KR102515835B1

KR102515835B1 - UspA2 단백질 구축물 및 그의 용도

Info

Publication number: KR102515835B1
Application number: KR1020167022954A
Authority: KR
Inventors: 노르망디 블레즈; 신디 카스타도; 패트릭 쇼메즈; 마리안느 드웨르친
Original assignee: 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이.
Priority date: 2014-02-24
Filing date: 2015-02-20
Publication date: 2023-03-31
Also published as: EA201691611A1; EP3110438A1; EA034352B1; EP3110438B1; HUE057505T2; SI3110438T1; RS62592B1; EP3498292A1; CA2939862C; CY1124979T1; LT3110438T; BE1022345B1; PL3498292T3; US10947280B2; CN106061995A; AU2015220369B2; HRP20211926T1; CA2939862A1; HRP20190412T1; JP2017507181A

Abstract

본 발명은 모락셀라 카타랄리스 (엠. 카타랄리스) 편재성 표면 단백질 A2 (UspA2)를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 출원은 UspA2 단백질 구축물 및 상기 구축물을 포함하는 면역원성 조성물, 상기 면역원성 조성물을 포함하는 백신 및 그의 치료적 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 헤모필루스 인플루엔자에로부터의 1종 이상 항원과의 조합으로써 UspA2를 포함하는 조성물, 상기 항원을 포함하는 면역원성 조성물, 상기 면역원성 조성물을 포함하는 백신, 및 그의 치료적 용도에 관한 것이다.

Description

UspA2 단백질 구축물 및 그의 용도{USPA2 PROTEIN CONSTRUCTS AND USES THEREOF}

본 발명은 모락셀라 카타랄리스 ( Moraxella catarrhalis ) (엠. 카타랄리스 , M.cat.) 편재성 표면 단백질 A2 (UspA2)를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 출원은 UspA2 단백질 구축물 및 상기 구축물을 포함하는 면역원성 조성물, 상기 면역원성 조성물을 포함하는 백신 및 그의 치료적 용도에 관한 것이다.

편재성 표면 단백질 A2 (UspA2)는 전자 현미경사진에서 롤리팝-공유 구조(lollipop-shared structure)로 보이는 삼량체성 자가수송체이다 (문헌 [Hoiczyk et al. EMBO J. 19: 5989-5999 (2000)]). 그것은 N-말단 헤드에 이어지는 양친매성 나선으로 종료되는 줄기, 및 C-말단 막 도메인으로 구성된다 (문헌 [Hoiczyk et al. EMBO J. 19: 5989-5999 (2000)]). UspA2는 마우스 모락셀라 카타랄리스 시험 모델에서 수동 전달시 보호성인 것으로 나타났던 (문헌 [Helminnen et al. J Infect Dis. 170(4): 867-72 (1994)]) 단일클론 항체에 의해 인식되는 매우 잘 보존되어 있는 도메인 (문헌 [Aebi et al., Infection & Immunity 65(11) 4367-4377 (1997)])을 포함한다.

UspA2는 숙주 구조, 그리고 피브로넥틴 (문헌 [Tan et al., J Infect Dis. 192(6): 1029-38 (2005)]) 및 라미닌 (문헌 [Tan et al., J Infect Dis. 194(4): 493-7 (2006)])과 같은 세포외 기질 단백질과 상호작용하는 것으로 나타난 바 있어서, 모락셀라 카타랄리스 감염의 초기 단계에 역할을 할 수 있음을 암시하고 있다.

UspA2는 또한 정상 인간 혈청의 살박테리아 활성에 저항하는 모락셀라 카타랄리스의 능력에 연관되어 있는 것으로 보인다 (문헌 [Attia AS et al. Infect Immun 73(4): 2400-2410 (2005)]). 그것은 (i) 보체 억제인자 C4bp에 결합함으로써, 모락셀라 카타랄리스가 전형적인 보체 시스템을 억제하는 것을 가능하게 하며, (ii) 혈청으로부터 C3을 흡수하는 것에 의해, 대안적인 보체 경로의 활성화를 막고, (iii) 보체 조절 단백질 비트로넥틴에 결합하는 것에 의해, 보체 시스템의 종말 단계인 막 공격 복합체(Membrane Attack Complex) (MAC)와 상호작용한다 (문헌 [de Vries et al., Microbiol Mol Biol Rev. 73(3): 389-406 (2009)]).

모락셀라 카타랄리스는 성인의 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)에서 악화 위험성의 증가와 연관되어 있는 중요하고도 흔한 호흡기 병원체이다 (문헌 [Sateesh et al., Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 3:109-115 (2006)]).

모락셀라 카타랄리스용 백신에 대한 필요성이 존재한다.

[발명의 개요]

제1 측면으로서, 본 발명은 하기 화학식 I의 단백질을 제공한다.

<화학식 I>

(상기 식에서:

A는 모락셀라 카타랄리스로부터의 UspA2 또는 그의 면역원성 단편이고;

R₁은 아미노산이고;

m은 0, 1 또는 2이고;

B는 히스티딘이고;

n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임).

제2 측면으로서, 본 발명은 화학식 I의 단백질 및 본 발명의 단백질을 포함하는 면역원성 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 추가로 제약상 허용되는 아주반트를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 부형제를 포함할 수도 있다.

제3 측면에서, 본 발명은 전적으로 또는 부분적으로 모락셀라 카타랄리스에 의해 야기되는 이상 또는 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 상기 방법은 화학식 I의 단백질 또는 본 발명의 단백질의 치료 유효량을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

제4 측면에서, 본 발명은 중이염의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 상기 방법은 화학식 I의 단백질 또는 본 발명의 단백질의 치료 유효량을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

제5 측면에서, 본 발명은 만성 폐쇄성 폐 질환에서의 악화의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 상기 방법은 화학식 I의 단백질 또는 본 발명의 단백질의 치료 유효량을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

제6 측면에서, 본 발명은 폐렴의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 상기 방법은 화학식 I의 단백질 또는 본 발명의 단백질의 치료 유효량을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

제7 측면에서, 본 발명은 전적으로 또는 부분적으로 모락셀라 카타랄리스에 의해 야기되는 이상 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I의 단백질 또는 본 발명의 단백질을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 추가로 제약상 허용되는 아주반트를 포함할 수 있다.

제8 측면에서, 본 발명은 본 발명의 단백질을 코딩하는 핵산을 제공한다.

제9 측면에서, 본 발명은 본 발명 핵산의 제조 방법을 제공한다.

제10 측면에서, 본 발명은 모락셀라 카타랄리스로부터의 1종 이상 항원 및 헤모필루스 인플루엔자에( Haemophilus influenzae )로부터의 1종 이상 항원을 포함하는 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 추가로 제약상 허용되는 아주반트를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 부형제를 포함할 수도 있다.

추가적인 측면에서, 본 발명은 전적으로 또는 부분적으로 모락셀라 카타랄리 스 및/또는 헤모필루스 인플루엔자에에 의해 야기되는 이상 또는 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 상기 방법은 화학식 I의 단백질 또는 본 발명의 단백질의 치료 유효량을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

추가적인 측면에서, 본 발명은 만성 폐쇄성 폐 질환에서의 악화의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 상기 방법은 화학식 I의 단백질 또는 본 발명의 단백질의 치료 유효량, 및 헤모필루스 인플루엔자에로부터의 1종 이상 항원의 치료 유효량을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 또한 헤모필루스 인플루엔자에로부터의 1종 이상 항원과의 조합으로써 전적으로 또는 부분적으로 모락셀라 카타랄리스에 의해 야기되는 이상 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I의 단백질 또는 본 발명의 단백질을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 추가로 제약상 허용되는 아주반트를 포함할 수 있다.

본 발명의 추가적인 측면들은 하기하는 구체적인 실시양태, 실시예 및 청구범위에 대한 상세한 설명에서 기술된다.

도 1: 고 세포 밀도 유도 (HCDI) 공정을 사용한 통상적인 발효 프로파일 및 20 L-규모 공급-배치 발효 동안 모니터링된 파라미터들.
도 2: 저 세포 밀도 유도 (LCDI) 공정을 사용한 통상적인 발효 프로파일 및 20 L-규모 공급-배치 발효 동안 모니터링된 파라미터들.
도 3: 발효기에서 평가된 단백질 구축물 MC-001, MC-002, MC-004, MC-005, MC-006, MC-007, MC-008 및 MC-010의 UspA2 수율; 표 4의 데이터.
도 4: 침강 속도 분석용 초원심분리에 의해 결정된 정제된 MC-005의 분자량 분포. 단백질의 대부분은 삼량체로서 밝혀졌으며, 삼량체의 이량체에 해당할 수 있는 더 높은 분자량의 올리고머가 적은 비율로 존재함. MW = 분자량. kDa = 킬로달톤.
도 5: 침강 속도 분석용 초원심분리에 의해 결정된 정제된 MC-001의 분자량 분포. 단백질의 대부분은 삼량체로서 밝혀짐.
도 6: 침강 속도 분석용 초원심분리에 의해 결정된 정제된 MC-001의 분자량 분포. 샘플은 다수의 종들을 나타내고 있으며, 고도로 다분산성임. 검출된 주요 종들의 침강 계수가 다른 군에서 정상적으로 검출되는 삼량체들 중 하나에 해당하지 않음.
도 7: 침강 속도 분석용 초원심분리에 의해 결정된 정제된 MC-001의 분자량 분포. 단백질의 대부분은 삼량체로서 밝혀짐.
도 8: 침강 속도 분석용 초원심분리에 의해 결정된 정제된 MC-007의 분자량 분포. 단백질의 대부분은 삼량체로서 밝혀짐.
도 9: 단백질 이차 구조에 대한 지표를 제공하는 UspA2 구축물들의 원-UV 원형 이색성 (CD) 스펙트럼.
도 10: MC-005 (UspA2 Δ나선 + 6HIS)의 열적 언폴딩 동안의 원형 이색성 (CD)에 의한 이차 구조 모니터링. 스펙트럼의 시각적 분석은 단백질이 33 ℃에서 그의 이차 구조의 대부분을 상실한다는 것을 분명하게 보여줌.
도 11: MC-007 (UspA2 전체 나선 + 6HIS)의 열적 언폴딩 동안의 원형 이색성 (CD)에 의한 이차 구조 모니터링. 스펙트럼의 시각적 분석은 이차 구조의 상실이 나선이 없는 구축물에 비해 더 느리다는 것을 보여줌. 구조 변화는 33 ℃로의 가열시 검출가능하지만, 완전한 언폴딩는 35 ℃ 내지 37 ℃ 사이에서 일어나는 것으로 보임.
도 12: MC-001 lot opt-01의 MALDI 스펙트럼. 57427 Da에서 관찰된 물질은 탈메티오닐화된 단백질과 연관될 수 있는 반면, 57620 Da에서의 피크는 완전한 단백질에 해당할 수 있음.
도 13: MC-011 lot BMP37의 MALDI 스펙트럼. 관찰된 물질은 탈메티오닐화된 단백질과 연관될 수 있음. +186 Da 및 +366 Da에서의 2개의 다른 피크는 확인되지 않음.
도 14: 폐 콜로니화의 마우스 모델에서의 MC-001 및 MC-007의 보호 효능.
도 15: 마우스에서의 근육내 투여 후 유도된 UspA2에 대해 지시된 항체 반응으로, 여기서 PII 및 PIII는 각각 제28일 (포스트 II) 및 제42일 (포스트 III)에 수집된 혈청에서의 항-IgG 수준을 나타냄.
도 16: 상이한 아주반트들 (AS01_E, AS04_C 및 AIPO₄)을 사용하여 제제화된, 동종 균주에 대한 UspA2에 의해 유도된 살박테리아 역가.
도 17: 상이한 항원 및 아주반트들의 제제를 사용한, 마우스에서의 근육내 투여 후 유도된 UspA2에 대해 지시된 항체 반응.
도 18: 상이한 항원 및 아주반트들의 제제를 사용한, 동종 균주에 대한 UspA2에 의해 유도된 살박테리아 역가.
도 19: 상이한 아주반트들을 사용하여 제제화된, PD-PEPilA-UspA2 백신 (3가 NTHi-M.cat. 백신)에 의한 마우스에서의 PD에 대해 유도된 IgG 반응.
도 20: 상이한 아주반트들을 사용하여 제제화된, PD-PEPilA-UspA2 백신 (3가 NTHi-M.cat. 백신)에 의한 마우스에서의 PE에 대해 유도된 IgG 반응.
도 21: 상이한 아주반트들을 사용하여 제제화된, PD-PEPilA-UspA2 백신 (3가 NTHi-M.cat. 백신)에 의한 마우스에서의 PilA에 대해 유도된 IgG 반응.
도 22: AS01E를 사용한 2가 PD-PEPilA 및 3가 PD-PEPilA-UspA2 제제에서의 PE의 면역원성.
도 23: AS01E를 사용한 2가 PD-PEPilA 및 3가 PE-PilA-UspA2 제제에서의 PilA의 면역원성.
도 24: AS01E를 사용한 2가 PD-PEPilA 및 3가 PE-PilA-UspA2 제제에서의 PD의 면역원성.
도 25: 열 불활성화된 M.cat.을 사용하여 사전-감작화된 마우스 폐에 대한 4가 PD/PEPilA/UspA2/AS01_E 백신 제제의 효과 - PBS 면역화 마우스에서의 혈관주위염 및 세기관지주위염.
도 26: 열 불활성화된 M.cat.을 사용하여 사전-감작화된 마우스 폐에 대한 4가 PD/PEPilA/UspA2/AS01_E 백신 제제의 효과 - 면역화-후 제2일.
도 27: 열 불활성화된 M.cat.을 사용하여 사전-감작화된 마우스 폐에 대한 4가 PD/PEPilA/UspA2/AS01_E 백신 제제의 효과 - 면역화-후 제7일.
도 28: 열 불활성화된 M.cat.을 사용하여 사전-감작화된 마우스 폐에 대한 4가 PD/PEPilA/UspA2/AS01_E 백신 제제의 효과 - 면역화-후 제14일.
도 29: 열 불활성화된 M.cat.을 사용하여 사전-감작화된 마우스 폐에 대한 4가 PD/PEPilA/UspA2/AS01_E 백신 제제의 효과 - 상세 결과
도 30: M.cat. WC 재-자극시 백신접종-후 폐 CD4 T 세포 반응. IL17을 발현하는 폐 CD4 세포. 열-불활성화된 M.cat. 전세포 (WC) 또는 배지를 사용한 재자극.
도 31: M.cat. WC 재-자극시 백신접종-후 폐 CD4 T 세포 반응. TNFα를 발현하는 폐 CD4 세포. 열-불활성화된 M.cat. 전세포 (WC) 또는 배지를 사용한 재자극.
도 32: M.cat. WC 재-자극시 백신접종-후 폐 CD4 T 세포 반응. IFNγ를 발현하는 폐 CD4 세포. 열-불활성화된 M.cat. 전세포 (WC) 또는 배지를 사용한 재자극.
도 33: M.cat. WC 재-자극시 백신접종-후 폐 CD4 T 세포 반응. IL-13을 발현하는 폐 CD4 세포. 열-불활성화된 M.cat. 전세포 (WC) 또는 배지를 사용한 재자극.
도 34: M.cat. WC 재-자극시 접종-후 폐 CD4 T 세포 반응. IL-17을 발현하는 폐 CD4 세포. 열-불활성화된 M.cat. 전세포 (WC) 또는 배지를 사용한 재자극.
도 35: M.cat. WC 재-자극시 접종-후 폐 CD4 T 세포 반응. TNFα를 발현하는 폐 CD4 세포. 열-불활성화된 M.cat. 전세포 (WC) 또는 배지를 사용한 재자극.
도 36: M.cat. WC 재-자극시 접종-후 폐 CD4 T 세포 반응. IFNγ를 발현하는 폐 CD4 세포. 열-불활성화된 M.cat. 전세포 (WC) 또는 배지를 사용한 재자극.
도 37: M.cat. WC 재-자극시 접종-후 폐 CD4 T 세포 반응. IL-13을 발현하는 폐 CD4 세포. 열-불활성화된 M.cat. 전세포 (WC) 또는 배지를 사용한 재자극.

본원에서 달리 설명되거나 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어들은 본 개시내용이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 예를 들어, 통상적인 분자 생물학 용어들의 정의는 문헌 [Benjamin Lewin, Genes V, published by Oxford University Press, 1994 (ISBN 0-19-854287-9)]; [Kendrew et al. (eds.), The Encyclopedia of Molecular Biology, published by Blackwell Science Ltd., 1994 (ISBN 0-632-02182-9)]; 및 [Robert A. Meyers (ed.), Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Reference, published by VCH Publishers, Inc., 1995 (ISBN 1-56081-569-8)]에서 찾아볼 수 있다.

단수 용어는 문맥상 분명하게 달리 표시되지 않는 한 복수의 대상을 포함한다. 마찬가지로, "또는"이라는 말은 문맥상 분명하게 달리 표시되지 않는 한 "및"을 포함하고자 하는 것이다. 또한, 핵산 또는 폴리펩티드에 대해 제공되는 모든 염기 크기 또는 아미노산 크기, 그리고 모든 분자량 또는 분자 질량 값은 개산치로써, 설명을 위하여 제공되는 것임이 이해되어야 한다. 또한, 항원과 같은 물질의 농도 또는 수준과 관련하여 제공되는 숫자 한계들은 개산치일 수 있다. 따라서, 농도가 (예를 들면) 대략 200 pg인 것으로 표시되는 경우, 그 농도는 ("약" 또는 "~") 200 pg보다 약간 더 많거나 약간 더 적은 값을 포함하고자 하는 것이다.

본 개시내용의 실시 또는 시험시에는 본원에서 기술되는 것들과 유사하거나 동등한 방법 및 재료들이 사용될 수 있기는 하지만, 적합한 방법 및 재료들을 하기에 기술한다.

"포함하다"라는 용어는 "포괄하다"를 의미한다. 따라서, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, "포함하다"라는 말, 그리고 "포함한다" 및 "포함하는 것"과 같은 변이들은 언급된 화합물 또는 조성물 (예컨대 핵산, 폴리펩티드, 항원) 또는 단계, 또는 화합물 또는 단계의 군을 포함하여 의미하지만, 임의의 다른 화합물, 조성물, 단계 또는 이들의 군을 배제하지는 않는 것으로 이해될 것이다. 약어 "예컨대(e.g.)"는 라틴어인 이그젬플리 그라시아(exempli gratia)로부터 유래하는 것으로써, 본원에서는 비-제한적인 예를 표시하는 데에 사용된다. 따라서, 약어 "예컨대"는 "예를 들면"이라는 용어와 동의어이다.

본 개시내용의 다양한 실시양태들에 대한 고찰을 용이하게 하기 위하여, 하기의 용어 설명이 제공된다. 추가적인 용어 및 설명들은 본 개시내용의 문맥에서 제공된다.

본원에서 사용될 때의 "대상체"는 인간, 비-인간 영장류 및 비-영장류 포유동물 예컨대 설치류 속의 구성원 (비제한적으로 마우스 및 래트 포함), 그리고 토끼목의 구성원 (비제한적으로 토끼 포함)을 포함한 포유동물이다.

본원에서 사용될 때, "UspA2"는 모락셀라 카타랄리스로부터의 편재성 표면 단백질 A2를 의미한다. UspA2는 ATCC 25238로부터의 서열식별번호(SEQ ID NO): 1의 아미노산 서열은 물론, 서열식별번호: 1에 대해 전체 길이에 걸쳐 적어도 또는 정확히 63%, 66%, 70%, 72%, 74%, 75%, 77%, 80%, 84%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 가지는 서열로 이루어지거나 그것을 포함할 수 있다. 모락셀라 카타랄리스로부터의 38종의 UspA2 서열 (표 1, 서열식별번호: 1 - 서열식별번호: 38)의 비교는 서열식별번호: 1에 제시되어 있는 바와 같은 UspA2에 대한 대략 63% 내지 대략 100%의 동일성을 나타내었다.

서열식별번호: 1에 기술되어 있는 바와 같은 UspA2는 신호 펩티드 (예를 들면 서열식별번호: 1의 아미노산 1 내지 29), 라미닌 결합 도메인 (예를 들면 서열식별번호: 1의 아미노산 30 내지 177), 피브로넥틴 결합 도메인 (예를 들면 서열식별번호: 1의 아미노산 165 내지 318) (문헌 [Tan et al. JID 192: 1029-38 (2005)]), C3 결합 도메인 (예를 들면 서열식별번호: 1의 아미노산 30 내지 539 (WO2007/018463호), 또는 서열식별번호: 1의 아미노산 30 내지 539의 단편, 예를 들면 서열식별번호: 1의 아미노산 165 내지 318 (문헌 [Hallstrom T et al. J. Immunol. 186: 3120-3129 (2011)])), 양친매성 나선 (예를 들면 서로 다른 예측 방법을 사용하여 확인된 서열식별번호: 1의 아미노산 519 내지 564 또는 서열식별번호: 1의 아미노산 520-559), 및 C 말단 앵커 도메인 (예를 들면 서열식별번호: 1의 아미노산 576 내지 630 (문헌 [Brooks et al., Infection & Immunity, 76(11), 5330-5340 (2008)]))을 포함한다.

다양한 모락셀라 카타랄리스 종들에 대해 UspA2 아미노산 차이들이 기술되어 있다. 예를 들면, 문헌 [J Bacteriology 181(13): 4026-34 (1999)], [Infection and Immunity 76(11): 5330-40 (2008)] 및 [PLoS One 7(9): e45452 (2012)]을 참조하라.

UspA2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 하나 이상 아미노산에서 서열식별번호: 1과 상이한 아미노산 서열로 이루어지거나 그것을 포함할 수 있다: AA (아미노산) 30 내지 298, AA 299 내지 302, AA 303 내지 333, AA 334 내지 339, AA 349, AA 352 내지 354, AA 368 내지 403, AA 441, AA 451 내지 471, AA 472, AA 474 내지 483, AA 487, AA 490, AA 493, AA 529, AA 532 또는 AA 543. UspA2는 그것이 서열식별번호: 1과 비교시 하나 이상의 아미노산 삽입을 포함한다는 점에서 서열식별번호: 1과 상이한 아미노산 서열로 이루어지거나 그것을 포함할 수 있다. UspA2는 서열식별번호: 2 내지 서열식별번호: 38의 아미노산 차이들 중 임의의 하나에 있어서 서열식별번호: 1과 상이한 아미노산 서열로 이루어지거나 그것을 포함할 수 있다. 예를 들면, 서열식별번호: 1은 아미노산 70에 Q 대신 K를, 아미노산 135에 G 대신 Q를, 및/또는 아미노산 216에 N 대신 D를 포함할 수 있다.

<표 1>

38종 모락셀라 카타랄리스 균주로부터의 UspA2 아미노산 서열 (서열식별번호: 1 - 서열식별번호: 38)

UspA2는 엠. 카타랄리스 균주 ATCC (미국 등록 상표) 25238™, 미국 2933, 미국 2912, 미국 2908, 핀란드 307, 핀란드 353, 핀란드 358, 핀란드 216, 네델란드 H2, 네델란드 F10, 노르웨이 1, 노르웨이 13, 노르웨이 20, 노르웨이 25, 노르웨이 27, 노르웨이 36, BC5SV, 노르웨이 14, 노르웨이 3, 핀란드 414, 일본 Z7476, 벨기에 Z7530, 독일 Z8063, 미국 O12E, 그리스 MC317, 미국 V1122, 미국 P44, 미국 V1171, 미국 TTA24, 미국 O35E, 미국 SP12-6, 미국 SP12-5, 스웨덴 BC5, 미국 7169, 핀란드 FIN2344, 미국 V1118, 미국 V1145 또는 미국 V1156으로부터의 UspA2일 수 있다. UspA2는 서열식별번호: 1 - 서열식별번호: 38 중 어느 것에 제시되어 있는 바와 같은 UspA2일 수 있다. UspA2는 서열식별번호: 1 - 서열식별번호: 38 중 어느 하나의 UspA2 서열에 해당하는 또 다른 공급원으로부터의 UspA2일 수 있다. 해당 UspA2 서열은 다양한 알고리즘을 사용하여 통상의 기술자에 의해 확인될 수 있다. 예를 들면, 갭(Gap) 프로그램 또는 니들(Needle) 프로그램이 서열식별번호: 1 - 서열식별번호: 38 중 어느 하나에 해당하는 UspA2 서열을 확인하는 데에 사용될 수 있다.

