KR102455488B1 - 식물 생장 조절제 화합물 - Google Patents

식물 생장 조절제 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR102455488B1
KR102455488B1 KR1020197009039A KR20197009039A KR102455488B1 KR 102455488 B1 KR102455488 B1 KR 102455488B1 KR 1020197009039 A KR1020197009039 A KR 1020197009039A KR 20197009039 A KR20197009039 A KR 20197009039A KR 102455488 B1 KR102455488 B1 KR 102455488B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
plant
hydrogen
group
Prior art date
Application number
KR1020197009039A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20190052017A (ko
Inventor
알렉산드레 프랑코 진 카밀 럼브로소
알랭 데 메스마커
클라우디오 스크렙판티
스테파노 렌디네
Original Assignee
신젠타 파티서페이션즈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 신젠타 파티서페이션즈 아게 filed Critical 신젠타 파티서페이션즈 아게
Publication of KR20190052017A publication Critical patent/KR20190052017A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102455488B1 publication Critical patent/KR102455488B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N31/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic oxygen or sulfur compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N33/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic nitrogen compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/06—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings
    • A01N43/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings with oxygen as the ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/06—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings
    • A01N43/12—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings condensed with a carbocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/14—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom six-membered rings
    • A01N43/16—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom six-membered rings with oxygen as the ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/24—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with two or more hetero atoms
    • A01N43/26—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with two or more hetero atoms five-membered rings
    • A01N43/28—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with two or more hetero atoms five-membered rings with two hetero atoms in positions 1,3
    • A01N43/30—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with two or more hetero atoms five-membered rings with two hetero atoms in positions 1,3 with two oxygen atoms in positions 1,3, condensed with a carbocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/54—1,3-Diazines; Hydrogenated 1,3-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/76—1,3-Oxazoles; Hydrogenated 1,3-oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01P—BIOCIDAL, PEST REPELLANT, PEST ATTRACTANT OR PLANT GROWTH REGULATORY ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR PREPARATIONS
    • A01P21/00—Plant growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규 스트리고락톤 유도체, 중간체 화합물을 포함하는 이 유도체의 제조 방법, 이 유도체를 포함하는 종자, 이 유도체를 포함하는 식물 생장 조절제 또는 식물 발아 촉진 조성물, 그리고 식물의 생장을 제어하고/제어하거나 종자의 발아를 촉진하는 데 이 유도체를 사용하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 I]

Description

식물 생장 조절제 화합물
본 발명은 신규 스트리고락톤 유도체, 중간체 화합물을 포함하는 이 유도체의 제조 방법, 이 유도체를 포함하는 종자, 이 유도체를 포함하는 식물 생장 조절제 또는 식물 발아 촉진 조성물, 그리고 식물의 생장을 제어하고/제어하거나 종자의 발아를 촉진하는 데 이 유도체를 사용하는 방법에 관한 것이다.
스트리고락톤 유도체는 식물 생장 조절 및 종자 발아 특성을 가질 수 있는 식물 호르몬이다. 이는 앞서 문헌에 기술된 바 있다. 알려진 특정 스트리고락탐 유도체는 스트리고락톤과 유사한 특성, 예를 들어 식물 생장 조절 및/또는 종자 발아 촉진 특성을 가질 수 있다. WO 2015/061764에는, 가뭄 스트레스 조건 하에 특히 유효한 것으로 생각되는, 스트리고락톤의 화학적 모의체(mimic)를 포함하는 식물 번식 물질이 개시되어 있다.
본 발명은 개선된 특성들을 가지는 신규 스트리고락톤 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물의 이점은, 비 생물 스트레스에 대한 개선된 저항성, 개선된 종자 발아, 더 양호한 작물 생장 조절, 개선된 작물 수확량, 그리고/또는 개선된 물리적 특성, 예컨대 약품 안정성, 가수분해 안정성, 물리적 안정성 및/또는 토양 안정성을 포함한다.
본 발명에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112019031944410-pct00001
(상기 식 중,
R1 및 R2는 수소, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
X는 O(R3) 또는 N(R4R5)이고;
R3은 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐, C1-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시카르보닐, C4-C7 사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐, C1-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시카르보닐, C4-C7 사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; R4 및 R5는 결합되어 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
Y는 O 또는 N(R6)이고;
R6은 아릴 또는 1 내지 4개의 R7로 치환된 아릴이고;
각각의 R7은 할로겐, C1-C6 알콕시, 하이드록실, 아민, N-C1-C6 알킬아민 및 N,N-디-C1-C6 알킬아민으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; R7은 각각이 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로 선택적으로 치환된, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6알키닐, C1-C8알킬카르보닐, C1-C8알콕시카르보닐, C1-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 결합, CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, (O)-CH2, CH(CH3)2-CH2, O 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A1 내지 A4는 각각 독립적으로 결합, CR8, CR8=CR8, C(R8)2, C(R8)2-C(R8)2, N, NR8, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 A1 내지 A4는 이것들이 결합되어 있는 원자들과 함께 4원 내지 7원 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
각각의 R8은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 R8기는 결합되어 5원 내지 6원 고리를 형성함).
본 발명의 화합물은 상이한 기하이성체(Z 또는 E 이성체), 광학이성체(부분입체이성체 및 거울상이성체) 또는 호변이성체 형태로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 이성체들, 호변이성체들, 그리고 이것들의 모든 비율의 혼합물뿐만 아니라, 동위원소 형태들, 예컨대 중수소화 화합물도 모두 포함한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 모든 염, N-산화물 및 준금속 착체도 포함한다.
각각의 알킬 모이어티는 단독으로나 더 큰 기(예컨대, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐)의 일부로서 직쇄 또는 분지쇄이며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸 또는 neo-펜틸이다. 알킬기는 C1-C6 알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C3 알킬을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 "알케닐"이란 용어는, 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 알킬 모이어티, 예를 들어 C2-C6 알케닐이다. 구체적인 예는 비닐 및 알릴을 포함한다. 알케닐 모이어티는 더 큰 기(예컨대, 알케녹시, 알케녹시카르보닐, 알케닐카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 디알케닐아미노카르보닐)의 일부일 수 있다.
"아세톡시"란 용어는 -OC(=O)CH3를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 "알키닐"이란 용어는, 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지는 알킬 모이어티, 예를 들어 C2-C6 알키닐이다. 구체적인 예는 에티닐 및 프로파길을 포함한다. 알키닐 모이어티는 더 큰 기(예컨대, 알키녹시, 알키녹시카르보닐, 알키닐카르보닐, 알키닐아미노카르보닐, 디알키닐아미노카르보닐)의 일부일 수 있다.
할로겐은 플루오린(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)이다.
(단독으로서나, 아니면 더 큰 기, 예컨대 할로알콕시 또는 할로알킬티오의 일부로서) 할로알킬기는 동일하거나 상이한 할로겐 원자들 중 1개 이상으로 치환되는 알킬기로서, 예를 들어 -CF3, -CF2Cl, -CH2CF3 또는 -CH2CHF2이다.
하이드록시알킬기는 1개 이상의 하이드록실기로 치환되는 알킬기로서, 예를 들어 -CH2OH, -CH2CH2OH 또는 -CH(OH)CH3이다.
알콕시알킬기는 알킬(R-O-R')에 결합된 알콕시기로서, 예를 들어 -(CH2)rO(CH2)sCH3(식 중, r은 1 내지 6이고, s는 1 내지 5임)이다.
본 명세서의 내용 중 "아릴"이란 용어는, 모노, 비 또는 트리사이클릭일 수 있는 고리계를 지칭한다. 이러한 고리들의 예들은 페닐, 나프탈레닐, 안트라세닐, 인데닐 또는 페난트레닐을 포함한다.
달리 지정되지 않는 한, 알케닐 및 알키닐은 그 자체가, 또는 다른 치환기의 일부로서 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 탄소 원자를 2개 내지 6개 함유할 수 있으며, 적절한 경우에는 (E) 또는 (Z) 입체구조 중 어느 하나로 존재할 수 있다. 예들은 비닐, 알릴, 에티닐 및 프로파길을 포함한다.
달리 지정되지 않는 한, 사이클로알킬은 모노- 또는 비-사이클릭일 수 있고, 1개 이상의 C1-C6 알킬기로 선택적으로 치환될 수 있으며, 3개 내지 7개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 사이클로알킬의 예들은 사이클로프로필, 1-메틸사이클로프로필, 2-메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
"헤테로사이클릴"이란 용어는, N, O 및 S로부터 선택되는 이종원자 1개 내지 4개를 함유하는 고리계를 지칭하며, 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 질소 원자(들)는 선택적으로 4차화된다(quaternized). 헤테로사이클릴은 헤테로아릴, 포화 유사체뿐만아니라, 이의 불포화 또는 부분 불포화 유사체, 예컨대 4,5,6,7-테트라하이드로벤조티오페닐, 9H-플루오레닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조-1,4-디옥세피닐, 2,3-디하이드로-벤조푸라닐, 피페리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디옥사닐, 4,5-디하이드로-이속사졸릴, 테트라하이드로푸라닐 및 모폴리닐을 포함한다. 뿐만 아니라, "헤테로사이클릴"이라는 용어는, 탄소 및 수소 원자들, 그리고 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 이종원자 적어도 1개를 포함하는 헤테로사이클로알킬, 비 방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리, 예컨대 옥세타닐 또는 티에타닐을 포함한다. 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬은 3원 내지 7원을 함유한다.
"헤테로아릴"이란 용어는, N, O 및 S로부터 선택되는 이종원자(질소 및 황 원자는 선택적으로 산화됨) 1개 내지 4개를 함유하고, 예를 들어, 5원, 6원, 9원 또는 10원을 갖고, 단일 고리 또는 2개 이상의 융합 고리 중 어느 하나로 이루어진 방향족 고리계를 지칭한다. 단일 고리는 3개 이하의 이종원자를 함유할 수 있고, 비사이클릭계는 4개 이하의 이종원자를 함유할 수 있으며, 상기 이종원자는 바람직하게 질소, 산소 및 황으로부터 선택될 것이다. 이러한 기의 예들은 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴을 포함한다.
R1, R2, X, R3, R4, R5, Y, R6, R7, Z, A1, A2, A3, A4 및 R8에 관한 추가의 정의들은 하기에 제시된 바와 같이 임의의 조합이다.
본 발명의 화합물에서 R1 및 R2는 수소, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일 구현예에서, R1 및 R2는 수소, 메틸, 에틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 추가의 구현예에서, R1 및 R2는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, R1은 메틸이고 R2는 수소 또는 메틸이다. 추가의 구현예에서, R1은 메틸이고 R2는 메틸이다.
본 발명의 화합물에서 X는 O(R3) 또는 N(R4R5)이다.
일 구현예에서, X는 O(R3)이고, R3은 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐, C1-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시카르보닐, C4-C7 사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, R3은 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐, C1-C4 알키닐 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 구현예에서, R3은 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 구현예에서, R3은 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, X는 OH이다. 추가의 구현예에서, X는 O-CH3이다. 추가의 구현예에서, X는 O-C2H5이다.
추가의 구현예에서, X는 N(R4R5)이고, R4 및 R5는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐, C1-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시카르보닐, C4-C7 사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; R4 및 R5는 결합되어 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 일 구현예에서, R4 및 R5는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐, C1-C4 알키닐 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 및 R5는 결합되어 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 일 구현예에서, R4 및 R5는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 및 R5는 결합되어 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 일 구현예에서, R4 및 R5는 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 및 R5는 결합되어 헤테로사이클로펜틸 고리를 형성한다.
일 구현예에서, X는 NH2이다. 추가의 구현예에서, X는 NH(CH3)이다. 추가의 구현예에서, X는 N(CH3)2이다.
본 발명의 화합물에서 Y는 O 또는 N(R6)이다.
일 구현예에서, Y는 O이다.
추가의 구현예에서, Y는 N(R6)이며, 여기서 R6은 아릴 또는 1개 내지 4개의 R7로 치환된 아릴이다. 일 구현예에서, R6은 1개 내지 4개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐이다.
아릴 고리는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 위치에서 치환될 수 있다. R7 치환은 아릴 고리상 임의의 위치, 예를 들어 오르토, 메타 또는 파라 위치에 존재할 수 있다.
각각의 R7은 할로겐, C1-C6 알콕시, 하이드록실, 아민, N-C1-C6 알킬아민 및 N,N-디-C1-C6 알킬아민으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; R7은 각각이 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로 선택적으로 치환된, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6알키닐, C1-C8알킬카르보닐, C1-C8알콕시카르보닐, C1-C6 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 6원 또는 10원 아릴, 및 5원 내지 6원 또는 9원 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 각각의 R7은 수소, 할로겐, C1-C6 알콕시, 하이드록실, 아민, N-C1-C6 알킬아민 및 N,N-디-C1-C6 알킬아민으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; R7은 각각이 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로 선택적으로 치환된, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6알키닐, C1-C8알킬카르보닐 및 C1-C8알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 구현예에서, 각각의 R7은 수소, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; R7은 각각이 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로 선택적으로 치환된, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐 및 C1-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 구현예에서, 각각의 R7은 수소, 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, Y는 N-페닐이다.
추가의 구현예에서, Y는 N-3,5-디플루오로-페닐이다.
본 발명의 화합물에서 Z는 결합, CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, (O)-CH2, CH(CH3)2-CH2, O 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, Z는 결합, CH2, CH2-CH2, (O)-CH2 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, Z는 사이클로부틸 고리를 형성하는 결합이다. 추가의 구현예에서, Z는 사이클로펜틸 고리를 형성하는 CH2이다. 추가의 구현예에서, Z는 사이클로헥실 고리를 형성하는 CH2-CH2이다. 추가의 구현예에서, Z는 사이클로헵틸 고리를 형성하는 CH2-CH2-CH2이다. 추가의 구현예에서, Z는 옥산 고리를 형성하는 (O)-CH2이다. 추가의 구현예에서, Z는 옥솔란 고리를 형성하는 산소 원자이다. 추가의 구현예에서, Z는 피롤리딘 고리를 형성하는 질소 원자이다.
본 발명의 화합물에서 A1 내지 A4는 각각 독립적으로 결합, CR8, CR8=CR8, C(R8)2, C(R8)2-C(R8)2, N, NR8, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 A1 내지 A4는 이것들이 결합되어 있는 원자들과 함께 4원 내지 7원 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고; 각각의 R8은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 R8기는 -OCH2O-를 통해 결합되어 5원 디옥솔란 고리를 형성한다.
일 구현예에서, A1 내지 A4는 결합되어 포화 고리 또는 부분 불포화 고리를 형성한다. 예를 들어 A1 내지 A4는 결합되어 사이클로알킬 고리, 예컨대 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸; 또는 헤테로사이클로알킬 고리, 예컨대 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모폴리닐을 형성한다.
일 구현예에서, A1 내지 A4는 결합되어 불포화 고리를 형성한다. 예를 들어 A1 내지 A4는 결합되어 아릴 고리, 예컨대 페닐; 또는 헤테로아릴 고리, 예컨대 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐을 형성한다.
