KR102351311B1 - 포리아 추출물 및 활성성분의 폐 손상의 변형, 예방 및/또는 치료에의 적용 - Google Patents
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Abstract
조성물의 제조시 포리아 추출물 및/또는 이의 활성 성분의 적용. 상기 조성물은 폐 손상 및/또는 폐 손상-관련 질환의 변형, 예방 및/또는 치료에 사용된다. 또한, 상기 활성 성분은 투물로스산, 데하이드로투물로스산, 데하이드로트라메테놀산, 포리코산 A, 및 이들의 조합물을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
Description
본 발명은 FU-LING (포리아 코코스: Poria cocos) 추출물 및/또는 이의 활성 성분의 용도, 특히 폐 손상을 조절, 예방 및/또는 치료하고/하거나 폐 손상-관련 질환을 조절, 예방 및/또는 치료 시의 용도에 관한 것이다. 특히, 상기 언급된 폐 손상은 미립자 물질 (PM)에 의해 유발된다.
호흡기계의 중심 부분인 폐는 기관지, 세기관지, 폐포관 및 폐포로 구성되며 부드럽고 유연한 해면 구조를 가지고 있다. 인체에서 폐의 주요 기능은 공기로부터 혈액으로 산소의 수송 및 혈액으로부터 신체 외부로의 이산화탄소의 방출을 포함하여, 가스를 교환하는 것이다. 최근 연구는 폐 손상으로 유발된 폐 기능의 감소 또는 손상은 전체 호흡기계뿐만 아니라 전신의 수분 대사, 혈액 순환 및 면역계에도 영향을 미침을 나타냈다. 따라서, 폐 손상이 경미하더라도 무시할 수 없다.
폐 손상의 원인은 심각한 흉부 외상, 유해 물질 (예를 들어, 독성 가스, 위 내용물, 해수 등)의 흡입, 폐 감염 등을 포함한다. 경제 및 산업 발전과 함께 차량, 공장 및 소각으로부터 발생하는 가스 폐기물 (미립자 물질, 이산화황, 일산화탄소, 이산화질소, 오존 등)의 장기 배출은 이미 심각한 대기 오염을 초래했다. 교통 오염 (traffic pollution), 산업 오염, 농업 오염 및 일상 생활 오염 (예를 들어, 식용유 연기 (cooking oil fume), 흡연 등)은 대기 중에 현탁되는 미립자 오염물질의 주요 공급원으로, 일반적으로 미립자 물질로 불리며 조성이 복잡하고 형태가 다양하다. 미립자 물질은 대기 오염을 평가하고 건강상 유해한 것을 정량화하기 위한 지표 오염물질이며, 입자 크기에 따라 미정제 미립자 물질, 미세 미립자 물질 및 초미세 미립자 물질로 나눌 수 있다. 미립자 물질 중에서, PM10 및 PM2.5는 각각 10 ㎛ 이하 및 2.5 ㎛ 이하의 공기역학적 입자 직경을 갖는 현탁 입자를 지칭한다. 미립자 물질은 호흡을 통해 호흡 관으로 들어갈 수 있으며 호흡 관의 크기에 따라 호흡 관의 다른 위치에 침전물이 생길 수 있다. 일반적으로, 입자 크기가 10 ㎛ 이상인 미립자 물질은 코털로 막히고 기침으로 몸에서 배출될 것이다. 그러나, (PM10 및 PM2.5와 같은) 입자 크기가 10 ㎛ 이하인 미립자 물질은 폐로 들어가 폐포 조직에 침착된다.
PM2.5의 화학 조성은 하기 두 그룹을 포함한다: 원래 미립자 물질 및 유도체 미립자 물질, 여기서, 전자는 주로 중금속, 다이옥신, 폴리방향족 및 유기 탄소를 포함하고, 후자는 주로 질산염 및 황산염 (아황산염)을 포함한다. PM2.5는 부피가 작고 질량이 가벼우므로 장시간 동안 대기 중에 머무르고 어디든지 확산되어 광범위한 대기 오염을 유발할 수 있다.
연구자들은 PM2.5가 폐에 들어가 대상체의 폐포 조직에 침착될 때 폐 손상 및 폐 염증을 유발할 수 있으며, 흉부에서의 감각 억제와 같은 증상 (폐 활량 감소 및 호흡 저항 증가), 기침, 객담 생성의 증가 등을 초래하여 대상체의 건강 상태 및 삶의 질에 영향을 미칠 수 있음을 발견하였다. PM2.5 또는 기타 요인에 의해 유발된 심각한 폐 손상은 폐 기능 저하 또는 손실을 유발할 수 있으며, 이는 심지어 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 특발성 폐 섬유증 (IPF), 폐기종, 만성 기관지염 (CB), 급성 호흡곤란 증후군 (ARDS), 기관지-폐 이형성증 (BPD), 폐쇄 세기관지염 (BO), 및/또는 특발성 기질화 폐렴 (COP)이 될 수 있다. 그러나, PM2.5를 단리시키기 위한 효과적인 접근법이 없어서, 사람들은 여전히 자동차, 오토바이, 공장 및 화력 발전소로부터의 가스 폐기물, 매일의 오일 연기 (daily oil fume), 흡연 등과 같은 대기 오염에 취약하다. 따라서, 흉부에서의 감각 억제 증상을 완화 또는 없애며 (폐 활량 증가 및 호흡 저항 감소) 기침을 감소 및/또는 객담 생성을 감소시켜 대기 오염이 대상체의 건강 상태와 삶의 질에 미치는 영향을 완화시키기 위해, 폐 손상을 조절, 예방 및/또는 치료하고/하거나 폐 손상-관련 질환을 조절, 예방 및/또는 치료하기 위한 약물 또는 방법을 지속적으로 개발하기 위한 필요성 및 긴급성이 존재한다.
본 발명의 발명자들은 투물로스산 (TA), 데하이드로투물로스산 (DTA), 데하이드로트라메테놀산 (DTTA) 및 포리코산 A (PAA)와 같은 FU-LING 추출물 및 이의 성분은 모두 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP)의 분비, 발현 및 활성을 억제하고, 콜라겐의 분비 및 축적을 억제하고, 뮤신의 발현을 억제하는데 효과적이므로 폐 손상 (특히 미립자 물질에 의한 폐 손상)의 조절, 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있으며, 따라서, 상기 언급된 추출물 및 성분은 폐 손상 조절, 예방 및/또는 치료용 및/또는 폐 손상-관련 질환의 조절, 예방 및/또는 치료용 조성물을 제공하는데 사용될 수 있음을 발견했다.
Jose-Luis Rios Chemical Constituents and Pharmacological Properties of Poria cocos Planta Med 2011, Vol 77, pp 681-691
본 발명의 목적은 조성물의 제조시 FU-LING 추출물의 용도를 제공하는 것으로, 상기 조성물은 폐 손상의 조절, 예방 및/또는 치료를 위해 및/또는 폐 손상-관련 질환의 조절, 예방 및/또는 치료를 위해 사용된다. 바람직하게는, FU-LING 추출물은 투물로스산, 데하이드로투물로스산, 데하이드로트라메테놀산 및 포리코산 A 중 적어도 하나를 포함한다. 바람직하게는, FU-LING 추출물은 FU-LING의 극성 용매 추출물이며, 극성 용매는 물, C1-C4 알코올, 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, FU-LING 추출물은 FU-LING 미트 (meat), FU-LING 표피, 및 FU-LING 발효 생성물 중 적어도 하나의 추출물이다. 조성물은 식품 조성물 또는 약제학적 조성물로서, 상기 식품 조성물은 건강 식품, 식이 보충제, 기능성 식품, 영양 보충 식품 또는 특수 영양 식품이다.
FU-LING 추출물은 FU-LING 폴리사카라이드를 함유하지 않는다.
폐 손상-관련 질환은 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 특발성 폐 섬유증 (IPF), 폐기종, 만성 기관지염 (CB), 및 급성 호흡곤란 증후군 (ARDS) 중 적어도 하나이다.
폐 손상-관련 질환은 기관지-폐 이형성증 (BPD), 폐쇄 세기관지염 (BO), 및 특발성 기질화 폐렴 (COP) 중 적어도 하나이다.
조성물은 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP)의 발현 및/또는 활성을 감소시켜 폐 손상을 조절, 예방 및/또는 치료하고/하거나 폐 손상-관련 질환을 조절, 예방 및/또는 치료한다.
