BR112019004853A2 - compostos reguladores do crescimento de plantas - Google Patents

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Abstract

a presente invenção se relaciona com novos derivados de estrigolactona, com processos para preparação destes derivados incluindo composto intermediários, com sementes compreendendo estes derivados, com composições reguladoras do crescimento de plantas ou promotoras da germinação de sementes compreendendo estes derivados e com métodos de uso destes derivados no controle do crescimento de plantas e/ou promoção da germinação de sementes.

Description

COMPOSTOS REGULADORES DO CRESCIMENTO DE PLANTAS [0001] A presente invenção se relaciona com novos derivados de estrigolactona, com processos para preparação destes derivados incluindo composto intermediários, com sementes compreendendo estes derivados, com composições reguladoras do crescimento de plantas ou promotoras da germinação de sementes compreendendo estes derivados e com métodos de uso destes derivados no controle do crescimento de plantas e/ou promoção da germinação de sementes.
[0002] Os derivados de estrigolactonas são fitohormônios que podem ter propriedades de regulação do crescimento de plantas e germinação de sementes. Foram previamente descritos na literatura. Certos derivados de estrigolactama conhecidos podem ter propriedades análogas às estrigolactonas, p.ex., regulação do crescimento de plantas e/ou promoção da germinação de sementes. A WO 2015/061764 revela materiais de propagação de plantas compreendendo miméticos químicos de estrigolactona que se crê serem particularmente eficazes sob condições de estresse devido a seca.
[0003] A presente invenção se relaciona com novos derivados de estrigolactona que têm propriedades melhoradas. Os benefícios dos compostos da presente invenção incluem tolerância intensificada ao estresse abiótico, germinação melhorada de sementes, melhor regulação do crescimento de culturas, rendimento melhorado das culturas e/ou propriedades físicas melhoradas tais como estabilidade química, hidrolítica, física e/ou do solo.
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2/100 [0004] De acordo com a presente invenção, é proporcionado um composto da fórmula (I)
caracterizado pelo fato de que [0005] R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-C3 e alcóxi CiC3;
X é 0 (R3) ou N (R4R5) ;
[0006] R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-C4, alquenila C1-C4, alquinila C1-C4, alcóxi C1-C4, alcóxicarbonila C1-C4, cicloalquila C4-C7 e fenila;
[0007] R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-C4, alquenila CiC4, alquinila C1-C4, alcóxi C1-C4, alcóxicarbonila C1-C4, cicloalquila C4-C7 e fenila; ou R4 e R5 são unidos para formar uma heterocicloalquila;
Y é 0 ou N (R6) ;
R6 é arila ou arila substituída por 1-4 R7;
[0008] cada R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alcóxi Ci-Ce, hidroxila, amina, alquilamina N-Ci-Ce e alquilamina N, N-di-Ci-Ce; ou R7 é selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alquenila Ci-Ce, alquinila Ci-Ce, alquilcarbonila Ci-Cs,
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3/100 alcóxicarbonila Ci-Cs, cicloalquila Ci-Ce, heterocicloalquila, arila e heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por halogênio, alquila C1-C4 ou alcóxi C1-C4;
Z é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, (O)-CH2, CH (CH3) 2-CH2, O e N;
[0009] Ai a A4 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em uma ligação, CR8, CR8=CR8, C(R8)2, C (R8) 2-C (R8) 2, N, NR8, S e 0, em que Ai a A4, em conjunto com os átomos aos quais estão unidos, formam uma cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila com 4 a 7 membros; e cada R8 é selecionado independentemente do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila C1-C4, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4, alcóxi C1-C4 e haloalquila C1-C4; ou dois grupos R8 são unidos para formar um anel com 5 a 6 membros;
ou seus sais.
[0010] Os compostos da presente invenção podem existir como diferentes isômeros geométricos (isômeros Z ou E), isômeros ópticos (diastereoisômeros e enantiômeros) ou formas tautoméricas. Esta invenção abrange todos esses isômeros e tautômeros e suas misturas em todas as proporções bem como formas isotópicas, tais como compostos deuterados. A invenção abrange também todos os sais, N-óxidos, e complexos metalóidicos dos compostos da presente invenção.
[0011] Cada fração alquila, isoladamente ou como parte de um grupo maior (como alcóxi, alcóxicarbonila, alquilcarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila), é uma cadeia linear ou ramificada
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4/100 e é, por exemplo, metila, etila, n-propila, n-butila, npentila, n-hexila, iso-propila, n-butila, sec-butila, isobutila, tert-butila ou neo-pentila. Os grupos alquila incluem alquila Ci - Ce, alquila C1-C4, e alquila C1-C3.
[0012] O termo alquenila, como usado aqui, é uma fração de alquila tendo pelo menos uma ligação dupla carbonocarbono, por exemplo alquenila C2 - Ce. Exemplos específicos incluem vinila e alila. A fração alquenila pode fazer parte de um grupo maior (tal como alquenóxi, alquenóxi carbonila, alquenilcarbonila, alquenilaminocarbonila, dialquenilaminocarbonila).
O termo acetóxi se refere a -OC(=O)CH3.
[0013] O termo alquinila, como usado aqui, é uma fração de alquila tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, por exemplo alquinila C2 - Ce. Exemplos específicos incluem etinila e propargila. A fração alquinila pode fazer parte de um grupo maior (tal como alquinóxi, alquinóxicarbonila, alquinilcarbonila, alquinilaminocarbonila, dialquinilaminocarbonila).
Halogênio é flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (D .
[0014] Os grupos haloalquila (sozinhos ou como parte de um grupo maior, tal como haloalcóxi ou haloalquiltio) são grupos alquila que estão substituídos por um ou mais átomos de halogênio iguais ou diferentes e são, por exemplo, -CF3, -CF2CI, -CH2CF3 ou -CH2CHF2.
Os grupos hidroxialquila são grupos alquila que estão substituídos por um ou mais grupos hidroxila e são, por exemplo, -CH2OH, -CH2CH2OH ou -CH(OH)CH3.
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5/100 [0015] Os grupos alcóxialquila são um grupo alcóxi ligado a uma alquila (R-O-R'), por exemplo
- (CH2) rO (CH2) SCH3, em que réla6eséla5.
[0016] No contexto da presente especificação, o termo arila se refere a um sistema de anéis que pode ser mono-, bi- ou tricíclico. Exemplos de tais anéis incluem fenila, naftalenila, antracenila, indenila ou fenantrenila.
[0017] A não ser que de outro modo indicado, alquenila e alquinila, por si próprios ou como parte de outro substituinte, podem ter cadeia linear ou ramificada e podem conter 2 a 6 átomos de carbono, e, onde apropriado, podem estar na configuração (E) ou (Z). Exemplos incluem vinila, alila, etinila e propargila.
[0018] A não ser que de outro modo indicado, cicloalquila pode ser mono- ou bicíclica, pode estar opcionalmente substituída por um ou mais grupos alquila CiCe, e conter 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos de cicloalquila incluem ciclopropila, 1-metilciclopropila, 2metilciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila.
[0019] 0 termo heterociclila se refere a um sistema de anéis contendo de um a quatro heteroátomos selecionados de N, 0 e S, em que os átomos de nitrogênio e enxofre estão opcionalmente oxidados, e o(s) átomo(s) de nitrogênio está(ão) opcionalmente quaternizado(s). Heterociclila inclui heteroarila, análogos saturados, e adicionalmente seus análogos insaturados ou parcialmente insaturados tais como 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiofenila, 9Hfluorenila, 3,4-di-hidro-2H-benzo-l,4-dioxepinila, 2,3-dihidrobenzofuranila, piperidinila, 1,3-dioxolanila, 1,3
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6/100 dioxanila, 4,5-di-hidro-isoxazolila, tetra-hidrofuranila e morfolinila. Adicionalmente, o termo heterociclila inclui heterocicloalquila, um anel monocíclico ou policiclico não aromático compreendendo átomos de carbono e hidrogênio e pelo menos um heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, tal como asoxetanila ou tietanila. Uma heterocicloalquila monocíclica pode conter 3 a 7 membros.
[0020] O termo heteroarila se refere a um sistema de anéis aromáticos contendo de um a quatro heteroátomos selecionados de N, O, e S, em que os átomos de nitrogênio e enxofre estão opcionalmente oxidados, por exemplo, tendo 5, 6, 9 ou 10 membros, e consistindo em um anel único ou em dois ou mais anéis fundidos. Anéis únicos podem conter até três heteroátomos e sistemas bicíclicos até quatro heteroátomos, que serão preferencialmente escolhidos de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos de tais grupos incluem piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, furanila, tienila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila e tetrazolila.
[0021] Outras definições de R1, R2, X, R3, R4, R5, Y, R6, R7, Z, Ai, Ai, A3, A4 e R8 são, em qualquer combinação, como estabelecido abaixo.
[0022] R1 e R2 em compostos da presente invenção são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-C3 e alcóxi C1-C3. Em outra modalidade, R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, metila, etila e metóxi. Em uma outra modalidade, R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e metila.
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7/100 [0023] Em uma modalidade, R1 é metila e R2 é hidrogênio ou metila. Em uma outra modalidade, R1 é metila e R2 é metila.
[0024] X em compostos da presente invenção é 0 (R3) ou N (R4R5) .
[0025] Em uma modalidade, X é 0 (R3) , e R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila CiC4, alquenila C1-C4, alquinila C1-C4, alcóxi C1-C4, alcóxicarbonila C1-C4, cicloalquila C4-C7 e fenila. Em uma modalidade, R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-C4, alquenila C1-C4, alquinila C1-C4, e alcóxi C1-C4. Em uma outra modalidade, R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila C1-C4. Em uma outra
modalidade de realização, R3 é selecionado do grupo
consistindo em hidrogênio, metila e etila.
[0026] Em uma modalidade, X é OH. Em uma outra
modalidade, X é O-CH3. Em uma outra modalidade, X é 0- -C2H5.
[0027] Em uma outra modalidade, X é N (R4R5) , e R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-C4, alquenila C1-C4, alquinila CiC4, alcóxi C1-C4, alcóxicarbonila C1-C4, cicloalquila C4-C7 e fenila; ou R4 e R5 são unidos para formar uma heterocicloalquila com 4 a 7 membros. Em uma modalidade, R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-C4, alquenila C1-C4, alquinila CiC4 e alcóxi C1-C4, ou R4 e R5 são unidos para formar uma heterocicloalquila com 4 a 7 membros. Em uma modalidade, R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-C4, ou R4 e R5 são unidos para formar uma heterocicloalquila com 5 a 6 membros. Em uma modalidade,
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8/100
R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, metila e etila, ou R4 e R5 são unidos para formar um anel heterociclopentila.
[0028] Em uma modalidade, X é NH2. Em uma outra modalidade, X é NH (CH3) . Em uma outra modalidade, X é N(CH3)2.
Y em compostos da presente invenção é 0 ou N(R6) .
Em uma modalidade, Y é 0.
[0029] Em uma modalidade adicional, Y é N (R6) , em que R6 é arila ou arila substituída por 1-4 R7. Em uma modalidade, R6 é fenila opcionalmente substituída por 1-4 R7.
[0030] 0 anel arila pode ser substituído nas posições 0, 1, 2, 3 ou 4. As substituições R7 podem ser em qualquer posição no anel arila, por exemplo na posição orto, meta ou para.
[0031] Cada R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alcóxi Ci-Ce, hidroxila, amina, alquilamina N-Ci-Ce e alquilamina N,N-di-Ci-Ce; ou R7 é selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alquenila Ci-Ce, alquinila Ci-Ce, alquilcarbonila Ci-Cs, alcóxicarbonila Ci-Cs, cicloalquila Ci-Ce, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, arila com 6 o 10 membros ou heteroarila com 5 a 6 o 9 a 10 membros, cada uma opcionalmente substituída por halogênio, alquila C1-C4 ou alcóxi C1-C4.
[0032] Em uma modalidade, cada R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alcóxi Ci-Ce, hidroxila, amina, alquilamina N-Ci-Ce e alquilamina N, N-di-Ci-Ce; ou R7 é selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alquenila Ci-Ce, alquinila Ci-Ce, alquilcarbonila Ci-Cs e
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9/100 alcóxicarbonila Ci-Cs, cada uma opcionalmente substituída por halogênio, alquila C1-C4 ou alcóxi C1-C4.
[0033] Em uma modalidade adicional, cada R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio e alcóxi Ci-Ce; ou R7 é selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alquenila Ci-Ce e alquinila Ci-Ce, cada uma opcionalmente substituída por halogênio, alquila C1-C4 ou alcóxi C1-C4.
[0034] Em uma outra modalidade, cada R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio e alquila Ci-Ce.
Em uma modalidade, Y é N-fenila.
Em uma modalidade adicional, Y é N-3,5-difluoro-fenila.
Z em compostos da invenção é selecionado do grupo
consistindo em uma ligação, CH2, ch2- -CH2, CH2-CH2· -CH2, (0)-
CH2, CH(CH3) 2-CH2, 0 e N.
[0035] Em uma modalidade, Z é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, CH2, CH2-CH2, (O)-CH2, e 0.
[0036] Em uma modalidade, Z é uma ligação formando um anel ciclobutila. Em uma modalidade adicional, Z é CH2, formando um anel ciclopentila. Em uma modalidade adicional, Z é CH2-CH2, formando um anel ciclohexila. Em uma modalidade adicional, Z é CH2-CH2-CH2, formando um anel cicloheptila. Em uma modalidade adicional, Z é (O)-CH2, formando um anel oxano. Em uma modalidade adicional, Z é um átomo de oxigênio, formando um anel oxolano. Em uma modalidade adicional, Z é um átomo de nitrogênio, formando um anel pirrolidina.
[0037] Ai a A4 em compostos da invenção são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em uma
Petição 870190023929, de 13/03/2019, pág. 23/120
10/100 ligação, CR8, CR8=CR8, C(R8)2, C (R8) 2-C (R8) 2, N, NR8, S e O, em que Ai a A4 juntamente com os átomos aos quais são ligados formam uma cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila com 4 a 7 membros; e cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila C1-C4, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4, alcóxi C1-C4 e haloalquila C1-C4; ou dois grupos R8 são unidos via -OCH2Opara formar um anel dioxolano com 5 membros.
[0038] Em uma modalidade, Ai a A4 são unidos para formar um anel saturado ou parcialmente insaturado. Por exemplo, Ai a A4 são unidos para formar um anel cicloalquila como ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila; ou um anel heterocicloalquila como pirrolidinila, imidazolindinila, pirazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, piperidinila, piperazinila ou morfolinila.
[0039] Em uma modalidade, Ai a A4 são unidos para formar um anel insaturado. Por exemplo, Ai a A4 são unidos para formar um anel arila tal como uma fenila; ou um anel heteroarila como pirrolila, furanila, tienila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila ou piridazinila.
[0040] Em uma modalidade Ai a A4 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em uma ligação, CR8, N, S e 0, em que Ai a A4, juntamente com os átomos aos quais estão unidos formam uma arila ou heteroarila com 5 a 6 membros.
[0041] Em uma modalidade Ai a A4 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em uma
Petição 870190023929, de 13/03/2019, pág. 24/120
11/100 ligação, CR8, N, S e O, em que Ai a A4, juntamente com os átomos aos quais estão unidos formam uma heteroarila com 5 membros. Por exemplo, um de Ai a A4 é uma ligação, o anel formado por Ai a A4 é insaturado, e além disso (a) um de Ai a A4 é nitrogênio para formar um anel pirrol; (b) um de Ai a A4 é oxigênio para formar um anel furano; ou (c) um de Ai a A4 é nitrogênio e outro de Ai a A4 é oxigênio para formar um anel oxazol ou isoxazol.
[0042] Em uma modalidade, Ai a A4 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em CR8, N, S e 0, em que Ai a A4, juntamente com os átomos aos quais estão unidos formam uma arila com 6 membros ou heteroarila com 6 membros. Por exemplo, o anel formado por Ai a A4 é insaturado para formar um anel fenila. Em alternativa, o anel formado por Ai a A4 é insaturado e além disso (a) um de Ai a A4 é nitrogênio para formar um anel piridina; (b) um de Ai a A4 é nitrogênio para formar um anel diazina tal como pirazina, pirimidina ou piridazina; ou (c) um de Ai a A4 é nitrogênio e outro de Ai a A4 é oxigênio para formar um anel oxaz ina.
[0043] Em uma modalidade, Ai a A4 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em um C(R8)2, C (R8) 2-C (R8) 2, NR8, S e 0, em que Ai a A4, juntamente com os átomos aos quais estão unidos formam uma cicloalquila com 7 membros ou heterocicloalquila com 7 membros.
Em uma modalidade, Ai a A4 são todos CR8.
[0044] Em uma modalidade, cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, metila, etila, metóxi, etóxi,
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12/100 fluorometila e trifluorometila; ou dois grupos R8 são unidos via -OCH2O- para formar um anel dioxolano.
[0045] Em uma modalidade, Ai a A4 em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um anel fenila, pirimidinila, isoxazolila ou tienila. Em uma modalidade, Ai a A4 são todos CH. Em outra modalidade, Ai e A3 são N, e A2 e A4 são CH. Em uma modalidade adicional, Ai e A4 são N, e A2 e A3 são CH. Em uma modalidade adicional, Ai é 0, A2 é N, A3 é CH, e A4 é uma ligação.