일 구현예에서, A1 내지 A4는 각각 독립적으로 결합, CR8, N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 A1 내지 A4는 이것들이 결합되어 있는 원자들과 함께 5원 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴을 형성한다.
일 구현예에서, A1 내지 A4는 각각 독립적으로 결합, CR8, N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 A1 내지 A4는 이것들이 결합되어 있는 원자들과 함께 5원 헤테로아릴을 형성한다. 예를 들어 A1 내지 A4 중 하나가 결합일 때, A1 내지 A4에 의해 형성되는 고리는 불포화이고, 이외에도 (a) A1 내지 A4 중 하나는 피롤 고리를 형성하는 질소이거나; (b) A1 내지 A4 중 하나는 푸란 고리를 형성하는 산소이거나; (c) A1 내지 A4 중 하나는 질소이고, A1 내지 A4 중 다른 하나는 옥사졸 또는 이속사졸 고리를 형성하는 산소이다.
일 구현예에서, A1 내지 A4는 각각 독립적으로 CR8, N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 A1 내지 A4는 이것들이 결합되어 있는 원자들과 함께 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴을 형성한다. 예를 들어 A1 내지 A4에 의해 형성된 고리는 불포화되어, 페닐 고리를 형성한다. 대안적으로 A1 내지 A4에 의해 형성된 고리는 불포화이고, 이외에도 (a) A1 내지 A4 중 하나는 피리딘 고리를 형성하는 질소이거나; (b) A1 내지 A4 중 2개는 디아진 고리, 예컨대 피라진, 피리미딘 또는 피리다진을 형성하는 질소이거나; (c) A1 내지 A4 중 하나는 질소이고, A1 내지 A4 중 다른 하나는 옥사진 고리를 형성하는 산소이다.
일 구현예에서, A1 내지 A4는 각각 독립적으로 C(R8)2, C(R8)2-C(R8)2, NR8, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 A1 내지 A4는 이것들이 결합되어 있는 원자들과 함께 7원 사이클로알킬 또는 7원 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일 구현예에서, A1 내지 A4는 모두 CR8이다.
일 구현예에서, 각각의 R8은 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 R8기는 -OCH2O-를 통해 결합되어 디옥솔란 고리를 형성한다.
일 구현예에서, A1 내지 A4는 이것들이 결합되어 있는 원자들과 함께 페닐, 피리미디닐, 이속사졸릴 또는 티에닐 고리를 형성한다. 일 구현예에서, A1 내지 A4는 모두 CH이다. 다른 구현예에서, A1 및 A3는 N이고, A2 및 A4는 CH이다. 추가의 구현예에서, A1 및 A4는 N이고, A2 및 A3는 CH이다. 추가의 구현예에서, A1은 O, A2는 N, A3는 CH, 및 A4는 결합이다.
일 구현예에서, A1 내지 A4는 이것들이 결합되어 있는 원자들과 함께 1개 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환된, 페닐, 피리미디닐, 이속사졸릴 또는 티에닐 고리를 형성한다. 추가의 구현예에서, 페닐, 피리미디닐, 이속사졸릴 또는 티에닐 고리는 메틸, 에틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, A1 내지 A4는 이것들이 결합되어 있는 원자들과 함께, 1개 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환된 페닐 고리를 형성한다.
일 구현예에서, 1개의 R8은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 2개의 R8기는 -OCH2O-를 통해 결합되어 5원 디옥솔란 고리를 형성한다.
본 발명의 일 구현예에서, R1이 메틸이고; R2가 수소 또는 메틸이고; X가 OH, O-CH3, O-C2H5, NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y가 O, N-페닐 및 N-3,5-디플루오로-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; Z가 CH2, CH2-CH2, (O)-CH2 또는 O이고; A1 내지 A4가 이것들이 결합되어 있는 원자들과 함께 1개 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환된, 페닐, 피리미디닐, 이속사졸릴 또는 티에닐 고리를 형성하고; 각각의 R8이 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 R8기가 -OCH2O-를 통해 결합되어 5원 디옥솔란 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
하기 화학식 Ia 내지 Ik의 화합물들은 본 발명의 구체적인 구현예들을 대표한다:
Figure 112019031944410-pct00002
R1, R2, X, R3, R4, R5, Y, R6, R7 및 R8에 관한 정의는 전술된 바와 같이 임의의 조합이다.
본 발명에 따르면, R1이 메틸이고, R2가 수소 또는 메틸인 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물이 제공된다.
본 발명에 따르면, X가 OH, O-CH3, O-C2H5, NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물이 제공된다.
본 발명에 따르면, Y가 O, N-페닐 및 N-3,5-디플루오로-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij 또는 Ik의 화합물이 제공된다.
본 발명에 따르면, R8a 내지 R8d가 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 R8기가 -OCH2O-를 통해 결합되어 5원 디옥솔란 고리를 형성하는 화학식 Ia, Ib, Ic, Ig, Ih, Ii 또는 Ik의 화합물이 제공된다.
본 발명에 따르면, R1이 메틸이고; R2가 수소 또는 메틸이고; X는 OH, O-CH3, O-C2H5, NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y는 O, N-페닐 및 N-3,5-디플루오로-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R8a 내지 R8d가 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 R8기가 -OCH2O-를 통해 결합되어 5원 디옥솔란 고리를 형성하는 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
화학식 Im 내지 Ip의 화합물들은 본 발명의 추가의 구체적인 구현예들을 대표한다:
Figure 112019031944410-pct00003
R1, R2, X, R3, R4, R5, Y, R6, R7, Z, A1, A2, A3, A4 및 R8에 관한 정의는 전술된 바와 같이 임의의 조합이다.
본 발명에 따르면, R1이 메틸이고, R2가 수소 또는 메틸인 화학식 Im, In, Io 또는 Ip의 화합물이 제공된다.
본 발명에 따르면, X가 OH, O-CH3, O-C2H5, NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 Im 또는 Im의 화합물이 제공된다.
본 발명에 따르면, Y가 O, N-페닐 및 N-3,5-디플루오로-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 Io 또는 Ip의 화합물이 제공된다.
본 발명에 따르면, A1 내지 A4가 모두 CH인 화학식 Im, In, Io 또는 Ip의 화합물이 제공된다.
본 발명에 따르면, A1 내지 A4가 이것들이 결합되어 있는 원자들과 함께, 1개 내지 4개의 R8로 선택적으로 치환된, 페닐, 피리미디닐, 이속사졸릴 또는 티에닐 고리를 형성하는 화학식 Im, In, Io 또는 Ip의 화합물이 제공된다.
본 발명에 따르면, A1 내지 A4가 이것들이 결합되어 있는 원자와 함께, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환된, 페닐, 피리미디닐, 이속사졸릴 또는 티에닐 고리를 형성하는 화학식 Im, In, Io 또는 Ip의 화합물이 제공된다.
본 발명에 따르면, Z가 결합, CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, (O)-CH2, CH(CH3)2-CH2, O 또는 N인 화학식 Im, In, Io 또는 Ip의 화합물이 제공된다.
표 1은 본 발명의 구체적인 화합물 일부를 나열한다.
[표 1] 화학식 I의 화합물 및 화학식 Ia 내지 Ik에 나타낸 바와 같은 고리계
R8a 내지 R8d, R1, R2, X, R3, R4, R5, Y 및 R6은 하기 표에 정의된 바와 같다.
Figure 112019031944410-pct00004
Figure 112019031944410-pct00005
Figure 112019031944410-pct00006
Figure 112019031944410-pct00007
Figure 112019031944410-pct00008
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 농업적으로 허용 가능한 보조제와 함께 적용된다. 구체적으로 본 발명의 화합물과 농업적으로 허용 가능한 보조제를 포함하는 조성물이 제공된다. 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 농화학적 조성물이 언급될 수 있다.
본 발명은 비 생물 스트레스에 대한 식물의 내성을 개선하는 방법을 제공하는데, 본 방법은 식물, 식물의 일부, 식물 번식 물질 또는 식물 생장 장소에 본 발명의 화합물, 조성물 또는 혼합물을 적용하는 단계를 포함한다.
본 발명은 식물의 생장을 조절 또는 개선하기 위한 방법을 제공하는데, 본 방법은 식물, 식물의 일부, 식물 번식 물질 또는 식물 생장 장소에 본 발명의 화합물, 조성물 또는 혼합물을 적용하는 단계를 포함한다. 하나의 구현예에서, 식물이 비 생물 스트레스 조건에 처하여질 때 식물 생장은 조절 또는 개선된다.
본 발명은 또한 식물, 식물의 일부, 식물 번식 물질 또는 식물이 생장하는 장소에 본 발명에 따른 화합물, 조성물 또는 혼합물을 적용하는 단계를 포함하는, 식물의 가수분해 전도성(hydrolytic conductivity)을 개선하기 위한 방법도 제공한다.
본 발명은 또한 종자 또는 종자를 함유하는 장소에 본 발명에 따른 화합물, 조성물 또는 혼합물을 적용하는 단계를 포함하는, 식물의 종자 발아를 촉진하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 잡초 종자를 함유하는 장소에 본 발명에 따른 화합물, 조성물 또는 혼합물을 종자 발아 촉진량으로 적용하는 단계, 종자가 발아되도록 하는 단계, 및 이어서 이 장소에 발아후 제초제(post-emergence herbicide)를 적용하는 단계를 포함하는, 잡초를 제어하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 화학물질의 식물 독성 효과에 대항하여 식물을 약해경감시키기 위한 방법도 제공하는데, 본 방법은 식물, 식물의 일부, 식물 번식 물질 또는 식물 생장 장소에 본 발명에 따른 화합물, 조성물 또는 혼합물을 적용하는 단계를 포함한다.
적합하게, 본 화합물 또는 조성물은 원하는 응답을 이끌어내기에 충분한 양으로 적용된다.
본 발명에 따르면, "작물의 생장을 조절 또는 개선하는 것"이란, 식물의 활력을 개선하는 것, 식물의 품질을 개선하는 것, 스트레스 요인에 대한 내성을 개선하는 것, 그리고/또는 인풋 이용 효율(input use efficiency)을 개선하는 것을 의미한다.
"식물의 활력을 개선하는 것"이란, 특정 형질이, 본 발명의 방법이 행하여지지 않지만 동일한 조건에서 생장한 대조군 식물의 동일 형질과 비교되었을 때 품질면에서나 양적인 면에서 개선됨을 의미한다. 이와 같은 형질은 이른 발아 및/또는 개선된 발아, 개선된 발생, 적은 수의 종자를 사용하는 능력, 증가한 뿌리 생장, 더 발달한 뿌리 계, 증가한 뿌리 고정, 증가한 신초생장, 증가한 분얼, 더 강해진 분얼지, 더 생산적인 분얼지, 증가 또는 개선된 식물 지탱력(plant stand), 더 감소한 식물 쓰러짐(도복성), 식물 길이의 증가 및/또는 개선, (신선 또는 건조) 식물 무게의 증가, 더 큰 엽신, 더 푸른 잎의 색상, 증가한 색소 함량, 증가한 광합성 능, 더 빨라진 개화, 더 긴 원추 꽃차례, 빨라진 곡물 성숙, 증가한 종자, 열매 또는 꼬투리 크기, 증가한 꼬투리 또는 이삭의 수, 꼬투리 또는 이삭 당 증가한 종자 수, 증가한 종자 질량, 향상된 종자 충전(seed filling), 더 적은 고사 기부엽, 노화 지연, 개선된 식물 활력, 저장조직 내 아미노산의 증가한 수준 및/또는 필요 인풋의 감소(예를 들어, 필요 비료, 물 및/또는 노동력 감소)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 개선된 활력을 보이는 식물은 상기 언급된 형질들 중 임의의 것, 상기 언급된 형질들의 임의의 조합 또는 상기 언급된 형질들 중 2가지 이상을 가질 수 있다.
"식물 품질의 개선"이란, 특정 형질이, 본 발명의 방법이 행하여지지 않지만 동일한 조건에서 생장한 대조군 식물의 동일 형질과 비교되었을 때 품질면에서나 양적인 면에서 개선됨을 의미한다. 이와 같은 형질은 개선된 식물의 시각적 외관, 감소한 에틸렌(감소한 생산 및/또는 수용 억제), 수확된 물질, 예를 들어 종자, 열매, 잎, 식물체의 개선된 품질(이처럼 개선된 품질은 수확된 물질의 개선된 시각적 외관으로서 발현될 수 있음), 개선된 탄수화물 함량(예를 들어, 당 및/또는 전분의 증가한 양, 개선된 당산 비율, 환원당의 감소, 증가한 당 생성 속도), 개선된 단백질 함량, 개선된 오일 함량 및 조성, 개선된 영양적 가치, 항영양소 화합물 감소, 개선된 관능 특성(예를 들어, 개선된 맛) 및/또는 소비자의 개선된 건강상의 이익(예를 들어, 비타민 및 항산화제 수준 증가), 개선된 수확 후 특징들(예를 들어, 향상된 유통기한 및/또는 저장 안정성, 더 용이한 가공성, 더 용이해진 화합물 추출), 더 균질한 작물 발달(예를 들어, 식물의 동기화된 발아, 개화 및/또는 열매맺음), 및/또는 (예를 들어, 다가올 철에 사용되기 위한) 개선된 종자 품질을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 개선된 품질을 가지는 식물은 상기 언급된 형질들 중 임의의 것이 증가할 수 있거나, 또는 상기 언급된 형질들 임의의 조합 또는 이러한 형질들 중 2개 이상이 증가할 수 있다.
"스트레스 요인들에 대하여 개선된 저항성"이란, 특정 형질이, 본 발명의 방법이 행하여지지 않지만 동일한 조건에서 생장한 대조군 식물의 동일 형질과 비교되었을 때 품질면에서나 양적인 면에서 개선됨을 의미한다. 이와 같은 형질은 생물 스트레스 요인 및/또는 비 생물 스트레스 요인에 대한 증가한 내성 및/또는 저항성, 구체적으로는 차선의 생장 조건을 유발하는 비 생물 스트레스 요인, 예컨대 가뭄(예를 들어, 식물의 수분 함량 감소, 수분 흡수 잠재성의 결실 또는 식물로의 수분 공급량의 감소를 유발하는 임의의 스트레스), 냉기에의 노출, 열에의 노출, 삼투 스트레스, UV 스트레스, 홍수, (예를 들어, 토양 중) 증가한 염분, 증가한 무기물에의 노출, 오존에의 노출, 증가한 빛에의 노출, 및/또는 영양소(예를 들어, 질소 및/또는 인 영양소)의 제한된 가용성을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 스트레스 요인에 대하여 개선된 내성을 가지는 식물은 상기 언급된 형질들 중 임의의 것이 증가할 수 있거나, 또는 상기 언급된 형질들 임의의 조합 또는 이러한 형질들 중 2개 이상이 증가할 수 있다. 가뭄 및 영양소 스트레스의 경우, 이처럼 개선된 내성은, 예를 들어 수분 및 영양소의 더 효율적인 흡수, 이용 또는 보유로 말미암을 수 있다. 구체적으로 본 발명의 화합물 또는 조성물은 가뭄 스트레스에 대한 내성을 개선함에 유용하다.