UspA2는 서열식별번호: 1 - 서열식별번호: 38 중 어느 것에 대해 전체 길이에 걸쳐 95% 이상의 동일성을 가지는 서열일 수 있다.

UspA2의 면역원성 단편은 적어도 서열식별번호: 1 중 450개 연속 아미노산, 서열식별번호: 1 중 490개 연속 아미노산 (예를 들면 MC-004 또는 MC-005의 UspA2 단편), 서열식별번호: 1 중 511개 연속 아미노산 (예를 들면 구축물 MC-001, MC-002, MC-003 또는 MC-004의 UspA2 단편), 서열식별번호: 1 중 534개 연속 아미노산 (예를 들면 MC-009 또는 MC-011의 UspA2 단편) 또는 서열식별번호: 1 중 535개 연속 아미노산 (예를 들면 MC-007, MC-008 또는 MC-010의 UspA2 단편)인 면역원성 단편을 포함한다. 상기 면역원성 단편들은 서열식별번호: 1에 결합할 수 있는 항체를 도출할 수 있다.

UspA2의 면역원성 단편은 서열식별번호: 1 - 서열식별번호: 38 중 어느 것의 적어도 450, 490, 511, 534 또는 535개 연속 아미노산인 면역원성 단편을 포함할 수 있다. UspA2의 면역원성 단편은 UspA2 구축물 MC-001, MC-002, MC-003, MC-004, MC-005, MC-006, MC-007, MC-008, MC-009, MC-010 또는 MC-011 중 어느 것의 서열식별번호: 1 UspA2 단편에 해당하는 서열식별번호: 2 - 서열식별번호: 38 중 어느 것으로부터의 UspA2의 면역원성 단편을 포함할 수 있다. 상기 면역원성 단편들은 단편이 유래하는 전체 길이 서열에 결합할 수 있는 항체를 도출할 수 있다.

폴리펩티드 쌍들 사이의 정렬은 다양한 프로그램에 의해 계산될 수 있다. 예를 들면, 엠보스(EMBOSS) 패키지 (무료 소프트웨어; 문헌 [EMBOSS: The European Molecular Biology Open Software Suite (2000). Trends in Genetics 16(6): 276-277])의 니들 프로그램 및 GCG (미국 등록 상표) 패키지 (악셀리스 인크.(Accelrys Inc.))의 갭 프로그램이 사용될 수 있다.

갭 및 니들 프로그램은 문헌 [Needleman, S.B. and Wunsch, C.D. (1970) J. Mol. Biol. 48, 443-453]에 기술되어 있는 니들맨-운슈(Needleman-Wunsch) 알고리즘의 구현이다. 이들 프로그램은 빈번하게 각각 8 및 2인 갭 개방 및 연장 벌점을 수반하는 블로섬(BLOSUM)62 점수화 행렬 (문헌 [Steven Henikoft and Jorja G. Henikoft (1992), "Amino acid substitution matrices from protein blocks", Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89 (Biochemistry): 10915-10919])을 사용한다. 때로는, PAM250 점수화 행렬 (문헌 [Dayhoft et al., (1978), "A model of evolutionary changes in proteins", In "Atlas of Protein sequence and structure" 5(3) M.O. Dayhoft (ed.), 345-352, National Biomedical Research Foundation, Washington])도 사용된다.

점수화 행렬은 또 다른 것으로 돌연변이되거나 보존되는 각 아미노산의 경향을 숫자로 기술한다. 이러한 숫자는 일반적으로 신뢰성 있는 쌍별 또는 다중 정렬, 또는 다중 정렬의 단편에서 관찰되는 돌연변이의 통계학으로부터도 계산된다. 일반적으로, 이러한 표에서, 높은 양의 숫자가 동일한 아미노산의 쌍과 연관되는 경우, 그것은 해당 잔기가 낮은 돌연변이 경향을 가진다는 것을 표시한다. 반대로, 상이한 아미노산의 쌍과 연관되는 높은 양의 숫자는 해당 둘 사이의 높은 돌연변이 경향을 표시한다. 따라서, 이는 "보존성 치환"으로 지칭된다.

쌍별 정렬을 살펴보면, 2개 서열 사이에 정렬된 동일한 잔기 ("동일성")가 관찰될 수 있다. 동일성의 백분율은 (1) 동일성의 수와 정렬의 길이 사이의 비율 (예를 들면 니들 프로그램 결과에서), 또는 (2) 동일성의 수와 가장 긴 서열의 길이 사이의 비율, 또는 (3) 동일성의 수와 가장 짧은 서열의 길이 사이의 비율, 또는 (4) 동일성의 수와 정렬된 잔기들의 수 사이의 비율 (예를 들면 갭 프로그램 결과에서)에 100을 곱하는 것에 의해 계산될 수 있다.

표 8의 동일성 백분율들은 갭 소프트웨어에 의해 계산된 쌍별 정렬을 사용하여 상기 단략의 정의 (3)에 따라 계산된 것이다.

본원에서 사용될 때, "아주반트"는 백신, 면역치료제 또는 다른 항원- 또는 면역원-함유 조성물과 연계되어 대상체에게 투여되었을 때 투여된 항원 또는 면역원에 대한 대상체의 면역 반응을 (아주반트의 부재시에 수득되게 되는 면역 반응과 비교하였을 때) 증가시키거나 강화하는 화합물 또는 물질을 의미한다. 이는 암이 재발할 위험성을 낮추기 위하여 일차 치료 후 제공되는 추가 치료로서의 암 치료라는 맥락에서, 미국 국립 보건원(United States Institutes of Health)의 국립 암 연구소(National Cancer Institute)에 의해 정의되어 있는 "아주반트 치료법"과는 구별되어야 한다.

본 발명은 추가로 보존성 아미노산 치환을 포함하는 화학식 I의 단백질을 제공한다. 예를 들면, 화학식 I의 단백질은 본원에서 제시되는 서열들 중 어느 것 (예를 들면 서열식별번호: 1 - 서열식별번호: 38에 제시되어 있는 임의의 UspA2 서열)에 기술되어 있는 바와 같은 모락셀라 카타랄리스 UspA2로부터의 임의의 아미노산의 보존성 치환을 포함할 수 있다.

본원에서 사용될 때, "신호 펩티드"는 전구체 단백질에 (통상적으로 N 말단에) 존재하며 통상적으로 성숙한 단백질에는 없는 짧은 (60개 아미노산 미만, 예를 들면 3 내지 60개의 아미노산) 폴리펩티드를 지칭한다. 신호 펩티드 (sp)에는 통상적으로 소수성 아미노산이 풍부하다. 신호 펩티드는 막을 통한 번역된 단백질의 수송 및/또는 분비를 안내한다. 신호 펩티드는 표적 신호, 운송 펩티드, 위치지정 신호 또는 신호 서열로도 지칭될 수 있다. 예를 들면, 신호 서열은 공-번역 또는 번역-후 신호 펩티드일 수 있다.

이종 신호 펩티드는 단백질 수송 또는 분비 동안 또는 후에 신호 펩티드 펩티다제에 의해 단백질 구축물로부터 절단될 수 있다. 예를 들면, 상기 신호 펩티드 펩티다제는 신호 펩티드 펩티다제 I이다. "이종" 신호 펩티드는 그것이 자연에서 존재할 때에는 단백질과 연관되지 않는 것이다.

본원에서 사용될 때, "치료"는 대상체에서의 이상 또는 질환 증상 발생의 예방, 대상체에서의 이상 또는 질환 증상 재발의 예방, 대상체에서의 이상 또는 질환 증상 재발의 지연, 대상체에서의 이상 또는 질환 증상의 중증도 또는 빈도 감소, 이상 진행의 지연 또는 제거, 및 대상체에서의 질환 또는 이상 증상의 부분적이거나 전체적인 제거를 의미한다.

본원에서 사용될 때, "임의적으로"는 이후에 기술되는 사례(들)가 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있음을 의미하는 것으로써, 발생하는 사례(들) 및 발생하지 않는 사례 모두를 포함한다.

중이염은 3세 연령 미만인 전체 어린이 중 80%에서 이환의 주요 원인이 된다 (문헌 [Expert Rev. Vaccines 5: 517-534 (2006)]). 90%를 초과하는 어린이가 7세 이전에 중이염이 발병한다 (문헌 [Current Opinion in Investigational Drugs 4: 953-958 (2003)]). 2000년에 미국에서는, 천육백만회의 중이염으로 인한 진료실 기준 의사 방문이 이루어졌으며, 대략 천삼백만회의 항박테리아 처방이 집행되었었다 (문헌 [Pediatrics 113: 1451-1465 (2004)]). 유럽 국가에서는, 보고되는 급성 중이염 비율이 유년기 당 0.125 내지 1.24 사이의 범위이다 (문헌 [Expert Review of Vaccines 8: 1479-1500 (2009)]). 중이염은 고비용의 감염으로써, 어린이가 항생제를 투여받는 가장 흔한 이유이다 (문헌 [Current Infectious Disease Reports 11: 177-182 (2009)]). 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 (Streptococcus pneumoniae ), 유형화할 수 없는 헤모필루스 인플루엔자에 (non-typeable Haemophilus influenzae) (NTHi) 및 모락셀라 카타랄리스를 주요 원인 물질로 하여, 급성 중이염 사례 중 대략 70%가 박테리아가 원인이 된다 (문헌 [Expert Review of Vaccines 5: 517-534 (2006)]). 어린이 중 일부는 재발 및 만성 중이염을 겪게 되며, 이러한 이염 빈발 어린이는 청력 상실, 그리고 말하기 및 언어 발달의 지연과 연관되는 지연성 중이 삼출을 보유한다 (문헌 [Current Infectious Disease Reports 11: 177-182 (2009)]). 최근의 항생제 압력 및 폐렴구균 접합체 백신을 사용한 백신접종은 북아메리카에서 급성 중이염을 야기하는 최고 생물체로서의 β-락타마제-생성 헤모필루스 인플루엔자에 및 모락셀라 카타랄리스의 출현을 초래하였으며, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에가 그 뒤를 잇고 있다 (문헌 [Pediatr Clin N Am 60 (2013) 391-407]).

중이염은 다인성 질환이기 때문에, 백신접종 전략을 사용한 중이염 예방의 실현가능성은 의문시되어 왔다 (문헌 [Current Infectious Disease Reports 11: 177-182 (2009)]).

친칠라 모델은 중이염 및 그의 예방의 강력하고 검증되어 있는 동물 모델이다 (문헌 [Expert Review of Vaccines 8: 1063-1082 (2009)]). 친칠라 모델이 자연상의 인간 감염 과정을 모방할 수 있기는 하지만, 다른 것들은 친칠라 모델이 실험실마다 가변적이게 될 수 있음도 암시하고 있다 (문헌 [Current Opinion in Investigational Drugs 4: 953-958 (2003)]).

다양한 다른 설치류들도 중이염 유도에 사용되고 있는데, 문헌 [Vaccine 26: 1501-1524 (2008)]에 요약되어 있다. 뮤린 동물 모델이 종종 중이염 연구에서 검토되고 있다.

박테리아 항체의 존재는 유형화할 수 없는 에이치. 인플루엔자에로 인한 중이염으로부터의 보호와 연관되어 있다 (문헌 [Current Opinion in Infectious Disease 16: 129-134 (2003)]). 그러나, 면역 반응이 NTHi에 대해 효과적이기 위하여 살박테리아성일 필요는 없다. 단순히 NTHi 표면 부착소와 반응하는 항체이면, 친칠라에서 중이염을 감소시키거나 제거할 수 있다 (문헌 [Current Opinion in Investigational Drugs 4: 953-958 (2003)]).

만성 폐쇄성 폐질환은 폐의 만성 염증성 질환으로써, 전세계적으로 이환율과 사망률의 주요 원인이 되고 있다. 2005년 미국의 사망자 20명 중 대략 1명이 기본적인 원인으로서 COPD를 보유하였다 (문헌 [Drugs and Aging 26: 985-999 (2009)]). 2020년에는 COPD가 수명을 감안한 불능, 만성 무력화 질환의 5번째 가는 원인으로, 그리고 사망률의 3번째로 가장 중요한 원인으로 부상하게 될 것으로 예상된다 (문헌 [Lancet 349: 1498-1504 (1997)]).

COPD의 과정은 진행성 기류 한계 악화 및 폐 기능의 저하를 특징으로 한다. COPD는 막대한 건강 관리 비용 및 높은 이환율과 연관되는 빈발성이며 재발성인 급성 악화(acute exacerbation) (AE)와 겹칠수 있다 (문헌 [Proceedings of the American Thoracic Society 4: 554-564 (2007)]). 한 가지 연구는 COPD 증상 급성 악화의 대략 50%가 유형화할 수 없는 헤모필루스 인플루엔자에, 모락셀라 카타랄리스 , 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 및 슈도모나스 아에루기노사 ( Pseudomonas aeruginosa)에 의해 야기된다는 것을 암시하고 있다 (문헌 [Drugs and Aging 26: 985-999 (2009)]). 헤모필루스 인플루엔자에 (에이치. 인플루엔자에)는 COPD 악화의 20-30%에서; 스트렙토코쿠스 뉴모니아에는 COPD 악화의 10-15%에서; 그리고 모락셀라 카 타랄리스는 COPD 악화의 10-15%에서 발견된다 (문헌 [New England Journal of Medicine 359: 2355-2365 (2008)]). 헤모필루스 인플루엔자에, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 및 모락셀라 카타랄리스는 홍콩, 대한민국 및 필리핀에서 기관지염 급성 악화의 일차적인 병원체인 것으로 나타난 바 있는 반면, 클렙시엘라 (Klebsiella) 종(spp.), 슈도모나스 아에루기노사 및 악시네토박 터(Acinetobacter) 종은 인도네시아, 태국, 말레이지아 및 대만을 포함한 다른 아시아 국가/지역에서 병원체의 커다란 부분을 구성한다 (문헌 [Respirology, (2011) 16, 532-539; doi:10.1111/j.1440.1843.2011.01943.x]). 방글라데시에서, COPD에 걸린 환자 중 20%는 슈도모나스, 클렙시엘라 , 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 및 헤모필루스 인플루엔자에에 대한 양성 가래 배양을 나타낸 반면, AECOPD (COPD 급성 악화)에 걸린 환자 중 65%는 슈도모나스, 클렙시엘라 , 악시네토박터 , 엔테로박 터( Enterobacter ), 모락셀 라 카타랄리스 및 이들의 조합에 대한 양성 배양을 나타내었다 (문헌 [Mymensingh Medical Journal 19: 576-585 (2010)]). 그러나, COPD 악화를 예방하기 위한 두 가지 가장 중요한 수단은 활성 면역화 및 약물치료법의 장기적 유지인 것으로 제안되어 있다 (문헌 [Proceedings of the American Thoracic Society 4: 554-564 (2007)]).

집단-감염 폐렴(Community-acquired pneumonia) (CAP)은 감염성 질환으로 인한 사망의 첫 번째 원인 및 미국 전체 사망의 6-순위 원인으로 기술되고 있다. 모락셀라 카타랄리스는 북아메리카에서 CAP과 연관되는 병원체들 중 하나이며 (문헌 [Clin Chest Med 26 (2005) 37-55]), 일본에서 중간 내지 중증 집단 감염 폐렴과 연관되는 병원체들 중 하나이다 (문헌 [J Infect Chemother. 2014 Nov 20. pii: S1341-321X(14)00396-1. doi:10.1016/j.jiac.2014.11.006. [Epub ahead of print]]).

엠. 카타랄리스에 대한 효과적인 백신의 필요성이 존재한다.

본 발명은 하기 화학식 I의 단백질에 관한 것이다.

<화학식 I>

(상기 식에서:

R₁은 아미노산이고;

m은 0 또는 2이고;

B는 히스티딘이고;

n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임).

구체적인 한 실시양태에서, R₁ 및 m은 (R₁)_m이 AS (알라닌 세린)가 되도록 한정된다. 또 다른 실시양태에서, R₁은 비-천연 아미노산이다.

한 실시양태에서, 화학식 I의 단백질 및 본 발명의 단백질은 m이 0이 되도록 한정된다. 한 실시양태에서, m이 0인 경우, n은 2이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, m이 0인 경우, n은 0이 아니다.

한 실시양태에서, m은 2이다.

구체적인 한 실시양태에서, n은 1, 2 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, n은 2 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 구체적인 한 실시양태에서, n은 2이다. 또 다른 실시양태에서, n은 6이다.

한 실시양태에서, n은 0, 1, 2 및 6으로 이루어진 군 또는 그의 임의의 하위군으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, n은 0이다. 또 다른 실시양태에서, n은 0인 경우, m은 2이다.

한 실시양태에서, n은 1이다. 한 실시양태에서, n은 3이다. 한 실시양태에서, n은 4이다. 한 실시양태에서, n은 5이다.

한 실시양태에서, 화학식 I의 단백질은 추가로 아미노 말단에 메티오닌 (M)을 포함함으로써, 하기의 화학식을 가지는 단백질이다: 메티오닌-A-(R₁)_m-(B)_n. 이들은 본 발명의 단백질에 속하여 포함된다. 구체적인 한 실시양태에서, m이 0이고 n이 0인 경우, 화학식 I의 단백질 및 본 발명의 단백질은 비-천연 단백질이다.

한 실시양태에서, 화학식 I의 단백질 및 본 발명의 단백질은 비-천연 단백질이다.

한 실시양태에서, 화학식 I의 단백질은 A가 엠. 카타랄리스로부터의 UspA2가 되도록 한정된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 단백질은 A가 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 3, 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 6, 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 9, 서열식별번호: 10, 서열식별번호: 11, 서열식별번호: 12, 서열식별번호: 13, 서열식별번호: 14, 서열식별번호: 15, 서열식별번호: 16, 서열식별번호: 17, 서열식별번호: 18, 서열식별번호: 19, 서열식별번호: 20, 서열식별번호: 21, 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 23, 서열식별번호: 24, 서열식별번호: 25, 서열식별번호: 26, 서열식별번호: 27, 서열식별번호: 28, 서열식별번호: 29, 서열식별번호: 30, 서열식별번호: 31, 서열식별번호: 32, 서열식별번호: 33, 서열식별번호: 34, 서열식별번호: 35, 서열식별번호: 36, 서열식별번호: 37 및 서열식별번호: 38로 이루어진 군 또는 서열식별번호: 1 내지 서열식별번호: 38의 임의의 하위군으로부터 선택되는 아미노산 서열에 제시되어 있는 바와 같은 UspA2가 되도록 한정된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 단백질은 A가 UspA2가 되도록 한정되며, 여기서 UspA2는 서열식별번호: 1과 전체 길이에 걸쳐 적어도 63%, 66%, 70%, 72%, 74%, 75%, 77%, 80%, 84%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일하다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 단백질은 A가 UspA2가 되도록 한정되며, 여기서 UspA2는 서열식별번호: 1에 제시되어 있는 UspA2 아미노산 서열과 대략 75% 내지 100% 동일하다. 또 다른 실시양태에서, A는 UspA2이며, 여기서 UspA2는 서열식별번호: 1에 제시되어 있는 UspA2 아미노산 서열과 대략 90% 내지 100% 동일하다. 또 다른 실시양태에서, A는 UspA2이며, 여기서 UspA2는 서열식별번호: 1에 제시되어 있는 UspA2 아미노산 서열과 95% 이상 동일하다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 단백질은 A가 UspA2가 되도록 한정되며, 여기서 UspA2는 서열식별번호: 1 - 서열식별번호: 38 중 어느 하나에 제시되어 있는 UspA2 아미노산 서열과 대략 75% 내지 100% 동일하다. 또 다른 실시양태에서, A는 UspA2이며, 여기서 UspA2는 서열식별번호: 1 - 서열식별번호: 38 중 어느 하나에 제시되어 있는 UspA2 아미노산 서열과 대략 90% 내지 100% 동일하다. 추가적인 실시양태에서, A는 UspA2이며, 여기서 UspA2는 서열식별번호: 1 - 서열식별번호: 38 중 어느 것에 제시되어 있는 바와 같은 UspA2와 95% 이상 동일하다. 특정 실시양태에서, A는 서열식별번호: 1에 제시되어 있는 아미노산 서열을 가지는 UspA2이다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 단백질은 A가 엠. 카타랄리스로부터의 UspA2의 면역원성 단편이 되도록 한정된다. 또 다른 실시양태에서, A는 UspA2의 면역원성 단편이며, 여기서 UspA2는 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 3, 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 6, 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 9, 서열식별번호: 10, 서열식별번호: 11, 서열식별번호: 12, 서열식별번호: 13, 서열식별번호: 14, 서열식별번호: 15, 서열식별번호: 16, 서열식별번호: 17, 서열식별번호: 18, 서열식별번호: 19, 서열식별번호: 20, 서열식별번호: 21, 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 23, 서열식별번호: 24, 서열식별번호: 25, 서열식별번호: 26, 서열식별번호: 27, 서열식별번호: 28, 서열식별번호: 29, 서열식별번호: 30, 서열식별번호: 31, 서열식별번호: 32, 서열식별번호: 33, 서열식별번호: 34, 서열식별번호: 35, 서열식별번호: 36, 서열식별번호: 37 및 서열식별번호: 38로 이루어진 군 또는 서열식별번호: 1 내지 서열식별번호: 38의 임의의 하위군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진다. 또 다른 실시양태에서, A는 UspA2의 면역원성 단편이며, 여기서 UspA2는 서열식별번호: 1에 제시되어 있는 아미노산 서열과 대략 75% 내지 100% 동일하다. 또 다른 실시양태에서, A는 UspA2의 면역원성 단편이며, 여기서 UspA2는 서열식별번호: 1과 대략 90% 내지 100% 동일하다. 또 다른 실시양태에서, A는 UspA2의 면역원성 단편이며, 여기서 UspA2는 서열식별번호: 1과 95% 이상 동일하다. 또 다른 실시양태에서, A는 UspA2의 면역원성 단편이며, 여기서 UspA2는 서열식별번호: 1 - 서열식별번호: 38 중 어느 하나에 제시되어 있는 아미노산 서열과 대략 75% 내지 100% 동일하다. 또 다른 실시양태에서, A는 UspA2의 면역원성 단편이며, 여기서 UspA2는 서열식별번호: 1 - 서열식별번호: 38 중 어느 하나와 대략 90% 내지 100% 동일하다. 추가적인 실시양태에서, A는 UspA2의 면역원성 단편이며, 여기서 UspA2는 서열식별번호: 1 - 서열식별번호: 38 중 어느 것과 95% 이상 동일하다. 특정 실시양태에서, A는 UspA2의 면역원성 단편이며, 여기서 UspA2는 서열식별번호: 1에 제시되어 있는 아미노산 서열을 가진다.