매트릭스 메탈로프로테아제는 매트릭스 메탈로프로테아제-9 (MMP-9) 및 매트릭스 메탈로프로테아제-12 (MMP-12) 중 적어도 하나이다.
상기 조성물은 뮤신의 발현을 감소시켜 폐 손상을 조절, 예방 및/또는 치료하고/하거나 폐 손상-관련 질환을 조절, 예방 및/또는 치료한다.
뮤신은 뮤신 5AC이다.
조성물은 폐 손상을 조절, 예방 및/또는 치료하고/하거나 폐 손상-관련 질환을 조절, 예방 및/또는 치료하여 폐 활량을 증가시키고, 호흡 저항을 감소시키며, 기침을 감소시키고/시키거나, 객담 생성을 감소시킨다.
조성물은 미립자 물질 (PM)에 의해 유발된 폐 손상을 조절, 예방 및/또는 치료하기 위해 사용된다.
본 발명의 또 다른 목적은 조성물의 제조시 활성 성분의 용도를 제공하는 것으로, 상기 조성물은 폐 손상의 조절, 예방 및/또는 치료를 위해 및/또는 폐 손상-관련 질환의 조절, 예방 및/또는 치료를 위해 사용되며, 상기 활성 성분은 투물로스산, 데하이드로투물로스산, 데하이드로트라메테놀산, 포리코산 A, 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 활성 성분은 식물 추출물 또는 진균 추출물로서 투여된다. 조성물은 식품 조성물 또는 약제학적 조성물로, 상기 식품 조성물은 건강 식품, 식이 보충제, 기능성 식품, 영양 보충 식품 또는 특수 영양 식품이다.
폐 손상-관련 질환은 만성 폐쇄성 폐질환, 특발성 폐 섬유증, 폐기종, 만성 기관지염, 및 급성 호흡곤란 증후군 중 적어도 하나이다.
폐 손상-관련 질환은 기관지-폐 이형성증, 폐쇄 세기관지염, 및 특발성 기질화 폐렴 중 적어도 하나이다.
조성물은 매트릭스 메탈로프로테아제의 발현 및/또는 활성을 감소시켜 폐 손상을 조절, 예방 및/또는 치료하고/하거나 폐 손상-관련 질환을 조절, 예방 및/또는 치료한다.
매트릭스 메탈로프로테아제는 매트릭스 메탈로프로테아제-9 및 매트릭스 메탈로프로테아제-12 중 적어도 하나이다.
조성물은 뮤신의 발현을 감소시켜 폐 손상을 조절, 예방 및/또는 치료하고/하거나 폐 손상-관련 질환을 조절, 예방 및/또는 치료한다.
뮤신은 뮤신 5AC이다.
조성물은 폐 손상을 조절, 예방 및/또는 치료하고/하거나 폐 손상-관련 질환을 조절, 예방 및/또는 치료하여 폐 활량을 증가시키고, 호흡 저항을 감소시키며, 기침을 감소시키고/시키거나, 객담 생성을 감소시킨다.
조성물은 미립자 물질 (PM)에 의해 유발된 폐 손상을 조절, 예방 및/또는 치료하기 위해 사용된다.
본 발명의 여전히 또 다른 목적은 폐 손상을 조절, 예방 및/또는 치료하기 위해 사용되며/되거나 폐 손상-관련 질환을 조절, 예방 및/또는 치료하기 위해 사용되는 조성물을 제공하는 것으로, 상기 조성물은 식품 조성물 또는 약제학적 조성물이며 유효량의 상기 언급된 활성 성분 또는 FU-LING 추출물을 포함한다. 식품 조성물은 건강 식품, 식이 보충제, 기능성 식품, 영양 보충 식품 또는 특수 영양 식품이다.
본 발명의 추가의 또 다른 목적은 폐 손상을 조절, 예방 및/또는 치료하고/하거나 폐 손상-관련 질환을 조절, 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 유효량의 상기 언급된 활성 성분 또는 FU-LING 추출물을 필요로 하는 대상체에 투여함을 포함한다. 바람직하게는, 상기 언급된 활성 성분 또는 FU-LING 추출물은 식품 조성물 또는 약제학적 조성물로서 대상체에게 투여되며, 상기 식품 조성물은 건강 식품, 식이 보충제, 기능성 식품, 영양 보충 식품 또는 특수 영양 식품이다.
본 발명에 따른 상기 조성물 또는 방법은 MMP 및/또는 뮤신의 발현 및/또는 활성을 억제하는데 효과적이므로, 폐 손상 또는 하기 폐 손상-관련 질환을 조절, 예방 및/또는 치료하기 위해 사용될 수 있다: 만성 폐쇄성 폐질환, 특발성 폐 섬유증, 폐기종, 만성 기관지염, 급성 호흡곤란 증후군, 기관지-폐 이형성증, 폐쇄 세기관지염, 및 특발성 기질화 폐렴. 특히, 상기 언급된 폐 손상은 미립자 물질에 의해 야기된 것이다. MMP는 매트릭스 메탈로프로테아제-9 (MMP-9) 및 매트릭스 메탈로프로테아제-12 (MMP-12)와 같은 것을 포함한다. 뮤신은 뮤신 5AC와 같은 것을 포함한다.
도 1a 내지 1c는 웨스턴 블롯의 결과로서, MMP 발현시 리포폴리사카라이드 (LPS)-유도된 증가에 대한 FU-LING 추출물의 효과를 나타내며, 여기서 도 1a는 사전-형태 (pro-form) MMP-9의 상대적 발현 수준을 나타내며, 도 1b는 활성-형태 MMP-9의 상대적 발현 수준을 나타내며, 도 1c는 MMP-12의 상대적 발현 수준을 나타내며;
도 2a 내지 2c는 웨스턴 블롯의 결과로서, MMP 발현시 LPS-유도된 증가에 대한 투물로스산의 효과를 나타내며, 여기서 도 2a는 사전-형태 MMP-9의 상대적 발현 수준을 나타내며, 도 2b는 활성-형태 MMP-9의 상대적 발현 수준을 나타내며, 도 2c는 MMP-12의 상대적 발현 수준을 나타내며;
도 3a 내지 3c는 웨스턴 블롯의 결과로서, MMP 발현시 LPS-유도된 증가에 대한 포리코산 A의 효과를 나타내며, 여기서 도 3a는 사전-형태 MMP-9의 상대적 발현 수준을 나타내며, 도 3b는 활성-형태 MMP-9의 상대적 발현 수준을 나타내며, 도 3c는 MMP-12의 상대적 발현 수준을 나타내며;
도 4a 내지 4b는 웨스턴 블롯의 결과로서, 뮤신 5AC 발현시 LPS-유도된 증가에 대한 투물로스산 및 포리코산 A의 효과를 나타내며, 여기서, 도 4a는 대조군, 양성 대조군, 및 투물로스산 그룹의 결과를 나타내며, 도 4b는 대조군, 양성 대조군, 및 포리코산 A 그룹의 결과를 나타낸다.
도 2a 내지 2c는 웨스턴 블롯의 결과로서, MMP 발현시 LPS-유도된 증가에 대한 투물로스산의 효과를 나타내며, 여기서 도 2a는 사전-형태 MMP-9의 상대적 발현 수준을 나타내며, 도 2b는 활성-형태 MMP-9의 상대적 발현 수준을 나타내며, 도 2c는 MMP-12의 상대적 발현 수준을 나타내며;
도 3a 내지 3c는 웨스턴 블롯의 결과로서, MMP 발현시 LPS-유도된 증가에 대한 포리코산 A의 효과를 나타내며, 여기서 도 3a는 사전-형태 MMP-9의 상대적 발현 수준을 나타내며, 도 3b는 활성-형태 MMP-9의 상대적 발현 수준을 나타내며, 도 3c는 MMP-12의 상대적 발현 수준을 나타내며;
도 4a 내지 4b는 웨스턴 블롯의 결과로서, 뮤신 5AC 발현시 LPS-유도된 증가에 대한 투물로스산 및 포리코산 A의 효과를 나타내며, 여기서, 도 4a는 대조군, 양성 대조군, 및 투물로스산 그룹의 결과를 나타내며, 도 4b는 대조군, 양성 대조군, 및 포리코산 A 그룹의 결과를 나타낸다.
본 발명을 위해 구현된 상세한 기술 및 일부 구현예는 청구된 발명의 특징을 잘 이해하기 위해 당업자에게 하기 단락에서 기술될 것이다.