"개선된 인풋 이용 효율"이란, 소정 수준의 인풋이 도입되었을 때, 식물이, 본 발명의 방법이 행하여지지 않지만 동일한 조건에서 생장한 대조군 식물의 생장에 비교되었을 때 더 효율적으로 생장할 수 있음을 의미한다. 구체적으로 상기 인풋은 비료(예컨대, 질소, 인, 칼륨, 미량영양소), 빛 그리고 물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 개선된 인풋 이용 효율을 가지는 식물은 상기 언급된 인풋들 중 임의의 것, 또는 상기 언급된 인풋들 중 2개 이상의 임의의 조합의 개선된 이용을 보일 수 있다.
작물 생장을 조절하거나 개선하는 기타 다른 효과들은 식물 길이의 감소 또는 분얼의 감소를 포함하는데, 이는 더 적은 바이오매스 및 더 적은 분얼지를 가지는 것이 바람직한 조건 또는 작물에 있어서 유리한 특징들이다.
상기 작물 향상 중 임의의 것 또는 전부는, 예를 들어 식물 생리, 식물 생장 및 발달, 그리고/또는 식물 아키텍쳐가 개선됨으로 말미암아 개선된 수확량을 달성할 수 있다. 본 발명의 내용에 있어서, "수확량"은 (i) (a) 식물 그 자체에 의하여 생산된 양의 증가, 또는 (b) 식물 물질(plant matter)의 개선된 수확능으로부터 초래될 수 있는 바이오매스 생산, 곡물 수확량, 전분 함량, 오일 함량 및/또는 단백질 함량의 증가, (ii) 수확된 물질 조성의 개선(예를 들어, 개선된 당산 비율, 개선된 오일 조성, 증가한 영양학적 가치, 항영양소 화합물의 감소, 소비자의 개선된 건강상의 이익), 및/또는 (iii) 작물의 증가한/촉진된 수확 능, 작물의 개선된 가공성 및/또는 더 우수한 저장 안정성/유통기한을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 농업 식물의 증가한 수확량이란, 정량적 측정이 이루어질 수 있는 경우, 본 발명의 적용이 이루어지지 않되 동일한 조건에서 생산된 식물의 동일한 생산물의 수확량에 비하여 측정 가능한 양만큼 증가한, 각각의 식물 생산물의 수확량을 의미한다. 본 발명에 따르면, 수확량은 적어도 0.5%, 더 바람직하게 적어도 1%, 훨씬 더 바람직하게 적어도 2%, 훨씬 더 바람직하게 적어도 4%, 바람직하게 5% 또는 이 이상만큼 증가하는 것이 바람직하다.
상기 작물 향상 중 임의의 것 또는 전부는 또한 개선된 토지 활용을 달성할 수 있는데, 즉 이전에 이용 불가하였거나 경작에 차선적이었던 토지가 가용성이 될 수 있다. 예를 들어, 가뭄 조건(예를 들어, 아마도 사막 주변이나 심지어는 사막 그 자체)에서 증가한 생존 능을 나타내는 식물은 차선적 강우 지역에서 경작될 수 있다.
본 발명의 하나의 양태에서, 작물 향상은 해충 및/또는 질병 및/또는 비 생물 스트레스로 인한 압박의 실질적 부재 하에 이루어진다. 본 발명의 추가의 양태에서, 식물 활력, 스트레스 저항성, 품질 및/또는 수확량 개선은 해충 및/또는 질병으로 인한 압박의 실질적 부재 하에 이루어진다. 예를 들어, 해충 및/또는 질병은 본 발명의 방법이 수행되기 전이나 수행과 동시에 적용되는 살해충 처리에 의해 제어될 수 있다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 식물 활력, 스트레스 내성, 품질 및/또는 수확량의 개선은 해충 및/또는 질병으로 인한 압박의 부재 하에 이루어진다. 추가의 구현예에서, 식물 활력, 품질 및/또는 수확량의 개선은 비 생물 스트레스의 부재 하에, 또는 실질적인 부재 하에 이루어진다.
본 발명의 화합물은 단독으로 사용될 수 있지만, 일반적으로는 제형화 보조제, 예를 들어 담체, 용매 및 계면활성제(SFA)를 사용하여 조성물로 제형화된다. 그러므로 본 발명은 본 발명의 화합물과 농업적으로 허용 가능한 제형화 보조제를 포함하는 조성물을 추가로 제공한다. 본질적으로 본 발명의 화합물과 농업적으로 허용 가능한 제형화 보조제로 이루어진 조성물이 또한 제공된다. 본 발명의 화합물과 농업적으로 허용 가능한 제형화 보조제로 이루어진 조성물이 또한 제공된다.
본 발명은 추가로, 본 발명의 화합물 및 농업적으로 허용 가능한 제형 보조제를 포함하는, 작물 수확량 증진 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물 및 농업적으로 허용 가능한 제형 보조제로 본질적으로 이루어진 작물 수확량 증진 조성물이 또한 제공된다. 본 발명의 화합물 및 농업적으로 허용 가능한 제형 보조제로 이루어진 작물 수확량 증진 조성물이 또한 제공된다.
본 발명은 본 발명의 화합물과 농업적으로 허용 가능한 제형화 보조제를 포함하는 식물 생장 조절제 조성물을 추가로 제공한다. 본질적으로 본 발명의 화합물과 농업적으로 허용 가능한 제형화 보조제로 이루어진 식물 생장 조절제 조성물이 또한 제공된다. 본 발명의 화합물과 농업적으로 허용 가능한 제형화 보조제로 이루어진 식물 생장 조절제 조성물이 또한 제공된다.
본 발명은 본 발명의 화합물과 농업적으로 허용 가능한 제형화 보조제를 포함하는, 식물의 비 생물 스트레스 관리 조성물을 추가로 제공한다. 본질적으로 본 발명의 화합물과 농업적으로 허용 가능한 제형화 보조제로 이루어진, 식물의 비 생물 스트레스 관리 조성물도 또한 제공된다. 본 발명의 화합물과 농업적으로 허용 가능한 제형화 보조제로 이루어진, 식물의 비 생물 스트레스 관리 조성물도 또한 제공된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 농업적으로 허용 가능한 제형화 보조제를 포함하는 종자 발아 촉진 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물 및 농업적으로 허용 가능한 제형 보조제로 본질적으로 이루어진 종자 발아 촉진 조성물이 또한 제공된다. 본 발명의 화합물 및 농업적으로 허용 가능한 제형 보조제로 이루어진 종자 발아 촉진 조성물이 또한 제공된다.
본 조성물은 사용 전에 희석되는 농축물의 형태를 가질 수 있지만, 또한 사용될 준비가 된(ready-to-use) 조성물로도 제조될 수 있다. 최종 희석액은 일반적으로 물로 제조되지만, 물 대신이나 물에 더하여, 예를 들어 액체 비료, 미량영양소, 생물학적 유기체, 오일 또는 용매로 제조될 수 있다.
본 조성물은 일반적으로 본 발명의 화합물 0.1 중량% 내지 99 중량%, 특히 0.1 중량% 내지 95 중량%와, 바람직하게는 계면활성물질 0 중량% 내지 25 중량%를 포함하는 제형화 보조제 1 중량% 내지 99.9 중량%를 포함한다. 본 조성물은 다수의 제형 유형들로부터 선택될 수 있는데, 이것들 다수는 문헌[Manual on Development and Use of FAO Specifications for Plant Protection Products, 5th Edition, 1999]에 공지되어 있다. 이러한 제형 유형들은 분제(DP), 수용제(SP), 입상수화제(SG), 입상분산제(WG), 수화제(WP), 입제(GR)(서방형 또는 급속 방출형), 가용성 농축물(soluble concentrate; SL), 오일제(OL), 미량살포액(UL), 유제(EC), 분산성 액제(DC), 에멀전(수중유(EW) 및 유중수(EO) 둘 다), 미탁제(ME), 액상수화제(SC), 에어로졸, 캡슐 현탁제(CS) 및 종자처리용 제형을 포함한다. 임의의 경우에 선택된 제형 유형은 본 발명의 화합물의 예상되는 구체적인 목적과, 물리적, 화학적 및 생물학적 특성에 따라서 달라질 것이다.
분제(DP)는 본 발명의 화합물과 고체 희석제(예를 들어, 천연 점토, 카올린, 파이로필라이트, 벤토나이트, 알루미나, 몬모릴로나이트, 규조 토(kieselguhr), 백악, 규조토(diatomaceous earth), 인산칼슘, 탄산칼슘 및 탄산마그네슘, 황, 석회석, 밀가루, 활석, 그리고 기타 다른 유기 및 무기 고체 담체) 1개 이상을 혼합한 다음, 이 혼합물을 미세 분말로 기계적으로 분쇄함으로써 제조될 수 있다.
수용제(SP)는 본 발명의 화합물과 수용성 무기 염(예를 들어, 중탄산나트륨, 탄산나트륨 또는 황산마그네슘) 1개 이상 또는 수용성 유기 고체(예를 들어, 다당체) 1개 이상, 그리고 선택적으로는 습윤제 1개 이상, 분산제 1개 이상 또는 상기 제제들의 혼합물을 혼합하여, 수분산성/수용성을 개선함으로써 제조될 수 있다. 그 다음, 혼합물은 미세 분말로 분쇄된다. 유사한 조성물도 또한 과립화되어 입상수화제(SG)로 형성될 수 있다.
수화제(WP)는 본 발명의 화합물과 고체 희석제 또는 담체 1개 이상, 습윤제 1개 이상, 그리고 바람직하게는 분산제 1개 이상, 그리고 선택적으로는 현탁제 1개 이상을 혼합하여, 액체 중 분산을 촉진함으로써 제조될 수 있다. 그 다음 혼합물은 미세 분말로 분쇄된다. 유사한 조성물도 또한 과립화되어 입상분산제(WG)로 형성될 수 있다.
입제(GR)는 본 발명의 화합물과 분말형 고체 희석제 또는 담체 1개 이상의 혼합물을 과립화하여 형성될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물(또는 이의 적합한 제제 중 용액)을 다공성 과립형 재료(예를 들어, 부석, 아카풀자이트 점토, 풀러토, 규조 토, 규조토 또는 분쇄된 옥수수 속대)에 흡수시키거나, 본 발명의 화합물(또는 이의 적합한 제제 중 용액)을 경질 코어 재료(예를 들어, 모래, 규산염, 무기 탄산염, 황산염 또는 인산염) 상에 흡착시킨 다음, 필요하다면 건조함으로써 예비 성형 블랭크 과립(blank granule)으로부터 형성될 수 있다. 흡수 또는 흡착을 돕는 데 통상적으로 사용되는 제제는 용매(예를 들어, 지방족 및 방향족 석유 용매, 알코올, 에테르, 케톤 및 에스테르) 및 점착제(예를 들어, 폴리아세트산비닐, 폴리비닐알코올, 덱스트린, 당 및 식물성 오일)를 포함한다. 기타 다른 첨가제(예를 들어, 유화제, 습윤제 또는 분산제) 1개 이상이 또한 과립에 포함될 수 있다.
분산성 액제(DC)는 본 발명의 화합물을 물이나 유기 용매, 예를 들어 케톤, 알코올 또는 글리콜 에테르에 용해함으로써 제조될 수 있다. 이러한 용액은 (예를 들어, 물에의 희석을 개선하거나 분사용 탱크 내 결정화를 방지하기 위한) 계면활성제를 함유할 수 있다.
유제(EC) 또는 수중유 에멀전(EW)은 본 발명의 화합물을 (선택적으로는 습윤제 1개 이상, 유화제 1개 이상 또는 이러한 제제의 혼합물을 함유하는) 유기 용매 중에 용해함으로써 제조될 수 있다. EC에 사용하기 적합한 유기 용매는 방향족 탄화수소(예를 들어, 알킬벤젠 또는 알킬나프탈렌, 예를 들어 SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 및 SOLVESSO 200(SOLVESSO는 등록된 상표임)), 케톤(예를 들어, 사이클로헥사논 또는 메틸사이클로헥사논) 및 알코올(예를 들어, 벤질 알코올, 퍼푸릴 알코올 또는 부탄올), N-알킬피롤리돈(예를 들어, N-메틸피롤리돈 또는 N-옥틸피롤리돈), 지방산의 디메틸 아미드(예를 들어, C8-C10 지방산 디메틸아미드) 및 염소화 탄화수소를 포함한다. EC 제품은 물이 첨가될 때 자발적으로 유화되어, 적절한 장치를 통한 분사 적용이 허용되기에 충분한 안정성을 가지는 에멀전으로 제조될 수 있다. EW의 제조는 본 발명의 화합물을 액체로서(만일 본 발명의 화합물이 실온에서 액체가 아니면, 합리적인 온도, 통상적으로는 70℃ 미만에서 용융될 수 있음) 또는 (본 발명의 화합물을 적절한 용매 중에 용해함으로써) 용액으로 수득한 다음, 이로부터 생성된 액체 또는 용액을 고 전단 하에 1개 이상의 SFA를 함유하는 물에 유화하여 에멀전을 제조하는 것을 수반한다. EW에 사용하기 적합한 용매는 물 중 용해도가 낮은 식물성 오일, 염소화된 탄화수소(예컨대, 클로로벤젠), 방향족 용매(예컨대, 알킬벤젠 또는 알킬나프탈렌) 및 기타 다른 적절한 유기 용매를 포함한다.
미탁제(ME)는 1개 이상의 용매와 1개 이상의 SFA의 배합물을 물과 혼합하여 자발적으로 열역학적으로 안정적이 되는 등방성 액체 제형을 제조함으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 처음에는 물 중에, 또는 용매/SFA 배합물 중에 존재한다. ME에 사용하기 적합한 용매는 EC 또는 EW 중에 사용된다고 상기 기술된 바와 같은 것들을 포함한다. ME는 수중유 계 또는 유중수 계일 수 있고(어느 계에 해당하는지는 도전율 측정에 의해 결정될 수 있음), 동일한 제형 중 수용성 및 지용성 살충제를 혼합하기에 적합할 수 있다. 마이크로에멀전으로서 잔류하거나, 또는 종래의 수중유 에멀전을 형성하는 ME는 물로의 희석에 적합하다.
액상 수화제(SC)는 본 발명의 화합물의 미분된 불용성 고체 입자의 수성 또는 비수성 현탁제를 포함할 수 있다. SC는 본 발명의 고체 화합물을, 선택적으로는 1개 이상의 분산제와 함께 적합한 매질 중에서 볼 밀링(ball milling) 또는 비드 밀링(bead milling)하여, 본 화합물의 미립자 현탁제를 제조함으로써 제조될 수 있다. 1개 이상의 습윤제가 본 조성물에 포함될 수 있으며, 현탁 제제는 입자가 침강될 때의 속도를 감소시키기 위하여 포함될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 건조 밀링되어, 상기 기술된 제제들을 함유하는 물에 첨가될 수 있으며, 그 결과 원하는 최종 생성물이 제조될 수 있다.
