JPH05213745A

JPH05213745A - 病態生理学的原因による刺激障害及びそれに因る病気並びにアレルギー病の治療薬及びその製法

Info

Publication number: JPH05213745A
Application number: JP4176916A
Authority: JP
Inventors: Heinz Ulrich; ウルリッヒハインツ; Helmut Hettche; ヘッチェヘルムート; Carl-Heinrich Weischer; ヴァイシャーカール−ハインリッヒ; Juergen Engel; エンゲルユルゲン; Harald Dr Borbe; ボルベハラルト; Wilfried Dimpfel; ディムプフェルヴィルフリート
Original assignee: Asta Medica GmbH
Current assignee: Asta Medica GmbH
Priority date: 1991-07-05
Filing date: 1992-07-03
Publication date: 1993-08-24
Also published as: ATE162715T1; DE4220851A1; IE922181A1; CA2073084C; EP0530446B1; DE59209162D1; DK0530446T3; GR3026161T3; CA2073084A1; EP0530446A2; EP0530446A3; ES2112874T3

Abstract

(57)【要約】【目的】病態生理学的原因による刺激障害及びそれに
因る病気並びにアレルギー病の治療薬及びその製法。【構成】式：【化１】［式中、Ｘは水素原子であるか又は両方のＸが両方の硫
黄原子間の単結合を表し、ｎは１〜１０の数を表す］の
化合物又はその治療上使用可能な塩を、病態生理学的原
因による刺激障害及びそれに因る病気並びにアレルギー
病の治療薬に使用すること及び相応する医薬の製造。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、式：

【０００２】

【化３】

【０００３】［式中、Ｘは水素原子であるか又は両方の
Ｘが両方の硫黄原子間の単結合を表し、ｎは１から１０
の数を表す］の化合物又はその治療上使用可能な塩を、
病態生理学的原因による刺激障害及びそれに因る病気並
びにアレルギー病の治療薬に使用すること並びに相応す
る医薬調剤に関する。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、病態
生理学的原因による刺激障害及びそれに因る病気並びに
アレルギー病の改良された医薬を製造することである。

【０００５】特許請求の範囲及び発明の詳細な説明に記
載の重量は、各々式Ｉの純粋な化合物又はその光学的対
掌体に関するものであり、即ち、塩に関するものではな
い。

【０００６】塩を使用する場合には、各々記載の用量に
応じ、変化させたグラム分子量に相応して高めるべきで
ある。

【０００７】式Ｉの化合物は、例えばα−リポン酸（セ
ラミ体及び二つの光学異性体Ｒ（＋）−及びＳ（−）−
形）並びにジヒドロリポン酸（ラセミ体及び二つの光学
異性体Ｒ（＋）−及びＳ（−）−形）、即ちｎが数４で
ありＸは前記のものを表す式Ｉの化合物である。本明細
書に記載の作用に関して特に有効なものは、α−リポン
酸又はα−リポン酸のＳ（−）−形である。これは特に
禁断症状（Ｅｎｔｚｕｇｓｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｋ）及
び麻薬濫用時の作用に該当する。

【０００８】α−リポン酸は、セラミ体（チオクト酸：
登録商標）の形で植物及び動物に広く分布している；こ
れは多くの酵素反応で補酵素として作用し、多くの殺菌
及び原虫類の成長因子であり、テングダケ菌中毒で使用
される。更に、α−リポン酸−ラセミ体は抗炎性、抗痛
覚（鎮痛）並びに細胞保護特性を有する。

【０００９】チオクト酸は下記適応症の医薬として市販
されている：脂肪肝及び脂肪硬変、特にアルコールによ
る慢性肝臓病、茸中毒による肝臓障害、糖尿病性神経
病、アルコール性腎臓病。

【００１０】ジヒドロリポン酸は、６，８−ジメチルカ
プト−オクタン酸である。動物試験から、ジヒドロリポ
ン酸が蛇毒を不活性化することが公知である。これらの
試験は例えばラッテ及びマウスで行われたが、その際、
蛇毒及びジヒドロリポン酸を含有する水又は生理的食塩
水溶液中の溶液を使用した。