또 다른 실시양태에서, A는 서열식별번호: 1의 아미노산 30-540 (서열식별번호: 39), 서열식별번호: 1의 아미노산 31-540 (서열식별번호: 40), 서열식별번호: 1의 아미노산 30-519 (서열식별번호: 41), 서열식별번호: 1의 아미노산 30-564 (서열식별번호: 42) 및 서열식별번호: 1의 아미노산 31-564 (서열식별번호: 43)로 이루어진 군으로부터 선택되는 엠. 카타랄리스로부터의 UspA2의 면역원성 단편이다. 더 구체적으로, 한 실시양태에서, A는 서열식별번호: 1의 아미노산 31-564인 서열식별번호: 43이다. 추가적인 실시양태에서, A는 서열식별번호: 1의 아미노산 30-564인 서열식별번호: 42이다. 또 다른 실시양태에서, A는 서열식별번호: 1의 아미노산 30-540 (서열식별번호: 39), 서열식별번호: 1의 아미노산 31-540 (서열식별번호: 40) 및 서열식별번호: 1의 아미노산 30-519 (서열식별번호: 41)로 이루어진 군으로부터 선택되는 엠. 카타랄리스로부터의 UspA2의 면역원성 단편이다. 또 다른 실시양태에서, A는 서열식별번호: 39에 대해 적어도 52% (미국 2908), 55% (노르웨이 25), 57% (일본 Z7476), 62% (핀란드 FIN2344), 64% (미국 2912), 69% (미국 P44), 73% (미국 7169), 76% (노르웨이 27), 81% (미국 V1145), 88% (독일 Z8063) 또는 100% (스웨덴 BC5)의 동일성을 가지는 UspA2의 면역원성 단편이다. 또 다른 실시양태에서, A는 서열식별번호: 43에 대해 적어도 52% (미국 2908), 57% (네델란드 F10), 62% (미국 2933), 65% (그리스 MC317), 67% (미국 V1122), 70% (미국 P44), 73% (미국 7169), 76% (노르웨이 3), 81% (독일 Z8063), 100% (스웨덴 BC5)의 동일성을 가지는 UspA2의 면역원성 단편이다.

또 다른 실시양태에서, A는 서열식별번호: 2 내지 서열식별번호: 38의 엠. 카타랄리스로부터의 UspA2의 면역원성 단편으로써, 상기 단편은 서열식별번호: 1의 아미노산 30-540 (서열식별번호: 39), 서열식별번호: 1의 아미노산 31-540 (서열식별번호: 40), 서열식별번호: 1의 아미노산 30-519 (서열식별번호: 41), 서열식별번호: 1의 아미노산 30-564 (서열식별번호: 42) 또는 서열식별번호: 1의 아미노산 31-564 (서열식별번호: 43)과 정렬되는 아미노산을 포함한다. 한 실시양태에서, 서열을 정렬하는 데에는, 니들맨-운슈 알고리즘을 실행하는 갭 프로그램 (GCG 패키지의 것) 또는 니들맨 프로그램 (엠보스 패키지의 것)이 사용될 수 있다.

UspA2 - 서열식별번호: 1

서열식별번호: 1로부터의 UspA2의 아미노산 30-540, 서열식별번호: 39

서열식별번호: 1로부터의 UspA2의 아미노산 31-540, 서열식별번호: 40

서열식별번호: 1로부터의 UspA2의 아미노산 30-519, 서열식별번호: 41

서열식별번호: 1로부터의 UspA2의 아미노산 30-564,서열식별번호: 42

서열식별번호: 1로부터의 UspA2의 아미노산 31-564, 서열식별번호: 43

또 다른 실시양태에서, A는 하기 아미노산들 중 하나 이상에서 서열식별번호: 1과 상이한 엠. 카타랄리스로부터의 UspA2의 면역원성 단편이다: AA (아미노산) 30 내지 298, AA 299 내지 302, AA 303 내지 333, AA 334 내지 339, AA 349, AA 352 내지 354, AA 368 내지 403, AA 441, AA 451 내지 471, AA 472, AA 474 내지 483, AA 487, AA 490, AA 493, AA 529, AA 532 또는 AA 543. 또 다른 실시양태에서, A는 서열식별번호: 1과 비교시 그것이 하나 이상의 아미노산 삽입을 포함한다는 점에서 서열식별번호: 1과 상이한 엠. 카타랄리스로부터의 UspA2의 면역원성 단편이다.

또 다른 실시양태에서, A는 라미닌 결합 도메인 및 피브로넥틴 결합 도메인을 포함하는 UspA2의 면역원성 단편이다.

추가적인 실시양태에서, A는 라미닌 결합 도메인, 피브로넥틴 결합 도메인 및 C3 결합 도메인을 포함하는 UspA2의 면역원성 단편이다.

다른 실시양태에서, A는 라미닌 결합 도메인, 피브로넥틴 결합 도메인, C3 결합 도메인 및 양친매성 나선을 포함하는 UspA2의 면역원성 단편이다.

상기 라미닌 결합 도메인, 피브로넥틴 결합 도메인, C3 결합 도메인 또는 양친매성 나선은 서열식별번호: 1에 대해 정의되는 바와 같을 수 있거나, 또는 서열식별번호: 2 내지 서열식별번호: 38 중 어느 하나의 해당 서열일 수 있다.

화학식 I의 단백질 및 본 발명의 단백질은 포유동물, 특히 인간과 같은 대상체에서 면역원성으로 유용하다. 구체적으로, 화학식 I의 단백질 및 본 발명의 단백질은 대상체, 특히 인간에서 엠 . 카타랄리스에 대한 면역 반응을 유도하는 데에 유용하다. 화학식 I의 단백질 및 본 발명의 단백질은 엠. 카타랄리스 감염 또는 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 더 구체적으로, 화학식 I의 단백질 및 본 발명의 단백질은 중이염 및/또는 COPD 및/또는 AECOPD 및/또는 폐렴의 치료 또는 예방에 유용하다.

본 발명은 엠. 카타랄리스로부터의 UspA2 또는 그의 면역원성 단편을 포함하는 면역원성 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그와 같은 면역원성 조성물을 포함하는 백신, 및 그의 치료적 용도에 관한 것이다. 본 발명의 면역원성 조성물 및 백신은 엠. 카타랄리스 감염 또는 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 더 구체적으로, 본원에서 기술되는 면역원성 조성물 및 백신은 중이염 및/또는 COPD 및/또는 AECOPD 및/또는 폐렴의 치료 또는 예방에 유용하다.

한 실시양태에서, 상기 면역원성 조성물은 엠. 카타랄리스로부터의 UspA2를 포함한다. UspA2는 서열식별번호: 1 내지 서열식별번호: 38 중 어느 하나, 또는 서열식별번호: 1 내지 서열식별번호: 38 중 어느 하나와 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 UspA2 서열일 수 있다. UspA2는 서열식별번호: 1의 것과 적어도 63% (미국 2908), 66% (일본 Z7476), 70% (네델란드 F10), 72% (핀란드 358), 74% (미국 P44), 77% (핀란드 307), 80% (노르웨이 3), 84% (미국 V1145), 90% (독일 Z8063) 또는 100% (스웨덴 BC5) 동일한 UspA2 서열일 수도 있다.

또 다른 실시양태에서, 면역원성 조성물은 UspA2의 면역원성 단편을 포함한다. UspA2의 상기 면역원성 단편은 서열식별번호: 39, 서열식별번호: 40, 서열식별번호: 41, 서열식별번호: 42 또는 서열식별번호: 43, 또는 서열식별번호: 39, 서열식별번호: 40, 서열식별번호: 41, 서열식별번호: 42 또는 서열식별번호: 43 중 어느 하나와 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 가지는 서열일 수 있다. UspA2의 면역원성 단편은 서열식별번호: 39와 적어도 52% (미국 2908), 55% (노르웨이 25), 57% (일본 Z7476), 62% (핀란드 FIN2344), 64% (미국 2912), 69% (미국 P44), 73% (미국 7169), 76% (노르웨이 27), 81% (미국 V1145), 88% (독일 Z8063) 또는 100% (스웨덴 BC5) 동일한 UspA2 서열일 수 있다. UspA2의 면역원성 단편은 또한 서열식별번호: 43과 적어도 52% (미국 2908), 57% (네델란드 F10), 62% (미국 2933), 65% (그리스 MC317), 67% (미국 V1122), 70% (미국 P44), 73% (미국 7169), 76% (노르웨이 3), 81% (독일 Z8063), 100% (스웨덴 BC5) 동일한 UspA2 서열일 수 있다. 다양한 모락셀라 카타랄리스 종들로부터의 UspA2에서 아미노산 차이가 기술되어 있다.

UspA2는 라미닌 결합 도메인 (예를 들면 서열식별번호: 1의 아미노산 30-177인 서열식별번호: 44)을 포함한다. 한 실시양태에서, UspA2의 단편은 서열식별번호: 1의 라미닌 결합 영역을 포함한다. 추가적인 실시양태에서, UspA2의 단편은 서열식별번호: 2 - 서열식별번호: 38 중 어느 하나의 라미닌 결합 영역을 포함한다.

서열식별번호: 1의 아미노산 30-177, 서열식별번호: 44:

UspA2는 피브로넥틴 결합 도메인 (예를 들면 서열식별번호: 1의 아미노산 165-318인 서열식별번호: 45)을 포함한다. 한 실시양태에서, UspA2의 단편은 서열식별번호: 1의 피브로넥틴 결합 영역을 포함한다. 추가적인 실시양태에서, UspA2의 단편은 서열식별번호: 2 - 서열식별번호: 38 중 어느 하나의 피브로넥틴 결합 영역을 포함한다. 서열식별번호: 45의 피브로넥틴 결합 도메인은 C3 결합 특성도 가진다.

서열식별번호: 1의 아미노산 165-318, 서열식별번호: 45:

UspA2는 보체 구성요소 3 (C3) 결합 도메인 (예를 들면 서열식별번호: 1의 아미노산 30-539인 서열식별번호: 46 또는 서열식별번호: 1의 아미노산 165-318인 서열식별번호: 45)을 포함한다. 한 실시양태에서, UspA2의 단편은 서열식별번호: 1의 C3 결합 영역을 포함한다. 추가적인 실시양태에서, UspA2의 단편은 서열식별번호: 2 - 서열식별번호: 38 중 어느 하나의 C3 결합 도메인을 포함한다.

서열식별번호: 1의 아미노산 30-539, 서열식별번호: 46:

UspA2는 양친매성 나선 (예를 들면 서열식별번호: 1의 아미노산 519-564 또는 서열식별번호: 1의 아미노산 520-559)을 포함한다. 한 실시양태에서, UspA2의 단편은 서열식별번호: 1의 아미노산 519-564를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, UspA2의 단편은 서열식별번호: 1의 아미노산 520-559를 포함한다. 추가적인 실시양태에서, UspA2의 단편은 서열식별번호: 2 - 서열식별번호: 38 중 어느 하나의 양친매성 나선을 포함한다.

한 실시양태에서, 면역원성 조성물은 A가 라미닌 결합 도메인 및 피브로넥틴 결합 도메인을 포함하는 UspA2의 면역원성 단편인 화학식 I의 단백질을 포함한다.

추가적인 실시양태에서, 면역원성 조성물은 A가 라미닌 결합 도메인, 피브로넥틴 결합 도메인 및 C3 결합 도메인을 포함하는 UspA2의 면역원성 단편인 화학식 I의 단백질을 포함한다.

다른 실시양태에서, 면역원성 조성물은 A가 라미닌 결합 도메인, 피브로넥틴 결합 도메인, C3 결합 도메인 및 양친매성 나선을 포함하는 UspA2의 면역원성 단편인 화학식 I의 단백질을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 면역원성 조성물은 화학식 I로 정의되는 바와 같은 단백질을 포함한다. 면역원성 조성물은 예를 들면 아미노 말단에 추가적인 메티오닌을 가지는 화학식 I의 단백질을 함유할 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 다른 항원과 함께 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 면역원성 조성물은 에이치. 인플루엔자에로부터의 항원과 함께 투여될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 단백질은 에이치. 인플루엔자에로부터의 단백질 D (PD)와 함께 투여될 수 있다. 단백질 D는 WO91/18926호에 기술되어 있는 바와 같을 수 있다. 본 발명의 면역원성 조성물은 에이치. 인플루엔자에로부터의 단백질 E (PE) 및 필린 A (PilA)와 함께 투여될 수 있다. 단백질 E 및 필린 A는 그의 내용이 본원에 참조로써 개재되는 WO2012/139225호에 기술되어 있는 바와 같을 수 있다. 단백질 E 및 필린 A는 융합 단백질로서 존재할 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 역시 중이염, COPD, AECOPD 또는 폐렴을 야기하는 것으로 알려져 있는 다른 박테리아 종들로부터의 추가적인 항원과 함께 투여될 수 있다.

원하는 치료 또는 생물학적 효과를 달성하는 데에 필요한 면역원성 조성물의 양은 수많은 인자들, 예컨대 그의 예정된 용도, 투여 수단, 수용자, 그리고 치료되는 이상의 유형 및 중증도에 따라 달라지게 되며, 궁극적으로는 주치의 또는 수의사의 재량이 되게 된다. 일반적으로, 인간에서 전적으로 또는 부분적으로 엠. 카타랄리스에 의해 야기되는 이상의 치료를 위한 통상적인 투여량은 예를 들면 약 0.001 mg - 0.120 mg 범위 내에 있을 것으로 예상될 수 있다. 더 구체적으로, 인간에서 전적으로 또는 부분적으로 엠. 카타랄리스에 의해 야기되는 이상의 치료를 위한 통상적인 투여량은 단백질 약 0.003 mg 내지 약 0.03 mg의 범위에 있을 수 있다. 본 발명은 전적으로 또는 부분적으로 엠. 카타랄리스에 의해 야기되는 이상 또는 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 화학식 I의 단백질 또는 본 발명의 단백질을 포함하는 면역원성 조성물을 제공한다. 상기 면역원성 조성물은 추가적인 항원을 함유할 수 있는데; 인간에서 전적으로 또는 부분적으로 에이치. 인플루엔자에에 의해 야기되는 이상의 치료를 위한 통상적인 투여량은 각 추가 항원 당 약 0.005 mg 내지 약 0.05 mg의 범위에 있을 수 있다. 이와 같은 투여량은 단일 단위 투여분으로 투여될 수 있다. 수개의 별도 단위 투여분들이 투여될 수도 있다. 예를 들면, 별도의 단위 투여분은 생애 첫 해 이내에 별도의 시동 투여분으로, 또는 규칙적인 간격 (예를 들면 1, 5 또는 10년마다)으로 제공되는 별도의 부스트 투여분으로 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 헤모필루스 인플루엔자에로부터의 1종 이상 항원과의 조합으로써, 전적으로 또는 부분적으로 모락셀라 카타랄리스에 의해 야기되는 이상 또는 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 화학식 I의 단백질 또는 본 발명의 단백질을 포함하는 면역원성 조성물을 제공한다.

본 발명의 면역원성 조성물을 포함하는 제제는 적절한 경로, 예를 들면 근육내, 설하, 경피, 피내 또는 비내 경로에 의한 투여용으로 적합화될 수 있다. 그와 같은 제제는 관련 기술분야에 알려져 있는 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 면역원성 조성물은 추가로 아주반트를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 "아주반트"라는 용어가 사용되는 경우, 그것은 조성물 중 면역원성 성분에 대한 환자의 면역 반응을 부스팅하기 위하여 면역원성 조성물과 함께 투여되는 물질을 지칭한다.

적합한 아주반트에는 알루미늄염 예컨대 알루미늄 히드록시드 겔 또는 알루미늄 포스페이트 또는 알룸이 포함되나, 칼슘, 마그네슘, 철 또는 아연의 염일 수도 있거나, 또는 아실화된 티로신 또는 아실화된 당, 양이온성 또는 음이온성으로 유도체화된 당류 또는 폴리포스파젠의 불용성 현탁액일 수 있다. 한 실시양태에서는, 단백질이 알루미늄 포스페이트 상에 흡착될 수 있다. 또 다른 실시양태에서는, 단백질이 알루미늄 히드록시드 상에 흡착될 수 있다. 제3의 실시양태에서는, 알룸이 아주반트로 사용될 수 있다.

주로 Th1 반응을 촉진하는 적합한 아주반트 시스템에는 하기 포함된다: 지질 A의 비-독성 유도체, 모노포스포릴 지질 A (MPL) 또는 그의 유도체, 특히 3-데-O-아실화 모노포스포릴 지질 A (3D-MPL) (이의 제조에 대해서는 GB 2220211 A호 참조); 및 알루미늄염 (예를 들면 알루미늄 포스페이트 또는 알루미늄 히드록시드) 또는 수-중-유 에멀션 중 어느 하나와 함께인 모노포스포릴 지질 A, 바람직하게는 3-데-O-아실화 모노포스포릴 지질 A의 조합. 상기 조합에서, 항원과 3D-MPL은 동일한 미립자 구조로 함유됨으로써, 항원 및 면역자극 신호의 더 효율적인 전달을 가능하게 한다. 연구에 의하면, 3D-MPL은 알룸-흡착된 항원의 면역원성을 더 강화시킬 수 있는 것으로 나타났다 (문헌 [Thoelen et al. Vaccine (1998) 16: 708-14]; EP 689454-B1호).

AS01은 MPL (3-O-데스아실-4'-모노포스포릴 지질 A), QS21 (문헌 [(Quillaja saponaria Molina, fraction 21) Antigenics, New York, NY, USA]) 및 리포좀을 함유하는 아주반트 시스템이다. AS01B는 MPL, QS21 및 리포좀을 함유하는 아주반트 시스템이다 (50 ㎍ MPL 및 50 ㎍ QS21). AS01E는 MPL, QS21 및 리포좀을 함유하는 아주반트 시스템이다 (25 ㎍ MPL 및 25 ㎍ QS21). 한 실시양태에서, 면역원성 조성물 또는 백신은 AS01을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 면역원성 조성물 또는 백신은 AS01B 또는 AS01E를 포함한다. 특정 실시양태에서, 면역원성 조성물 또는 백신은 AS01E를 포함한다.

AS02는 오일/물 에멀션 중에 MPL 및 QS21을 함유하는 아주반트 시스템이다. AS02V는 오일/물 에멀션 중에 MPL 및 QS21을 함유하는 아주반트 시스템이다 (50 ㎍ MPL 및 50 ㎍ QS21).

AS03은 오일/물 (o/w) 에멀션 중에 α-토코페롤 및 스쿠알렌을 함유하는 아주반트 시스템이다. AS03_A는 o/w 에멀션 중에 α-토코페롤 및 스쿠알렌을 함유하는 아주반트 시스템이다 (11.86 mg 토코페롤). AS03_B는 o/w 에멀션 중에 α-토코페롤 및 스쿠알렌을 함유하는 아주반트 시스템이다 (5.93 mg 토코페롤). AS03_C는 o/w 에멀션 중에 α-토코페롤 및 스쿠알렌을 함유하는 아주반트 시스템이다 (2.97 mg 토코페롤). 한 실시양태에서, 면역원성 조성물 또는 백신은 AS03을 포함한다.

AS04는 알루미늄염 (500 ㎍ Al³ ⁺) 상에 흡착된 MPL (50 ㎍ MPL)을 함유하는 아주반트 시스템이다. 한 실시양태에서, 면역원성 조성물 또는 백신은 AS04를 포함한다.

QS21 및 3D-MPL의 사용과 연관되어 있는 시스템에 대해서는 WO 94/00153호에 개시되어 있다. WO 96/33739호에는 콜레스테롤을 사용하여 QS21이 급랭되는 조성물이 개시되어 있다. 수 중 유 에멀션 중 QS21, 3D-MPL 및 토코페롤과 연관되어 있는 추가적인 아주반트 제제에 대해서는 WO 95/17210호에 기술되어 있다. 한 실시양태에서, 면역원성 조성물은 추가로 QS21일 수 있는 사포닌을 포함한다. 상기 제제는 또한 수 중 유 에멀션 및 토코페롤을 포함할 수 있다 (WO 95/17210호). 올리고뉴클레오티드 (WO 96/02555호) 및 다른 면역조절 올리고뉴클레오티드 (WO 0226757호 및 WO 03507822호)를 함유하는 비메틸화 CpG 역시 TH1 반응의 주된 유도인자로써, 본 발명에서 사용하기에 적합하다.

추가적인 아주반트로는, 금속염, 수 중 유 에멀션, 톨 유사 수용체 작용제 (특히 톨 유사 수용체 2 작용제, 톨 유사 수용체 3 작용제, 톨 유사 수용체 4 작용제, 톨 유사 수용체 7 작용제, 톨 유사 수용체 8 작용제 및 톨 유사 수용체 9 작용제), 사포닌 또는 이들의 조합의 군으로부터 선택되는 것들이 있다.

본 발명은 화학식 I의 단백질 또는 본 발명의 단백질을 아주반트와 조합하는 것을 포함하는, 면역원성 조성물의 제조 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 본 발명의 면역원성 조성물 및 제약상 허용되는 아주반트를 함유하는 백신을 제공한다.

가능한 부형제에는 아르기닌, 플루론산 및/또는 폴리소르베이트가 포함된다. 바람직한 실시양태에서는, 폴리소르베이트 80 (예를 들면 트윈(TWEEN) (미국 등록 상표) 80)이 사용된다. 다른 실시양태에서는, 약 0.03% 내지 약 0.06%의 최종 농도가 사용된다. 구체적으로는, 폴리소르베이트 80 약 0.03%, 0.04%, 0.05% 또는 0.06% (w/v)의 최종 농도가 사용될 수 있다.

본 발명은 화학식 I의 단백질 또는 본 발명의 단백질을 제약상 허용되는 부형제와 조합하는 것을 포함하는, 면역원성 조성물 또는 백신의 제조 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 본 발명의 단백질을 코딩하는 핵산을 제공한다. "핵산"이라는 용어는 뉴클레오티드의 중합체 형태를 지칭한다. 뉴클레오티드는 리보뉴클레오티드, 데옥시리보뉴클레오티드, 또는 리보뉴클레오티드 또는 데옥시리보뉴클레오티드 중 어느 하나의 개질된 형태일 수 있다. 상기 용어에는 DNA의 단일 및 이중 형태가 포함된다. 상기 핵산에는 바람직하게는 다른 핵산이 실질적으로 없다.

본 발명은 본 발명 핵산의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 핵산은 통상의 기술자에게 알려져 있는 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 핵산은 부분적으로 또는 전체적으로 합성될 수 있다. 상기 핵산은 더 긴 아미노산을 분해하는 것 또는 더 짧은 아미노산을 결합시키는 것에 의해 제조될 수도 있다.

본 발명은 중이염의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 상기 방법은 화학식 I의 단백질 또는 본 발명의 단백질의 치료 유효량을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 만성 폐쇄성 폐 질환 악화의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 상기 COPD 악화는 급성 악화일 수 있다. 상기 방법은 화학식 I의 단백질 또는 본 발명의 단백질의 치료 유효량을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 폐렴의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 상기 방법은 화학식 I의 단백질 또는 본 발명의 단백질의 치료 유효량을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 전적으로 또는 부분적으로 모락셀라 카타랄리스에 의해 야기되는 이상 또는 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 화학식 I의 단백질 또는 본 발명의 단백질을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 추가로 제약상 허용되는 아주반트를 포함할 수 있다.

본 발명은 (a) 화학식 I의 단백질 및 본 발명의 단백질, (b) 화학식 I의 단백질 또는 본 발명의 단백질을 포함하는 면역원성 조성물, 또는 (c) (c1) 화학식 I의 단백질 또는 본 발명의 단백질 또는 (c2) 화학식 I의 단백질 또는 본 발명의 단백질을 포함하는 면역원성 조성물을 포함하는 백신의, 엠. 카타랄리스 감염 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 용도를 제공한다.

본 발명은 (a) 화학식 I의 단백질 및 본 발명의 단백질, (b) 화학식 I의 단백질 또는 본 발명의 단백질을 포함하는 면역원성 조성물, 또는 (c) (c1) 화학식 I의 단백질 또는 본 발명의 단백질 또는 (c2) 화학식 I의 단백질 또는 본 발명의 단백질을 포함하는 면역원성 조성물을 포함하는 백신의, 중이염을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 용도를 제공한다.

본 발명은 (a) 화학식 I의 단백질 및 본 발명의 단백질, (b) 화학식 I의 단백질 또는 본 발명의 단백질을 포함하는 면역원성 조성물, 또는 (c) (c1) 화학식 I의 단백질 또는 본 발명의 단백질 또는 (c2) 화학식 I의 단백질 또는 본 발명의 단백질을 포함하는 면역원성 조성물을 포함하는 백신의, 만성 폐쇄성 폐 질환의 급성 악화 (AECOPD)를 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 용도를 제공한다.

본 발명은 (a) 화학식 I의 단백질 및 본 발명의 단백질, (b) 화학식 I의 단백질 또는 본 발명의 단백질을 포함하는 면역원성 조성물, 또는 (c) (c1) 화학식 I의 단백질 또는 본 발명의 단백질 또는 (c2) 화학식 I의 단백질 또는 본 발명의 단백질을 포함하는 면역원성 조성물을 포함하는 백신의, 폐렴을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 용도를 제공한다.