에어로졸 제형은 본 발명의 화합물과 적합한 추진제(예를 들어, n-부탄)를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 적합한 매질(예를 들어, 물이나 수혼화성 액체, 예를 들어 n-프로판올) 중에 용해 또는 분산되어, 비 가압화 수작동식 분사 펌프 내에 담겨 사용될 조성물로 제공된다.
캡슐현탁제(CS)는 EW 제형의 제조 방법과 유사하되, 다만 추가의 중합 단계가 수행됨으로써 오일 점적의 수성 분산액이 수득되는 방식으로 제조될 수 있는데, 이 경우 각각의 오일 점적은 중합체 외피에 의해 캡술화되고, 본 발명의 화합물과, 선택적으로는 담체 또는 희석제를 함유한다. 중합체 외피는 계면 다중축합 반응 또는 코아세르베이션 과정에 의해 제조될 수 있다. 본 조성물은 본 발명의 화합물의 제어 방출을 제공할 수 있고, 종자 처리를 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 생분해성 중합체 매트릭스 내에서 제형화되어, 화합물의 제어된 서방을 제공할 수 있다.
본 조성물은, 예를 들어 표면의 습윤성, 보수성 또는 분배성; 처리된 표면의 비에 대한 저항성; 또는 본 발명의 화합물의 흡수성 또는 이동성을 개선함으로써, 조성물의 생물학적 성능을 개선하기 위한 첨가제 1개 이상을 포함할 수 있다. 이와 같은 첨가제는 계면활성제(SFA), 오일, 예를 들어 특정 무기 오일 또는 천연 식물성 오일(예를 들어, 대두 오일 및 피마자 오일) 기반 분사 첨가제, 그리고 이것들과 기타 다른 생물 기능 향상 보조제(본 발명의 화합물의 작용을 보조하거나 변경할 수 있는 성분)를 포함한다. 습윤제, 분산제 및 유화제는 양이온성, 음이온성, 양쪽성 또는 비이온성 류의 SFA일 수 있다.
양이온성 류의 적합한 SFA는 4차 암모늄 화합물(예를 들어, 세틸트리메틸 암모늄 브롬화물), 이미다졸린 및 아민 염을 포함한다.
적합한 음이온성 SFA는 지방산의 알칼리 금속 염, 황산의 지방족 모노에스테르 염(예를 들어, 라우릴황산나트륨), 설폰화 방향족 화합물의 염(예를 들어, 도데실벤젠설폰산나트륨, 도데실벤젠설폰산칼슘, 부틸나프탈렌설폰산염, 및 나트륨 디-이소프로필- 및 트리-이소프로필-나프탈렌 설폰산염의 혼합물), 에테르 황산염, 알코올 에테르 황산염(예를 들어, 나트륨 라우레트-3-황산염), 에테르 카르복실산염(예를 들어, 나트륨 라우레트-3-카르복실산염), 인산염 에스테르(1개 이상의 지방 알코올과 인산 간 반응으로부터 생성된 생성물(주로 모노에스테르) 또는 오산화인(주로 디에스테르), 예를 들어 라우릴 알코올과 테트라인산 간 반응 생성물(추가로 이러한 생성물은 에톡실화될 수 있음)), 설포숙시남산염, 파라핀 또는 올레핀 설폰산염, 타우레이트 및 리그노설폰산염을 포함한다.
양쪽성 류의 적합한 SFA는 베타인, 프로피온산염 및 글리신산염을 포함한다.
비이온성 류의 적합한 SFA는 알킬렌 산화물, 예를 들어 에틸렌 산화물, 프로필렌 산화물, 부틸렌 산화물 또는 이것들의 혼합물과, 지방 알코올(예를 들어, 올레일 알코올 또는 세틸 알코올), 또는 알킬페놀(예를 들어, 옥틸페놀, 노닐페놀 또는 옥틸크레졸)의 축합 생성물; 장쇄 지방산 또는 헥시톨 무수물로부터 유래하는 부분 에스테르; 상기 부분 에스테르와 에틸렌 산화물의 축합 생성물; (에틸렌 산화물 및 프로필렌 산화물을 포함하는) 블록 중합체; 알칸올아미드; 단순 에스테르(예를 들어, 지방산 폴리에틸렌 글리콜 에스테르); 아민 산화물(예를 들어, 라우릴 디메틸 아민 산화물); 및 레시틴을 포함한다.
적합한 현탁제는 친수성 콜로이드(예를 들어, 다당체, 폴리비닐피롤리돈 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스) 및 팽윤성 점토(예를 들어, 벤토나이트 또는 아타풀자이트)를 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 식물, 식물의 일부, 식물 기관, 식물 번식 물질 또는 식물이 생장하는 장소에 적용될 수 있다.
"식물"이라는 용어는, 종자, 실생, 묘목, 뿌리, 괴경, 줄기, 대, 군엽 및 열매를 포함하는 식물의 모든 물리적 부분을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 "장소"란 용어는, 식물이 생장하고 있거나, 또는 경작된 식물의 종자가 파종되거나, 또는 종자가 토양에 심어지게 될 밭(field)을 의미한다. 이는 토양, 종자 및 실생뿐만 아니라, 확립된 초목을 포함한다.
"식물 번식 물질"이라는 용어는, 식물의 모든 발생 부, 예를 들어 식물의 종자 또는 초목 부분, 예를 들어 삽목 및 괴경을 지칭한다. 이는 엄격한 의미에서의 종자뿐만 아니라, 식물의 뿌리, 열매, 괴경, 인경, 근경 및 일부를 포함한다.
적용은 일반적으로 본 조성물을, 통상적으로는 트랙터에 장착된 분사기(넓은 지역용)에 의해 분사함으로써 이루어지지만, 기타 다른 방법들, 예를 들어 살분법(분말 제형의 경우), 점적법 또는 관주법이 또한 사용될 수 있다. 대안적으로, 본 조성물은 고랑에 적용될 수 있거나 또는 식재 전이나 식재 동안 종자에 직접 적용될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 발아 전이나 발아 후에 적용될 수 있다. 적합하게 본 조성물이 농작 식물의 생장을 조절하거나 비 생물 스트레스에 대한 내성을 향상시키는 데에 사용되는 경우, 조성물은 작물의 발아 후에 적용될 수 있다. 본 조성물이 종자 발아를 촉진하기 위해 사용되는 경우, 조성물은 발아 전에 적용된다.
본 발명은 식재 전, 식재 동안 또는 식재 후, 또는 임의로 조합된 이러한 시기들에 본 발명의 화합물 또는 조성물을 식물 번식 물질에 적용하는 것을 예상한다.
비록 활성 성분이 임의의 생리적 상태의 식물 번식 물질에 적용될 수는 있지만, 통상의 접근법은 처리 과정 동안 피해가 발생하지 않도록 충분히 내구성이 있는 상태(durable state)의 종자를 사용한다. 통상적으로 종자는 밭으로부터 수확된 것; 식물로부터 분리된 것; 임의의 옥수숫대, 대, 겉 껍질 및 주변 펄프 또는 기타 다른 비 종자 식물 물질로부터 분리된 것일 것이다. 바람직하게 종자는 또한 처리에 의해 종자가 생물학적 피해를 입지 않을 정도까지 생물학적으로 안정적일 것이다. 처리는 종자 수확시 및 파공 과정 도중을 포함하여 종자 파종시 사이 임의의 시간에 종자에 적용될 수 있는 것으로 생각된다.
활성 성분을 식물 번식 물질 또는 식재 장소에 적용하거나, 활성 성분으로 식물 번식 물질 또는 식재 장소를 처리하기 위한 방법은 당업계에 공지되어 있고, 드레싱, 코팅, 펠릿화, 침지뿐만 아니라, 육묘 트레이 적용, 고랑 적용, 토양 관주, 토양 주입, 점적 관개, 살수 장치 또는 센트럴 피봇(central pivot)을 통한 적용, 또는 토양으로의 혼입(전면 또는 인밴드(in band) 혼입)을 포함한다. 대안적으로나 추가적으로, 활성 성분은 식물 번식 물질과 함께 파종된 적합한 기판 상에 적용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 적용률은 광범위한 한계치들 내에서 다양할 수 있고, 토양의 성질, 적용 방법(발아 전 또는 발아 후; 종자 드레싱; 종자 고랑에의 적용; 비 경운 적용(no tillage application) 등), 농작 식물, 우세한 기후 조건, 그리고 적용 방법, 적용 시간 및 목표 작물에 의해 좌우되는 기타 다른 요인들에 따라서 달라진다. 엽면 또는 관주 적용을 위해서, 본 발명에 따른 본 발명의 화합물은 일반적으로 1 g/ha 내지 2000 g/ha, 특히 5 g/ha 내지 1000 g/ha의 비율로 적용된다. 종자 처리를 위해서, 적용률은 일반적으로 종자 100 kg 당 0.0005 g 내지 150 g 사이이다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 쌍떡잎 작물 또는 외떡잎 작물에 적용될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물이 사용될 수 있는 유용 식물의 작물은 다년 작물 및 일년 작물, 예를 들어 장과 식물, 예를 들어 블랙베리, 블루베리, 크랜베리, 라즈베리 및 딸기; 곡물, 예를 들어 보리, 옥수수(옥수수), 수수, 귀리, 벼, 호밀, 수수 라이밀(triticale) 및 밀; 섬유 식물, 예를 들어 목화, 아마, 대마, 황마 및 사이잘; 밭 작물, 예를 들어 사탕무 및 사료용 무, 커피, 호프, 겨자, 평지(카놀라), 양귀비, 사탕수수, 해바라기, 차 및 담배; 과실수, 예를 들어 사과, 살구, 아보카도, 바나나, 체리, 감귤, 승도복숭아, 복숭아, 배 및 자두; 잔디, 예를 들어 버뮤다 잔디, 블루 그래스, 벤트 그래스, 센티피드 그래스, 페스큐(fescue), 라이그래스, 세인트 어거스틴 그래스 및 조이시아 그래스; 허브류, 예를 들어 바질, 보리지, 차이브, 고수, 라벤더, 러비지, 민트, 오레가노, 파슬리, 로즈마리, 세이지 및 타임; 콩류, 예를 들어 강낭, 렌틸, 완두 및 대두 콩; 견과류, 예를 들어 아몬드, 캐슈넛, 땅콩, 헤이즐넛, 낙화생, 피칸, 피스타치오 및 호두; 야자나무과, 예를 들어 오일 야자; 관상용 식물, 예를 들어 꽃, 관목 및 나무; 기타 다른 나무, 예를 들어 카카오, 코코넛, 올리브 및 고무; 채소, 예를 들어 아스파라거스, 가지, 브로콜리, 양배추, 당근, 오이, 마늘, 상추, 매로(marrow), 멜론, 오크라, 양파, 고추, 감자, 호박, 루바브, 시금치 및 토마토; 그리고 덩굴식물, 예를 들어 포도를 포함한다.
작물은 유전자 조작에 의해 수득되거나 종래의 육종 방법에 의해 수득되는 자연 발생의 것으로서 이해될 것이다. 작물은 소위 아웃풋 형질(output trait)(예를 들어, 개선된 저장 안정성, 더 높은 영양적 가치 및 개선된 풍미)을 포함하는 작물을 포함한다.
작물은 브로목시닐과 같은 제초제나, ALS-, EPSPS-, GS-, HPPD- 및 PPO-억제제와 같은 제초제 군에 내성이 된 작물을 포함하는 것으로서 이해되어야 한다. 종래의 육종 방법에 의해 이미다졸리논, 예를 들어 이마자목스에 대해 내성이 된 작물의 일례는 Clearfield® 썸머 카놀라이다. 유전자 조작 방법에 의해 제초제에 내성이 된 작물의 예들은, 예를 들어 상표명 RoundupReady®, Herculex I® 및 LibertyLink®로서 시판되고 있는, 글리포세이트- 및 글루포시네이트-저항성 옥수수 변종들을 포함한다. 작물은 또한 유해 곤충에 자연적으로 저항성이거나 저항성으로 된 것으로서 이해되어야 한다. 이는 선택적으로 작용하는 독소, 예를 들어 독소 생산 박테리아로부터 유래하는 것으로 공지된 독소 1개 이상을 합성할 수 있는 재조합 DNA 기법의 사용에 의해 형질전환된 식물을 포함한다. 발현될 수 있는 독소의 예들은 δ-내독소, 식물성장 살곤충 단백질(Vegetative insecticidal protein; Vip), 박테리아 대량서식 선충류(bacteria colonising nematode)의 살곤충 단백질, 그리고 전갈, 거미, 말벌 및 진균에 의해 생산된 독소를 포함한다.
바실러스 투린지엔시스(Bacillus thuringiensis) 독소를 발현하도록 변형된 작물의 일례는 Bt 옥수수 KnockOut®(Syngenta Seeds)이다. 살곤충 내성을 암호화하여 독소를 1개 초과하여 발현하는 유전자를 1개 초과하여 포함하는 작물의 일례는 VipCot®(Syngenta Seeds)이다. 작물 또는 이의 종자 물질은 또한 해충의 여러 유형에 대해 저항성일 수 있다(이러한 현상은 소위 "유전자 변형에 의해 발생하는, 축적된 유전자이식 현상(stacked transgenic event)"이라 칭하여짐). 예를 들어 식물(예를 들어, Herculex I®(Dow AgroSciences, Pioneer Hi-Bred International))은 제초제에 내성임과 동시에 살곤충 단백질을 발현하는 능력을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 작물이 아닌 식물 종자의 발아를 촉진하기 위하여, 예를 들어 통합 잡초 제어 프로그램의 일환으로서 사용될 수 있다.
보통 작물의 관리에 있어서, 경작자는 본 발명의 화합물이나 조성물에 더하여 기타 다른 작물학적 화학물질 또는 생체물질 1개 이상을 사용할 것이다. 본 발명의 화합물이나 조성물, 그리고 추가의 활성 성분을 포함하는 혼합물이 또한 제공된다.