【００１１】式Ｉの化合物はその治療上使用可能な塩の
形で使用することもできる。この種の製造は、このため
に公知の方法で行われる。造塩元素としては、例えば塩
の形で生理的に認容性の常用の塩基又は陽イオンが挙げ
られる。例えば下記のものが挙げられる：アルカリ−又
はアルカリ土類金属、水酸化アンモニウム、塩基性アミ
ノ酸並びにアルギニン及びリジン、式ＮＲ₁Ｒ₂Ｒ₃［式
中、基Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は同一又は異なるもので、水
素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−オキシアルキル
を表す］のアミン、例えばモノ−及びジエタノールアミ
ン、１−アミノ−２−プロパノール、３−アミノ−１−
プロパノール；Ｃ原子２〜６個から成るアルキレン鎖を
有するアルキレンジアミン、例えばエチレンジアミン又
はヘキサメチレンテトラアミン、環状炭素原子４〜６個
を有する飽和環式アミノ化合物、例えばピペリジン、ピ
ペラジン、ピロリドン、モルホリン；Ｎ−メチルグルカ
ミン、クレアチン、トロメタモール。

【００１２】本発明による式Ｉの化合物は、病態生理学
的刺激障害、特に中枢神経系及び心臓の変性（特に神経
変性）疾患及びそれと関係のある被刺激性変化の結果で
ある病態生理学的刺激障害で、有効な作用を有する。特
に本発明による化合物は、アルコール、鎮静剤又は麻酔
毒の濫用後に起るような禁断症状の治療に好適である。
作用物質として式Ｉの化合物を含有する相応する医薬は
例えば、抗変性及び抗萎縮性並びに刺激安定作用を中枢
神経系及び心臓に対して有し、並びに不整脈作用、物質
代謝調節作用、記憶力増強作用、一般老人医学作用及び
抗アレルギー作用を有する。更に式Ｉの化合物は、それ
らの刺激安定化作用により、中枢神経系の機能障害にも
有利な作用を及ぼすことができる。例えば、これには麻
酔剤濫用後の禁断症状又は「パニック障害」の病像が挙
げられる。同様に、式Ｉの化合物は脳及び心臓の障害
で、例えばアルツハイマー病、コルサコフ症候群、特に
脳器官性精神症状で起こるこれらの病気と関係のある記
憶力障害に関しても作用を発揮する。

【００１３】本発明による式Ｉの化合物は例えば、低糖
血症又は虚血性発作による変性の防止を実証するモデル
で、ラッテのＥＥＧ（前の値との比較で）腸管外適用
（ｉ．ｐ．＝腹腔内）で、α−リポン酸のラセミ体３０
ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）で１１８％、（＋）−光学対掌
体３０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）で１５７％及び（−）−
光学対掌体３０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）で８５％のβ−
２−帯の電力密度（Ｌｅｉｓｔｕｎｇｓｄｉｃｈｔｅ）
の変化を前頭皮質で示す。

【００１４】前記実験モデルで作用の用量範囲は、例え
ば腸管外（腹腔内）適用では１０〜１００ｍｇ、特に１
５〜４５ｍｇ／ｋｇである。

【００１５】これらの試験は、視床の代わりに海馬（Ｈ
ｉｐｐｏｋａｍｐｕｓ）の誘導を行うというふうに変え
てディンペル（Ｄｉｍｐｆｅｌ）その他著ニューロサイ
コバイオロジー（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇ
ｙ）第１６巻、１６３〜１６８頁（１９８６年）の方法
と同様に行った。［フルピルチンの中枢作用をモルヒ
ネ、ジアゼパム及びフェノバルビタールの中枢作用と区
別するための薬理学的モデルとしてのラッテにおけるラ
ジオ脳波記録法（Ｔｅｌｅ−Ｓｔｅｒｅｏ−ＥＥ
Ｇ）］。この試験は、下記の病像における作用の証明で
ある：例えば年齢による脳作業力の低下（微小脳機能障
害）のような記憶力並びに神経伝達速度の障害を伴うア
レルギー性及び物質代謝に因る中枢及び抹消神経病。前
記試験方法の簡単な説明：雄のフィッシャー（Ｆｉｓｃ
ｈｅｒ）−３４４ラッテを４〜５ケ月齢で、４本の２極
同心性電極を共通の基板上のマイクロステッカーと一緒
の挿入した。ステッカーは前頭皮質、海馬、線状体及び
網様体から誘導した電場力の遠隔伝達用の４−チャンネ
ル−センダーの収容の役目をした。信号は、プロサイエ
ンスコンピューターシステム（ＰｒｏＳｃｉｅｎｎｃ
ｅＣｏｍｐｕｔｅｒＳｙｓｔｅｍ）でファスト・フ
ーリエ・トランスフォーメーション（ＦａｓｔＦｏｕ
ｒｉｅｒＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）の実時間に
委ね、電力密度スペクトル（Ｌｅｉｓｔｕｎｇｏｄｉｃ
ｈｔｅｓｐｅｋｔｒｅｎ）を各々１５分間にわたって測
定した。スペクトルを６つの異なる周波数範囲に分ける
ことによって、この周波数帯内の各々適用前に測定した
前の値に関して薬物に特異性の変化を把握することがで
きた。

