JP7354132B2 - マイクロ粒子/ナノ粒子が粘液層を通って移動するのを強化するためのアルギネートオリゴマーの使用 - Google Patents
マイクロ粒子/ナノ粒子が粘液層を通って移動するのを強化するためのアルギネートオリゴマーの使用 Download PDFInfo
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Description
(a)前記粘液層を、前記カチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子と共に、少なくとも70%のマンヌロネート残基を有する少なくとも1つのアルギネートオリゴマーと接触させること、または
(b)(i)前記カチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子を、少なくとも70%のマンヌロネート残基を有するアルギネートオリゴマーと接触させることで、前記アルギネートオリゴマーを保持するマイクロ粒子/ナノ粒子を形成すること、および
(b)(ii)前記粘液層を、ステップ(b)(i)で調製した前記マイクロ粒子/ナノ粒子と接触させること、
を含む、方法を提供する。
(a)前記粘液層を、前記カチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子と共に、少なくとも70%のマンヌロネート残基を有する少なくとも1つのアルギネートオリゴマーと接触させること、または
(b)(i)前記カチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子を、少なくとも70%のマンヌロネート残基を有する少なくとも1つのアルギネートオリゴマーと接触させることで、前記アルギネートオリゴマーを保持するマイクロ粒子/ナノ粒子を形成すること、および
(b)(ii)前記粘液層を、ステップ(b)(i)で調製した前記マイクロ粒子/ナノ粒子と接触させること、
を含む、方法を提供する。
(a)前記粘膜表面の粘液層を、前記目的分子を含むカチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子と共に、少なくとも70%のマンヌロネート残基を有する少なくとも1つのアルギネートオリゴマーと接触させること、または
(b)(i)前記分子を含むカチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子を、少なくとも70%のマンヌロネート残基を有する少なくとも1つのアルギネートオリゴマーと接触させることで、前記アルギネートオリゴマーを保持するマイクロ粒子/ナノ粒子を形成すること、および
(b)(ii)前記粘膜表面の粘液層を、ステップ(b)(i)で調製した前記マイクロ粒子/ナノ粒子と接触させること、
を含む、方法をさらに提供するものとみなされてもよい。
(a)前記粘膜表面の粘液層を、前記目的分子を含むカチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子と共に、少なくとも70%のマンヌロネート残基を有する少なくとも1つのアルギネートオリゴマーと接触させること、または
(b)(i)前記分子を含むカチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子を、少なくとも70%のマンヌロネート残基を有する少なくとも1つのアルギネートオリゴマーと接触させることで、前記アルギネートオリゴマーを保持するマイクロ粒子/ナノ粒子を形成すること、および
(b)(ii)前記粘膜表面の粘液層を、ステップ(b)(i)で調製した前記マイクロ粒子/ナノ粒子と接触させること、
を含む、方法を提供する。
(i)少なくとも1つのカチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子形成試薬と、少なくとも70%のマンヌロネート残基を有する少なくとも1つのアルギネートオリゴマーとを含む、自己集合性マイクロ粒子/ナノ粒子形成成分で形成され、
(ii)場合によっては1つ以上の前記自己集合性マイクロ粒子/ナノ粒子形成成分に共有結合することもある、前記目的分子をさらに含む、
マイクロ粒子/ナノ粒子と接触させることを含む、方法を提供する。
(i)少なくとも1つのカチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子形成成分と、少なくとも70%のマンヌロネート残基を有する少なくとも1つのアルギネートオリゴマーとを含む、自己集合性マイクロ粒子/ナノ粒子形成成分で形成され、
(ii)場合によっては1つ以上の前記自己集合性マイクロ粒子/ナノ粒子形成成分に共有結合することもある、前記目的分子をさらに含む、
マイクロ粒子/ナノ粒子と接触させることを含む、方法を提供する。
(i)自己集合性マイクロ粒子/ナノ粒子形成成分は、少なくとも1つのカチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子形成成分と、少なくとも70%のマンヌロネート残基を有する少なくとも1つのアルギネートオリゴマーとを含み、
(ii)前記マイクロ粒子/ナノ粒子は、場合によっては1つ以上の前記自己集合性マイクロ粒子/ナノ粒子形成成分に共有結合することもある、目的分子をさらに含む、
マイクロ粒子/ナノ粒子を提供する。
(a)前記粘液層を、前記カチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子と共に、少なくとも70%のマンヌロネート残基を有する少なくとも1つのアルギネートオリゴマーと接触させること、または
(b)(i)前記カチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子を、少なくとも70%のマンヌロネート残基を有するアルギネートオリゴマーと接触させることで、前記アルギネートオリゴマーを保持するマイクロ粒子/ナノ粒子を形成すること、および
(b)(ii)前記粘液層を、ステップ(b)(i)で調製した前記マイクロ粒子/ナノ粒子と接触させること、
を含む、アルギネートオリゴマーを提供する。
(a)前記粘膜表面の粘液層を、前記治療用または診断用の目的分子を含むカチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子と共に、少なくとも70%のマンヌロネート残基を有する少なくとも1つのアルギネートオリゴマーと接触させること、または
(b)(i)前記治療用または診断用の目的分子を含むカチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子を、少なくとも70%のマンヌロネート残基を有する少なくとも1つのアルギネートオリゴマーと接触させることで、前記アルギネートオリゴマーを保持するマイクロ粒子/ナノ粒子を形成すること、および
(b)(ii)前記粘膜表面の粘液層を、ステップ(b)(i)で調製した前記マイクロ粒子/ナノ粒子と接触させること、
を含む、アルギネートオリゴマーを提供する。
(a)少なくとも1つのカチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子形成成分と、少なくとも1つの前記アルギネートオリゴマーとを含む、自己集合性マイクロ粒子/ナノ粒子形成成分で形成される、マイクロ粒子/ナノ粒子であって、前記マイクロ粒子/ナノ粒子が、場合によっては1つ以上の前記自己集合性マイクロ粒子/ナノ粒子形成成分に共有結合していることもある、前記治療用または診断用の目的分子をさらに含む、マイクロ粒子/ナノ粒子を調製することと、
(b)前記粘液層を、ステップ(a)で調製した前記マイクロ粒子/ナノ粒子と接触させることと、
を含む、アルギネートオリゴマーを提供する。
(a)少なくとも1つのカチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子形成成分と、少なくとも1つの前記アルギネートオリゴマーとを含む、自己集合性マイクロ粒子/ナノ粒子形成成分で形成される、マイクロ粒子/ナノ粒子であって、前記マイクロ粒子/ナノ粒子が、場合によっては1つ以上の前記自己集合性マイクロ粒子/ナノ粒子形成成分に共有結合していることもある、前記治療用または診断用の目的分子をさらに含む、マイクロ粒子/ナノ粒子を調製することと、
(b)前記粘膜表面の粘液層を、ステップ(a)で調製した前記マイクロ粒子/ナノ粒子と接触させることと、
を含む、アルギネートオリゴマーを提供する。
(a)前記疾患または症状または合併症に罹患している、または罹患している疑いがある、または罹患する恐れがある被験体の粘膜表面の粘液層に、少なくとも70%のマンヌロネート残基を有するアルギネートオリゴマーと共に、前記治療上有効な分子を含むカチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子を投与すること、または