하기의 실시예는 단지 예시용으로 예정된 것으로써, 어떠한 방식으로도 본 발명의 영역을 제한하고자 하는 것은 아니다.

실시예에서, 하기의 용어들은 지정된 의미를 가진다:

6xhis = 6개의 히스티딘;

xg = 원심력 (중력수(number gravities))

AS = 알라닌 세린

BSA =소 혈청 알부민;

℃ = 섭씨 온도;

CaCl₂ = 칼슘 클로라이드;

CD = 원형 이색성(circular dichroism);

CHCl₃ = 클로로포름;

CH₃CN = 아세토니트릴;

CO₂ = 이산화 탄소;

Da = 달톤;

DNA = 데옥시리보핵산;

DO = 용존 산소;

DSC = 시차 주사 열량측정법;

EDTA = 에틸렌디아민테트라아세트산;

h = 시간;

H₂O = 물;

H₂O₂ = 수소 퍼옥시드;

HCDI = 고 세포 밀도 유도;

HCl = 수소 클로라이드;

His = his = 히스티딘;

IMAC = 고정된 금속 친화성 크로마토그래피;

IPTG = 이소프로필 β-D-1-티오갈락토피라노시드;

kVolts = 킬로볼트;

L = 리터;

LB = 루리아-베르타니(Luria-Bertani);

LCDI = 저 세포 밀도 유도;

MeOH = 메탄올;

ml = 밀리리터;

NaCl = 나트륨 클로라이드;

RPM = rpm = 분 당 회전수;

min = 분;

mM = 밀리몰;

㎍ = 마이크로그램;

μL = 마이크로리터;

MW = 분자량;

m/z = 질량/전하;

NaCl = 나트륨 클로라이드;

NaPO₄ = 나트륨 포스페이트;

ng = 나노그램;

NH₄OH = 암모늄 히드록시드;

nm = 나노미터;

O.D. = 광학 밀도;

PBS = 포스페이트 완충 식염수;

PCR = 폴리머라제 연쇄 반응;

psi = 제곱 인치 당 파운드;

PVDF = 폴리비닐리덴 디플루오라이드;

SDS-PAGE = 나트륨 도데실 술페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동;

TFA = 트리플루오로아세트산;

Tm = 융점;

Tm₁ = 제1 융점;

Tm₂ = 제2 융점;

w/v = 중량/부피.

[ 실시예 ]

실시예 1: 단백질 구축물

추가적인 아미노산들을 사용하여 그리고 그것 없이, 상이한 UspA2 단편들을 사용하여 단백질 구축물을 제조하였다. 하기 표에 제조된 단백질 구축물들을 기술하였다.

<표 2>

UspA2 단백질을 포함하는 단백질 구축물

표 2에 열거된 각 단백질 구축물의 DNA 및 아미노산 서열을 하기에 제시한다.

단백질 구축물 서열:

MC-001 (DNA) - 서열식별번호: 52

MC-001 (단백질) - (M) ( UspA2 아미노산 30-540) ( ASHHHHHH ) 서열식별번호: 53

MC-002 (DNA) - 서열식별번호: 54

MC-002 (단백질) - (M) ( UspA2 아미노산 30-540) 서열식별번호: 55

서열식별번호: 56

서열식별번호: 57

MC-003 (DNA) - 서열식별번호: 87

MC-003 (단백질) - (M) ( UspA2 아미노산 30-540) (H) 서열식별번호: 88

MC-004 (DNA) - 서열식별번호: 58

MC-004 (단백질) - (M) ( UspA2 아미노산 30-540) ( HH ) 서열식별번호: 59

MC-005 (DNA) - 서열식별번호: 60

MC-005 (단백질) - (M) ( UspA2 아미노산 30-519) ( ASHHHHHH ) 서열식별번호: 61

MC-006 (DNA) - 서열식별번호: 62

MC-006 (단백질) - (M) ( UspA2 아미노산 30-519) 서열식별번호: 63

MC-007 (DNA) - 서열식별번호: 64

MC-007 (단백질) - (M) ( UspA2 아미노산 30-564) ( ASHHHHHH ) 서열식별번호: 65

MC-008 (DNA) - 서열식별번호: 66

MC-008 (단백질) - (M) ( UspA2 30-564) ( HH ) 서열식별번호: 67

MC-009 (DNA) - 서열식별번호: 68

MC-009 (단백질) - (M) ( UspA2 31-564) ( HH ) 서열식별번호: 69

MC-010 (DNA) - 서열식별번호: 70

MC-010 (단백질) - (M) ( UspA2 아미노산 30-564) 서열식별번호: 71

MC-011 (DNA) - 서열식별번호: 72

MC-011 (단백질) - (M) ( UspA2 아미노산 31-540) ( ASHHHHHH ) 서열식별번호: 73

벡터 구축 및 형질전환

균주 ATCC 25238로부터의 UspA2의 DNA 서열 - 서열식별번호: 74

균주 ATCC 25238로부터의 UspA2의 단백질 서열 - 상기한 바와 같은 서열식별번호: 1

벡터 구축

구축물 MC-001을 생성시키기 위하여, 클로닝을 용이하게 하는 NdeI/ XhoI 제한 부위 (개시 메티오닌은 NdeI 부위에 의해 코딩됨), 및 AS (알라닌 세린) 아미노산 링커 및 6xhis 아미노산에 해당하는 DNA 서열을 포함하는 UspA2 유전자 단편 (균주 ATCC 25238의 아미노산 30 내지 540)을 코딩하는 DNA 단편을 코돈-최적화하고 (비-천연), 진아트(GENEART) (미국 등록 상표)에 의해 합성하였다. 코돈-최적화는 최적의 발현을 위하여 에스케리키아 콜리(Escherichia coli)에서의 코돈 용법과 더 잘 맞도록, 아미노산 서열은 변화시키지 않으면서 뉴클레오티드 서열을 천연 서열로부터 변화시키는 것을 의미한다. NdeI/ XhoI 제한 부위를 사용하여, 상기 UspA2 단편을 pET-26b 발현 벡터에 표준 방법에 따라 클로닝하였다.

MC-002, MC-003 및 MC-004 구축물을 생성시키기 위해서는, 주형으로서의 MC-001 구축물, 프라이머인 UspA2Nde opt (메티오닌 개시 코돈을 포함함), 그리고 각각 프라이머인 UspA2opt 델타 His, A2opt 1His 델타 AS 및 A2opt 2His 델타 AS를 사용하여 폴리머라제 연쇄 반응을 수행함으로써, UspA2 유전자 단편 (균주 ATCC 25238의 아미노산 30-540)을 증폭하였다. NdeI/ XhoI 제한 부위를 사용하여, 상기 UspA2 단편을 pET-26b 발현 벡터에 표준 방법에 따라 클로닝하였다.

구축물 MC-005를 생성시키기 위해서는, 프라이머인 UspA2Nde opt (메티오닌 개시 코돈을 포함함) 및 R 델타 헤어핀 A2opt His와 함께 주형으로서의 MC-001 벡터를 사용하여 폴리머라제 연쇄 반응을 수행함으로써, UspA2 유전자 단편 (균주 ATCC 25238의 아미노산 30-519)을 증폭하였다. NdeI 제한 부위에 해당하는 DNA 서열은 5' 프라이머에 도입하였으며, XhoI 제한 부위는 3' 프라이머에 도입하였다. 또한, AS 아미노산 링커 및 6xhis 아미노산에 해당하는 DNA 서열은 3' 프라이머로 도입하였다. 다음에, 생성된 PCR 생성물을 pET-26b(+) 클로닝 벡터 (노바겐(NOVAGEN) (미국 등록 상표))에 삽입하였다.

구축물 MC-006을 생성시키기 위하여, 프라이머인 UspA2Nde opt (메티오닌 개시 코돈을 포함함) 및 델타 His 델타 나선과 함께 주형으로서의 MC-005 구축물을 사용하여 폴리머라제 연쇄 반응을 수행함으로써, UspA2 유전자 단편 (균주 ATCC 25238의 아미노산 30-519)을 증폭하였다. NdeI 제한 부위에 해당하는 DNA 서열은 5' 프라이머에 도입하였으며, XhoI 제한 부위는 3' 프라이머에 도입하였다. 다음에, 생성된 PCR 생성물을 pET-26b(+) 클로닝 벡터 (노바겐 (미국 등록 상표))에 삽입하였다.

구축물 MC-007을 생성시키기 위하여, 클로닝을 용이하게 하는 NdeI/ XhoI 제한 부위 (개시 메티오닌은 NdeI 부위에 의해 코딩됨), 및 AS 아미노산 링커 및 6xhis 아미노산에 해당하는 DNA 서열을 포함하는 UspA2 유전자 단편 (균주 ATCC 25238의 아미노산 30 내지 564)을 코딩하는 DNA 단편을 코돈-최적화하고, 진아트 (미국 등록 상표)에 의해 합성하였다 (플라스미드 1026399). NdeI/ XhoI 제한 부위를 사용하여, 상기 UspA2 단편을 pET-26b 발현 벡터에 표준 방법에 따라 클로닝하였다.

구축물 MC-008을 생성시키기 위하여, 프라이머인 UspA2Nde opt (메티오닌 개시 코돈을 포함함) 및 2His 나선 델타AS와 함께 주형으로서의 MC-007 구축물을 사용하여 폴리머라제 연쇄 반응을 수행함으로써, UspA2 유전자 단편 (균주 ATCC 25238의 아미노산 30-564)을 증폭하였다. NdeI 제한 부위에 해당하는 DNA 서열은 5' 프라이머에 도입하였으며, XhoI 제한 부위는 3' 프라이머에 도입하였다. 다음에, 생성된 PCR 생성물을 pET-26b(+) 클로닝 벡터 (노바겐 (미국 등록 상표))에 삽입하였다.

구축물 MC-009를 생성시키기 위하여, 주형으로서의 1026399 플라스미드 및 프라이머인 N-말단 cyto Abis (메티오닌 개시 코돈을 포함함) 및 2His 나선 델타AS를 사용하여 폴리머라제 연쇄 반응을 수행함으로써, UspA2 유전자 단편 (균주 ATCC 25238의 아미노산 31-564)을 증폭하였다. NdeI 제한 부위에 해당하는 DNA 서열은 글루타민 결실을 포함하는 5' 프라이머에 도입하였으며, XhoI 제한 부위는 2개의 히스티딘 잔기를 포함하는 3' 프라이머에 도입하였다. 다음에, 생성된 PCR 생성물을 pET-26b(+) 클로닝 벡터 (노바겐 (미국 등록 상표))에 삽입하였다. 최종 구축물의 DNA 서열분석을 수행함으로써, 올바른 서열을 확인하였다.

구축물 MC-010을 생성시키기 위하여, 프라이머인 UspA2Nde opt (메티오닌 개시 코돈을 포함함) 및 cyto 나선 dHis dAS와 함께 주형으로서의 MC-007 구축물을 사용하여 폴리머라제 연쇄 반응을 수행함으로써, UspA2 유전자 단편 (균주 ATCC 25238의 아미노산 30-564)을 증폭하였다. NdeI 제한 부위에 해당하는 DNA 서열은 5' 프라이머에 도입하였으며, XhoI 제한 부위는 3' 프라이머에 도입하였다. 다음에, 생성된 PCR 생성물을 pET-26b(+) 클로닝 벡터 (노바겐 (미국 등록 상표))에 삽입하였다.

구축물 MC-011을 생성시키기 위하여, 프라이머인 N-말단 cyto Abis (메티오닌 개시 코돈을 포함함) 및 N-말단 역방향(reverse)과 함께 주형으로서의 MC-001 구축물을 사용하여 폴리머라제 연쇄 반응을 수행함으로써, UspA2 유전자 단편 (균주 ATCC 25238의 아미노산 31-540)을 증폭하였다. NdeI 제한 부위에 해당하는 DNA 서열은 5' 프라이머에 도입하였으며, XhoI 제한 부위는 3' 프라이머에 도입하였다. 다음에, 생성된 PCR 생성물을 pET-26b(+) 클로닝 벡터 (노바겐 (미국 등록 상표))에 삽입하였다.

증폭에 사용된 PCR 프라이머 서열들의 상세한 목록은 하기 표 3에 나타내었다. 폴리머라제 연쇄 반응은 익스팬드 하이 피델리티(Expand High Fidelity) PCR 시스템 키트 (로슈(Roche))를 사용하여 제조업체의 권장사항에 따라 수행하였다. 라이게이션은 래피드(Rapid) DNA 라이게이션 키트 (로슈)를 사용하여 제조업체의 권장사항에 따라 수행하였다.

<표 3>

UspA2 증폭에 사용된 PCR 프라이머 서열

형질전환

CaCl₂-처리 세포를 사용하는 표준 방법에 따라 (문헌 [Hanahan D. ≪ Plasmid transformation by Simanis. ≫ In Glover, D. M. (Ed), DNA cloning. IRL Press London. (1985): p. 109-135.]) 플라스미드 DNA를 사용하여 에스케리키아 콜리 (이. 콜리 ) BLR (DE3), 변형 BLR (DE3) 또는 B834 (DE3) 세포를 형질전환시켰다. 간단하게 말하자면, BLR (DE3) 적격 세포를 얼음 상에서 천천히 해동시켰다. 50-100 μl의 적격 세포를 사용하여 대략 4 μl의 플라스미드 (10-100 ng)를 혼합하였다. 이후, 이와 같은 배합물을 얼음 상에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 형질전환 반응을 수행하기 위하여, 상기 배합물을 42 ℃에서 30초 동안 펄스 가열한 다음, 얼음 상에서 2분 동안 인큐베이션하였다. 대략 0.5 ml의 SOC 배지 (이화물 억제를 수반하는 초 최적 브로스)를 형질전환된 세포에 첨가하고, 세포 배양물을 37 ℃에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 루리아-베르타니 (LB) 아가 상에 50 ㎍/ml의 카나마이신과 함께 플레이팅하였다. 대략 150 μl의 형질전환된 세포 배양물을 플레이팅하고, 37 ℃에서 밤새 인큐베이션하였다.

BLR (DE3): BLR은 BL21 (F- ompT hsdSB(rB-mB-) gal dcm (DE3)의 recA ^- 유도체이다. 재조합 단백질의 발현에 사용되는 이와 같은 이. 콜리 균주는 플라스미드 단량체 수율을 향상시키며, 반복 서열을 포함하는 표적 플라스미드안정화하는 것을 도울 수 있거나, 그의 생성물이 DE3 프로파지의 손실을 야기할 수 있다 (문헌 [Studier, F.W. (1991) J. Mol. Biol. 219: 37-44]). 이 . 콜리 BLR (DE3)의 상세한 유전형에 대해서는 노바겐 (미국 등록 상표)에 의해 공개되어 있다 (F- ompT hsdSB (rB-mB-) gal dcm Δ(srl-recA)306::Tn10 (TetR) (DE3)).

B834 (DE3)는 BL21의 모 균주이다. 이 숙주는 메티오닌 영양요구주로써, 결정학용 35S-메티오닌 및 셀레노메티오닌을 사용한 표적 단백질의 고도 특이성 활성 표지를 가능하게 한다. 이 . 콜리 B834 (DE3)의 상세한 유전형에 대해서는 노바겐 (미국 등록 상표)에 의해 공개되어 있다: F^- ompT hsdS _B (r_B-m_B-) gal dcm met (DE3).

변형 BLR (DE3): (포스포)글루코노일화를 방지하기 위하여, BLR (DE3) 게놈에 위치되어 있는 바이오틴 좌위에 Pgl 유전자가 삽입되어 있다. 또한, Ile-Val 치환을 방지하기 위하여, 트레오닌 데아미나제 유전자의 C219Y 돌연변이가 보정되어 있다. 유전형: (F- ompT hsdSB (rB-mB-) gal dcm Δ(srl-recA)306::Tn10 (TetR); Δ(bioA-bioD)::Pgl; TD + (C219Y) (DE3).

실시예 2: 진탕 플라스크를 사용한 단백질 발현

재조합 플라스미드를 사용하여 형질전환된 에스케리키아 콜리 균주를 사용하여 100 ml의 LB 브로스 (벡톤, 디킨슨 앤드 캄파니(Becton, Dickinson and Company)) ± 1% (중량/부피, w/v) 글루코스 (라보라토이레(Laboratoire) MAT, 카탈로그 번호: GR-0101) 및 50 ㎍/ml의 카나마이신 (시그마(Sigma))을 접종하였다. 이와 같은 예비배양물을 대체적으로 37 ℃에서 밤새 성장시켰다. 예비배양물 12 ml를 사용하여 500 ml LB 브로스 + 50 ㎍/ml 카나마이신을 접종하였다. 배양물을 150 RPM의 교반을 동반하여 37 ℃에서 ~0.6의 O.D._600nm에 도달할 때까지 인큐베이션하였다.

~0.6의 O.D._600nm에서, 1 mM 이소프로필 β-D-1-티오갈락토피라노시드 (IPTG; EMD 케미칼스 인크.(EMD Chemicals Inc.), 카탈로그 번호: 5815)의 첨가에 의해 재조합 단백질의 발현에 대해 BLR (DE3) 배양물을 유도한 후, 150 RPM으로 교반하면서 23 ℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 유도 기간 후, 배양물을 6370g로 20분 동안 원심분리하고, 350 ml 배양물로부터의 펠렛을 -20 ℃에서 별도로 냉동시켰다.

실시예 3: 포스페이트 완충제를 사용한 단백질 정제 (MC-001 구축물 및 MC-011 구축물)

진탕 플라스크에서의 인큐베이션 후 수득된 각 박테리아 펠렛을 10 mM NaCl 및 로슈 콤플리트(Roche COMPLETE) (미국 등록 상표) 프로테아제 억제제 칵테일 (1 정제/50 ml 완충제)을 함유하는 30 ml의 20 mM 칼륨 포스페이트 완충제 (pH 8.0)에 재현탁하였다. 3× 프렌치 프레스(French Press) 추출 (20 000 psi)에 의해 세포 용해를 수행하고, 23700g에서의 30분 원심분리에 의해 투명화를 수행하였다. 상청액을 수확하여, 0.22 ㎛에서 여과하였다. 고정된 금속 친화성 크로마토그래피 (IMAC)에서 10 mM NaCl을 함유하는 20 mM 칼륨 포스페이트 완충제 (pH 8.0) 또는 500 mM 아르기닌을 함유하는 PBS 완충제 pH 8.0으로 미리 평형화된 XK16 컬럼 및 20 ml NiNTA 수지 (퀴아젠(Qiagen))를 사용하여 6xHis 태그부착된-단백질을 정제하였다. 가용성 성분들을 4 ml/분 이하로 적재하였다 ("유통 분획 생성"). 컬럼에 적재한 후, 10 mM NaCl을 함유하는 60 ml의 20 mM 칼륨 포스페이트 완충제 (pH 8.0)를 사용하여 4 ml/분의 속도로 컬럼을 세척함으로써, "세척 분획 #1"을 생성시켰다. 동일한 완충제 + 10 mM 이미다졸을 사용한 제2 세척을 수행함으로써, "세척 분획 #2"를 생성시켰다. 200 또는/및 500 mM 이미다졸을 함유하는 동일한 완충제를 사용하여 용리를 수행하였다.

나트륨 도데실 술페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 (SDS-PAGE)에 의해, 용리 분획으로부터의 샘플을 분석하였다. 10 mM NaCl을 함유하는 5 리터의 20 mM 칼륨 포스페이트 완충제 (pH 8.0)에 대해 단백질을 함유하는 샘플을 투석하였다. 로우리법(Lowry method)을 사용하여 단백질 농도를 측정하였다.

실시예 4: 아르기닌 함유 완충제를 사용한 단백질 정제 (MC-001, MC-005 및 MC-007)

진탕 플라스크 (실시예 3) 또는 발효기 (실시예 5)에서의 인큐베이션 후 수득된 각 박테리아 펠렛을 30 ml PBS 완충제 + 500 mM 아르기닌 pH 8.0 및 로슈 콤플리트 (미국 등록 상표) 프로테아제 억제제 칵테일 (1 정제/50 ml 완충제)에 재현탁하였다. 대안적으로, 500 mM의 아르기닌 pH 8.0 및 로슈 콤플리트 (미국 등록 상표) 프로테아제 억제제 칵테일 (1 정제/50 ml 완충제)를 함유하는 90 ml의 PBS 완충제에 발효 세포 페이스트 (

7 g)를 재현탁하였다.

2 또는 3× 프렌치 프레스 추출 (20 000 psi)에 의해 세포 용해를 수행하고, 4 ℃ 23 700g에서의 30분 원심분리에 의해 투명화를 수행하였다. 상청액을 수확하여, 0.22 ㎛에서 여과하였다. 고정된 금속 친화성 크로마토그래피 (IMAC)에서 PBS 완충제 + 500 mM 아르기닌 pH 8.0으로 미리 평형화된 XK16 컬럼 및 80 ml NiNTA 수지 (퀴아젠)를 사용하여 6xHis 태그부착된-단백질을 정제하였다. 가용성 성분들을 4 ml/분 이하로 적재하였다 ("유통 분획 생성"). 컬럼에 적재한 후, 동일한 완충제로, 다음에는 10 mM NaCl을 함유하는 20 mM 칼륨 포스페이트 완충제 (pH 8.0)를 사용하여 4-6 ml/분의 속도로 컬럼을 세척함으로써, "세척 분획 #1"을 생성시켰다. 동일한 완충제 + 10 mM 이미다졸을 사용한 제2 세척을 수행함으로써, "세척 분획 #2"를 생성시켰다. 동일한 완충제 + 200 mM 이미다졸 또는 500 mM 이미다졸을 사용하여 용리를 수행하였다. 다른 용리 바이알에서, 5 mM EDTA 최종 농도를 첨가하였다.

나트륨 도데실 술페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 (SDS-PAGE)에 의해, 용리 분획으로부터의 샘플을 분석하였다. 10 mM NaCl 및 5 mM EDTA를 함유하는 5 리터의 20 mM 칼륨 포스페이트 완충제 (pH 8.0)에 대해 단백질을 함유하는 샘플을 투석하였다. 로우리법을 사용하여 단백질 농도를 측정하였다.

이와 같은 프로토콜은 다른 6xHis 태그부착된-단백질과 함께 사용될 수도 있다.

실시예 5: 발효

하기의 발효 절차가 사용될 수 있다: 사용되는 종자는 특정 항원 후보 재조합 단백질 구축물을 코딩하는 서열을 포함하는 pET26b 유도체를 사용하여 형질전환된 플라스크-성장 에스케리키아 콜리 BLR(DE3) 또는 BLR(DE3)-유도체 균주의 냉동 분취량이었다.

사용 종자 (WS)는 냉동 저장으로부터 제거하여, 해동한 후, 예비-배양 배지를 포함하는 에를렌마이어 플라스크를 접종하는 데에 사용하였다. 종자 및 플라스크 배양물의 조작은 라미나르 에어 플로우(Laminar Air Flow) (LAF) 후드 또는 생물학적 안전 캐비넷 (BSC)하에서 무균으로 수행하였다. 예비-배양 플라스크는 200 RPM의 교반 속도하에 1.0 내지 3.0 사이의 650 nm에서의 광학 밀도 (OD_650nm)에 도달하는 데에 필요한 시간, 통상적으로는 4-6 시간 사이 동안 통상적으로 30 ℃ - 37 ℃ 사이에서 인큐베이션하였다.

클린-인-플레이스(Clean-in-Place) 후 이어지는 자동화된 스팀 멸균 순서에 의해, 20 L 발효기를 준비하였다. 개시 배지를 무균으로 발효기로 옮겼다. 자동 pH 조절을 위하여, NH₄OH 25%로 충전된 병을 무균으로 발효기에 연결하였다. NH₄OH 용액의 첨가에 의해, 개시 배지의 최초 pH를 목표 pH로 조정하였다. 주사기를 사용하여 헤드-플레이트의 격벽을 통해 조사된 소포제를 첨가하였다. 공급물 배지로 충전된 병을 무균으로 발효기에 연결하였다. 공급물 첨가는 pO2-연속단계 (용존 산소 조절) 또는 사전-프로그래밍 공급물-곡선 중 어느 하나에 의해 조절하였다. 교반은 pO2-연속단계 또는 사전-프로그래밍 교반-곡선 중 어느 하나에 의해 조절하였다.