이하에서는 본 발명의 일부 구현예가 상세히 기술될 것이다. 그러나, 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않고 본 발명은 다양한 구현예로 구현될 수 있으며, 본 명세서에서 기술된 구현예로 제한되지 않아야 한다. 또한, 본원에 달리 나타내지 않는 한, 본 명세서에서 (특히 청구범위에서) 언급된 발현 "a," "an," "the" 등은 단수 또는 복수 형태 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 본 명세서에 언급된 "유효량"이란 용어는 대상체에 투여될 때 의심되는 대상체에서 폐 손상 및/또는 폐 손상-관련 질환을 적어도 부분적으로 완화시킬 수 있는 물질의 양을 지칭한다. 본 명세서에서 언급된 "대상체"라는 용어는 인간 및 비-인간 동물을 포함한 포유 동물을 지칭한다.
본 명세서에 언급된 "폐 손상"이란 용어는 폐의 기능 또는 구조적 완전성에 대한 파괴 또는 손실을 지칭한다. 본 명세서에 언급된 MMP의 "활성 발현"이란 용어는 MMP의 분비 수준, 발현 수준 및 활성의 합을 지칭한다. 본 명세서에 언급된 "폐 손상을 조절하다" 또는 "폐 손상을 조절하는"이란 용어는 흉부에서의 감각 억제 증상을 완화 또는 없애며 (즉, 폐 활량을 증가시키고, 호흡 저항을 감소시키는 것), 기침을 감소시키고/시키거나 객담 생성을 감소시키는 것을 지칭한다. 본 명세서에 언급된 "치료" 또는 "치료하는"은 대상체가 완전히 회복될 때까지 대상체를 치료하는 것으로 해석되어서는 안되며, 실질적으로 정적인 상태로 질환의 진행 또는 증상을 유지하거나, 대상체의 회복 속도를 증가시키거나, 특정 질환 상태의 중증도를 완화시키거나, 환자의 삶의 질을 향상시키는 것을 포함한다.
본 명세서에서 언급된 수치 범위 (예를 들어, 5 내지 100)는 범위 내의 합리적인 숫자 및 범위 내의 임의의 합리적인 숫자로 구성된 범위 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 본 명세서에서 인용된 수치 범위는 본원에 열거된 최저치와 최고치 사이의 수치 범위의 모든 가능한 조합을 포함해야 한다. 또한, 본원에 사용된 "약"이란 단어는 실질적으로, 언급된 값의 ± 10% 이내, 보다 바람직하게는 ± 5% 이내의 값을 나타낸다.
허브 FU-LING는 포리아 코코스 (Schw.) 울프 (Wolf)의 건조된 균핵을 지칭한다. 포리아 코코스 (Schw.) 울프는 종종 소나무 뿌리에 기생한다. 포리아 코코스 (Schw.) 울프의 외부 층은 연한 또는 짙은 갈색 (포리아 코코스 표피로 알려짐)이며, 포리아 코코스 (Schw.) 울프의 내부는 분홍색 또는 백색 (포리아 코코스 미트로 알려짐)이다. FU-LING 발효 생성물은 포리아 코코스 (Schw.) 울프를 기질에 접종한 다음, 접종된 기질을 20℃ 내지 35℃ 범위의 온도 및 30% 내지 70% 범위의 상대 습도를 갖는 환경하에 두어 수주 내지 수개월 동안 어두운 발효를 수행함으로써 얻어진 생성물을 지칭한다.
상기 나타낸 바와 같이, 폐로 들어가 폐포 조질에 침착되는 미립자 물질 (예를 들어, PM2.5)은 폐 조직을 자극하고 비정상 또는 과활성 면역 반응을 초래할 수 있으므로, 폐 손상 및 폐 활량 감소, 호흡 저항 증가, 기침, 및 객담 생성 증가와 같은 증상을 유발할 수 있다. 연구자들은 동물의 폐 조직이 자극되면 활성 염증 세포가 MMP를 분비하여 폐 조직 구조를 파괴하고 심각한 폐 손상을 초래하며 폐 기능의 감소 또는 손실을 유발하며 심지어 만성 폐쇄성 폐질환, 특발성 폐 섬유증, 폐기종, 만성 기관지염, 및 급성 호흡곤란 증후군과 같은 질환을 초래한다는 것을 발견하였다. 또한, 기관지-폐 이형성증, 폐쇄 세기관지염, 및 특발성 기질화 폐렴과 같은 질환은 MMP의 과활성화와도 관련이 있다. 예를 들어, 염증 세포에서의 MMP의 과활성 발현은 폐 조직을 손상시킬 것이다.
폐 조직에 자극 또는 손상이 있을 때, 동물의 반응 메커니즘은 폐 섬유아세포에서 콜라겐의 분비를 촉진하기 위해 순간적으로 활성화될 것이다. 그러나, 콜라겐의 과분비는 또한 폐 실질 (예를 들어, 폐포) 및 폐 간질 (예를 들어, 결합 조직 및 혈관)을 포함한 폐 조직의 섬유증을 초래할 수 있다. 다시 말해, 어떠한 요법도 없는 경우, 폐 조직에 지속적인 자극 또는 손상은 폐 섬유증을 초래할 수 있다.
MMP는 엔도펩티다제의 그룹을 지칭하며, 세포외 매트릭스 (ECM)를 분해하는 능력뿐만 아니라 아연 이온의 특정 의존성을 가지므로, MMP는 혈관신생 및 조직 재생을 조절할 수 있다. 매트릭스 단백질의 인식 및 분해 능력에 따라, MMP는 일반적으로 I형 매트릭스 메탈로프로테아제 (예를 들어, 콜라게나제), II형 매트릭스 메탈로프로테아제 (예를 들어, 젤라티나제 및 엘라스타제), III형 매트릭스 메탈로프로테아제 (예를 들어, 리소자임) 및 IV형 매트릭스 메탈로프로테아제 (예를 들어, 막-유형 매트릭스 메탈로프로테아제)로 분류될 수 있다.
젤라티나제 B로도 알려진 MMP-9는 II형 매트릭스 메탈로프로테아제에 속하며 MMP 패밀리에서 가장 큰 분자량을 갖는 젤라티나제이며 다양한 유기체에 존재한다. 동물 신체에서, MMP-9는 젤라틴, 콜라겐 IV 및 콜라겐 V를 분해할 수 있으므로, MMP-9는 세포외 매트릭스의 분해를 조절하는 주요 효소로 알려져 있다. 엘라스타제인 MMP-12는 또한 II형 매트릭스 메탈로프로테아제에 속하며 엘라스틴을 분해할 수 있으므로, MMP-12는 또한 세포외 매트릭스의 분해를 조절하는 중요한 효소이다.
정상적인 상황하에, 동물 조직에서 MMP-9 및 MMP-12의 생성과 활성은 엄격하게 규제되므로 MMP-9 및 MMP-12는 쉽게 활성화되지 않는다. 그러나, 특별한 자극이 있는 경우 (예를 들어, 폐 조직은 흡연 연기 또는 공기 중의 유해 입자들에 의해 자극됨), 폐 조직 내의 상피 세포, 평활 근세포, 섬유아세포, 및 내피 세포는 모두 MMP-9를 생성하도록 유도될 수 있으며, 폐 조직 내의 상피 세포, 평활 근세포, 대식세포 및 호중구는 모두 MMP-9 및 MMP-12를 생성하도록 유도될 수 있다. 이와 같이 생성된 MMP-9 및 MMP-12는 폐 조직을 추가로 파괴하고 염증 세포 (예를 들어, 대식세포, 호중구, 비만 세포, 호산구, 림프구, 자연 살해 세포 및 수지상 세포)를 표적 기관에서 외부로 이동하고 모여 조직 내의 염증을 악화시킬 수 있다. MMP-9 및/또는 MMP-12의 활성 발현 (과분비 또는 과활성화) 장애가 폐 손상의 발생과 밀접하게 관련 있음을 나타내는 연구가 있다.
폐 조직이 자극되면, 기도 점액의 과분비도 발생할 것이다. 기도 점액 과분비는 만성 폐쇄성 폐질환 및 만성 기관지염과 같은 폐 손상-관련 질환에 대한 특정 조직학적 특징 중 하나이며 복잡한 메커니즘을 포함한다. 기도 점액 과분비를 가진 대상체에서 증가된 객담 생성이 관찰될 수 있다. 증가된 객담은 기관과 폐에서 축적되어 기관을 좁히며 호흡 저항을 증가시키며 심지어 심각한 기도 폐쇄를 유발할 것이다.