작물학적 화학물질 또는 생체물질의 예들은 살충제, 예를 들어 살비제, 살균제, 살진균제, 제초제, 살곤충제, 살선충제, 식물 생장 조절제, 작물 강화제, 약해경감제뿐만 아니라, 식물의 영양소와 식물 비료를 포함한다. 적합한 혼합 파트너(mixing partner)는 문헌[Pesticide Manual, 15th edition (British Crop Protection Council 발행)]에서 살펴볼 수 있다. 이러한 혼합물은 식물, 식물 번식 물질 또는 식물 생장 장소에 동시에(예를 들어, 예비 제형화된 혼합물 또는 탱크 믹스로서) 또는 적합한 시간을 두고 연속으로 적용될 수 있다. 살충제와 본 발명의 동시 적용은 작물에 제품을 적용할 때 소요되는 "농가 시간(farmer time)"을 최소화한다는 추가 이점을 가진다. 조합은 또한 임의의 수단, 예를 들어 종래의 육종 또는 유전자 변형을 사용하여 식물에 통합된 특정의 식물 형질을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik, Im, In, Io 또는 Ip의 화합물, 또는 이 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik, Im, In, Io 또는 Ip에 따른 화합물과 농업적으로 허용 가능한 제형화 보조제를 포함하는 조성물의, 비 생물 스트레스에 대한 식물의 내성 개선, 식물 생장의 조절 또는 개선, 종자 발아의 촉진, 및/또는 화학물질의 식물 독성 효과에 대항하는 식물의 약해경감을 위한 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물, 조성물 또는 혼합물의, 비 생물 스트레스에 대한 식물의 내성 개선, 식물 생장의 조절 또는 개선, 종자 발아의 촉진, 및/또는 화학물질의 식물 독성 효과에 대항하는 식물의 약해경감을 위한 용도가 또한 제공된다.
본 발명의 화합물은 하기 방법들에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112019031944410-pct00009
화학식 I의 화합물은, 염기, 예컨대 tert-부틸산칼륨 또는 tert-부틸산나트륨의 존재 하에, 그리고 이 염기를 활성화하는 크라운 에테르(crown ether)의 존재 하 또는 부재 하에 화학식 II의 화합물과, Lg가 이탈기인 화학식 III의 화합물의 반응에 의해 화학식 II의 화합물로부터 제조될 수 있다. 반응은 또한 촉매량 또는 화학량론으로 요오드 염, 예컨대 요오드화칼륨 또는 요오드화테트라부틸암모늄의 존재 하에 수행될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 WO 12/080115 및 GB 1 591 374에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112019031944410-pct00010
화학식 II의 화합물은, 염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 수화물, tert-부틸산칼륨 또는 tert-부틸산나트륨, 또는 루이스(Lewis) 산, 예컨대 트리에틸아민과 같은 염기와 조합된 TiCl4의 존재 하에 포름산 에스테르 유도체, 예컨대 포름산메틸과 반응시켜 화학식 IV의 화합물로부터 제조할 수 있다. 대안적으로, 화학식 II의 화합물은 산, 예컨대 염화수소에 의한 가수분해를 통해 화학식 V의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 V의 화합물은 R7/R8이 메틸인 브레데렉(Bredereck) 시약(tert-부톡시비스(디메틸아미노)메탄) 또는 유사체와 반응시켜 화학식 IV의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 II의 화합물은 WO 12/080115 및 GB 1 591 374에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112019031944410-pct00011
화학식 IVa의 화합물은, 선택적으로 포스핀 리간드의 존재 하에 금속 공급원, 예컨대 팔라듐, 로듐 또는 백금과 함께 수소 가스가 사용되는 수소화 반응을 통해 화학식 VI의 화합물 또는 임의의 관련 이성체들로부터 제조될 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112019031944410-pct00012
대안적으로, 화학식 IVa의 화합물은 특정의 알코올계 용매, 예컨대 메탄올 또는 tert-부탄올과, 산, 예컨대 황산 또는 염화수소산을 사용하여 화학식 IVb의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 IVc의 화합물은 염소화제, 예컨대 염화티오닐(SOCl2) 또는 염화옥살릴((COCl)2) 및 특정의 1급 또는 2급 아민(R4R5NH)을 사용하여 화학식 IVb의 화합물로부터 제조할 수 있다. 대안적으로 화학식 IVc의 화합물은 첨가제, 예컨대 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 하이드록시-3,4-디하이드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진(HODhbt), N-하이드록시숙신이미드(HOSu), 1-하이드록시-7-아자-1H-벤조트리아졸(HOAt) 또는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(DMAP)과 함께, 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), 디이소프로필카르보디이미드(DIC) 또는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드(EDAC·HCl)를 사용하여 화학식 VIb의 화합물로부터 제조할 수 있다. R5가 수소인 경우, 화학식 IVc의 화합물은, 디-tert-부틸 중탄산염과 같은 무수물, 염기, 예컨대 트리메틸아민(Et3N) 및 친핵체, 예컨대 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP)을 사용하여, R6이 C1-C4 선형 또는 치환 알킬기, 예컨대 tert-부틸인 화학식 IVd의 화합물로 변환시킬 수 있다. 화학식 IVb의 화합물은 혼화성 유기 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란, 메탄올 또는 디옥산과 함께 염기, 예컨대 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화리튬의 수용액을 사용하여 화학식 IVa의 화합물로부터 제조할 수 있다.
[반응식 5]
Figure 112019031944410-pct00013
화학식 VI의 화합물은 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에 유기 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 중에서 포스폰산염, 예컨대 2-디에톡시포스포릴아세트산에틸을 사용하여 화학식 VII의 화합물로부터 제조할 수 있다. 대안적으로 화학식 VI의 화합물은 유기 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 중에 2-브로모아세트산에틸 및 아연을 사용하여 화학식 VI의 화합물로부터 제조할 수 있다.
[반응식 6]
Figure 112019031944410-pct00014
Lg가 이탈기, 예컨대 할로겐인 화학식 IIIb의 화합물은, 염기, 예컨대 피리딘의 존재 하 또는 부재 하에, 염소화제, 예컨대 염화티오닐, 포스겐 또는 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민, 또는 브롬화제, 예컨대 PBr3 또는 브롬화티오닐과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물로부터 제조할 수 있다. Lg가 이탈기, 예컨대 알킬설포닐 또는 아릴설포닐인 화학식 III의 화합물은 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에, 상응하는 염화알킬설포닐 또는 염화아릴설포닐과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 III의 화합물은 WO2015/128321에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 7]
Figure 112019031944410-pct00015
화학식 VIII의 화합물은, 선택적으로 루이스산, 예컨대 삼염화세륨의 존재 하에 환원제, 예컨대 디이소프로필알루미늄 수소화물, 시아노수소화붕소 나트륨 또는 수소화붕소 나트륨과의 반응시켜 화학식 IX의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 VIII의 화합물은 WO2015/128321에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 8]
Figure 112019031944410-pct00016
화학식 IX의 화합물은 알코올계 용매 또는 아세트산 중에서 가열에 의해 화학식 R9NH2인 아민 또는 이의 대응 염과 반응시켜, 알려졌거나 구매 가능한 화학식 X의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 IX의 화합물은 WO2015/128321에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
이하 실시예들은 본 발명을 예시하기 위해 제공된다.
화합물 합성 및 특성화
본 섹션 전반에 걸쳐 하기 약어들이 사용된다: s = 일중항; bs = 광폭 일중항; d = 이중항; dd = 이중 이중항; dt = 이중 삼중항; bd = 광폭 이중항; t = 삼중항; td = 삼중 이중항; bt = 광폭 삼중항; tt = 삼중 삼중항; q = 사중항; m = 다중항; Me = 메틸; Et = 에틸; Pr = 프로필; Bu = 부틸; DME = 1,2-디메톡시에탄; THF = 테트라하이드로푸란; M.p. = 융점; RT = 체류 시간, MH+ = 분자의 양이온(즉, 측정된 분자량).
화합물을 분석하기 위해 하기 HPLC-MS법을 사용하였다.
방법 A: 스펙트럼을, 전자분무 소스(극성: 양이온 또는 음이온, 모세관: 3.00 kV, 콘: 30.00 V, 추출기: 2.00 V, 소스 온도: 100℃,　탈용매화 온도: 250℃, 콘 가스 유량: 50 L/Hr, 탈용매화 가스 유량: 400 L/Hr, 질량 범위: 100 Da 내지 900 Da) 및 Waters의 Acquity UPLC(용매 탈기장치, 2원 펌프, 가열된 컬럼 구획 및 다이오드-어레이 검출기. 컬럼: Waters UPLC HSS T3, 1.8 μm, 30 × 2.1 mm, 온도: 60℃, 유량 0.85 mL/분; DAD 파장범위(nm): 210 내지 500, 용매 구배: A = H2O + 5% MeOH + 0.05% HCOOH, B = 아세토니트릴 + 0.05% HCOOH: 구배: 0 분 10% B, 0 분 내지 1.2 분 100% B; 1.2 분 내지 1.50 분 100% B)가 장착된 Waters의 ZQ 질량분광분석기(단일 사중극자 질량분광분석기) 상에 기록하였다.
방법 B: 스펙트럼을, 전자분무 소스(극성: 양이온 또는 음이온, 모세관: 3.00 kV, 콘: 30.00 V, 추출기: 2.00 V, 소스 온도: 100℃,　탈용매화 온도: 250℃, 콘 가스 유량: 50 L/Hr, 탈용매화 가스 유량: 400 L/Hr, 질량 범위: 100 Da 내지 900 Da) 및 Waters의 Acquity UPLC(용매 탈기장치, 2원 펌프, 가열된 컬럼 구획 및 다이오드-어레이 검출기. 컬럼: Waters UPLC HSS T3, 1.8 μm, 30 × 2.1 mm, 온도: 60℃, 유량 0.85 mL/분; DAD 파장범위(nm): 210 내지 500, 용매 구배: A = H2O + 5% MeOH + 0.05% HCOOH, B = 아세토니트릴 + 0.05% HCOOH: 구배: 0 분 10% B, 0 분 내지 2.7 분 100% B; 2.7 분 내지 3.0 분 100% B)가 장착된 Waters의 ZQ 질량분광분석기(단일 사중극자 질량분광분석기) 상에 기록하였다.
실시예 1: 화학식 VI-1-1/2의 화합물의 제조
Figure 112019031944410-pct00017
아르곤 하에 2-디에톡시포스포릴아세트산에틸(12 g, 54 mmol)을, 무수 테트라하이드로푸란 80 mL 중 수소화나트륨(60 질량%, 2.3 g, 57 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 40 mL 중 화학식 VII-1의 화합물 용액을 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온하면서 환류 하에 교반하였다. 16 시간 후, 용액을 HCl 수용액(300 ml, 1M)에 부은 다음, 아세트산에틸로 추출하였다. 이어서 합한 유기 분획들을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 반응 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화학식 VI-1의 화합물을 황색의 오일로서, 그리고 이성체들의 혼합물로서 59% 수율(5.4 g, 27 mmol)로 얻었다. LCMS: RT 1.09 분; ES+ 203 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 화합물VI-1-1에 대한 유의미한 신호(E): δ ppm 6.47 (bs, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.10 (m, 1H).
하기 화합물들을 제조하기 위해 유사한 절차를 사용하였다:
Figure 112019031944410-pct00018
LCMS (방법 A): RT 1.06 분, ES+ 189 (M+H+); RT 1.17 분, ES+ 510 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 화합물 VI-76에 대한 유의미한 신호(E): δ ppm 7.19-7.39 (m, 4H), 6.02 (m, 1H), 4.22 (q, 2H), 4.01 (s, 2H), 1.31 (t, 3H).
Figure 112019031944410-pct00019
LCMS (방법 A): RT 1.11 및 1.18 분, ES+ 217 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 화합물 VI-68-1에 대한 유의미한 신호(E): δ ppm 7.00-7.47 (m, 3H), 6.29 (m, 1H), 4.23 (q, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.33 (t, 3H).
Figure 112019031944410-pct00020
LCMS (방법 A): RT 1.21 분, ES+ 271 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 화합물 VI-70-1에 대한 유의미한 신호(E): δ ppm 7.34-7.80 (m, 3H), 6.36 (m, 1H), 4.22 (q, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 1.34 (t, 3H).
Figure 112019031944410-pct00021
LCMS (방법 A): RT 1.06 분, ES+ 247 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 화합물 VI-66-1에 대한 유의미한 신호 (E): δ ppm 6.97 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.07 (t, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.21 (q, 2H), 3.27-3.33 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 1.32 (t, 3H).
Figure 112019031944410-pct00022
LCMS (방법 A): RT 1.07 분, ES+ 209 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 화합물 VI-82-1에 대한 유의미한 신호(E): δ ppm 7.49 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.94 (m, 1H), 4.17 (q, 2H).
Figure 112019031944410-pct00023
LCMS (방법 A): RT 1.25 분, ES+ 209 (M+H+)
Figure 112019031944410-pct00024
LCMS (방법 A): RT 1.11 분 및 1.17 분, ES+ 217 (M+H+)
Figure 112019031944410-pct00025
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.63 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.70 (m, 2H), 1.27 (t, 3H).
Figure 112019031944410-pct00026
LCMS (방법 A): RT 1.00 및 1.07 분, ES+ 218 (M+H+)
Figure 112019031944410-pct00027
LCMS (방법 A): RT 1.15 및 1.22 분, ES+ 231 (M+H+)
Figure 112019031944410-pct00028
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.31-7.36 (m, 1H), 7.16-7.26 (m, 3H), 5.93 (bt, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.48 (bd, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.57 (bs, 3H), 1.45 (bs, 3H), 1.21 (t, 3H).
실시예 2: 화학식 VI-64의 화합물의 제조
Figure 112019031944410-pct00029
밀봉된 바이알 내에, 화학식 VII-64의 공지 화합물(WO2008073452)(1.5 g, 7.8 mmol)을 테트라하이드로푸란(15 mL) 및 2-브로모아세트산에틸(2.6 g, 16 mmol)에 용해한 다음, 아연(1.5 g, 23 mmol)을 첨가하였다. 이어서 생성된 갈색의 현탁액을 70℃까지 가열하고, 1 시간 동안 교반하고, NH4Cl 포화 수용액으로 급랭시켰다. HCl 수용액(4N) 5 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 이어서 상들이 분리된 후, 이를 아세트산에틸로 추출하고, 합한 유기 분획들을 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 미정제 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 화학식 VI-64의 화합물을 64%의 수율(1.3 g, 5.0 mmol)로 분리하였다. LCMS: RT 1.01 분; ES+ 263 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.00 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.12 (m, 1H), 4.22 (q, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 1.33 (t, 3H).
하기 화합물들을 제조하기 위해 유사한 절차를 사용하였다:
Figure 112019031944410-pct00030
화학식 VI-72-1 및 화학식 VI-72-2의 화합물을 실시예 1에서와 같이 이성체들의 혼합물로서 수득하였다; LCMS (방법 A): RT 1.14 분 및 1.19 분, ES- 279 (M-H+) 및 ES+ 271 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 화합물 VI-72-1에 대한 유의미한 신호(E): δ ppm 7.44-7.85 (m, 3H), 6.38 (m, 1H), 4.23 (q, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 1.33 (t, 3H).
실시예 3: 화학식 IVa-1의 화합물의 제조
Figure 112019031944410-pct00031
아르곤 분위기 하에 화학식 VI-1-1/2의 화합물(3.16 g, 15.6 mmol)을 에탄올 중에 용해하고, Pd/C(1.56 mmol)를 첨가하였다. 이어서 아르곤을 2 진공/H2 사이클에 의해 수소로 대체하고, 생성된 반응 혼합물을 수소 분위기(1 bar) 하에 실온에서 교반하였다. 16 시간 후, 반응물을 Celite® 상에서 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 세척하였다. 이어서 용액을 진공 하에 농축하여, 화학식 IV-1의 화합물을 황색 오일로서 수율 91%(2.9 g, 14 mmol)로 얻었다. LCMS: RT 1.09 분; ES+ 205 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.03-7.20 (m, 4H), 4.11 (q, 2H), 3.52 (m, 1H), 2.65-2.93 (m, 3H), 2.26-2.40 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.21 (t, 3H).