최초 발효기 파라미터는 통상적으로 하기와 같다:

ㆍ 온도: 28 ℃ - 32 ℃

ㆍ 압력: 0.5 barg (7 psi)

ㆍ 기류 속도: 2 VVM (분 당 용기 부피)

ㆍ pH: NH₄OH 25%의 첨가에 의해 6.8로 조절.

이와 같은 예비-배양물의 분취량 (통상적으로 5 ml - 50 ml 사이)을 사용하여, 발효기 헤드-플레이트상 격벽을 통한 주사기 첨가에 의해 개시 발효기 배지를 접종하였다. 발효 배양의 단계는 하기였다:

ㆍ 배치 단계: 개시 배지 중 탄소원을 사용하여 바이오매스가 누적됨.

ㆍ 공급-배치 단계: pO2-연속단계 조절 또는 사전-프로그래밍 공급물 곡선 중 어느 하나에 따라 공급물 배지가 도입됨. 공급물 배지 중 탄소원 상에 바이오매스 누적이 계속됨.

ㆍ 유도 단계: 발효기 내 배양물에 대한 IPTG 용액의 첨가에 의해 재조합 단백질 항원의 발현이 유도됨.

수확시에는, 통상적으로 배양물을 1 L 원심분리 병에 수집하여 원심분리함으로써, 액체 상청액 분획으로부터 고체 펠렛 (세포-페이스트) 분획을 분리하였다. 상청액은 폐기하고, 습윤 세포 중량 (고체 펠렛)을 기록한 후, 세포-페이스트 백을 -20 ℃로 저장하였다.

하기의 절차가 사용될 수도 있다:

에스케리키아 콜리 표준 예비-배양

에스케리키아 콜리 균주의 냉동 종자 배양물을 사용하여, 각 표준 예비-배양물을 제조하였다. 이 균주는 평가될 특정 구축물을 코딩하는 서열을 포함하는 pET26b 유도체를 사용하여 형질전환된 BLR(DE3) 균주였다.

종자 배양물을 실온으로 해동하고, 400 μl를 사용하여 400 ml의 예비배양물 배지 (문헌 [Zabriskie et al. (J. Ind. Microbiol. 2: 87-95 (1987)]에 따라 적합화됨)를 포함하는 2 리터 에를렌마이어 플라스크를 접종하였다.

다음에, 접종된 플라스크를 37 ℃ (± 1 ℃) 및 200 rpm으로 인큐베이션하였다. 인큐베이션 6시간 후, 예비-배양을 중지하였다. 이와 같은 단계에서, 650 nm에서의 광학 밀도 (OD_650nm)는 약 2였다. 배양을 중지하자마자, 상기 예비-배양물을 사용하여 발효기 내 배지를 접종하였다.

20 L 규모 공급배치 발효

방법

20 리터 발효기 (바이오라피트(Biolafitte))를 사용하였다. 9 리터의 배치 단계 배지를 무균으로 발효기로 옮겼다. 염기 첨가에 의해, 배지의 pH를 6.8로 재조정하였다. 1 ml의 희석되지 않은 조사 소포제 (SAG 471)도 발효기에 첨가하였다. 다음에, 인큐베이션 전에, 온도 (28 ℃), 헤드 압력 (0.5 bar), 폭기 속도 (분 당 20 리터의 살포 공기) 및 개시 교반 속도 (300 rpm)를 설정하였다. 이와 같은 조건하에서 용존 산소의 농도는 100%이었다. 헤드 압력 및 폭기 속도는 발효 동안 일정한 수준으로 유지하였다.

인큐베이션은 하기 수학식에 따라 동등하게 10 ml OD650nm = 2인 예비-배양물 (실시예 2에서 상기한 바와 같이 제조됨)의 첨가에 의해 달성하였다:

배치 단계 동안 (0-15시간), 온도는 28 ℃로 유지하였다. 용존 산소의 농도는 20%로 설정하였다. 용존 산소 (DO)의 농도는 DO가 20% 미만으로 떨어지면 교반을 증가시키는 것에 의해 조절하였다. 글루코스 고갈은 DO의 증가를 초래하였으며, 동시에 교반의 감소를 초래하였다.

글루코스가 고갈되면, 7.0을 초과하여 증가하는 pH 신호를 바탕으로 공급 속도가 개시된다. 이와 같은 시점 이후로, 용존 산소가 20% 설정점 미만으로 떨어지려고 할 때마다 유량을 증가시킴으로써, 산소 요구량에 의해 공급 속도를 조절하였다. 이와 같은 단계에서, 교반 속도는 900 rpm으로 유지하였다.

공급-배치 단계 동안 (유도 전), 염기의 첨가에 의해 pH는 6.8로 유지하였으며, 온도는 30 ℃로 조절하였다.

두 가지 전략을 적용하여 단백질을 제조하였다: 배양물이 1 mM IPTG (이소프로필-베타-D-티오갈락토피라노시드)를 사용하여 통상적으로 배양 40시간 후에 도달되는 80±5의 광학 밀도에서 유도되는 경우, "고 세포 밀도 유도" (HCDI)를 적용하였다. 온도는 28 ℃로 유지하였으며, 공급 속도는 역시 900 rpm에서의 일정한 교반 속도를 사용하여 산소 요구량에 의해 조절하였다.

"저 세포 밀도 유도" (LCDI) 공정은 보통 배양 24시간 후에 달성되는 40±5의 광학 밀도에서의 유도를 의미한다. 온도는 30 ℃로 감소시켰으며, 0.5 ml/분의 일정한 공급 속도를 적용하였다. 다음에, 1 mM의 IPTG를 배양물에 첨가하였다. 이와 같은 단계에서, DO 농도는 교반 속도를 조절하는 것에 의해 20%로 유지하였다.

인큐베이션 단계 종료시 (72시간)에는, 원심분리 (6,500×g, 1시간 동안 4 ℃)에 의해 세포 페이스트를 수집하여, -20 ℃로 저장하였다.

도 1 및 2는 HCDI 및 LCDI 공정을 사용하는 통상적인 발효 프로파일, 및 20 L-규모 공급-배치 발효 동안 모니터링된 파라미터들을 도시한다.

하기 표 4는 발효기에서 평가된 구축물들 및 각각에서 수득된 UspA2 수율을 제시한다.

<표 4>

도 3은 발효기에서 평가된 구축물들로부터의 표 4의 UspA2 수율을 그래프 형태로 도시한다.

이와 같은 도면에서, UspA2 수율은 구축물에 존재하는 히스티딘에 의해 영향을 받았다 (p<0.05, 일원, 3수준, 유형 II 아노바(ANOVA)). 공급-배치 발효의 0 내지 6개 잔기 사이에서 400%를 초과하여 수율이 증가함으로써, 히스티딘 잔기의 수와 UspA2 발효 수율 사이의 양의 상관관계가 관찰되었다.

반-나선 패턴에 첨가된 하나의 히스티딘 잔기가 (MC-003 구축물) 단백질 약 1 g/l의 UspA2 수율을 산출한다는 것 역시 관찰되었다.

실시예 6: 단백질 특성화

분석용 초원심분리

분석용 초원심분리를 사용하여 원심력에 반응하여 분자가 이동하는 속도를 측정함으로써, 단백질 샘플 내 상이한 종들의 용액에서의 균질성 및 크기 분포를 측정하였다. 이는 해당 분자 형상 및 질량에 따라 달라지는 침강 속도 실험에 의해 수득되는 상이한 종들의 침강 계수의 계산을 바탕으로 한다.

하기의 단백질 샘플들을 베크만-쿨터 프로테오메랩(Beckman-Coulter ProteomeLab) XL-1 분석용 초원심분리기에서 AN-60Ti 로터를 15 ℃로 평형화한 후에 28 000 RPM으로 회전시켰다.

a. MC-005 lot BMP53, 20 mM NaPO₄, 10 mM NaCl, pH 8.0 중 675 ㎍/ml

b. MC-001 lot BMP13, 20 mM NaPO₄, 10 mM NaCl, pH 8.0 중 545 ㎍/ml

c. MC-001 lot BMP14, 20 mM NaPO₄, 10 mM NaCl, pH 8.0 중 545 ㎍/ml

d. MC-001 lot BMP54, 20 mM NaPO₄, 10 mM NaCl, pH 8.0 중 445 ㎍/ml

e. MC-007 lot BMP70, 20 mM NaPO₄, 10 mM NaCl, pH 8.0 중 510 ㎍/ml

데이터 수집을 위하여, 5분마다 280 nm에서 133 내지 325 스캔을 기록하였다.

C(S)분포의 측정을 위하여, 프로그램 SEDFIT (국립보건원(National Institutes for Health)을 통하여 입수가능)을 사용하여 데이터 분석을 수행하였다. C(S) 분포는 분자 크기 및 입체형태의 함수인 해당 침강 계수에 의해 분리되는 거대분자 혼합물 중 상이한 성분들의 상대적 강도의 지표이다. SEDNTERP 소프트웨어를 사용하여 해당 아미노산 서열로부터 15 ℃에서의 단백질의 부분적 고유 부피 측정을 수행하였다. SEDNTERP (SEDNTERP는 뉴 햄프셔 대학교의 생물분자 상호작용 기술 센터(Biomolecular Interaction Technologies Center)를 통하여 분배 및 후원됨)는 15 ℃에서의 완충제의 점도 및 밀도를 측정하는 데에도 사용되었다.

샘플 100%로서의 전체 분포의 곡선하에서 총 면적으로 고려하고, 모든 종들의 기여에 의해 표시되는 이와 같은 총 면적 중 백분율을 계산하는 것에 의해, 모든 종들의 상대적 풍부도 측정을 수행하였다. C(M) 분포 (농도 대 분자량)에 비해 그것이 미가공 데이터 표시에 있어서 더 우수하다는 것을 고려하여, 상기 계산에는 C(S) 분포 플롯 (농도 대 침강 계수)을 사용하였다.

상이한 정제된 구축물들의 분석용 초원심분리는 정제 전 세포 용해 동안 500 mM L-아르기닌이 첨가되는 경우, C-말단 his 태그를 가지는 UspA2 Δ나선, UspA2 ½ 나선 및 UspA2 전체 나선이 주로 용액 중에 삼량체로서 존재한다는 관찰을 가능하게 하였다 (도 4, 5, 7 및 8).

세포 용해 동안 L-아르기닌이 첨가되지 않은 경우에는, UspA2 ½ 나선에서 비균질한 크기 분포가 관찰되었다. 두 가지 주요 군집이 관찰되었다. 이와 같은 단백질 제조물을 사용하여 AUC (분석용 초원심분리)에 의해 검출되는 종들의 분자량을 확인하는 것은 가능하지 않았는데, 분자량 추정에 필수적인 마찰 비가 균질 샘플로부터 계산되어야 했기 때문이다. 그러나, 침강 계수로 볼 때, 관찰된 종들 중 어느 것도 다른 샘플에서 관찰된 삼량체에 해당하는 것으로 보이지는 않았다.

도 4는 침강 속도 분석용 초원심분리에 의해 측정된 정제된 MC-005의 분자량 분포를 도시한다. 더 적은 비율의 삼량체의 이량체에 해당할 수 있는 더 높은 분자량의 올리고머와 함께, 단백질의 대부분은 삼량체로서 밝혀졌다.

도 5는 침강 속도 분석용 초원심분리에 의해 측정된 정제된 MC-001의 분자량 분포를 도시한다. 단백질의 대부분은 삼량체로서 밝혀졌다.

도 6은 침강 속도 분석용 초원심분리에 의해 측정된 정제된 MC-001의 분자량 분포를 도시한다. 샘플은 다수의 종들을 나타내고 있으며, 고도로 다분산성이었다. 검출된 주요 종들의 침강 계수가 다른 군에서 정상적으로 검출되는 삼량체들 중 하나에 해당하지는 않았다.

도 7은 침강 속도 분석용 초원심분리에 의해 측정된 정제된 MC-001의 분자량 분포를 도시한다. 단백질의 대부분은 삼량체로서 밝혀졌다.

도 8은 침강 속도 분석용 초원심분리에 의해 측정된 정제된 MC-007의 분자량 분포를 도시한다. 단백질의 대부분은 삼량체로서 밝혀졌다.

원형 이색성 /이차 구조

원형 이색성 (CD)을 사용하여 구조적 비대칭으로 인한 좌편광 대 우편광의 흡수 차이를 측정하는 것에 의해, 단백질의 이차 구조 조성을 측정하였다. 원-UV 영역 (190-250 nm)에서의 CD 스펙트럼의 형태 및 크기는 단백질이 베타-시트, 알파-나선 또는 무작위 코일 구조를 나타내는지 여부에 따라 상이하다. 주어진 단백질 샘플에서의 각 이차 구조 유형의 상대적 풍부도는 참조 스펙트럼과의 비교에 의해 계산될 수 있었다.

원 UV 스펙트럼은 자스코(Jasco) J-720 분광편광계에서 1 nm의 해상도 및 밴드폭으로 178 nm로부터 250 nm까지 0.01 cm의 광학 경로를 사용하여 측정하였다. 셀의 온도는 펠티에르(Peltier) 자동온도조절 RTE-111 셀 블록에 의해 상이한 온도로 유지하였다. 측정 동안, 10 L/분의 질소 유량을 유지하였다.

하기 단백질 구축물들의 농도를 20 mM NaPO4, 10 mM NaCl, pH 8.0 완충제 중 400 ㎍/ml로 조정하였다.

a. 20 mM NaPO4, 10 mM NaCl, pH 8.0 중 MC-005 lot BMP53

b. 20 mM NaPO4, 10 mM NaCl, pH 8.0 중 MC-001 lot BMP13

c. 20 mM NaPO4, 10 mM NaCl, pH 8.0 중 MC-001 lot BMP14

d. 20 mM NaPO4, 10 mM NaCl, pH 8.0 중 MC-001 lot BMP54

e. 20 mM NaPO4, 10 mM NaCl, pH 8.0 중 MC-007 lot BMP70

이차 구조의 계산은 하기의 알고리즘을 사용하여 수행하였다:

Selcon 3 (문헌 [Sreerama and Woody, Anal. Biochem. (1993), 209, 32]; [Sreerama and Woody, Biochemistry, 33, 10022-25 (1994)]; [Sreerama et al. Protein Science, 8, 370-380 (1999)]; [Johnson W.C.Jr.,Proteins:Str.Func.Genet.35, 307-312 (1999)])

CDSSTR (문헌 [Johnson W.C. Proteins:Struc.Func,Genet. 35, 307-312 (1999)], [Sreerama. N. (Anal. Biochem., 287, 252 (2000)]에 의해 변형됨).

표시된 결과는 두 알고리즘을 사용하여 계산된 백분율의 평균으로써, 5% 오차 한계를 적용하였다.

발효기 발현 단백질에 대한 이차 구조 계산의 결과를 5%의 오차 한계를 고려하여 하기 표 5에 나타내었다.

<표 5>

22 ℃에서 계산된 이차 구조

계산은 208 및 220 nm에서의 강도를 최소치로 하여 나선 함량이 증가하는 스펙트럼의 형태 및 시각적 분석과 일치하였다. 단백질은 베타 구조의 존재를 수반하여, 높은 비율의 나선 구조로 구성되었다.

도 9에서의 스펙트럼의 중첩은 구축물들 사이에 유의성 있는 형태 차이가 없음을 보여준다. MC-005 나선의 스펙트럼은 C-말단 나선의 부재와 연관된 더 낮은 알파 구조에 기인할 수 있는 더 낮은 강도를 보여준다.

도 9는 단백질 이차 구조에 대한 암시를 제공하는 UspA2 구축물 MC-001, MC-005 및 MC-007의 원-UV 원형 이색성 스펙트럼을 도시한다. 스펙트럼의 중첩은 절반 및 전체 C-말단 나선을 포함하는 구축물이 그의 이차 구조에 있어서 검출가능한 차이가 없었던 반면, 나선이 없는 구축물은 상이한 이차 구조 함량에 기인할 수 있는 강도의 차이를 가지는 스펙트럼을 생성시킨다는 것을 분명하게 보여주었다.

열적 언폴딩

열적 언폴딩 동안의 상이한 온도에서의 원-UV CD 스펙트럼의 측정은 MC-005가 MC-007에 비해 열적으로 덜 안정하다는 것을 암시하였다. MC-005에 대해 33 ℃에서 관찰된 스펙트럼은 언폴딩된 단백질의 통상적인 스펙트럼과 유사하였다. MC-007 구축물의 경우, 33 ℃에서 이차 구조의 부분적인 상실이 관찰되기는 하지만, 완전한 언폴딩는 35 ℃ 내지 37 ℃ 사이에서 이루어지는 것으로 보였다. 이는 전체 나선 포함 구축물 MC-007의 더 높은 열적 안정성의 표시일 수 있다.

도 10은 MC-005 (UspA2 Δ나선 + 6His)의 열적 언폴딩 동안의 원형 이색성에 의한 이차 구조 모니터링을 도시한다. 스펙트럼의 시각적 분석은 단백질이 33 ℃에서 그의 이차 구조의 대부분을 상실한다는 것을 분명하게 보여주었다.

도 11은 MC-007 (UspA2 + 나선 + 6His)의 열적 언폴딩 동안의 원형 이색성에 의한 이차 구조 모니터링을 도시한다. 스펙트럼의 시각적 분석은 이차 구조의 상실이 나선이 없는 구축물에 비해 더 느리다는 것을 보여주었다. 구조 변화는 33 ℃로의 가열시 검출가능하지만, 완전한 언폴딩는 35 ℃ 내지 37 ℃ 사이에서 이루어지는 것으로 보였다.

시차 주사 열량법 ( DSC ) 열적 언폴딩

단백질의 열적 안정성에 대한 C-말단 나선 변형의 효과를 평가하기 위하여, 상이한 UspA2 구축물들의 열적 전이를 비교하였다.

마이크로칼(MicroCal) (GE 헬스케어(Healthcare) 계열)의 VP-DSC에서 분석을 수행하였다. 완충제 20 mM NaPO4, 10 mM NaCl, 5 mM EDTA, pH 8을 참조로서 사용하고, 스캔으로부터 차감하였다. 단백질을 최초 온도에서 15분 동안 평형화한 후, 이어서 10 ℃에서 60 ℃까지 90 ℃/시간의 가열 속도로 온도 경사 DSC 스캔을 수행하였다.

MC-001 및 MC-007 구축물에서는 2회의 전이가 검출되었으며, MC-005에서는 1회만 검출되었다. 상이한 구축물들의 전이 값 (또는 Tm)은 하기 표 6에서 찾아볼 수 있다.

3종 단백질 모두의 더 낮은 Tm은 32 ℃ 부근이었던 반면, 주된 차이는 제2 Tm의 값이었다. 전체 나선을 포함하는 구축물 (MC-007)이 절반 나선 (MC-001)의 34.5 ℃에 비해 37.5 ℃에서 더 높은 Tm을 가졌다.

MC-001 및 MC-007의 경우, 32 ℃ 부근의 제1 Tm은 가역적이었던 반면, 더 높은 Tm은 비가역적인 것으로 나타났다. MC-005의 경우, 검출된 유일한 Tm은 비가역적이었다.

이는 전체 나선 포함 구축물 MC-007의 더 높은 열적 안정성의 표시일 수 있다.

<표 6>

DSC에 의해 측정된 UspA2 구축물의 융점

질량 분광측정법

CHCl₃/MeOH/H₂O 시스템을 사용한 단백질 침전에 의해, UspA2 단백질 샘플을 제조하였다. 에펜도르프 튜브의 저부에서 단백질 펠렛을 원심분리한 후, 질소하에서 천천히 건조하였다. 다음에, 건조된 펠렛을 2 μl의 순수 포름산에 용해시킨 후, 3 μl의 초순수 물 및 5 μl의 시나핀산을 사용하여 희석하였다. MALDI-TOF (매트릭스-보조 레이저 탈착/이온화 후 이어지는 비행-시간(Time-Of-Flight 분광측정법 분석기) 분석용 매트릭스로 사용된 시나핀산은 최종 농도 0.1%의 TFA가 보충된 50% CH₃CN/50% H₂O 중에서 제조하였다.

1 μl의 샘플 + 매트릭스 혼합물을 브루커(Bruker) 384 그라운드 스테인리스강 MALDI 표적상에 반점화하고, 실온 및 주변 압력에서 결정화를 위하여 건조되도록 하였다 (건조 액적법).

브루커 울트라플렉스(Bruker Ultraflex) 2 MALDI-TOF 질량 분광측정기 (브루커 달토닉스(Bruker Daltonics), 독일 브레멘 소재)에서 양이온화 및 선형 모드로 UspA2 질량 분광측정법 분석을 수행하였다. 시나핀산 매트릭스에서 공-결정화된 단백질 샘플을 스마트빔 레이저(smartbeam laser)로 조사하였다. 25 kVolt의 가속 전압을 사용하여 10.000-100.000 Da 질량 범위에 걸쳐 무손상 UspA2 단백질의 질량 측정을 수행하였다. 가능한 한 최고의 단백질 신호를 수득하고 임의의 단편화는 물론 바탕 과-이온화 현상을 피하기 위하여, 레이저 감쇠를 미세-조정하였다. 질량 분광측정기의 보정은 동종 매트릭스를 사용하는 근외부법(close external method)으로, 그리고 시중의 브루커 단백질 보정 혼합물 2를 사용하여, 하기 보정인자에서의 정밀한 측정에 의해 수행하였다: m/z 22307 Da에서의 단백질 A의 [M+2H]²⁺ (이온화 동안의 단백질에의 2개 H+ 이온 첨가 후 MS 검출기에 의해 측정되는 질량) 종, m/z 23982 Da에서의 트립시노겐의 [M+H]⁺ 종, m/z 44613 Da에서의 단백질 A의 [M+H]⁺ 종, 및 m/z 66431 Da에서의 소 알부민의 [M+H]⁺ 종. 제시되는 각 스펙트럼은 500회 개별 촬영의 합계로부터 산출하였다.

하기의 샘플들을 분석하였다: 진탕 플라스크 lot opt-01에서 제조된 N-말단에 MQAK 아미노산들을 포함하는 MC-001 구축물 (서열식별번호: 85), 진탕 플라스크 lot BMP37에서 제조된 N-말단에 MAK 아미노산들을 포함하는 MC-011 구축물.

하기 표 7 및 도 12에서, N-최말단에 MQAK 아미노산들을 포함하는 MC-001 단백질 (서열식별번호: 85)은 57565 Da의 예상 질량과 비교한 57427 Da의 측정된 분자 질량으로 나타나는 바와 같이, 적어도 부분적으로 탈메티오닐화되어 있는 것으로 나타났다. 57620 Da의 또 다른 피크는 완전 비-탈메티오닐화 단백질, N-아세틸화 단백질, 또는 또 다른 변형된 단백질 군집을 나타낼 수 있다.

도 12는 MC-001 lot opt-01의 MALDI 스펙트럼을 도시한다. 57427 Da에서 관찰된 물질은 탈메티오닐화된 단백질과 연관될 수 있는 반면, 57620 Da에서의 피크는 완전한 단백질에 해당할 수 있다.

표 7 및 도 13에 나타낸 바와 같이, N-최말단에 MAK 아미노산들을 포함하는 MC-011 단백질은 완전한 아미노산 서열을 바탕으로 한 예상 질량 57437 Da과 비교한 57265 Da의 질량으로써, 탈메티오닐화된 단백질에 해당할 수 있는 MALDI-MS에서의 주요 군집을 제공하였다. +186 Da 및 +366 Da에서의 2개의 다른 피크는 어떠한 예상 번역-후 변형에도 근접하지 않음으로써, 본 실험에 의해서는 그것이 확인될 수 없었다.

<표 7>

MALDI-MS에 의해 측정되었을 때의 2종 UspA2 구축물의 분자 질량. 두 구축물은 아미노산 서열로부터 예상된 것에 비해 더 낮은 주 측정 질량을 가졌음. 두 구축물을 사용하여 수득된 주요 군집의 질량은 탈메티오닐화된 단백질과 연관될 수 있음.

에드만 분해에 의한 N-말단 서열분석

N-말단 영역의 최적화 (N-말단 메티오닌 다음 아미노산 서열의 최적화)가 단백질의 탈메티오닐화로 이어지는지를 평가하기 위하여, his N-최말단에 MAK 아미노산들을 보유하는 MC-011 구축물에서 N-말단 서열분석을 수행하였다.

인비트로겐(Invitrogen)의 노벡스(Novex) 4%-20% 폴리아크릴아미드 겔에서의 SDS PAGE에 의해 단백질을 분리한 후, 프로블럿(Problot) PVDF (폴리비닐리덴 디플루오라이드) (바이오-래드(Bio-Rad)) 막 상으로 옮겼다. 아미도블랙을 사용하여 막을 염색하였다. 다음에, 관심 밴드를 절단하고, 어플라이드 바이오시스템즈 프로사이즈(Applied Biosystems Procise) 서열분석기 시스템을 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 분석을 수행하였다. 12 주기의 에드만 분해(Edman's degradation)를 수행하였다.

수득된 N-말단 아미노산 서열은 AKNDITLEDLP (서열식별번호: 86)이었는데, 개시 메티오닌 2개 뒤의 아미노산 수에서 시작하는 단백질의 N-최말단에 해당하였다. 이는 성숙한 단백질이 주로 탈메티오닐화된다는 것을 나타낸다.

실시예 7: UspA2 구축물 MC-001: 살박테리아 활성

살박테리아 검정

페트리 디쉬에서 37 ℃ + 5% CO₂로 모락셀라 카타랄리스를 밤새 배양하였다. 0.650의 OD₆₂₀을 수득하기 위하여, 12 ml의 HBSS-BSA (소 혈청 알부민을 포함하는 행크 완충 염 용액) 0.1% 완충제로 박테리아를 옮겼다. 혈청 샘플을 56 ℃로 45분 동안 가열함으로써, 내인성 보체를 불활성화하였다. SBA 완충제 (HBSS-BSA 0.1%) 중 혈청의 연속 2-배 희석물들을 96-웰 원형바닥 마이크로타이터 플레이트에 첨가하였다 (25 μl/웰). 이어서, 50 μl의 SBA 완충제를 각 웰에 첨가하였다. 다음에, 4 10^{^4} cfu/ml의 모락셀라 카타랄리스 균주 25 μl를 혈청을 포함하는 웰에 첨가하고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 최종적으로, HBSS-BSA 0.1%에 1/8 희석된 25 μl의 새로 해동된 새끼 토끼 보체를 125 μl의 최종 부피에 도달하도록 첨가하였다. 플레이트를 궤도 진탕하면서 (210 rpm) 37 ℃로 1시간 동안 인큐베이션하였다. 마이크로플레이트를 5분 이상 동안 얼음 상에 위치시킴으로써, 반응을 중지시켰다.

균질화 후, 현탁액 (상기 단락에서 논의된 바와 같은 125 μl 부피의 박테리아, 혈청, 보체 및 완충제의 혼합물)의 다양한 희석물들을 초콜릿 아가 플레이트 상에 첨가하고, 5% CO₂와 함께 37 ℃로 24시간 동안 인큐베이션한 후, 모락셀라 카타랄 리스 콜로니를 계수하였다.

혈청 샘플이 없는 8개 웰을 박테리아 대조군으로 사용하여 웰당 모락셀라 카 타랄리스 콜로니의 수를 측정하였다. 대조군 웰의 평균 CFU (집락 형성 단위) 수를 측정하고, 각 혈청 샘플의 사멸 활성 계산에 사용하였다. 살박테리아 역가는 50% 사멸을 유도하는 혈청의 희석 역수로 나타내었다.

다양한 국가 (미국, 핀란드, 네델란드, 노르웨이, 스웨덴)에서, MC-001에 대해 마우스, 기니 피그 및 토끼에서 생성된 항-UspA2 항혈청을 본원에서 상기한 살박테리아 검정에서 다양한 조직 (혈액, 가래, 코, 중이액)으로부터 단리된 20종의 상이한 모락셀라 카타랄리스 균주에 대해 시험하였다.

하기에 나타내는 바와 같이, 항-UspA2 항체는 시험된 균주에 의해 발현되는 UspA2의 상동성 백분율에 관계없이 모락셀라 카타랄리스의 교차-살박테리아 사멸을 유도할 수 있었다. 또한, UspA1 또는 키메라 단백질 UspA2H 만을 발현하는 균주들에 대해서도 살박테리아 활성이 나타났다. 예상대로, UspA1과 UspA2 이중 녹-아웃(knock-out) 돌연변이에 대해서는, 살박테리아 항체 역가가 측정되지 않았거나, 약하게만 측정되었다.

<표 8>

마우스, 기니 피그 및 토끼에서 생성된 항-UspA2 MC-001 항체의 교차-살박테리아 활성. 1+2 KO는 이중 녹-아웃 UspA1 & UspA2이다. 1KO는 UspA1 단독 녹아웃이다. MEF (AOM) = 중이액 (급성 중이염). 단리물 공급원 컬럼의 "/"= 단리물 공급원 미확인임.

<표 9>

표 8의 엠. 카타랄리스 균주에서의 UspA 발현

실시예 8: 마우스 모델에서의 폐 콜로니화 의 보호 (MC-001)

AS02V 내에서 제제화된 UspA2 구축물 MC-001 10 ㎍을 함유하는 50 μl의 백신을 사용하여, 0, 14 및 28일에 근육내 경로에 의해 5주령의 암컷 Balb/c 마우스 (n=8/5 군)를 면역화하였다. 5.10⁵ CFU의 다양한 모락셀라 카타랄리스 균주를 사용하여, 제42일에 비내로 마우스를 접종하였다. 접종 0, 3 및 6시간 후 수집된 폐에서 박테리아를 계수하였다. 던넷(Dunnet) 검정을 사용하여 군간 차이를 분석하였다.

표 10에 요약되어 있는 바와 같이, UspA2 구축물 MC-001은 UspA1은 발현하나 UspA2는 발현하지 않는 균주 43617 및 키메라 단백질 UspA2H (UspA1으로부터의 N-말단 서열 및 UspA2로부터의 C-말단 서열로 구성됨)를 발현하는 BBH18 균주를 포함하여 동종 및 이종 균주들 모두에 대해 유의성 있는 보호를 유도하였다.

<표 10>

UspA2의 보호 효능. MC-001 구축물

실시예 9: UspA2 구축물 MC-007: 항체 살박테리아 활성

살박테리아 검정

페트리 디쉬에서 37 ℃ + 5% CO₂로 모락셀라 카타랄리스 25238을 밤새 배양하였다. 0.650의 OD₆₂₀을 수득하기 위하여, 12 ml의 HBSS-BSA 0.1% 완충제로 박테리아를 옮겼다. 혈청 샘플을 56 ℃로 45분 동안 가열함으로써, 내인성 보체를 불활성화하였다. SBA 완충제 (HBSS-BSA 0.1%) 중 혈청의 연속 2-배 희석물들을 96-웰 원형바닥 마이크로타이터 플레이트에 첨가하였다 (25 μl/웰). 이어서, 50 μl의 SBA 완충제를 각 웰에 첨가하였다. 다음에, 4 10^{^4} cfu/ml의 모락셀라 카타랄리스 25238 균주 25 μl를 혈청을 포함하는 웰에 첨가하고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 최종적으로, HBSS-BSA 0.1%에 1/8 희석된 25 μl의 새로 해동된 새끼 토끼 보체를 125 μl의 최종 부피에 도달하도록 첨가하였다. 플레이트를 궤도 진탕하면서 (210 rpm) 37 ℃로 1시간 동안 인큐베이션하였다. 마이크로플레이트를 5분 이상 동안 얼음 상에 위치시킴으로써, 반응을 중지시켰다. 균질화 후, 현탁액의 다양한 희석물들을 초콜릿 아가 플레이트 상에 첨가하고, 5% CO₂와 함께 37 ℃로 24시간 동안 인큐베이션한 후, 모락셀라 콜로니를 계수하였다. 혈청 샘플이 없는 8개 웰을 박테리아 대조군으로 사용하여 웰당 모락셀라 카타랄리스 콜로니의 수를 측정하였다. 대조군 웰의 평균 CFU 수를 측정하고, 각 혈청 샘플의 사멸 활성 계산에 사용하였다. 박테리아 역가는 50% 사멸을 유도하는 혈청의 희석 역수로 나타내었다.

UspA2 구축물 MC-001 또는 MC-007을 사용하여 마우스에서 생성된 항-UspA2 항혈청을 25238 모락셀라 카타랄리스 동종 균주에 대해 상기한 프로토콜을 사용하는 살박테리아 검정으로 시험하였다.

하기 표 11에 나타낸 바와 같이, MC-007 UspA2 구축물은 MC-001에 의해 유도되는 것과 유사한 높은 살박테리아 반응을 도출하였다.

<표 11>

항-UspA2 MC-001 및 MC-007 항체의 살박테리아 활성. 정상 마우스 혈청 = UspA2가 아닌 AS02V 단독을 사용하여 면역화된 마우스로부터의 혈청임.

실시예 10: UspA2 구축물 MC-007: 폐 접종 모델에서의 보호 효능

폐 콜로니화 마우스 모델에서의 보호

AS02V를 사용하여 제제화된 UspA2 구축물 MC-001 또는 AS02V 내에서 제제화된 MC-007 10 ㎍을 함유하는 50 μl의 백신을 사용하여, 0, 14 및 28일에 근육내 경로에 의해 5주령의 암컷 Balb/c 마우스 (군 당 8마리의 마우스, 시점 당 최대 5개 군)를 면역화하였다. 5.10⁵ CFU의 모락셀라 카타랄리스 균주 ATCC (미국 등록 상표) 25238™을 사용하여, 제42일에 비내로 마우스를 접종하였다. 모락셀라 카타랄리스 균주 ATCC (미국 등록 상표) 25238™ (양성 대조군으로서) (도 14의 M.cat. WC 25238)로부터의 사멸 전세포 10 ㎍ 또는 AS02V 단독 (음성 대조군으로서)을 사용하여, 마우스를 면역화하였다. 접종 0, 3 및 6시간 후 수집된 폐에서 박테리아를 계수하였다. 던넷 검정을 사용하여 군간 차이를 분석하였다.

도 14에 나타낸 바와 같이, 두 UspA2 구축물은 ATCC (미국 등록 상표) 균주 25238™에 대해 유사하게 보호성이었다.

실시예 11: 마우스에서의 UspA2 MC-009 단백질 제제의 면역원성

암컷 Balb/c 마우스 25마리의 군을 하기의 제제 50 μl를 사용하여 0, 14 및 28일에 근육내 (IM) 경로로 면역화하였다:

- MC-009 (1 ㎍) AIPO4 (1000 ㎍/ml)

- MC-009 (1 ㎍) AS04C (ml 당 AIPO4/MPL 100/100)

- MC-009 (1 ㎍) AS01E (ml 당 QS21/MPL 50/50)

하기의 프로토콜을 사용하여, 제28일 (PII) 및 제42일 (PIII)에 수집된 개별 혈청에서 항-IgG 농도를 측정하였다:

항- UspA2 항체를 측정하기 위한 ELISA

카르보네이트 완충제 pH 9.6 중 4 ㎍/ml로 웰 당 100 μl의 UspA2 구축물 MC-009를 사용하여 4 ℃에서 밤새 플레이트를 코팅하였다. NaCl 0.09% 트윈 (미국 등록 상표) 20 (폴리소르베이트 20) 0.05%를 사용하여, 플레이트를 3회 세척하였다. 세척 후, PBS 트윈 (미국 등록 상표) 20 0.05% 중에서, 혈청의 연속 2배 희석물들을 마이크로웰에 첨가하였다. 플레이트를 진탕하면서 30분 동안 실온에 위치시켰다. 세척 후, 퍼옥시다제에 접합된 항-마우스 IgG 항체 (잭슨(Jackson) 115-035-003) (웰 당 100 μl)를 첨가하고, 플레이트를 진탕하면서 30분 동안 실온에 위치시켰다. 상기와 같이 플레이트를 세척하고, 10 ml의 시트레이트 0.1 M PH (pH) 4.5 중 레벨레이션(revelation) (4 mg의 OPDA 시그마 P8787) 및 H₂O₂ 5 μl의 용액을 암흑하에서 15분 동안 각 웰 (100 μl/웰)에 첨가하였다. 50 μl의 HCl 1 N 첨가에 의해 반응을 중지시키고, 490 nm (참조 필터의 경우 620 nm)에서 흡광도를 판독하였다.

소프트맥스 (미국 등록 상표) 프로 소프트웨어를 사용하여, 4-파라미터법에 의해 역가를 계산하였다.

도 15에 나타낸 바와 같이, UspA2는 각 아주반트 제제화에 의해 높은 항체 농도를 유도하였다.

살박테리아 검정

하기의 프로토콜을 사용하여 동종 전체 길이 UspA2를 발현하는 엠. 카타랄리스 균주 (ATCC (미국 등록 상표) 25238™)에 대해 살박테리아 검정을 수행하였다: 페트리 디쉬에서 37 ℃ + 5% CO₂로 모락셀라 카타랄리스 균주 ATCC (미국 등록 상표) 25238™을 밤새 배양하였다. 0.650의 OD₆₂₀을 수득하기 위하여, 10 ml의 BHi (브로스 심장 주입물(broth heart infusion))로 박테리아를 옮겼다. 혈청 샘플을 56 ℃로 45분 동안 가열함으로써, 내인성 보체를 불활성화하였다. SBA 완충제 (HBSS-BSA 0.1%) 중 혈청의 연속 2-배 희석물들을 96-웰 원형바닥 마이크로타이터 플레이트에 첨가하였다 (25 μl/웰). 이어서, 50 μl의 SBA 완충제를 각 웰에 첨가하였다. 다음에, 4 10^{^3} cfu/ml의 모락셀라 카타랄리스 균주 25238™ 25 μl를 혈청을 포함하는 웰에 첨가하고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 최종적으로, HBSS-BSA 0.1%에 1/8 희석된 25 μl의 새로 해동된 새끼 토끼 보체를 125 μl의 최종 부피에 도달하도록 첨가하였다. 플레이트를 궤도 진탕하면서 (210 rpm) 37 ℃로 1시간 동안 인큐베이션하였다. 마이크로플레이트를 5분 이상 동안 얼음 상에 위치시킴으로써, 반응을 중지시켰다. 다음에, 플레이트 각 웰의 20 μl 분취량을 96-웰 편평바닥 마이크로플레이트의 해당 웰로 옮기고, 50 μl의 뮐러 힌튼(Mueller Hinton) 브로스-0.9% 아가를 각 웰에 첨가하였다. 50 μl의 PBS 0.9% 아가를 제2 층으로서 첨가하였다. 5% CO₂와 함께 37 ℃에서 3시간 후, 25 ℃에서 밤새 플레이트를 인큐베이션하였다. 자동화된 영상 분석 시스템 (KS 400, 제이스(Zeiss), 독일 오베르코첸 소재)을 사용하여 모락셀라 콜로니를 계수하였다. 혈청 샘플이 없는 8개 웰을 박테리아 대조군으로 사용하여 웰당 모락셀라의 수를 측정하였다. 대조군 웰의 평균 CFU 수를 측정하고, 각 혈청 샘플의 사멸 활성 계산에 사용하였다. 박테리아 역가는 50% 사멸을 유도하는 혈청의 희석 역수로 나타내었다.

도 16은 동종 균주에 대해 UspA2에 의해 유도된 살박테리아 역가를 도시한다. 이와 같은 실험에서, UspA2는 각 아주반트 제제에서 고농도의 살박테리아 항체를 유도하였다. 혈청은 PIII에 시험하였으며; 5개 혈청 샘플의 5개 풀을 시험하였다.

실시예 12: PD 및 PE - PilA NTHi 항원과의 조합으로써의 UspA2의 면역원성

면역화 프로토콜

하기의 제제 50 μl를 사용하여 0, 14 및 28일에 근육내 (IM) 경로로 암컷 Balb/c 마우스 25마리의 군을 면역화하였다:

- UspA2 구축물 MC-009 (1 ㎍) AIPO4

- UspA2 구축물 MC-009 (1 ㎍) AS04C

- UspA2 구축물 MC-009 (1 ㎍) AS01E

- UspA2-PD-PEPilA (UspA2 구축물 MC-009, PEPilA 구축물 LVL-735) AIPO4 (UspA2, PD 및 PEPilA 각각 1 ㎍; 1000 mg/ml AIPO4)

- UspA2-PD-PEPilA (UspA2 구축물 MC-009, PEPilA 구축물 LVL-735) AS04C AIPO4 (UspA2, PD 및 PEPilA 각각 1 ㎍; AIPO4/MPL ml 당 100/100)

- UspA2-PD-PEPilA (UspA2 구축물 MC-009, PEPilA 구축물 LVL-735) AS01E (UspA2, PD 및 PEPilA 각각 1 ㎍; QS21/MPL ml 당 50/50)

항- UspA2 항체를 측정하기 위한 ELISA

하기의 프로토콜을 사용하여, 제28일 및 제42일에 수집된 개별 혈청에서 항-UspA2 IgG 농도를 측정하였다.

카르보네이트 완충제 pH 9.6 중 4 ㎍/ml로 웰 당 100 μl의 UspA2 구축물 MC-009를 사용하여 4 ℃에서 밤새 플레이트를 코팅하였다. NaCl 0.09% 트윈 (미국 등록 상표) 20 (폴리소르베이트 20) 0.05%를 사용하여, 플레이트를 3회 세척하였다. 세척 후, PBS 트윈 (미국 등록 상표) 20 0.05% 중에서, 혈청의 연속 2배 희석물들을 마이크로웰에 첨가하였다. 플레이트를 진탕하면서 30분 동안 실온에 위치시켰다. 세척 후, 퍼옥시다제에 접합된 항-마우스 IgG 항체 (잭슨 115-035-003) (웰 당 100 μl)를 첨가하고, 플레이트를 진탕하면서 30분 동안 실온에 위치시켰다. 상기와 같이 플레이트를 세척하고, 10 ml의 시트레이트 0.1 M PH (pH) 4.5 중 레벨레이션 (4 mg의 OPDA 시그마 P8787) 및 H₂O₂ 5 μl의 용액을 암흑하에서 15분 동안 각 웰 (100 μl/웰)에 첨가하였다. 50 μl의 HCl 1 N 첨가에 의해 반응을 중지시키고, 490 nm (참조 필터의 경우 620 nm)에서 흡광도를 판독하였다. 소프트맥스 (미국 등록 상표) 프로 소프트웨어를 사용하여, 4-파라미터법에 의해 역가를 계산하였다.

항- PE 항체를 측정하기 위한 ELISA

카르보네이트 완충제 pH 9.6 중 웰 당 100 μl의 2 ㎍/ml UspA2를 사용하여 4 ℃에서 밤새 플레이트를 코팅하였다. NaCl 0.09% 트윈 (미국 등록 상표) 0.05%를 사용하여, 플레이트를 3회 세척하였다. 세척 후, PBS 트윈 (미국 등록 상표) 20 0.05% 중에서, 혈청의 연속 2배 희석물들을 마이크로웰에 첨가하였다. 플레이트를 진탕하면서 30분 동안 실온에 위치시켰다. 세척 후, 퍼옥시다제에 접합된 항-마우스 IgG 항체 (잭슨 115-035-003) (웰 당 100 μl)를 첨가하고, 플레이트를 진탕하면서 30분 동안 실온에 위치시켰다. 상기와 같이 플레이트를 세척하고, 레벨레이션의 용액 (10 ml의 시트레이트 0.1 M PH 4.5 중 4 mg의 OPDA 및 5 μl의 H₂O₂)을 암흑하에서 15분 동안 각 웰 (100 μl/웰)에 첨가하였다. 50 μl의 HCl 1 N 첨가에 의해 반응을 중지시키고, 490 nm (참조 필터의 경우 620 nm)에서 흡광도를 판독하였다. 소프트맥스 (미국 등록 상표) 프로 소프트웨어를 사용하여, 4-파라미터법에 의해 역가를 계산하였다.

항- PilA 항체를 측정하기 위한 ELISA

카르보네이트 완충제 pH 9.6 중 웰 당 100 μl의 4 ㎍/ml PilA를 사용하여 4 ℃에서 밤새 플레이트를 코팅하였다. NaCl 0.09% 트윈 (미국 등록 상표) 0.05%를 사용하여, 플레이트를 3회 세척하였다. 세척 후, PBS 트윈 (미국 등록 상표) 20 0.05% 중에서, 혈청의 연속 2배 희석물들을 마이크로웰에 첨가하였다. 플레이트를 진탕하면서 30분 동안 실온에 위치시켰다. 세척 후, 퍼옥시다제에 접합된 항-마우스 IgG 항체 (잭슨 115-035-003) (웰 당 100 μl)를 첨가하고, 플레이트를 진탕하면서 30분 동안 실온에 위치시켰다. 상기와 같이 플레이트를 세척하고, 레벨레이션의 용액 (10 ml의 시트레이트 0.1 M PH 4.5 중 4 mg의 OPDA 및 5 μl의 H₂O₂)을 암흑하에서 15분 동안 각 웰 (100 μl/웰)에 첨가하였다. 50 μl의 HCl 1 N 첨가에 의해 반응을 중지시키고, 490 nm (참조 필터의 경우 620 nm)에서 흡광도를 판독하였다. 소프트맥스 (미국 등록 상표) 프로 소프트웨어를 사용하여, 4-파라미터법에 의해 역가를 계산하였다.

항-PD 항체를 측정하기 위한 ELISA

카르보네이트 완충제 pH 9.6 중 웰 당 100 μl의 8 ㎍/ml PD를 사용하여 4 ℃에서 밤새 플레이트를 코팅하였다. NaCl 0.09% 트윈 (미국 등록 상표) 0.05%를 사용하여, 플레이트를 3회 세척하였다. 세척 후, PBS 트윈 (미국 등록 상표) 20 0.05% 중에서, 혈청의 연속 2배 희석물들을 마이크로웰에 첨가하였다. 플레이트를 진탕하면서 30분 동안 실온에 위치시켰다. 세척 후, 퍼옥시다제에 접합된 항-마우스 IgG 항체 (잭슨 115-035-003) (웰 당 100 μl)를 첨가하고, 플레이트를 진탕하면서 30분 동안 실온에 위치시켰다. 상기와 같이 플레이트를 세척하고, 레벨레이션의 용액 (10 ml의 시트레이트 0.1 M PH 4.5 중 4 mg의 OPDA 및 5 μl의 H₂O₂)을 암흑하에서 15분 동안 각 웰 (100 μl/웰)에 첨가하였다. 50 μl의 HCl 1 N 첨가에 의해 반응을 중지시키고, 490 nm (참조 필터의 경우 620 nm)에서 흡광도를 판독하였다. 소프트맥스 (미국 등록 상표) 프로 소프트웨어를 사용하여, 4-파라미터법에 의해 역가를 계산하였다.