고분자량 뮤신은 기도 점액에서 가장 중요한 성분으로, 뮤신 5AC의 함량이 가장 높고 뮤신 4B의 함량은 부차적이다. 폐 손상-관련 질환 (만성 폐쇄성 폐질환 및 폐기종과 같은)을 앓고 있는 환자의 객담은 뮤신 5AC 및 뮤신 4B의 발현 수준이 증가하는 것을 알 수 있으며, 이것은 기도 점액 과분비가 두 뮤신의 과발현과 관련이 있음을 보여준다. 현재, 기도 점액의 생성 및 분비의 분자 메커니즘은 시험관내 세포 실험 모델 (예를 들어, 인간 폐 점막 표피 세포주 NCI-H292) 또는 동물 실험 모델을 통해 잘 설명될 수 있다.
본 발명의 발명자들은 투물로스산, 데하이드로투물로스산, 데하이드로트라메테놀산 및 포리코산 A와 같은 FU-LING 추출물 및 이의 성분은 MMP의 활성 발현에서 LPS-유도된 증가 및/또는 뮤신의 발현에서 LPS-유도된 증가를 억제하고/하거나 콜라겐의 TGF-β-유도된 과분비 및 과다축적을 억제하는데 효과적이며 따라서 폐 손상을 조절, 예방 및/또는 치료하기 위해 사용될 수 있고/있거나 폐 손상-관련 질환을 조절, 예방 및/또는 치료하기 위해 사용될 수 있음을 발견했으며, 여기서 폐 손상은 특히 미립자 물질로 야기된 것을 지칭한다. 폐 손상-관련 질환은 만성 폐쇄성 폐질환, 특발성 폐 섬유증, 폐기종, 만성 기관지염, 급성 호흡곤란 증후군, 기관지-폐 이형성증, 폐쇄 세기관지염, 및 특발성 기질화 폐렴을 포함한다. 본 발명에 따라 채택된 FU-LING 추출물, 투물로스산, 데하이드로투물로스산, 데하이드로트라메테놀산 및/또는 포리코산 A는 MMP, 특히 MMP-9 및/또는 MMP-12의 활성 발현 감소를 통해 및/또는 뮤신, 특히 뮤신 5AC 발현 감소를 통해 폐 손상을 조절, 예방 및/또는 치료하고/하거나 폐 손상-관련 질환을 조절, 예방 및/또는 치료할 수 있는 것으로 여겨진다. 또한, 본 발명에 따라 채택된 FU-LING 추출물, 투물로스산, 데하이드로투물로스산, 데하이드로트라메테놀산 및/또는 포리코산 A는 폐 손상을 조절, 예방 및/또는 치료하고/하거나 폐 손상-관련 질환을 조절, 예방 및/또는 치료함에 의해 폐 활량을 증가시키고, 호흡 저항을 감소시키며, 기침을 감소시키며/시키거나 객담 생성을 감소시킬 수 있는 것으로 여겨진다.
따라서, 본 발명은 폐 손상의 조절, 예방, 및 치료에 및/또는 폐 손상-관련 질환의 조절, 예방 및/또는 치료에 FU-LING 추출물의 용도를 제공한다. 특히, 폐 손상은 미립자 물질에 의해 야기된다. 상기 용도는 폐 손상의 조절, 예방 및/또는 치료를 위해 및/또는 폐 손상-관련 질환의 조절, 예방 및/또는 치료를 위해 사용된 조성물의 제조시 FU-LING 추출물의 용도를 포함하며, 방법은 폐 손상을 조절, 예방및/또는 치료하기 위해 및/또는 폐 손상-관련 질환을 조절, 예방 및/또는 치료하기 위해 유효량의 FU-LING 추출물을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계 및 상기 FU-LING 추출물을 포함하는 조성물을 제공하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따라 채택된 FU-LING 추출물은 FU-LING 물질을 극성 용매로 추출함으로써 제공되는 액체 추출물일 수 있으며, 상기 FU-LING 물질은 FU-LING 미트, FU-LING 표피, 및/또는 FU-LING 발효 생성물일 수 있으며, 극성 용매는 물, C1-C4 알코올 또는 이들의 조합물일 수 있다. 바람직하게는, 극성 용매는 물, 에탄올 또는 이들의 조합물일 수 있다. 극성 용매와 FU-LING의 비는 임의로 조정될 수 있다. 일반적으로, 물질이 극성 용매에 균일하게 분산될 수 있는 한 극성 용매의 양에는 제한이 없다. 본 발명의 하나의 구현예에서, FU-LING 물질:에탄올 = 1: 8의 부피 비로 극성 용매로서 에탄올을 사용하여 추출을 수행하였다.
상기 언급된 추출 과정에서, 추출은 원하는 추출 정도를 달성하기 위해 일정 기간 동안 수행된다. 예를 들어, 에탄올이 극성 용매로서 사용되는 경우, 추출은 일반적으로 적어도 1시간, 바람직하게는 적어도 2시간, 보다 바람직하게는 적어도 3시간 동안 수행된다. 또한, 추출은 임의로, 수용성 불순물의 제거 (즉, 수용성 불순물을 제거하기 위해 적절한 양의 물을 액체 추출물에 첨가하는 것), 달임 (decoction), 냉각, 여과, 진공 농축, 및 수지 컬럼 크로마토그래피와 같은 다른 작업을 동반할 수 있다.
본 발명에 따라 채택된 FU-LING 추출물은 또한 상기 언급된 액체 추출물을 건조시킴으로서 제공되는 무수 물질일 수 있다. 가능한 높은 추출 효능을 달성하기 위해, FU-LING 물질은 동일하거나 상이한 극성 용매로 임의로 반복적으로 추출될 수 있으며, 이와 같이 얻어진 추출물은 건조 과정을 수행하기 전에 조합된다. 또한, 각 추출 작업은 동일하거나 상이한 극성 용매로 수행될 수 있다.
임의로, FU-LING 액체 추출물 또는 추출물 무수 물질은 액체 추출물 또는 무수 물질에서 총 트리테르페노이드 (특히, 투물로스산 및 데하이드로투물로스산)의 함량을 증가시키기 위해 알칼리화 및 산성화를 1회 이상 순차적으로 수행할 수 있다. 무수 물질을 알칼리화 및 산성화 처리하는 경우, 이와 같이 제공된 생성물은 건조 과정을 다시 거쳐 최종 추출물 무수 물질을 제공할 수 있다.
본 명세서에서 언급된 "알칼리화 (alkalization)" 또는 "알칼리화하다 (alkalize)"라는 용어는 임의의 적합한 알칼리 물질에 의해 물질의 pH 값을 증가시키는 것을 지칭한다 (본 발명에서, FU-LING 물질을 극성 용매로 추출함으로써 얻어진 상기 언급된 액체 추출물을 지칭함). 일반적으로, 물질의 pH 값은 알칼리화에 의해 약 10 이상으로 증가되며; 바람직하게는 약 11 이상, 보다 바람직하게는 약 12 이상이다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 1 N 수산화나트륨을 알칼리화 동안 첨가하여 추출물의 pH 값을 약 12로 증가시켰다. 추출물의 pH 값을 증가시킨 후에, 알칼리화는 상승하는 온도로 수행된다. 예를 들어, 알칼리화는 50℃ 이상, 바람직하게는 60℃ 이상의 온도에서 수행된다. 첨부된 실시예에서와 같이, 알칼리화는 70℃와 같은 온도에서 수행될 수 있다.
본 명세서에서 언급된 "산성화 (acidification)" 또는 "산화하다 (acidify)"라는 용어는 물질의 pH 값을 감소시키는 것을 지칭한다 (본 발명에서, 상기 언급된 알칼리화 액체 추출물을 지칭함). 본 발명의 하나의 구현예에서, 알칼리성 액체 추출물의 pH 값을 감소시키기 위해 염산을 사용하였다. 일반적으로, pH 값이 감소되는 한, 산성화에 의해 감소된 pH 값의 수준에 대한 특별한 제한은 없다. 예를 들어, 알칼리화 액체 추출물의 pH 값은 적어도 약 3.0, 바람직하게는 적어도 약 4.0 감소될 수 있다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 알칼리성 액체 추출물의 pH 값은 산성화 동안 약 7로 감소되었다.