【００１６】物質の適用法：物質を測定開始（前値）の
４５分後に腹腔内に注射した。５分後に測定を再び行
い、少なくとも次の２時間連続的に分析し、１５分間の
期間ででまとめた。試験物質（例えばチオクト酸）を３
０ｍｇ／ｋｇの用量で適用した。

【００１７】実験シリーズはプラセボの注射をもって開
始した。次にデプレニルの最初の試験を行った。４週間
後に例えばＲ（＋）−α−リポン酸の慢性適用で開始
し、７日当り２回の注射で維持した。最後の注射の２日
後に、再びデプレニルの作用を測定した。動物に１週間
の休息を与えた後、もう一度Ｒ（＋）−α−リポン酸の
作用を調べ、更に１週間あけた。更に次の１週間の空白
期間及び更にプラセボの後、Ｓ（−）−α−リポン酸の
慢性適用で開始した（最初の慢性適用終了後合計４週
間）。最後に、最後のＳ（−）−α−リポン酸注射の２
日後にもう一度ジプレニルの作用を測定した。α−リポ
ン酸（ラセミ体）の慢性適用期間中に１、３、５及び７
日目に作用を測定した。

【００１８】実験の統計学的比較をアーレンス（Ａｈｒ
ｅｎｓ）及びロイター（Ｌａｕｔｅｒ）による多変数分
析（１９７４年）を用いて、変数として前脳部分での個
々の周波数帯内の変化を基にして行った。

【００１９】抗アレルギー作用は、特にラッテでＰＡＦ
（Ｐｌａｔｅｌｅｔ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ−Ｆａｃｔ
ｏｒ）−アセテル（Ａｃｅｔｈｅｒ）−浮腫測定により
証明した。

【００２０】方法の原理は、動物１匹当りＰＡＦ−アセ
テル２μｇの足底下注射により限局性浮腫を生じさせる
か又はラッテ脚に炎症を生じさせることである。試験は
スウィングル（Ｓｗｉｎｇｌｅ）及びライター（Ｒｅｉ
ｔｅｒ）による方法［Ａｇｅｎｔｓａｎｄａｃｔｉ
ｏｎｓ、１８、３５８〜３６５、（１９８６）］を基に
して行った。動物は浮腫を発生させるまでに試験物質を
０．５時間投与され続けた。その１時間後に浮腫を容積
描写器（Ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈｉｓｃｈ）で測
定する。

【００２１】その際、下記の結果が得られる：浮腫抑制（％）容量ｍｇ／ｋｇ腹腔内 α−リポン酸１６５０１４２５ジヒドロリポン酸６３５０７３２００血小板−活性化−因子は、アレルギー性即時反応の部分
的媒介物質の１つである。従って、前記実験モデルにお
ける浮腫抑制は、抗アレルギー作用の証明でもある。