(b)(i)前記治療上有効な分子を含むカチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子を、少なくとも70%のマンヌロネート残基を有する少なくとも1つのアルギネートオリゴマーと接触させることで、前記アルギネートオリゴマーを保持するマイクロ粒子/ナノ粒子を形成すること、および
(b)(ii)前記疾患または症状または合併症に罹患している、または罹患している疑いがある、または罹患する恐れがある被験体の粘膜表面の粘液層に、ステップ(b)(i)で形成した前記マイクロ粒子/ナノ粒子を投与すること、
を含む、方法を提供する。
(i)少なくとも1つのカチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子形成成分と、少なくとも70%のマンヌロネート残基を有する少なくとも1つのアルギネートオリゴマーとを含む、自己集合性マイクロ粒子/ナノ粒子形成成分で形成され、
(ii)場合によっては1つ以上の前記自己集合性マイクロ粒子/ナノ粒子形成成分に共有結合することもある、前記治療上有効な分子をさらに含む、
マイクロ粒子/ナノ粒子と接触させることを含む、方法を提供する。
(a)前記疾患または症状または合併症に罹患している、または罹患している疑いがある、または罹患する恐れがある被験体の粘膜表面の粘液層に、少なくとも70%のマンヌロネート残基を有するアルギネートオリゴマーと共に、前記治療上有効な分子を含むカチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子を投与すること、または
(b)(i)前記治療上有効な分子を含むカチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子を、少なくとも70%のマンヌロネート残基を有する少なくとも1つのアルギネートオリゴマーと接触させることで、前記アルギネートオリゴマーを保持するマイクロ粒子/ナノ粒子を形成すること、および
(b)(ii)前記疾患または症状または合併症に罹患している、または罹患している疑いがある、または罹患する恐れがある被験体の粘膜表面の粘液層に、ステップ(b)(i)で形成した前記マイクロ粒子/ナノ粒子を投与すること、
を含む、アルギネートオリゴマーを提供する。
(a)少なくとも1つのカチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子形成成分と、少なくとも1つの前記アルギネートオリゴマーとを含む、自己集合性マイクロ粒子/ナノ粒子形成成分で形成される、マイクロ粒子/ナノ粒子であって、前記マイクロ粒子/ナノ粒子が、場合によっては1つ以上の前記自己集合性マイクロ粒子/ナノ粒子形成成分に共有結合していることもある、前記治療上有効な分子をさらに含む、マイクロ粒子/ナノ粒子を調製することと、
(b)前記疾患または症状または合併症に罹患している、または罹患している疑いがある、または罹患する恐れがある被験体の粘膜表面の粘液層に、ステップ(a)で調製したマイクロ粒子/ナノ粒子を投与することと、
を含む、アルギネートオリゴマーを提供する。
(a)前記疾患または症状またはその合併症に罹患している、または罹患している疑いがある、または罹患する恐れがある被験体の粘膜表面の粘液層に、少なくとも70%のマンヌロネート残基を有するアルギネートオリゴマーと共に、前記診断上有効な指標分子を含むカチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子を投与すること、または
(b)(i)前記診断上有効な分子を含むカチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子を、少なくとも70%のマンヌロネート残基を有する少なくとも1つのアルギネートオリゴマーと接触させることで、前記アルギネートオリゴマーを保持するマイクロ粒子/ナノ粒子を形成すること、および
(b)(ii)前記疾患または症状に罹患している、または罹患している疑いがある、または罹患する恐れがある被験体の粘膜表面の粘液層に、ステップ(b)(i)で形成した前記マイクロ粒子/ナノ粒子を投与すること、および
(c)前記診断上有効な指標分子から、直接的または間接的に、前記疾患または症状の特徴を示すシグナルを検出すること、を含み、
前記シグナルの特性は、前記被験体が前記疾患または症状に罹患しているかどうかや、前記被験体における前記疾患または症状の状態、前記被験体において前記疾患または症状が進展するリスク、または前記被験体において前記疾患または症状が進行するリスクを示す、
方法を提供する。
(i)少なくとも1つのカチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子形成成分と、少なくとも70%のマンヌロネート残基を有する少なくとも1つのアルギネートオリゴマーとを含む、自己集合性マイクロ粒子/ナノ粒子形成成分で形成され、
(ii)場合によっては1つ以上の前記自己集合性マイクロ粒子/ナノ粒子形成成分に共有結合することもある、前記診断上有効な指標をさらに含み、
(iii)前記診断上有効な指標分子から、直接的または間接的に、前記疾患または症状の特徴を示すシグナルを検出する、
マイクロ粒子/ナノ粒子に接触させることを含む、方法であって、
前記シグナルの特性は、前記被験体が前記疾患または症状に罹患しているかどうかや、前記被験体における前記疾患または症状の状態、前記被験体において前記疾患または症状が進展するリスク、または前記被験体において前記疾患または症状が進行するリスクを示す、
方法を提供する。
(a)前記疾患または症状またはその合併症に罹患している、または罹患している疑いがある、または罹患する恐れがある被験体の粘膜表面の粘液層に、少なくとも70%のマンヌロネート残基を有するアルギネートオリゴマーと共に、前記診断上有効な指標分子を含むカチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子を投与すること、または
(b)(i)前記診断上有効な分子を含むカチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子を、少なくとも70%のマンヌロネート残基を有する少なくとも1つのアルギネートオリゴマーと接触させることで、前記アルギネートオリゴマーを保持するマイクロ粒子/ナノ粒子を形成すること、および
(b)(ii)前記疾患または症状に罹患している、または罹患している疑いがある、または罹患する恐れがある被験体の粘膜表面の粘液層に、ステップ(b)(i)で形成した前記マイクロ粒子/ナノ粒子を投与すること、および
(c)前記診断上有効な指標分子から、直接的または間接的に、前記疾患または症状の特徴を示すシグナルを検出すること、
を含み、
前記シグナルの特性は、前記被験体が前記疾患または症状に罹患しているかどうかや、前記被験体における前記疾患または症状の状態、前記被験体において前記疾患または症状が進展するリスク、または前記被験体において前記疾患または症状が進行するリスクを示す、
アルギネートオリゴマーを提供する。
(a)少なくとも1つのカチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子形成成分と、少なくとも1つの前記アルギネートオリゴマーとを含む、自己集合性マイクロ粒子/ナノ粒子形成成分で形成される、マイクロ粒子/ナノ粒子であって、前記マイクロ粒子/ナノ粒子が、場合によっては1つ以上の前記自己集合性マイクロ粒子/ナノ粒子形成成分に共有結合していることもある、前記診断上有効な指標をさらに含む、マイクロ粒子/ナノ粒子を調製することと、
(b)前記疾患または症状に罹患している、または罹患している疑いがある、または罹患する恐れがある被験体の粘膜表面の粘液層に、ステップ(a)で調製したマイクロ粒子/ナノ粒子を投与することと、
(c)前記診断上有効な指標分子から、直接的または間接的に、前記疾患または症状の特徴を示すシグナルを検出することと、
を含み、
前記シグナルの特性は、前記被験体が前記疾患または症状に罹患しているかどうかや、前記被験体における前記疾患または症状の状態、前記被験体において前記疾患または症状が進展するリスク、または前記被験体において前記疾患または症状が進行するリスクを示す、
アルギネートオリゴマーを提供する。
(材料および方法)
(材料)
受容体標的ナノ複合体(RTN)製剤には、リポソームであるDOTMA/DOPEまたはDOPG/DOPE(アバンティ・ポーラー・リピッド社、アラバスター、アラバマ州、米国)、ペプチドY(チャイナペプチド社、上海、中国)、およびCy-3サイレンサーGAPDH siRNA(サーモ・フィッシャー・サイエンティフィック社、ノーサンバーランド、英国)を含ませた。