첨부된 실시예에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따라 채택된 FU-LING 추출물은 투물로스산, 데하이드로투물로스산, 데하이드로트라메테놀산, 및 포리코산 A로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 성분을 포함한다.
본 발명은 또한 폐 손상의 조절, 예방 및/또는 치료 시 및/또는 폐 손상-관련 질환의 조절, 예방 및/또는 치료 시 활성 성분의 용도를 제공하며, 여기서 상기 활성 성분(들)은 투물로스산, 데하이드로투몰로스산, 데하이드로트라메테놀산, 포리코산 A, 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특히, 폐 손상은 미립자 물질에 의해 야기된다. 상기 용도는 폐 손상의 조절, 예방 및/또는 치료를 위해 및/또는 폐 손상-관련 질환의 조절, 예방 및/또는 치료를 위해 사용된 조성물의 제조시 활성 성분(들)의 용도를 포함하며, 방법은 폐 손상을 조절, 예방및/또는 치료하기 위해 및/또는 폐 손상-관련 질환을 조절, 예방 및/또는 치료하기 위해 유효량의 활성 성분(들)을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계 및 활성 성분(들)을 포함하는 조성물을 제공하는 단계를 포함한다. 활성 성분은 식물 추출물 또는 진균 추출물로서 제공될 수 있다. 조성물은 식품 조성물 또는 약제학적 조성물이다.
본 발명에 따라 제공된 조성물은 식품 조성물 또는 약제학적 조성물일 수 있으며, 여기서 상기 식품 조성물은 건강 식품, 유제품 보충제, 기능성 식품, 영양 보충 식품 또는 특수 영양 식품일 수 있으며 유제품, 육류 제품, 빵류, 파스타, 쿠키, 트로키, 캡슐, 과일 주스, 차, 스포츠 음료, 영양 음료 등과 같은 제품으로 생산될 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
대상체의 연령, 체중 및 건강 상태에 따라, 본 발명에 따라 제공되는 건강 식품, 유제품 보충제, 기능성 식품, 영양 보충제 식품 또는 특수 영양 식품은 하루에 한번, 하루에 여러 번, 또는 며칠에 한번 등과 같은 다양한 빈도로 섭취할 수 있다. 특정 집단 (예를 들어, 어른, 어린이, 십대, 임산부, 진성 당뇨병 환자, 신장 질환 환자, 운동선수 등)의 필요에 따라, 본 발명에 따라 제공된 건강 식품, 식이 보충제, 기능성 식품, 영양 보충 식품 및 특수 영양 식품에 있어서 FU-LING 추출물, 투물로스산, 데하이드로투몰로스산, 데하이드로트라메테놀산, 및/또는 포리코산 A의 양은 또한, 예를 들어, 매일 섭취해야 하는 양으로 조정될 수 있다.
권장 1일 용량, 특정 집단 (예를 들어, 어른, 어린이, 십대, 임산부, 진성 당뇨병 환자, 신장 질환 환자, 운동선수 등)에 대한 사용 표준 및 사용 조건, 또는 또 다른 식품 또는 의약과 함께 사용하기 위한 권장사항은 건강 식품, 식이 보충제, 기능성 식품, 영양 보충 식품 및/또는 특수 영양 식품의 외부 포장에 표시될 수 있다. 따라서, 사용자는 의사, 약사 또는 관련 책임자의 지시없이 건강 식품,식이 보충제, 기능성 식품, 영양 보충 식품 및/또는 특수 영양 식품을 안전하고 안정적으로 섭취할 수 있다.
임의로, 본 발명에 따라 제공된 식품 조성물 또는 약제학적 조성물은식품 조성물 또는 약제학적 조성물의 감칠맛 및 시각적 인식을 향상시키기 위한 향미제, 토너, 또는 착색제 및/또는 식품 조성물 또는 약제학적 조성물의 안정성 및 저장성을 향상시키기 위한 완충제, 보존제, 방부제, 항균제, 또는 항진균제와 같은 적합한 양의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
원하는 목적에 따라, 본 발명에 따라 제공된 약제학적 조성물은 특별한 제한없이 임의의 적합한 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구 (예를 들어, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 코 및 피부) 경로에 의해 필요한 대상체에게 투여될 수 있다. 형태 및 목적에 따라, 적합한 담체는 약제학적 조성물을 제공하기 위해 선택되고 사용될 수 있으며, 여기서 상기 담체는 부형제, 희석제, 보조제, 안정제, 흡수 지연제, 붕해제, 가용화제, 유화제, 산화방지제, 접착제, 결합제, 점착제, 분산제, 현탁제, 윤활제, 흡습제 등을 포함한다.
경구 투여용 투여 형태 (dosage form)로서, 본 발명에 따라 제공된 약제학적 조성물은 물, 식염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 또는 이의 유사체, 셀룰로오스, 전분, 당 벤토나이트, 또는 이들의 조합물과 같은 활성 성분 (즉, FU-LING 추출물, 투물로스산, 데하이드로투몰로스산, 데하이드로트라메테놀산, 및 포리코산 A 중 적어도 하나)의 원하는 효과에 악영향을 미치지 않는 임의의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 정제 (예를 들어, 당-코팅된 정제) 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 유체 추출물, 용액, 시럽, 현탁액, 팅크제 (tincture) 등의 형태와 같은 경구 투여를 위한 임의의 적합한 형태로 제공될 수 있다.
피하, 정맥내, 근육내, 또는 복강내 투여에 적합한 주사 또는 점적 형태에 관해, 본 발명에 따라 제공된 약제학적 조성물은 정맥내 주입, 에멀젼화된 정맥내 주입, 주사용 분말, 주사용 현탁액, 또는 주사용 분말 현탁액 등으로서 약제학적 조성물을 제공하기 위해 등장성 용액, 염-완충 식염수 (예를 들어, 포스페이트-완충 식염수 또는 시트레이트-완충 식염수), 가용화제, 유화제, 5% 당 용액, 또는 다른 담체와 같은 하나 이상의 성분(들)을 포함할 수 있다. 대안적으로, 약제학적 조성물은 주사전 고체로서 제조될 수 있다. 주사전 고체는 다른 용액 또는 현탁액에 가용성인 형태 또는 유화성 형태로 제공될 수 있다. 주사전 고체를 다른 용액 또는 현탁액에 용해시키거나 이를 필요로 하는 대상체에 투여하기 전에 유화시킴으로써 원하는 주사가 제공된다.
대상체의 필요, 연령, 체중, 및 건강 상태에 따라, 본 발명에 따라 제공된 약제학적 조성물은 하루에 한번, 하루에 여러 번, 또는 며칠에 한번 등과 같은 다양한 빈도로 투여될 수 있다. 본 발명에 따라 제공된 약제학적 조성물 중 활성 성분(들) (즉, FU-LING 추출물, 투물로스산, 데하이드로투몰로스산, 데하이드로트라메테놀산, 및 포리코산 A 중 적어도 하나)은 실제 적용의 요구사항에 따라 조정될 수 있다. 또한, 다른 활성 성분이 본 발명의 활성 성분의 원하는 효과에 악영향을 미치지 않는 한, 약제학적 조성물의 효과를 추가로 향상시키기 위해 또는 이와 같이 제공된 제제의 적용 유연성 및 적용 적응성을 증가시키기 위해, 약제학적 조성물은 임의로 하나 이상의 다른 활성 성분(들)을 포함할 수 있거나 하나 이상의 다른 활성 성분(들)을 포함하는 약제와 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 유효량의 상기 언급된 활성 성분 (즉, FU-LING 추출물, 투물로스산, 데하이드로투몰로스산, 데하이드로트라메테놀산, 및 포리코산 A 중 적어도 하나)을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 폐 손상을 조절, 예방 및/또는 치료 하기 위한 및/또는 폐 손상-관련 질환을 조절, 예방 및/또는 치료하기 위한 방법을 제공한다. 활성 성분의 관련 적용에서의 유형, 투여 경로, 투여 형태, 투여 빈도, 및 용도는 모두 상기 설명과 일치한다.
본 발명은 이하 구체적인 실시예에 의해 더 상세히 설명될 것이다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위해서만 제공되며 본 발명의 범위는 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위에 나타낼 것이다.
실시예
[제조 실시예]
A. FU-LING 추출물의 제조
A-1. 허브 FU-LING (서식지: 중국 윈난)를 세척하고 껍질을 벗겨내고 (이하, "FU-LING 표피라 칭함), 나머지는 미트였다 (이하, "FU-LING 미트"라고 칭함).
