KR102464435B1 - D-글루타티온을 포함하는 염증 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
D-글루타티온을 포함하는 염증 질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 일 양상에 따른 조성물에 의하면, 조직 손상 후 2차 염증을 억제하고, 조직 재생을 촉진시켜, 염증성 질환의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있는 효과가 있다.
Description
D-글루타티온을 포함하는 염증 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
염증 반응은 여러가지 원인에 의해 생화학적으로 일어날 수 있다. 염증 반응은 세포나 조직이 손상을 받거나 괴사하는 경우, 조직 손상 또는 괴사를 최소화하거나 손상의 회복을 위해 국소적으로 일어나는 면역반응을 의미한다. 상기와 같은 염증 반응은, 정상적인 경우 발병 요인을 감소시키거나 손상된 부위를 재생시켜 정상적인 구조로 회복시키지만, 과도하게 진행될 경우 만성 염증을 비롯한 각종 질병을 유발한다. 사이토카인(Cytokines) 은 해당 염증 반응이 진행될 시 주요한 매개체로 활동한다. 염증성 사이토카인의 종류로서 TNF-α, Interleukin(IL)-1β, IL-6, COX-2 등이 공지되어 있으며, 상기와 같은 사이토카인에 의해서 신경손상 부위에 염증반응이 일어나게 되면 Glia scar가 형성된다. 그 결과, 손상된 신경의 재생이 방해받아 영구적인 신경절단이 발생될 수 있다.
상기와 같은 추가손상을 막기 위해, 염증반응을 억제시킬 수 있는 약물을 찾기 위한 연구는 계속되어 왔다. 하지만 기존의 염증 억제 약물은 대부분 생약과 같은, 복합체 형태의 추출물인 경우가 대부분이었다. 따라서, 정확히 어떤 기전에 의해 염증이 조절되는 것인지 알 수 없어 용량 또는 용도가 부정확한 한계점이 존재하였다. 이러한 한계점을 극복하기 위하여, 최근 고용량의 스테로이드제를 사용하여 과도한 염증반응을 억제하는 것이 시도되었다. 그러나, 상기 스테로이드제를 이용한 염증 치료 또한 부작용이 심각한 것으로 보고되고 있다. 따라서, 새로운 비스테로이드성 치료제에 대한 필요성이 요구되고 있는 실정이다.
카이랄성(Chirality)은 동일한 원소와 배치를 가진 두 분자가 서로 겹쳐질 수 없는 쌍을 이루는 것을 의미한다. 자연계에 존재하는 카이랄성 물질은 편광물질에 비췄을 때 빛이 왼쪽으로 도는 Left handless(L형) 과 Right handless(D형) 중 하나로 이루어져 있다. 현재까지 항염증 질환의 치료용 조성물 분야에서는 카이랄성에 따른 항염증 효과의 연구가 활발하지 않았다.
이에 본 연구진들은 기존 항산화제로 사용되는 글루타티온(GSH)의 카이랄에 따른 항염증 용도를 확인하여, 새로운 항염증 약물을 개발하여 문제를 해결하였다.
일 양상은 D-글루타티온(D-glutathione), 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
다른 양상은 D-글루타티온(D-glutathione), 이의 유도체, 이의 용매화물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
일 양상은 D-글루타티온(D-glutathione: D-GSH), 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 다른 양상은, D-글루타티온(D-glutathione: D-GSH), 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 염증 질환의 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
상기 글루타티온은 하기 화학식 I을 갖는 것일 수 있다;
[화학식 I]
상기 D-글루타티온은 하기 화학식 II를 갖는 글루타티온의 D형(D form)을 의미하는 것이다.
[화학식 II]
상기 D-글루타티온은 신경 재생 또는 항염증 활성을 가지는 것일 수 있다. 상기 D-글루타티온의 신경 재생 또는 항염증 활성은 L-글루타티온보다 높은 것일 수 있다. 일 구체예에 있어서, 상기 신경 재생은 물리적 신경 손상의 재생을 의미하는 것일 수 있다.
상기 D-글루타티온은 체내 흡수율이 높은 것일 수 있다. 또한, 개체의 면역 세포의 D-글루타티온 섭취율은 L-글루타티온 섭취율보다 더 높은 것일 수 있다. 일 구체예에 있어서, 상기 D-글루타티온 섭취율은 L-글루타티온 섭취율의 1.1배 내지 2.5배, 1.2배 내지 2.3배, 1.3배 내지 2.2배 또는 1.4배 내지 2.1배인 것일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 약학적 조성물은 약물 전달 입자를 추가적으로 포함하는 것일 수 있다. 상기 약물 전달 입자는 D-글루타티온의 싸이올기에 부착된 것일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 약물 전달 입자는 나노입자일 수 있다. 예를 들어, 금 나노입자, 은 나노입자, 철 나노입자를 포함하는 나노입자, 하이드로겔 또는 이의 조합 등일 수 있다. 일 실시예에 따른 싸이올기를 활용한 나노입자 약물 전달 입자의 경우, 다양한 약물을 포함하는 나노입자를 D형 글루타티온과 함께 투여하는 효과가 있을 수 있다.