トランスウェル付き24穴プレート(6.5mm、3.0μm孔ポリエステル膜インサート、コーニング社、英国)を水を入れた蓋付容器内に置き、37℃のインキュベーター内に保持して、2連または3連で、トランスウェル粘液RNT透過アッセイを行った(図8)。トリス緩衝液を、トリズマ塩基(シグマ・アルドリッチ社、ドーセット、英国)を用いて、50mM、pH7.4で調製した。600μlのトリス緩衝液を各ウェルに添加し、トランスウェルを上に置いた。1μlのCF粘液または非CF(正常)粘液(エピセリックス・サール社、ジュネーブ、スイス)を上に添加し、各トランスウェルにわたって広げた。一部の例では、2μlの5mg/mlオリゴGまたはオリゴM(アルギファーマAS社、ノルウェー)も添加し、粘液と混合した。プレートを30分インキュベートして、粘液を平衡化した。140ng/μlのsiRNA RTNを調製し、各トランスウェルに3μlを添加した。また、140ng/μlのsiRNAを3μl含むトリス緩衝液をポジティブコントロールとして、単なるトリス緩衝液をネガティブコントロールとして含めた。5分後、10分後、15分後、30分後、45分後、60分後、および120分後に、200μlのトリス緩衝液を回収し、96穴プレート(ヌンク・マイクロウェル、96穴、オプティカルボトム、カバーグラスベース、サーモ・フィッシャー・サイエンティフィック社)に分注した。各回収を行った後、ウェル内のトリス緩衝液を200μl交換した。siRNAの蛍光を、フルオスター・オプティマ・マイクロプレートリーダー(BMGラボテック社)で測定した(励起波長は560±10nm励起、発光波長は590±10nm)。
RTN製剤を、1μg/mLのsiRNA濃度で1mLとなるように、DNAse/RNAseフリー水で希釈し、マルバーン・ナノ・ZS・ゼタサイザー(マルバーン社、英国)を用いて、屈折率を1.330、誘電率を78.5、粘度を0.8871cP、温度を25℃として、試料の自動サンプリング1回あたり測定を10回行ってRTNのサイズおよび電荷(ζ電位)を求め、製造者のDTSプログラム(v5.03)を用いて処理した。
最初に、粘液を通るRTNの移動率を算出する必要がある。粘液を通過した、RTNアッセイ用の蛍光の生データを、蛍光計から取得する。各試料データおよびポジティブコントロール(トリス緩衝液中のsiRNA)から、ネガティブコントロール(トリス緩衝液)の値を引く。10分のデータに5分のデータを加え、15分のデータに10分のデータを加え、ということを行って、累積データを算出する。ポジティブコントロールの合計も算出する。粘液を通るRTNの移動率を、累積データを100倍し、これをポジティブコントロールの合計で割ることで算出する。
累積濃度を算出するために、まず、透過率のデータを100で割る。次いで、これらのデータを420倍する。この420とは、カチオン性RTN中のsiRNAの濃度をngで表したものである(140ng/μl siRNA×各ウェルに添加した3μl=420ng/ウェル)。アニオン性製剤の場合はこれとは異なり、データに358.4ng/μlをかける必要がある。最後に、これらのデータを0.33で割る。この0.33とは、アッセイに用いるトランスウェルの表面積をcm2で表したものである。
p値の有意性のカットオフをp<0.05とした二標本T検定により、有意性を判定した。
粘液を通るRTNの拡散は、フィックの第二法則を用いて算出される。
h=障壁(トランスウェル)の厚さ(cm)=0.0035cm
C0=RTN中のSiRNA濃度(ng/cm3)=140000ng/cm3(カチオン性RTNの場合)、119800ng/cm3(アニオン性RTNの場合)
Dについて解くと、粘液を通るRTNの拡散(Dm)(cm2s-1)が得られる。
水を通るRTNの拡散は、式II(ストークの法則)を用いて算出される。
温度=310ケルビン
Pi=3.1416
粘度=6.92E-10gs-1nm-1
半径=測定したRTNのサイズ(直径)(nm)を2で割る
Dについて解くと、水を通るRTNの拡散(Dw)(nm2s-1)が得られる。
電子顕微鏡法による研究のために、上述の通り調製したRTNを、フォルムバール/カーボンサポートフィルム(アガー・サイエンティフィック社)でコーティングした300メッシュ銅グリッド上に塗布した。調製前に、グリッドを、エミテックK350Gシステム(エミテック社)において、30mAで15秒間、「グロー放電」した(負極性)。数秒後、ろ紙で拭き取ることで、グリッドを乾燥させた。その後、試料(ナノ粒子)を、1%酢酸ウラニルを用いて2~3秒間、ネガティブ染色し、ろ紙で拭き取って風乾した。フィリップスCM120バイオツイン透過型電子顕微鏡を120kVの加速電圧で稼働させて、イメージングを行った。AMT5MPデジタルTEMカメラ(デーベンUK社、ベリーセントエドマンズ、サフォーク州)を用いて、画像を記録した。
siRNA RTNおよびオリゴGまたはオリゴMの細胞生存率を試験した。1ウェルあたり100ngのRTN siRNA製剤、異なるsiRNA RTN製剤を組み合わせた5mg/mlのオリゴGおよびオリゴM15μlならびにオリゴGまたはオリゴMのいずれか15μlを、すべて、オプティメムで150μlとした。これらを、96穴プレート(グライナー・バイオワン・マイクロプレート、PS、平底、透明)内の16HBE細胞に添加し、4時間放置した。細胞をPBSで洗浄し、新鮮な培地150μlを交換した。24時間後、培地を除去し、20μlのMTSアッセイ試薬(プロメガ社)を含む新鮮な培地100μlを添加した。4時間インキュベートした後、フルオスター・オプティマ・マイクロプレートリーダー(BMGラボテック社)を用いて、490nmで吸光度を測定した。
(嚢胞性線維症粘液を通るカチオン性RTNおよびアニオン性RTNの移動)
Cy3-タグ化siRNA含有カチオン性RTNおよびCy3-タグ化siRNA含有アニオン性RTNを調製し、サイズおよび電荷を測定した。平均値を表3に示すが、これらは、CF粘液上で行ったすべてのトランスウェル粘液透過アッセイ中、変化することはない。
CF粘液を用いた実験と同様にして、健常ドナー由来の粘液(「正常粘液」という)を用いた実験を行った。用いた製剤の平均サイズおよび平均電荷を表4に示すが、これらは、正常粘液上で行ったすべてのトランスウェル粘液透過アッセイ中、変化することはない。
CF粘液および正常粘液における異なるRTN製剤の移動を比較することによって、CF粘液が実際にRTNの速度を落とし、この累積の程度を低下させるのかを判定する。
粘液を通るRTNの移動の傾向が確立されたので、オリゴGおよびオリゴMを用いて、これらがRTNの移動効率を向上させ、累積濃度を増加させることができるのかを判定した。カチオン性RTN製剤およびアニオン性RTN製剤の両方について、上述したの同じトランスウェル粘液透過アッセイを用いて、オリゴGおよびオリゴMを試験する。
図6は、CF粘液層を通るカチオン性RTNの移動に対するオリゴGおよびオリゴMの効果を示す。未処理のカチオン性RTNの移動効率が最も低く、オリゴGおよびオリゴMのいずれもが、カチオン性RTN製剤の累積濃度および移動率(%)を向上させた。オリゴMでは、オリゴGと比較して、RTNの最終濃度が有意に高くなり、この観察結果は、T検定(表7)およびANOVAによって裏付けられた。
図8は、CF粘液層を通るアニオン性RTNの移動に対するオリゴGおよびオリゴMの効果を示す。いずれのオリゴも、未処理のCF粘液の場合と比較して、累積濃度および移動率(%)が高くなる傾向を示すが、これらの相違は有意ではないことがわかり(表9)、このことは、ANOVA検定によって確認された(結果は示さず)。
オリゴGおよびオリゴMを用いた粘液処理が、RTN製剤、主にカチオン性RTNの移動において有意差を示すことを判定した後、これが、RTNの電荷を変化させた結果生じたことであるかを明らかにすることを試みた。アニオン性RTN製剤およびカチオン性RTN製剤を調製し、3本の等しいエッペンドルフチューブに分割した。2本は、オリゴGまたはオリゴMで2分間処理した。そのサイズおよび電荷を測定した(表11)。
図10に示すように、オリゴMの存在下または非存在下でCF粘液層を通って移動した後、下部トランスウェルチャンバーから回収されたカチオン性RTNは、移動前の形態と比較して、その構造が損なわれておらず、実質的に変化していない。
MTSアッセイを行って、RTNおよび/またはオリゴGもしくはオリゴMを単独で、または共に、用いた場合に、16HBE細胞細胞(継代ヒト気管支上皮細胞)に対して毒性があるかを判定した。60%~70%コンフルエンスとなるように、16HBE細胞を96穴プレートに播種し、一晩そのままインキュベートした。1ウェルあたり100ngのRTN製剤を投与した。形質移入を行う際に、オリゴを、RTNまたはオプティメムのみと混合した。4時間後、試験培地を除去し、新鮮な培地と交換し、MTS溶液を添加してさらに4時間おいた。その後、吸光度を読み取り、形質移入を行っていないコントロールと比較して、各試験条件における細胞の生存率(%)を算出した。結果を図11に示す。
この研究から、以下の結論を導き出し得る。
1.CF粘液は、正常粘液よりも、RTNの移動を阻害する。
2.アニオン性RTNは、正常粘液およびCF粘液のいずれにおいても、カチオン性RTNよりも効率よく移動する。
3.オリゴMは、オリゴGよりも強く、正常粘液およびCF粘液を通過するカチオン性RTNの移動を強化する。