[0046] Em uma modalidade, Ai a A4 em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um anel fenila, pirimidinila, isoxazolila ou tienila opcionalmente substituído por 1-4 R8. Em uma modalidade adicional, o anel fenila, pirimidinila, isoxazolila ou tienila é opcionalmente substituído por metila, etila, metóxi ou trifluorometila.
Em uma modalidade, Ai a A4 em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um anel fenila opcionalmente substituído por 1-4 R8.
[0047] Em uma modalidade, um R8 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro, metila, etila, metóxi, etóxi, fluorometila e trifluorometila.
[0048] Em uma modalidade, dois grupos R8 são unidos via -OCH2O- para formar um anel dioxolano com 5 membros.
[0049] Em uma modalidade da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R1 é metila; R2 é hidrogênio ou metila; X é selecionado do grupo consistindo em OH, O-CH3, O-C2H5, NH2, NH (CH3) e N(CH3)2; Y é selecionado do grupo consistindo em 0, N-fenila e N-3,5Petição 870190023929, de 13/03/2019, pág. 26/120
13/100 difluoro-fenila; Z é CH2, CH2-CH2, (O)-CH2, ou O; Ai a A4 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel fenila, pirimidinila, isoxazolila ou tienila opcionalmente substituído por 1-4 R8; e cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila C1-C4, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4, alcóxi C1-C4 e haloalquila C1-C4; ou dois grupos R8 são unidos via -OCH2O- para formar um anel dioxolano com 5 membros.
[0050] Compostos de fórmula (Ia) a (Ik) representam modalidades específicas da presente invenção:
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14/100
[0051]
As definições de R1
R2, X, R3, R4
R5,
Y, R6, R7 e R8 são, em qualquer combinação, como descrito acima.
[0052] De acordo com a presente invenção é fornecido um composto de fórmula (Ia), (Ib), (lc), (Id), (le), (If),
Petição 870190023929, de 13/03/2019, pág. 28/120
15/100 (Ig) , (Ih), (li), (Ij) ou (Ik) em que R1 é metila e R2 é hidrogênio ou metila.
[0053] De acordo com a presente invenção é fornecido um composto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If), (Ig) , (Ih), (li), (Ij) ou (Ik) em que X é selecionado do grupo consistindo em OH, O-CH3, O-C2H5, NH2, NH (CH3) e N(CH3)2.
[0054] De acordo com a presente invenção é fornecido um composto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If), (Ig) , (Ih), (li), (Ij) ou (Ik) em que Y é selecionado do grupo consistindo em 0, N-fenila e N-3,5-difluoro-fenila.
[0055] De acordo com a presente invenção é fornecido um composto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Ig), (Ih), (li) ou (Ik) em que R8a a R8d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila C1-C4, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4, alcóxi C1-C4 e haloalquila C1-C4; ou dois grupos R8 são unidos via -OCH2O- para formar um anel dioxolano com 5 membros.
[0056] De acordo com a presente invenção é fornecido um composto de fórmula (I) em que R1 é metila; R2 é hidrogênio ou metila; X é selecionado do grupo consistindo em OH, 0CH3, O-C2H5, NH2, NH (CH3) e N(CH3)2; Y é selecionado do grupo consistindo em 0, N-fenila e N-3,5-difluoro-fenila; e R8a a R8d são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila C1-C4, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4, alcóxi C1-C4 e haloalquila C1-C4; ou dois grupos R8 são unidos via -OCH2O- para formar um anel dioxolano com 5 membros.
[0057] Compostos de fórmula (Im) a (Ip) representam outras modalidades específicas da presente invenção:
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16/100
As definições de R1, R2, X, R3, R4, R5,
A2, A3, A4 e R8 são, em qualquer combinação, como descrito acima.
[0059] De acordo com a presente invenção é fornecido um composto de fórmula (Im), (In), (Io) ou (Ip) em que R1 é metila e R2 é hidrogênio ou metila.
[0060] De acordo com a presente invenção é fornecido um composto de fórmula (Im) ou (Im) em que X é selecionado do grupo consistindo em OH, O-CH3, O-C2H5, NH2, NH (CH3) e
N (CH3) 2.
[0061] De acordo com a presente invenção é fornecido um composto de fórmula (Io) ou (Ip) em que Y é selecionado do grupo consistindo em 0, N-fenila e N-3,5-difluoro-fenila.
[0062] De acordo com a presente invenção é fornecido um composto de fórmula (Im), (In), (Io) ou (Ip) em que Ai a A4 são todos CH.
[0063] De acordo com a presente invenção é fornecido um composto de fórmula (Im), (In), (Io) ou (Ip) em que Ai a A4 em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um anel fenila, pirimidinila, isoxazolila ou tienila opcionalmente substituído por 1-4 R8.
[0064] De acordo com a presente invenção é fornecido um composto de fórmula (Im), (In), (Io) ou (Ip) em que Ai a A4 em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um anel fenila, pirimidinila, isoxazolila ou tienila
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17/100 opcionalmente substituído por metila, etila, metóxi ou trifluorometila.
[0065] De acordo com a presente invenção é fornecido um composto de fórmula (Im), (In), (Io) ou (Ip), em que Z é uma ligação, CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, (O)-CH2, CH (CH3) 2-CH2,0 ou N.
A Tabela 1 lista alguns compostos específicos da presente invenção.
Tabela 1: Compostos de fórmula (I) e o sistema de anel é como mostrado nas fórmulas (Ia) a (Ik)
R8a-R8d, R1, R2, X, R3' R4, R5, Y e R6 são como definidos na tabela que se segue.
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18/100
Co mp OS to Siste ma de anel R 8a R8 b R8c R8d R1 R2 X R 3 R4 R5 Y r6
I- la H H H H Me H 0-R3 E - - 0 -
1 t
I- la H H H H Me Me 0-R3 E - - 0 -
2 t
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19/100
I- 3 Ia H H H H Me OM e O-R3 E t - - 0 -
I- 4 Ia H H H H Me H O-R3 E t — — N R 6 Fe
I- 5 Ia H H H H Me Me O-R3 E t — — N R 6 Fe
I- 6 Ia H H H H Me OM e O-R3 E t — — N R 6 Fe
I- 7 Ia H H H H Me H O-R3 E t N R 6 3, 5- (C F3) 2Ph
I- 8 Ia H H H H Me Me O-R3 E t N R 6 3, 5- (C F3) 2Ph
I- 9 Ia H H H H Me OM e O-R3 E t - - N 3, 5- (C
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20/100
R 6 F3) 2Ph
Ι- ΙΟ Ia H H H H Me H O-R3 M e - - 0 -
I- 11 Ia H H H H Me Me O-R3 M e - - 0 -
I- 12 Ia H H H H Me OM e O-R3 M e - - 0 -
I- 13 Ia H H H H Me H O-R3 M e — — N R 6 Fe
I- 14 Ia H H H H Me Me O-R3 M e — — N R 6 Fe
I- 15 Ia H H H H Me OM e O-R3 M e — — N R 6 Fe
I- 16 Ia H H H H Me H O-R3 M e N R 6 3, 5- (C F3) 2Ph
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21/100
I- 17 Ia H H H H Me Me 0-R3 M e N R 6 3, 5- (C F3) 2Ph
I- 18 Ia H H H H Me OM e 0-R3 M e N R 6 3, 5- (C F3) 2Ph
I- 19 Ia H H H H Me H 0-R3 t B u - - 0 -
I- 20 Ia H H H H Me Me 0-R3 t B u - - 0 -
I- 21 Ia H H H H Me OM e 0-R3 t B u - - 0 -
I- 22 Ia H H H H Me H 0-R3 t B u — — N R 6 Fe
I- 23 Ia H H H H Me Me 0-R3 t B u — — N R 6 Fe
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22/100
I- 24 la H H H H Me OM e O-R3 t B u — — N R 6 Fe
I- la H H H H Me H O-R3 t - - N 3,
25 B - 5-
u R (C
6 F3)
2Ph
I- la H H H H Me Me O-R3 t - - N 3,
26 B - 5-
u R (C
6 F3)
2Ph
I- la H H H H Me OM O-R3 t - - N 3,
27 e B - 5-
u R (C
6 F3)
2Ph
I- la H H H H Me H O-R3 H - - 0 -
28
I- la H H H H Me Me O-R3 H - - 0 -
29
I- la H H H H Me OM O-R3 H - - 0 -
30 e
I- la H H H H Me H O-R3 H - - N Fe
31 -
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23/100
R 6
I- la H H H H Me Me 0-R3 H - - N Fe
32 -
R
6
I- la H H H H Me OM 0-R3 H - - N Fe
33 e -
R
6
I- la H H H H Me H 0-R3 H - - N 3,
34 - 5-
R (C
6 F3)
2Ph
I- la H H H H Me Me 0-R3 H - - N 3,
35 - 5-
R (C
6 F3)
2Ph
I- la H H H H Me OM 0-R3 H - - N 3,
36 e - 5-
R (C
6 F3)
2Ph
I- la H H H H Me H N-R4R5 - Me H 0 -
37
Petição 870190023929, de 13/03/2019, pág. 37/120
24/100
I- 38 Ia H H H H Me Me N-R4R5 - Me H 0 -
I- 39 Ia H H H H Me OM e N-R4R5 - Me H 0 -
I- 40 Ia H H H H Me H N-R4R5 - Me Me 0 -
I- 41 Ia H H H H Me Me N-R4R5 - Me Me 0 -
I- 42 Ia H H H H Me OM e N-R4R5 - Me Me 0 -
I- 43 Ia H H H H Me H N-R4R5 - Hetero ciclop entila 0 -
I- 44 Ia H H H H Me Me N-R4R5 - Hetero ciclop entila 0 -
I- 45 Ia H H H H Me OM e N-R4R5 - Hetero ciclop entila 0 -
I- 46 Ia H H H H Me H N-R4R5 — Me H N R 6 Fe
I- 47 Ia H H H H Me Me N-R4R5 - Me H N Fe
Petição 870190023929, de 13/03/2019, pág. 38/120
25/100
R 6
I- 48 Ia H H H H Me OM e N-R4R5 — Me H N R 6 Fe
I- 49 Ia H H H H Me H N-R4R5 — Me Me N R 6 Fe
I- 50 Ia H H H H Me Me N-R4R5 — Me Me N R 6 Fe
I- 51 Ia H H H H Me OM e N-R4R5 — Me Me N R 6 Fe
I- 52 Ia H H H H Me H N-R4R5 — Hetero ciclop entila N R 6 Fe
I- 53 Ia H H H H Me Me N-R4R5 — Hetero ciclop entila N R 6 Fe
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I- 54 Ia H H H H Me OM e N-R4R5 — Hetero ciclop entila N R 6 Fe
I- 55 Ia H H H H Me H N-R4R5 Me H N R 6 3, 5- (C F3) 2Ph
I- 56 Ia H H H H Me Me N-R4R5 Me H N R 6 3, 5- (C F3) 2Ph
I- 57 Ia H H H H Me OM e N-R4R5 Me H N R 6 3, 5- (C F3) 2Ph
I- 58 Ia H H H H Me H N-R4R5 Me Me N R 6 3, 5- (C F3) 2Ph
I- 59 Ia H H H H Me Me N-R4R5 - Me Me N 3, 5- (C
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R 6 F3) 2Ph
I- la H H H H Me OM N-R4R5 - Me Me N 3,
60 e - 5-
R (C
6 F3)
2Ph
I- la H H H H Me H N-R4R5 - Hetero N 3,
61 ciclop - 5-
entila R (C
6 F3)
2Ph
I- la H H H H Me Me N-R4R5 - Hetero N 3,
62 ciclop - 5-
entila R (C
6 F3)
2Ph
I- la H H H H Me OM N-R4R5 - Hetero N 3,
63 e ciclop - 5-
entila R (C
6 F3)
2Ph
I- la H OM OM H Me H O-R3 E - - 0 -
64 e e t
I- la H OM OM H Me Me O-R3 E - - 0 -
65 e e t
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I- 66 la H OCH2O- H Me H 0-R3 E t - - 0 -
I- la H - H Me Me 0-R3 E - - 0 -
67 OCH2O- t
I- la M H H H Me H 0-R3 E - - 0 -
68 e t
I- la M H H H Me Me 0-R3 E - - 0 -
69 e t
I- la C H H H Me H 0-R3 E - - 0 -
70 F t
3
I- la c H H H Me Me 0-R3 E - - 0 -
71 F t
3
I- la H H CF H Me H 0-R3 E - - 0 -
72 3 t
I- la H H CF H Me Me 0-R3 E - - 0 -
73 3 t
I- lb H H H H Me H 0-R3 E - - 0 -
74 t
I- lb H H H H Me Me 0-R3 E - - 0 -
75 t
I- Ic H H H H Me H 0-R3 E - - 0 -
76 t
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I- 77 Ic H H H H Me Me 0-R3 E t - - 0 -
I- Id - - - - Me H 0-R3 E - - 0 -
78 t
I- Id - - - - Me Me 0-R3 E - - 0 -
79 t
I- Id - - - - Me H 0-R3 E - - N 3,
80 t - 5-
R (C
6 F3)
2Ph
I- Id - - - - Me H N-R4R5 - Me H N 3,
81 - 5-
R (C
6 F3)
2Ph
I- le - - - - Me H 0-R3 E - - 0 -
80 t
I- le - - - - Me Me 0-R3 E - - 0 -
81 t
I- le - - - - Me H 0-R3 E - - N 3,
82 t - 5-
R (C
6 F3)
2Ph
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I- le - - - - Me H N-R4R5 - Me H N 3,
83 - 5-
R (C
6 F3)
2Ph
I- If - - - - Me H 0-R3 E - - 0 -
82 t
I- If - - - - Me Me 0-R3 E - - 0 -
83 t
I- If - - - - Me Me 0-R3 E - - N 3,
84 t - 5-
R (C
6 F3)
2Ph
I- If - - - - Me H N-R4R5 - Me H N 3,
85 - 5-
R (C
6 F3)
2Ph
I- Ig - - - - Me H 0-R3 E - - 0 -
86 t
I- Ig - - - - Me Me 0-R3 E - - 0 -
87 t
I- ig - - - - Me H 0-R3 E - - N 3,
88 t - 5-
R (C
6
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F3) 2Ph
I- Ig - - - - Me H N-R4R5 - Me H N 3,
89 - 5-
R (C
6 F3)
2Ph
I- Ih H H H H Me H 0-R3 E - - 0 -
90 t
I- Ih H H H H Me Me 0-R3 E - - 0 -
91 t
I- Ih H H H H Me H 0-R3 E - - N 3,
92 t - 5-
R (C
6 F3)
2Ph
I- Ih H H H H Me H N-R4R5 - Me H N 3,
93 - 5-
R (C
6 F3)
2Ph
I- li H H H H Me H 0-R3 E - - 0 -
94 t
I- li H H H H Me Me 0-R3 E - - 0 -
95 t
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I- 96 li H H H H Me H O-R3 E t N R 6 3, 5- (C F3) 2Ph
I- 97 li H H H H Me H N-R4R5 Me H N R 6 3, 5- (C F3) 2Ph
I- 98 Ij H H H H Me H O-R3 E t - - 0 -
I- 99 Ij H H H H Me Me O-R3 E t - - 0 -
Ι- ΙΟ 0 Ij H H H H Me H O-R3 E t N R 6 3, 5- (C F3) 2Ph
Ι- ΙΟ 1 Ij H H H H Me H N-R4R5 Me H N R 6 3, 5- (C F3) 2Ph
Ι- ΙΟ 2 Ik H H H H Me H O-R3 E t - - 0 -
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fenila [0066] Em uma modalidade, os compostos da presente invenção são aplicados em combinação com um adjuvante agricolamente aceitável. Em particular é proporcionada uma composição compreendendo um composto da presente invenção e um adjuvante agricolamente aceitável. Pode ser também mencionada uma composição agroquímica compreendendo um composto da presente invenção.
[0067] A presente invenção proporciona um método de melhoria da tolerância de uma planta ao estresse abiótico, em que o método compreende aplicação à planta, parte da planta, material de propagação da planta ou lócus de crescimento da planta de um composto, composição ou mistura de acordo com a presente invenção.
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34/100 [0068] A presente invenção proporciona um método para regulação ou melhoria do crescimento de uma planta, em que o método compreende aplicação à planta, parte da planta, material de propagação da planta ou lócus de crescimento da planta de um composto, composição ou mistura de acordo com a presente invenção. Em uma modalidade, o crescimento das plantas é regulado ou melhorado quando a planta é sujeita a condições de estresse abiótico.
[0069] A presente invenção proporciona igualmente um método para melhorar a condutividade hidrolítica de uma planta, em que o método compreende aplicação à planta, parte da planta, material de propagação da planta ou lócus de crescimento da planta de um composto, composição ou mistura de acordo com a presente invenção.
[0070] A presente invenção proporciona também um método para promoção da germinação de sementes de uma planta, compreendendo aplicação à semente, ou um lócus contendo sementes, de um composto, composição ou mistura de acordo com a presente invenção.
[0071] A presente invenção fornece também um método de controle de ervas daninhas que compreende a aplicação a um local contendo sementes de ervas daninhas, de uma quantidade promotora da germinação de sementes de um composto, composição ou mistura de acordo com a presente invenção, permitindo que as sementes germinem e, em seguida, a aplicação ao local de um herbicida pós-emergência. A presente invenção proporciona também um método para fitoproteção de uma planta contra efeitos fitotóxicos de químicos, compreendendo a aplicação à planta, parte da planta, material de propagação da planta ou lócus de
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35/100 crescimento da planta de um composto, composição ou mistura de acordo com a presente invenção.