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본 명세서에서 사용된 용어, "예방"은 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여에 의해 뇌신경계 질환, 또는 스트레스성 질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "치료"는 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여에 의해 뇌신경계 질환, 또는 스트레스성 질환에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "개선"은 비정상적인 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다. 이때 상기 건강 기능성 식품 조성물은 뇌신경계 질환, 또는 스트레스성 질환의 예방 또는 개선을 위하여 해당 질환의 발병 단계 이전 또는 발병 후, 치료를 위한 약제와 동시에 또는 별개로서 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어. “염증성 질환”은 체내 염증 인자의 분비를 증가시키는 모든 염증성 질환을 포함할 수 있다. 상기 염증성 질환은 신경 염증성 질환 또는 결합 조직 염증성 질환일 수 있다.
상기 염증성 질환은 근골격계 염증 질환, 또는 신경 염증 질환일 수 있다.
상기 염증성 질환은 신경 또는 근골격계의 손상에 의한 염증에 의해 발병한 것일 수 있다. 상기 손상은 물리적 또는 화학적 손상일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 염증성 질환은 파킨슨병; 호산성 육아종; 관절염; 관절통; 골수염; 피부근염; 근막염; 패젯병; 통풍; 치주 질환; 류머티즘성 관절염; 중증 근무력증; 강직성 척추염; 윤활막염; 알츠하이머병; 수막염; 뇌염; 다발성 경화증; 뇌경색; 뇌색전증; 길레인-바르 증후군(Guillain-Barre syndrome); 신경염; 신경통; 척수 외상; 마비; 및 포도막염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 것일 수 있다.
일 구체예에 따른 약학적 조성물은 2차 손상을 예방하거나, 2차 손상 범위를 재생시키거나, 염증 인자의 발현을 억제하거나, MARKs 경로를 억제하거나, 면역 세포의 흡수율을 증가시키는 것일 수 있다. 따라서, 일 구체예에 따른 약학적 조성물은 개체의 염증을 완화하고 재생을 촉진함으로써, 염증성 질환의 예방 또는 개선에 유용하게 사용될 수 있는 효과가 있다.
본 명세서에서 용어 "이성질체(steroisomer)"는 동일한 화학식을 가지고, 구성하는 원자 간의 결합 순서도 동일하나, 삼차원 구조는 다른 분자를 의미하며, 거울상 이성질체(enantiomer)와 부분입체이성질체(diasteromer)로 나뉜다. 또한, 일 구체예에 따른 상기 글루타티온 유도체 화합물의 입체화학적 이성질체 형태는 화학식 1의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 화합물을 정의한다. 달리 언급하거나 지적하지 않는다면, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성체 형태의 혼합물을 지칭하며, 상기 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머를 포함한다. 특히, 입체 중심은 R- 또는 S-배위를 가질 수 있으며 2가 시클릭(부분적으로) 포화 라디칼 상의 치환기는 시스-또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 상기 이중결합에서 E 또는 Z-입체화학을 가질 수 있다. 상기 화학식 1 로 표시되는 화합물의 입체화학적 이성체 형태는 상기 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 용어, "유도체(derivative)"는 상기 화합물의 구조 일부를 다른 원자나 원자단으로 치환하여 얻어지는 화합물을 말한다.
본 명세서에서 용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 량의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미할 수 있다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들일 수 있다.
또한, 상기 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용 가능한 염 형태로 사용될 수 있으며, 예를 들면 상기 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 히드록시말레산, 벤조산, 히드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 톨루엔술폰산 등으로부터 유도된 염일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 기타 문제점 또는 합병증 없이 이득/위험 비가 합리적이어서 대상체(예: 인간)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며 건전한 의학적 판단의 범주 이내인 조성물을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수도 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면, 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻을 수 있다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
상기 약학 조성물은 유효성분 이외에 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 이때, 약학적으로 허용 가능한 담체는 제제시 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아, 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세 결정성 셀룰로스, 폴리비닐 피로리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여(경구제)하거나 비경구투여(예를 들어, 흡입제, 주사제로서 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 예를 들어, 피하(즉, 피부 외용제) 또는 경구(즉, 경구제) 투여일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 각종 제형에 첨가되는 완충액으로는, 등장(isotonic)으로 pH 4-9, pH 5-9의 무자극인 것을 사용하는 것이 바람직하다. 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
상기 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다. 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 다른 약학 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
상기 약학 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 하루에 체중 1 kg 당 0.1 내지 500 mg의 범위 내일 수 있고, 매일 또는 격일로 투여되거나, 1일 1 내지 5회의 범위 내로 나누어 투여될 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감 될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 그 범위를 한정하는 것은 아니다.
상기 약학적 조성물에 함유되는 D-글루타티온의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 연령, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 1일 0.0001 내지 300 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있으며, 상기 투여는 하루에 한번 또는 수회 나누어 투여할 수도 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 투여는 0.001 내지 100mg/kg/day, 0.1 내지 90mg/kg/day, 1 내지 80mg/kg/day, 5 내지 75mg/kg/day, 10 내지 70mg/kg/day 또는 20 내지 60mg/kg/day 으로 1일 내지 10일, 2일 내지 9일, 3일 내지 8일, 또는 4일 내지 8일간 투여하는 것일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 랫트, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로, 예를 들면, 경구, 복강, 척추, 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다.
다른 양상에 있어서, D-글루타티온(D-glutathione), 이의 유도체, 이의 용매화물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 D-글루타티온, 유도체, 용매화물, 약학적, 염증성 질환, 예방 또는 개선은 상술한 바와 같다.