하기 화합물들을 제조하기 위해 유사한 절차를 사용하였다:
Figure 112019031944410-pct00032
LCMS: RT 1.05 분; ES+ 191 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.99-7.30 (m, 4H), 4.19 (q, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.44 (dd, 1H), 2.85 (bd, 1H), 2.72 (m, 2H), 1.28 (t, 3H).
Figure 112019031944410-pct00033
LCMS: RT 1.16 분; ES+ 219 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.09 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 4.18 (q, 2H), 3.59 (m, 1H), 2.82-2.92 (m, 1H), 2.71-2.82 (m, 2H), 2.34-2.46 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.28 (t, 3H).
Figure 112019031944410-pct00034
LCMS: RT 1.19 분; ES+ 273 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.44 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 4.19 (q, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.08-3.20 (m, 1H), 2.95-3-07 (m, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.38-2.52 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.28 (t, 3H).
Figure 112019031944410-pct00035
LCMS: RT 1.05 분; ES+ 249 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.68 (bs, 1H), 6.65 (bs, 1H), 5.91 (m, 2H), 4.18 (q, 2H), 3.49 (m, 1H), 2.71-2.88 (m, 2H), 2.67 (dd, 1H), 2.33-2.43 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.28 (t, 3H).
Figure 112019031944410-pct00036
LCMS: RT 1.00 분; ES+ 265 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.76 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.76-2.94 (m, 2H), 2.71 (dd, 1H), 2.33-2.46 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.28 (t, 3H).
Figure 112019031944410-pct00037
LCMS: RT 1.18 분; ES+ 273 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.39-7.46 (m, 2H), 7.29-7.34 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.85-3.04 (m, 2H), 2.77 (dd, 1H), 2.38-2.54 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.27 (t, 3H).
Figure 112019031944410-pct00038
LCMS: RT 1.07 분; ES+ 211 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.20 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 4.22 (q, 2H), 3.69 (m, 1H), 2.85-2.69 (m, 3H), 2.67-2.54 (m, 2H), 2.19-2.10 (m, 1H).
Figure 112019031944410-pct00039
1H NMR (400 MHz, CDCl3): (두 부분입체이성체에 대해 구하여진 데이터) δ ppm 4.12 (q, 4H), 1.38-2.28 (m, 27H), 1.25 (t, 6H), 1.22-1.28 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 1.01 (s, 3H).
Figure 112019031944410-pct00040
LCMS: RT 1.14 분; ES+ 219 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.03-7.19 (m, 4H), 4.17 (q, 2H), 3.35 (m, 1H), 2.73-2.83 (m, 2H), 2.70 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 1.65-1.97 (m, 4H), 1.27 (t, 3H).
Figure 112019031944410-pct00041
LCMS: RT 0.97 분; ES+ 207 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.10-7.20 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.75 (t, 1H), 4.26 (dd, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.83-3.92 (m, 1H), 2.79 (dd, 1H), 2.58 (dd, 1H), 1.28 (t, 3H).
Figure 112019031944410-pct00042
LCMS: RT 1.01 분; ES+ 221 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.07-7.14 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.13-4.24 (m, 4H), 3.36 (m, 1H), 2.79 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.79-1.90 (m, 1H), 1.28 (t, 3H).
Figure 112019031944410-pct00043
LCMS: RT 1.19 분; ES+ 233 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm) 7.05-7.17 (m, 4H), 4.13 (q, 2H), 3.48 (m, 1H), 2.76-2.97 (m, 3H), 2.69 (dd, 1H), 1.66-1.94 (m, 4H), 1.47-1.64 (m, 2H), 1.22 (t, 3H).
Figure 112019031944410-pct00044
LCMS: RT 1.21 분; ES+ 247 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm) 7.35 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 3H), 4.20 (q, 2H), 3.36 (dq, 1H), 2.69 (dd, 1H), 2.57 (dd, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.67-1.75 (m, 1H), 1.51-1.64 (m, 1H), 1.24-1.36 (m, 9H)
실시예 4: 화학식 IVb-28의 화합물의 제조
Figure 112019031944410-pct00045
화학식 IVa-1의 화합물(9.3 g, 46 mmol)을 테트라하이드로푸란(90 mL) 및 메탄올(46 mL) 중에 용해하고, 물(46 mL) 중 수산화리튬(2.2 g, 91 mmol) 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 이어서 수성 잔류물을 HCl 수용액(2M)을 사용하여 산성화시키고, 아세트산에틸로 희석하였다. 상들이 분리되었으며, 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 화학식 IVb-28의 화합물을 백색 고체로서 정량적 수율로(46 mmol) 수득하였다. LCMS: RT 0.85 분; ES+ 177 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.13-7.29 (m, 4H), 3.60 (m, 1H), 2.80-3.02 (m, 3H), 2.37-2.56 (m, 2H), 1.73-1.85 (m, 1H).
실시예 4: 화학식 IVa-10의 화합물의 제조
Figure 112019031944410-pct00046
화학식 IVb-28의 화합물(0.80 g, 4.5 mmol)을 메탄올(14 mL) 중에 용해하고, 황산(0.026 mL, 0.45 mmol)을 적가하였으며, 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서 물을 첨가하고, NaHCO3 포화 수용액을 사용하여 pH를 7/8로 조정하였다. 수성상을 아세트산에틸로 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조한 후, 진공 하에 농축하였다. 미정제 반응 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화학식 IVa-10의 화합물을 연황색 오일로서 98%의 수율(0.85 g, 4.47 mmol)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.12-7.34 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 2.85-3.02 (m, 2H), 2.81 (dd, 1H), 2.36-2.52 (m, 2H), 1.77 (m, 1H).
하기 화합물을 제조하기 위해 유사한 절차를 사용하였다:
Figure 112019031944410-pct00047
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.16-7.28 (m, 4H), 3.59 (m, 1H), 2.84-3.02 (m, 2H), 2.73 (1H, dd), 2.34-2.46 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.51 (s, 9H).
실시예 5: 화학식 IVc-37의 화합물의 제조
Figure 112019031944410-pct00048
아르곤 분위기 하에 화학식 IVb-28의 화합물(2.0, 11 mmol) 및 디메틸포름아미드(DMF) 한 방울을 디클로로메탄(33 mL)에 용해하고, 이어서 염화옥살릴(1.26 mL, 13.2 mmol)을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 질소를 퍼징(purging)하여 휘발물질을 진공 하에 제거하였다. 이어서 생성된 미정제 잔류물을 테트라하이드로푸란(THF, 22 mL)에 용해하고, 용액을 0℃까지 냉각하고, 메틸아민(THF 중 2M, 16 mL, 33.0 mmol)을 10 분에 걸쳐 조심스럽게 첨가(적가)하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 디클로로메탄으로 희석하고, HCl 수용액(0.5M)으로 세척하였다. 상들이 분리되었고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 반응 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화학식 IVc-37의 화합물을 베이지색 고체로서 96%의 수율(2.0 g, 11 mmol)로 얻었다. LCMS: RT 0.75 분; ES+ 190 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.14-7.27 (m, 4H), 5.42 (bs, 1H), 3.67 (m, 1H), 2.80-3.01 (m, 5H), 2.63 (dd, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.31 (dd, 1H), 1.76 (m, 1H).
실시예 6: 화학식 IVd-37의 화합물의 제조
Figure 112019031944410-pct00049
화학식 IVc-37의 화합물(0.58 g, 2.85 mmol)을 디클로로메탄 중에 용해하고, Boc2O(1.3 g, 5.87 mmol), Et3N(0.50 mL, 3.52 mmol) 및 DMAP(0.04 g, 0.29 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, HCl 수용액(0.5M), NaHCO3 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 상들이 분리되었고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이어서 미정제 황색 오일을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화학식 IVd-37의 화합물을 황색 오일로서 97% 수율(0.87 g, 2.86 mmol)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.11-7.28 (m, 4H), 3.67 (m, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.80-3.03 (m, 3H), 2.41 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.51 (bs, 9H).
실시예 7: 화학식 IIa-1의 화합물 제조
Figure 112019031944410-pct00050
화학식 IVa-1의 화합물(1.0 g, 4.89 mmol)을 디클로로메탄(14.7 mL) 중에 용해하고, 포름산에틸을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, TiCl4(1.07 mL, 9.79 mmol)를 적가한 후, Et3N(1.63 mL, 11.7 mmol)을 서서히 첨가하였다. 이어서 생성된 용액을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 얼음물로 급랭시켰다. 유기 상을 물로 3회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 반응 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 화학식 IIa-I의 화합물을 황색 오일(이성체, Z/E-에놀 및 알데히드의 혼합물)로서 96%의 수율(1.15 g, 4.70 mmol)로 얻었다. LCMS: RT 1.17 분; ES-231 (M-H+).
하기 화합물들을 제조하기 위해 유사한 절차를 사용하였다:
Figure 112019031944410-pct00051
Figure 112019031944410-pct00052
실시예 8: 화학식 IIa-19의 화합물의 제조
Figure 112019031944410-pct00053
화학식 IVa-19의 화합물(0.2 g, 0.86 mmol)을 테트라하이드로푸란(2.6 mL) 중에 용해하고, 이 용액을 -78℃까지 냉각하고, 리튬디이소프로필아미드(0.16 mL, 1.3 mmol)의 용액을 서서히 적가하였다. -78℃에서 30 분 경과 후, 포름산에틸(0.19 g, 2.58 mmol)을 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 3 시간 동안 더 교반하였다. 이어서 반응물을 아세트산에틸로 희석하고, pH가 6에 이를 때까지 HCl 수용액(0.50 M)으로 급랭하였다. 상들이 분리되었고, 수성 상을 아세트산에틸로 추출하고, 합한 유기 분획들을 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여, 화학식 IIa-19의 화합물을 오렌지색 오일로서 93%의 수율(0.22 g, 0.80 mmol)로 얻었다. LCMS: RT 1.30 분; ES-259 (M-H+).
실시예 9: 화학식 IId-37의 화합물의 제조
Figure 112019031944410-pct00054
화학식 IVd-37의 화합물(0.37 g, 1.28 mmol)을 브레데렉 시약(1.24 g, 1.47 mL, 4.39 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 100℃까지 가열하고, 9 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 아세트산에틸(90 mL)로 희석하고, 물(35 mL) 및 염수(35 mL)로 세척하였다. 상들이 분리되었고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여, 화학식 Vd-37의 화합물을 미정제 갈색 오일로서 87%의 수율(0.48 g, 1.11 mmol)로 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
화학식 Vd-37의 화합물(0.48 g, 1.11 mmol)을 디옥산(4.5 mL) 중에 용해하고, 수성 HCl(1M, 1.11 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸(30 mL)을 첨가하였다. 5 분 동안 격렬하게 교반한 후, 상들이 분리되었고, 유기 분획을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여, 화학식 IId-37의 화합물(0.3 g, 0.97 mmol)을 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 10: 화학식 I-1의 화합물의 제조
Figure 112019031944410-pct00055
화학식 IIa-1의 화합물(0.15 g, 0.61 mmol)을 무수 1,2-디메톡시에탄(4 mL) 중에 용해하고, 생성된 용액을 0℃까지 냉각하고, 이어서 tBuOK(0.08 g, 0.73 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 10 분 경과 후, 화학식 IIIa-1의 공지 화합물(0.1 g, 0.74 mmol)을 DME 1 mL 중 용액으로서 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온하였다. 16 시간 경과 후, NH4Cl 포화 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 반응 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 화학식 I-1의 화합물을 무색의 오일로서, 그리고 부분입체이성체들의 혼합물로서 60%의 수율(0.12 g, 0.36 mmol)로 얻었다. LCMS: RT 1.09 분; ES+ (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 하나의 부분입체이성체에 대하여 구하여진 데이터: δ ppm 7.56 (bs, 1H), 6.86-7.13 (m, 4H), 6.74 (m, 1H), 6.01 (bs, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.03 (q, 2H), 2.91-3.01 (m, 1H), 2.77-2.88 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.89 (m, 3H), 1.09 (t, 3H).
하기 화합물들을 제조하기 위해 유사한 절차를 사용하였다:
Figure 112019031944410-pct00056
공지 화합물 2-클로로-3,4-디메틸-2H-푸란-5-온(화학식 IIIa-2) 사용 (WO 2012/056113). LCMS: RT 1.13 분; ES+ 343 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2개의 부분입체이성체 대하여 구하여진 데이터: δ ppm 7.58 (bs, 1H), 7.53 (bs, 1H), 6.87-7.13 (m, 8H), 5.79 (bs, 1H), 5.65 (bs, 1H), 4.38 (bt, 2H), 4.09 (q, 2H), 4.02 (m, 2H), 2.75-3.01 (m, 4H), 2.19-2.30 (m, 2H), 1.99-2.12 (m, 2H), 1.76 (bs, 3H), 1.74 (bs, 3H), 1.50 (bs, 3H), 1.48 (bs, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.07 (t, 3H).
Figure 112019031944410-pct00057
화합물(화학식 IIIa-1) 사용. LCMS: RT 1.03 분; ES+ 315 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2개의 부분입체이성체 대하여 구하여진 데이터: δ ppm 7.65 (bs, 1H), 7.63 (bs, 1H), 6.96-7.24 (m, 8H), 6.81 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 6.00 (m, 1H), 4.47 (td, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.01-3.11 (m, 2H), 2.86-2.97 (m, 2H), 2.28-2.38 (m, 2H), 2.13-2.23 (m, 2H), 1.98 (m, 6H),
Figure 112019031944410-pct00058
화합물(화학식 IIIa-2) 사용. LCMS: RT 1.07 분; ES+ 329 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2개의 부분입체이성체 대하여 구하여진 데이터: δ ppm 7.67 (bs, 1H), 7.62 (bs, 1H), 6.97-7.23 (m, 8H), 5.87 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.48 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.86-3.12 (m, 4H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.09-2.24 (m, 2H), 1.88 (bs, 3H), 1.85 (bs, 3H), 1.83 (bs 3H), 1.56 (m, 3H).
Figure 112019031944410-pct00059
화합물(화학식 IIIa-1) 사용. LCMS: RT 1.15 분; ES+ 343 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2개의 부분입체이성체 대하여 구하여진 데이터: δ ppm 7.61 (bs, 1H), 7.60 (bs, 1H), 6.97-7.04 (m, 2H), 6.89-6.96 (m, 2H), 6.77-6.85 (m, 3H), 6.66 (m, 1H), 6.09 (bs, 1H), 6.00 (bs, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.02-4.14 (m, 4H), 2.92-3.04 (m, 2H), 2.73-2.84 (m, 2H), 2.24 (bs, 6H), 2.07-2.38 (m, 4H), 1.97 (m, 6H), 1.15 (q, 3H), 1.14 (q, 3H).