[0072] Adequadamente, o composto ou composição é aplicado em uma quantidade suficiente para provocar a resposta desejada.
[0073] De acordo com a presente invenção, regulação ou melhoria do crescimento de uma cultura significa uma melhoria no vigor das plantas, uma melhoria na qualidade das plantas, tolerância melhorada a fatores de estresse e/ou eficiência melhorada do uso de recursos.
[0074] Uma melhoria no vigor das plantas significa que certos traços são melhorados qualitativamente ou quantitativamente quando comparados com o mesmo traço em uma planta de controle que foi cultivada nas mesmas condições na ausência do método da invenção. Tais traços incluem, mas não estão limitados a, germinação precoce e/ou melhorada, emergência melhorada, a capacidade de se usar menos sementes, crescimento radicular aumentado, um sistema radicular mais desenvolvido, nodulação radicular aumentada, crescimento aumentado de brotos, perfilhamento aumentado, rebentos mais fortes, rebentos mais produtivos, capacidade de permanecer ereta aumentada ou melhorada, menos inclinação (acamamento) das plantas, um aumento e/ou melhoria na altura das plantas, um aumento no peso (fresco ou seco) das plantas, maiores lâminas foliares, cor mais verde das folhas, conteúdo aumentado de pigmentos, atividade fotossintética aumentada, florescimento precoce, panículas mais longas, maturidade precoce dos grãos, tamanho aumentado das sementes, frutos ou vagens, número aumentado de vagens ou espigas, número
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36/100 aumentado de sementes por vagem ou espiga, massa aumentada das sementes, enchimento intensificado das sementes, menos folhas basais mortas, retardamento da senescência, vitalidade melhorada da planta, níveis aumentados de aminoácidos nos tecidos de armazenamento e/ou menos recursos necessários (p.ex., menos fertilizante, água e/ou mão-deobra necessários) . Uma planta com vigor melhorado pode ter um aumento em qualquer um dos traços acima mencionados ou qualquer combinação de dois ou mais dos traços acima mencionados.
[0075] Uma melhoria na qualidade das plantas significa que certos traços são melhorados qualitativa ou quantitativamente quando comparados com o mesmo traço em uma planta de controle que foi cultivada sob as mesmas condições na ausência do método da invenção. Tais traços incluem, mas não estão limitados a, aparência visual melhorada da planta, etileno reduzido (produção reduzida e/ou inibição da recepção), qualidade melhorada de material coletado, p.ex., sementes, frutos, folhas, vegetais (tal qualidade melhorada pode se manifestar como aparência visual melhorada do material coletado), conteúdo melhorado de carboidratos (p.ex., quantidades aumentadas de açúcar e/ou amido, razão melhorada de açúcares em relação a ácidos, redução de açúcares redutores, taxa aumentada de desenvolvimento de açúcares), conteúdo melhorado de proteínas, conteúdo e composição melhorados de óleos, valor nutricional melhorado, redução em compostos antinutricionais, propriedades organolépticas melhoradas (p.ex., sabor melhorado) e/ou benefícios melhorados de saúde para o consumidor (p.ex., níveis aumentados de vitaminas e antioxidantes) ,
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37/100 características pós-coleta melhoradas (p.ex., tempo de prateleira e/ou estabilidade no armazenamento intensificados, processabilidade mais fácil, extração mais fácil de compostos), desenvolvimento mais homogêneo das culturas (p.ex., germinação, florescimento e/ou produção de frutos de plantas sincronizados), e/ou qualidade melhorada das sementes (p.ex., para uso em estações do ano seguintes). Uma planta com qualidade melhorada pode ter um aumento em qualquer um dos traços acima mencionados ou qualquer combinação de dois ou mais dos traços acima mencionados.
[0076] Uma tolerância melhorada a fatores de estresse significa que certos traços são melhorados qualitativamente ou quantitativamente quando comparados com o mesmo traço em uma planta de controle que foi cultivada sob as mesmas condições na ausência do método da invenção. Tais traços incluem, mas não estão limitados a, uma tolerância e/ou resistência aumentadas a fatores de estresse biótico e/ou abiótico, e em particular fatores de estresse abiótico, que causam condições de crescimento subótimas, tais como seca (p.ex., qualquer estresse que leva a uma falta de conteúdo de água em plantas, uma falta de potencial de captação de água ou uma redução do fornecimento de água às plantas), exposição ao frio, exposição ao calor, estresse osmótico, estresse de UV, encharcamento, salinidade aumentada (p.ex., no solo), exposição aumentada a minerais, exposição ao ozônio, elevada exposição à luz e/ou disponibilidade limitada de nutrientes (p.ex., nutrientes de nitrogênio e/ou fósforo). Uma planta com tolerância melhorada a fatores de estresse pode ter um aumento em qualquer um dos traços acima mencionados ou qualquer
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38/100 combinação de dois ou mais dos traços acima mencionados. No caso de estresse devido a seca e nutrientes, tais tolerâncias melhoradas podem se dever, por exemplo, a captação, uso ou retenção de água e nutrientes mais eficiente. Em particular, os compostos ou composições da presente invenção são úteis para melhorar a tolerância ao estresse devido à seca.
[0077] Uma eficácia melhorada do uso de recursos significa que as plantas são capazes de crescer mais eficazmente usando determinados níveis de recursos em comparação com o crescimento de plantas de controle que são cultivadas sob as mesmas condições na ausência do método da invenção. Em particular, os recursos incluem, mas não estão limitados a, fertilizante (tal como nitrogênio, fósforo, potássio, micronutrientes), luz e água. Uma planta com eficiência melhorada do uso de recursos pode ter um uso melhorado de qualquer um dos recursos acima mencionados ou qualquer combinação de dois ou mais dos recursos acima mencionados.
[0078] Outros efeitos de regulação ou melhoria do crescimento de uma cultura incluem uma diminuição na altura das plantas, ou redução no perfilhamento, que são características benéficas em culturas ou condições onde é desejável ter menos biomassa e menos rebentos.
[0079] Qu alquer uma ou todas as intensificações de culturas acima podem conduzir a um rendimento melhorado por melhoria, p.ex., da fisiologia das plantas, crescimento e desenvolvimento das plantas e/ou arquitetura das plantas. No contexto da presente invenção, rendimento inclui, mas não está limitado a, (i) um aumento na produção de biomassa, rendimento de grãos, teor de amido, teor de óleos e/ou teor
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39/100 de proteínas, que podem resultar de (a) um aumento na quantidade produzida pela planta per se ou (b) uma capacidade melhorada de coleta de matéria vegetal, (ii) uma melhoria na composição do material coletado (p.ex., razões melhoradas de açúcar em relação a ácido, composição de óleos melhorada, valor nutricional aumentado, redução de compostos antinutricionais, benefícios aumentados de saúde para o consumidor) e/ou (iii) uma capacidade aumentada/facilitada de coleta da cultura, processabilidade melhorada da cultura e/ou melhor estabilidade no armazenamento/vida útil. Rendimento aumentado de uma planta agrícola significa que, onde for possível fazer uma medição quantitativa, o rendimento de um produto da respectiva planta é aumentado em uma quantidade mensurável em relação ao rendimento do mesmo produto da planta produzido sob as mesmas condições, mas sem aplicação da presente invenção. De acordo com a presente invenção é preferencial que o rendimento seja aumentado em pelo menos 0,5%, mais preferencialmente pelo menos 1%, ainda mais preferencialmente pelo menos 2%, muito mais preferencialmente pelo menos 4%, preferencialmente 5% ou até mais .
[0080] Qualquer uma ou todas as intensificações de culturas acima podem conduzir também a uma utilização melhorada da terra, isto é, terra que previamente estava indisponível ou era subótima para cultivo pode ficar disponível. Por exemplo, pode ser possível cultivar plantas que exibem uma capacidade aumentada de sobreviver em condições de seca em áreas de pluviosidade subótima, p.ex., talvez nas margens de um deserto ou mesmo no próprio deserto.
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40/100 [0081] Em um aspecto da presente invenção, as intensificações de culturas são efetuadas na ausência substancial de pressão de pragas e/ou doenças e/ou estresse abiótico. Em um aspecto adicional da presente invenção, as melhorias no vigor, tolerância ao estresse, qualidade e/ou rendimento das plantas são efetuadas na ausência substancial de pressão de pragas e/ou doenças. Por exemplo, as pragas e/ou doenças podem ser controladas por um tratamento pesticida que é aplicado antes ou ao mesmo tempo do método da presente invenção. Ainda em um aspecto adicional da presente invenção, as intensificações no vigor, tolerância ao estresse, qualidade e/ou rendimento das plantas são efetuadas na ausência de pressão de pragas e/ou doenças. Em uma modalidade adicional, as intensificações no vigor, qualidade e/ou rendimento das plantas são efetuadas na ausência, ou ausência substancial, de estresse abiótico.
[0082] Os compostos da presente invenção podem ser usados isoladamente, mas são geralmente formulados em composições usando adjuvantes de formulação, tais como transportadores, solventes e agentes tensoativos (SFAs). Assim, a presente invenção proporciona adicionalmente uma composição compreendendo um composto da presente invenção e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável. É também proporcionada uma composição consistindo essencialmente em um composto da presente invenção e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável. É também proporcionada uma composição consistindo em um composto da presente invenção e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável.
[0083] A presente invenção proporciona adicionalmente uma composição intensificadora do rendimento
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41/100 da cultura compreendendo um composto da presente invenção e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável. É também proporcionada uma composição intensificadora do rendimento da cultura consistindo essencialmente em um composto da presente invenção e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável. É também proporcionada uma composição intensificadora do rendimento da cultura consistindo em um composto da presente invenção e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável.
[0084] A presente invenção proporciona adicionalmente uma composição reguladora do crescimento de plantas compreendendo um composto da presente invenção e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável. É também proporcionada uma composição reguladora do crescimento de plantas consistindo essencialmente em um composto da presente invenção e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável. É também proporcionada uma composição reguladora do crescimento de plantas consistindo em um composto da presente invenção e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável.
[0085] A presente invenção proporciona adicionalmente uma composição de gestão do estresse abiótico em plantas compreendendo um composto da presente invenção e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável. É também proporcionada uma composição de gestão do estresse abiótico em plantas consistindo essencialmente em um composto da presente invenção e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável. É também proporcionada uma composição de gestão do estresse abiótico em plantas consistindo em um composto
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42/100 da presente invenção e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável.
[0086] A presente invenção proporciona adicionalmente uma composição promotora da germinação de sementes compreendendo um composto da presente invenção e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável. É também proporcionada uma composição promotora da germinação de sementes consistindo essencialmente em um composto da presente invenção e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável. É também proporcionada uma composição promotora da germinação de sementes consistindo em um composto da presente invenção e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável.
[0087] A composição pode estar na forma de concentrados que são diluídos antes do uso, embora também possam ser preparadas composições prontas-para-uso. A diluição final é usualmente preparada com água, mas pode ser preparada ao invés de, ou adicionalmente a, água, com, por exemplo, fertilizantes líquidos, micronutrientes, organismos biológicos, óleo ou solventes.
[0088] As composições compreendem geralmente de 0,1 a 99% em peso, especialmente de 0,1 a 95% em peso, de compostos da presente invenção e de 1 a 99,9% em peso de um adjuvante de formulação que inclui preferencialmente de 0 a 25% em peso de uma substância tensoativa.
As composições podem ser escolhidas de entre vários de tipos de formulação, muitos dos quais são conhecidos do Manual on Development and Use of FAO Specifications for Plant Protection Products, 5.a Edição, 1999. Estes incluem pós polvilháveis (DP), pós solúveis (SP), grânulos solúveis em
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43/100 água (SG), grânulos dispersiveis em água (WG), pós molháveis (WP) , grânulos (GR) (liberação lenta ou rápida), concentrados solúveis (SL), líquidos miscíveis em óleo (OL) , líquidos de volume ultrabaixo (UL), concentrados emulsificáveis (EC), concentrados dispersiveis (DC) , emulsões (tanto óleo em água (EW) como água em óleo (EO)), microemulsões (ME), concentrados em suspensão (SC) , aerossóis, suspensões para cápsulas (CS) e formulações de tratamento de sementes. O tipo de formulação escolhido em qualquer caso dependerá do propósito particular pretendido e das propriedades físicas, químicas e biológicas do composto da presente invenção.
[0089] Os pós polvilháveis (DP) podem ser preparados por mistura de um composto da presente invenção com um ou mais diluentes sólidos (por exemplo, argilas naturais, caulim, pirofilita, bentonita, alumina, montmorilonita, diatomito, giz, terras diatomáceas, fosfatos de cálcio, carbonates de cálcio e magnésio, enxofre, cal, farinhas, talco e outros transportadores sólidos orgânicos e inorgânicos) e trituração mecânica da mistura até um pó fino.
[0090] Os pós solúveis (SP) podem ser preparados por mistura de um composto da presente invenção com um ou mais sais inorgânicos solúveis em água (tais como bicarbonate de sódio, carbonato de sódio ou sulfato de magnésio) ou um ou mais sólidos orgânicos solúveis em água (tais como um polissacarídeo) e, opcionalmente, um ou mais agentes umectantes, um ou mais agentes dispersantes ou uma mistura dos referidos agentes para melhorar a dispersibilidade/solubilidade em água. A mistura é então
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44/100 triturada em um pó fino. Composições similares podem ser também granuladas para formar grânulos solúveis em água (SG) .
[0091] Os pós molháveis (WP) podem ser preparados por mistura de um composto da presente invenção com um ou mais diluentes ou transportadores sólidos, um ou mais agentes molhantes e, preferencialmente, um ou mais agentes dispersantes e, opcionalmente, um ou mais agentes de suspensão para facilitar a dispersão em líquidos. A mistura é então triturada em um pó fino. Composições similares podem ser também granuladas para formar grânulos dispersíveis em água (WG).
[0092] Os grânulos (GR) podem ser formados por granulação de uma mistura de um composto da presente invenção e um ou mais diluentes ou transportadores sólidos em pó, ou a partir de grânulos inertes pré-formados por absorção de um composto da presente invenção (ou uma sua solução, em um agente adequado) em um material granular poroso (tal como pedra-pomes, argilas de atapulgita, terra de Fuller, diatomito, terras diatomáceas ou sabugos de milho triturados) ou por adsorção de um composto da presente invenção (ou uma sua solução, em um agente adequado) em um material de núcleo duro (tais como areias, silicatos, carbonates, sulfatos ou fosfatos minerais) e secagem, se necessário. Agentes que são normalmente usados para auxiliar a absorção ou adsorção incluem solventes (tais como solventes de petróleo alifáticos e aromáticos, álcoois, éteres, cetonas e ésteres) e agentes adesivos (tais como acetatos de polivinila, álcoois de polivinila, dextrinas, açúcares e óleos vegetais). Um ou mais outros aditivos podem ser também
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45/100 incluídos em grânulos (por exemplo, um agente emulsificante, agente umectante ou agente dispersante).
[0093] Concentrados Dispersíveis (DC) podem ser preparados por dissolução de um composto da presente invenção em água ou um solvente orgânico, tal como uma cetona, álcool ou éter de glicol. Estas soluções podem conter um agente tensoativo (por exemplo, para melhorar a diluição em água ou prevenir a cristalização em um tanque de pulverização).
[0094] Os concentrados emulsificáveis (EC) ou emulsões óleo-em-água (EW) podem ser preparados por dissolução de um composto da presente invenção em um solvente orgânico (opcionalmente contendo um ou mais agentes umectantes, um ou mais agentes emulsificantes ou uma mistura dos referidos agentes) . Solventes orgânicos adequados para uso em ECs incluem hidrocarbonetos aromáticos (tais como alquilbenzenos ou alquilnaftalenos, exemplificados por SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 e SOLVESSO 200; SOLVESSO é uma Marca Registrada), cetonas (tais como ciclohexanona ou metilciclohexanona) e álcoois (tais como álcool benzílico, álcool furfurílico ou butanol), N-alquilpirrolidonas (tais como N-metilpirrolidona ou N-octilpirrolidona), dimetilamidas de ácidos graxos (tais como dimetilamida de ácido graxo Cs-Cio) e hidrocarbonetos dorados. Um produto de EC pode emulsificar espontaneamente após adição a água, para produzir uma emulsão com estabilidade suficiente para permitir a aplicação por pulverização através de equipamento apropriado.
[0095] A preparação de uma EW envolve obtenção de um composto da presente invenção como um líquido (se não for um líquido à temperatura ambiente pode ser fundido a uma
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46/100 temperatura razoável, tipicamente abaixo de 70 °C) ou em solução (por sua dissolução em um solvente apropriado) e depois emulsificação do líquido ou solução resultante em água contendo um ou mais SFAs, sob elevado cisalhamento, para produzir uma emulsão. Solventes adequados para uso em EWs incluem óleos vegetais, hidrocarbonetos dorados (tais como clorobenzenos), solventes aromáticos (tais como alquilbenzenos ou alquilnaftalenos) e outros solventes orgânicos apropriados que tenham uma baixa solubilidade em água.
[0096] As microemulsões (ME) podem ser preparadas por mistura de água com uma combinação de um ou mais solventes com um ou mais FSAs, para produzir espontaneamente uma formulação líquida isotrópica termodinamicamente estável. Um composto da presente invenção está presente inicialmente na água ou na combinação solvente/ASA. Solventes adequados para uso em MEs incluem aqueles anteriormente aqui descritos para uso em ECs ou em EWs. Uma ME pode ser um sistema óleo-em-água ou água-em-óleo (qual o sistema que está presente pode ser determinado por medições de condutividade) e pode ser adequada para mistura de pesticidas solúveis em água e solúveis em óleo na mesma formulação. Uma ME é adequada para diluição em água, permanecendo como uma microemulsão ou formando uma emulsão óleo-em-água convencional.
[0097] Os concentrados em suspensão (SC) podem compreender suspensões aquosas ou não aquosas de partículas sólidas insolúveis finamente divididas de um composto da presente invenção. Os SCs podem ser preparados por moagem em moinho de bolas ou esférulas do composto sólido da presente
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47/100 invenção em um meio adequado, opcionalmente com um ou mais agentes dispersantes, para produzir uma suspensão de partículas finas do composto. Podem ser incluídos na composição um ou mais agentes umectantes, e pode ser incluído um agente de suspensão para reduzir a taxa à qual as partículas sedimentam. Alternativamente, um composto da presente invenção pode ser moído a seco e adicionado a água, contendo agentes anteriormente aqui descritos, para preparar o produto final desejado.
[0098] As formulações de aerossol compreendem um composto da presente invenção e um propulsor adequado (por exemplo, n-butano). Um composto da presente invenção pode ser também dissolvido ou disperso em um meio adequado (por exemplo, água ou um líquido miscível com água, tal como npropanol) para proporcionar composições para uso em bombas de pulverização manuais, não pressurizadas.
[0099] As suspensões de cápsulas (CS) podem ser preparadas de um modo similar à preparação de formulações de EW mas com uma etapa de polimerização adicional tal que seja obtida uma dispersão aquosa de gotículas de óleo, na qual cada gotícula de óleo é encapsulada por um invólucro polimérico e contém um composto da presente invenção e, opcionalmente, um transportador ou diluente para ele. 0 invólucro polimérico pode ser produzido por uma reação de policondensação interfacial ou por um procedimento de coacervação. As composições podem proporcionar liberação controlada do composto da presente invenção e podem ser usadas para tratamento de sementes. Um composto da presente invenção pode ser também formulado em uma matriz polimérica
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48/100 biodegradável para proporcionar uma liberação lenta, controlada do composto.
[0100] A composição pode incluir um ou mais aditivos para melhorar o desempenho biológico da composição, por exemplo, por melhoria do umedecimento, retenção ou distribuição em superfícies; resistência à chuva em superfícies tratadas, ou captação ou mobilidade de um composto da presente invenção. Tais aditivos incluem agentes tensoativos (SFAs), aditivos de pulverização baseados em óleos, por exemplo, certos óleos minerais ou óleos vegetais naturais (tais como óleo de soja e de colza) , e combinações destes com outros adjuvantes biointensificadores (ingredientes gue podem auxiliar ou modificar a ação de um composto da presente invenção).
[0101] Os agentes umectantes, agentes dispersantes e agentes emulsificantes podem ser SFAs do tipo catiônico, aniônico, anfotérico ou não iônico.
[0102] SFAs adeguados do tipo catiônico incluem compostos de amônio guaternário (por exemplo, brometo de cetiltrimetilamônio), imidazolinas e sais de aminas.
[0103] SFAs aniônicos adeguados incluem sais de metais alcalinos de ácidos graxos, sais de monoésteres alifáticos do ácido sulfúrico (por exemplo, lauril sulfato de sódio), sais de compostos aromáticos sulfonados (por exemplo, dodecilbenzenossulfonato de sódio, dodecilbenzenossulfonato de cálcio, sulfonato de butilnaftaleno e misturas de di-iso-propila e tri-isopropilnaftalenossulfonatos de sódio), éter sulfatos, éter sulfatos de álcool (por exemplo, lauret-3-sulfato de sódio), éter carboxilatos (por exemplo, lauret-3-carboxilato de
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49/100 sódio), ésteres de fosfato (produtos da reação entre um ou mais álcoois graxos e ácido fosfórico (predominantemente monoésteres) ou pentóxido de fósforo (predominantemente diésteres), por exemplo, a reação entre álcool laurílico e ácido tetrafosfórico; adicionalmente, estes produtos podem ser etoxilados), sulfossuccinamatos, parafina ou olefina sulfonatos, tauratos e lignossulfonatos.
[0104] SFAs adequados do tipo anfotérico incluem betaínas, propionatos e glicinatos.
[0105] SFAs adequados do tipo não iônico incluem produtos de condensação de óxidos de alquileno, tais como óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno ou suas misturas, com álcoois graxos (tais como álcool de oleíla ou álcool de cetila) ou com alquilfenóis (tais como octilfenol, nonilfenol ou octilcresol); ésteres parciais derivados de ácidos graxos de cadeia longa ou anidridos de hexitol; produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno; polímeros de bloco (compreendendo óxido de etileno e óxido de propileno); alcanolamidas; ésteres simples (por exemplo, ésteres de polietilenoglicol e ácido graxo); óxidos de aminas (por exemplo, óxido de laurildimetilamina), e lecitinas.
[0106] Agentes de suspensão adequados incluem coloides hidrofílicos (tais como polissacarídeos, polivinilpirrolidona ou carboximetilcelulose de sódio) e argilas expansíveis (tais como bentonita ou atapulgita).
[0107] 0 composto ou composição da presente invenção pode ser aplicado a uma planta, parte da planta, órgão da planta, material de propagação da planta ou um lócus de crescimento da planta.
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50/100 [0108] O termo plantas se refere a todas as partes físicas de uma planta, incluindo sementes, plântulas, plantas jovens, raízes, tubérculos, caules, hastes, folhagem e frutos.
[0109] O termo local como usado no presente documento significa campos em ou sobre os quais plantas são cultivadas, ou nos quais sementes de plantas cultivadas são semeadas, ou nos quais a semente será colocada no solo. O mesmo inclui solo, sementes e plântulas, assim como vegetação estabelecida.
[0110] O termo material de propagação de plantas denota todas as partes generativas de uma planta, por exemplo, sementes ou partes vegetativas de plantas tais como estacas e tubérculos. Inclui sementes no sentido estrito, bem como raízes, frutos, tubérculos, bulbos, rizomas e partes de plantas.
[0111] A aplicação é geralmente feita por pulverização da composição, tipicamente por meio de um pulverizador montado em um trator para áreas grandes, mas outros métodos tais como polvilhamento (para pós), irrigação ou encharcamento podem ser também usados. Alternativamente, a composição pode ser aplicada em sulcos ou diretamente em uma semente antes ou no momento do plantio.
[0112] O composto ou composição da presente invenção pode ser aplicado pré-emergência ou pós-emergência. Adequadamente, quando a composição for usada para regular o crescimento de plantas de cultura ou intensificar a tolerância a estresse abiótico, pode ser aplicada pósemergência da cultura. Quando a composição é usada para
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51/100 promover a germinação de sementes, é aplicada préemergência.
[0113] A presente invenção prevê a aplicação dos compostos ou composições da invenção a material de propagação de plantas antes, durante ou após o plantio, ou qualquer combinação destes.
[0114] Embora os ingredientes ativos possam ser aplicados a material de propagação de plantas em qualquer estado fisiológico, uma abordagem comum consiste em usar sementes em um estado suficientemente durável para não ocorrerem danos durante o processo de tratamento. Tipicamente, uma semente será coletada do campo; removida da planta, e separada de qualquer espiga, haste, casca externa e polpa circundante ou outro material de planta diferente de semente. A semente será preferencialmente também biologicamente estável na medida em que o tratamento não causará danos biológicos na semente. Se acredita que o tratamento pode ser aplicado à semente em qualquer momento entre a coleta da semente e a semeadura da semente, incluindo durante o processo de semeadura.
[0115] Métodos para aplicação ou tratamento de ingredientes ativos em material de propagação de plantas ou no lócus do plantio são conhecidos na técnica e incluem cobertura, revestimento, peletização e embibição bem como aplicação em tabuleiros de crescimento, aplicação no sulco, umedecimento do solo, injeção no solo, irrigação por gotejamento, aplicação através de aspersores ou pivô central ou incorporação no solo (difundido ou em banda). Alternativamente ou adicionalmente, os ingredientes ativos
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52/100 podem ser aplicados em um substrato adequado semeado em conjunto com o material de propagação de plantas.
[0116] As taxas de aplicação dos compostos da presente invenção podem variar dentro de amplos limites e dependem da natureza do solo, do método de aplicação (préou pós-emergência; tratamento de sementes; aplicação ao sulco da semente; aplicação de plantio direto, etc.), da planta de cultura, das condições climáticas prevalecentes e outros fatores controlados pelo método de aplicação, pelo momento da aplicação e pela cultura-alvo. Para aplicação foliar ou por encharcamento, os compostos da presente invenção de acordo com a invenção são geralmente aplicados a uma taxa de 1 a 2000 g/ha, especialmente de 5 a 1000 g/ha. Para tratamento de sementes, a taxa de aplicação se situa geralmente entre 0,0005 e 150 g por 100 kg de sementes.
[0117] Os compostos e composições da presente invenção podem ser aplicados a culturas dicotiledôneas ou monocotiledôneas. Culturas de plantas úteis nas quais a composição de acordo com a invenção pode ser usada incluem culturas perenes e anuais, tais como bagas, por exemplo, amoras, mirtilos, arandos, framboesas e morangos; cereais, por exemplo, cevada, mais (milho), milho-painço, aveia, arroz, centeio, sorgo, triticale e trigo; plantas de fibra, por exemplo, algodão, linho, cânhamo, juta e sisal; culturas de campo, por exemplo, beterraba-sacarina e forrageira, café, lúpulo, mostarda, colza (canola), papoila, cana-deaçúcar, girassol, chá e tabaco; árvores de fruto, por exemplo, maçã, damasco, abacate, banana, cereja, citrinos, nectarina, pêssego, pera e ameixa; gramas, por exemplo, grama das Bermudas, grama azul, agróstis, grama centipede,
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53/100 festuca, azevém, grama de Santo Agostinho e grama Zoysia; ervas aromáticas, tais como manjericão, borragem, cebolinho, coentro, lavanda, levistico, hortelã, orégano, salsa, alecrim, sálvia e tomilho; legumes, por exemplo, feijões, lentilhas, ervilhas e soja; frutos secos, por exemplo amêndoa, caju, aráquide, avelã, amendoim, noz-pecã, pistache e noz; palmas, por exemplo, óleo de palma; plantas ornamentais, por exemplo, flores, arbustos e árvores; outras árvores, por exemplo, cacau, coco, oliveira e borracha; legumes, por exemplo, aspargo, berinjela, brócolis, repolho, cenoura, pepino, alho, alface, abóbora, melão, quiabo, cebola, pimenta, batata, abóbora-menina, ruibarbo, espinafre e tomate; e videiras, por exemplo, uvas.
[0118] Deve ser entendido que culturas são aquelas que ocorrem naturalmente, obtidas por métodos convencionais de melhoramento ou obtidas por engenharia genética. Incluem culturas que contêm os assim chamados traços resultantes (por exemplo, estabilidade no armazenamento melhorada, valor nutricional mais elevado e sabor melhorado).
[0119] Deve ser entendido que culturas também incluem aquelas culturas que foram tornadas tolerantes a herbicidas, como bromoxinil, ou classes de herbicidas, tais como inibidores de ALS, EPSPS, GS, HPPD e PPO. Um exemplo de uma cultura que foi tornada tolerante a imidazolinonas, por exemplo, imazamox, por métodos convencionais de melhoramento é a canola de verão Clearfield®. Exemplos de culturas que foram tornadas tolerantes a herbicidas por métodos de engenharia genética incluem, por exemplo, variedades de mais resistentes a glifosato e glufosinato comercialmente
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54/100 disponíveis sob os nomes registrados RoundupReady®, Herculex I® e LibertyLink®.
[0120] Culturas devem também ser entendidas como sendo aquelas que são naturalmente, ou foram tornadas, resistentes a insetos prejudiciais. Isso inclui plantas transformadas pelo uso de técnicas de DNA recombinante, por exemplo, para serem capazes de sintetizar uma ou mais toxinas com ação seletiva, tais como são conhecidas, por exemplo, de bactérias produtoras de toxinas. Exemplos de toxinas que podem ser expressas incluem δ-endotoxinas, proteínas inseticidas vegetativas (Vip), proteínas inseticidas de bactérias colonizadoras de nematódeos, e toxinas produzidas por escorpiões, aracnídeos, vespas e fungos.
[0121] Um exemplo de uma cultura que foi modificada para expressar a toxina de Bacillus thuringiensis é o mais Bt KnockOut® (Syngenta Seeds). Um exemplo de uma cultura compreendendo mais do que um gene que codifica resistência inseticida e assim expressa mais do que uma toxina é VipCot ® (Syngenta Seeds). Culturas ou seu material de semente também podem ser resistentes a múltiplos tipos de pragas (assim chamados eventos transgênicos empilhados quando criados por modificação genética). Por exemplo, uma planta pode ter a capacidade de expressar uma proteína inseticida enquanto ao mesmo tempo é tolerante a herbicidas, por exemplo Herculex I® (Dow AgroSciences, Pioneer Hi-Bred International).
[0122] Os compostos da presente invenção podem ser também usados para promover a germinação de sementes de plantas não de cultura, por exemplo, como parte de um programa integrado de controle de ervas daninhas.
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55/100 [0123] Normalmente, na gestão de uma cultura, um agricultor usará um ou mais produtos químicos ou biológicos agronômicos diferentes para além do composto ou composição da presente invenção. É também proporcionada uma mistura compreendendo um composto ou composição da presente invenção e um ingrediente ativo adicional.
[0124] Exemplos de produtos químicos ou biológicos agronômicos incluem pesticidas, tais como acaricidas, bactericidas, fungicidas, herbicidas, inseticidas, nematicidas, reguladores do crescimento de plantas, agentes de intensificação de culturas, fitoprotetores, bem como nutrientes para plantas e fertilizantes para plantas. Exemplos de parceiros de mistura adequados podem ser encontrados no Pesticide Manual, 15.a edição (publicado pelo British Crop Protection Council) . Tais misturas podem ser aplicadas a uma planta, material de propagação de plantas ou lócus de crescimento de plantas simultaneamente (por exemplo, como uma mistura pré-formulada ou uma mistura de tanque) ou sequencialmente em uma escala temporal adequada. A coaplicação de pesticidas com a presente invenção tem o benefício adicional de minimização do tempo gasto pelo agricultor na aplicação de produtos a culturas. A combinação também pode englobar traços vegetais específicos incorporados na planta usando quaisquer meios, por exemplo melhoramento convencional ou modificação genética.
[0125] A presente invenção proporciona também o uso de um composto da fórmula (I), (Ia), (lb), (Ic), (Id), (le), (If), (Ig), (Ih), (li), (Ij), (Ik), (Im), (In), (Io) ou (Ip), ou uma composição compreendendo um composto de acordo com a fórmula (I), (Ia), (lb), (Ic), (Id), (le), (If), (Ig), (Ih),
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56/100 (Ik), (Im), (In), (Io) ou (Ip) e um adjuvante de formulação agricolamente para melhoria da tolerância de uma planta ao estresse abiótico regulação ou melhoria do crescimento de uma planta promoção da germinação de sementes e/ou fitoproteção de uma planta contra efeitos fitotóxicos de químicos.
[0126]
É também proporcionado o uso de um composto composição ou mistura da presente invenção, para melhoria da tolerância de uma planta ao estresse abiótico, regulação ou melhoria do crescimento de uma planta promoção da germinação de sementes e/ou fitoproteção de uma planta contra efeitos de químicos.
[0127]
Os compostos da invenção podem ser preparados pelos seguintes métodos.
Esquema
Reacional 1
Lg
o
R*· R (III)
KA1
A3.
.2
R
O
X
Os compostos da fórmula podem preparados a partir de compostos da fórmula por reação com um composto da fórmula (II) e composto (III) em que Lg é um grupo lábil, na presença de uma base tal como tercbutilato de potássio ou terc-butilato de sódio na presença ou não de um éter coroa para ativar a base. A reação pode ser também realizada na presença de uma quantidade catalítica ou estequiométrica de sal de iodo, tal como iodeto de potássio ou iodeto de tetrabutilamônio. Os compostos da
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57/100 fórmula (I) podem ser preparados por um método similar ao descrito em WO 12/080115 e GB 1 591 374.
Esquema Reacional 2
[0129] O composto da fórmula (II) pode ser preparado a partir de um composto da fórmula (IV) via reação com um derivado de éster fórmico, tal como o formato de metila, na presença de uma base como di-isopropilamida de lítio, hidreto de sódio, terc-butilato de potássio ou terc-butilato de sódio ou um ácido de Lewis como TÍCI4 em combinação com uma base como a trietilamina. Alternativamente, compostos da fórmula (II) podem ser preparados a partir de um composto da fórmula (V) por hidrólise com um ácido, tal como cloreto de hidrogênio. Compostos da fórmula (V) podem ser preparados a partir de um composto da fórmula (IV) através da reação com um reagente de Bredereck (tercbutóxibis(dimetilamino)metano) em que R7/R8 é uma metila ou um análogo. Os compostos da fórmula (II) podem ser preparados por um método similar ao descrito em WO 12/080115 e GB 1 591 374 .
Esquema Reacional 3
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58/100
(VI) θ-R3
(IVa) θ-R3 [0130] O composto da fórmula (IVa) pode ser preparado a partir do composto da fórmula (VI) ou quaisquer isômeros relacionados através de reação de hidrogenação usando gás de hidrogênio em conjunto com uma fonte de metal tal como paládio, ródio ou platina, opcionalmente na presença de um ligando de fosfina.
Esquema Reacional 4
[0131] Em alternativa, o composto da fórmula (IVa) pode ser preparado a partir do composto da fórmula (IVb) usando um solvente alcoólico específico como o metanol ou terc-butanol e um ácido tal como o ácido sulfúrico ou clorídrico. O composto da fórmula (IVc) pode ser preparado a partir do composto da fórmula (IVb) usando um agente de cloração como o cloreto de tionila (SOCI2) ou cloreto de oxalila ((COCIH) e uma amina primária ou secundária específica (R4R5NH) . Em alternativa, o composto da fórmula (IVc) pode ser preparado a partir do composto da fórmula
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59/100 (VIb) usando diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIG) ou N-(3-Dimetilaminopropil)-N'etilcarbodiimida (EDAC · HCI) em conjunto com um aditivo como 1-Hidroxibenzotriazol (HOBt), Hidroxi-3,4-di-hidro-4oxo-1,2,3-benzotriazina (HODhbt), N-Hidroxisuccinimida (HOSu), l-Hidroxi-7-aza-lH-benzotriazol (HOAt) ou 4-(N,NDimetilamino)piridina (DMAP). Se R5 for hidrogênio, o composto da fórmula (IVc) pode ser transformado no composto da fórmula (IVd), em que R6 é um grupo alquila C1-C4 linear ou substituída como terc-butila, usando um anidro como dicarbonato de di-terc-butila, uma base como trimetilamina (Et3N) e um nucleófilo como 4-(dimetilamino)piridina (DMAP). 0 composto da fórmula (IVb) pode ser preparado a partir do composto da fórmula (IVa) usando uma solução aquosa de uma base como hidróxido de potássio, sódio ou sódio em conjunto com um solvente orgânico miscível como tetra-hidrofurano, metanol ou dioxano.
Esquema Reacional 5
(VII) [0132] Compostos de fórmula (VI) podem ser preparados a partir do composto da fórmula (VII) usando como 2-dietoxifosforilacetato de etila na presença de uma base como hidreto de sódio em um solvente orgânico tal como tetrahidrofurano. Em alternativa, o composto de fórmula (VI) pode ser preparado a partir do composto de fórmula (VI) usando 2Petição 870190023929, de 13/03/2019, pág. 73/120
60/100 bromoacetato de zinco e zinco em um solvente orgânico tal como tetra-hidrofurano.
Esquema Reacional 6
(lllb) [0133] Os compostos da fórmula (lllb) em que Lg é um grupo lábil, tal como halogênio, podem ser preparados a partir do composto da fórmula (VIII), por reação com um agente de cloração tal como cloreto de tionila, fosgênio ou 1-cloro-N, N,2-trimetil-l-propenilamina, ou um agente de bromação tal como o PBr3 ou brometo de tionila, na presença ou não de uma base tal como piridina. Os compostos da fórmula (III) em que Lg é um grupo lábil, tal como alquilsulfonila ou arilsulfonila, podem ser preparados a partir de um composto da fórmula (VIII) por reação com o cloreto de alquilsulfonila ou cloreto de arilsulfonila correspondente na presença de uma base tal como trietilamina ou piridina. Os compostos da fórmula (III) podem ser preparados por um método similar ao descrito em WO2015/128321.
Esquema Reacional 7
[0134] Um composto da Fórmula (VIII) pode ser preparado a partir de um composto da Fórmula (IX), por reação com um agente redutor tal como hidreto de diPetição 870190023929, de 13/03/2019, pág. 74/120
61/100 isopropilalumínio, cianoboroidreto de sódio ou boroidreto de sódio, opcionalmente como o tricloreto de na presença de um ácido de Lewis tal
Os compostos da fórmula (VIII) podem ser preparados por um método similar ao descrito em
WO2015/128321 .
Esquema Reacional 8
O
R
O
R (X) h2n-r6
O
R
R6
O
R (IX) [0135] Um composto da fórmula (IX) pode ser preparado a partir de um composto da fórmula (X) conhecido e comercialmente disponível por reação com uma amina da fórmula R9NH2 ou com o seu sal correspondente, por aquecimento em um solvente alcoólico ou ácido acético. Os compostos da fórmula (IX) podem ser preparados por um método similar ao descrito em WO2015/128321.
[0136] Os Exemplos que se seguem servem para ilustrar a invenção.
Síntese e Caracterização de Compostos [0137] As seguintes abreviaturas são usadas ao longo desta seção: s = singleto; s largo = singleto largo; d = dupleto; dd = dupleto duplo; td = tripleto duplo; d largo = dupleto largo; t = tripleto; td = tripleto duplo; t largo = tripleto largo; tt = tripleto triplo; q = quarteto; m = multipleto; Me = metila; Et = etila; Pr = propila; Bu = butila; DME = 1,2-dimetoxietano; THF = tetra-hidrofurano; P.f. = Ponto de fusão; TR = tempo de retenção, MH + = cátion molecular (isto é, peso molecular medido).
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62/100 [0138] Os seguintes métodos HPLC-MS foram utilizados para a análise dos compostos:
Método A: Os espectros foram registrados em um Espectrômetro de Massa ZQ da Waters (Espectrômetro de massa de quadripole simples) equipado com uma fonte de eletropulverização (Polaridade: íons positivos ou negativos, Capilar: 3,00 kV, Cone: 30,00 V, Extrator: 2,00 V, Temperatura da Fonte: 100 °C, Temperatura de Dessolvatação: 250 °C, Fluxo de Gás no Cone: 50 L/h, Fluxo de Gás de Dessolvatação: 400 L/h, Gama de massas: 100 até 900 Da) e um UPLC Acquity da Waters (Desgaseificador de solvente, bomba binária, compartimento da coluna aquecido e detector de arranjo de díodos. Coluna: Waters UPLC HSS T3, 1,8 pm, 30 x 2,1 mm, Temp: 60 °C; caudal 0,85 mL/min; Gama de Comprimentos de onda do DAD (nm) : 210 a 500) Gradiente de Solvente: A = H2O + MeOH 5% + HCOOH 0,05%, B = Acetonitrila + HCOOH 0,05%; gradiente: 0 min B a 10%; 0-1,2 min B a 100%; 1,2-1,50 min B a 100%.
Método B: Os espectros foram registrados em um Espectrômetro de Massa ZQ da Waters (Espectrômetro de massa de quadripole simples) equipado com uma fonte de eletropulverização (Polaridade: íons positivos ou negativos, Capilar: 3,00 kV, Cone: 30,00 V, Extrator: 2,00 V, Temperatura da Fonte: 100 °C, Temperatura de Dessolvatação: 250 °C, Fluxo do Gás no Cone: 50 L/h, Fluxo de Gás de Dessolvatação: 400 L/h, Gama de massas: 100 até 900 Da) e um UPLC Acquity da Waters (Desgaseificador de solvente, bomba binária, compartimento da coluna aquecido e detector de arranjo de díodos. Coluna: Waters UPLC HSS T3, 1,8 pm, 30 x 2,1 mm, Temp: 60 °C; caudal 0,85 mL/min; Gama de comprimentos de onda do DAD (nm) : 210
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63/100 a 500) Gradiente de Solvente: A = H2O + MeOH 5% + HCOOH 0,05%, B= Acetonitrila + HCOOH 0,05%; gradiente: 0 min B a 10%; 0-2,7 min B a 100%; 2,7-3,0 min B a 100%.
Exemplo 1: Preparação do composto de fórmula (VI-1-1/2)
O (EtO)2P(O)CH2CO2Et
NaH, THF (VII-1)
Sob argônio, 2-dietóxifosforilacetato (12 g, 54 mmol) foi adicionado a uma suspensão de hidreto de sódio (60% de massa, 2,3 g, 57 mmol) em 80 mL de tetra-hidrofurano seco. A mistura de reação foi então agitada por 15 minutos e foi adicionada gota a gota uma solução de composto de fórmula (VII-1) em 40 mL de tetra-hidrofurano. A mistura de reação foi então aguecida lentamente até à temperatura ambiente e agitada em refluxo. Após 16 horas, a solução foi vertida para uma solução de HCI aguosa (300 ml, IM) seguindo-se extração com acetato de etila. As frações orgânicas combinadas foram então lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo de reação bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel dando origem ao composto de fórmula (VI1) como um óleo amarelo e como uma mistura de isômeros em rendimento de 59% (5,4 g, 27 mmol). LCMS: TR 1,09 min; ES+ 203 (M+H+) ; 4H RMN (400 MHz, CDCI3) sinais significativos para o composto VI-1-1 (E) : δ ppm 6,47 (s 1, 1H) , 3,33 (m, 2H) , 3,10 (m, 1H) .
Um procedimento similar foi usado para preparar os seguintes compostos:
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LCMS (Método A): TR 1,06 min, ES+ 189 (M+H+) ; TR 1,17 min,
ES+ 510 (M+H+) ; 4H RMN (400 MHz, CDCI3) sinais significativos para o composto VI-76 (E): δ ppm 7,19-7,39 (m, 4H), 6,02 (m,
1H) , 4,22 (q, 2H) , 4,01 (s, 2H) , 1,31 (t, 3H) .
LCMS (Método A): TR 1,11 e 1,18 min, ES+ 217 (M+H+) ; 4H RMN (400 MHz, CDCI3) sinais significativos para o composto VI68-1 (E) : δ ppm 7, 00-7,47 (m, 3H) , 6,29 (m, 1H) , 4,23 (q,
2,29 (s,
3H) ,
1,33 (t, 3H) .
LCMS (Método A): TR 1,21 min, ES+ 271 (M+H+) ; 4H RMN (400
MHz, CDCI3) sinais significativos para o composto VI-70-1 (E) : δ ppm 7,34-7, 80 (m, 3H) , 6,36 (m, 1H) , 4,22 (q, 2H) , 3,35 (m, 2H) , 3,26 (m, 2H) , 1,34 (t, 3H) .
LCMS (Método A): TR 1,06 min, ES+ 247 (M+H+) ; 4H RMN (400
MHz, CDCI3) sinais significativos para o composto VI-66-1 (E): δ ppm 6,97 (s, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 6,07 (t, 1H) , 6,00 (s,
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2H) , 4,21 (q, 2H) , 3,27-3,33 (m, 2H) , 2,97 (m, 2H) , 1,32 (t,
3H) .
(VI-82-1) °-/
LCMS (Método A): TR 1,07 min, ES+ 209 (M+H+) ; RMN (400 MHz, CDCI3) sinais significativos para o composto VI-82-1(E): δ ppm 7,49 (d, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 5,94 (m, 1H) , 4,17 (q, 2H) .
(VI-86)
LCMS (Método A): TR 1,25 min, ES+ 209 (M+H+) (VI-74-1) (VI-74-2)
LCMS (Método A): TR 1,11 e 1,17 min
ES+ 217 (M+H+) (VI-94-2)
RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,63 (m, 1H) , 7,58 (m, 1H) ,
7,48 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 4,20 (q, 2H) , 3,70 (m, 2H) , 1,27 (t, 3H) .
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66/100
ο.
(VI-90-2) (VI-90-1)
LCMS (Método A): TR 1,00 e 1,07 min, ES+ 218 (M+H+)
o.
(VI-102-2)
o.
(VI-102-1)
LCMS (Método A): TR 1,15 e 1,22 min, ES+ 231 (M+H+)
o.
(VI-98-2) 4H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,31-7,36 (m, 1H) , 7,16-7,26 (m, 3H) , 5,93 (t 1, 1H) , 4,14 (q, 2H) , 3,48 (d 1, 2H) , 2,27 (m, 2H), 1,57 (s 1, 3H), 1,45 (s 1, 3H), 1,21 (t, 3H).
Exemplo 2: Preparação do composto de fórmula (VI-64)
I I
Zn, THF (VII-64) (VI-64)
Em um frasco selado, o composto conhecido de fórmula (VII-64) (W02008073452) (1,5 g, 7,8 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) e foi adicionado 2-bromoacetato de etila (2,6 g, 16 mmol) seguido de Zinco (1,5 g, 23 mmol). A resultante suspensão marrom foi então aquecida até 70°C, agitada durante 1 hora e extinta com uma solução aquosa saturada de NH4CI. 5 mL de uma solução aquosa de HC1 (4N) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante 5 minutos à temperatura ambiente. As fases foram então
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67/100 separadas seguidas de extração com acetato de etila e as frações orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O resíduo em bruto resultante foi purificado por cromatografia flash em silica gel e o composto de fórmula (VI-64) foi isolado em rendimento de 64% (1,3 g, 5,0 mmol). LCMS: TR 1,01 min; ES+ 263 (M+H+) ; RMN (400 MHz, CDC13) : δ ppm 7,00 (s, IH) , 6,85 (s, IH) , 6,12 (m, IH) , 4,22 (q, 2H) , 3,88 (s, 3H) , 3,92 (s, 3H) , 3,30 (m, 2H) , 3,02 (m, 2H) , 1,33 (t, 3H) .
Um procedimento similar foi usado para preparar os seguintes compostos:
O composto da fórmula (VI-72-1) e (VI-72-2) foi obtido como uma mistura de isômeros de acordo com o exemplo 1; LCMS (Método A): TR 1,14 e 1,19 min, ES- 279 (M-H+) e ES+ 271 (M+H+) ; 2H RMN (400 MHz, CDCI3) significativos para o composto VI-72-1 (E) : δ ppm 7,44-7,85 (m, 3H) , 6,38 (m, IH) , 4,23 (q, 2H) , 3,36 (m, 2H) , 3,13 (m, 2H) , 1,33 (t, 3H) .
Exemplo 3: Preparação do composto de fórmula (IVa-1)
ü :O
Sob atmosfera de argônio, compostos da fórmula (VI-11/2) (3,16 g, 15,6 mmol) foram dissolvidos em etanol e foi adicionado Pd/C (1,56 mmol). Argônio foi então substituído por hidrogênio por meio de dois ciclos de vácuo/H2 e a mistura de reação resultante foi agitada à temperatura
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68/100 ambiente sob atmosfera de hidrogênio (1 bar). Após 16 horas, a reação foi filtrada através de Celite® e o bolo de filtração foi lavado com etanol. A solução foi então concentrada sob vácuo dando origem ao composto de fórmula (IV-1) como um óleo amarelo em 91% de rendimento (2,9 g, 14 mmol).LCMS: TR 1,09 min; ES+ 205 (M+H+) ; 4H RMN (400 MHz, CDC13) : δ ppm 7,037,20 (m, 4H) , 4,11 (q, 2H) , 3,52 (m, IH) , 2, 65-2, 93 (m, 3H) , 2,26-2,40 (m, 2H) , 1,68 (m, IH) , 1,21 (t, 3H) .
Um procedimento similar foi usado para preparar os seguintes compostos:
(IVa-76)
LCMS: TR 1,05 min; ES+ 191 (M+H+) ; 4H RMN (400 MHz, CDCI3) : δ ppm 6, 99-7,30 (m, 4H) , 4,19 (q, 2H) , 3,84 (m, IH) , 3,44 (dd, IH), 2,85 (d 1, IH), 2,72 (m, 2H) , 1,28 (t, 3H) .
o (IVa-68)
LCMS: TR 1,16 min; ES+ 219 (M+H+) ; 4H RMN (400 MHz, CDCI3) : δ ppm 7,09 (m, IH) , 7,00 (m, 2H) , 4,18 (q, 2H) , 3,59 (m, IH) , 2,82-2, 92 (m, IH) , 2,71-2,82 (m, 2H) , 2,34-2,46 (m, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 1,75 (m, IH) , 1,28 (t, 3H) .
(IVa-70)
LCMS: TR 1,19 min; ES+ 273 (M+H+) ; 4H RMN (400 MHz, CDCI3) : δ ppm 7,44 (m, IH) , 7,35 (m, IH) , 7,26 (m, IH) , 4,19 (q, 2H) , 3,61 (m, IH) , 3, 08-3,20 (m, IH) , 2, 95-3-07 (m, IH) , 2,75 (dd, IH) , 2,38-2,52 (m, 2H) , 1,82 (m, IH) , 1,28 (t,
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69/100 (IVa-66)
LCMS: TR 1,05 min; ES+ 249 (M+H+) ; 4H RMN (400 MHz, CDC13) : δ ppm 6,68 (s 1, 1H) , 6,65 (s 1, 1H) , 5,91 (m, 2H) , 4,18 (q, 2H), 3,49 (m, 1H), 2,71-2,88 (m, 2H) , 2,67 (dd, 1H) , 2,332,43 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,28 (t, 3H).
(IVa-64) o^Z
LCMS: TR 1,00 min; ES+ 265 (M+H+) ; 4H RMN (400 MHz, CDCI3) : δ ppm 6,76 (s, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 4,18 (q, 2H) , 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,76-2, 94 (m, 2H), 2,71 (dd, 1H) , 2,332,46 (m, 2H), 1,77 (m, 1H), 1,28 (t, 3H).
(IVa-72) ο-Ύ
LCMS: TR 1,18 min ; ES+ 273 (M+H+) ; 4H RMN (400 MHz, CDCI3) : δ ppm 7,39-7,46 (m, 2H), 7,29-7,34 (m, 1H), 4,19 (m, 1H) , 3,63 (m, 1H), 2,85-3,04 (m, 2H), 2,77 (dd, 1H), 2,38-2,54 (m, 2H) , 1,82 (m, 1H) , 1,27 (t, 3H) .
(IVa-82)
LCMS : TR 1,07 min ; ES+ 211 (M+H+) ; 4H RMN (400 MHz, CDCI3) : δ ppm 7,20 (d, 1H) , 6,81 (d, 1H) , 4,22 (q, 2H) , 3,69 (m, 1H) , 2,85-2, 69 (m, 3H) , 2, 67-2,54 (m, 2H) , 2,19-2,10 (m, 1H) .
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70/100
4H RMN (400 MHz, CDCI3) : (Dados apresentados para ambos os diastereoisômeros) δ ppm 4,12 (q, 4H), 1,38-2,28 (m, 27H),
(IVa-74)
1,22-1,28 (m, 2H), 1,12 (s, 3H),
1,01 (s, 3H).
LCMS: TR 1,14 min;
ES+ 219 (M+H+) ;
4H RMN (400 MHz, CDCI3) :
δ ppm 7,03-7,19 (m
4H), 4,17 (q
2H), 3,35 (m, 1H), 2,732,70 (dd, 1H), 2,52 (dd, 1H) , 1, 65-1, 97 (m
2,83 (m, 2H)
3H) .
(IVa-94)
LCMS: TR 0,97 min;
ES+ 207 (M+H+) ;
4H RMN (400 MHz, CDCI3) :
δ ppm 7,10-7,20 (m
2H)
6,86 (m
1H) , 6,80 (m, 1H) , 4,75 (dd
1H)
4,18 (q
2H) , 3, 83-3, 92 (m, 1H) (t, 1H) , 4,26
2,58 (IVa-90)
LCMS: TR 1,01 (dd
1H), 1,28 (t, 3H) .
min;
ES+ 221 (M+H+) ;
4H RMN (400 MHz, CDCI3) :
δ ppm 7,07-7,14 (m
2H) , 6,86 (m
1H) , 6,80 (m, 1H) , 4,134,24 (m, 4H), 3,36 (m, 1H) , 2,79 (dd, 1H) , 2,52 (dd, 1H)
2,16 (m, 1H) , 1,79-1, 90 (m, 1H) , 1,28 (t, 3H) .
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71/100
ο.
(IVa-102)
LCMS: TR 1,19 min; ES+ 233 (M+H+) ; RMN (400 MHz, CDC13) : δ ppm) 7,05-7,17 (m, 4H), 4,13 (q, 2H), 3,48 (m, 1H), 2,762,97 (m, 3H) , 2,69 (dd, 1H) , 1, 66-1, 94 (m, 4H) , 1,47-1,64 (m, 2H) , 1,22 (t, 3H) .
(IVa-98)
LCMS: TR 1,21 min; ES+ 247 (M+H+) ; 7H RMN (400 MHz, CDCI3) : δ ppm) 7,35 (m, 1H), 7,10-7,22 (m, 3H), 4,20 (q, 2H), 3,36 (dq, 1H), 2,69 (dd, 1H), 2,57 (dd, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,79 (m, 1H) , 1, 67-1,75 (m, 1H) , 1,51-1,64 (m, 1H) , 1,24-1,36 (m, 9H) .
Exemplo 4: Preparação do composto de fórmula (IVb-28)
LiOH
THF/ HO / MeOH (IVa-1) (IVb-28) '0H [0139] Composto de fórmula (IVa-1) (9,3 g, 46 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (90 mL) e metanol (46 mL) e uma solução de hidróxido de litio (2,2 g, 91 mmol) em água (46 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo aquoso foi então acidificado usando uma solução aquosa de HCI (2M) e diluído com acetato de etila. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com solução
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72/100 salina, seca em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. Foi obtido o composto da fórmula (IVb-28) como um sólido branco em rendimento quantitativo (46 mmol). LCMS: TR 0,85 min; ES+ 177 (M+H+) ; 4H RMN (400 MHz, CDC13) : δ ppm 7,13-7,29 (m, 4H) , 3,60 (m, 1H) , 2,80-3, 02 (m, 3H) , 2,37-2,56 (m, 2H) , 1,73-1,85 (m, 1H).
Exemplo 4: Preparação do composto de fórmula (IVa-10)
MeOH, H2SO4
[0140] Composto da fórmula (IVb-28) (0,80 g, 4,5 mmol) foi dissolvido em metanol (14 mL) , ácido sulfúrico foi adicionado gota a gota (0,026 mL, 0,45 mmol) e a mistura de ração resultante foi agitada durante 16 horas a 70°C. Foi então adicionada água e o pH ajustado para 7/8 usando uma solução aquosa saturada de NaHCCb. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila e os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio e concentrados sob vácuo. O resíduo de reação em bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel e o composto de fórmula (IVa-10) foi obtido na forma de um óleo amarelo claro em rendimento de 98% (0,85 g, 4,47 mmol). 4H RMN (400 MHz, CDCI3) : δ ppm 7,12-7,34 (m, 4H) , 3,75 (s, 3H) , 3,62 (m, 1H) , 2,85-3, 02 (m, 2H) , 2,81 (dd, 1H), 2,36-2,52 (m, 2H), 1,77 (m, 1H).
Um procedimento similar foi usado para preparar o seguinte composto:
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73/100 4H RMN (400 MHz, CDC13) : δ ppm 7,16-7,28 (m, 4H) , 3,59 (m, IH) , 2,84-3, 02 (m, 2H) , 2,73 (IH, dd) , 2,34-2,46 (m,
2H) , 1,79 (m, IH) , 1,51 (s, 9H) .
Exemplo 5:
Preparação do de fórmula (IVc-37)
1- (COCI)2, DMF, CH2CI2
2- MeNH2, THF (IVb-28) composto
(IVc-37)
HN
OH [0141] Sob atmosfera de argônio, o composto da fórmula (IVb-28) (2,0, 11 mmol) e uma gota de dimetilformamida (DMF) foram dissolvidos em diclorometano (33 mL) e cloreto de oxalila (1,26 mL, 13,2 mmol) foi então adicionado gota a gota. A mistura de reação resultante foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente, purgada com nitrogênio e os compostos voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo em bruto resultante foi então dissolvido em tetrahidrofurano (THF, 22 mL) , a solução resfriada para 0°C, e metilamina (2M em THF, 16 mL, 33,0 mmol) foi cuidadosamente adicionada (gota a gota) durante 10 minutos. A mistura de reação foi aquecida lentamente até à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A suspensão foi então diluída com diclorometano e lavada com uma solução aquosa de HC1 (0,5M). As fases foram separadas e a fase orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo de reação bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel dando origem ao composto da fórmula (IVc-37) na forma de um sólido bege em rendimento de 96% (2,0 g, 11 mmol). LCMS: TR 0,75 min; ES+ 190 (M+H+) ; 4H RMN (400 MHz, CDCI3) : δ ppm 7,147,27 (m, 4H) , 5,42 (s 1, IH) , 3,67 (m, IH) , 2,80-3,01 (m,
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5H), 2,63 (dd, 1H), 2,40 (m, 1H) , 2,31 (dd
1H), 1,76 (m
1H) .
Exemplo 6: Preparação do composto de fórmula (IVd-37)
{SVc-371
BtscjQ, DfeiAF', EtsN
----------------
[0142] Composto da fórmula (IVc-37) (0,58 g, 2,85 mmol) foi dissolvido em diclorometano, B0C2O (1,3 g, 5,87 mmol), EtsN (0,50 mL, 3,52 mmol) e DMAP (0,04 g, 0,29 mmol) foi adicionado e a solução resultante agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então diluída com diclorometano e lavada com uma solução aquosa de
HC1 (0,5M), uma solução aquosa saturada de NaHCOs e solução salina. As fases foram separadas e a fase orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O óleo amarelo em bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel dando origem ao composto de fórmula (IVd-37) na forma de um óleo amarelo em rendimento de 97% (0,87 g, 2,86 mmo1).
RMN (400 MHz
CDCI3) : δ ppm
7,11-7,28 (m
4H) , 3,67 (m
1H) , 3,38 (dd, 1H), 3,18
3H), 2,80-3,03 (m, 3H)
2,41 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,51 (s 1, 9H).
Preparação do composto de fórmula (Ila-l)
Exemplo 7:
ermato de etila. TtCk. E LM
Hirl-srernefaae
[0143] Composto da fórmula (Iva-1) (1,0 g, 4,89 mmol) foi dissolvido em diclorometano (14,7 mL) e foi adicionado formato de etila. A mistura de reação resultante
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75/100 foi resfriada para 0°C e TÍC14 (1,07 mL, 9,79 mmol) foi adicionado gota a gota seguido de adição lenta de EtsN (1,63 mL, 11,7 mmol). A solução resultante foi então agitada durante 1,5 horas a 0°C, diluída com diclorometano e extinta com água gelada. A fase orgânica foi lavada com três vezes com água, seca em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo de reação bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel dando origem ao composto da fórmula (IlaI)) na forma de um óleo amarelo (mistura de isômeros, Z/Eenol e aldeído) em rendimento de 96% (1,15 g, 4,70 mmol). LCMS : TR 1,17 min; ES-231 (M-H+) .
Um procedimento similar foi usado para preparar os seguintes compostos:
Compostos LCMS (método A)
HO-4 (IIa-76) 1,16 min ; 217 (M-H+)
çf3 (IIa-70) 1,26 min ; 299 (M-H+)
0 (IIa-68) 1,25 min ; 245 (M-H+)
<Tl) (IIa-66) 1, 14 min ; 275 (M-H+)
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\ (IIa-64) 1,09 min ; 291 (M-H+)
fuCO F7^C° HO—7 Q^/ (IIa-72) 1,23 min ; 301 (M+H+)
0 O— (IIa-10) 1,10 min ; 217 (M-H+)
* \ O (IIa-82) 1,16 min ; 237 (M-H+)
Ύ o Ηθ/^ °Λ (IIa-86) 1,32 min ; 237 (M-H+)
(IIa-74) 0, 91 min ; 233 (M+H+)
? 0 ΗΟ'^°-ξ (IIa-94) 1,03 min ; 233 (M-H+)
°*Λ (IIa-90) 1,09 min ; 248 (M-H+)
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L· ° (Ila- 1,24 min ; 259 (M-H+)
HO-* °^\ 102)
L . ° (IIa-98) 1,30 min ; 273 (M-H+)
HO^ °^\
Exemplo 8: Preparação do composto de fórmula (IIa-19)
[0144] Composto da fórmula (Iva-19) (0,2 g, 0,86 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2,6 mL) , a solução resfriada para -78°C e uma solução de di-isopropilamida de litio (0,16 mL, 1,3 mmol) foi adicionada lentamente gota a gota. Após 30 min a -78°C, formato de etila (0,19 g, 2,58 mmol) foi adicionado gota a gota e se permitiu que a mistura de reação resultante aquecesse até à temperatura ambiente, sendo agitada de seguida por 3 horas. A reação foi então diluída com acetato de etila e extinta com uma solução aquosa de HCI (0,50 M) até atingir pH 6. As fases foram separadas, a fase aquosa extraída com acetato de etila e as frações orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, concentradas sob vácuo, dando origem ao composto de fórmula (IIa-19) na forma de um óleo laranja em 93% de rendimento (0,22 g, 0,80 mmol). LCMS : TR 1,30 min; ES- 259 (M-H+) .
Exemplo 9: Preparação do composto de fórmula (IId-37)
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[0145] Composto da fórmula (IVd-37) (0,37 g,
1,28 mmol) foi tratado com reagente de Bredereck (1,24 g,
1,47 mL, 4,39 mmol) e a mistura de reação foi aquecida até 100°C e agitada durante 9 horas. A mistura de reação foi então diluída com acetato de etila (90 ml) e lavada com água (35 mL) e solução salina (35 mL) . As fases foram separadas e a fase orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo dando origem ao composto de fórmula (Vd-37) como um óleo marrom em bruto em 87% de rendimento (0,48 g, 1,11 mmol) que foi processado na etapa seguinte sem purificação adicional.
O composto da fórmula (Vd-37) (0,48 g, 1,11 mmol) foi dissolvido em dioxano (4,5 mL), HCI aquoso (1M, 1,11 mmol) foi adicionado e a solução resultante foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. Foi adicionada uma solução aquosa de NaHCOs seguida de acetato de etila (30 mL) . Após agitação vigorosa durante 5 minutos, as fases foram separadas
e a fração orgânica foi lavada com solução salina, seca em
sulfato de sódio e concentrada sob vácuo, dando origem ao
composto de fórmula (IId-37) (0,3 g, 0,97 mmol) que foi
processado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Exemplo 10: Preparação do composto de fórmula (1-1)
tBuOK, DME
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79/100 [0146]
Composto da fórmula (IIa-1) (0,15 g
0,61 mmol) foi dissolvido em 1,2-dimetoxietano anidro (4 mL) , a solução resultante resfriada para 0°C, sendo então adicionado tBuOK (0,08 g, 0,73 mmol). Após 10 minutos a 0°C, o composto conhecido de fórmula (IIIa-1) (0,1 g, 0,74 mmol) foi adicionado na forma de uma solução de 1 mL de DME. A mistura de reação foi então aguecida lentamente até à temperatura ambiente. Após 16 horas, foi adicionada uma solução saturada aguosa de NH4C1 e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos em sulfato de sódio e concentrados sob vácuo. O resíduo de reação bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel dando origem ao composto de fórmula (I—1) como um óleo incolor e como uma mistura de diastereoisômeros em rendimento de 60% (0,12 g, 0,36 mmol). LCMS: TR 1,09 min; ES+ (M+H+) ; 4H RMN (400 MHz, CDCI3) Dados apresentados para um diastereoisômero: δ ppm 7,56 (s 1, 1H) , 6,86-7,13 (m, 4H) , 6,74 (m, 1H) , 6,01 (s 1, 1H) , 4,38 (m, 1H) , 4,03 (g, 2H) , 2,91-3,01 (m, 1H) , 2,77-2,88 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,89 (m, 3H), 1,09 (t, 3H) .
Um procedimento similar foi usado para preparar os seguintes compostos:
Usando o composto conhecido 2-cloro-3, 4-dimetil-2H-furan-5ona (IIIa-2) (WO 2012/056113) . LCMS: TR 1,13 min; ES+ 343
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80/100 (M+H+) ; 4H RMN (400 MHz, CDCI3) Dados apresentados para os dois diastereoisômeros: δ ppm 7,58 (s 1, 1H) , 7,53 (s 1, 1H), 6,87-7,13 (m, 8H), 5,79 (s 1, 1H), 5,65 (s 1, 1H), 4,38 (t 1, 2H) , 4,09 (q, 2H) , 4,02 (m, 2H) , 2,75-3,01 (m, 4H) , 2,19-2,30 (m, 2H), 1,99-2,12 (m, 2H), 1,76 (s 1, 3H), 1,74 (s 1, 3H) , 1,50 (s 1, 3H) , 1,48 (s 1, 3H) , 1,15 (t, 3H) , 1, 07 (t, 3H) .
Usando o composto (IIIa-1). LCMS: TR 1,03 min; ES+ 315 (M+H+) ; 4H RMN (400 MHz, CDCI3) Dados apresentados para os dois diastereoisômeros: δ ppm 7,65 (s 1, 1H) , 7,63 (s 1, 1H) , 6, 96-7,24 (m, 8H) , 6,81 (m, 1H) , 6,65 (m, 1H) , 6,08 (m,
1H) , 6,00 (m, 1H) , 4,47 (td, 2H) , 3,69 (s, 3H) , 3,66 (s,
3H) , 3,01-3,11 (m, 2H) , 2,86-2, 97 (m, 2H) , 2,28-2,38 (m,
2H), 2,13-2,23 (m, 2H), 1,98 (m, 6H),
Usando o composto (IIIa-2). LCMS: TR 1,07 min; ES+ 329 (M+H+) ; 4H RMN (400 MHz, CDCI3) Dados apresentados para os dois diastereoisômeros: δ ppm 7,67 (s 1, 1H) , 7,62 (s 1, 1H), 6,97-7,23 (m, 8H), 5,87 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,48 (m,
2H) , 3,73 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,86-3,12 (m, 4H),2,302,40 (m, 2H) , 2,09-2,24 (m, 2H) , 1,88 (s 1, 3H) , 1,85(s 1,
3H) , 1,83 (s 1 3H) , 1,56 (m,3H) .
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Usando o composto (IIIa-1). LCMS: TR 1,15 min; ES+ 343 (M+H+) ; 4H RMN (400 MHz, CDCI3) Dados apresentados para os dois diastereoisômeros: δ ppm 7,61 (s 1, 1H) , 7,60 (s1,
1H) , 6, 97-7, 04 (m, 2H) , 6, 89-6, 96 (m, 2H) , 6,77-6, 85(m,
3H) , 6,66 (m, 1H) , 6,09 (s 1, 1H) , 6,00 (s 1, 1H) , 4,46(m,
2H) , 4,02-4,14 (m, 4H) , 2, 92-3, 04 (m, 2H) , 2,73-2,84(m,
2H), 2,24 (s 1, 6H), 2,07-2,38 (m, 4H), 1,97 (m, 6H), 1,15 (q, 3H) , 1,14 (q, 3H) .