상기 "건강기능식품"이라 함은 건강기능식품에 관한 법률에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용 한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
상기 식품 조성물은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 상기 "식품 첨가물"로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전처에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 "식품 첨가물 공전"에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료 제제, 타르색소제제 등의 혼합 제제류들을 들 수 있다.
상기 식품 조성물 중 상기 D-글루타티온의 바람직한 함유량으로는 이에 한정되지 않지만, 예를 들어, 최종적으로 제조된 식품 중 0.001 내지 30 중량% 일 수 있다. 바람직하게는 최종적으로 제조된 식품 중 0.01 내지 20 중량%일 수 있다.
상기 D-글루타티온을 식품의 형태로 사용하기 위해서는 분말 또는 농축액 형태로 제조하여 사용할 수 있다.
일 양상에 따른 조성물에 의하면, 조직 손상 이후에 형성되는 2차 염증을 억제하고, 조직 재생을 촉진시켜, 염증성 질환의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있는 효과가 있다.
도 1는 글루타티온의 분자구조 및 카이랄성을 나타낸 그래프이다; a는 L-글루타티온의 분자구조; b는 D-글루타티온의 분자구조; c는 L-글루타티온과 D-글루타티온의 카이랄성을 비교한 그래프이다.
도 2는 글루타티온의 주입 후 신경재생효과를 BDA 추적으로 나타낸 그래프이다; a는 DPBS 단독 처리군, b는 L-글루타티온 처리군, c는 D-글루타티온 처리군, d 내지 e는 DPBS 단독 처리군에서의 손상 부위 및 회백질 부위, f 내지 g는 L-글루타티온 처리군에서의 손상 부위 및 회백질 부위, h 내지 i는 D-글루타티온 처리군에서의 손상 부위 및 회백질 부위를 나타낸 이미지이다.
도 3은 DPBS 단독 처리군, L-글루타티온 처리군 및 D-글루타티온 처리군에서의 2차 손상 치료 효과를 나타낸 그래프이다; a는 각 처리군에서의 조직 재생 효과를 나타낸 이미지이다; b는 각 처리군에서의 손상 부위의 조직 재생 결과를 정량적으로 나타낸 그래프이다; c는 각 처리군에서의 뒷다리 신경 회복 정도를 운동학적 평가를 기반으로 나타낸 그래프이다.
도 4는 DPBS 단독 처리군, L-글루타티온 처리군 및 D-글루타티온 처리군에서의 염증 인자의 발현을 나타낸 것이다; a는 DPBS 단독 처리군, b 내지 c는 L-글루타티온 처리군, d 내지 e는 D-글루타티온 처리군에서의 GFAP의 발현을 나타낸 이미지이다; f 내지 h는 L-글루타티온 처리군; I 내지 j는 D-글루타티온 처리군에서의 TNF-α 발현을 나타낸 이미지이다; k는 각 처리군에서의 GFAP; l는 각 처리군에서의 TNF-α 의 발현을 정량적으로 나타낸 그래프이다.
도 5는 DPBS 단독 처리군, L-글루타티온 처리군 및 D-글루타티온 처리군에서의 손상 척수 내 염증성 사이토카인의 발현량을 나타낸 그래프이다; a는 각 처리군에서의 TNF-α; b는 각 처리군에서의 IL-1β; c는 각 처리군에서의 IL-6; d는 각 처리군에서의 COX-2 발현을 나타낸 그래프이다.
도 6은 DPBS 단독 처리군, L-글루타티온 처리군 및 D-글루타티온 처리군에서의 MAPKs 경로 단백질의 발현을 나타낸 그래프이다; a는 각 처리군에서의 ERK; b는 각 처리군에서의 JNK; c는 각 처리군에서의 p38; d는 각 처리군에서의 β-actin 단백질 인산화를 나타낸 이미지이다; e는 각 처리군에서의 p-ERK 및 t-ERK; f는 각 처리군에서의 p-JNK 및 t-JNK; g는 각 처리군에서의 p38 및 t-p38 인산화를 정량적으로 나타낸 그래프이다.
도 7은 대식세포에서의 글루타티온 섭취율을 나타낸 그래프이다; a는 글루타티온 농도별 글루타티온 흡광도; b는 카이랄성에 따른 글루타티온 흡광도를 나타낸 그래프이다.
도 8은 카이랄성에 따른 글루타티온의 농도 처리별 세포 분화율을 비처리군과 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 9는 카이랄성에 따른 글루타티온의 농도 처리별 산화질소를 측정한 그래프이다.
도 2는 글루타티온의 주입 후 신경재생효과를 BDA 추적으로 나타낸 그래프이다; a는 DPBS 단독 처리군, b는 L-글루타티온 처리군, c는 D-글루타티온 처리군, d 내지 e는 DPBS 단독 처리군에서의 손상 부위 및 회백질 부위, f 내지 g는 L-글루타티온 처리군에서의 손상 부위 및 회백질 부위, h 내지 i는 D-글루타티온 처리군에서의 손상 부위 및 회백질 부위를 나타낸 이미지이다.
도 3은 DPBS 단독 처리군, L-글루타티온 처리군 및 D-글루타티온 처리군에서의 2차 손상 치료 효과를 나타낸 그래프이다; a는 각 처리군에서의 조직 재생 효과를 나타낸 이미지이다; b는 각 처리군에서의 손상 부위의 조직 재생 결과를 정량적으로 나타낸 그래프이다; c는 각 처리군에서의 뒷다리 신경 회복 정도를 운동학적 평가를 기반으로 나타낸 그래프이다.