A-2. FU-LING 미트 추출물의 제조
(A-2-1) A-1로부터 얻은 FU-LING 미트를 실온에서 12시간 동안 75% 에탄올 수용액 (FU-LING 미트: 75% 에탄올 수용액 = 1:8 부피)에 침지시킨 다음, 3시간 동안 졸여서 액체 추출물을 제공하였다. 상기 추출 과정을 3회 반복하였다. 3회 추출로부터 얻은 액체 추출물을 합하고 여과하여 불용물을 제거하고 미정제 추출물을 제공하였다. 미정제 추출물에 함유된 에탄올을 진공 농축시켜 제거하여 농축 용액을 제공하였다. 농축 용액을 분무 건조기를 사용하여 건조시켜 FU-LING 미트 미정제 추출물 분말을 제공하였다.
(A-2-2) A-2-1로부터 얻은 FU-LING 미트의 미정제 추출물 분말을 미정제 추출물 분말:순수 (pure water) = 1:10의 부피 비로 순수에 균일하게 분산시켜 혼합물을 제공하였다. 수산화나트륨을 혼합물에 첨가하여 알칼리 농도가 1 N인 용액을 제공하였다 (즉, 혼합물의 pH 값을 약 12로 증가시켰다). 이어서, 반응이 완료될 때까지 진탕시키면서 70℃의 온도에서 유지되는 배럴 (barrel)에 상기 용액을 부어넣었다. 그 후, 농축 염산 (12 N)을 배럴에 첨가하여 용액을 중화시키고, 용액의 pH 값을 7로 감소시킨 다음, 액체를 실온에서 (플레이트 원심분리에 의해) 30분 동안 원심분리 (1000 rpm) 및 여과에 의해 제거하였다. 불용물을 수집하였다. 불용물을 순수로 세척한 다음 건조시키고, 분말로 분쇄하였다. 이어서, 이와 같이 얻어진 분말을 불용성 물질:95% 에탄올 = 1:40의 부피 비로 95% 에탄올로 추출하였다. 상기 추출 과정을 3회 반복하였다. 3회 추출로부터 얻은 추출물을 합하고, 진공 농축에 의해 농축시켜 에탄올을 제거하고 FU-LING 미트 추출물 (이하, "추출물 A"라 칭함)을 제공하였다.
(A-2-3) A-2-2로부터 얻은 FU-LING 미트의 추출물 A를 추출물:순수 = 1:20의 부피 비로 순수에 균일하게 분산시켜 혼합물을 얻었다. 수산화나트륨을 혼합물에 첨가하여 혼합물의 pH 값을 11.7 이상으로 증가시킨 다음, 액체를 실온에서 (플레이트 원심분리에 의해) 30분 동안 원심분리 (1000 rpm) 및 여과에 의해 제거하였다. 불용물을 수집하고 순수에 분산시켜 용액을 제공하였다. 그 후, 12 N 농축 염산을 용액에 첨가하여 용액의 pH 값을 7로 감소시킨 다음, 액체를 여과에 의해 제거하였다. 남은 불용물을 순수로 세척한 다음, 건조시키고, FU-LING 미트 추출물 분말 (이하, "추출물 B"라 칭함)로 분쇄하였다.
A-3. FU-LING 표피 추출물의 제조
(A-3-1) A-1로부터 얻은 FU-LING 표피를 실온에서 12시간 동안 75% 에탄올 수용액 (허브 FU-LING 미트: 75% 에탄올 = 1:8 부피)에 침지시킨 다음, 3시간 동안 졸여서 액체 추출물을 제공하였다. 상기 추출 과정을 3회 반복하였다. 3회 추출로부터 얻은 액체 추출물을 합하고 여과하여 불용물을 제거하고 미정제 추출물을 제공하였다. 미정제 추출물에 함유된 에탄올을 진공 농축시켜 제거하여 농축 미정제 추출물을 제공하였다. 적합한 양의 물을 농축된 미정제 추출물에 첨가하여 수용성 불순물을 제거하였다. 불용성 침전물을 수집하고 분무 건조기를 사용하여 건조시켜 FU-LING 표피 미정제 추출물 분말을 제공하였다.
(A-3-2) A-3-1로부터 얻은 FU-LING 표피의 미정제 추출물 분말을 미정제 분말 추출물:에탄올 용액 = 1:8의 부피 비로 95% 에탄올 수용액과 혼합하여 혼합물을 제공하였다. 혼합물을 3시간 동안 추출하여 액체 추출물을 제공하였다. 액체 추출물을 분무 건조기를 사용하여 건조시켜 FU-LING 표피 추출물 (이하, "추출물 C"라 칭함)을 제공하였다.
A-4. 혼합 허브 FU-LING 추출물의 제조
(A-4-1) A-1 (표피: 미트 = 1:2)로부터 얻은 FU-LING 표피 및 FU-LING 미트를 실온에서 12시간 동안 75% 에탄올 수용액 (혼합 허브 FU-LING: 75% 에탄올 = 1:8 부피)에 침지시킨 다음, 3시간 동안 졸여서 액체 추출물을 제공하였다. 상기 추출 과정을 3회 반복하였다. 3회 추출로부터 얻은 액체 추출물을 합하고 여과하여 불용물을 제거하고 미정제 액체 추출물을 제공하였다. 미정제 추출물에 함유된 에탄올을 진공 농축시켜 제거하여 농축 미정제 추출물을 제공하였다. 적합한 양의 물을 농축된 미정제 액체 추출물에 첨가하여 수용성 불순물을 제거하였다. 불용성 침전물을 진공 농축에 의해 농축시켜 혼합 허브 FU-LING 페이스트를 제공하였다. 남은 혼합 허브 FU-LING 잔류물도 수집하였다.
(A-4-2) A-4-1로부터 얻은 혼합 허브 FU-LING 페이스트를 분무 건조기를 사용하여 건조시켜 분말을 제공하였다. 분말을 95% 에탄올 수용액 (분말:에탄올 수용액 = 1:8 부피)과 혼합한 다음, 3시간 동안 졸여서 액체 추출물을 제공하였다. 액체 추출물을 분무 건조기를 사용하여 건조시켜 혼합 허브 FU-LING 추출물 (이하, "추출물 D"라 칭함)을 제공하였다.
(A-4-3) A-4-1에 의해 제공된 혼합 허브 FU-LING 잔류물을 순수 (혼합 허브 FU-LING 잔류물:순수 = 1:10 부피)와 혼합한 다음, 3시간 동안 졸여 액체 추출물을 제공하였다. 상기 추출 과정을 2회 반복하였다. 2회 추출로부터 얻은 액체 추출물을 합하고 여과하여 불용물을 제거하고 미정제 추출물을 제공하였다. 그 후, 미정제 추출물을 A-4-1로부터 얻은 혼합 허브 FU-LING 페이스트와 혼합하여 혼합물을 제공하였다. 혼합물을 분무 건조기를 사용하여 건조시켜 혼합 허브 FU-LING 추출물 (이하, "추출물 E"라 칭함)을 제공하였다
A-5. FU-LING 발효 생성물 추출물의 제조
(A-5-1) 포리아 코코스 균주 (식품 산업 연구 및 개발 연구소 (대만)에 등록 번호 BCRC 39126로 수탁됨)를 5 mm의 직경을 갖는 균사체 디스크로서 맥아 추출물 한천 (MEA) 플레이트 (맥아 추출물: 대만 Micromed Scientific Products, Ltd.로부터 구입, 제품 번호 218630; 한천: 대만 Micromed Scientific Products, Ltd.로부터 구입, 제품 번호 LP0011)에 접종한 다음, 약 6일 동안 27 ± 5℃의 온도 및 40 ± 10%의 상대 습도에서 유지하여 사전 활성화시켰다. 대안적으로, 포리아 코코스 균주의 사전 활성화는 맥아 추출물 한천 플레이트를 감자 덱스트로스 한천 (PDA) 플레이트 (Micromed Scientific Products, Ltd.로부터 구입, 제품 번호 254920)로 대체함으로써 수행될 수도 있다.
(A-5-2) A-5-1로부터 얻은 사전 활성화된 포리아 코코스 균주 (즉, 균사체 디스크) 성장을 갖는 MEA 플레이트를 사용하고, 플레이트 표면 상의 균사체 디스크를 기질 표면에 접종하였다 (각 기질 상에 접종된 균사체 디스크의 양은 플레이트 표면의 1/6 영역의 양이었다). 그 후, 접종된 기질을 암실에서 20℃ 내지 35℃ 범위의 온도 및 30% 내지 70% 범위의 상대 습도에서 수주 내지 수개월 동안 입구에 두고, FU-LING 발효 생성물을 제공하였다.
(A-5-3) A-5-2로부터 얻은 FU-LING 발효 생성물을 60℃의 온도에서 열풍 건조에 의해 건조시키고 분말로 분쇄하여 FU-LING 발효 생성물 분말을 제공하였다. 이와 같이 얻은 분말을 초음파 와동과 함께 알코올 추출 (95% 에탄올 수용액이 사용되었음)로 추출하여 액체 추출물을 제공하였다. 상기 추출 과정을 3회 반복 하였다. 3회 추출로부터 얻은 액체 추출물을 합하고 여과하여 불용물을 제거하고 미정제 추출물을 제공하였다. 미정제 추출물에 함유된 에탄올을 60℃의 온도에서 진공 농축시켜 제거하여 FU-LING 발효 생성물 추출물 (이하, "추출물 F"라 칭함)을 제공하였다.
B. FU-LING 추출물의 성분 분석
[제조 실시예 A]로부터 얻은 추출물 A 내지 F의 성분은 각각 243 nm 및 210 nm의 파장에서 다이오드 어레이 UV 검출 및 질량 분석 (LC/UV/MS)에 연결된 액체 크로마토그래피에 의해 결정되었다.
결과는 추출물 A 내지 D 및 추출물 F 모두는 포리아 코코스 폴리사카라이드를 포함하지 않음을 보여준다. 추출물 A 및 추출물 B 둘 다는 투물로스산, 데하이드로투물로스산, 폴리포렌산 C, 및 3-에피-데하이드로투물로스산과 같은 성분을 포함한다. 추출물 C는 파킴산, 데하이드로파킴산, 투물로스산, 데하이드로투물로스산, 폴리포렌산 C, 3-에피-데하이드로투물로스산, 데하이드로트라메테놀산, 트라메테놀산, 포리코산 A, 데하이드로에부리코산, 포리코산 B, 및 에부리코산과 같은 성분을 포함한다. 추출물 D 내지 F 모두는 파킴산, 데하이드로파킴산, 투물로스산, 데하이드로투물로스산, 폴리포렌산 C, 3-에피-데하이드로투물로스산, 데하이드로트라메테놀산, 트라메테놀산, 포리코산 A, 데하이드로에부리코산, 포리코산 B, 및 에부리코산과 같은 성분을 포함한다.
그 후, 추출물에 함유된 각 성분의 함량은 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 정량화되었다. 추출물 A의 분석 결과는 표 1에 나타내고 추출물 B의 분석 결과는 표 2에 나타내고 추출물 C의 분석 결과는 표 3에 나타낸다.
| 성분 | wt % |
| 포리아 코코스 폴리사카라이드 | - |
| 파킴산 (PA) | - |
| 데하이드로파킴산 (DPA) | - |
| 투물로스산 (TA) | 15.5 |
| 데하이드로투물로스산 (DTA) | 6.59 |
| 폴리포렌산 C (PAC) | 2.44 |
| 3-에피-데하이드로투물로스산 (EDTA) | 4.13 |
| 성분 | wt % |
| 포리아 코코스 폴리사카라이드 | - |
| 파킴산 (PA) | - |
| 데하이드로파킴산 (DPA) | - |
| 투물로스산 (TA) | 47.72 |
| 데하이드로투물로스산 (DTA) | 18.42 |
| 폴리포렌산 C (PAC) | 2.93 |
| 3-에피-데하이드로투물로스산 (EDTA) | 0.81 |
| 성분 | wt % |
| 포리아 코코스 폴리사카라이드 | - |
| 파킴산 (PA) | 2.70 |
| 데하이드로파킴산 (DPA) | 1.29 |
| 투물로스산 (TA) | 1.15 |
| 데하이드로투물로스산 (DTA) | 2.56 |
| 폴리포렌산 C (PAC) | 2.74 |
| 3-에피-데하이드로투물로스산 (EDTA) | 0.36 |
| 데하이드로트라메테놀산 (DTTA) | 8.95 |
| 트라메테놀산 (TTA) | 4.87 |
| 포리코산 A (PAA) | 20.40 |
| 데하이드로에부리코산 (DEA) | 9.05 |
| 포리코산 B (PAB) | 4.71 |
| 에부리코산 (EA) | 3.04 |
C. FU-LING 추출물 중 활성 성분의 제조
C-1. [제조 실시예 A]에 의해 제공된 추출물 F를 추출물과 메탄올 = 1: 500의 부피 비로 메탄올에 균일하게 용해시켜 혼합물을 제공하였다. 이어서, 혼합물을 여과하여 불용물을 제거하였다. 남은 여액을 각각 243 nm 및 210 nm의 파장에서 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 (이동상으로서 메탄올과 물의 혼합물을 사용했음)로 정제하였고, 파킴산, 데하이드로파킴산, 투물로스산, 데하이드로투물로스산, 폴리포렌산 C, 3-에피-데하이드로투물로스산, 데하이드로트라메테놀산, 트라메테놀산, 포리코산 A, 데하이드로에부리코산, 포리코산 B 및 에부리코산을 함유하는 각각의 부분을 수집하였다. 수집한 부분을 진공-농축시켜 메탄올을 제거하고, 파킴산, 데하이드로파킴산, 투물로스산, 데하이드로투물로스산, 폴리포렌산 C, 3-에피-데하이드로투물로스산, 데하이드로트라메테놀산, 트라메테놀산, 포리코산 A, 데하이드로에부리코산, 포리코산 B 및 에부리코산을 각각 얻었다. [제조 실시예 A]에 의해 제공된 추출물 A 내지 E에 함유된 성분은 또한 상기 단계에 의해 정제되고 단리될 수 있다.
C-2. C-1로부터 얻은 파킴산, 데하이드로파킴산, 투물로스산, 데하이드로투물로스산, 폴리포렌산 C, 3-에피-데하이드로투물로스산, 데하이드로트라메테놀산, 트라메테놀산, 포리코산 A, 데하이드로에부리코산, 포리코산 B, 및 에부리코산은 각각 243 nm 및 210 nm의 파장에서 LC/U/MS에 의해 검출되었고, 결과는 모든 성분의 순도가 모두 98%보다 높다는 것을 보여준다.
실시예 1:
MMP의 발현 및/또는 활성을 억제하는 데 FU-LING 추출물 및 이의 활성 성분의 효과
상기 나타낸 바와 같이, 동물의 폐 조직에서 염증 반응이 발생하는 경우, 활성 염증 세포는 폐 조직 구조를 파괴하고 더 심각한 폐 손상을 유발하고, 폐 기능의 감소 또는 상실을 유발하는 MMP를 분비할 것이다. FU-LING 추출물 및 이의 활성 성분이 분비를 억제하는 데 효과적인지를 조사하기 위해, 염증 세포의 MMP의 발현 및 활성 여부, 젤라틴 자이모그래피 및 웨스턴 블롯을 수행하여 래트 폐포 대식세포 세포주, NR8383 세포의 MMP-9의 LPS-활성화된 활성 발현에 대한 FU-LING 추출물 및 이의 활성 성분의 억제율 (즉, MMP-9의 분비 수준, 발현 수준 및 활성의 합)을 결정하였다.