O
Usando o composto (IIIa-2). LCMS: TR 1,19 min; ES+ 357 (M+H+) ; 4H RMN (400 MHz, CDCI3) Dados apresentados para os dois diastereoisômeros: δ ppm 7,63 (s 1, 1H) , 7,60 (s 1, 1H) , 6, 96-7,05 (m, 2H) , 6, 88-6, 95 (m, 2H) , 6,77-6, 87 (m, 2H), 5,87 (s 1, 1H), 5,73 (s 1, 1H), 4,46 (m, 2H), 4,03-4,19 (m, 4H), 2,87-3,05 (m, 2H), 2,71-2,85 (m, 2H), 2,24 (s, 3H),
2,23 (s, 3H), 1,94-2,40 (m, 4H), 1,84 (s, 3H), 1,82 (s, 3H),
1,57 (s, 3H) , 1,54 (s, 3H) , 1,22 (t, 3H) , 1,14 (t, 3H) .
O
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Usando o composto (IIIa-1). LCMS: TR 1,16 min; ES+ 397 (M+H+) ; 4H RMN (400 MHz, CDCI3) Dados apresentados para os dois diastereoisômeros: δ ppm 7,66 (s 1, 1H) , 7,65 (s 1, 1H), 7,38 (s 1, 1H), 7,37 (s 1, 1H), 7,28 (s 1, 1H), 7,26 (s 1, 1H) , 7,23 (s 1, 1H) , 7,19 (s 1, 1H) , 6,84 (m, 1H) , 6,61 (m, 1H) , 6,11 (m, 1H) , 6,00 (m, 1H) , 4,46 (t, 2H) , 4,01-418 (m, 4H) , 3,00,3,15 (m, 2H) , 2,87-2, 99 (m, 2H) , 2,32-2,44 (m, 2H) , 2,09-2,27 (m, 4H) , 1,98 (m, 3H) , 1,95 (m, 3H) , 1,18 (m, 3H) , 1, 12 (m, 3H) .
Usando o composto (IIIa-2). LCMS: TR 1,19 min; 419 ES- (ΜΗ4); 4H RMN (400 MHz, CDCI3) Dados apresentados para os dois diastereoisômeros: δ ppm 7,68 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,38 (s 1, 1H), 7,36 (s 1, 1H), 7,24-7,31 (m, 3H), 7,19 (s 1, 1H), 5,89 (s 1, 1H) , 5,72 (s 1, 1H) , 4,47 (t, 2H) , 4,19 (q, 2H) , 4,03-4,15 (m, 2H) , 2,86-3,15 (m, 4H) , 2,34-2,45 (m, 2H) , 2,05-2,29 (m, 2H), 1,87 (s 1, 3H), 1,85 (s 1, 3H), 1,80 (s 1, 3H) , 1,46 (s 1, 3H) , 1,25 (t, 3H) , 1,14 (t, 3H) .
Usando o composto (IIIa-1) . 4H RMN (400 MHz, CDCI3) Dados apresentados para os dois diastereoisômeros: δ ppm 7,60 (s 1, 1H), 7,58 (s 1, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,75 (m, 1H) , 6,72 (s 1, 2H) , 6,53 (s 1, 1H) , 6,49 (s 1, 1H) , 6,10 (m, 1H) , 6,03 (m, 1H) , 4,41 (td, 2H) , 4,05-4,14 (m, 4H) , 3,85 (s, 2H) ,
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3,84 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 3,79 (s, 3H) , 2, 94-3, 03 (m, 2H) ,
2,79-2, 90 (m, 2H) , 2,32 (m, 2H) , 2,11-2,21 (m, 2H) , 1,98 (m, 6H) , 1, 17 (t, 3H) , 1, 15 (t, 3H) .
o
Usando o composto (IIIa-2). LCMS: TR 1,04 min; 402 ES + (M+H+) ; RMN (400 MHz, CDCI3) Dados apresentados para os dois diastereoisômeros: δ ppm 7,63 (s 1, 1H) , 7,57 (s 1, 1H), 6,72 (s 1, 2H), 6,55 (s 1, 1H), 6,50 (s 1, 1H), 5,87 (s 1, 1H) , 5,76 (s 1, 1H) , 4,42 (t, 2H) , 4,06-4-19 (m, 4H) , 3,84 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,78-3,02 (m, 4H), 2,28-2,40 (m, 2H), 2,08-2,20 (m, 2H) , 1,88 (s 1, 3H), 1,84 (s 1, 3H) , 1,83 (s 1, 3H) , 1,68 (s 1, 3H) , 1,22 (t, 3H) , 1, 17 (t, 2H) .
O
Usando o composto (IIIa-1). LCMS: TR 1,06 min; 373 ES + (M+H+) ; 2H RMN (400 MHz, CDCI3) Dados apresentados para os dois diastereoisômeros: δ ppm 7,61 (s 1, 1H) , 7,59 (s 1, 1H) , 6,86 (m, 1H) , 6,77 (m, 1H) , 6,64 (s 1, 1H) , 6,63 (s 1, 1H) , 6,46 (s 1, 1H) , 6,43 (s 1, 1H) , 6,09 (m, 1H) , 6,03 (m, 1H) , 5, 86-5, 90 (m, 4H) , 4,35 (t, 2H) , 4,05-4,16 (m, 4H) , 2, 88,2-97 (m, 2H) , 2,13-2,23 (m, 2H) , 1,99 (m, 6H) , 1,19 (t, 3H), 1,18 (t, 3H).
Petição 870190023929, de 13/03/2019, pág. 97/120
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Usando ο composto (IIIa-1). LCMS: TR 1,19 min; ES+ 397 (M+H+) ; 4H RMN (400 MHz, CDCI3) Dados apresentados para os dois diastereoisômeros: δ ppm 7,64 (s 1, 1H) , 7,60 (s 1, 1H), 7,33-7,42 (m, 1H), 7,13-7,22 (m, 2H), 6,77 (s 1, 1H), 6,86 (s 1, 1H) , 6,04 (s 1, 1H) , 6,00 (s 1, 1H) , 4,48 (m, 2H) , 4,10 (q, 4H), 3,17-3,30 (m, 2H) , 2, 96-3, 09 (m, 2H) , 2,39 (m, 2H) , 2,15 (m, 2H) , 1,97 (s, 3H) , 1,93 (s, 3H) , 1,15 (t, 6H) .
o
Usando o composto (IIIa-1). LCMS: TR 1,07 min; ES+ 315 (M+H+) ; 4H RMN (400 MHz, CDCI3) Dados apresentados para os dois diastereoisômeros: δ ppm 7,55 (s 1, 1H) , 7,54 (s 1, 1H) , 7, 09-7,20 (m, 2H) , 6, 97-7, 04 (m, 2H) , 6,80 (m , 1H) , 6,70 (m, 1H) , 6,03 (m, 1H) , 6,00 (m, 1H) , 4,58 (m, 1H) , 4,074,17 (m, 4H) , 3,44-3,53 (m, 2H) , 3,26 (td, 2H) , 1,96-2,00 (m, 6H) , 1,17 (t, 3H) , 1,16 (t, 3H) .
O
Petição 870190023929, de 13/03/2019, pág. 98/120
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Usando o composto (IIIa-1). 4H RMN (400 MHz, CDCI3) Dados apresentados para os dois diastereoisômeros: δ ppm 7,55 (s, 2H) , 7,16-7,22 (m, 2H) , 7,08-7,14 (m, 4H) , 6, 96-7, 04 (m, 2H) , 6,85 (m, 1H) , 6,72 (m, 1H) , 6,11 (m, 1H) , 6,03 (m, 1H) , 4,44 (m, 2H), 2,87-3,07 (m, 4H), 2,26-2,36 (m, 2H), 2,122,24 (m, 2H), 1,99 (m, 6H), 1,31 (s, 9H), 1,27 (s, 9H).
O
Usando o composto (IIIa-2). 4H RMN (400 MHz, CDCI3) Dados apresentados para os dois diastereoisômeros:: δ ppm 7,56 (s 1, 1H), 7,55 (s 1, 1H), 6,97-7,21 (m, 81H), 5,89 (s 1, 1H), 5,77 (s 1, 1H) , 4,45 (t 1, 2H) , 2,95 (m, 2H) , 2,28-2,38 (m, 2H), 2,03-2,24 (m, 4H), 1,93 (s 1, 3H), 1,86 (s 1, 3H), 1,84 (s 1, 3H), 1,64 (s 1, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,29 (s, 9H).
O
Usando o composto (IIIa-1). LCMS: TR 1,06 min; ES+ 335 (M+H+) ; 4H RMN (400 MHz, CDCI3) Dados apresentados para os dois diastereoisômeros: δ ppm 7,53 (s 1, 1H) , 7,51 (s 1, 1H) , 7,13 (m, 2H) , 6,87 (m, 1H) , 6,73 (m, 2H) , 6,69 (m, 1H) ,
6,08 (m, 1H) , 5,98 (m, 1H) , 4,53-4,46 (m, 2H) , 4,19-4,07 (m,
4H) , 2, 93-2,80 (m, 2H) , 2,79-2, 66 (m, 4H) , 2,53-2,42 (m,
2H) , 1,99 (m, 3H) , 1,98 (m, 3H) , 1,22 (t, 3H) , 1,18 (t, 3H) .
Petição 870190023929, de 13/03/2019, pág. 99/120
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Usando o composto (IIIa-2). LCMS: TR 1,11 min; ES+ 349 (M+H+) ; 4H RMN (400 MHz, CDCI3) Dados apresentados para os dois diastereoisômeros:: δ ppm 7,57 (s, IH), 7,51 (s, IH),
7,12 (m, IH), 6,72 (m, IH), 5,87 (s 1, IH), 5,75 (s 1, IH) , 4,48-4,55 (m, 2H) , 4, 08-4,22 (m, 4H) , 2, 66-2,83 (m, 6H) ,
2,39-2,55 (m, 2H) , 1,93 (m,
1,68 (m, 3H) , 1,26 (t, 3H) ,
3H) , 1,86 (m, 3H) , 1,84 (m, 3H) ,
1,20 (t, 3H) .
(1-86) obtido e isolado como uma
LCMS: TR 1,21 min; ES+ 335
Usando o composto (IIIa-1).
mistura de diastereoisômeros.
(M+H+) .
o
Usando o composto (IIIa-1).
1,12 min; ES+ 343 (M+H+) ;
4H RMN (400 MHz, CDCI3) LCMS: TR 4H RMN (400 MHz, CDCI3) Dados apresentados para os dois diastereoisômeros:: δ ppm 7,62 (s,
IH) , 7,61 (s, IH) , 6,91-7,06
IH) , 6,08 (m, IH), 5,96 (m,
4,10 (m, 4H), 2,69-2,88 (m, (t, 3H), 1,10 (t, 3H) .
(m, 8H) , 6,80 (m, IH) , 6,62 (m,
IH), 4,11-4,18 (m, 2H), 4,004H) , 1, 89-1, 99 (m, 12H) , 1,14
Petição 870190023929, de 13/03/2019, pág. 100/120
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Usando o composto (IIIa-2) . 2H RMN (400 MHz, CDCI3) LCMS: TR
1,16 min; ES+ 357 (M+H+) ; 2H RMN (400 MHz
CDCI3) Dados apresentados para os dois diastereoisômeros:: δ ppm 7,62 (s
IH) , 7,60 (s, IH) , 6, 92-7,05 (m, 8H) , 5,86 (s
1, IH), 5,71 (s 1, IH), 4,00-4,20 (m, 6H), 2,70-2,87 (m, 4H), 1,87-2,00
1,80-1,85 (m, 6H) , 1, 64-1,76 (m
2H)
1,54 (m, 3H) (m, 9H)
1, 12 (t, 3H) .
Usando o composto (Illb, WO2015/128321) .
LCMS :
TR 1,31 min;
ES- 538 (M-H+) ; 2H
RMN (400 MHz, CDC13)
Dados apresentados para os dois diastereoisômeros: δ ppm 8,16 (s
1, 4H) , 7,69 (s 1
IH) , 7,66 (s
1, IH), 7,36 (s, IH), 7,31 (s, IH), 7,127,17 (m
2H)
7,06 (m
2H)
6, 97-7,03 (m, IH)
6,94 (m, IH)
6,80 (m
IH)
6,74 (m
IH)
6,66 (m, IH), 6,59 (m, IH) , 6,18 (m, IH)
6, 11 (m, IH)
4,41 (m, 2H) , 3,95-4,09 (m, 4H), 2,793,04 (m
4H)
2,19-2,29 (m
IH), 1,95-2,12 (m
9H) , 1,09 (t (t
3H) , 1,03
Petição 870190023929, de 13/03/2019, pág. 101/120
88/100
Usando o composto (IIIa-1). 7H RMN (400 MHz, CDCI3) LCMS: TR 0,98 min; ES+ 331 (M+H+) ; 7H RMN (400 MHz, CDCI3) Dados apresentados para os dois diastereoisômeros:: δ ppm 7,66 (s 1, 1H) , 7,63 (s 1, 1H) , 7,06-7,14 (m, 2H) , 6, 98-7,05 (m,
2H) , 6,73-6, 85 (m, 5H) , 6,68 (m, 1H) , 6,10 (m, 1H) , 6,00(m,
1H) , 4,77-4,85 (m, 2H) , 4, 67-4,75 (m, 2H) , 4,45-4,52(m,
2H) , 4, 08-4,22 (m, 4H) , 2,00 (m, 3H) , 1,98 (m, 3H) , 1,20(t,
3H) , 1,17 (t, 3H) .
O
Usando o composto (IIIa-2). 7H RMN (400 MHz, CDCI3) LCMS: TR 1,02 min; ES+ 345 (M+H+) ; 7H RMN (400 MHz, CDCI3) Dados apresentados para os dois diastereoisômeros:: δ ppm 7,70 (s 1, 1H) , 7,63 (s 1, 1H) , 6,98-7,14 (m, 4H) , 6,71-6,86 (m, 4H), 5,87 (s 1, 1H), 5,76 (s 1, 1H), 4,78-4,88 (m, 2H), 4,674,77 (m, 2H) , 4,41-4,52 (m, 2H) , 4,10-4,20 (m, 4H) , 1,91 (m, 3H) , 1,86 (m, 3H) , 1,85 (m, 3H) , 1,64 (m, 3H) , 1,28 (t, 3H) , 1,20 (t, 3H) .
O
Usando o composto (IIIa-1) . 7H RMN (400 MHz, CDCI3) LCMS: TR
1,01 min; ES+ 345 (M+H+) ; 7H RMN (400 MHz, CDCI3) Dados apresentados para os dois diastereoisômeros:: δ ppm 7,66 (s
1, 1H) , 7,63 (s 1, 1H) , 6, 99-7, 09 (m, 2H) , 6, 88-6, 96 (m,
2H) , 6,71-6,81 (m, 5H) , 6,50 (m, 1H) , 6,04 (m, 1H) , 5,90 (m,
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1H), 4,04-4,34 (m, 10H), 2,22-2,36 (m, 2H), 1,92-2,02 (m,
8H) , 1, 18 (t, 3H), 1,15 (t, 3H) .
Usando o composto (IIIa-2) . 4H RMN (400 MHz, CDC13) LCMS: TR
1,04 min; ES+ 359 (M+H+) ; 4H RMN (400 MHz, CDCI3) Dados apresentados para os dois diastereoisômeros: δ ppm 7,66 (s 1, 1H) , 7,62 (s 1, 1H) , 6, 95-7,06 (m, 3H) , 6,91 (m, 1H) , 6,70-6,81 (m, 3H), 5,82 (s 1, 1H), 5,66 (s 1, 1H), 4,05-4,32 (m, 10H), 2,17-2,32 (m, 2H) , 1, 93-2,05 (m, 2H) , 1,87 (m,
1,47 (m, 3H) , 1,25 (t, 3H) , 1,17 (t, 3H) .
Usando o composto (IIIa-1) . 4H RMN (400 MHz, CDCI3) LCMS: TR
1,13 min; ES+ 357 (M+H+) ; 4H RMN (400 MHz, CDCI3) Dados apresentados para os dois diastereoisômeros:: δ ppm 7,74 (s
1, 1H) , 7,72 (s 1, 1H) , 7
2H) , 6,84 (m, 2H) , 6,11 (m,
2H) , 4,18 (m, 4H), 2,73-3,
1,29-1,42 (m, 2H) , 1,27 (t, ,04-7,14 (m, 6H) , 6, 94-7, 00 (m,
1H) , 6,08 (m, 1H) , 4,23-4,29 (m, (m, 5H) , 1,83-2,04 (m, 15H) ,
3H) , 1,26 (t, 3H) .
Usando o composto (IIIa-2).
1,17 min; ES+ 371 (M+H+) ;
4H RMN (400 MHz, CDCI3) LCMS: TR 4H RMN (400 MHz, CDCI3) Dados
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90/100 apresentados para os dois diastereoisômeros::
δ ppm 7,76 (s
1, IH), 7,73
IH)
7,03-7,13 (m, 6H)
6,96-7,01 (m
2H), 5,90 (s 1, IH)
5, 88 (s 1, IH), 4,25-4,30 (m, 2H) , 4,18 (q, 4H), 2,89-3,01 (m, 2H), 2,74-2,86 (m, 2H)
1,81-2,03
(m, 2H), 1,27 (t
RMN (400 MHz, CDC13) LCMS:
TR
Usando o composto
(M+H+)
Usando o composto (IIIa-2)
RMN (400 MHz, CDCI3) LCMS:
TR
1,23 min; ES+ 385
Exemplo 10:
(M+H+)
fórmula
Composto da
0,74 mL) [0147] mmol) foi a solução (IId-37) (0,27 dissolvido em 1,2-dimetoxietano anidro resultante resfriada para 0°C, sendo então adicionado tBuOK (0,10 g, 0,89 mmol). Após 10 minutos a 0°C, o composto conhecido de fórmula (IIIa-1) (0,11 g, 0,89 mmol) foi adicionado na forma de uma solução em 1,4 mL de DME. A
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91/100 mistura de reação foi então aquecida lentamente até à temperatura ambiente. Após 3 horas, foi adicionada uma solução saturada aquosa de NH4C1 e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos em sulfato de sódio e concentrados sob vácuo. O resíduo de reação em bruto foi purificado e os isômeros separados por cromatografia flash em silica gel, dando origem ao composto de fórmula (1-37-1) (0,033 g, 0,10 mmol) e ao composto de fórmula (1-37-2) (0, 087 g, 0,28 mmol) em 14 e 37% de rendimento, respectivamente.
Composto de fórmula (1-37-1)LCMS: TR 0,88 min; ES+ 314
(M+H4 ) ; 4H RMN (400 MHz, CDCI3) Dados apresentados para os
dois diastereoisômeros: δ ppm 7,52 (s, 2H) , 7, 07-7,23 (m,
8H) , 6,87 (m, 1H) , 6,84 (m, 1H) , 6,14 (m, 1H) , 6,11 (m, 1H) ,
4, 99 (m, 2H) , 4,56 (m, 2H) , 2,86-3, 06 (m, 4H) , 2,61-2,65 (m,
6H) , 2,27-2,40 (m, 2H), 1,94-2,06 (m, 8H). Composto de fórmula (1-37-2)LCMS: TR 0,87 min; ES+ 314
(M+H4 ) ; 4H RMN (400 MHz, CDCI3) Dados apresentados para os
dois diastereoisômeros: δ ppm 7, 09-7,26 (m, 8H) , 6,87 (m,
2H) , 6,64 (s 1, 1H) , 6,55 (s 1, 1H) , 6,20 (s, 1H) , 6,19 (s,
1H) , 5,93 (m, 1H) , 5,90 (m, 1H) , 4,37 (m, 2H) , 2,79-3, 00 (m,
10H) , . 2,48 (m, 2H) , 1,98 (s 1, 6H) , 1, 84-1, 94 (m, 2H) . Foi usado um procedimento idêntico para preparar
compostos de fórmula (1-55-1/2) usando intermediário (Illb,
WO2015/128321) :
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(1-55-2) CF3
LCMS (1-55-1): TR 1,12 min; ES- 523 (M-H+) ; LCMS (1-55-2):
TR 1,16 min; ES- 523 (M-H+) ;
Uma via sintética similar foi usada para preparar os [0148] Para números de compostos com um sufixo, o sufixo se refere a formas isoméricas diferentes, por exemplo 1-49-1 e 1-49-2 se referem aos isômeros E e Z respectivamente de composto 1-49.
Composto da fórmula (1-49-1) ο
LCMS: TR 0,91 min; ES+ 328 (M+H+) ; 4H RMN (400 MHz, CDC13)
Dados apresentados para os dois diastereoisômeros: δ ppm 7,08-7,23 (m, 8H) , 6,79 (m, 2H) , 6,48 (s 1, 2H) , 6,01 (m, 2H) , 4,34 (t, 2H) , 2,80-3, 03 (m, 4H) , 2,94 (s 1, 12H) , 2,302,40 (m, 2H) , 2,06-2,16 (m, 2H) , 1,95 (m, 6H) .
Composto da fórmula (1-49-2)
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93/100
LCMS: TR 0,88 min; ES+ 328 (M+H+) ; 4H RMN (400 MHz, CDC13)
Dados apresentados para os dois diastereoisômeros: δ ppm
7,13- -7,32 (8H), 6,84 (m, 2H) , 6, 00 (m, 1H) , 5,95 (m, 1H) ,
5, 90 (m, 1H), 5, 88 (m, 1H) , 4,08 (m, 1H) , 3,98 (m, 1H) , 2,76-
3,04 (m, 4H) , 2 ,97 (s 1, 3H) , 2, 95 (s 1, 3H) , 2,91 (s 1,
3H) , 2,89 (s 1, 3H), 2,26-2,38 (m, 2H) , 2,01-2,16 (m, 2H),
1, 95 (m, 6H) .
Exemplo Bl - Germinação de sementes de milho [0149] O efeito de compostos de fórmula (I) na germinação de sementes de milho NK Falkone 2015 sob estresse devido a frio foi avaliado do modo seguinte. Sementes de milho NK Falkone foram separadas pelo tamanho usando 2 peneiras, uma excluindo sementes muito grandes e a outra com furos redondos com diâmetro de 8 a 9 mm. As sementes retidas por esta última peneira foram usadas para o teste de germinação. As sementes de milho foram colocadas em placas de 24 poços (cada placa foi considerada como uma unidade experimental ou replicado). A germinação foi iniciada pela adição de 250 pL de água destilada contendo DMSO 0,5% por poço como meio para a solubilização de compostos. 8 repetições (isto é, 8 placas) foram usadas para cada caracterização de tratamento. As placas foram vedadas usando filme de vedação (Poliolefina Nr. de Art. 900320) da HJBIOANALYTIK. Todas as placas foram colocadas horizontalmente em carrinhos em uma câmara climática a 15 °C. A experiência foi distribuída em um desenho complemente aleatório em uma câmara climática com Umidade Relativa a 75%. Os filmes foram furados, um furo por poço usando uma seringa após 72 horas para experiências realizadas a 15 °C.
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94/100 [0150] A germinação foi seguida ao longo do tempo tirando fotografias em diferentes pontos temporais. A análise de imagens foi efetuada automaticamente com uma macro que foi desenvolvida usando o software Image J. Foi efetuada uma análise dinâmica da germinação por ajustamento de uma curva logística. Três parâmetros foram calculados a partir da curva logística: ο T50; a inclinação e o patamar. Os três parâmetros têm elevada relevância agronômica e são requisitos-chave para assegurar um bom estabelecimento inicial da cultura. Ο T50 e inclinação para os compostos testados são mostrados na Tabela 2 abaixo. Todos os valores são expressos como percentagens em comparação com um controle não tratado. Os três parâmetros são calculados considerando 8 repetições e os parâmetros cinéticos são determinados separadamente para cada curva de germinação. Dados a negrito indicam diferenças estatisticamente significativas de intensificação da germinação entre sementes tratadas e controle não tratado (p < 0,05). Ο T50 corresponde ao tempo necessário para metade da população de sementes germinar. Valores de % negativos mais elevados indicam germinação mais rápida. A inclinação indica quão síncrona é a germinação da população de sementes. Valores positivos indicam uma curva mais íngreme; quanto mais íngreme for a curva, melhor e mais uniforme é a germinação.
Tabela 2: Efeito de análogos de estrigolactona na germinação de sementes de milho Falkone 2015 sob condições de estresse devido a frio (15 °C) a várias concentrações.
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Composto Referência Taxa (μΜ) a Inclinaçã o (% vs controle)b T50 (% vs controle) b
Técnica anterior 1: GR24 ΟγΟ o.___O L J. Chem. Soc., Perkin Trans . 1: Organic and Bio- Organic Chemistry, 1981, 6, 1734-1743 2 -0,7 -1,5
10 -11,3 -o,i
50 6,2 -1, 85
250 36,3 -3,40
Técnica anterior 2 : °^o L Plant Physiology , 2012, 159, 15241544 2 -1,3 -1,5
10 1,4 1,7
50 9, 6 -1, 6
250 15, 8 -2,1
Técnica anterior 3: o^o \ O.___0 J. Chem. Soc., Perkin Trans . 1: Organic and Bio- Organic Chemistry, 1981, 6, 1734-1743 2 -0,7 1, 6
10 2,2 0
50 4,0 -0,8
250 14, 1 -0,5
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96/100
Técnica anterior 2 -7,7 1,2
4 : 0^,0 J. Food Agrlc. Chem. 10 14, 9 -3,4
40, 1992, 50 -11,4 2,4
X—ov 1222- -1229 250 4, 1 0,1
Técnica anterior J. Agrlc. 2 0, 9 3, 1
5 RO R= Et O Food Chem. 10 7,4 1,8
40, 1992, 50 21,8 -0,7
CL 0 0 1222- (R = -1222 Me) 250 23, 9 -2,7
Composto 1-1 2 8,1 -0,5
\ 0 n/a 10 10,0 1, 6
0«^ 50 27,9 -2,8
0 250 142,0 -7,2
Composto 1-2 2 -11, 8 2,3
10 18, 1 -3, 0
\ O^ 'V 0 \ 0 n/a 50 47,0 -6,2
250 121,2 -10,1
Composto I -10 2 8,2 -0, 9
l O n/a 10 10,7 -0,8
0^ 50 30,3 -3,3
0 250 82,5 -7,4
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97/100
Composto 1-11 -ç ° 0 n/a 2 11,4 -1,0
10 7,4 0,2
50 20,1 -5,1
250 89, 6 -6, 9
Composto 1-64 OP. ^ço o n/a 2 1, 1 -1,4
10 -1, 6 -3,2
50 27,9 -4,6
250 83, 8 -10, 7
Composto 1-65 CCP. -çí °Λ 0 n/a 2 1,0 -0, 9
10 18, 8 -3,1
50 23, 0 -2,6
250 122,9 -12,6
Composto 1-76 Onj> ίο-χ Z° o n/a 0,4 -5, 6 -0,5
2 -5, 0 -0,7
10 50, 6 -6, 4
50 121, 6 -8, 8
Composto 1-73 CF3%jt 0 Ύ °Λ 0 n/a 2 -1, 1 -3,5
10 14,2 -6,3
50 57,8 -7,8
250 54,1 -9,2
Composto 1-70 n/a 2 9, 0 -2,5
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98/100
10 18,4 -0,2
0 50 87,9 -6, 8
O °^\ 250 114,6 -8, 6
Composto 1-68 2 23,4 -1,2
10 3, 8 -0, 6
0 n/a 50 44,7 -5, 7
^Ço 0 o^\ 250 112,7 -6, 8
Composto 1-66 2 22,6 -5,2
0^ 10 2, 9 -2,9
, 0 n/a 50 34,5 -5,1
0 250 31, 6 -5, 8
Composto \ 0^/ 1-83 2 6,5 -3, 0
10 34,1 -2,2
, O °> n/a 50 32,6 -4,8
0 250 157,2 -8, 6
Composto 1-75 2 4, 9 -3,5
f^C 0 10 5, 6 -2,6
°A n/a 50 58, 4 -6,5
0 250 44,2 -5, 0
n/a 2 -8,1 1,7
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99/100
Composto 1-55-1 10 3, 8 -1,4
r O 50 61,1 -6, 8
—
-Cí H
YY' rCF3
0 A 250 89, 8 -10, 6
cf3
Composto 1-7 2 63, 9 -3, 4
, O 10 69, 8 -3,5
n/a
—Aí 50 78, 8 -6, 6
γ^ iTCF3
° A
cf3 250 11,3 -1,8
Composto 1-37-1 2 10,8 -1,3
10 -15,7 -2,5
ΐ 0 n/a —
^Ço N<^_ H' 50 5,2 -2, 6
0 250 51, 7 -4,6
Composto 1-86 2 17, 1 0,2
10 20,2 -2,7
0 n/a
50 138,3 -9, 7
jr~t °Λ
0 250 149, 9 -11,2
Composto 1-95 2 -2,0 1, 6
o
10 -13, 9 1, 6
L ,9 n/a —
1τ\ θ-Λ 50 2,7 0, 6
—-*K o
o 250 81,5 -6, 7
Petição 870190023929, de 13/03/2019, pág. 113/120
100/100
Composto -Ç, 0 1-90 0 °A n/a 2 -10 3,2
10 -0,32 2, 8
50 4, 6 0,45
250 83, 6 -6, 7
Composto 1-91 2 -15,3 2,5
CS-} n/a 10 -5,4 2, 7
0 O °A 50 18, 8 -1,5
250 67,4 -6,1
Concentração do composto em 250 pL de água destilada contendo DMSO a 0,5% b Controle = 250 pL de água destilada contendo DMSO a 0,5%
T50 = 110 horas.
[0151] Os resultados mostram que sementes de milho tratadas com compostos da presente invenção exibiram germinação mais rápida (T50 mais negativa) e mais sincrona (inclinação mais positiva) do que compostos da técnica anterior.

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto de fórmula (I) caracterizado pelo fato de que
    R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-C3 e alcóxi C1-C3;
    X é 0 (R3) ou N (R4R5) ;
    R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-C4, alquenila C1-C4, alquinila C1-C4, alcóxi C1-C4, alcóxicarbonila C1-C4, cicloalquila C4-C7 e fenila;
    R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-C4, alquenila C1-C4, alquinila C1-C4, alcóxi C1-C4, alcóxicarbonila C1-C4, cicloalquila C4-C7 e fenila; ou R4 e R5 são unidos para formar uma heterocicloalquila;
    Y é 0 ou N (R6) ;
    R6 é arila ou arila substituída por 1-4 R7;
    cada R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alcóxi Ci-Ce, hidroxila, amina, alquilamina N-Ci-Ce e alquilamina N,N-di-Ci-Ce; ou R7 é selecionado do grupo consistindo em alquila Ci-Ce, alquenila Ci-Ce, alquinila Ci-Ce, alquilcarbonila Ci-Cs, alcóxicarbonila Ci-Cs, cicloalquila Ci-Ce,
    Petição 870190023929, de 13/03/2019, pág. 115/120
  2. 2/5 heterocicloalquila, arila e heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por halogênio, alquila C1-C4 ou alcóxi C1-C4;
    Z é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, (O)-CH2, CH (CH3) 2-CH2, oxigênio e nitrogênio;
    Ai a A4 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em uma ligação, CR8, CR8=CR8, C(R8)2, C(R8)2C(R8)2, N, NR8, S e 0, em que Ai a A4 juntamente com os átomos aos quais estão unidos formam uma cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila com 4 a 7 membros; e cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila C1-C4, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4, alcóxi C1-C4 e haloalquila C1-C4; ou dois grupos R8 são para formar um anel com 5 a 6 membros;
    ou seus sais.
    2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, metila, etila e metóxi.
  3. 3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que R1 é metila e R2 é hidrogênio ou metila.
  4. 4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R2 é metila.
    Petição 870190023929, de 13/03/2019, pág. 116/120
    3/5
  5. 5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 e 4, caracterizado pelo fato de que X é 0(R3) e R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila CiC4, alquenila C1-C4, alquinila C1-C4 e alcóxi C1-C4.
  6. 6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4 e 5, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, metila e etila.
  7. 7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 e 4, caracterizado pelo fato de que X é N(R4R5) , e R4 e R5 são cada um hidrogênio ou metila.
  8. 8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1,
    2, 3, 4, 5, 6 e 7, caracterizado pelo fato de que Y é 0.
  9. 9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1,
    2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8, caracterizado pelo fato de que Y é N-R6, e R6 é selecionado do grupo consistindo em fenila e 3,5-difluorometil-fenila.
  10. 10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 e 9, caracterizado pelo fato de que Z é uma ligação, CH2, CH2- CH2, 0- CH2 ou oxigênio.
  11. 11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10, caracterizado pelo fato de que Ai a A4 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em uma ligação, CR8, N, S e 0, e Ai a A4, em conjunto com os átomos aos quais estão unidos, formam uma arila ou heteroarila com 5 a 6 membros.
    Petição 870190023929, de 13/03/2019, pág. 117/120
    4/5
  12. 12 .
    Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 e 11, caracterizado pelo fato de que Ai a A4 são cada CR8, e cada
    R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, metila, etila, metóxi, etóxi, fluorometila e trifluorometila; ou dois grupos R8 são unidos via -OCH2O- para formar um anel dioxolano.
  13. 13. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 e 12, e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável.
  14. 14. Mistura, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 e 13, e um ingrediente ativo adicional.
  15. 15. Composição intensificadora do rendimento da cultura, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 e 12, uma composição de acordo com a reivindicação 13 ou uma mistura de acordo com a reivindicação 14.
  16. 16. Método para melhoria da tolerância de uma planta ao estresse abiótico, promoção da germinação de sementes de uma planta, ou regulação ou melhoria do crescimento de uma planta, caracterizado pelo fato de que o método compreende aplicar à planta, parte da planta, material de propagação da planta, ou lócus de crescimento da planta um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 e 12, uma composição de acordo com a
    Petição 870190023929, de 13/03/2019, pág. 118/120
    5/5 reivindicação 13 ou uma mistura de acordo com a reivindicação 14.
BR112019004853-7A 2016-09-13 2017-09-05 Compostos reguladores do crescimento de plantas, composição e mistura compreendendo o referido composto, e método para promover a germinação de sementes de uma planta BR112019004853B1 (pt)

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