살박테리아 검정

하기의 프로토콜을 사용하여 제42일에 수집된 풀링 혈청 (5개 풀/군)에서 살박테리아 역가를 측정하였다:

페트리 디쉬에서 37 ℃ + 5% CO₂로 모락셀라 카타랄리스를 밤새 배양하였다. 0.650의 OD₆₂₀을 수득하기 위하여, 10 ml의 BHi (브로스 심장 주입물) 배지로 박테리아를 옮겼다. 혈청 샘플을 56 ℃로 45분 동안 가열함으로써, 내인성 보체를 불활성화하였다. SBA 완충제 (HBSS-BSA 0.1%) 중 혈청의 연속 2-배 희석물들을 96-웰 원형바닥 마이크로타이터 플레이트에 첨가하였다 (25 μl/웰). 이어서, 50 μl의 SBA 완충제를 각 웰에 첨가하였다. 다음에, 4 10^{^3} cfu/ml의 모락셀라 카타랄리스 균주 25238 25 μl를 혈청을 포함하는 웰에 첨가하고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 최종적으로, HBSS-BSA 0.1%에 1/8 희석된 25 μl의 새로 해동된 새끼 토끼 보체를 125 μl의 최종 부피에 도달하도록 첨가하였다. 플레이트를 궤도 진탕하면서 (210 rpm) 37 ℃로 1시간 동안 인큐베이션하였다. 마이크로플레이트를 5분 이상 동안 얼음 상에 위치시킴으로써, 반응을 중지시켰다. 다음에, 플레이트 각 웰의 20 μl 분취량을 96-웰 편평바닥 마이크로플레이트의 해당 웰로 옮기고, 50 μl의 뮐러 힌튼 브로스-0.9% 아가를 각 웰에 첨가하였다. 50 μl의 PBS 0.9% 아가를 제2 층으로서 첨가하였다. 5% CO₂와 함께 37 ℃에서 3시간 후, 25 ℃에서 밤새 플레이트를 인큐베이션하였다. 자동화된 영상 분석 시스템 (KS 400, 제이스, 독일 오베르코첸 소재)을 사용하여 모락셀라 콜로니를 계수하였다. 혈청 샘플이 없는 8개 웰을 박테리아 대조군으로 사용하여 웰당 모락셀라의 수를 측정하였다. 대조군 웰의 평균 CFU 수를 측정하고, 각 혈청 샘플의 사멸 활성 계산에 사용하였다. 박테리아 역가는 50% 사멸을 유도하는 혈청의 희석 역수로 나타내었다.

살박테리아 검정은 동종 UspA2를 발현하는 모락셀라 카타랄리스 균주 25238™에 대해 수행하였다.

AS04C (포스트 III) 및 AS01E (포스트 II) 제제에서 UspA2 IgG 농도에 대한 PD 및 PE-PilA 항원 존재의 부정적인 영향이 관찰되었다 (도 17). 그러나, 영향은 제한적으로 (≤2배 항체 감소) 유지되었으며, 살박테리아 검정에서는 확인되지 않았다 (도 18). PE-PEPilA-UspA2 백신에 의해 마우스에서 PD, PE 및 PilA에 대해 유도된 IgG 반응을 각각 도 19, 도 20 및 도 21에 나타내었다.

결과적으로, UspA2는 PD 및 PE-PilA와 조합되는 경우 면역원성이었다.

실시예 13: UspA2 구축물 MC-009: 마우스에서의 UspA2와의 조합으로써의 PD 및 PE -PilA NTHi 항원의 면역원성

면역화 프로토콜

- PD-PEPilA (1 ㎍의 PD 및 1 ㎍의 PEPilA 구축물 LVL-735) AS01E

- UspA2-PD-PEPilA (1 ㎍의 UspA2 구축물 MC-009, PD 및 PEPilA 구축물 LVL-735) AS01 E

제28일 (PII) 및 제42일 (PIII)에 수집된 개별 혈청에서 PD, PE 및 PilA에 대한 ELISA IgG 농도를 측정하였다.

항-PE 항체를 측정하기 위한 ELISA

항- PilA 항체를 측정하기 위한 ELISA

항-PD 항체를 측정하기 위한 ELISA

도 22, 23 및 24에 나타낸 바와 같이, AS01E 중 PD 및 PEPilA 면역원성에 대한 UspA2 첨가의 주요 영향은 관찰되지 않았다.

실시예 14: 마우스 모락셀라 카타랄리스 폐 염증 모델에서의 UspA2를 함유하는 4가 백신 제제의 안전성

유형화할 수 없는 헤모필루스 인플루엔자에 (NTHi) 및 모락셀라 카타랄리스 (M.cat.)으로 인한 악화를 예방하는 것을 목표로 하는 후보 백신을 사용한 면역화시 COPD 환자의 폐에서 바람직하지 않은 염증 반응을 유도할 위험성을 경감하기 위하여, 다양한 동물 모델들을 개발하여 사용함으로써, 해당 백신의 안전성을 평가하였다. 시험된 제제는 3종의 NTHi 항원 (PD, PE 및 PilA, 뒤의 2종은 PEPilA 융합 단백질로 조합됨), 1종의 M.cat. 항원 (UspA2) 및 아주반트 시스템 01_E (AS01_E)를 함유하였다.

구체적으로, 2종의 모델을 제시하여 백신 중 UspA2 성분의 안전성을 평가하였다.

모델 1:

ㆍ 목적

이 모델은 백신접종시 염증화된 폐에서 있을 수 있는 바람직하지 않은 면역 반응의 유도를 평가하는 것을 목표로 한다.

ㆍ 연구 설계

0, 7 및 14일에, 열-불활성화된 M.cat. 균주 ATCC (미국 등록 상표) 25238™ 전세포 (백신 UspA2와 100% 동종인 UspA2를 발현함) 25 ㎍의 3회 비내 투여에 의해, C57BI/6 마우스를 감작화하였다. 이와 같은 처리는 폐에서 혈관주위 및 세기관지주위 염증 (림프 응집체의 형성 동반), 폐포염, 폐렴, 섬유증 및 강한 M.cat. 전세포-특이적 IL-17⁺ CD4⁺ T 세포 반응을 유도하는데, 이들은 합하여 COPD 환자의 폐에서 관찰되는 염증 과정을 모방하고 있다 (폐기종 제외).

다음에, 하기 제제의 1/10^th 인간 투여를 사용하여 근육내 경로에 의해 제42일에 마우스를 백신접종하였다:

- PD 10 ㎍ / PEPilA (LVL735 구축물, WO2012/139225호에 기술되어 있음) 10 ㎍ / UspA2 (MC009 구축물) 10 ㎍ / AS01_E

- PD 10 ㎍ / PEPilA (LVL735 구축물) 10 ㎍ / UspA2 (MC009 구축물) 3.3 ㎍ / AS01_E

- AS01_E (음성 대조군)

- PBS (음성 대조군)

감작화-유도된 폐 염증에 대한 이러한 제제들의 영향을 평가하기 위하여:

- 제43일부터 제49일까지 마우스를 매일 모니터링하여 사망률, 및 부정적인 사례의 유도를 표시하는 임의의 임상 신호 (탈진, 입모, 등을 구부린 자세)를 관측하였음.

- 백신접종-후 2, 7 및 14일에, 폐의 조직학적 분석을 수행함으로써 (군 및 시점 당 5마리 마우스 사용), 있을 수 있는 염증 악화를 관측하였음.

- 백신접종-후 7 및 14일에 수집된 폐의 풀에서, 잠재적으로 바람직하지 않은 T 세포 반응의 유도를 평가하였음 (4개 풀/군/시점 및 풀 당 3마리 마우스의 폐 사용). UspA2 펩티드, 열-불활성화된 M.cat. 전세포 (WC) 또는 배지 (음성 대조군으로서) 중 어느 하나를 사용하여 밤새 폐 T 세포를 재-자극한 다음, CD5, CD4, CD8, IL-17, IL-13, TNFα 및 IFNγ의 발현에 대해 유동 세포측정법에 의해 분석하였다.

ㆍ 결과

- 사망률 또는 부정적인 사례가 기록되지 않았음.

- 폐 조직학 (도 25 내지 29):

* 폐에서 관찰되는 변화는 모든 군에서 중증도가 유사하였으며, 약간 내지 중간의 혈관주위/세기관지주위 단핵 세포 침윤을 특징으로 하였음.

* 백신접종과 관련된 폐포염 및/또는 폐렴은 관찰되지 않았음.

- T 세포 반응:

* WC를 사용한 재-자극시 폐에서 강한 CD4⁺ T 세포 반응 (주로 IL-17 및 TNFα 생성 세포)이 측정되었으나, 투여된 제제 (백신 또는 아주반트 단독 또는 PBS)와는 무관하였음 (도 30 내지 33). 폐 CD8⁺ T 세포 반응은 적게 관찰되거나, 관찰되지 않았음 (데이터 나타내지 않음).

* UspA2 펩티드에 의해서는 군에 관계없이 검출가능한 T 세포 반응이 재-자극되지 않음으로써, 백신접종-후 UspA2-특이적 반응이 시동되거나 부스팅되지 않는다는 것을 표시하였음 (데이터 나타내지 않음).

모델 2:

ㆍ 목적

이 모델은 백신접종 및 M.cat. 접종시 염증화된 폐에서 있을 수 있는 바람직하지 않은 면역 반응의 유도를 평가하는 것을 목표로 한다.

ㆍ 연구 설계

C57BI/6 마우스를 연속적으로:

- 0, 7 및 14일에, 열-불활성화된 M.cat. 균주 25238 WC (백신 UspA2와 100% 동종인 UspA2를 발현함) 25 ㎍의 3회 비내 투여에 의해 감작화하였음 (모델 1과 같음).

- 하기 제제의 1/10^th 인간 투여를 사용하여 근육내 경로에 의해 제42일에 백신접종하였음 (모델 1과 같음).

* PD 10 ㎍ / PEPilA (LVL735 구축물) 10 ㎍ / UspA2 (MC009 구축물) 10 ㎍ / AS01_E

* PD 10 ㎍ / PEPilA (LVL735 구축물) 10 ㎍ / UspA2 (MC009 구축물) 3.3 ㎍ / AS01_E

* AS01_E (음성 대조군)

* PBS (음성 대조군)

- 모두 제56일에, 열-불활성화된 M.cat. 균주 F10 WC (백신 UspA2와 53%의 상동성을 공유하는 UspA2를 발현함) 25 ㎍의 1회 비내 투여에 의해, 또는 대조군으로서의 PBS의 1회비내 투여에 의해 접종하였음. 새롭게 획득되는 M.cat. 균주로 인한 새로운 악화를 경험하는 COPD 환자에서 관찰되는 상황을 모방하기 위하여, 접종 균주는 감작화 균주와 상이하였음.

감작화-유도 폐 염증에 대한 백신접종 및 접종의 영향을 평가하기 위하여:

- 제43일부터 제63일까지 마우스를 매일 모니터링하여 사망률, 및 부정적인 사례의 유도를 표시하는 임의의 임상 신호 (탈진, 입모, 등을 구부린 자세)를 관측하였음.

- 접종-후 7 및 14일에 수집된 폐의 풀에서, 잠재적으로 바람직하지 않은 T 세포 반응의 유도를 평가하였음 (4개 풀/군/시점 및 풀 당 3마리 마우스의 폐 사용). UspA2 펩티드, 열-불활성화된 M.cat. F10 WC 또는 배지 (음성 대조군으로서) 중 어느 하나를 사용하여 밤새 폐 T 세포를 재-자극한 다음, CD5, CD4, CD8, IL-17, IL-13, TNFα 및 IFNγ의 발현에 대해 유동 세포측정법에 의해 분석하였다.

ㆍ 결과

- 사망률 또는 부정적인 사례가 기록되지 않았음.

- T 세포 반응:

* F10 WC를 사용한 재-자극시 폐에서 강한 접종-후 CD4⁺ T 세포 반응 (주로 IL-17 및 TNFα 생성 세포)이 측정되었는데, 투여된 제제 (백신 또는 아주반트 단독 또는 PBS)와는 무관하였음 (도 34 내지 37). 예상대로, 이러한 반응은 PBS로 접종된 마우스에서에 비해 불활성화된 박테리아를 사용하여 접종된 마우스에서 더 높았다. 접종에 관계없이, 폐 CD8⁺ T 세포 반응은 적게 관찰되거나, 관찰되지 않았음 (데이터 나타내지 않음).

결론

시험된 PD / PEPilA / UspA2 / AS01_E 제제들, 더 구체적으로는 이러한 백신들의 UspA2 성분은 마우스 M.cat. 폐 염증 모델에서 안전한 것으로 나타났다.