4.オリゴMは、アニオン性RTNの移動に有意な影響を及ぼさない。
5.カチオン性RTNをオリゴMと共に用いると、本明細書で試験したすべてのシステムの中で、拡散速度が最も高くなる。
6.カチオン性RTNは、オリゴM存在下または非存在下でCF粘液を通過して移動する前の形態と比較して、構造が損なわれないままで、実質的に変化しない。
7.オリゴMは、カチオン性RTNの16HBE細胞に対する毒性を低下させる。
(方法)
(カチオン性ナノ複合体製剤)
0%、5%、または10%のPEG(PEGは2.5μg/μL)を含むDOTMA/DOPEリポソーム(0.5μg/μL)、ペプチドY(2μg/μL)、およびCy3-標識siRNA(0.5μg/μL、サーモ・フィッシャー・サイエンティフィック社)をそれぞれ重量比で1:4:1で含むカチオン性ナノ複合体を作製した。例えば、リポソーム(1μg)およびペプチドY(4μg)をヌクレアーゼフリー水(1μL)に添加した。その後、素早くかき混ぜながら、Cy3-標識siRNA(1μg)を、混合物に添加した。ナノ複合体を、光を避けて、室温で30分から40分インキュベートし、複合体を形成させた。
各ナノ複合体のサイズおよびゼータ電位を、ゼタサイザー・ナノ・ZSを用いて測定した。ナノ複合体(PEGを0%含むカチオン性複合体の場合は10μL、PEGを5%または10%含むカチオン性複合体の場合は16.7μL)をミリQ水(溶液を940μLとするのに必要な分量)で希釈した。希釈した各ナノ複合体試料の920μLをキュベットに移し、ゼタサイザー・ナノ・ZSにセットして、そのサイズおよびゼータ電位を測定した。
実施例1で説明した通りに行った。
0%、5%、または10%のPEGを含むDOTMA/DOPE、ペプチドY、およびCy3-標識siRNAをそれぞれ重量比で1:4:1で含むカチオン性ナノ複合体を作製した。Cy3-標識siRNAにより、蛍光を測定することで、正常ヒト粘液およびCFヒト粘液を通過するナノ複合体の移動を定量化することができた。移動したナノ複合体の累積透過および累積濃度を定量化し、プロットした。各ナノ複合体のサイズおよびゼータ電位も測定した。これによって、粘液および水を移動したナノ複合体の拡散速度を、それぞれフィックの法則およびストークの法則を用いて算出した。まとめると、これらのデータによって、正常粘液およびCF粘液を通過するカチオン性ナノ複合体の移動に及ぼすPEG化の効果を調べることが可能となった。
Claims (38)
- 粘液層を通してカチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子を移動させる方法であって、該方法は、インビトロ方法又はエキソビボ方法であり、
(a)前記粘液層を、前記カチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子と共に、少なくとも70%のマンヌロネート残基を有する少なくとも1つのアルギネートオリゴマーと接触させること、または
(b)(i)前記カチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子を、少なくとも70%のマンヌロネート残基を有するアルギネートオリゴマーと接触させることで、前記アルギネートオリゴマーを保持するマイクロ粒子/ナノ粒子を形成すること、および
(b)(ii)前記粘液層を、ステップ(b)(i)で調製した前記マイクロ粒子/ナノ粒子と接触させること、
を含む、方法。 - 粘膜表面の上皮細胞に目的分子を送達する方法であって、該方法は、インビトロ方法又はエキソビボ方法であり、
(a)前記粘膜表面の粘液層を、前記目的分子を含むカチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子と共に、少なくとも70%のマンヌロネート残基を有する少なくとも1つのアルギネートオリゴマーと接触させること、または
(b)(i)前記分子を含むカチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子を、少なくとも70%のマンヌロネート残基を有する少なくとも1つのアルギネートオリゴマーと接触させることで、前記アルギネートオリゴマーを保持するマイクロ粒子/ナノ粒子を形成すること、および
(b)(ii)前記粘膜表面の粘液層を、ステップ(b)(i)で調製した前記マイクロ粒子/ナノ粒子と接触させること、
を含み、
前記目的分子は、治療上有効な試薬、診断薬、イメージング試薬、あるいは細胞または細胞が産生する産物の特性を操作するための試薬である、方法。 - (i)前記マイクロ粒子/ナノ粒子が目的分子を保持する、または目的分子がマイクロ粒子/ナノ粒子の形態で提供される、あるいは、
(ii)目的分子が、前記マイクロ粒子/ナノ粒子の別の成分と共有結合している、または前記マイクロ粒子/ナノ粒子の他の成分とは分かれていてもよく、
前記目的分子は、治療上有効な試薬、診断薬、イメージング試薬、あるいは細胞または細胞が産生する産物の特性を操作するための試薬である、
請求項1または請求項2に記載の方法。 - 粘液層を通して目的分子を移動させる方法であって、該方法は、インビトロ方法又はエキソビボ方法であり、前記粘液層を、
(i)少なくとも1つはカチオン性であり、少なくとも1つは少なくとも70%のマンヌロネート残基を有するアルギネートオリゴマーである、自己集合性成分で形成された小胞、ミセル、ウイルス、またはウイルス様粒子、および
(ii)場合によっては1つ以上の前記自己集合性成分に共有結合することもある、前記目的分子をさらに含む、マイクロ粒子/ナノ粒子と接触させることを含み、
前記目的分子は、治療上有効な試薬、診断薬、イメージング試薬、あるいは細胞または細胞が産生する産物の特性を操作するための試薬である、方法。 - 目的分子を粘膜表面の上皮細胞に送達する方法であって、該方法は、インビトロ方法又はエキソビボ方法であり、前記粘膜表面の粘液層を、
(i)少なくとも1つはカチオン性であり、少なくとも1つは少なくとも70%のマンヌロネート残基を有するアルギネートオリゴマーである、自己集合性成分で形成された小胞、ミセル、ウイルス、またはウイルス様粒子、および
(ii)場合によっては1つ以上の前記自己集合性成分に共有結合することもある、前記目的分子をさらに含む、マイクロ粒子/ナノ粒子と接触させることを含み、
前記目的分子は、治療上有効な試薬、診断薬、イメージング試薬、あるいは細胞または細胞が産生する産物の特性を操作するための試薬である、方法。 - 自己集合性成分で形成された小胞、ミセル、ウイルス、またはウイルス様粒子であるマイクロ粒子/ナノ粒子であって、
(i)少なくとも1つの自己集合性成分は、カチオン性であり、少なくとも1つは少なくとも70%のマンヌロネート残基を有するアルギネートオリゴマーであり、
(ii)前記マイクロ粒子/ナノ粒子は、場合によっては1つ以上の前記自己集合性成分に共有結合することもある、目的分子をさらに含み、
前記目的分子は、治療上有効な試薬、診断薬、イメージング試薬、あるいは細胞または細胞が産生する産物の特性を操作するための試薬である、
マイクロ粒子/ナノ粒子。 - 前記カチオン性成分は、両親媒性、および/またはウイルスもしくはウイルス様粒子の構成成分である請求項4または5に記載の方法。
- 前記カチオン性成分は、両親媒性、および/またはウイルスもしくはウイルス様粒子の構成成分である、請求項6に記載のマイクロ粒子/ナノ粒子。
- 被験体の粘液層を通して治療用または診断用のカチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子を移動させる方法で用いられる薬物の製造に用いるアルギネートオリゴマーの使用であって、前記アルギネートオリゴマーは、少なくとも70%のマンヌロネート残基を有するアルギネートオリゴマーであって、該方法が、
(a)前記粘液層を、前記カチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子と共に、少なくとも70%のマンヌロネート残基を有する少なくとも1つのアルギネートオリゴマーと接触させること、または
(b)(i)前記カチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子を、少なくとも70%のマンヌロネート残基を有するアルギネートオリゴマーと接触させることで、前記アルギネートオリゴマーを保持するマイクロ粒子/ナノ粒子を形成すること、および
(b)(ii)前記粘液層を、ステップ(b)(i)で調製した前記マイクロ粒子/ナノ粒子と接触させること、
を含む、アルギネートオリゴマーの使用。 - 被験体の粘膜表面の上皮細胞に治療用または診断用の目的分子を送達する方法で用いられる薬物の製造に用いるアルギネートオリゴマーの使用であって、前記アルギネートオリゴマーは、少なくとも70%のマンヌロネート残基を有するアルギネートオリゴマーであって、該方法が、