Figure 112019031944410-pct00060
화합물(화학식 IIIa-2) 사용. LCMS: RT 1.19 분; ES+ 357 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2개의 부분입체이성체 대하여 구하여진 데이터: δ ppm 7.63 (bs, 1H), 7.60 (bs, 1H), 6.96-7.05 (m, 2H), 6.88-6.95 (m, 2H), 6.77-6.87 (m, 2H), 5.87 (bs, 1H), 5.73 (bs, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.03-4.19 (m, 4H), 2.87-3.05 (m, 2H), 2.71-2.85 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.94-2.40 (m, 4H), 1.84 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.14 (t, 3H).
Figure 112019031944410-pct00061
화합물(화학식 IIIa-1) 사용. LCMS: RT 1.16 분; ES+ 397 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2개의 부분입체이성체 대하여 구하여진 데이터: δ ppm 7.66 (bs, 1H), 7.65 (bs, 1H), 7.38 (bs, 1H), 7.37 (bs, 1H), 7.28 (bs, 1H), 7.26 (bs, 1H), 7.23 (bs, 1H), 7.19 (bs, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.11 (m, 1H), 6.00 (m, 1H), 4.46 (t, 2H), 4.01-418 (m, 4H), 3.00.3.15 (m, 2H), 2.87-2.99 (m, 2H), 2.32-2.44 (m, 2H), 2.09-2.27 (m, 4H), 1.98 (m, 3H), 1.95 (m, 3H), 1.18 (m, 3H), 1.12 (m, 3H).
Figure 112019031944410-pct00062
화합물(화학식 IIIa-2) 사용. LCMS: RT 1.19 분; 419 ES- (M-H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2개의 부분입체이성체 대하여 구하여진 데이터: δ ppm 7.68 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.38 (bs, 1H), 7.36 (bs, 1H), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.19 (bs, 1H), 5.89 (bs, 1H), 5.72 (bs, 1H), 4.47 (t, 2H), 4.19 (q, 2H), 4.03-4.15 (m, 2H), 2.86-3.15 (m, 4H), 2.34-2.45 (m, 2H), 2.05-2.29 (m, 2H), 1.87 (bs, 3H), 1.85 (bs, 3H), 1.80 (bs, 3H), 1.46 (bs, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.14 (t, 3H).
Figure 112019031944410-pct00063
화합물(화학식 IIIa-1) 사용. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2개의 부분입체이성체 대하여 구하여진 데이터: δ ppm 7.60 (bs, 1H), 7.58 (bs, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.72 (bs, 2H), 6.53 (bs, 1H), 6.49 (bs, 1H), 6.10 (m, 1H), 6.03 (m, 1H), 4.41 (td, 2H), 4.05-4.14 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.94-3.03 (m, 2H), 2.79-2.90 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.11-2.21 (m, 2H), 1.98 (m, 6H), 1.17 (t, 3H), 1.15 (t, 3H).
Figure 112019031944410-pct00064
화합물(화학식 IIIa-2) 사용. LCMS: RT 1.04 분; 402 ES+ (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2개의 부분입체이성체 대하여 구하여진 데이터: δ ppm 7.63 (bs, 1H), 7.57 (bs, 1H), 6.72 (bs, 2H), 6.55 (bs, 1H), 6.50 (bs, 1H), 5.87 (bs, 1H), 5.76 (bs, 1H), 4.42 (t, 2H), 4.06-4-19 (m, 4H), 3.84 (s, 6H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.78-3.02 (m, 4H), 2.28-2.40 (m, 2H), 2.08-2.20 (m, 2H), 1.88 (bs, 3H), 1.84 (bs, 3H), 1.83 (bs, 3H), 1.68 (bs, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.17 (t, 2H).
Figure 112019031944410-pct00065
화합물(화학식 IIIa-1) 사용. LCMS: RT 1.06 분; 373 ES+ (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2개의 부분입체이성체 대하여 구하여진 데이터: δ ppm 7.61 (bs, 1H), 7.59 (bs, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.64 (bs, 1H), 6.63 (bs, 1H), 6.46 (bs, 1H), 6.43 (bs, 1H), 6.09 (m, 1H), 6.03 (m, 1H), 5.86-5.90 (m, 4H), 4.35 (t, 2H), 4.05-4.16 (m, 4H), 2.88.2-97 (m, 2H), 2.13-2.23 (m, 2H), 1.99 (m, 6H), 1.19 (t, 3H), 1.18 (t, 3H).
Figure 112019031944410-pct00066
화합물(화학식 IIIa-1) 사용. LCMS: RT 1.19 분; ES+ 397 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2개의 부분입체이성체 대하여 구하여진 데이터: δ ppm 7.64 (bs, 1H), 7.60 (bs, 1H), 7.33-7.42 (m, 1H), 7.13-7.22 (m, 2H), 6.77 (bs, 1H), 6.86 (bs, 1H), 6.04 (bs, 1H), 6.00 (bs, 1H), 4.48 (m, 2H), 4.10 (q, 4H), 3.17-3.30 (m, 2H), 2.96-3.09 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.15 (t, 6H).
Figure 112019031944410-pct00067
화합물(화학식 IIIa-1) 사용. LCMS: RT 1.07 분; ES+ 315 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2개의 부분입체이성체 대하여 구하여진 데이터: δ ppm 7.55 (bs, 1H), 7.54 (bs, 1H), 7.09-7.20 (m, 2H), 6.97-7.04 (m, 2H), 6.80 (m ,1H), 6.70 (m, 1H), 6.03 (m, 1H), 6.00 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.07-4.17 (m, 4H), 3.44-3.53 (m, 2H), 3.26 (td, 2H), 1.96-2.00 (m, 6H), 1.17 (t, 3H), 1.16 (t, 3H).
Figure 112019031944410-pct00068
화합물(화학식 IIIa-1) 사용. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2개의 부분입체이성체 대하여 구하여진 데이터: δ ppm 7.55 (s, 2H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.08-7.14 (m, 4H), 6.96-7.04 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.11 (m, 1H), 6.03 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 2.87-3.07 (m, 4H), 2.26-2.36 (m, 2H), 2.12-2.24 (m, 2H), 1.99 (m, 6H), 1.31 (s, 9H), 1.27 (s, 9H).
Figure 112019031944410-pct00069
화합물(화학식 IIIa-2) 사용. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2개의 부분입체이성체 대하여 구하여진 데이터: δ ppm 7.56 (bs, 1H), 7.55 (bs, 1H), 6.97-7.21 (m, 81H), 5.89 (bs, 1H), 5.77 (bs, 1H), 4.45 (bt, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.28-2.38 (m, 2H), 2.03-2.24 (m, 4H), 1.93 (bs, 3H), 1.86 (bs, 3H), 1.84 (bs, 3H), 1.64 (bs, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.29 (s, 9H).
Figure 112019031944410-pct00070
화합물(화학식 IIIa-1) 사용. LCMS: RT 1.06 분; ES+ 335 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2개의 부분입체이성체 대하여 구하여진 데이터: δ ppm 7.53 (bs, 1H), 7.51 (bs, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 6.73 (m, 2H), 6.69 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.98 (m, 1H), 4.53-4.46 (m, 2H), 4.19-4.07 (m, 4H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.79-2.66 (m, 4H), 2.53-2.42 (m, 2H), 1.99 (m, 3H), 1.98 (m, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.18 (t, 3H).
Figure 112019031944410-pct00071
화합물(화학식 IIIa-2) 사용. LCMS: RT 1.11 분; ES+ 349 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2개의 부분입체이성체 대하여 구하여진 데이터: δ ppm 7.57 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 5.87 (bs, 1H), 5.75 (bs, 1H), 4.48-4.55 (m, 2H), 4.08-4.22 (m, 4H), 2.66-2.83 (m, 6H), 2.39-2.55 (m, 2H), 1.93 (m, 3H), 1.86 (m, 3H), 1.84 (m, 3H), 1.68 (m, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.20 (t, 3H).
Figure 112019031944410-pct00072
화합물(화학식 IIIa-1) 사용; 화학식 I-86의 화합물이 수득되었으며, 부분입체이성체의 혼합물로서 분리되었다. LCMS: RT 1.21 분; ES+ 335 (M+H+).
Figure 112019031944410-pct00073
화합물(화학식 IIIa-1) 사용. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) LCMS: RT 1.12 분; ES+ 343 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2개의 부분입체이성체 대하여 구하여진 데이터: δ ppm 7.62 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.91-7.06 (m, 8H), 6.80 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.11-4.18 (m, 2H), 4.00-4.10 (m, 4H), 2.69-2.88 (m, 4H), 1.89-1.99 (m, 12H), 1.14 (t, 3H), 1.10 (t, 3H).
Figure 112019031944410-pct00074
화합물(화학식 IIIa-2) 사용. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) LCMS: RT 1.16 분; ES+ 357 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2개의 부분입체이성체 대하여 구하여진 데이터: δ ppm 7.62 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.92-7.05 (m, 8H), 5.86 (bs, 1H), 5.71 (bs, 1H), 4.00-4.20 (m, 6H), 2.70-2.87 (m, 4H), 1.87-2.00 (m, 9H), 1.80-1.85 (m, 6H), 1.64-1.76 (m, 2H), 1.54 (m, 3H), 1.20 (t, 3H), 1.12 (t, 3H).
Figure 112019031944410-pct00075
화합물(화학식 IIIb, WO2015/128321) 사용. LCMS: RT 1.31 분; ES- 538 (M-H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2개의 부분입체이성체 대하여 구하여진 데이터: δ ppm 8.16 (bs, 4H), 7.69 (bs, 1H), 7.66 (bs, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.97-7.03 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 6.11 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 3.95-4.09 (m, 4H), 2.79-3.04 (m, 4H), 2.19-2.29 (m, 1H), 1.95-2.12 (m, 9H), 1.09 (t, 3H), 1.03 (t, 3H).
Figure 112019031944410-pct00076
화합물(화학식 IIIa-1) 사용. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) LCMS: RT 0.98 분; ES+ 331 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2개의 부분입체이성체 대하여 구하여진 데이터: δ ppm 7.66 (bs, 1H), 7.63 (bs, 1H), 7.06-7.14 (m, 2H), 6.98-7.05 (m, 2H), 6.73-6.85 (m, 5H), 6.68 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 6.00 (m, 1H), 4.77-4.85 (m, 2H), 4.67-4.75 (m, 2H), 4.45-4.52 (m, 2H), 4.08-4.22 (m, 4H), 2.00 (m, 3H), 1.98 (m, 3H), 1.20 (t, 3H), 1.17 (t, 3H).
Figure 112019031944410-pct00077
화합물(화학식 IIIa-2) 사용. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) LCMS: RT 1.02 분; ES+ 345 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2개의 부분입체이성체 대하여 구하여진 데이터: δ ppm 7.70 (bs, 1H), 7.63 (bs, 1H), 6.98-7.14 (m, 4H), 6.71-6.86 (m, 4H), 5.87 (bs, 1H), 5.76 (bs, 1H), 4.78-4.88 (m, 2H), 4.67-4.77 (m, 2H), 4.41-4.52 (m, 2H), 4.10-4.20 (m, 4H), 1.91 (m, 3H), 1.86 (m, 3H), 1.85 (m, 3H), 1.64 (m, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.20 (t, 3H).
Figure 112019031944410-pct00078
화합물(화학식 IIIa-1) 사용. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) LCMS: RT 1.01 분; ES+ 345 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2개의 부분입체이성체 대하여 구하여진 데이터: δ ppm 7.66 (bs, 1H), 7.63 (bs, 1H), 6.99-7.09 (m, 2H), 6.88-6.96 (m, 2H), 6.71-6.81 (m, 5H), 6.50 (m, 1H), 6.04 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 4.04-4.34 (m, 10H), 2.22-2.36 (m, 2H), 1.92-2.02 (m, 8H), 1.18 (t, 3H), 1.15 (t, 3H).
Figure 112019031944410-pct00079
화합물(화학식 IIIa-2) 사용. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) LCMS: RT 1.04 분; ES+ 359 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2개의 부분입체이성체 대하여 구하여진 데이터: δ ppm 7.66 (bs, 1H), 7.62 (bs, 1H), 6.95-7.06 (m, 3H), 6.91 (m, 1H), 6.70-6.81 (m, 3H), 5.82 (bs, 1H), 5.66 (bs, 1H), 4.05-4.32 (m, 10H), 2.17-2.32 (m, 2H), 1.93-2.05 (m, 2H), 1.87 (m, 3H), 1.80 (m, 6H), 1.47 (m, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.17 (t, 3H).
Figure 112019031944410-pct00080
화합물(화학식 IIIa-1) 사용. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) LCMS: RT 1.13 분; ES+ 357 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2개의 부분입체이성체 대하여 구하여진 데이터: δ ppm 7.74 (bs, 1H), 7.72 (bs, 1H), 7.04-7.14 (m, 6H), 6.94-7.00 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 6.11 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 4.23-4.29 (m, 2H), 4.18 (m, 4H), 2.73-3.00 (m, 5H), 1.83-2.04 (m, 15H), 1.29-1.42 (m, 2H), 1.27 (t, 3H), 1.26 (t, 3H).
Figure 112019031944410-pct00081
화합물(화학식 IIIa-2) 사용. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) LCMS: RT 1.17 분; ES+ 371 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2개의 부분입체이성체 대하여 구하여진 데이터: δ ppm 7.76 (bs, 1H), 7.73 (bs, 1H), 7.03-7.13 (m, 6H), 6.96-7.01 (m, 2H), 5.90 (bs, 1H), 5.88 (bs, 1H), 4.25-4.30 (m, 2H), 4.18 (q, 4H), 2.89-3.01 (m, 2H), 2.74-2.86 (m, 2H), 1.81-2.03 (m, 22H), 1.30-1.40 (m, 2H), 1.27 (t, 6H).
Figure 112019031944410-pct00082
화합물(화학식 IIIa-1) 사용. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) LCMS: RT 1.20 분; ES+ 371 (M+H+)
Figure 112019031944410-pct00083
화합물(화학식 IIIa-2) 사용. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) LCMS: RT 1.23 분; ES+ 385 (M+H+).
실시예 10: 화학식 I-37의 화합물의 제조
Figure 112019031944410-pct00084
화학식 IId-37의 화합물(0.27 g, 0.74 mmol)을 무수 1,2-디메톡시에탄(6 mL) 중에 용해하고, 생성된 용액을 0℃까지 냉각하고, 이어서 tBuOK(0.10 g, 0.89 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 10 분 경과 후, 화학식 IIIa-1의 공지 화합물(0.11 g, 0.89 mmol)을 1.4 mL의 DME 중 용액으로서 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온하였다. 3 시간 경과 후, NH4Cl 포화 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 반응 잔류물을 정제하고 이성체를 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 분리하여, 화학식 I-37-1의 화합물(0.033 g, 0.10 mmol)과 화학식 I-37-2의 화합물(0.087 g, 0.28 mmol)을 각각 14% 및 37% 수율로 얻었다.