SEQUENCE LISTING <110> GLAXOSMITHKLINE BIOLOGICALS S.A. <120> USPA2 PROTEIN CONSTRUCTS AND USES THEREOF <130> VR65032 <150> US 61/943,909 <151> 2014-02-24 <150> US 61/946,932 <151> 2014-03-03 <150> US 61/946,937 <151> 2014-03-03 <160> 88 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 630 <212> PRT <213> Moraxalla catarrhalis <400> 1 Met Lys Thr Met Lys Leu Leu Pro Leu Lys Ile Ala Val Thr Ser Ala 1 5 10 15 Met Ile Ile Gly Leu Gly Ala Ala Ser Thr Ala Asn Ala Gln Ala Lys 20 25 30 Asn Asp Ile Thr Leu Glu Asp Leu Pro Tyr Leu Ile Lys Lys Ile Asp 35 40 45 Gln Asn Glu Leu Glu Ala Asp Ile Gly Asp Ile Thr Ala Leu Glu Lys 50 55 60 Tyr Leu Ala Leu Ser Gln Tyr Gly Asn Ile Leu Ala Leu Glu Glu Leu 65 70 75 80 Asn Lys Ala Leu Glu Glu Leu Asp Glu Asp Val Gly Trp Asn Gln Asn 85 90 95 Asp Ile Ala Asn Leu Glu Asp Asp Val Glu Thr Leu Thr Lys Asn Gln 100 105 110 Asn Ala Leu Ala Glu Gln Gly Glu Ala Ile Lys Glu Asp Leu Gln Gly 115 120 125 Leu Ala Asp Phe Val Glu Gly Gln Glu Gly Lys Ile Leu Gln Asn Glu 130 135 140 Thr Ser Ile Lys Lys Asn Thr Gln Arg Asn Leu Val Asn Gly Phe Glu 145 150 155 160 Ile Glu Lys Asn Lys Asp Ala Ile Ala Lys Asn Asn Glu Ser Ile Glu 165 170 175 Asp Leu Tyr Asp Phe Gly His Glu Val Ala Glu Ser Ile Gly Glu Ile 180 185 190 His Ala His Asn Glu Ala Gln Asn Glu Thr Leu Lys Gly Leu Ile Thr 195 200 205 Asn Ser Ile Glu Asn Thr Asn Asn Ile Thr Lys Asn Lys Ala Asp Ile 210 215 220 Gln Ala Leu Glu Asn Asn Val Val Glu Glu Leu Phe Asn Leu Ser Gly 225 230 235 240 Arg Leu Ile Asp Gln Lys Ala Asp Ile Asp Asn Asn Ile Asn Asn Ile 245 250 255 Tyr Glu Leu Ala Gln Gln Gln Asp Gln His Ser Ser Asp Ile Lys Thr 260 265 270 Leu Lys Lys Asn Val Glu Glu Gly Leu Leu Glu Leu Ser Gly His Leu 275 280 285 Ile Asp Gln Lys Thr Asp Ile Ala Gln Asn Gln Ala Asn Ile Gln Asp 290 295 300 Leu Ala Thr Tyr Asn Glu Leu Gln Asp Gln Tyr Ala Gln Lys Gln Thr 305 310 315 320 Glu Ala Ile Asp Ala Leu Asn Lys Ala Ser Ser Glu Asn Thr Gln Asn 325 330 335 Ile Glu Asp Leu Ala Ala Tyr Asn Glu Leu Gln Asp Ala Tyr Ala Lys 340 345 350 Gln Gln Thr Glu Ala Ile Asp Ala Leu Asn Lys Ala Ser Ser Glu Asn 355 360 365 Thr Gln Asn Ile Glu Asp Leu Ala Ala Tyr Asn Glu Leu Gln Asp Ala 370 375 380 Tyr Ala Lys Gln Gln Thr Glu Ala Ile Asp Ala Leu Asn Lys Ala Ser 385 390 395 400 Ser Glu Asn Thr Gln Asn Ile Ala Lys Asn Gln Ala Asp Ile Ala Asn 405 410 415 Asn Ile Asn Asn Ile Tyr Glu Leu Ala Gln Gln Gln Asp Gln His Ser 420 425 430 Ser Asp Ile Lys Thr Leu Ala Lys Ala Ser Ala Ala Asn Thr Asp Arg 435 440 445 Ile Ala Lys Asn Lys Ala Asp Ala Asp Ala Ser Phe Glu Thr Leu Thr 450 455 460 Lys Asn Gln Asn Thr Leu Ile Glu Lys Asp Lys Glu His Asp Lys Leu 465 470 475 480 Ile Thr Ala Asn Lys Thr Ala Ile Asp Ala Asn Lys Ala Ser Ala Asp 485 490 495 Thr Lys Phe Ala Ala Thr Ala Asp Ala Ile Thr Lys Asn Gly Asn Ala 500 505 510 Ile Thr Lys Asn Ala Lys Ser Ile Thr Asp Leu Gly Thr Lys Val Asp 515 520 525 Gly Phe Asp Ser Arg Val Thr Ala Leu Asp Thr Lys Val Asn Ala Phe 530 535 540 Asp Gly Arg Ile Thr Ala Leu Asp Ser Lys Val Glu Asn Gly Met Ala 545 550 555 560 Ala Gln Ala Ala Leu Ser Gly Leu Phe Gln Pro Tyr Ser Val Gly Lys 565 570 575 Phe Asn Ala Thr Ala Ala Leu Gly Gly Tyr Gly Ser Lys Ser Ala Val 580 585 590 Ala Ile Gly Ala Gly Tyr Arg Val Asn Pro Asn Leu Ala Phe Lys Ala 595 600 605 Gly Ala Ala Ile Asn Thr Ser Gly Asn Lys Lys Gly Ser Tyr Asn Ile 610 615 620 Gly Val Asn Tyr Glu Phe 625 630 <210> 2 <211> 613 <212> PRT <213> Moraxella catarrhalis <400> 2 Met Lys Thr Met Lys Leu Leu Pro Leu Lys Ile Ala Val Thr Ser Ala 1 5 10 15 Met Ile Ile Gly Leu Gly Ala Ala Ser Thr Ala Asn Ala Gln Ser Arg 20 25 30 Asp Arg Ser Leu Glu Asp Ile Gln Asp Ser Ile Ser Lys Leu Val Gln 35 40 45 Asp Asp Ile Asn Thr Leu Lys Gln Asp Gln Gln Lys Met Asn Lys Tyr 50 55 60 Leu Leu Leu Asn Gln Leu Ala Asn Thr Leu Ile Thr Asp Glu Leu Asn 65 70 75 80 Asn Asn Val Ile Lys Asn Thr Asn Ser Ile Glu Ala Leu Gly Asp Glu 85 90 95 Ile Gly Trp Leu Glu Asn Asp Ile Ala Asp Leu Glu Glu Gly Val Glu 100 105 110 Glu Leu Thr Lys Asn Gln Asn Thr Leu Ile Glu Lys Asp Glu Glu His 115 120 125 Asp Arg Leu Ile Ala Gln Asn Gln Ala Asp Ile Gln Thr Leu Glu Asn 130 135 140 Asn Val Val Glu Glu Leu Phe Asn Leu Ser Gly Arg Leu Ile Asp Gln 145 150 155 160 Glu Ala Asp Ile Ala Lys Asn Asn Ala Ser Ile Glu Glu Leu Tyr Asp 165 170 175 Phe Asp Asn Glu Val Ala Glu Arg Ile Gly Glu Ile His Ala Tyr Thr 180 185 190 Glu Glu Val Asn Lys Thr Leu Glu Asn Leu Ile Thr Asn Ser Val Lys 195 200 205 Asn Thr Asp Asn Ile Asp Lys Asn Lys Ala Asp Ile Asp Asn Asn Ile 210 215 220 Asn His Ile Tyr Glu Leu Ala Gln Gln Gln Asp Gln His Ser Ser Asp 225 230 235 240 Ile Lys Thr Leu Lys Asn Asn Val Glu Glu Gly Leu Leu Glu Leu Ser 245 250 255 Gly His Leu Ile Asp Gln Lys Ala Asp Leu Thr Lys Asp Ile Lys Ala 260 265 270 Leu Glu Ser Asn Val Glu Glu Gly Leu Leu Asp Leu Ser Gly Arg Leu 275 280 285 Leu Asp Gln Lys Ala Asp Leu Thr Lys Asp Ile Lys Ala Leu Glu Ser 290 295 300 Asn Val Glu Glu Gly Leu Leu Asp Leu Ser Gly Arg Leu Leu Asp Gln 305 310 315 320 Lys Ala Asp Ile Ala Gln Asn Gln Thr Asp Ile Gln Asp Leu Ala Ala 325 330 335 Tyr Asn Glu Leu Gln Asp Gln Tyr Ala Gln Lys Gln Thr Glu Ala Ile 340 345 350 Asp Ala Leu Asn Lys Ala Ser Ser Glu Asn Thr Gln Asn Ile Glu Asp 355 360 365 Leu Ala Ala Tyr Asn Glu Leu Gln Asp Ala Tyr Ala Lys Gln Gln Thr 370 375 380 Glu Ala Ile Asp Ala Leu Asn Lys Ala Ser Ser Glu Asn Thr Gln Asn 385 390 395 400 Ile Ala Lys Asn Gln Ala Asp Ile Ala Asn Asn Ile Asn Asn Ile Tyr 405 410 415 Glu Leu Ala Gln Gln Gln Asp Gln His Ser Ser Asp Ile Lys Thr Leu 420 425 430 Ala Lys Ala Ser Ala Ala Asn Thr Asn Arg Ile Ala Thr Ala Glu Leu 435 440 445 Gly Ile Ala Glu Asn Lys Lys Asp Ala Gln Ile Ala Lys Ala Gln Ala 450 455 460 Asn Ala Asn Lys Thr Ala Ile Asp Glu Asn Lys Ala Ser Ala Asp Thr 465 470 475 480 Lys Phe Ala Ala Thr Ala Asp Ala Ile Thr Lys Asn Gly Asn Ala Ile 485 490 495 Thr Lys Asn Ala Lys Ser Ile Thr Asp Leu Gly Thr Lys Val Asp Gly 500 505 510 Phe Asp Gly Arg Val Thr Ala Leu Asp Thr Lys Val Asn Ala Phe Asp 515 520 525 Gly Arg Ile Thr Ala Leu Asp Ser Lys Val Glu Asn Gly Met Ala Ala 530 535 540 Gln Ala Ala Leu Ser Gly Leu Phe Gln Pro Tyr Ser Val Gly Lys Phe 545 550 555 560 Asn Ala Thr Ala Ala Leu Gly Gly Tyr Gly Ser Lys Ser Ala Val Ala 565 570 575 Ile Gly Ala Gly Tyr Arg Val Asn Pro Asn Leu Ala Phe Lys Ala Gly 580 585 590 Ala Ala Ile Asn Thr Ser Gly Asn Lys Lys Gly Ser Tyr Asn Ile Gly 595 600 605 Val Asn Tyr Glu Phe 610 <210> 3 <211> 644 <212> PRT <213> Moraxella catarrhalis <400> 3 Met Lys Thr Met Lys Leu Leu Pro Leu Lys Ile Ala Val Thr Ser Ala 1 5 10 15 Leu Ile Ile Gly Leu Gly Ala Ala Ser Thr Ala Asn Ala Gln Gln Gln 20 25 30 Leu Gln Thr Glu Thr Phe Leu Pro Asn Phe Leu Ser Asn Asp Asn Tyr 35 40 45 Asp Leu Thr Asp Pro Phe Tyr His Asn Met Ile Leu Gly Asp Thr Ala 50 55 60 Leu Leu Asp Lys Gln Asp Gly Ser Gln Pro Gln Leu Lys Phe Tyr Ser 65 70 75 80 Asn Asp Lys Asp Ser Val Pro Asp Ser Leu Leu Phe Ser Lys Leu Leu 85 90 95 His Glu Gln Gln Leu Asn Gly Phe Lys Lys Gly Asp Thr Ile Ile Pro 100 105 110 Leu Asp Lys Asp Gly Lys Pro Val Tyr Gln Val Asp Tyr Lys Leu Asp 115 120 125 Gly Lys Gly Lys 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attctgcaga acgaaaccag catcaaaaaa 360 aacacccagc gtaatctggt gaatggcttt gaaattgaaa aaaacaaaga tgccattgcc 420 aaaaacaacg aaagcattga agatctgtat gattttggtc atgaagttgc cgaaagcatt 480 ggtgaaattc atgcacataa cgaagcacag aatgaaaccc tgaaaggtct gattaccaac 540 agcatcgaaa ataccaataa cattaccaaa aacaaagcag atattcaggc gctggaaaat 600 aatgttgtgg aagaactgtt taatctgagc ggtcgtctga ttgatcagaa agccgatatc 660 gataataaca ttaacaacat ttatgaactg gcacagcagc aggatcagca tagcagcgat 720 atcaaaaccc tgaaaaaaaa cgttgaagaa ggtctgctgg aactgtctgg tcacctgatc 780 gatcagaaaa ctgatattgc ccagaatcag gcaaatattc aggatctggc cacctataat 840 gaactgcagg atcagtatgc acagaaacag accgaagcaa ttgatgccct gaataaagcg 900 agcagcgaaa acacccagaa tatcgaagat ctggcagcat acaacgaact gcaggatgcc 960 tatgcaaaac agcagactga agccatcgac gcactgaaca aggcaagctc tgaaaacacg 1020 cagaacattg aagatctggc tgcctataat gaattacagg atgcgtatgc caaacagcag 1080 accgaagcga ttgatgcgct gaacaaagcc tcttctgaaa atacacagaa tatcgccaaa 1140 aatcaggccg atattgccaa caatatcaat aatatctatg aactggccca gcagcaggat 1200 cagcactctt ctgatatcaa aacactggca aaagcaagcg cagcaaatac cgatcgtatt 1260 gcgaaaaaca aagccgatgc agatgcaagc tttgaaacac tgacgaaaaa ccagaacacc 1320 ctgattgaaa aagataaaga acatgataaa ctgatcaccg ccaataaaac cgcaattgat 1380 gcaaataaag ccagcgcaga taccaaattt gcagcaaccg cagatgcaat taccaaaaat 1440 ggcaatgcca tcaccaaaaa tgccaaaagc attaccgatc tgggcaccaa agttgatggt 1500 tttgatagcc gtgtgaccgc actggatacc aaagcaagcc atcatcatca ccaccactaa 1560 <210> 73 <211> 519 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Protein sequence for MC-011 construct <400> 73 Met Ala Lys Asn Asp Ile Thr Leu Glu Asp Leu Pro Tyr Leu Ile Lys 1 5 10 15 Lys Ile Asp Gln Asn Glu Leu Glu Ala Asp Ile Gly Asp Ile Thr Ala 20 25 30 Leu Glu Lys Tyr Leu Ala Leu Ser Gln Tyr Gly Asn Ile Leu Ala Leu 35 40 45 Glu Glu Leu Asn Lys Ala Leu Glu Glu Leu Asp Glu Asp Val Gly Trp 50 55 60 Asn Gln Asn Asp Ile Ala Asn Leu Glu Asp Asp Val Glu Thr Leu Thr 65 70 75 80 Lys Asn Gln Asn Ala Leu Ala Glu Gln Gly Glu Ala Ile Lys Glu Asp 85 90 95 Leu Gln Gly Leu Ala Asp Phe Val Glu Gly Gln Glu Gly Lys Ile Leu 100 105 110 Gln Asn Glu Thr Ser Ile Lys Lys Asn Thr Gln Arg Asn Leu Val Asn 115 120 125 Gly Phe Glu Ile Glu Lys Asn Lys Asp Ala Ile Ala Lys Asn Asn Glu 130 135 140 Ser Ile Glu Asp Leu Tyr Asp Phe Gly His Glu Val Ala Glu Ser Ile 145 150 155 160 Gly Glu Ile His Ala His Asn Glu Ala Gln Asn Glu Thr Leu Lys Gly 165 170 175 Leu Ile Thr Asn Ser Ile Glu Asn Thr Asn Asn Ile Thr Lys Asn Lys 180 185 190 Ala Asp Ile Gln Ala Leu Glu Asn Asn Val Val Glu Glu Leu Phe Asn 195 200 205 Leu Ser Gly Arg Leu Ile Asp Gln Lys Ala Asp Ile Asp Asn Asn Ile 210 215 220 Asn Asn Ile Tyr Glu Leu Ala Gln Gln Gln Asp Gln His Ser Ser Asp 225 230 235 240 Ile Lys Thr Leu Lys Lys Asn Val Glu Glu Gly Leu Leu Glu Leu Ser 245 250 255 Gly His Leu Ile Asp Gln Lys Thr Asp Ile Ala Gln Asn Gln Ala Asn 260 265 270 Ile Gln Asp Leu Ala Thr Tyr Asn Glu Leu Gln Asp Gln Tyr Ala Gln 275 280 285 Lys Gln Thr Glu Ala Ile Asp Ala Leu Asn Lys Ala Ser Ser Glu Asn 290 295 300 Thr Gln Asn Ile Glu Asp Leu Ala Ala Tyr Asn Glu Leu Gln Asp Ala 305 310 315 320 Tyr Ala Lys Gln Gln Thr Glu Ala Ile Asp Ala Leu Asn Lys Ala Ser 325 330 335 Ser Glu Asn Thr Gln Asn Ile Glu Asp Leu Ala Ala Tyr Asn Glu Leu 340 345 350 Gln Asp Ala Tyr Ala Lys Gln Gln Thr Glu Ala Ile Asp Ala Leu Asn 355 360 365 Lys Ala Ser Ser Glu Asn Thr Gln Asn Ile Ala Lys Asn Gln Ala Asp 370 375 380 Ile Ala Asn Asn Ile Asn Asn Ile Tyr Glu Leu Ala Gln Gln Gln Asp 385 390 395 400 Gln His Ser Ser Asp Ile Lys Thr Leu Ala Lys Ala Ser Ala Ala Asn 405 410 415 Thr Asp Arg Ile Ala Lys Asn Lys Ala Asp Ala Asp Ala Ser Phe Glu 420 425 430 Thr Leu Thr Lys Asn Gln Asn Thr Leu Ile Glu Lys Asp Lys Glu His 435 440 445 Asp Lys Leu Ile Thr Ala Asn Lys Thr Ala Ile Asp Ala Asn Lys Ala 450 455 460 Ser Ala Asp Thr Lys Phe Ala Ala Thr Ala Asp Ala Ile Thr Lys Asn 465 470 475 480 Gly Asn Ala Ile Thr Lys Asn Ala Lys Ser Ile Thr Asp Leu Gly Thr 485 490 495 Lys Val Asp Gly Phe Asp Ser Arg Val Thr Ala Leu Asp Thr Lys Ala 500 505 510 Ser His His His His His His 515 <210> 74 <211> 1893 <212> DNA <213> Moraxella catarrhalis <400> 74 atgaaaacca tgaaacttct ccctctaaaa atcgctgtaa ccagtgccat gattattggc 60 ttgggtgcgg catctactgc gaatgcgcag gctaaaaatg atataacttt agaggattta 120 ccatatttaa taaaaaagat tgaccaaaat gaattggaag cagatatcgg agatattact 180 gctcttgaaa agtatctagc acttagccag tatggcaata ttttagctct agaagagctc 240 aacaaggctc tagaagagct cgacgaggat gttggatgga atcagaatga tattgcaaac 300 ttggaagatg atgttgaaac gctcaccaaa aatcaaaatg ctttggctga acaaggtgag 360 gcaattaaag aagatcttca agggcttgca gattttgtag aagggcaaga gggtaaaatt 420 ctacaaaatg aaacttcaat taaaaaaaat actcagagaa accttgtcaa tgggtttgag 480 attgagaaaa ataaagatgc tattgctaaa aacaatgagt ctatcgaaga tctttatgat 540 tttggtcatg aggttgcaga aagtataggc gagatacatg ctcataatga agcgcaaaat 600 gaaactctta aaggcttgat aacaaacagt attgagaata ctaataatat taccaaaaac 660 aaagctgaca tccaagcact tgaaaacaat gtcgtagaag aactattcaa tctaagcggt 720 cgcctaattg atcaaaaagc agatattgat aataacatca acaatatcta tgagctggca 780 caacagcaag atcagcatag ctctgatatc aaaacactta aaaaaaatgt cgaagaaggt 840 ttgttggagc taagcggtca cctaattgat caaaaaacag atattgctca aaaccaagct 900 aacatccaag atctggccac ttacaacgag ctacaagacc agtatgctca aaagcaaacc 960 gaagcgattg acgctctaaa taaagcaagc tctgagaata cacaaaacat cgaagatctg 1020 gccgcttaca acgagctaca agatgcctat gccaaacagc aaaccgaagc aattgacgct 1080 ctaaataaag caagctctga gaatacacaa aacatcgaag atctggccgc ttacaacgag 1140 ctacaagatg cctatgccaa acagcaaacc gaagccattg acgctctaaa taaagcaagc 1200 tctgagaata cacaaaacat tgctaaaaac caagcggata ttgctaataa catcaacaat 1260 atctatgagc tggcacaaca gcaagatcag catagctctg atatcaaaac cttggcaaaa 1320 gcaagtgctg ccaatactga tcgtattgct aaaaacaaag ccgatgctga tgcaagtttt 1380 gaaacgctca ccaaaaatca aaatactttg attgaaaaag ataaagagca tgacaaatta 1440 attactgcaa acaaaactgc gattgatgcc aataaagcat ctgcggatac caagtttgca 1500 gcgacagcag acgccattac caaaaatgga aatgctatca ctaaaaacgc aaaatctatc 1560 actgatttgg gcactaaagt ggatggtttt gacagtcgtg taactgcatt agacaccaaa 1620 gtcaatgcct ttgatggtcg tatcacagct ttagacagta aagttgaaaa cggtatggct 1680 gcccaagctg ccctaagtgg tctattccag ccttatagcg ttggtaagtt taatgcgacc 1740 gctgcacttg gtggctatgg ctcaaaatct gcggttgcta tcggtgctgg ctatcgtgtg 1800 aatccaaatc tggcgtttaa agctggtgcg gcgattaata ccagtggtaa taaaaaaggc 1860 tcttataaca tcggtgtgaa ttacgagttc taa 1893 <210> 75 <211> 44 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer sequence <400> 75 gaattcttaa ttaacatatg caggccaaaa atgatattac cctg 44 <210> 76 <211> 43 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer sequence <400> 76 ggcgcgcctc gagttattat ttggtatcca gtgcggtcac acg 43 <210> 77 <211> 43 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer sequence <400> 77 ggcgcgcctc gagttagtgt ttggtatcca gtgcggtcac acg 43 <210> 78 <211> 46 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer sequence <400> 78 ggcgcgcctc gagttagtgg tgtttggtat ccagtgcggt cacacg 46 <210> 79 <211> 66 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer sequence <400> 79 ggcgcgcctc gagttagtgg tggtgatgat gatggcttgc gcttttggca tttttggtga 60 tggcat 66 <210> 80 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer sequence <400> 80 ccgctcgagc tagcttttgg catttttggt gatggc 36 <210> 81 <211> 43 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer sequence <400> 81 ggaattccat atggcgaaaa atgatattac cctggaagat ctg 43 <210> 82 <211> 46 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer sequence <400> 82 ggcgcgcctc gagttagtgg tgtgctgcct gtgctgccat accatt 46 <210> 83 <211> 40 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer sequence <400> 83 ggcgcgcctc gagttatgct gcctgtgctg ccataccatt 40 <210> 84 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer sequence <400> 84 cagttcatta taggtggcca gatcctg 27 <210> 85 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> N terminal amino acids of MC-001 <400> 85 Met Gln Ala Lys 1 <210> 86 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> N terminal amino acid sequence <400> 86 Ala Lys Asn Asp Ile Thr Leu Glu Asp Leu Pro 1 5 10 <210> 87 <211> 1542 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> DNA sequence for MC-003 Construct <400> 87 atgcaggcca aaaatgatat taccctggaa gatctgccgt atctgatcaa aaaaatcgat 60 cagaacgaac tggaagccga tattggtgat attaccgcac tggaaaaata tctggcactg 120 agccagtatg gaaatattct ggccctggaa gaactgaata aagctctgga agagctggat 180 gaagatgtgg gttggaatca gaatgatatc gccaatctgg aagatgatgt tgaaaccctg 240 accaaaaatc agaatgcact ggcagaacag ggtgaagcaa ttaaagaaga tctgcagggt 300 ctggcagatt ttgttgaagg tcaggaaggc aaaattctgc agaacgaaac cagcatcaaa 360 aaaaacaccc agcgtaatct ggtgaatggc tttgaaattg aaaaaaacaa agatgccatt 420 gccaaaaaca acgaaagcat tgaagatctg tatgattttg gtcatgaagt tgccgaaagc 480 attggtgaaa ttcatgcaca taacgaagca cagaatgaaa ccctgaaagg tctgattacc 540 aacagcatcg aaaataccaa taacattacc aaaaacaaag cagatattca ggcgctggaa 600 aataatgttg tggaagaact gtttaatctg agcggtcgtc tgattgatca gaaagccgat 660 atcgataata acattaacaa catttatgaa ctggcacagc agcaggatca gcatagcagc 720 gatatcaaaa ccctgaaaaa aaacgttgaa gaaggtctgc tggaactgtc tggtcacctg 780 atcgatcaga aaactgatat tgcccagaat caggcaaata ttcaggatct ggccacctat 840 aatgaactgc aggatcagta tgcacagaaa cagaccgaag caattgatgc cctgaataaa 900 gcgagcagcg aaaacaccca gaatatcgaa gatctggcag catacaacga actgcaggat 960 gcctatgcaa aacagcagac tgaagccatc gacgcactga acaaggcaag ctctgaaaac 1020 acgcagaaca ttgaagatct ggctgcctat aatgaattac aggatgcgta tgccaaacag 1080 cagaccgaag cgattgatgc gctgaacaaa gcctcttctg aaaatacaca gaatatcgcc 1140 aaaaatcagg ccgatattgc caacaatatc aataatatct atgaactggc ccagcagcag 1200 gatcagcact cttctgatat caaaacactg gcaaaagcaa gcgcagcaaa taccgatcgt 1260 attgcgaaaa acaaagccga tgcagatgca agctttgaaa cactgacgaa aaaccagaac 1320 accctgattg aaaaagataa agaacatgat aaactgatca ccgccaataa aaccgcaatt 1380 gatgcaaata aagccagcgc agataccaaa tttgcagcaa ccgcagatgc aattaccaaa 1440 aatggcaatg ccatcaccaa aaatgccaaa agcattaccg atctgggcac caaagttgat 1500 ggttttgata gccgtgtgac cgcactggat accaaacact aa 1542 <210> 88 <211> 513 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Protein sequence for MC-003 Construct <400> 88 Met Gln Ala Lys Asn Asp Ile Thr Leu Glu Asp Leu Pro Tyr Leu Ile 1 5 10 15 Lys Lys Ile Asp Gln Asn Glu Leu Glu Ala Asp Ile Gly Asp Ile Thr 20 25 30 Ala Leu Glu Lys Tyr Leu Ala Leu Ser Gln Tyr Gly Asn Ile Leu Ala 35 40 45 Leu Glu Glu Leu Asn Lys Ala Leu Glu Glu Leu Asp Glu Asp Val Gly 50 55 60 Trp Asn Gln Asn Asp Ile Ala Asn Leu Glu Asp Asp Val Glu Thr Leu 65 70 75 80 Thr Lys Asn Gln Asn Ala Leu Ala Glu Gln Gly Glu Ala Ile Lys Glu 85 90 95 Asp Leu Gln Gly Leu Ala Asp Phe Val Glu Gly Gln Glu Gly Lys Ile 100 105 110 Leu Gln Asn Glu Thr Ser Ile Lys Lys Asn Thr Gln Arg Asn Leu Val 115 120 125 Asn Gly Phe Glu Ile Glu Lys Asn Lys Asp Ala Ile Ala Lys Asn Asn 130 135 140 Glu Ser Ile Glu Asp Leu Tyr Asp Phe Gly His Glu Val Ala Glu Ser 145 150 155 160 Ile Gly Glu Ile His Ala His Asn Glu Ala Gln Asn Glu Thr Leu Lys 165 170 175 Gly Leu Ile Thr Asn Ser Ile Glu Asn Thr Asn Asn Ile Thr Lys Asn 180 185 190 Lys Ala Asp Ile Gln Ala Leu Glu Asn Asn Val Val Glu Glu Leu Phe 195 200 205 Asn Leu Ser Gly Arg Leu Ile Asp Gln Lys Ala Asp Ile Asp Asn Asn 210 215 220 Ile Asn Asn Ile Tyr Glu Leu Ala Gln Gln Gln Asp Gln His Ser Ser 225 230 235 240 Asp Ile Lys Thr Leu Lys Lys Asn Val Glu Glu Gly Leu Leu Glu Leu 245 250 255 Ser Gly His Leu Ile Asp Gln Lys Thr Asp Ile Ala Gln Asn Gln Ala 260 265 270 Asn Ile Gln Asp Leu Ala Thr Tyr Asn Glu Leu Gln Asp Gln Tyr Ala 275 280 285 Gln Lys Gln Thr Glu Ala Ile Asp Ala Leu Asn Lys Ala Ser Ser Glu 290 295 300 Asn Thr Gln Asn Ile Glu Asp Leu Ala Ala Tyr Asn Glu Leu Gln Asp 305 310 315 320 Ala Tyr Ala Lys Gln Gln Thr Glu Ala Ile Asp Ala Leu Asn Lys Ala 325 330 335 Ser Ser Glu Asn Thr Gln Asn Ile Glu Asp Leu Ala Ala Tyr Asn Glu 340 345 350 Leu Gln Asp Ala Tyr Ala Lys Gln Gln Thr Glu Ala Ile Asp Ala Leu 355 360 365 Asn Lys Ala Ser Ser Glu Asn Thr Gln Asn Ile Ala Lys Asn Gln Ala 370 375 380 Asp Ile Ala Asn Asn Ile Asn Asn Ile Tyr Glu Leu Ala Gln Gln Gln 385 390 395 400 Asp Gln His Ser Ser Asp Ile Lys Thr Leu Ala Lys Ala Ser Ala Ala 405 410 415 Asn Thr Asp Arg Ile Ala Lys Asn Lys Ala Asp Ala Asp Ala Ser Phe 420 425 430 Glu Thr Leu Thr Lys Asn Gln Asn Thr Leu Ile Glu Lys Asp Lys Glu 435 440 445 His Asp Lys Leu Ile Thr Ala Asn Lys Thr Ala Ile Asp Ala Asn Lys 450 455 460 Ala Ser Ala Asp Thr Lys Phe Ala Ala Thr Ala Asp Ala Ile Thr Lys 465 470 475 480 Asn Gly Asn Ala Ile Thr Lys Asn Ala Lys Ser Ile Thr Asp Leu Gly 485 490 495 Thr Lys Val Asp Gly Phe Asp Ser Arg Val Thr Ala Leu Asp Thr Lys 500 505 510 His

Claims

하기 화학식 I의 단백질이며,
<화학식 I>

상기 식에서:
A는 서열식별번호: 40, 서열식별번호: 42 또는 서열식별번호: 43의 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis)로부터의 UspA2의 면역원성 단편이고,
R₁은 아미노산이고,
m은 0 또는 2이고,
B는 히스티딘이고,
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 단백질.
제1항에 있어서, m이 2인 단백질.
제1항에 있어서, m이 0인 단백질.
제1항에 있어서, (R₁)_m이 AS (알라닌 세린)인 단백질.
제1항에 있어서, n이 1, 2 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 단백질.
제1항에 있어서, n이 2인 단백질.
제1항에 있어서, 아미노 말단에 메티오닌을 추가로 포함하는 단백질.
제1항에 있어서, A가 서열식별번호: 43의 UspA2의 면역원성 단편인 단백질.
제1항에 있어서,
서열식별번호: 57,
서열식별번호: 65,
서열식별번호: 67,
서열식별번호: 69, 및
서열식별번호: 73
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단백질.
제1항에 있어서, A가 라미닌 결합 도메인 및 피브로넥틴 결합 도메인을 포함하는 UspA2의 면역원성 단편인 단백질.
제1항에 있어서, A가 라미닌 결합 도메인, 피브로넥틴 결합 도메인 및 C3 결합 도메인을 포함하는 UspA2의 면역원성 단편인 단백질.
제1항에 있어서, 서열식별번호: 69인 단백질.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 단백질을 포함하는 면역원성 조성물.
제13항에 있어서, 서열식별번호: 43의 UspA2의 면역원성 단편을 포함하는 면역원성 조성물.
제13항에 있어서,
서열식별번호: 57,
서열식별번호: 65,
서열식별번호: 67,
서열식별번호: 69, 및
서열식별번호: 73
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단백질을 포함하는 면역원성 조성물.
제13항에 있어서, 헤모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae)로부터의 1종 이상의 항원을 추가로 포함하는 면역원성 조성물.
제16항에 있어서, 1종 이상의 항원이 헤모필루스 인플루엔자에로부터의 단백질 D인 면역원성 조성물.
제13항에 있어서, 헤모필루스 인플루엔자에로부터의 단백질 E를 추가로 포함하는 면역원성 조성물.
제13항에 있어서, 헤모필루스 인플루엔자에로부터의 PilA를 추가로 포함하는 면역원성 조성물.
제19항에 있어서, 헤모필루스 인플루엔자에로부터의 단백질 E 및 헤모필루스 인플루엔자에로부터의 PilA가 융합 단백질로서 존재하는 것인 면역원성 조성물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 단백질 또는
상기 단백질을 포함하는 면역원성 조성물
을 포함하는 백신.
제21항에 있어서, 아주반트를 추가로 포함하는 백신.
제22항에 있어서, 아주반트가 AS01E인 백신.
제21항에 있어서, 면역원성 조성물이 서열식별번호: 69의 단백질, 헤모필루스 인플루엔자에로부터의 단백질 D, 및 헤모필루스 인플루엔자에로부터의 단백질 E 및 헤모필루스 인플루엔자에로부터의 PilA의 융합 단백질을 함유하는 것인 백신.
제24항에 있어서, 헤모필루스 인플루엔자에로부터의 단백질 E 및 헤모필루스 인플루엔자에로부터의 PilA의 융합 단백질이 LVL-735인 백신.
제21항에 있어서,
10 ㎍의 헤모필루스 인플루엔자에로부터의 단백질 D,
10 ㎍의 헤모필루스 인플루엔자에로부터의 단백질 E 및 헤모필루스 인플루엔자에로부터의 PilA의 융합 단백질,
10 ㎍의 UspA2 구축물 서열식별번호: 69 및
아주반트 AS01E
를 포함하는 백신.
제21항에 있어서,
10 ㎍의 헤모필루스 인플루엔자에로부터의 단백질 D,
10 ㎍의 헤모필루스 인플루엔자에로부터의 단백질 E 및 헤모필루스 인플루엔자에로부터의 PilA의 융합 단백질,
3.3 ㎍의 UspA2 구축물 서열식별번호: 69 및
아주반트 AS01E
를 포함하는 백신.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 단백질을 포함하는 면역원성 조성물 또는
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 단백질 또는 상기 단백질을 포함하는 면역원성 조성물을 포함하는 백신
의 치료 유효량을 포함하는, 중이염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 중이염을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 단백질을 포함하는 면역원성 조성물 또는
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 단백질 또는 상기 단백질을 포함하는 면역원성 조성물을 포함하는 백신
의 치료 유효량을 포함하는, 만성 폐쇄성 폐 질환 급성 악화 (AECOPD)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 만성 폐쇄성 폐 질환 급성 악화 (AECOPD)를 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 단백질을 포함하는 면역원성 조성물 또는
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 단백질 또는 상기 단백질을 포함하는 면역원성 조성물을 포함하는 백신
의 치료 유효량을 포함하는, 폐렴의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 폐렴을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 단백질을 포함하는 면역원성 조성물 또는
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 단백질 또는 상기 단백질을 포함하는 면역원성 조성물을 포함하는 백신
의 치료 유효량을 포함하는, 엠. 카타랄리스(M. catarrhalis) 감염 또는 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 엠. 카타랄리스 감염 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
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