【００２２】式Ｉの化合物の適応症としては、例えば下
記のものが挙げられる：中枢神経系及び心臓の組織損傷
過程並びにその結果生じる組織壊そ；虚血性又は低酸素
による内臓後傷害、例えば小−及び大血管病及びそれに
関係のある過興奮現象；心臓のリズム障害；脳及び心臓
の障害、例えばアルツハイマー病、コルサコフ症候群、
特にこれらの病気に伴う、例えば脳器官性神経症状で起
こるような記憶力障害に関し；アレルギー性及び物質代
謝による（例えば糖尿病による）中枢及び抹消腎臓病及
び多発神経病（記憶力及び神経伝達速度の障害を伴
う）；年齢による脳作業力の低下（微小脳機能障害）。
中枢刺激性の神経病態生理学的脱線、例えば、「パニッ
ク障害」の病像（ＭａｒｇｒａｆＪ．及びＳｃｈｎｅ
ｉｄｅｒＳ．：Ｐａｎｉｋ，ｅｒｓｃｈｉｅｎｅｎ
ｉｍＳｐｒｉｎｇｅｒＶｅｒｌａｇ１９９０年）
並びに麻酔剤濫用後の禁断症状。

【００２３】最後に挙げた適用症は、例えば２週間毎日
高用量のアルコール又はモルヒネで処理したラッテで実
験することによって証明される。これらの動物の脳は１
６時間の禁断後に、試験管内（ｉｎｖｉｔｒｏ）で制
御された条件下できちんと理解し得る過励磁を示し、こ
れは式Ｉの化合物１００μＭの存在により完全に正常化
される。この実験の実施上の説明を次に詳述する。

【００２４】硫黄を含有するカルボン酸を、病態生理学
的原因による刺激障害及びそれに因る病気並びにアレル
ギー病の治療薬に使用すること及び相応する医薬の製造エタノール依存性ラッテの海馬切片プレパラートに対す
る式Ｉの化合物（例えばα−リポン酸のＬ−光学的対掌
体）の作用結果：エタノール（２週間にわたってエタノール５ｇ／
ｋｇ／日）を中止してから１６時間後のラッテの海馬か
ら採取したプレパラートを、錐体細胞の被刺激性におけ
るプラシテイ（Ｐｌａｓｉｚｉｔａｅｔ）変化を実証す
ることができるように、灌流剤中のマグネシウム濃度を
下げながら調べた。電気的に誘発した自発的な放電をα
−リポン酸のＳ（−）−形の不在及び存在下で観察す
る。その際、誘発された放電の完全な抑制がα−リポン
酸の（−）−光学的対掌体により観察された。

【００２５】材料及び方法：大人の雄のＣＤ−ラッテ
（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＷｉｇａ）２群に市販
のラッテ餌を随意摂取させた。飲料水は１１当りグルコ
ース１ｇを添加することによって甘くした。１つの群
は、エタノール５％を含有する水を摂取した。動物が摂
取した水の量を毎日測定し、両群で平均して４０ｍｌで
あった。従って、エタノール群は２週間の実験期間中−
平均重量から出発して−２４時間以内にエタノール約５
ｇ／ｋｇを摂取した。

【００２６】動物に２週間の期間にわたって変性飲料を
投与した。更に体重を毎日測定し、その際二つの群の間
に相違は観察されなかった。生体外で興奮性の測定開始
前の１６時間はエタノールで処理された動物は、禁断状
態にするために、グルコース含有飲料水も摂取した。

【００２７】動物を弱い麻酔下で殺し、脳を死後取り出
し、海馬構造を立体顕微鏡操作下で摘出した。海馬の中
央部分を冷却した燐酸塩緩衝食塩水（ＮａＣｌ１２４ミ
リモル；ＫＣ１５ミリモル；ＣａＣｌ₂ ２ミリモル；
ＭｇＳＯ₄１．２５ミリモル；ＮａＨＣＯ₃２６ミリモ
ル；グルコース１０ミリモル）中でシアンアクリレート
接着剤を用いてビブラトンの台上に固定し、厚さ４００
μｍの切片に切断した。使用する前に、全切片を少なく
とも１時間前室中の炭素飽和食塩溶液中で予備恒温保持
した。実験の間、切片をハース（Ｈａａｓ）その他の方
法（１９７９年）により固定し、特別な灌流室中で処理
した。プレパラートを人工液（前記参照）１８０〜２４
０ｍｌ／時間で洗浄した。

【００２８】ＣＡ₂−範囲のシャファー（Ｓｃｈａｆｆ
ｅｒ）副行路の電気刺激（２００μＡ、１００μｓ）及
びＣＡ₁の錐体細胞層の記録を、常用の電気生理学的方
法によりプロサイエンスラボラトリー−コンピュータ
ーシステム（ＰｒｏＳｃｉｅｎｓｅＬａｂｏｒａｔ
ｏｒｙ−Ｃｏｍｐｕｔｅｒｓｙｓｔｅｍｓ）“ＬａｂＴ
ＥＡＭ”及びソフト“ＮｅｕｒｏＴＯＯＲ”を使用して
行った。各々の反応測定するために、２０秒間隔で４回
の刺激の平均値を求めた。測定は、強化された特徴を排
除するために、規則的に１０分毎に行った。化合物Ｉ
（作用物質Ｉ）の投与前に３回安定値を記録した後、灌
液を作用物質Ｉを有する人工液に切り替え、少なくとも
３０分間維持した。作用物質Ｉの投与前の３つの信号か
ら平均振幅を求め、１００％と見なした。作用物質Ｉ添
加後の全平均変化はこの％に対する。各実験条件下で少
なくとも６回の相互に無関係な測定を行った。

【００２９】ＮＤＭＡ−受容体により制御された伝達を
活性化するために、Ｍｇ⁺⁺の量を徐々に減じた。前の測
定に加えて、この実験中に切片プレパラートの自発的な
活性化を行なった。信号を個々の切片の該当信号を認識
するように調整したフェードアウト弁別器により送るこ
とによって、自発的な母集団の頂点の形の自発的活性又
は放電を測定した。α−リポン酸のＳ（−）−形を２４
６μｇ／ｍｌの用量で試験した。

【００３０】モルヒネ依存性ラッテ海馬切片プレパラー
トに対する式Ｉの化合物（例えばα−リポン酸のＬ−光
学的対掌体）の作用結果：モルヒネ（２週間にわたって１日２回、モルヒネ
２ｍｇ／ｋｇ皮下）を中止してから１６時間後のラッテ
の海馬から採取したプレパラートを、錐体細胞の興奮性
におけるプラシテイ変化を実証することができるよう
に、灌流液中のマグネシウム濃度を下げながら調べた。
電気的に誘発した及び自発的な放電をα−リポン酸のＳ
（−）−形の不在及び存在下で観察する。その際、α−
リボン酸の（−）−光学的対掌体が、自発的な放電を減
少させ、母集団の最高振幅を正常値に下げることができ
た（これは低いマグネシウム濃度で強化される）。これ
によって、薬物依存性の禁断症状でα−リポン酸の適用
／使用が有効であると実証された。

【００３１】材料及び方法：大人の雄のＣＤ−ラッテ
（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｇａＷｉｇａ）２群に市販
のラッテ餌を随意摂取させた。両方の実験週中、最初の
群の動物は１日２回モルヒネ２ｍｇ／ｋｇを摂取した。
対照群には食塩溶液を注射した。体重を毎日記録した。
生体外で被刺激性興奮性を測定する前１６時間は、モル
ヒネで処理した動物には、禁断症状を起こすために注射
を中止した。

【００３２】動物を弱い麻酔下で殺し、脳を死後取り出
し、海馬構造を立体顕微鏡操作下で摘出した。海馬の中
央部分を冷却した燐酸塩緩衝食塩水（ＮａＣｌ１２４ミ
リモル；ＫＣ１５ミリモル；ＣａＣｌ₂ ２ミリモル；
ＭｇＳＯ₄１．２５ミリモル；ＮａＨＣＯ₃２６ミリモ
ル；グルコース１０ミリモル）中でシアンアクリレート
接着剤を用いてビブラトンの台上に固定し、厚さ４００
μｍの切片に切断した。使用する前に、全切片を少なく
とも１時間前室中の炭素飽和食塩溶液中で予備恒温保持
した。実験の間、切片をハース（Ｈａａｓ）その他の方
法（１９７９年）により固定し、特別な灌流室中で処理
した。プレパラートを人工液（前記参照）１８０〜２４
０ｍｌ／時間で洗浄した。