화학식 I-37-1의 화합물 LCMS: RT 0.88 분; ES+ 314 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2개의 부분입체이성체 대하여 구하여진 데이터: δ ppm 7.52 (s, 2H), 7.07-7.23 (m, 8H), 6.87 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 6.11 (m, 1H), 4.99 (m, 2H), 4.56 (m, 2H), 2.86-3.06 (m, 4H), 2.61-2.65 (m, 6H), 2.27-2.40 (m, 2H), 1.94-2.06 (m, 8H).
화학식 I-37-2의 화합물 LCMS: RT 0.87 분; ES+ 314 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2개의 부분입체이성체 대하여 구하여진 데이터: δ ppm 7.09-7.26 (m, 8H), 6.87 (m, 2H), 6.64 (bs, 1H), 6.55 (bs, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.93 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 2.79-3.00 (m, 10H), 2.48 (m, 2H), 1.98 (bs, 6H), 1.84-1.94 (m, 2H).
중간체(화학식 IIIb의 화합물, WO2015/128321)를 사용하여 화학식 I-55-1/2의 화합물을 제조하기 위해 동일한 절차가 사용되었다:
Figure 112019031944410-pct00085
LCMS (I-55-1): RT 1.12 분; ES-523 (M-H+); LCMS (I-55-2): RT 1.16 분; ES-523 (M-H+);
하기 화합물들을 제조하기 위해 유사한 합성 경로가 사용되었다:
접미사를 갖는 화합물 번호에 대해, 접미사는 상이한 이성체 형태임을 지칭하는데, 예를 들어 I-49-1 및 I-49-2는 화학식 I-49의 화합물의 E 이성체 및 Z 이성체를 각각 지칭한다.
화학식 I-49-1의 화합물
Figure 112019031944410-pct00086
LCMS: RT 0.91 분; ES+ 328 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2개의 부분입체이성체 대하여 구하여진 데이터: δ ppm 7.08-7.23 (m, 8H), 6.79 (m, 2H), 6.48 (bs, 2H), 6.01 (m, 2H), 4.34 (t, 2H), 2.80-3.03 (m, 4H), 2.94 (bs, 12H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.06-2.16 (m, 2H), 1.95 (m, 6H).
화학식 I-49-2의 화합물
Figure 112019031944410-pct00087
LCMS: RT 0.88 분; ES+ 328 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2개의 부분입체이성체 대하여 구하여진 데이터: δ ppm 7.13-7.32 (8H), 6.84 (m, 2H), 6.00 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.88 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 2.76-3.04 (m, 4H), 2.97 (bs, 3H), 2.95 (bs, 3H), 2.91 (bs, 3H), 2.89 (bs, 3H), 2.26-2.38 (m, 2H), 2.01-2.16 (m, 2H), 1.95 (m, 6H).
실시예 B1 - 옥수수 종자 발아
냉각 스트레스 하에 NK Falkone 2015 옥수수 종자 발아에 대한 화학식 I의 화합물의 효과를 하기와 같이 평가하였다. 2개의 체, 즉 매우 큰 종자를 배제하는 것 1개와, 8 mm 내지 9 mm 직경의 둥근 구멍을 가지는 다른 1개를 이용하여 NK Falkone 옥수수 종자를 크기로 분류하였다. 8 mm 내지 9 mm 직경의 둥근 구멍을 가지는 체에 남게 된 종자를 발아 시험용으로 사용하였다. 옥수수 종자를 24웰 플레이트들에 놓았다(각각의 플레이트는 하나의 실험 단위 또는 반복 실험으로 간주함). 화합물 용해를 위한 수단으로서 웰당 0.5% DMSO를 함유하는 증류수 250 μl를 첨가하여 발아를 개시하였다. 8회의 반복 실험(즉 8개의 플레이트)을 각각의 처리 특성화를 위해 사용하였다. 플레이트를 HJ-BIOANALYTIK의 밀봉용 포일(Polyolefin Art. Nr. 900320)을 사용하여 밀봉하였다. 모든 플레이트를 15℃의 인공 기후실 내의 트롤리 상에 수평으로 놓았다. 실험은 상대 습도 75%의 인공 기후실 내에 완전히 무작위로 설계되었다. 15℃에서 수행된 실험에 대해 72 시간 후 시린지를 사용하여 하나의 구멍(웰당 1개씩)으로 포일을 뚫었다.
발아는 시간이 경과함에 따라 상이한 시점에 사진 촬영이 뒤따랐다. Image J 소프트웨어를 이용하여 개발된 마크로로 영상 분석을 자동으로 수행하였다. 로지스틱 곡선을 피팅(fitting)함으로써 발아의 동적 분석을 수행하였다. 로지스틱 곡선으로부터 3개의 파라미터를 계산하였다: T50; 경사도(slope) 및 평탄역(plateau). 3개의 파라미터 모두는 높은 농경학적 관련성을 가지며, 우수한 조기 작물 수확을 보장하기 위한 핵심적인 요건이다. 시험된 화합물에 대한 T50 및 경사도를 하기 표 2에 나타낸다. 모든 값은 미처리 대조군에 비한 백분율로 표시된다. 3개의 파라미터 모두는 8개의 반복 실험을 고려하여 계산되며, 동적 파라미터는 각각의 발아 곡선에 대해 별도로 결정된다. 굵은 글씨의 데이터는 발아가, 처리된 종자 및 미처리된 대조군 사이에 통계학적으로 상당한 차이를 강화시킴을 나타낸다(p < 0.05). T50은 종자 개체군의 절반이 발아하는 데 필요한 시간에 상응한다. 음의 %-값이 클수록 발아가 빠름을 나타낸다. 경사도는, 종자 개체군의 발아가 얼마나 동시성이 있는지를 나타낸다. 양의 값은 곡선이 더 가파름을 나타내는데; 곡선이 더 가파를수록 발아는 더 빨리, 그리고 더 균일하게 진행된다.
[표 2] 냉각 스트레스 조건(15℃) 하에 Falkone 2015 옥수수 종자의 발아에 대한 다양한 농도의 스트리고락톤 유사체의 효과
Figure 112019031944410-pct00088
Figure 112019031944410-pct00089
Figure 112019031944410-pct00090
Figure 112019031944410-pct00091
Figure 112019031944410-pct00092
Figure 112019031944410-pct00093
결과들은, 선행 기술 화합물보다 본 발명의 화합물로 처리된 옥수수 종자가 더 빠르고(더 음의 값의 T50) 더 동시성인(더 양의 값의 경사도) 발아를 나타냄을 보여준다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 I]
    Figure 112022045249608-pct00094

    상기 식 중,
    R1 및 R2는 수소, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    X는 O(R3) 또는 N(R4R5)이고;
    R3은 수소, 또는 C1-C4 알킬이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, 또는 C1-C4 알킬이고;
    Y는 O 또는 N(R6)이고;
    R6은 1 내지 4개의 CF3로 치환된 페닐이고;
    Z는 결합, CH2, CH2-CH2, (O)-CH2, 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A1 내지 A4는 각각 독립적으로 결합, CR8, CR8=CR8, C(R8)2, C(R8)2-C(R8)2, N, NR8, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 A1 내지 A4는 이것들이 결합되어 있는 원자들과 함께 4원 내지 7원 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
    각각의 R8은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 R8기는 5원 내지 6원 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2는 수소, 메틸, 에틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1은 메틸이고 R2는 수소 또는 메틸인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2는 메틸인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X는 O(R3)이고, R3은 수소, 또는 C1-C4 알킬인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R3은 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  7. 제1항에 있어서, X는 N(R4R5)이고, 여기서 R4 및 R5는 각각 수소 또는 메틸인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Y는 O인, 화합물.
  9. 제1항에 있어서, Y는 N(R6)이고, 여기서 R6은 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐인, 화합물.
  10. 삭제
  11. 제1항에 있어서, A1 내지 A4는 각각 독립적으로 결합, CR8, N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고, A1 내지 A4는 이것들이 결합되어 있는 원자들과 함께 5원 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하는, 화합물.
  12. 제1항에 있어서, A1 내지 A4는 각각 CR8이고, 여기서 각각의 R8은 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 R8기는 -OCH2O-를 통해 결합되어 디옥솔란 고리를 형성하는, 화합물.
  13. 제1항 내지 제9항, 제11항 및 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 농업적으로 허용 가능한 제형 보조제를 포함하는 조성물.
  14. 제1항 내지 제9항, 제11항 및 제12항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 및 추가의 활성 성분을 포함하는 혼합물.
  15. 제1항 내지 제9항, 제11항 및 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 작물 수확량 증진 조성물.
  16. 비 생물 스트레스에 대한 식물의 저항성을 개선하거나, 식물의 종자 발아를 촉진하거나, 식물의 생장을 조절 또는 개선하기 위한 방법으로서, 제1항 내지 제9항, 제11항 및 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을, 식물, 식물의 일부, 식물 번식 물질 또는 식물이 생장하는 장소에 적용하는 단계를 포함하는 방법.
KR1020197009039A 2016-09-13 2017-09-05 식물 생장 조절제 화합물 KR102455488B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1615544.2 2016-09-13
GBGB1615544.2A GB201615544D0 (en) 2016-09-13 2016-09-13 Plant Growth regulator compounds
PCT/EP2017/072155 WO2018050477A1 (en) 2016-09-13 2017-09-05 Plant growth regulator compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190052017A KR20190052017A (ko) 2019-05-15
KR102455488B1 true KR102455488B1 (ko) 2022-10-14

Family

ID=57234646

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197009039A KR102455488B1 (ko) 2016-09-13 2017-09-05 식물 생장 조절제 화합물

Country Status (16)

Country Link
US (1) US11136292B2 (ko)
EP (1) EP3512843B1 (ko)
JP (1) JP7065835B2 (ko)
KR (1) KR102455488B1 (ko)
CN (1) CN109641883B (ko)
AR (1) AR109588A1 (ko)
AU (1) AU2017326232B2 (ko)
CA (1) CA3034519A1 (ko)
ES (1) ES2902449T3 (ko)
GB (1) GB201615544D0 (ko)
HU (1) HUE056833T2 (ko)
MX (1) MX2019002685A (ko)
PL (1) PL3512843T3 (ko)
PT (1) PT3512843T (ko)
RU (1) RU2764749C2 (ko)
WO (1) WO2018050477A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20230054152A1 (en) * 2019-11-25 2023-02-23 King Abdullah University Of Science And Technology Strigolactone analogs and methods of using
CN111533715B (zh) * 2020-04-22 2021-04-06 南京农业大学 2(5h)-呋喃-2-酮衍生物及其制备方法以及在抑制水稻分蘖的应用
GB202013756D0 (en) 2020-09-02 2020-10-14 Syngenta Crop Protection Ag Plant growth regulator compounds

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2928464A1 (de) 1979-07-13 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von speziellen rohbisphenolen zur herstellung von polycarbonaten
FR2865897B1 (fr) * 2004-02-10 2006-06-09 Univ Toulouse Modulateurs de developpement des champignons mycorhiziens a arbuscules, et applications.
TW200904331A (en) 2007-06-15 2009-02-01 Bayer Cropscience Sa Pesticidal composition comprising a strigolactone derivative and an insecticide compound
TW200904330A (en) 2007-06-15 2009-02-01 Bayer Cropscience Sa Pesticidal composition comprising a strigolactone derivative and a fungicide compound
MX2011002072A (es) * 2008-09-04 2011-03-29 Syngenta Participations Ag Compuestos insecticidas.
WO2010137662A1 (ja) 2009-05-27 2010-12-02 独立行政法人理化学研究所 植物分枝抑制剤並びにその製造方法及び植物分枝抑制組成物
BR112013014725B1 (pt) * 2010-12-14 2018-02-14 Syngenta Participations Ag Compostos estrigolactamas, composição reguladora do crescimento de plantas ou promotora da germinação de sementes, método para a regulação do crescimento de plantas em um locus, método para promover a germinação de sementes, método de controle de plantas daninhas, método de preparação e uso de composto
EP2518062A1 (en) * 2011-04-28 2012-10-31 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Novel strigolactone analogues and their use
CN104053655A (zh) * 2011-09-21 2014-09-17 以色列农业和农村发展部，农业研究组织（Aro）（农业研究中心） 独脚金内酯和独脚金内酯类似物在治疗增殖性病症中的用途
JP6184972B2 (ja) * 2011-12-19 2017-08-23 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 植物成長調節剤化合物としてのストリゴラクタム誘導体
HUE034954T2 (en) * 2012-05-14 2018-03-28 Syngenta Participations Ag Plant growth regulating compounds
MX2014014003A (es) * 2012-05-24 2015-02-10 Syngenta Participations Ag Compuestos reguladores del crecimiento vegetal.
PT2961740T (pt) * 2013-02-28 2017-01-19 Syngenta Participations Ag Compostos reguladores do crescimento de plantas
JP6485839B2 (ja) 2013-10-25 2019-03-20 サウンド アグリカルチャー カンパニー ストリゴラクトン製剤およびその使用
GB201509726D0 (en) * 2015-06-04 2015-07-22 Syngenta Participations Ag Plant growth regulating compounds

Also Published As

Publication number Publication date
BR112019004853A2 (pt) 2019-06-11
ES2902449T3 (es) 2022-03-28
MX2019002685A (es) 2019-07-04
KR20190052017A (ko) 2019-05-15
AR109588A1 (es) 2018-12-26
PL3512843T3 (pl) 2022-01-31
PT3512843T (pt) 2021-12-24
US11136292B2 (en) 2021-10-05
HUE056833T2 (hu) 2022-03-28
JP2019532045A (ja) 2019-11-07
JP7065835B2 (ja) 2022-05-12
EP3512843A1 (en) 2019-07-24
US20190330148A1 (en) 2019-10-31
CN109641883A (zh) 2019-04-16
AU2017326232A1 (en) 2019-03-21
WO2018050477A1 (en) 2018-03-22
CN109641883B (zh) 2022-12-16
RU2019110093A3 (ko) 2020-11-10
RU2019110093A (ru) 2020-10-15
GB201615544D0 (en) 2016-10-26
AU2017326232B2 (en) 2021-01-21
CA3034519A1 (en) 2018-03-22
EP3512843B1 (en) 2021-10-20
RU2764749C2 (ru) 2022-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102455488B1 (ko) 식물 생장 조절제 화합물
KR20200131841A (ko) 식물 생장 조절제 화합물
KR20180038463A (ko) 식물 생장 조절제 화합물
JP6743033B2 (ja) 植物成長調節剤としての２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン化合物
JP7108621B2 (ja) 発芽促進剤
JP6931365B2 (ja) 植物成長調節剤化合物
KR20200132906A (ko) 식물 생장 조절 화합물
BR112019004853B1 (pt) Compostos reguladores do crescimento de plantas, composição e mistura compreendendo o referido composto, e método para promover a germinação de sementes de uma planta
EA040202B1 (ru) Стимуляторы прорастания

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant