면역자극 특성을 갖는 임의의 알기네이트를 포함한다.

대표적인 NSAID는, 비제한적으로, 살리실레이트 (예를 들면 아스피린 (아세틸살리실산), 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 디플루니살, 살살레이트, 프로피온산 유도체 (예를 들면 이부프로펜, 덱시부프로펜, 덱스케토프로펜, 페노프로펜, 플루르바이프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜 나프록센, 옥사프로진), 아세트산 유도체 (예를 들면 아세클로페낙, 디클로페낙, 에토돌락., 인도메타신, 케토록락, 나부메톤, 톨메틴, 설린닥), 에놀산 유도체 (예를 들면 드록시캄, 이속시캄, 로르녹시캄, 멜록시캄, 피록시캄, 테녹시캄), 안트라닐산 유도체 (예를 들면 플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 톨페남산) 및 선택적 COX-2 저해제 (콕십; 예를 들면 셀레콕십, 에토리콕십, 루미라콕십, 파레콕십, 로페콕십, 발데콕십)를 포함한다. 프로피온산 유도체 (예를 들면 이부프로펜, 덱시부프로펜, 덱스케토프로펜, 페노프로펜, 플루르바이프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜 나프록센, 옥사프로진)가 바람직하고, 이부프로펜이 가장 바람직하다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "점질다당분해 제제" 및 "점액 점도 감소제"는 점액의 고유 점도를 감소시키는 제제 및 기저 상피에의 점액의 부착을 감소키는 제제, 특히 점액의 성분들 내의 또는 그들 사이의 분자 상호작용을 직접적으로 또는 간접적으로 방해하는 제제, 점액의 수화에 영향을 주는 제제 및 점막 상피의 이온성 미세환경을 조절하는 제제(특히 2가 양이온 수준, 예를 들면 칼슘)을 포괄하는 것으로 의도된다. 적합한 점액 점도 감소제의 대표적인 예는, 비제한적으로 핵산 분해 효소 (예를 들면 DNase 예컨대 DNase I 또는 도르나제 알파), 고장성 염수, 겔솔린, 티올 환원제, 아세틸시스테인, 미충전된 저분자량 다당류 (예를 들면 덱스트란, 만니톨), 아르기닌 (또는 다른 산화질소 전구체 또는 합성 자극인자), 퓨린성 수용체 (예를 들면 데누포솔)의 P2Y2 하위유형의 작용제 음이온성 폴리아미노산 (예를 들면 폴리 ASP 또는 폴리 GLU)을 포함한다. 암브록솔, 롬헥신, 카보시스테인, 도미오돌, 에프라지논, 에르도스테인, 레토스테인, 메스나, 넬테넥신, 소브레롤, 스테프로닌, 티오프로닌은 관심대상의 특이적 점질다당분해제이다. DNase I 및 고장성 염수가 바람직하다.

적합한 기관지확장제의 대표적인 예는, 비제한적으로, β2 효능제 (예를 들면 단기 작용 β2 효능제 (예를 들면 피르부테롤, 에피네프린, 살부타몰, 레보살부타몰, 클렌부테롤, 테르부탈린, 프로카테롤, 메타프로테레놀, 페노테롤, 비톨테롤 메실레이트, 리토드린, 이소프레날린); 지속성 β2 효능제 (예를 들면 살메테롤, 포르모테롤, 밤부테롤, 클렌부테롤); 및 초장기-지속성 β2 효능제 (예를 들면 인다카테롤)), 항콜린제 (예를 들면 이프라트로피움, 옥시트로피움, 티오트로피움) 및 테오필린을 포함한다.

적합한 코르티코스테로이드의 대표적인 예는, 비제한적으로, 프레드니손, 플루니솔라이드, 트리암시놀론, 플루티카손, 부데소니드, 모메타손, 베클로메타손, 암시노나이드, 부데소니드, 데소나이드, 플루오시노나이드, 플루오시놀론, 할시노나이드, 하이드로코르티손, 코르티손, 틱소코르톨, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 베타메타손, 덱사메타손, 플루오코르톨론, 아클로메타손, 프레드니카르베이트, 클로베타손, 클로베타솔, 및 플루프레드니덴을 포함한다.

CFTR 조절물질은 적어도 부분적으로, CFTR 기능이상을 해소할 수 있는 소분자이다. 상기 CFTR 조절물질은 3개의 주요 군으로 나뉜다: CFTR 강화제, CFTR 교정제 및 번역초과 제제(read-through agent) (문헌[(Derichs, N., Eur. Respir. Rev., 2013, 22(127), 58-65; Petit, R.S. and Fellner, C., Pharmacy and Therapeutics, 2014, 39(7), 500-511, 이의 내용은 본원에 참조로 포함되어 있다).

CFTR 강화제는 상피 세포 표면에 존재하는 CFTR 이온 통로의 활성을 증가시키는 CFTR 조절물질이다. CFTR 강화제의 범례는 이바카프터 (VX-770; N-(2,4-디-tert-부틸-5-하이드록시페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사마이드) 및 Vertex Pharmaceuticals^TM의 VRT-532 (4-메틸-2-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)-페놀)이다.

CFTR 교정제는 상피 세포 표면에 전달되거나 보유된 CFTR 단백질의 양을 증가시키는 CFTR 조절물질이다. CFTR 교정제의 범례는 Vertex Pharmaceuticals^TM의 루마카프트 (VX-809) 및 VX-661 및 N6022 (3-[1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(4-이미다졸-1-일페닐)피롤-2-일]프로판산)을 포함한다.

번역초과 제제 ("미성숙한 정지 코돈 억제제" (PSC 억제제) 또는 "미성숙한 종료 코돈 억제제" (PTC 억제제, 이들 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용됨)로도 공지됨)는 CFTR mRNA에서의 임의의 미성숙한 종료 코돈을 통과시켜 이에 의해 생성된 실질적으로 전제 길이의 기능성 CFTR의 양을 증가시키기 위한 세포의 번역 기구를 야기하는 CFTR 조절물질이다. 번역초과 제제의 범례는 PTC Therapeutics의 아타루렌 (PTC124) 및 겐타마이신을 포함한다.

추가의 조절물질은 WO2006002421, WO2007056341, WO2007134279, WO2009038683, WO2009064959, WO2009073757, WO2009076141, WO2009076142, WO2010019239, WO2010037066, WO2010048526, WO2010053471, WO2010054138, WO2010138484, WO2011019413, WO2011050325, WO2011072241, WO2011127241, WO2011127290, WO2011133751, WO2011133951, WO2011133953, WO2011133956, WO2011146901, 문헌[Pedemonte, N., et al., J Clin Invest. 2005;115(9):2564-2571, Van Goor, F. et al., Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2006, 290: L1117-L1130, and Pedemonte, N., et al., Molecular Pharmacology, 2005 vol. 67 no. 5 1797-1807]에 개시되어 있고, 이의 내용은 본원에 참조로 포함되어 있다.

추가의 약제는 본 발명의 입자 이전에, 이와 동시에 또는 그 이후에 편리하게 적용될 수 있다. 편리하게는, 추가의 약제는 본 발명의 입자와 실질적으로 동시에 또는 그 이후에 적용된다. 다른 구현예에서, 추가의 약제는 편리하게는 본 발명의 입자 이전에 적용되거나 투여된다. 추가의 약제는 또한 사용되는 제제에 적합한 시점에 반복적으로 주어질 수 있다 (예를 들면, 투여되거나 전달될 수 있다). 숙련가는 적절한 투여 요법을 고안할 수 있다. 장기 치료시, 본 발명의 입자는 또한 반복적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 입자는 추가의 약제와 같이 빈번하게, 다소간의 빈도로 적용될 수 있다.

본 발명의 입자 및 추가의 약제는, 예를 들면, 단일 약제학적 제형 또는 조성물에서 함께 투여되거나 또는 별도로 투여될 수 있다 (즉, 별개의, 순차적인 또는 동시적인 투여). 따라서, 본 발명의 입자 및 추가의 약제는 예를 들면 약제학적 키트에서 조합되거나 또는 조합된 ("조합") 제품일 수 있다.

따라서, 본 발명은 제품 (예를 들면 약제학적 키트 또는 조합된 ("조합") 제품) 또는 조성물 (예를 들면 약제학적 조성물)을 제공하고, 상기 제품 또는 조성물은 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 입자 및 추가의 약제, 예를 들면 상기 기재된 것을 포함한다. 본 발명의 입자 및 항생제, 항진균, NSAID, 기관지확장제, 코르티코스테로이드 및/또는 점액 점도 감소제를 포함하는 조합이 바람직하다. 본 발명의 입자 및 항생제, 항진균 및/또는 점액 점도 감소제를 포함하는 조합이 특히 바람직하다. 이러한 의약품 및 약제학적 조성물은 바람직하게는 본 발명의 의료 방법에 사용하기에 적합하다.

본 발명의 의료 방법에 사용하기 위한 이러한 의약품 및 약제학적 조성물의 제조에 대한 본원에 정의된 본 발명의 입자의 용도가 또한 고려된다.

적합한 부형제의 예는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 칼슘 포스페이트, 불활성 알기네이트 폴리머, 트라가칸쓰, 겔라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물 시럽, 물, 물/에탄올, 물/ 글리콜, 물/폴리에틸렌, 고장성 염 물, 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸 셀룰로오스, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필 하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광유 또는 지방 물질 예컨대 경질 지방 또는 적합한 이들의 혼합물이다. 추가로 윤활제, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 감미제, 풍미제 등이 사용될 수 있다.

상기 대상체는 임의의 인간 또는 동물 대상체일 수 있으나, 더 상세하게는 인간 또는 비-인간 척추동물, 예를 들면 비-인간 포유동물, 조류, 양서류, 어류 또는 파충류일 수 있다. 동물은 실험실 동물 또는 동물원 또는 동물 보호 구역에서의 동물을 포함하는, 가축 또는 시판되는 가축 또는 동물일 수 있다. 따라서, 대표적인 동물은 개, 고양이, 토끼, 마우스, 기니아 피그, 햄스터, 말, 돼지, 양, 염소 및 소를 포함한다. 따라서, 본 발명의 수의학적 용도가 포함된다. 상기 대상체는 환자로서 여겨질 수 있다. 바람직하게는 상기 대상체는 인간이다.

본 발명에 따라 대상체에서의 의료적 병태/감염의 치료와 관련되어 사용되는 경우의 "치료"는 임의의 치료 효과, 즉 감염/병태/장애와 관련된 병태 또는 장애에 대한 임의의 유리한 효과를 포함하는 것으로 본원에서 광범위하게 사용된다. 따라서, 감염의 박멸 또는 제거, 또는 상기 대상체 또는 감염의 치료뿐만 아니라 대상체의 감염 또는 병태 또는 장애에서의 개선을 포함한다. 따라서, 예를 들면, 감염 또는 병태 또는 장애의 임의의 증상 또는 징후에서, 또는 감염/병태/장애의 임의의 임상적으로 허용되는 지표에서의 개선이 포함된다. 따라서, 치료는 예를 들면 기존의 또는 진단된 감염/병태/장애의 치유적 및 일시적 처방의 요법 모두, 즉 반응성 치료(reactionary treatment)를 포함한다.

본원에 사용되는 "예방"은 임의의 예방 또는 방지 효과와 관련된다. 따라서, 이는 병태 또는 장애 (이의 참조는 감염을 포함함) 또는 병태 또는 장애의 개시, 또는 예를 들면 예방적 치료 이전의 병태 또는 장애 또는 증상 또는 지표와 관련된 이의 하나 이상의 증상 또는 지표를 지연시키거나, 제한하거나, 감소시키거나 또는 예방하는 것을 포함한다. 따라서, 예방은 분명하게 병태 또는 장애 또는 이의 증상 또는 지표의 발생 또는 발달의 임의의 지연, 또는 병태 또는 장애 또는 증상 또는 지표의 개시 또는 발달에서의 임의의 지연, 또는 병태 또는 장애 또는 증상 또는 지표의 감소 또는 제한 모두를 포함한다.

본 발명에 따라 CF 또는 CF와 관련된 의료 장애 또는 병태의 치료의 특정 맥락에서 사용되는 경우의 "치료"는 CF 또는 이의 관련된 의료 장애 또는 병태 또는 증상 또는 지표에 대한 임의의 치료 효과, 즉, 임의의 유리한 효과를 포함하는 것으로 본원에서 광범위하게 사용된다. 본 구간에서, CF-관련 장애 또는 병태에 대한 참조는 CF의 합병증에 대한 참조와 상호교환적인 것이다.

CF는 본 발명의 치료를 받는 시점에서 환자에 나타나는 CF-관련된 장애 및 병태의 독특한 집합에 의해 각 환자에서 특정되는 유전적 질환이기 때문에, 용어 "CF의 치료"는 환자의 임의의 또는 모든 장애 및 병태의 치료 또는 이의 하위부류의 치료인 것으로 고려될 수 있다.

따라서, 본원에 기재된 본 발명의 치료가 CF의 기존의 유전적 결함을 바로 잡을 수 없지만, 이러한 치료는 결함으로부터 발생된 신체에서의 효과, 예를 들면 이러한 효과의 완화, 예를 들면 비정상 점액으로부터 일어난 효과를 다루는 것으로 의도되고, 이는 관련된 장애 또는 병태의 치료 및 대상체의 장애 또는 병태 또는 전체적 웰빙의 임상적 효과에 있어서의 개선을 포함한다. 이러한 맥락에서, CF의 "치유"는 본 발명의 치료를 받는 시점에서 환자에 나타나는 다양한 CF-관련된 장애 및 병태의 완벽한 완화에 해당할 수 있고; 한편 질환 (CFTR 돌연변이)의 유전적 기반은 여전히 유지될 것이다. 그럼에도 불구하고, 본원에 기재된 본 발명의 치료는 이러한 "치유"를 요구하지 않고, 전술한 것과 같이, CF가 신체에 대해 갖는 임의의 효과에 있어서의 개선을 포함한다. 따라서, 예를 들면, CF-관련된 장애 또는 병태의 임의의 증상 또는 징후에서, 또는 환자에서의 CF-관련된 장애 또는 병태의 임상적으로 허용된 임의의 지표 (예를 들면, 폐에서의 점액성섬모 청소능의 증가, 항생제에 대한 폐 감염의 증가된 반응성, 변비의 감소된 발생정도 또는 영양소 흡수에 있어서의 개선)에 있어서의 개선을 포함한다. 본원에 청구된 치료에 있어서, 이는 기존의 CF-관련된 장애 또는 병태가 완전하게 없어지는 것이 아니거나, 또는 새로운 CF-관련된 장애 또는 병태의 개시가 완전하게 중단되는 것이 아니나, 치료는 표적 CF-관련된 장애 또는 병태가 완전하게 해소되거나, 또는 적어도 어느 정도 해소되는 범위까지, 바람직하게는 대상체에게 허용되는 범위까지 이러한 과정을 억제하는데 충분한 것일 수 있다. 따라서, 본 맥락에서의 치료는 예를 들면, 기존의 또는 진단된 CF-관련된 장애 또는 병태의 치유적인 및 일시적 처방의 요법 모두, 즉 반응성 치료를 포함한다.

본 발명에 따라 CF 또는 CF와 관련된 의료 장애 또는 병태의 치료의 특정 맥락에서 사용되는 경우의 "예방"은 CF 환자에서의 임의의 예방 또는 방지 효과를 포함하도록 본원에서 광범위하게 사용된다. 본 구간에서, CF-관련된 장애 또는 병태에 대한 참조는 CF의 합병증에 대한 참조와 상호교환적인 것이다. 따라서, "예방"은, 예를 들면, 예방적 치료 이전의 병태 또는 장애 또는 증상 또는 지표와 관련하여, CF 환자에서의 CF 또는 CF-관련된 또는 병태 또는 장애, 또는 1종 이상의 이의 증상 또는 징후의 효과 또는 CF 또는 CF-관련된 장애 또는 병태의 개시의 지연, 제한, 감소 또는 예방을 포함한다. 기존의 유전적 결손의 의미에서의 CF가 본 발명의 치료에 의해 예방될 수 없고, 이는 포함되지 않는 것으로 물론 이해될 것이다. 이러한 맥락에서의 "예방"은 기존 유전적 결함의 결과로서 또는 비정상 점액의 결과로서 발생되는 신체에서의 효과를 예방하는 것과 관련된다.

CF는 본 발명의 치료를 받는 시점에서 환자에 나타나는 CF-관련된 장애 및 병태의 독특한 집합에 의해 각 환자에서 특정되는 유전적 질환이기 때문에, 용어 "CF 환자에서의 CF 또는 CF-관련된 장애 또는 병태의 예방"은 환자가 이미 얻거나 또는 이 환자가 앞서 얻었으나 청구된 치료를 받기 이전에 극복된 임의의 CF-관련된 장애 또는 병태의 예방인 것으로 고려될 수 있다.

예방은, 명백하게, CF 또는 CF-관련된 장애 또는 병태의 효과, 또는 이의 증상 또는 지표의 발생 또는 발달의 절대적인 예방, 및 CF 또는 CF-관련된 장애 또는 병태의 효과, 또는 이의 증상 또는 지표의 개시 또는 발달의 지연, 또는 CF 또는 CF-관련된 장애 또는 병태의 효과, 또는 이의 증상 또는 지표의 감소 또는 제한 모두를 포함한다. 또한, 예방적 치료는 CF 또는 CF-관련된 장애 또는 병태, 또는 이의 증상 또는 지표를 얻거나 또는 이것이 진행 중인 CF 환자의 위험을 감소시키는 치료로서 고려될 수 있다.

용어 "CF를 갖는 환자", "CF를 앓고 있는 환자", "CF를 가진 환자" 및 "CF 환자"는 동일한 것으로 고려되고, 본원에서 상호교환적으로 사용된다.

"유효한 전달"은 폐로의 치료적 유효량의 알기네이트 올리고머, 즉 미생물 감염, 특히 생물막 감염, 및/또는 비정상 점액이 관여된 호흡기 감염 또는 호흡기 장애를 치료하거나 예방할 수 있는 알기네이트 올리고머의 양을 전달하는 것을 의미하도록 취해진다.

본 발명은 하기 비제한적인 실시예를 참조하여 추가로 기술될 것이다:

도 1은 테크네가스(Technegas)와 함께 본 발명의 방사선표지 분무 건조 입자에 대해 사용되는 장치의 도면을 나타낸다. 테크네가스는 ^99m퍼테크네테이트(400 Mbq)[101]가 장입된 테크네가스 발생기에 의해 생성되었고, 이는 진공 펌프[103]을 사용하여 여과지[102] 상에 배치된 건조 입자(300mg)의 층에 걸쳐 유입시켰다. 자유 테크네가스를 6% (w/w) EDTA 용액 [104] 내에 포집하였다.
도 2는 방사선 표지된 및 비방사선 표지된 입자의 중량의 평균 분포도뿐 아니라 실시예 7의 공기역학적 크기 분포도 분석으로부터 발생된 방사선 표지된 입자의 방사선 용량의 도식적 표현을 나타낸다. 진회색 바(좌측): 방사선 표지된 입자의 중량 (DPI) n=4. 중간 회식 바(중간): 방사선 표지된 입자의 방사선 용량 (DPI) n=4. 옅은 회색 바(우측): 비방사선 표지된 입자의 중량 (DPI) n=4.
도 3은 분무된 용액 (3a(전방 이미지) 및 3b(후방 이미지)) 또는 본 발명의 분무 건조된 입자의 형태(3c(전방 이미지) 및 3d(후방 이미지))로의 투여 이후 CF 환자의 폐에서의 올리고-G의 침착을 나타낸다.
도 4는 분무된 용액 (4a(좌측) 및 4b(우측)) 또는 본 발명의 분무 건조된 입자의 형태(4c(좌측) 및 4d(우측))로의 투여 이후 CF 환자의 구강인두 부분에서의 올리고-G의 침착을 나타낸다.

실시예 1 - 본 발명의 분무 건조된 입자의 제조

표 1에 기재된 조성물을 사용하여 제형 샘플을 제조하였다. 상기 제형을 수성상에서 94mg/ml 농도의 올리고-G (2600Da, %G 90-95) 및 용질 농도에 있어서 80% w/w를 함유하도록 스케일업시켰다. 올리고-G 및 글리신을 물에 용해시켜 수성상을 형성하였다. DPPC를 에탄올에 용해시켜 유기상을 형성하였다. 상기 유기상을 서서히 수성상에 부가하였고, 한편 Silverson 균질기를 사용하여 10,000rpm에서 균질화시켰다. 모든 물질의 부가 이후, 형성된 현탁액을 추가의 15분 동안 균질화시켰다.

표 1: 제형 조성

놀랍게도, 안정한 유백색 에멀젼이 형성되었고, 이는 분무 건조 과정에서 사용되는 에탄올의 양이 적고, 용질 농도가 3배 증가하였음을 의미한다. 따라서, 1kg의 올리고-G을 분무 건조하기 위해, 10.6L의 물 및 3.5L의 에탄올만이 필요로 되고, 이는 (공용매의 양이 반대로 되는 경우 40L와 비교하여) 단지 총 14.1L의 공용매가 이론상 필요함을 의미한다. 상기 에멀젼을 사용하여 스케일업 과정에서의 분무 건조 파라미터를 확인하고, 원하는 기하학적 입자 크기 분포 및 APSD가 달성되었는지 여부를 평가하였다.

파일럿 규모의 GMP 분무 건조기(Anhydro SPX MS35, USA)를 사용하여 상기 제조된 1.6kg의 에멀젼을 분무하였다. 생성된 분말을 유리 바이알에 수집하여 밤새 정치시켰다. 하기 기재된 방법을 사용하여 분말을 기하학적 입자 크기 분포 및 APSD에 대해 시험하였다.

표 2: 분무 건조 파라미터

사이클론의 목의 폐색을 피하기 위해 분무 건조된 분말을 매 45분 마다 수거하였다. 수율은 75%이었고, 이는 완료되기까지 2.5시간이 걸렸다.

입자 크기 분포를 Malvern Mastersizer MicroPlus 입자 크기 분석기(Malvern Instruments, UK)를 사용하여 레이저 회절기에 의해 결정하였다. 리터당 2g의 SPAN 85를 함유하는 에틸 아세테이트를 본 실험에 대한 분산제로서 사용하였다. 3ml의 분산제로 대략 15 mg의 분말을 분산시켜 샘플을 제조하였다. 장치를 켜 하기 조건을 설정하였다.

분석 모델: 다분산계

프리젠테이션 코드: Fraunhofer

교반 속도: 11시 (150°반경) 다이얼 위치

해도(Obscuration): 15 - 20%

증온시키기 위해 장비를 대략 한 시간 동안 두었고, 대략 100ml의 분산제를 샘플 분산 유닛에 부가하였다. 백그라운드를 우선 분산제를 사용하여 측정하였다. 샘플을 적절한 해도값이 달성될 때까지 샘플 분산 유닛에 적가하였다. 입자 크기 측정을 5분 후에 수행하였다. 각 샘플에 대해 최소 3번의 측정을 하였다.

공기역학적 입자 크기를 기하학적 입자 크기, 형태 및 입자의 밀도에 대해 확인한다. 공기역학적 입자 크기 분포 (APSD)는 일반적으로 흡입 제품의 생체외 특성화에서 중요한 파라미터로서 인식되고, 이는 에어로졸 연무에서의 입자가 흡입 이후 증착되는 경우 경계 짓는 에어로졸 연무의 APSD이기 때문이다. 일반적으로 치료적으로 유효한 5μm 미만의 공기역학적 입자 크기를 갖는 약물 함유 입자 및 분말에서의 이러한 입자 (또는 다수의 입자)의 양이 FPM (미세 입자 질량), FPD (미세 입자 용량) 또는 FPF (비세 입자 분율)로서 일반적으로 알려진 것으로 받아들여 진다. 5μm보다 큰 입자는 일반적으로 구강인두에 영향을 주고 팽창될 것이다.

본 연구에서 제조된 분말의 APSD를 차세대 임팩터 (NGI) 및 HPLC를 사용하여 결정하였다. NGI는 하기 나타난 바와 같이 상이한 절단 입경을 갖는 7개의 스테이지를 포함한다. FPM은 NGI 결과를 보간함으로써 결정된다. 그러나, 본 연구에서, FPM을 FPM_{< 4.46?m} (즉, <4.46μm의 공기역학적 입자 크기를 갖는 입자)로서 추정되고, 이는 스테이지 3으로부터 NGI의 마이크로오리피스 콜렉터 (MOC)까지 증착된 약물의 양을 더하여 계산된다.

표 3: NGI 절단 입경

에어로졸 연무를 생성하기 위해 사용되는 장치는 제형의 에어로졸 성능에 대해 상당한 영향을 준다. 미분화된 분말을 함유하는 DPI 시스템은 단지 조립질 캐리어를 함유하는 이원 분말 제형과 비교하여 높은 분산 에너지를 요구한다. 고저항 장치는 높은 분산 에너지를 제공하고, 이는 본 실험 및 후속 제품 제조를 위해 선택되었다.

각 시험을 위해, 40mg의 건조 분무 분말을 크기 3 HPMC 캡슐로 충전하였고, 고저항 (60L) Plastiape 단일용량 장치가 상기 용량을 전달하기 위해 사용되었다. NGI 방법 및 HPLC 방법은 하기 기재되어 있다.

NGI

장비

NGI, HCP5 Copley 펌프, TPK, 유량계, 유리 깔때기, 부피 플라스크 (100 및 50ml)

재료

탈이온수, 아세톤, 유리 미세섬유 필터 등급 GF/A 8.1cm

세정 용매: 탈이온수

코팅 용액의 제조

투명한 100 ml 부피 플라스크로의 100mg Pluronic F68의 칭량주입

3ml의 글리세롤의 부가 및 아세톤을 사용한 부피로의 함량 기입

완전한 혼합을 보장하기 위한 내용물의 강한 진탕

코팅

적절한 피펫을 사용한 표 4에 기재된 바와 같이 NGI 컵으로의 코팅 용액의 이동

표 4: NGI 컵에 부가되는 코팅 용액의 부피

액체가 컵을 균일하게 피복하고, 이후 공기 건조되는 것을 보장하기 위해 서서히 컵 트레이를 기울인다.

NGI 설정

사용 설명서에 따라 NGI 조립

에비-분리기 컵 플레이트에서의 컵에 대한 10 mL의 희석제 부가

외부 필터 홀더로의 새로운 필터 배치

펌핑 시작 및 60LPM +-3LPM로의 임팩터를 통한 유량 조절

P2 및 P3 압력 확인 및 P3/P2이 0.5 이하인지 확인

임계 유량 컨트롤러를 사용하여 기류를 정지시키나 펌프를 끄지 않음

용량 분산

흡입기의 말단이 마우스피스 어댑터의 내면과 수평을 이루는 것을 보장하기 위해 Plastiape 고저항 장치를 마우스피스 어댑터로 삽입

장치를 수직으로 고정하고, 장치를 개방하고, 캡슐을 챔버에 장입함. 장치 폐쇄

캡슐이 관통되도록 장치 상의 2개의 버튼을 동시에 누름

마우스피스 어댑터 및 장치를 USP 유도 포트 상에 배치

임계 유량 컨트롤러를 4초 동안 활성화시킴. 용량이 전달됨.

NGI 샘플 용액 제조

마우스피스 어댑터로부터 장치 제거

장치를 개방하고 캡슐을 부피 플라스크에 배치함. 부피 플라스크 내로 장치를 세정함

스로트로부터 마우스피스를 제거하고, 적은 부피의 희석제로 부피 플라스크를 세정함

예비-분리기로부터 스로트를 조심스럽게 제거하고, 100ml 부피 플라스크에서 세정하여 모든 내면이 완전하게 습윤되고 세정되는 것을 보장함

NGI로부터 예비-분리기를 천천히 제거하고, 스토퍼를 유출구로 삽입함

예비-분리기에 90ml의 희석제를 부가하고, 스포터를 유입구에 삽입함

흔들고, 동축 회전 동작으로 2분 동안 예비-분리기를 진탕시킴. 내용물을 100ml 플라스크로 이동시킴. 용적을 완전히 채우지 않음.

NGI를 개방하고, 각각의 컵에 10ml의 희석제를 부가함

적어도 2분 동안 컵 트레이를 천천히 흔듬. 임의의 API가 컵에 잔류하는 것을 볼 수 있는 경우, 이것이 용해될 때까지 컵 트레이를 흔드는 것을 지속함

샘플 용액으로 바이알을 채워 HPLC을 분석함

표 5: 각각의 NGI 스테이지의 플라스크 크기

표 6: HPLC 파라미터

수득된 분말을 시험하였고 결과는 표 7 및 8에 나타내었다. 결과는 흡입에 허용가능한 작은 기하학적 입자 크기 분포를 갖는 분말-함유 입자가 수득된 것을 입증한다. 상기 분말을 허용가능한 FPM으로 특정하였다.

표 7: 기하학적 PSD 결과

표 8: NGI 결과

이러한 결과를 고려하여, 상기 제형 및 공정은 임상적 사용을 위해 적합한 것으로 고려되었다.

실시예 2 - 본 발명의 분무 건조된 입자의 제조에 대한 부착 방지 화합물의 규칙

상기한 부착 방지제의 효과에 대해 조사하였다. 이러한 목적을 위해, 글리신 및 류신은 잠재적인 부착 방지제로 고려되었다. 현탁액 샘플을 표 9에 보여지는 조성물을 사용하여 제조하엿다. 올리고-G 및/또는 류신/글리신을 물에 용해시켜 수성상을 형성하였다. DPPC를 에탄올에 용해시켜 유기상을 형성하였다. 수성상을 유기상에 서서히 부가하였고, 한편, Silverson 균질기를 사용하여 6,000rpm에서 균질화시켜 하기 기재된 바와 같이 미세유동화시켰다.

110 psi 기압 공급기에 연결된 실험실 규모 미세유동화기 모델 M-110S (Microfluidics Company, Newton, MA)를 본 공정에서 사용하였다. 혼합된 물질을 미세유동화기 벌크 용기에 장입하였고, 벌크 챔버의 상부로 회수되기 이전에 미세유동화기 상호작용 챔버를 통과시켰다. 매 사이클/통과 이후, 장비 및 현탁액을 추가의 공정 이전에 냉각시켰다. 물질을 5 사이클에 대해 가공하여 미세유동화된 현탁액을 생성하였다.

샘플을 120℃의 유입구 온도, 50의 팬 속도 및 10의 펌프 속도를 사용하여 분무 건조시켰다. 생성된 분말을 유리 바이알로 수집하였고, 밤새 정치시켰다.

분말을 상기 기재된 방법을 사용하여 기하학적 입자 크기 분포 및 APSD에 대해 시험하였다.

표 9: 제형 조성

실험 4, 5 및 6에서 제조된 분말을 시험하였고, 그 결과는 표 10 및 11에 나타나 있다. 결과는 부착 방지제의 부가가 생성된 분말의 기하학적 입자 크기 부포(표 10)에 임의의 중요한 영향을 주지 못한 것을 입증한다. 또한, 결과는 부착 방지제의 부가가 FPM 및 방출된 용량 (표 11) 모두를 개선한 것을 입증한다. 표 11에 나타난 바와 같이 글리신 또는 류신을 사용하여 제조된 제형들 사이에 약간의 차이만 있었다.

표 10: 실험 4, 5 및 6에 대한 기하학적 PSD 결과

표 11: 실험 4, 5 및 6에 대한 NGI 결과

실시예 3- 본 발명의 분무 건조된 입자의 제조에 대한 DPPC의 상이한 농도의 영향

상이한 인지질 농도의 영향을 조사하였다. 현탁액 샘플을 표 12에 나타낸 조성물 및 실시예 2에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다. 샘플을 실시예 2에 기재된 파라미터를 사용하여 분무 건조시켰다. 제조된 분말을 유리 바이알에 수집하여 밤새 정치시켰다. 분말을 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 기하학적 입자 크기 분포 및 APSD에 대해 시험하였다.

표 12: 제형 조성

제조된 분말을 시험하였고, 결과는 표 13 및 14에 나타나 있다. 결과는 DPPC가 5%로 감소되고, 글리신이 15%로 증가된 경우 기하학적 입자 크기 분포에 있어서 유의미한 차이가 없음을 입증한다 (표 13). 그러나, FPM은 약간 감소되었고, 그러나 이는 가능하게는 정전기로 인한 것이었고, 분말 에이징 이후 이는 DPI 제품에서 일반적으로 보여지는 것과 같이 변화될 것으로 예상되었다.

표 13: 실험 5 및 9에 대한 기하학적 PSD 결과

표 14: 실험 5 및 9에 대한 NGI 결과

실험 5, 9에서 제조된 분말을 주위 조건에서 2주 생성물 정치 이후 APSD에 대해 시험하였고, 결과는 표 15에 나타나 있다. 결과는 개선된 FPM 증착을 입증하고, 이는 이러한 생성물에 대해 설정된 15mg 표적을 충족시킨다.

표 15: 실험 5 및 9에 대한 NGI 결과

실시예 4 - 염수에 대한 노출시 본 발명의 분무 건조된 입자로부터의 올리고 G의 방출

적은 양의 첨가제 및 본 발명의 지속된 친수성은 액체에의 노출시 올리고-G 의 매우 신속하고 효과적인 방출을 가능하게 한다. 이는 변화가능한 농도에서 그리고 상이한 기간 동안 실시예 1에서 제조된 약물 생성물이 염수에 노출되는 생체외 설정에서 입증되었다. 올리고-G의 대략 60%가 1분 이후 방출되었고, 포화에 가까운 130 mg/ml의 농도는 적은 양의 유체가 건조 분말에 적용된 경우 달성될 수 있었다.

표 16: 1시간 동안의 배양 이후, 액체가 부가된 경우의 증가된 양으로의 본 발명의 분무 건조된 입자로부터의 올리고-G의 방출

실시예 5 - 공동밀링된 방법에 기초한 높은 수준의 알기네이트 올리고머를 함유한 분무 건조된 입자의 제조

10분 동안 101rpm으로 설정된 Turbula 믹서를 사용하여 4.9g의 올리고-G를 0.1g의 마그네슘 스테아레이트 (2% w/w)와 블렌딩하였다. 분말 블렌드를 2" 에어 제트 밀을 사용하여 밀링하였다. 밀을 접선 유동으로 작동시켰고, 즉, 공기 및 분말을 밀링 챔버에서 동일한 방향으로 공급하였다. 분말 블렌드를 Venturi 공급 시스켐을 사용하여 밀로 공급하였고, 여기서 질소 가스를 밀링 챔버로 공급 물질을 유입하기 위해 사용하였다. 생성물 필터 백을 밀의 유출구에 부착하고, 이를 통해 분쇄 에어(grind air)를 배출하고, 밀링된 분말 블렌드를 수집하였다. 밀링 조건을 하기와 같이 설정하였다:

분쇄 에어: 건조 질소 가스

분쇄 압력: 90 psi

공급 압력: 85 psi

실온 조건: 주위

통로 수: 1

밀링된 분말을 레이저 회절기 및 NGI를 사용하여 평가하여 실시예 1에 기재된 바와 같은 APSD를 결정하였다. 결과는 표 17 및 18에 요약되어 있다. 입자 크기 결과는 양호하다 (표 17). APSD 결과 (표 18)은 FPM (표적은 15mg임)과 같이 증착된 단지 대략 4mg의 올리고-G와 함께 좋지 않은 에어로졸 성능을 나타낸다.

표 17: 공동밀링된 올리고-G 마그네슘 스테아레이트의 기하학적 입자 크기 분포 결과

표 18: 공동밀링된 올리고-G 마그네슘 스테아레이트의 NGI 결과

실시예 6 - 오일 에멀젼 방법에서의 물에 기초한 높은 수준의 알기네이트 올리고머를 함유한 분무 건조된 입자의 제조

디클로로메탄 (DCM)을 본 실험에 대한 유기 용매로서 수집하였다. 제형을 제조하고 표 19에 나타난 파라미터를 사용하여 분무 건조하였다. 상세하게는, DPPC를 유기 용매에 용해시키고, 올리고-G를 탈이온수에 용해시켰다. 수성상을 유기상에 적가하였고, 한편 Silverson 균질기를 사용하여 6000rpm에서 균질화시켰다. 분무 건조를 공급 물질을 혼합하면서 수행하였다.

표 19: 제형 및 가공 파라미터

제조된 분말을 유리 바이알에 수집하였고, 밤새 정치시켰다. 분말을 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 기하학적 입자 크기 분포 및 APSD에 대해 시험하였다. 하기 제조된 분말은 점착성이고 매우 응집성인 것으로 밝혀졌다. 이러한 분말의 기하학적 입자 크기 분포는 추천된 흡입 범위 (즉, d₁₀ = 1.44μm, d₅₀ = 6.18μm, d₉₀ = 15.51μm)보다 더 컸다. 이는 FPM (표 20)과 같이 증착된 대략 2.6mg을 갖는 좋지 않은 에어로졸 성능에 의해 특정되었다.

표 20: 오일 에멀젼 방법에서의 물에 기초한 올리고-G 제형에 대한 NGI 결과

실시예 7 - 본 발명의 분무 건조된 입자의 방사선 표지화

실시예 1에서 제조된 분무 건조된 입자는 도 1에 나타난 장치를 사용하여 방사선 표지화되었다. 간단하게는, ^99m퍼테크네테이트(400 Mbq) [101]가 장입된 테크네가스 발생기에 의해 생성된 테크네가스를 진공 펌프[103]을 사용하여 여과지[102] 상에 배치된 건조 입자(300mg)의 층에 걸쳐 유입시켰다. 자유 테크네가스를 6% (w/w) EDTA 용액 [104] 내에 포집하였다.

40 mg의 각각의 방사선 표지된 또는 비방사선 표지된 건조 입자를 크기 3 HPMC 캡슐 (각 n=3)로 충전하였다. 방사선 표지된 또는 비방사선 표지된 입자의 공기역학적 크기 분포를 다단계 액체 임핀저 (MSLI; Copley Scientific, UK)에 캡슐이 장입된 Miat 단일용량 흡입기를 부착시켜 결정하였다.

유도 포트 (스테이지 1)에 증착된 입자, 4개의 액체 스테이지 (스테이지 2 내지 5) 및 스테이지 6의 여과지를 중량 측정으로 정량화시켰다. MSLI의 각 스테이지에 존재하는 방사선의 용량을 검량기(dose calibrator)를 사용하여 정량화하였고, 하나의 경우에서 증가된 민감성에 대해 신티그래프 이미지화를 사용하였다.

결과는 본 발명의 분무 건조된 입자의 건조 분말 형태가 8.81±2.06 MBq/100 mg 입자 (n=4)의 테크네가스의 흡수로 성공적으로 방사선 표지화될 수 있음을 나타내고; 방사선 용량은 MSLI로 방출되는 시점에서 측정되었다. 도 2는 중량에 의해 그리고 방사선 용량에 의해 (검량기를 사용하여 측정된 방사선 표지된 입자 단독) 방사선 표지된 및 비방사선 표지된 입자의 평균 % 분포를 나타낸다. 방사선 표지는 스테이지 2에서 이러한 기술로 검출되지 않고, 아마도 용량이 검출 수준 미만이었다. 감마 카메라 이미지화에 의해 결정되는 이러한 스테이지의 방사능 계수는 %분포가 중량에 의한 방사선 표지된 및 비방사선 표지된 입자에 유사한 것을 확인하였다 (대략 6.8%). 측정된 3개의 파라미터의 분포 파라미터는 유사하였고, 이는 (a) 방사선 표지화 공정이 입자의 공기역학적 특정에 영향을 주지 않았고; 그리고 (b) 테크네가스가 입자에 균일하게 부착된 것을 나타낸다.

본 연구는 이용되는 방사선 표지화 방법이 공기역학적 특성에 영향을 주지 않고 테크네가스가 본 발명의 분무 건조 입자에 부착될 수 있고, 표지화된 본 발명의 분무 건조된 입자가 이에 따라 시험 대상체에 의해 흡입시 생체내 분포에 대한 신뢰성 있는 신티그래프 데이터를 제공할 수 있음을 입증한다.

실시예 8 - 본 발명의 분무 건조된 입자의 방사선 표지 된 건조 분말 형태의 폐 침착

본 발명의 1차 목적은 신티그래프 방법을 사용하여, 낭포성 섬유증 환자에 연무된 용액 또는 본 발명의 분무 건조된 입자의 건조 분말 형태로 투여되는 경우에서의 올리고-G의 폐 침착을 결정하는 것이다. 2차 목적은 주변 영역 (C/P 지수)와 비교되는 중심 기도에서 방사선 표지의 비의 계산을 포함하여, 병에 걸린 폐에서의 2개의 제형의 방사선 표지 분포 패턴을 결정하는 것이고; 그리고 분무기 또는 건조 분말 흡입기 저장소에서의 보유력 및 호기 필터 상에의 침착을 포함하여, 방사선 표지의 폐-외부 침착 (즉, 구강인두 및 위)을 특성화하는 것이다.

본 연구는 10명의 낭포성 섬유증 환자에서의 공개 2개 방식 랜덤화 크로스오버 연구(open label two-way randomised crossover study)이었다. 대상체는 본 발명의 분무 건조된 입자 (실시예 1의 분무 건조된 입자)로서 제형화되고, 단일 용량의 올리고-G CF-5/20를 받고, Miat 단일용량 건조 분말 흡입기를 통해 2개의 캡슐, 및 사이드스트림 추가 분무기를 통해 전달되고, 2-14일 세정 기간으로 분리된 1.5 mL (90 mg) 연무화된 올리고-G CF-5/20 6% 용액의 단일 용량에 의해 - 96 mg -이 전달되었다. 각각의 치료는 총 10 MBq의 99mTc으로 방사선 표지화하였다. 테크네가스를 진공 펌프를 사용하여 DPI의 층에 걸쳐 유입하였고, 이는 Tc가 이의 공기역학적 특성에 영향을 주지 않고 DPI에 부착될 수 있게 한다 (실시예 7).

흉부/배의 순차적인 전방 및 후방 이미지 및 머리/목의 측면 이미지를 얻었다. 추가적으로, 53.3 cm의 시계를 갖고, 저에너지 고해상도 콜리메이터가 고정된 Siemens E-Cam 카메라를 사용하여 장치 하드웨어의 이미지를 투여 이전 및 이후에 얻었다.

WebLink 소프트웨어를 사용하여 이미지 분석을 수행하였다.

장비에서의 보유력을 포함하여 방사선 표지의 폐 및 폐-외부 침착을 특성화하였다. 침착 파라미터에 대한 제형의 효과 (본 발명의 건조 분무된 입자 대 용액)을 한 쌍의 t-시험을 사용하여 평가하였다.

결과는 하기를 나타내었다:

본 발명의 건조 분무된 입자의 단일 용량 흡입이 잘 허용됨

연무된 용액(도 3)과 비교하여 입자의 폐 침착이 증가됨: 평균 총 방사선 계수 18,766±5,798 대 3,982±1,277

6% 용액의 폐 침착 분율은 17.3%로 계산됨

폐에 침착된 입자 분율은 40.0±12.4% (n=10)임

흡입기 및 분무기 각각에 잔류하는 최초 용량의 대략 50±17% 및 75±4%

구강인두 침착 (도 4)은 분무된 용액 (10.1% 대 1.6%)보다 상당하게 높음 (p=0.009)

위에 침착된 구강 세척제에서의 용량%, 및 계산된 C/P 지수는 2개의 제형 사이에서 유의미하게 차이나지 않음

결론적으로, 상당하게 개선된 올리고-G 폐 침착(2.3 배)이 6% 연무된 용액과 비교하여 본 발명의 건조 분무된 입자의 건조 분말 형태의 사용에 의해 입증되었다.

Claims (45)

1. 흡입용 분무 건조된 입자로서,
   상기 입자는 d50가 < 5μm이고, d90가 < 10μm인 기하학적 입자 크기 분포를 가지고,
   상기 입자는
   (i) 2 내지 50개의 모노머 잔기를 갖는, 78% w/w 이상의 알기네이트 올리고머, 및
   (ii) 총 18% w/w 이상의 인지질 및 부착 방지 화합물로서,
   상기 인지질은 4% w/w 이상으로 존재하고, 상기 부착 방지 화합물은 9% w/w 이상으로 존재하며,
   상기 부착 방지 화합물은 글리신, 류신, 또는 이들의 조합으로부터 선택되고,
   상기 인지질은 실온에서 고체이고, 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC; 1, 2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린), 디스테아로일 포스파티딜콜린, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DSPC) 또는 이들의 조합으로부터 선택되는,
   인지질 및 부착 방지 화합물
   로 이루어지고,
   상기 알기네이트 올리고머, 인지질, 및 부착 방지 화합물의 함량의 합은 100% w/w인,
   분무 건조된 입자.
2. 삭제
3. 제1항에 있어서, 상기 입자는,
   (i) 80% w/w의 알기네이트 올리고머를 함유하거나,
   (ii) 20% w/w의 총 인지질 및 부착 방지 화합물을 함유하거나,
   (iii) 5% w/w의 인지질을 함유하거나,
   (iv) 15% w/w의 부착 방지 화합물을 함유하거나, 또는
   (v) (i) 내지 (iv) 중의 하나 이상을 함유하는, 분무 건조된 입자.
4. 제1항에 있어서, 상기 입자에 존재하는 인지질 및 부착 방지 화합물의 상대적인 양은 1:3의 비이거나, 또는 상기 입자에 존재하는 알기네이트 올리고머, 인지질 및 부착 방지 화합물의 상대적인 양은 8:0.5:1.5의 비이거나, 또는 둘 다인, 분무 건조된 입자.
5. 삭제
6. 제1항에 있어서, 상기 입자는 80% w/w의 알기네이트 올리고머, 15% w/w의 부착 방지 화합물 및 5% w/w의 인지질로 이루어지는 것인, 분무 건조된 입자.
7. 제1항에 있어서, 상기 입자는,
   (i) d10이 < 1.5μm인 기하학적 입자 크기 분포를 가지거나,
   (ii) 입자의 40mg당 10mg보다 큰 FPM_<4.46μm를 가지거나,
   (iii) 입자는 65%보다 큰 방출된 용량을 가지거나, 또는
   (iv) (i) 내지 (iii) 중의 하나 이상인, 분무 건조된 입자.
8. 제1항에 있어서, 상기 알기네이트 올리고머는,
   (i) 4 내지 50, 4 내지 35, 4 내지 30, 4 내지 25, 4 내지 22, 4 내지 20, 4 내지 18, 4 내지 16 또는 4 내지 14의 중합도 (DP), 또는 수평균 중합도 (DPn)를 가지거나,
   (ii) 5 내지 50, 5 내지 35, 5 내지 30, 5 내지 25, 5 내지 22, 5 내지 20, 5 내지 18, 5 내지 16 또는 5 내지 14의 중합도 (DP), 또는 수평균 중합도 (DPn)를 가지거나,
   (iii) 6 내지 50, 6 내지 35, 6 내지 30, 6 내지 25, 6 내지 22, 6 내지 20, 6 내지 18, 6 내지 16 또는 6 내지 14의 중합도 (DP), 또는 수평균 중합도 (DPn)를 가지거나, 또는
   (iv) 8 내지 50, 8 내지 35, 8 내지 30, 8 내지 25, 8 내지 22, 8 내지 20, 8 내지 18, 또는 8 내지 15의 중합도 (DP), 또는 수평균 중합도 (DPn)를 가지는 것인, 분무 건조된 입자.
9. 제1항에 있어서, 상기 알기네이트 올리고머는,
   (i) 적어도 70% G 잔기, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95% G 잔기를 가지거나,
   (ii) 5 내지 20의 범위의 수평균 중합도, 적어도 0.85의 굴루로네이트 분획 (F_G) 및 0.15 이하의 만뉴로네이트 분획 (F_M)을 가지거나, 또는
   (iii) 적어도 70% M 잔기, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95% M 잔기를 가지는 것인, 분무 건조된 입자.
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14. 제1항에 있어서, 상기 입자는 하기의 것으로 이루어지는 것인, 분무 건조된 입자:
    (i) 80% w/w의 알기네이트 올리고머로서, 5 내지 20의 범위의 수평균 중합도, 적어도 0.85의 굴루로네이트 분획 (F_G) 및 0.15 이하의 만뉴로네이트 분획 (F_M)을 가지는 알기네이트 올리고머,
    (ii) 5% w/w의 DPPC, 및
    (iii) 15% w/w의 글리신.
15. 제1항, 제3항, 제4항, 제6항 내지 제9항, 및 제14항 중 어느 한 항에 정의된 분무 건조된 입자를 형성하기 위한, 분무 건조용 수중 유기물 액체 에멀젼의 제조 방법으로서,
    (a) (i) 알기네이트 올리고머를 포함하는 수성 액체 조성물 및 부착 방지 화합물을 포함하는 수성 액체 조성물, 또는
    (ii) 알기네이트 올리고머 및 부착 방지 화합물을 포함하는 수성 액체 조성물
    을 제공하는 단계,
    (b) 인지질을 포함하는 유기 액체 조성물을 제공하는 단계,
    (c) 일정 용적의 상기 (i)의 수성 액체 조성물 또는 (ii)의 수성 액체 조성물과 일정 용적의 상기 유기 액체 조성물을 조합하는 단계로서, 상기 유기 액체 조성물의 용적은 이것이 조합된 수성 액체 조성물의 총 용적보다 작은 것인 단계, 및
    (d) 단계 (c)의 과정 또는 단계 (c)의 완료시에 이와 같이 형성된 조합물을 균질화하여, 분무 건조된 입자를 형성하도록 분무 건조하기 위한 수중 유기물 액체 에멀젼을 형성하는 단계
    를 포함하고,
    상기 알기네이트 올리고머는 2 내지 50개의 모노머 잔기를 갖고,
    상기 부착 방지 화합물은 글리신, 류신, 또는 이들의 조합으로부터 선택되고,
    상기 인지질은 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DSPC) 또는 이들의 조합으로부터 선택되는,
    방법.
16. 제15항에 있어서, 상기 유기 액체 조성물은 메탄올, 에탄올, C₃ 알코올 및 C₄ 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 헵탄, 헥산 및 펜탄으로부터 선택되는 유기 용매 중의 인지질의 용액인, 방법.
17. 제1항, 제3항, 제4항, 제6항 내지 제9항, 및 제14항 중 어느 한 항에 정의된 분무 건조된 입자의 제조 방법으로서, 상기 방법은
    (a) (i) 알기네이트 올리고머를 포함하는 수성 액체 조성물 및 부착 방지 화합물을 포함하는 수성 액체 조성물, 또는
    (ii) 알기네이트 올리고머 및 부착 방지 화합물을 포함하는 수성 액체 조성물
    을 제공하는 단계,
    (b) 인지질을 포함하는 유기 액체 조성물을 제공하는 단계,
    (c) 일정 용적의 상기 (i)의 수성 액체 조성물 또는 (ii)의 수성 액체 조성물과 일정 용적의 상기 유기 액체 조성물을 조합하는 단계로서, 상기 유기 액체 조성물의 용적은 이것이 조합된 수성 액체 조성물의 총 용적보다 작은 것인 단계,
    (d) 단계 (c)의 과정 또는 단계 (c)의 완료시에 이와 같이 형성된 조합물을 균질화하여, 분무 건조된 입자를 형성하도록 분무 건조하기 위한 수중 유기물 액체 에멀젼을 형성하는 단계, 및
    (e) 단계 (d)에서 형성된 수중 유기물 액체 에멀젼을 분무 건조시키는 단계를 포함하고,
    상기 알기네이트 올리고머는 2 내지 50개의 모노머 잔기를 갖고,
    상기 부착 방지 화합물은 글리신, 류신, 또는 이들의 조합으로부터 선택되고,
    상기 인지질은 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DSPC) 또는 이들의 조합으로부터 선택되는,
    방법.
18. 제17항의 방법으로부터 수득되는 분무 건조된 입자.
19. 제15항의 방법으로부터 수득되는 분무 건조용 수중 유기물 액체 에멀젼.
20. 건조 분말 흡입기에 사용하도록 적용되는 캡슐로서,
    상기 캡슐은 제1항, 제3항, 제4항, 제6항 내지 제9항, 및 제14항 중 어느 한 항의 분무 건조된 입자를 함유하는 것인, 캡슐.
21. 건조 분말 흡입기로서,
    상기 건조 분말 흡입기는 제1항, 제3항, 제4항, 제6항 내지 제9항, 및 제14항 중 어느 한 항의 분무 건조된 입자 또는 상기 분무 건조된 입자를 함유하는 캡슐을 포함하는 것인, 건조 분말 흡입기.
22. 제1항, 제3항, 제4항, 제6항 내지 제9항, 및 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 분무 건조된 입자
    를 포함하는, 호흡기 감염 또는 호흡기 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학 조성물로서,
    상기 호흡기 감염 또는 호흡기 장애는 COPD, COAD, 기관지염, 폐공기증, 폐암, 천식 및 폐렴으로부터 선택되고,
    상기 치료 또는 예방은 이를 필요로 하는 대상체의 기도 또는 폐로 흡입에 의해 분무 건조된 입자를 투여하는 것을 포함하는,
    약학 조성물.
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