【００３３】ＣＡ₂−範囲のシャッファー（Ｓｃｈａｆ
ｆｅｒ）副行路の電気刺激（２００μＡ、１００μｓ）
及びＣＡ₁の錐体細胞層の記録を、常用の電気生理学的
方法によりプロサイエンスラボラトリー−コンピュー
ターシステム（ＰｒｏＳｃｉｅｎｓｅＬａｂｏｒａ
ｔｏｒｙ−Ｃｏｍｐｕｔｅｒｓｙｓｔｅｍｓ）“Ｌａｂ
ＴＥＡＭ”及びソフト“ＮｅｕｒｏＴＯＯＲ”を使用し
て行った。各々の反応測定するために、２０秒間隔で４
回の刺激の平均値を求めた。測定は、強化された特徴を
排除するために、規則的に１０分毎に行った。化合物Ｉ
（作用物質Ｉ）の投与前に３回安定値を記録した後、灌
流液を作用物質Ｉを有する人工液に切り替え、少なくと
も３０分間維持した。作用物質Ｉの投与前の３つの信号
から平均強度を求め、１００％と見なした。作用物質Ｉ
添加後の全平均変化はこの％に対する。各実験条件下で
少なくとも６回の相互に無関係な測定を行った。

【００３４】ＮＤＭＡ−受容体により制御された伝達を
活性化するために、Ｍｇ⁺⁺の量を徐々に減した。前の測
定に加えて、この実験中に切片プレパラートの自発的な
活性化を行った。信号を個々の切片の該当信号を認識す
るように調整したフェードアウト弁別器により送ること
によって、自発的な母集団の頂点の形の自発的活性又は
放電を測定した。α−リポン酸のＳ（−）−形を１００
ミリモルの用量で試験した。

【００３５】前記作用のための本発明による投与形式の
一日の用量は、例えば化合物Ｉ（例えばα−リポン酸又
はジヒドロリポン酸又はその光学対掌体）０．１〜８０
０ｍｇ、有利には１５〜４００ｍｇ及び特に５０〜３０
０ｍｇから成る。

【００３６】本発明によれば、１０〜８００ｍｇ、例え
ば２５〜４００ｍｇ、特に１０〜３００ｍｇの一日の用
量の化合物Ｉ（例えばα−リポン酸又はジヒドロリポン
酸又はその光学対掌体）を投与する。

【００３７】一日の最高用量は８００ｍｇを越えるべき
ではない。１日の用量は全量を１回の投与の形で行って
もよいし、１日当り１〜６、特に１〜４回の部分量の形
で使用してもよい。一般に、１日当り１〜４回、特に１
〜３回の投与が有利である。例えば、腸管外適用形のた
めには有利には１日の用量は８０〜３５０ｍｇであり、
経口適用形のためには８００ｍｇである。特に、腸管外
適用形のためには有利には１日の用量は５０ｍｇであ
り、経口適用形のためには４００ｍｇである。

【００３８】この医薬は経口で投与するのが有利であ
る。

【００３９】式Ｉの化合物（例えばα−リポン酸及びジ
ヒドロリポン酸又はその光学対掌体）は、溶液の形、例
えば経口、局所、腸管外、静脈内、筋内、皮下、鼻、吸
入、直腸、経皮で投与することもできる。

【００４０】作用物質として１種又は数種の式Ｉの化合
物（例えばα−リポン酸及びジヒドロリポン酸又はその
光学対掌体）を含有する医薬を、例えば錠剤、カプセ
ル、丸薬又は糖衣錠、顆粒、坐薬、ペレット、溶液又は
エマルジヨンの形で調製することもできるが、その際、
作用物質を相応する助剤及び賦形剤と混合する。溶液
は、例えば式Ｉの化合物０．５〜２０重量％、有利には
１〜１０重量％を含有する。

【００４１】作用物質として一種又は数種の式Ｉの化合
物又はその治療上使用可能な塩を含有する医薬の投与単
位には、例えば下記のものが含まれていてよい：ａ）経口医薬形：特に化合物／作用物質Ｉ（例えばα−
リポン酸及びジヒドロリポン酸）５０〜４００ｍｇ。こ
の用量は、例えば１日当り１〜６回、有利には１〜４
回、特には１〜３回投与することができる。しかし１日
当り８００ｍｇの総用量を越えてはならない。このこと
は、下記にｂ）からｅ）に記載の医薬形にも当てはま
る。