(a)前記粘膜表面の粘液層を、前記治療用または診断用の目的分子を含むカチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子と共に、少なくとも70%のマンヌロネート残基を有する少なくとも1つのアルギネートオリゴマーと接触させること、または
(b)(i)前記治療用または診断用の目的分子を含むカチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子を、少なくとも70%のマンヌロネート残基を有する少なくとも1つのアルギネートオリゴマーと接触させることで、前記アルギネートオリゴマーを保持するマイクロ粒子/ナノ粒子を形成すること、および
(b)(ii)前記粘膜表面の粘液層を、ステップ(b)(i)で調製した前記マイクロ粒子/ナノ粒子と接触させること、
を含み、
前記目的分子は、治療上有効な試薬、診断薬、イメージング試薬、あるいは細胞または細胞が産生する産物の特性を操作するための試薬である、
アルギネートオリゴマーの使用。 - 被験体の粘液層を通して治療用または診断用の目的分子を移動させる方法で用いられる薬物の製造に用いるアルギネートオリゴマーの使用であって、前記アルギネートオリゴマーは、少なくとも70%のマンヌロネート残基を有するアルギネートオリゴマーであって、 前記薬物が、少なくとも1つはカチオン性であり、少なくとも1つは前記アルギネートオリゴマーである、自己集合性成分で形成される、小胞、ミセル、ウイルス、またはウイルス様粒子から選択されるマイクロ粒子/ナノ粒子であって、前記マイクロ粒子/ナノ粒子が、場合によっては1つ以上の前記自己集合性成分に共有結合していることもある、前記治療用または診断用の目的分子をさらに含む、マイクロ粒子/ナノ粒子であり、
前記目的分子は、治療上有効な試薬、診断薬、イメージング試薬、あるいは細胞または細胞が産生する産物の特性を操作するための試薬から選択され、
該方法が、前記粘液層を、前記薬物と接触させることと、
を含む、アルギネートオリゴマーの使用。 - 被験体の粘膜表面の上皮細胞に治療用または診断用の目的分子を送達する方法で用いられる薬物の製造に用いるアルギネートオリゴマーの使用であって、前記アルギネートオリゴマーは、少なくとも70%のマンヌロネート残基を有するアルギネートオリゴマーであって、
前記薬物が、少なくとも1つはカチオン性であり、少なくとも1つは前記アルギネートオリゴマーである、自己集合性成分で形成される、小胞、ミセル、ウイルス、またはウイルス様粒子から選択されるマイクロ粒子/ナノ粒子であって、前記マイクロ粒子/ナノ粒子が、場合によっては1つ以上の前記自己集合性成分に共有結合していることもある、前記治療用または診断用の目的分子をさらに含む、マイクロ粒子/ナノ粒子であり、
前記目的分子は、治療上有効な試薬、診断薬、イメージング試薬、あるいは細胞または細胞が産生する産物の特性を操作するための試薬から選択され、
前記方法が、
前記粘膜表面の粘液層を、前記薬物と接触させることと、
を含む、アルギネートオリゴマーの使用。 - 粘液層を通してカチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子を移動させる方法において別個に、または同時に、または順次に用いられる組み合わせ製剤として、少なくとも70%のマンヌロネート残基を有するアルギネートオリゴマーとカチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子とを含む製品であって、
前記方法は、
(a)前記粘液層を、前記カチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子と共に、前記アルギネートオリゴマーと接触させること、または
(b)(i)前記カチオン性マイクロ粒子/ナノ粒子を、前記アルギネートオリゴマーと接触させることで、前記アルギネートオリゴマーを保持するマイクロ粒子/ナノ粒子を形成すること、および
(b)(ii)前記粘液層を、ステップ(b)(i)で調製した前記マイクロ粒子/ナノ粒子と接触させること、
を含む、製品。 - 前記粘液層が、
(i)CFTR機能不全の影響を受けている粘膜表面の粘液層であるか、
(ii)鼻、鼻腔、咽頭、喉頭、気管、副鼻腔、気管支、または細気管支などの呼吸器系の粘膜表面の粘液層であるか、
(iii)口、咽頭、食道、胃、十二指腸、空腸、回腸、盲腸、結腸、直腸、または肛門などの消化管の粘膜表面の粘液層であるか、
(iv)膵管および/または胆管の粘膜表面の粘液層であるか、
(v)膣、子宮頸管、子宮、輸卵管、または卵巣などの女性生殖器系の粘膜表面の粘液層であるか、
(vi)精巣、精巣上体、輸精管、付属腺、精嚢、前立腺、または尿道球腺などの男性生殖器系の粘膜表面の粘液層である、
請求項1から5、および7のいずれか1項に記載の方法。 - 前記マイクロ粒子/ナノ粒子は、
(i)1μmから500μmのマイクロ粒子、10μmから200μmのマイクロ粒子、または10μmから100μmのマイクロ粒子である、あるいは
(ii)1nmから1000nmのナノ粒子、30nmから400nmのナノ粒子、100nmから350nmのナノ粒子、または1nmから50nmのナノ粒子である、
請求項1から5、7および14のいずれか1項に記載の方法。 - 前記マイクロ粒子/ナノ粒子は、小胞、ミセル、ウイルス、ウイルス様粒子、デンドリマー、金属粒子/金属性粒子、カーボンナノチューブ、シリカ粒子、またはポリマー粒子である、
請求項1から3のいずれか1に記載の方法。 - (i)前記小胞は、リポソーム、リポプレックス、ポリマーソーム、ノイソーム、またはこれらの混成物であり、好ましくは塩化N,N-ジオレイル-N,N-ジメチルアンモニウム(DODAC)、臭化N,N-ジステアリル-N,N-ジメチルアンモニウム(DDAB)、2,3-ジオレオイロキシトリメチルアンモニウムプロパン(DOTAP)、2,3-ジ-(オレイロキシ)プロピルトリメチルアンモニウム(DOTMA)、臭化N-[1-(2,3-ジテトラデシロキシ)プロピル]-N,N-ジメチル-N-ヒドロキシエチルアンモニウム(DMRIE)、臭化N-[1-(2,3-ジオレイロキシ)プロピル]-N,N-ジメチル-N-ヒドロキシエチルアンモニウム(DORIE)、3β-[Ν-(Ν',Ν'-ジメチルアミノエタン)カルバモイル]コレステロール(DC-Choi)、ジメチルジオクタデシルアンモニウム(DDAB)、ジオクタデシルアミドグリシルスペルミン(DOGS)、およびN,N-ジメチル-2,3-ジオレイロキシ)プロピルアミン(DODMA)から選択されるカチオン性脂質を含む、リポソームまたはリポプレックスである;あるいは
(ii)前記ウイルスは、核酸ベクターもしくは異種起源のペプチドを保持するウイルス、または腫瘍溶解性ウイルスであり、前記核酸ベクターもしくは異種起源のペプチドを保持するウイルスは、好ましくはレトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レンチウイルス、ポックスウイルス、アルファウイルス、ヘルペスウイルス、またはこれらの混成物であり、または、前記腫瘍溶解性ウイルスは、好ましくはアデノウイルス、レオウイルス、はしかウイルス、単純ヘルペスウイルス、水疱性口炎ウイルス、ポリオウイルス、ニューカッスル病ウイルス、セムリキ森林ウイルス、ワクシニアウイルス、セネカウイルス、マラバウイルス、またはエンテロウイルスである、
請求項4、5、7及び16のいずれか1項に記載の方法。 - (iii)前記ポリマーマイクロ粒子/ナノ粒子は、ポリスチレン、ポリ酢酸、ポリアクリルアミド、メラミン、ポリ(D-L-ラクチド)、ポリD-L-グリコリド、ポリシアノアクリル酸アルキル、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)PLA、ポリカプロラクトン、キトサン、ゼラチン、アルブミン、デキストラン、アガロース、ポリ-L-グルタミン酸、および/またはポリL-リジンを含む;
(iv)前記金属粒子/金属性粒子は、金(例えば、 198 Au、 199 Au)、銀(例えば、 107 Agおよび 109 Ag)、白金(例えば、 195m Pt)、鉄(例えば、 59 Fe)、銅(例えば、 61 Cu、 64 Cu、および 67 Cu)、ガドリニウム(例えば、 149 Gd、 151 Gd)、インジウム(例えば、 111 In)、テクネチウム(例えば、 99m Tc)、ガリウム(例えば、 67 Ga、 68 Ga)、レニウム(例えば、 188 Re、 186 Re)、ルテチウム(例えば、 177 Lu)、アクチニウム(例えば、 225 Ac)、イットリウム(例えば、 90 Y)、アンチモン(例えば、 119 Sb)、スズ(例えば、 117 Sn、 113 Sn)、ジスプロシウム(例えば、 159 Dy)、コバルト(例えば、 56 Co、 60 Co)、ルテニウム(例えば、 97 Ru、 103 Ru、 106 Ru)、パラジウム(例えば、 103 Pd)、カドミウム(例えば、 115 Cd)、テルル(例えば、 118 Te、 123 Te)、バリウム(例えば、 131 Ba、 140 Ba)、テルビウム(例えば、 160 Tb)、ランタン(例えば、 140 La)、ラジウム(例えば、 223 Ra、 224 Ra)、ストロンチウム(例えば、 89 Sr)、サマリウム(例えば、 153 Sm)、イッテルビウム(例えば、 169 Yb)、タリウム(例えば、 201 Tl)、セシウム(例えば、 137 Cs)、イリジウム(例えば、 192 Ir)、およびルビジウム(例えば、 82 Rb)を含み、好ましくは、マイクロ球体/ナノ球体、マイクロスター/ナノスター、マイクロケージ/ナノケージ、またはマイクロシェル/ナノシェルである;あるいは、
(v)前記シリカマイクロ粒子/ナノ粒子は、メソ多孔性シリカを含む、
請求項16に記載の方法。 - (i)前記治療上有効な試薬は、小分子医薬、生物学的医薬、または放射性医薬であり、好ましくは前記生物学的医薬は、抗体、ペプチドホルモン、サイトカイン、ペプチド成長因子、ペプチド抗原、または核酸である;
(ii)前記治療上有効な試薬は、CFTR修飾剤、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、細胞毒性を有する化学治療剤、血管形成阻害剤、抗癌性モノクローナル抗体、放射性免疫医薬、免疫刺激剤、免疫抑制剤、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、気管支拡張剤、経口抗糖尿病薬、または放射性医薬である;
(iii)前記治療上有効な試薬は、遺伝子治療、遺伝子編集、RNA干渉治療法(例えば、siRNAまたはmiRNA)、アンチセンス治療法、またはインビトロ転写mRNA治療法で用いられる核酸である;
(iv)前記診断薬は、放射性診断薬、造影剤、または分子プローブとして用いられる核酸もしくはタンパク質である;あるいは
(v)前記細胞または細胞が産生する産物の特性を操作するための試薬は、ヌクレアーゼ、プロテアーゼ、リパーゼ、補因子、前駆物質または基質である、請求項2から5、および7のいずれか1項に記載の方法。 - (i)前記アルギネートオリゴマーの平均分子量は、35,000ダルトン未満、好ましくは、30,000ダルトン未満、25,000ダルトン未満、または20,000ダルトン未満である;
(ii)前記アルギネートオリゴマーの重合度(DP)または数平均重合度(DPn)は、2から100、2から75、2から50、2から40、2から35、2から30、2から28、2から25、2から22、2から20、2から18、2から17、2から15、もしくは2から12である;
(iii)前記アルギネートオリゴマーの重合度(DP)または数平均重合度(DPn)は、4から100、4から75、4から50、4から35、4から30、4から25、4から22、4から20、4から18、4から16、もしくは4から14である;
(iv)前記アルギネートオリゴマーの重合度(DP)または数平均重合度(DPn)は、6から50、6から35、6から30、6から25、6から22、6から20、6から18、6から16、もしくは6から14である;
(v)前記アルギネートオリゴマーの重合度(DP)または数平均重合度(DPn)は、8から50、8から35、8から30、8から25、10から25、10から22、10から20、10から18、もしくは10から15である;
(vi)前記アルギネートオリゴマーは、M残基を少なくとも80%、または少なくとも85%、または少なくとも90%、または少なくとも95%、または100%、含む;ならびに/あるいは
(vii)前記アルギネートオリゴマーは、M残基のうちの少なくとも80%は、Mブロックに配置されている、請求項1から5、7、および14から19のいずれか1項に記載の方法。 - 前記マイクロ粒子/ナノ粒子は、
(i)1μmから500μmのマイクロ粒子、10μmから200μmのマイクロ粒子、または10μmから100μmのマイクロ粒子である、あるいは
(ii)1nmから1000nmのナノ粒子、30nmから400nmのナノ粒子、100nmから350nmのナノ粒子、または1nmから50nmのナノ粒子である、
請求項6または8に記載のマイクロ粒子/ナノ粒子。 - (i)前記小胞は、リポソーム、リポプレックス、ポリマーソーム、ノイソーム、またはこれらの混成物であり、好ましくは塩化N,N-ジオレイル-N,N-ジメチルアンモニウム(DODAC)、臭化N,N-ジステアリル-N,N-ジメチルアンモニウム(DDAB)、2,3-ジオレオイロキシトリメチルアンモニウムプロパン(DOTAP)、2,3-ジ-(オレイロキシ)プロピルトリメチルアンモニウム(DOTMA)、臭化N-[1-(2,3-ジテトラデシロキシ)プロピル]-N,N-ジメチル-N-ヒドロキシエチルアンモニウム(DMRIE)、臭化N-[1-(2,3-ジオレイロキシ)プロピル]-N,N-ジメチル-N-ヒドロキシエチルアンモニウム(DORIE)、3β-[Ν-(Ν',Ν'-ジメチルアミノエタン)カルバモイル]コレステロール(DC-Choi)、ジメチルジオクタデシルアンモニウム(DDAB)、ジオクタデシルアミドグリシルスペルミン(DOGS)、およびN,N-ジメチル-2,3-ジオレイロキシ)プロピルアミン(DODMA)から選択されるカチオン性脂質を含む、リポソームまたはリポプレックスである;あるいは
(ii)前記ウイルスは、核酸ベクターもしくは異種起源のペプチドを保持するウイルス、または腫瘍溶解性ウイルスであり、前記核酸ベクターもしくは異種起源のペプチドを保持するウイルスは、好ましくはレトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レンチウイルス、ポックスウイルス、アルファウイルス、ヘルペスウイルス、またはこれらの混成物であり、または、前記腫瘍溶解性ウイルスは、好ましくはアデノウイルス、レオウイルス、はしかウイルス、単純ヘルペスウイルス、水疱性口炎ウイルス、ポリオウイルス、ニューカッスル病ウイルス、セムリキ森林ウイルス、ワクシニアウイルス、セネカウイルス、マラバウイルス、またはエンテロウイルスである、
請求項6、8または21に記載のマイクロ粒子/ナノ粒子。 - (i)前記治療上有効な試薬は、小分子医薬、生物学的医薬、または放射性医薬であり、好ましくは前記生物学的医薬は、抗体、ペプチドホルモン、サイトカイン、ペプチド成長因子、ペプチド抗原、または核酸である;
(ii)前記治療上有効な試薬は、CFTR修飾剤、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、細胞毒性を有する化学治療剤、血管形成阻害剤、抗癌性モノクローナル抗体、放射性免疫医薬、免疫刺激剤、免疫抑制剤、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、気管支拡張剤、経口抗糖尿病薬、または放射性医薬である;
(iii)前記治療上有効な試薬は、遺伝子治療、遺伝子編集、RNA干渉治療法(例えば、siRNAまたはmiRNA)、アンチセンス治療法、またはインビトロ転写mRNA治療法で用いられる核酸である;
(iv)前記診断薬は、放射性診断薬、造影剤、または分子プローブとして用いられる核酸もしくはタンパク質である;あるいは
(v)前記細胞または細胞が産生する産物の特性を操作するための試薬は、ヌクレアーゼ、プロテアーゼ、リパーゼ、補因子、前駆物質または基質である、
請求項6、8、21および22のいずれか1項に記載のマイクロ粒子/ナノ粒子。 - (i)前記アルギネートオリゴマーの平均分子量は、35,000ダルトン未満、好ましくは、30,000ダルトン未満、25,000ダルトン未満、または20,000ダルトン未満である;
(ii)前記アルギネートオリゴマーの重合度(DP)または数平均重合度(DPn)は、2から100、2から75、2から50、2から40、2から35、2から30、2から28、2から25、2から22、2から20、2から18、2から17、2から15、もしくは2から12である;
(iii)前記アルギネートオリゴマーの重合度(DP)または数平均重合度(DPn)は、4から100、4から75、4から50、4から35、4から30、4から25、4から22、4から20、4から18、4から16、もしくは4から14である;
(iv)前記アルギネートオリゴマーの重合度(DP)または数平均重合度(DPn)は、6から50、6から35、6から30、6から25、6から22、6から20、6から18、6から16、もしくは6から14である;
(v)前記アルギネートオリゴマーの重合度(DP)または数平均重合度(DPn)は、8から50、8から35、8から30、8から25、10から25、10から22、10から20、10から18、もしくは10から15である;
(vi)前記アルギネートオリゴマーは、M残基を少なくとも80%、または少なくとも85%、または少なくとも90%、または少なくとも95%、または100%、含む;ならびに/あるいは
(vii)前記アルギネートオリゴマーは、M残基のうちの少なくとも80%は、Mブロックに配置されている、
請求項6、8、および21から23のいずれか1項に記載のマイクロ粒子/ナノ粒子。 - 前記粘液層が、
(i)CFTR機能不全の影響を受けている粘膜表面の粘液層であるか、
(ii)鼻、鼻腔、咽頭、喉頭、気管、副鼻腔、気管支、または細気管支などの呼吸器系の粘膜表面の粘液層であるか、
(iii)口、咽頭、食道、胃、十二指腸、空腸、回腸、盲腸、結腸、直腸、または肛門などの消化管の粘膜表面の粘液層であるか、
(iv)膵管および/または胆管の粘膜表面の粘液層であるか、
(v)膣、子宮頸管、子宮、輸卵管、または卵巣などの女性生殖器系の粘膜表面の粘液層であるか、あるいは
(vi)精巣、精巣上体、輸精管、付属腺、精嚢、前立腺、または尿道球腺などの男性生殖器系の粘膜表面の粘液層である、
請求項9から12のいずれか1項に記載のアルギネートオリゴマーの使用。 - 前記マイクロ粒子/ナノ粒子は、
(i)1μmから500μmのマイクロ粒子、10μmから200μmのマイクロ粒子、または10μmから100μmのマイクロ粒子である、あるいは
(ii)1nmから1000nmのナノ粒子、30nmから400nmのナノ粒子、100nmから350nmのナノ粒子、または1nmから50nmのナノ粒子である、
請求項9から12および25のいずれか1項に記載のアルギネートオリゴマーの使用。 - 前記マイクロ粒子/ナノ粒子は、小胞、ミセル、ウイルス、ウイルス様粒子、デンドリマー、金属粒子/金属性粒子、カーボンナノチューブ、シリカ粒子、またはポリマー粒子である、請求項9または10に記載のアルギネートオリゴマーの使用。
- (i)前記小胞は、リポソーム、リポプレックス、ポリマーソーム、ノイソーム、またはこれらの混成物であり、好ましくは塩化N,N-ジオレイル-N,N-ジメチルアンモニウム(DODAC)、臭化N,N-ジステアリル-N,N-ジメチルアンモニウム(DDAB)、2,3-ジオレオイロキシトリメチルアンモニウムプロパン(DOTAP)、2,3-ジ-(オレイロキシ)プロピルトリメチルアンモニウム(DOTMA)、臭化N-[1-(2,3-ジテトラデシロキシ)プロピル]-N,N-ジメチル-N-ヒドロキシエチルアンモニウム(DMRIE)、臭化N-[1-(2,3-ジオレイロキシ)プロピル]-N,N-ジメチル-N-ヒドロキシエチルアンモニウム(DORIE)、3β-[Ν-(Ν',Ν'-ジメチルアミノエタン)カルバモイル]コレステロール(DC-Choi)、ジメチルジオクタデシルアンモニウム(DDAB)、ジオクタデシルアミドグリシルスペルミン(DOGS)、およびN,N-ジメチル-2,3-ジオレイロキシ)プロピルアミン(DODMA)から選択されるカチオン性脂質を含む、リポソームまたはリポプレックスである;あるいは
(ii)前記ウイルスは、核酸ベクターもしくは異種起源のペプチドを保持するウイルス、または腫瘍溶解性ウイルスであり、前記核酸ベクターもしくは異種起源のペプチドを保持するウイルスは、好ましくはレトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レンチウイルス、ポックスウイルス、アルファウイルス、ヘルペスウイルス、またはこれらの混成物であり、または、前記腫瘍溶解性ウイルスは、好ましくはアデノウイルス、レオウイルス、はしかウイルス、単純ヘルペスウイルス、水疱性口炎ウイルス、ポリオウイルス、ニューカッスル病ウイルス、セムリキ森林ウイルス、ワクシニアウイルス、セネカウイルス、マラバウイルス、またはエンテロウイルスである、
請求項11、12および27のいずれか1項に記載のアルギネートオリゴマーの使用。 - (iii)前記ポリマーマイクロ粒子/ナノ粒子は、ポリスチレン、ポリ酢酸、ポリアクリルアミド、メラミン、ポリ(D-L-ラクチド)、ポリD-L-グリコリド、ポリシアノアクリル酸アルキル、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)PLA、ポリカプロラクトン、キトサン、ゼラチン、アルブミン、デキストラン、アガロース、ポリ-L-グルタミン酸、および/またはポリL-リジンを含む;
(iv)前記金属粒子/金属性粒子は、金(例えば、 198 Au、 199 Au)、銀(例えば、 107 Agおよび 109 Ag)、白金(例えば、 195m Pt)、鉄(例えば、 59 Fe)、銅(例えば、 61 Cu、 64 Cu、および 67 Cu)、ガドリニウム(例えば、 149 Gd、 151 Gd)、インジウム(例えば、 111 In)、テクネチウム(例えば、 99m Tc)、ガリウム(例えば、 67 Ga、 68 Ga)、レニウム(例えば、 188 Re、 186 Re)、ルテチウム(例えば、 177 Lu)、アクチニウム(例えば、 225 Ac)、イットリウム(例えば、 90 Y)、アンチモン(例えば、 119 Sb)、スズ(例えば、 117 Sn、 113 Sn)、ジスプロシウム(例えば、 159 Dy)、コバルト(例えば、 56 Co、 60 Co)、ルテニウム(例えば、 97 Ru、 103 Ru、 106 Ru)、パラジウム(例えば、 103 Pd)、カドミウム(例えば、 115 Cd)、テルル(例えば、 118 Te、 123 Te)、バリウム(例えば、 131 Ba、 140 Ba)、テルビウム(例えば、 160 Tb)、ランタン(例えば、 140 La)、ラジウム(例えば、 223 Ra、 224 Ra)、ストロンチウム(例えば、 89 Sr)、サマリウム(例えば、 153 Sm)、イッテルビウム(例えば、 169 Yb)、タリウム(例えば、 201 Tl)、セシウム(例えば、 137 Cs)、イリジウム(例えば、 192 Ir)、およびルビジウム(例えば、 82 Rb)を含み、好ましくは、マイクロ球体/ナノ球体、マイクロスター/ナノスター、マイクロケージ/ナノケージ、またはマイクロシェル/ナノシェルである;あるいは、
(v)前記シリカマイクロ粒子/ナノ粒子は、メソ多孔性シリカを含む、
請求項27に記載のアルギネートオリゴマーの使用。 - (i)前記治療上有効な試薬は、小分子医薬、生物学的医薬、または放射性医薬であり、好ましくは前記生物学的医薬は、抗体、ペプチドホルモン、サイトカイン、ペプチド成長因子、ペプチド抗原、または核酸である;
(ii)前記治療上有効な試薬は、CFTR修飾剤、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、細胞毒性を有する化学治療剤、血管形成阻害剤、抗癌性モノクローナル抗体、放射性免疫医薬、免疫刺激剤、免疫抑制剤、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、気管支拡張剤、経口抗糖尿病薬、または放射性医薬である;
(iii)前記治療上有効な試薬は、遺伝子治療、遺伝子編集、RNA干渉治療法(例えば、siRNAまたはmiRNA)、アンチセンス治療法、またはインビトロ転写mRNA治療法で用いられる核酸である;
(iv)前記診断薬は、放射性診断薬、造影剤、または分子プローブとして用いられる核酸もしくはタンパク質である;あるいは
(v)前記細胞または細胞が産生する産物の特性を操作するための試薬は、ヌクレアーゼ、プロテアーゼ、リパーゼ、補因子、前駆物質または基質である、
請求項10から12のいずれか1項に記載のアルギネートオリゴマーの使用。 - (i)前記アルギネートオリゴマーの平均分子量は、35,000ダルトン未満、好ましくは、30,000ダルトン未満、25,000ダルトン未満、または20,000ダルトン未満である;
(ii)前記アルギネートオリゴマーの重合度(DP)または数平均重合度(DPn)は、2から100、2から75、2から50、2から40、2から35、2から30、2から28、2から25、2から22、2から20、2から18、2から17、2から15、もしくは2から12である;
(iii)前記アルギネートオリゴマーの重合度(DP)または数平均重合度(DPn)は、4から100、4から75、4から50、4から35、4から30、4から25、4から22、4から20、4から18、4から16、もしくは4から14である;
(iv)前記アルギネートオリゴマーの重合度(DP)または数平均重合度(DPn)は、6から50、6から35、6から30、6から25、6から22、6から20、6から18、6から16、もしくは6から14である;
(v)前記アルギネートオリゴマーの重合度(DP)または数平均重合度(DPn)は、8から50、8から35、8から30、8から25、10から25、10から22、10から20、10から18、もしくは10から15である;
(vi)前記アルギネートオリゴマーは、M残基を少なくとも80%、または少なくとも85%、または少なくとも90%、または少なくとも95%、または100%、含む;ならびに/あるいは
(vii)前記アルギネートオリゴマーは、M残基のうちの少なくとも80%は、Mブロックに配置されている、
請求項9から12、および25から30のいずれか1項に記載のアルギネートオリゴマーの使用。 - 前記粘液層が、
(i)CFTR機能不全の影響を受けている粘膜表面の粘液層であるか、
(ii)鼻、鼻腔、咽頭、喉頭、気管、副鼻腔、気管支、または細気管支などの呼吸器系の粘膜表面の粘液層であるか、
(iii)口、咽頭、食道、胃、十二指腸、空腸、回腸、盲腸、結腸、直腸、または肛門などの消化管の粘膜表面の粘液層であるか、
(iv)膵管および/または胆管の粘膜表面の粘液層であるか、
(v)膣、子宮頸管、子宮、輸卵管、または卵巣などの女性生殖器系の粘膜表面の粘液層であるか、あるいは
(vi)精巣、精巣上体、輸精管、付属腺、精嚢、前立腺、または尿道球腺などの男性生殖器系の粘膜表面の粘液層である、
請求項13に記載の製品。 - 前記マイクロ粒子/ナノ粒子は、
(i)1μmから500μmのマイクロ粒子、10μmから200μmのマイクロ粒子、または10μmから100μmのマイクロ粒子である、あるいは
(ii)1nmから1000nmのナノ粒子、30nmから400nmのナノ粒子、100nmから350nmのナノ粒子、または1nmから50nmのナノ粒子である、
請求項13または32に記載の製品。 - 前記マイクロ粒子/ナノ粒子は、小胞、ミセル、ウイルス、ウイルス様粒子、デンドリマー、金属粒子/金属性粒子、カーボンナノチューブ、シリカ粒子、またはポリマー粒子である、請求項13、32または33に記載の製品。
- (i)前記小胞は、リポソーム、リポプレックス、ポリマーソーム、ノイソーム、またはこれらの混成物であり、好ましくは塩化N,N-ジオレイル-N,N-ジメチルアンモニウム(DODAC)、臭化N,N-ジステアリル-N,N-ジメチルアンモニウム(DDAB)、2,3-ジオレオイロキシトリメチルアンモニウムプロパン(DOTAP)、2,3-ジ-(オレイロキシ)プロピルトリメチルアンモニウム(DOTMA)、臭化N-[1-(2,3-ジテトラデシロキシ)プロピル]-N,N-ジメチル-N-ヒドロキシエチルアンモニウム(DMRIE)、臭化N-[1-(2,3-ジオレイロキシ)プロピル]-N,N-ジメチル-N-ヒドロキシエチルアンモニウム(DORIE)、3β-[Ν-(Ν',Ν'-ジメチルアミノエタン)カルバモイル]コレステロール(DC-Choi)、ジメチルジオクタデシルアンモニウム(DDAB)、ジオクタデシルアミドグリシルスペルミン(DOGS)、およびN,N-ジメチル-2,3-ジオレイロキシ)プロピルアミン(DODMA)から選択されるカチオン性脂質を含む、リポソームまたはリポプレックスである;
(ii)前記ウイルスは、核酸ベクターもしくは異種起源のペプチドを保持するウイルス、または腫瘍溶解性ウイルスであり、前記核酸ベクターもしくは異種起源のペプチドを保持するウイルスは、好ましくはレトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レンチウイルス、ポックスウイルス、アルファウイルス、ヘルペスウイルス、またはこれらの混成物であり、または、前記腫瘍溶解性ウイルスは、好ましくはアデノウイルス、レオウイルス、はしかウイルス、単純ヘルペスウイルス、水疱性口炎ウイルス、ポリオウイルス、ニューカッスル病ウイルス、セムリキ森林ウイルス、ワクシニアウイルス、セネカウイルス、マラバウイルス、またはエンテロウイルスである;
(iii)前記ポリマーマイクロ粒子/ナノ粒子は、ポリスチレン、ポリ酢酸、ポリアクリルアミド、メラミン、ポリ(D-L-ラクチド)、ポリD-L-グリコリド、ポリシアノアクリル酸アルキル、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)PLA、ポリカプロラクトン、キトサン、ゼラチン、アルブミン、デキストラン、アガロース、ポリ-L-グルタミン酸、および/またはポリL-リジンを含む;
(iv)前記金属粒子/金属性粒子は、金(例えば、 198 Au、 199 Au)、銀(例えば、 107 Agおよび 109 Ag)、白金(例えば、 195m Pt)、鉄(例えば、 59 Fe)、銅(例えば、 61 Cu、 64 Cu、および 67 Cu)、ガドリニウム(例えば、 149 Gd、 151 Gd)、インジウム(例えば、 111 In)、テクネチウム(例えば、 99m Tc)、ガリウム(例えば、 67 Ga、 68 Ga)、レニウム(例えば、 188 Re、 186 Re)、ルテチウム(例えば、 177 Lu)、アクチニウム(例えば、 225 Ac)、イットリウム(例えば、 90 Y)、アンチモン(例えば、 119 Sb)、スズ(例えば、 117 Sn、 113 Sn)、ジスプロシウム(例えば、 159 Dy)、コバルト(例えば、 56 Co、 60 Co)、ルテニウム(例えば、 97 Ru、 103 Ru、 106 Ru)、パラジウム(例えば、 103 Pd)、カドミウム(例えば、 115 Cd)、テルル(例えば、 118 Te、 123 Te)、バリウム(例えば、 131 Ba、 140 Ba)、テルビウム(例えば、 160 Tb)、ランタン(例えば、 140 La)、ラジウム(例えば、 223 Ra、 224 Ra)、ストロンチウム(例えば、 89 Sr)、サマリウム(例えば、 153 Sm)、イッテルビウム(例えば、 169 Yb)、タリウム(例えば、 201 Tl)、セシウム(例えば、 137 Cs)、イリジウム(例えば、 192 Ir)、およびルビジウム(例えば、 82 Rb)を含み、好ましくは、マイクロ球体/ナノ球体、マイクロスター/ナノスター、マイクロケージ/ナノケージ、またはマイクロシェル/ナノシェルである;あるいは、
(v)前記シリカマイクロ粒子/ナノ粒子は、メソ多孔性シリカを含む、
請求項34に記載の製品。 - (i)前記マイクロ粒子/ナノ粒子が目的分子を保持する、または目的分子がマイクロ粒子/ナノ粒子の形態で提供される、あるいは、
(ii)目的分子が、前記マイクロ粒子/ナノ粒子の別の成分と共有結合している、または前記マイクロ粒子/ナノ粒子の他の成分とは分かれていてもよく、
前記目的分子は、治療上有効な試薬、診断薬、イメージング試薬、あるいは細胞または細胞が産生する産物の特性を操作するための試薬である、
請求項13、および32から35のいずれか1項に記載の製品。 - (i)前記治療上有効な試薬は、小分子医薬、生物学的医薬、または放射性医薬であり、好ましくは前記生物学的医薬は、抗体、ペプチドホルモン、サイトカイン、ペプチド成長因子、ペプチド抗原、または核酸である;
(ii)前記治療上有効な試薬は、CFTR修飾剤、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、細胞毒性を有する化学治療剤、血管形成阻害剤、抗癌性モノクローナル抗体、放射性免疫医薬、免疫刺激剤、免疫抑制剤、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、気管支拡張剤、経口抗糖尿病薬、または放射性医薬である;
(iii)前記治療上有効な試薬は、遺伝子治療、遺伝子編集、RNA干渉治療法(例えば、siRNAまたはmiRNA)、アンチセンス治療法、またはインビトロ転写mRNA治療法で用いられる核酸である;
(iv)前記診断薬は、放射性診断薬、造影剤、または分子プローブとして用いられる核酸もしくはタンパク質である;あるいは
(v)前記細胞または細胞が産生する産物の特性を操作するための試薬は、ヌクレアーゼ、プロテアーゼ、リパーゼ、補因子、前駆物質または基質である、
請求項36に記載の製品。 - (i)前記アルギネートオリゴマーの平均分子量は、35,000ダルトン未満、好ましくは、30,000ダルトン未満、25,000ダルトン未満、または20,000ダルトン未満である;
(ii)前記アルギネートオリゴマーの重合度(DP)または数平均重合度(DPn)は、2から100、2から75、2から50、2から40、2から35、2から30、2から28、2から25、2から22、2から20、2から18、2から17、2から15、もしくは2から12である;
(iii)前記アルギネートオリゴマーの重合度(DP)または数平均重合度(DPn)は、4から100、4から75、4から50、4から35、4から30、4から25、4から22、4から20、4から18、4から16、もしくは4から14である;
(iv)前記アルギネートオリゴマーの重合度(DP)または数平均重合度(DPn)は、6から50、6から35、6から30、6から25、6から22、6から20、6から18、6から16、もしくは6から14である;
(v)前記アルギネートオリゴマーの重合度(DP)または数平均重合度(DPn)は、8から50、8から35、8から30、8から25、10から25、10から22、10から20、10から18、もしくは10から15である;
(vi)前記アルギネートオリゴマーは、M残基を少なくとも80%、または少なくとも85%、または少なくとも90%、または少なくとも95%、または100%、含む;ならびに/あるいは
(vii)前記アルギネートオリゴマーは、M残基のうちの少なくとも80%は、Mブロックに配置されている、
請求項13、および32から37のいずれか1項に記載の製品。
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