도 4는 DPBS 단독 처리군, L-글루타티온 처리군 및 D-글루타티온 처리군에서의 염증 인자의 발현을 나타낸 것이다; a는 DPBS 단독 처리군, b 내지 c는 L-글루타티온 처리군, d 내지 e는 D-글루타티온 처리군에서의 GFAP의 발현을 나타낸 이미지이다; f 내지 h는 L-글루타티온 처리군; I 내지 j는 D-글루타티온 처리군에서의 TNF-α 발현을 나타낸 이미지이다; k는 각 처리군에서의 GFAP; l는 각 처리군에서의 TNF-α 의 발현을 정량적으로 나타낸 그래프이다.
도 5는 DPBS 단독 처리군, L-글루타티온 처리군 및 D-글루타티온 처리군에서의 손상 척수 내 염증성 사이토카인의 발현량을 나타낸 그래프이다; a는 각 처리군에서의 TNF-α; b는 각 처리군에서의 IL-1β; c는 각 처리군에서의 IL-6; d는 각 처리군에서의 COX-2 발현을 나타낸 그래프이다.
도 6은 DPBS 단독 처리군, L-글루타티온 처리군 및 D-글루타티온 처리군에서의 MAPKs 경로 단백질의 발현을 나타낸 그래프이다; a는 각 처리군에서의 ERK; b는 각 처리군에서의 JNK; c는 각 처리군에서의 p38; d는 각 처리군에서의 β-actin 단백질 인산화를 나타낸 이미지이다; e는 각 처리군에서의 p-ERK 및 t-ERK; f는 각 처리군에서의 p-JNK 및 t-JNK; g는 각 처리군에서의 p38 및 t-p38 인산화를 정량적으로 나타낸 그래프이다.
도 7은 대식세포에서의 글루타티온 섭취율을 나타낸 그래프이다; a는 글루타티온 농도별 글루타티온 흡광도; b는 카이랄성에 따른 글루타티온 흡광도를 나타낸 그래프이다.
도 8은 카이랄성에 따른 글루타티온의 농도 처리별 세포 분화율을 비처리군과 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 9는 카이랄성에 따른 글루타티온의 농도 처리별 산화질소를 측정한 그래프이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 글루타티온의 구조 및 카이랄성 확인
글루타티온의 입체 구조 및 카이랄성을 분석하기 위하여, Circular dichroism 기기로 180 내지 350nm 파장대의 빛의 굴절율을 계산하였다. 본 발명의 실험에 사용된 L-GSH는 Sigma-Aldrich 제품, D-GSH는 KOMA 바이오텍에서 제작 의뢰한 제품을 사용하였다.
도 1는 글루타티온의 분자구조 및 카이랄성을 나타낸 그래프이다; a는 L-글루타티온의 3차원 분자구조; b는 D-글루타티온의 3차원 분자구조; c는 L-글루타티온과 D-글루타티온의 카이랄성을 비교한 그래프이다.
그 결과, 도 1에 나타낸 것과 같이, L형과 D형의 글루타티온이 카이랄성을 가지는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 2. 글루타티온의 신경 재생 효과의 분석
2.1 좌상 척수 손상 동물 모델 제작
글루타티온의 신경 재생 효과를 확인하기 위하여, 랫트에 급성 척수손상을 유도하여 좌상(Contusion) 척수 손상 동물 모델을 제작하였다.
50 mg/kg의 졸레틸과 10 mg/kg의 럼푼을 혼합하여 복강내 주사를 통해 마취를 진행하였다. 등쪽 외피와 내피를 순서대로 절개한 후, 흉추 10번 척추를 제거하여 척수를 드러내었다. 이후 흉추 9번과 흉추 11번을 고정시킨 뒤 2 mm 직경의 40 g의 추를 contusion 장비(RWD 사 #68097)를 이용해 척수 표면 기준 30 mm에서 떨어뜨려 물리적 척수손상을 유도하였다.
2.2 D-글루타티온 처리군, L-글루타티온 처리군, 및 DPBS 처리군의 설정
D-글루타티온의 신경 재생 효과를 L-글루타티온과 비교하기 위하여, DPBS 처리군, L-글루타티온 처리군, 및 D-글루타티온 처리군으로 실험군을 설정하였다.
먼저, 상기 랫트 동물모델링 제작 직후, 상기 척수 손상 부위에 30 게이지 헤밀턴 주사 및 마이크로인젝터를 이용하여 척수 표면에서 1mm 아래에 DPBS자체 및 DPBS에 희석된 10 mmol/L(mM)의 L-글루타티온, D-글루타티온를 분당 1 μL 으로 5분간 처리하였다. 랫트의 개방된 내피와 외피를 덮고 수술을 종료하였다.
2.3 각 처리군에서의 BDA tracing 분석 결과
다음으로, 상기 처리 이후 1주 뒤, 10% 로 희석한 비오틸덱스트란 아민(BDA)을 랫트 척수 손상 부위기준 머리쪽 20 mm 위에 0.5 μL씩 주입하였다. 상기 주입은 척수 양쪽 가장자리에 각각 2번씩 수행하였다. 상기 주입 시 BDA는 손상부위 기준으로, 신경세포의 엑손을 통해 퍼지게 된다. 수술 2주 뒤, 상기 랫트를 4% 파라포름알데하이드(paraformaldehyde)를 이용해 관류하여 척수 조직을 추출 및 고정하였다.
상기 척수 조직에 파라핀 삽입(Paraffin embedding) 을 수행한 후 5 μm로 잘라내었다. 잘라낸 조직을 슬라이드에 부착시킨 뒤 BDA-tract tracing을 위해 하기 항체를 처리하였다. 1차 항체는 Rabbit anti-NeuN(1:1,000, Thermofisher)를 사용하였다. 2차 항체는 Alexa 488 및 streptavidin-Alexa 594(1:1000, Thermofisher)를 사용하였다.
다음으로, 처리된 조직을 현미경으로 관찰하였다. 도 2는 상기 척수 조직의 BDA Tracing 결과를 관찰한 이미지이다.
도 2는 글루타티온의 주입 후 신경재생효과를 BDA 추적으로 나타낸 그래프이다; a는 DPBS 단독 처리군, b는 L-글루타티온 처리군, c는 D-글루타티온 처리군, d 내지 e는 DPBS 단독 처리군에서의 손상 부위(LC) 및 회백질 부위, f 내지 g는 L-글루타티온 처리군에서의 손상 부위 및 회백질 부위, h 내지 i는 D-글루타티온 처리군에서의 손상 부위 및 회백질 부위를 나타낸 이미지이다.
구체적으로, 도 2a, b, 및 c는 각 처리군의 척수 전체를 보여주는 이미지이다. 도 2a, b, 및 c에 있는 LC(Lesion center)는 손상 중심부를 의미하고 LC를 기준으로 왼쪽이 머리(Lostral) 방향, 오른쪽이 꼬리(Caudal) 방향을 의미한다. 도 2d 및 2e는 도 2a의 꼬리쪽 회백질을 확대한 것이다. 도 2f 및 2g는 도 2b의 꼬리쪽 회백질을 확대한 것이다. 도 2h 및 2i는 도 2c의 꼬리쪽 회백질을 확대한 것이다. 도 2에서 빨간색으로 염색된 것은 신경세포의 엑손(Axon)부위로써 BDA를 통해 염색되었다. 2차 항체인 streptavidin-Alexa 594가 염색된 BDA에 붙어 엑손을 빨간색으로 관찰할 수 있다. 신경 손상이 일어나면 머리에서 꼬리로 전달되는 신경의 연결들이 끊겨 BDA 또한 손상 중심부(LC)이후로 염색되지 않기 때문에 빨간색이 사라진다.
따라서, 도 2d 및 2e에 따르면, DPBS에 의해 손상된 신경의 연결이 재생되지 않았다. 도 2f 및 2g에 따르면, L-글루타티온에 의해 손상된 신경의 연결이 재생되지 않았다.
그러나, 도 2h 및 2i에 따르면, BDA로 염색된 엑손이 빨간색으로 관찰되는 것을 확인할 수 있다. 이는 D-글루타티온에 의해 손상된 신경의 연결이 재생되었음을 의미하는 것이다. 따라서, 이러한 결과는 일 구체예에 따른 D-글루타티온을 포함하는 약학적 조성물이 동물 모델에서 L-글루타티온을 포함하는 조성물에 비해 2차 손상을 줄이고, 신경회복의 향상을 도와 결과적으로 염증 질환의 치료에 이용될 수 있음을 의미하는 것이다.
2.4 H&E 염색을 통한 동물모델의 2차 손상 부위 평가
상기 실시예 2.1 의 좌상 척수 손상 동물 모델을 이용하여, 각 처리군의 약물처리 이후 1주 뒤, 상기 랫트를 4% 파라포름알데하이드(paraformaldehyde)를 이용해 관류하여 척수 조직을 추출 및 고정하였다.
상기 척수 조직에 파라핀 고정(Paraffin embedding) 을 수행한 후 5 μm로 잘라내었다. 상기 조직을 슬라이드에 부착시킨 뒤, 형태 학적 변화를 확인하기 위해 H&E 용액(BBC Biochemical, 미국)으로 염색하여 현미경(Olympus IX71)을 사용해 촬영하였다. 촬영된 각 처리군의 조직 회복 정도는 Image J 소프트웨어(NIH)를 사용하여 정량화 하였다. 도 3은 상기 척수 손상이후 2차 손상의 범위 관찰 및 BBB 점수 도출의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3a는 각 처리군에서의 조직 재생 효과를 나타낸 이미지이다.
도 3b는 b는 각 처리군에서의 손상 부위의 조직 재생 결과를 정량적으로 나타낸 그래프이다.
도 3에 의하면, D-글루타티온 처리군에서 2차 손상 범위가 가장 적고, 조직 회복이 빠른 것을 관찰할 수 있다. 이러한 결과는 일 구체예에 따른 D-글루타티온을 포함하는 약학적 조성물이 동물 모델에서 L-글루타티온을 포함하는 조성물에 비해 2차 손상을 줄이고, 조직을 재생시켜 염증 질환의 치료에 이용될 수 있음을 의미하는 것이다.
2.5 BBB 점수 도출을 이용한 동물모델의 운동학적 평가
상기 D-글루타티온의 운동 능력의 개선을 평가하기 위해서 상기 동물모델의 척수를 개방하여 상반된 카이랄성을 가진 글루타티온을 각자 처리하였다.
구체적으로, 동물모델의 척수 손상 부위에, 30 게이지 헤밀턴 주사 및 마이크로인젝터(microinjector)를 이용하여 척수 표면에서 1mm 아래에 DPBS에 희석된 10mM의 D-글루타티온을 분당 1 μL 으로 5분간 처리하였다. 다음으로, 랫트의 개방된 내피와 외피를 덮고 수술을 종료하였다. 하루에 2번씩 수술한 랫트의 방광 마사지를 실시하였으며, 하루에 1번씩 랫트 뒷다리의 운동학적 평가를 진행하였다. 운동학적 평가는 BBB 점수 도출(BBB scoring)을 이용하였다. 수술 종료 이후 1주 뒤에 실험에 맞게 희생한 후 척수를 추출하였다. 도 3은 상기 척수 손상 이후 2차 손상의 범위 관찰 및 BBB 점수 도출의 결과를 나타낸 그래프이다. 운동학적 평가지표는 0 내지 21점까지로 구성되었으며, 0점은 모든 관절이 움직이지 않는 것 21점은 정상적인 관절 가동을 의미한다.
도 3c는 각 처리군에서의 뒷다리 신경 회복 정도를 운동학적 평가를 기반으로 나타낸 그래프이다.
도 3에 의하면, D-글루타티온 처리군에서 손상이후 조직 재생 및 뒷다리 신경 회복 효과가 가장 뛰어난 것을 관찰할 수 있다. 이러한 결과는 일 구체예에 따른 D-글루타티온을 포함하는 약학적 조성물의 경우, 동물 모델에서 L-글루타티온을 포함하는 조성물에 비해 2차 손상을 줄이고, 조직을 재생시켜 염증 질환의 치료에 이용될 수 있음을 의미하는 것이다.
실시예 3. 글루타티온의 염증성 사이토카인 발현 및 신호전달경로 억제 효과 분석
상기 실시예 2.1 의 좌상 척수 손상 동물 모델을 이용하여, 상기 실시예 2.2와 같이 DPBS 처리군, L-글루타티온 처리군, 및 D-글루타티온 처리군을 설정하였다.
3.1 면역형광염색을 이용한 동물모델의 염증 인자 분석
상기 실시예 1의 동물모델에서 카이랄성이 다른 글루타티온 처리 시의 염증 인자 발현의 변화를 확인하기 위하여, 상기 동물모델의 조직에 면역조직형광염색을 수행하여 분석하였다. 1차 항체는 rabbit anti-GFAP(1:1,000; Thermofisher); mouse anti-TNF-α(1:1,000, Thermofisher)를 사용하였다. 2차 항체는 Alexa 488 또는 568(Molecular Probes) 를 사용하였다. 이후 현미경(Olympus IX71)을 사용해 염증인자의 형광 정도를 측정하였다.
도 4는 염증인자의 발현 및 이를 정량한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 DPBS 단독 처리군, L-글루타티온 처리군 및 D-글루타티온 처리군에서의 염증 인자의 발현을 나타낸 것이다; a는 DPBS 단독 처리군, b 내지 c는 L-글루타티온 처리군, d 내지 e는 D-글루타티온 처리군에서의 GFAP의 발현을 나타낸 이미지이다; f 내지 h는 L-글루타티온 처리군; I 내지 j는 D-글루타티온 처리군에서의 TNF-α 발현을 나타낸 이미지이다; k는 각 처리군에서의 GFAP; l는 각 처리군에서의 TNF-α 의 발현을 정량적으로 나타낸 그래프이다.
도 4에 의하면, 일 구체예에 따른 D-글루타티온을 포함하는 약학적 조성물은 동물 모델에서 염증 인자의 발현을 L-글루타티온을 포함하는 조성물에 비해 효과적으로 억제할 수 있고, 결과적으로 염증 질환의 치료에 이용될 수 있다.
3.2 ELISA를 이용한 염증성 사이토카인의 분석
카이랄성이 다른 글루타티온 처리 시 염증성 사이토카인의 발현의 변화에 관련된 단백질 발현의 조절 효과를 확인하기 위하여, 상기 동물모델의 조직을 추출하여 ELISA를 분석을 수행하였다.
상기 실시예 1의 각 처리군 동물모델에서 병변 중심을 포함하는 척수 세그먼트(10mm)를 수집 하였다. 세그먼트를 수집하고 차가운 RIPA 라이시스 버퍼(Sigma), 프로테아제 억제제(Roche Applied Science, Indianapolis, IN), 포스파타아제 억제제(Sigma)를 이용하여 용해시킨 후, 제조사의 지시에 따라 단백질을 추출 후 정량하였다. 상기 용해액의 단백질 농도는 단백질 분석 키트(Thermo Scientific, Rockford, IL)를 사용하여 측정하였다. TNF-α, IL-1β, IL-6(한국 서울 코마 바이오텍), COX-2(CUSA 바이오, 중국 후베이)의 효소 결합 면역 흡착 분석(ELISA) 키트는 각 제조사의 지시에 따라 사용하였다.
도 5는 염증인자를 정량한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 DPBS 단독 처리군, L-글루타티온 처리군 및 D-글루타티온 처리군에서의 손상 척수 내 염증성 사이토카인의 발현을 나타낸 그래프이다; a는 각 처리군에서의 TNF-α; b는 각 처리군에서의 IL-1β; c는 각 처리군에서의 IL-6; d는 각 처리군에서의 COX-2 발현을 나타낸 그래프이다.
도 5에 의하면, 일 구체예에 따른 D-글루타티온을 포함하는 약학적 조성물은 동물 모델에서 염증성 사이토카인의 발현을 L-글루타티온을 포함하는 조성물에 비해 효과적으로 억제할 수 있고, 결과적으로 염증 질환의 치료에 이용될 수 있다.
3.3 웨스턴 블랏을 이용한 MAPKs 신호전달경로 억제 효과의 분석
카이랄성이 다른 글루타티온 처리 시 염증 발현에 관련된 MAPKs 신호전달경로에 관련된 인산화 차이를 확인하기 위하여, 상기 동물모델의 조직에 상기 실시예 3.2와 같이 단백질을 추출하여 웨스턴 블랏을 수행하여 분석하였다.
먼저, 각 그룹의 정제된 단백질(30 μg)을 이용하여 10% 의 나트륨 도데실 설페이트 폴리아크릴 아미드 겔을 이용하여 전기영동 한 후, 상기 겔에 처리된 단백질들을 항체를 붙이기 위해 니트로 셀룰로스 전달 막(nitrocellulose transfer membranes)(Protran, Whatman, Germany) 으로 옮겼다. 1차 항체를 붙이기 전에 5% 의 스킴 밀크(Skim milk)를 1시간 처리하여 비 특이적인 단백질들의 결합을 차단하였으며, 먼저 인산화 형태의 단백질을 확인한 후, 같은 막에 흡착된 단백질을 스트립 용액을 이용해 다 떼어내고, 그 다음 인산화 전 형태의 단백질을 확인하는 방법으로 웨스턴 블랏을 진행하였다.
명세서는 한글 표현이 원칙이므로, SKIM MILK의 한글을 추가하였습니다.
그 결과, ChemiDoc XRS(Bio-Rad)를 이용하여 측정된 밴드의 값은 다음과 같다. 구체적으로, 단독 처리군(Vehicle Group)의 인산화/인산화 전 비율을 1 로 정하고, 그에 상대적인 각 그룹들의 인산화(p-form)/인산화 전 밴드 값(t-form)을 ChemiDoc program(Bio-Rad) 을 이용하여 계산하였다. 처리된 1차 항체의 농도는 모두 1:1,000으로 다음과 같다: Extracellular signal-regulated kinase(ERK), c-Jun N-terminal kinase(JNK), p38 및 내부 대조군인 
-actin. 다음으로 2차 항체(Abcam, Cambridge, UK)를 처리하였으며, 2차 항체의 농도는 1:5,000 이었다. p-form은 phosphorylated form이며 t-form은 total form을 의미한다. P-form/t-form의 값이 높을수록 염증반응이 심해졌음을 의미하며, 낮을수록 염증반응이 완화된 것을 의미한다.
도 6은 DPBS 단독 처리군, L-글루타티온 처리군 및 D-글루타티온 처리군에서의 MAPKs 경로 단백질의 인산화를 나타낸 그래프이다; a는 각 처리군에서의 ERK; b는 각 처리군에서의 JNK; c는 각 처리군에서의 p38; d는 각 처리군에서의 β-actin 단백질 발현을 나타낸 이미지이다; e는 각 처리군에서의 p-ERK 및 t-ERK; f는 각 처리군에서의 p-JNK 및 t-JNK; g는 각 처리군에서의 p38 및 t-p38 인산화를 정량적으로 나타낸 그래프이다.
도 6에 의하면, 타 처리군에 비해 ERK, JNK, p38의 p/t-form 중 D형 글루타티온이 가장 낮았다. 따라서, 일 양상에 따른 D형 글루타티온을 포함하는 조성물이 L-글루타티온을 포함하는 조성물에 비해 효과적으로 염증을 억제할 수 있음을 의미하는 것이다.
실시예 4. 대식세포의 글루타티온 섭취율 분석
글루타티온의 카이랄성 별 세포 흡수율을 분석하기 위하여 면역세포들의 L 또는 D-글루타티온의 섭취율 차이를 비교하였다.
먼저, DMEM 배지에 글루타티온을 0, 0.15625, 0.3125, 1.25, 2.5, 6, 또는 10mM 농도로 처리한 후 24시간 동안 배양하였다. 다음으로, 배양한 글루타티온을 microplate reader(Bio-Rad, Hercules, USA) 기기를 이용하여 흡광도를 촬영하였다.
다음으로, 실험에 사용될 세포를 얻기 위해 실험동물인 랫트를 희생하여 대퇴골과 정강이뼈에서 골수를 추출하였다. 추출한 골수에서 매뉴얼대로 대식세포를 분리하였다. 분리된 대식세포에 10mM의 L 또는 D-글루타티온을 처리 후 24시간 뒤, 상층액의 흡광도를 촬영하였다. 상층액의 흡광도를 이용하여, 감소된 글루타티온의 양을 정량화 하였다.
도 7은 대식세포에서의 글루타티온 섭취율을 나타낸 그래프이다; a는 글루타티온 농도별 글루타티온의 흡광도; b는 카이랄성에 따른 글루타티온의 흡광도를 나타낸 그래프이다.
도 7a에 따르면, 모든 농도의 글루타티온에서 560 파장에서 흡수율이 가장 높았으며, 글루타티온의 농도가 증가할수록 흡광도가 낮아지는 것을 관찰하였다.