【００４２】ｂ）腸管外医薬形（例えば静脈内、筋
内）：化合物／作用物質Ｉ１０〜３５０ｍｇ、有利には
１５〜３５０ｍｇ、特に２０〜１５０ｍｇ。この用量
は、例えば１日当り１〜６回、有利には１〜４回、特に
は１〜３回投与することができる。

【００４３】ｃ）直腸適用のための医薬形：化合物／作
用物質Ｉ１０〜５００ｍｇ、有利には４０〜４００ｍ
ｇ、特に５０〜２００ｍｇ。この用量は、例えば１日当
り１〜６回、有利には１〜４回、特には１〜３回投与す
ることができる。

【００４４】ｄ）皮膚及び粘膜に適用するための医薬形
（例えば溶液、ローション、エマルジョン、軟膏等）：
化合物／作用物質Ｉ１０〜５００ｍｇ、有利には４０〜
２５０ｍｇ、特に５〜２００ｍｇ。この用量は、例えば
１日当り１〜６回、有利には１〜４回、特には１〜３回
投与することができる。

【００４５】ｅ）溶液又はエーロゾルの吸入医薬形：化
合物／作用物質Ｉ０．１〜３００ｍｇ、有利には０．２
５〜１５０ｍｇ、特に０．５〜８０ｍｇ。この用量は、
例えば１日当り１〜６回、有利には１〜４回、特には１
〜３回投与することができる。溶液を使用する場合に
は、化合物／作用物質Ｉを有利には塩の形で使用する。

【００４６】もちろん、前記用量単位を２から例えば６
倍含有するガレヌス調剤を製造することもできる。

【００４７】特に錠剤又はカプセルは、化合物／作用物
質Ｉを２０〜６００ｍｇ；丸薬、粉末又は顆粒は２０〜
５００ｍｇ；坐薬２０〜４００ｍｇを含有する。

【００４８】一種又は数種の式Ｉの作用物質を有する医
薬は、有利には酸化防止剤０．００１〜１重量部（化合
物Ｉの重量部に対する）も含有する。

【００４９】酸化防止剤としては、例えば下記のものが
使用される：亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウ
ム、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、アスコ
ルビルパルミテート、アスコルビルミリステート、アス
コルビルステアレート、没食子酸、没食子酸−アルキル
エステル、ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒドロ
グアヤレチン酸、トコフェロール並びに共同作用剤（錯
結合により重金属を結合する物質、例えばレシチン、ア
スコルビン酸、燐酸、エチレンジアミンテトラ酢酸、ク
エン酸塩、酒石酸塩）。共同作用剤の添加は酸化防止剤
の作用を著しく高める。

【００５０】本発明による医薬のための保存剤として
は、例えば、ソルビン酸、ｐ−オキシ安息香酸（例えば
低級アルキルエステル）、安息香酸、安息香酸ナトリウ
ム、トリクロルイソブチルアルコール、フェノール、ク
レゾール、塩化ベンセトニウム、クロルヘキシジン及び
ホルマリン誘導体が挙げられえる。

【００５１】錯化剤としては、例えば下記のものが挙げ
られる：キレート化剤、例えばエチレンジアミノ−テト
ラ酢酸、ニトリロトリ酢酸、ジエチレントリアミペンタ
酢酸並びにその塩。

【００５２】更に、錯化剤としては、空所にジヒドロリ
ポン酸を包埋するようなものも使用される。この例は、
尿素、チオ尿素、シクロデキシトリン、アミロースであ
る。

【００５３】場合により、作用物質分子を安定化させる
ために、生理的に認容性の塩基又は緩衝剤を用いてｐＨ
範囲を約６〜９に調節する。一般に、可能な限り中性か
ら弱塩基性（ｐＨ８まで）のｐＨ値が有利である。

【００５４】次に本発明を製薬的調剤の実施例につき詳
説する。

【００５５】例１：Ｓ−又はＲ−α−リポン酸５０ｍｇ
を有する錠剤Ｓ−α−リポン酸２５０ｇを微結晶セルロース７５０ｇ
と均一に磨砕する。混合物をふるいにかけた後、澱粉
（Ｓｔａｒｃｈ１５００／Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）２５０
ｇ、乳糖７３２．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム１５
ｇ及び高分散性二酸化珪素２．５ｇを混入し、混合物を
圧縮成形して重量４００．０ｍｇの錠剤にする。

【００５６】錠剤１錠はＳ−α−リポン酸５０ｍｇを含
有する。

【００５７】同様に、Ｓ−α−リポン酸２５０ｇの代わ
りに同量のＲ−α−リポン酸を使用すると、Ｒ−α−リ
ポン酸５０ｍｇを有する錠剤を製造することができる。

【００５８】場合により、錠剤は常法により胃液に可溶
性であるか又は胃液に浸透性の被膜を有していてもよ
い。

【００５９】例２：Ｓ−又はＲ−α−リポン酸５０ｍｇ
をトロメタモール塩として有するアンプルＳ−α−リポン酸２５０ｇをトロメタモール［２−アミ
ノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオ
ール］３５２．３ｇと一緒に、注射用水９ｌ及び１，
２−プロピレングリコール２００ｇから成る混合物中に
撹はん下に溶解させる。溶液を注射目的用水で１０ lに
し、引き続きガラス繊維前フィルターを有する孔の大き
さ０．２μｍの膜濾過器で濾過する。濾液を無菌条件下
で内容２ｍｌの滅菌したアンプル中に２ｍｌ充填する。

【００６０】アンプル１個には注射溶液２ｍｌ中にトロ
メタモール塩としてＳ−α−リポン酸５０ｍｇが含有さ
れる。

【００６１】同様に、Ｓ−α−リポン酸２５０ｇの代わ
りに同量のＲ−α−リポン酸を使用すると、Ｒ−α−リ
ポン酸を有するアンプルを製造することができる。

【００６２】例３：注射溶液１０ｍｌ中にジヒドロリポ
ン酸２５０ｍｇを有するアンプルトロメタモール６０ｇ及びエチレンジアミンテトラ酢酸
二ナトリウム塩１ｇを注射目的用水１．８１中に溶液さ
せる。溶液を３０分間窒素でガス処理する。更に窒素で
ガス処理しながら、混合物に重亜硫酸ナトリウム２ｇ及
び引き続きジヒドロリポン酸５０ｇを溶解させる。溶液
に、窒素でガス処理した注射目的用水を加え容量を２
ｌにする。注意深く混合した後、溶液を孔の大きさ０．
２μｍの膜濾過器で濾過し、濾液を無菌条件下でかつ窒
素を用いる前及び後ガス処理下でアンプルに充填容量１
０ｍｌで充填する。

【００６３】アンプル１個には溶液１０ｍｌ中にトロメ
タモール塩としてジヒドロリポン酸２５０ｍｇが含有さ
れる。

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Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】作用物質として、式：【化１】［式中、Ｘは水素原子であるか又は両方のＸが両方の硫
黄原子間の単結合を表し、ｎは１〜１０の数を表す］の
化合物又はその治療上使用可能な塩を含有することを特
徴とする、病態生理学的原因による刺激障害及びそれに
因る病気並びにアレルギー病の治療薬。
【請求項２】常用の製薬的賦形剤、助剤及び／又は希
釈剤を含有することを特徴とする、請求項１に記載の医
薬。
【請求項３】製薬的に認容性の酸化防止剤及び／又は
製薬的に認容性の錯化剤を含有することを特徴とする、
請求項１又は２に記載の医薬。
【請求項４】式Ｉの作用物質を０．１〜８００ｍｇの
量で含有することを特徴とする、請求項１から３のいず
れか１項に記載の医薬。
【請求項５】病態生理学的原因による刺激障害及びそ
れに因る病気並びにアレルギー病の治療薬を製造するた
めに、式：【化２】［式中、Ｘは水素原子であるか又は両方のＸが両方の硫
黄原子間の単結合を表し、ｎは１から１０の数を表す］
の化合物又はその治療上使用可能な塩を常用の製薬的賦
形剤、助剤及び／又は希釈剤と混合することを特徴とす
る、病態生理学的原因による刺激障害及びそれに因る病
気並びにアレルギー病の治療薬の製法。