도 7b에 따르면, D-글루타티온 처리군이 L-글루타티온 처리군과 비교하였을 때 대식세포의 글루타티온 섭취율이 더 높았다. 위와 같은 결과는, 일 실시예에 따른 D-글루타티온 조성물의 경우, L-글루타티온을 포함하는 조성물에 비해 세포 내 함입이 더 우수하기에 향상된 염증억제효과를 보일 수 있음을 의미하는 것이다.
실시예 5. 글루타티온의 농도별 분석
5.1 글루타티온의 독성 확인
글루타티온의 농도별 독성을 비교하기 위하여, 상기 실시예 4와 같이 대식세포를 추출하여 L형 및 D형 글루타티온을 농도별로 처리하고, 세포 분화율의 감소 정도를 측정하였다.
상기 대식세포에 아무것도 처리하지 않은 비처리군, L형 글루타티온을 처리한 L-글루타티온 처리군, D형 글루타티온을 처리한 D-글루타티온 처리군으로 분류하였다. 상기 L형 및 D형 글루타티온의 처리군의 농도는, 0.5, 1, 2, 5, 10mM으로 다양하게 설정하여 세포 분화율을 관찰하였다.
도 8은 글루타티온의 농도별 세포 분화율을 비처리군과 비교하여 나타낸 그래프이다.
그 결과, 도 8에 나타낸 것과 같이, 비처리군의 세포 분화율을 기준으로 하여 비교할 경우, L형과 D형 모두 10mM 농도까지 세포 분화율의 감소가 보이지 않았다. 이러한 결과는, 글루타티온이 대식세포 내에서 10mM 농도까지 독성이 없음을 의미하는 것이다.
5.2 글루타티온의 농도별 염증 억제 효과 분석
초기 염증반응에 대해 카이랄성에 따른 글루타티온의 농도별 항염증 효능을 비교하기 위하여, L형 및 D형 글루타티온을 농도별로 처리하고, 초기 염증에 주요인자인 산화질소의 생성 정도를 측정하였다.
구체적으로, 상기 실시예 5.1의 비처리군, L형 글루타티온을 처리한 L-글루타티온 처리군, D형 글루타티온을 처리한 D-글루타티온 처리군을 이용하였다. 상기 각 처리군에 염증반응 유도물질인 Lipopolysaccharides(LPS)를 처리하여 염증반응을 유도하였으며, 상기 L형 및 D형 글루타티온의 처리군의 농도는 0.5, 1, 2, 5, 10mM으로 다양하게 설정하여 산화질소 생성 정도를 관찰하였다.
도 9는 카이랄성에 따른 글루타티온의 농도 처리별 산화질소를 측정한 그래프이다.
그 결과, 도 9에 나타낸 바와 같이, L형 글루타티온 보다 D형의 글루타티온을 처리한 실험군에서 산화질소 생성이 더 적었으며, 특히 10mM의 농도를 처리하였을 때가 염증 반응의 억제 효과가 가장 뛰어났다. 이러한 결과는, 일 실시예에 따른 조성물의 경우, L-글루타티온을 포함하는 조성물에 비해 D-글루타티온을 포함하는 조성물이 초기 염증 억제에 대해 효과가 더 뛰어남을 의미하는 것이다.
Claims (8)
- D-글루타티온(D-glutathione), 이의 이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 염증성 질환은 신경 염증성 질환 또는 결합 조직 염증성 질환이고,
상기 신경 염증성 질환 또는 결합 조직 염증성 질환은 파킨슨병; 호산성 육아종, 관절염, 관절통, 골수염, 피부근염, 근막염, 패젯병, 통풍, 치주 질환, 류머티즘성 관절염, 중증 근무력증, 강직성 척추염, 윤활막염, 알츠하이머병, 수막염, 뇌염, 다발성 경화증, 뇌경색, 뇌색전증, 길레인-바르 증후군(Guillain-Barre syndrome), 신경염, 신경통, 척수 외상, 마비, 및 포도막염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 것인, 약학적 조성물. - 청구항 1에 있어서, 상기 D-글루타티온은 신경세포 보호 또는 재생 촉진 활성을 갖는 것인, 약학적 조성물.
- 삭제
- 청구항 1에 있어서, 상기 염증성 질환은 신경 또는 조직 손상 이후 2차 손상에 의한 것인, 약학적 조성물.
- 삭제
- 청구항 1에 있어서, 면역 세포의 D-글루타티온 섭취율은 L-글루타티온 섭취율보다 더 높은 것인, 약학적 조성물.
- 청구항 6에 있어서, 상기 D-글루타티온 섭취율은 L-글루타티온 섭취율의 1.1배 내지 2.5배인 것인, 약학적 조성물.
- D-글루타티온(D-glutathione), 이의 용매화물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품으로서,
상기 염증성 질환은 신경 염증성 질환 또는 결합 조직 염증성 질환이고,
상기 신경 염증성 질환 또는 결합 조직 염증성 질환은 파킨슨병; 호산성 육아종, 관절염, 관절통, 골수염, 피부근염, 근막염, 패젯병, 통풍, 치주 질환, 류머티즘성 관절염, 중증 근무력증, 강직성 척추염, 윤활막염, 알츠하이머병, 수막염, 뇌염, 다발성 경화증, 뇌경색, 뇌색전증, 길레인-바르 증후군(Guillain-Barre syndrome), 신경염, 신경통, 척수 외상, 마비, 및 포도막염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 것인, 건강기능식품.
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