(1-1)
래트 폐포 대식세포 NR8383 세포 (ATCC로부터 구입, CRL-2192TM)를 15개의 그룹으로 나누고 24시간 동안 하기 배지와 별도로 배양하였다:
(1) 블랭크 그룹: 대식세포 성장 배지;
(2) 대조군: 1 ㎍/mL LPS (Sigma-Aldrich로부터 구입)를 함유하는 대식세포 성장 배지;
(3) 양성 대조군: 1 ㎍/mL LPS 및 1 ㎛ 덱사메타손 (코르티코스테로이드의 유형; "Dex"로 약칭됨; Sigma-Aldrich로부터 구입)을 함유하는 대식세포 성장 배지;
(4) 추출물 A 그룹 (3개의 하위-그룹 포함): 1 ㎍/mL LPS 및 [제조 실시예 A-2-2]에 의해 제공된 추출물 A를 함유하는 대식세포 성장 배지, 여기서 상기 추출물 A는 각각 6.25, 12.5 및 25 ㎍/mL의 농도로 3개의 하위-그룹에 존재함;
(5) 추출물 B 그룹 (3개의 하위-그룹 포함): 1 ㎍/mL LPS 및 [제조 실시예 A-2-3]에 의해 제공된 추출물 B를 함유하는 대식세포 성장 배지, 여기기 상기 추출물 B는 각각 6.25, 12.5 및 25 ㎍/mL의 농도로 3개의 하위-그룹에 존재함;
(6) TA 그룹 (3개의 하위-그룹 포함): 1 ㎍/mL LPS 및 [제조 실시예 C-1]에 의해 제공된 투물로스산 (TA)를 함유하는 대식세포 성장 배지, 여기서 상기 투물로스산 (TA)은 각각 3.13, 6.25 및 12.5 ㎍/mL의 농도로 3개의 하위-그룹에 존재함; 및
(7) DTA 그룹 (3개의 하위-그룹 포함): 1 ㎍/mL LPS 및 [제조 실시예 C-1]에 의해 제공된 데하이드로투물로스산 (DTA)을 함유하는 대식세포 성장 배지, 여기서 상기 데하이드로투물로스산 (DTA)은 각각 3.13, 6.25 및 12.5 ㎍/mL의 농도로 3개의 하위-그룹에 존재함.
그 후, 각 그룹의 배지를 수집하고 각각 다음 과정을 거쳤다. 0.2% 젤라틴을 함유하는 10% 폴리아크릴아미드 겔을 사용하여 나트륨 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 (SDS-PAGE)을 수행하였다. 전기영동을 완료한 후에, 겔을 2.5% Triton X-100 용액에 90분 동안 순차적으로 침지시켜 SDS를 제거하고, 증류-증류수 (ddH2O)에 30분 동안 침지시키고, 37℃의 온도에서 18시간 동안 반응 용액 (10 mM CaCl2 및 0.02% NaN3을 함유하는 50 mM Tris-HCl 완충제)에 넣었다. 상기 반응이 완료된 후에, 쿠마시 블루 염색 용액으로 겔을 염색하고, 염색된 겔의 이미지를 촬영하여 이미지 분석을 수행하였다.
각 그룹의 겔 상의 하이라이트 밴드 (즉, 이 영역의 젤라틴은 MMP에 의해 분해되었는데, 여기서 상기 영역은 약 95 kD 분자량에 위치한다)의 이미지 강도 (상기 이미지 강도는 영역의 크기 및 색조에 기초하여 계산되었다)는 상이한 조건하에 래트 폐포 대식세포 NR8383 세포의 MMP-9의 활성 발현을 반영할 수 있다 (블랭크 그룹의 결과를 0%로 제공하고 대조군의 결과를 100%로 제공함으로써 MMP-9의 상대적 활성 발현을 계산하였다). 결과를 표 4에 나타낸다.
| 그룹 | MMP-9의 상대적 활성 발현 (%) | |
| 블랭크 그룹 | 0 | |
| 대조군 (LPS의 농도: 1 ㎍/mL) | 100 | |
| 양성 대조군 (LPS의 농도: 1 ㎍/mL; Dex의 농도: 1 ㎛) |
100 | |
| 추출물 A 그룹 | 6.25 ㎍/mL | 100 |
| 12.5 ㎍/mL | 59.5 | |
| 25 ㎍/mL | 45.5 | |
| 추출물 B 그룹 | 6.25 ㎍/mL | 72.4 |
| 12.5 ㎍/mL | 35.3 | |
| 25 ㎍/mL | 0 | |
| TA 그룹 | 3.13 ㎍/mL | 60.6 |
| 6.25 ㎍/mL | 28.4 | |
| 12.5 ㎍/mL | 0 | |
| DTA 그룹 | 3.13 ㎍/mL | 79.7 |
| 6.25 ㎍/mL | 83.9 | |
| 12.5 ㎍/mL | 80.7 | |
실험 결과는 1 ㎍/mL LPS로 처리된 래트 폐포 대식세포 NR8383 세포가 MMP-9의 유의하게 증가된 활성 발현을 나타냄을 보여준다.
표 4에 나타낸 바와 같이, LPS의 농도가 1 ㎍/mL인 경우, Dex는 MMP-9의 활성 발현을 억제할 수 없다. 그러나, 추출물 A, 추출물 B 및 투물로스산 (즉, 추출물 A 및 추출물 B의 주요 성분)은 모두 MMP-9의 활성 발현에서 LPS-유도된 증가를 억제하는데 효과적이며, 추출물 B 및 투물로스산의 효과에서 유의한 용량-반응 관계가 관찰되었다. 25 ㎍/mL의 추출물 B와 12.5 ㎍/mL의 투물로스산 둘 다는 MMP-9의 활성 발현에서 LPS-유도된 증가를 완전히 억제할 수 있다. 이러한 결과는 추출물 A, 추출물 B 및 투물로스산 (즉, 추출물 A 및 추출물 B의 주요 성분)이 모두 MMP의 활성 발현의 증가를 감소시키는데 효과적이며, 그 효과가 Dex의 효과보다 우수하므로 동물에서 MMP의 활성 발현의 조절을 돕기 위해 식품 조성물 또는 약제학적 조성물을 개발하는데 사용될 수 있음을 나타낸다.
(1-2)
래트 폐포 대식세포 NR8383 세포를 28개 그룹으로 나누고 24시간 동안 하기 배지와 별도로 배양하였다:
(1) 블랭크 그룹: 대식세포 성장 배지;
(2) 대조군: 1 ㎍/mL LPS를 함유하는 대식세포 성장 배지;
(3) 양성 대조군: 1 ㎍/mL LPS 및 5 ㎛ 프레드니솔론 (코르티코스테로이드의 유형; "Pred"로 약칭됨; Sigma-Aldrich로부터 구입)을 함유하는 대식세포 성장 배지;
(4) 추출물 C (5개의 하위-그룹 포함): 1 ㎍/mL LPS 및 [제조 실시예 A-3-2]에 의해 제공된 추출물 C를 함유하는 대식세포 성장 배지, 여기서 상기 추출물 C는 각각 0.78, 1.56, 3.13, 6.25 및 12.5 ㎍/mL의 농도로 5개의 하위-그룹에 존재함;
(5) 추출물 D (5개의 하위-그룹 포함): 1 ㎍/mL LPS 및 [제조 실시예 A-4-2]에 의해 제공된 추출물 D를 함유하는 대식세포 성장 배지, 여기기 상기 추출물 D는 각각 0.78, 1.56, 3.13, 6.25 and 12.5 ㎍/mL의 농도로 5개의 하위-그룹에 존재함;
(6) 추출물 E (5개의 하위-그룹 포함): 1 ㎍/mL LPS 및 [제조 실시예 A-4-3]로부터 제공된 추출물 E를 함유하는 대식세포 성장 배지, 여기서 상기 추출물 E는 각각 0.78, 1.56, 3.13, 6.25, 및 12.5 ㎍/mL의 농도로 5개의 하위-그룹에 존재함;
(7) DTTA 그룹 (5개의 하위-그룹 포함): 1 ㎍/mL LPS 및 [제조 실시예 C-1]에 의해 제공된 데하이드로트라메테놀산 (DTTA)을 함유하는 대식세포 성장 배지, 여기서 상기 데하이드로트라메테놀산 (DTTA)은 각각 0.39, 0.78, 1.56, 3.13 및 6.25 ㎍/mL의 농도로 5개의 하위-그룹에 존재함; 및
(8) PAA 그룹 (5개의 하위-그룹 포함): 1 ㎍/mL LPS 및 [제조 실시예 C-1]에 의해 제공된 포리코산 A (PAA)를 함유하는 대식세포 성장 배지, 여기서 상기 포리코산 A (PAA)는 각각 6.25, 12.5, 25, 50 및 100 ㎍/mL의 농도로 5개의 하위-그룹에 존재함.
그 후, 각 그룹의 배지를 수집하고 (1-1)의 것과 동일한 분석 과정에 의해 분석하였다. 결과를 표 5에 나타낸다.
| 그룹 | MMP-9의 상대적 활성 발현 (%) | |
| 블랭크 그룹 | 0 | |
| 대조군 (LPS의 농도: 1 ㎍/mL) | 100 | |
| 양성 대조군 (LPS의 농도: 1 ㎍/mL; Pred의 농도: 5 ㎛) |
97 | |
| 추출물 E 그룹 | 0.78 ㎍/mL | 65 |
| 1.56 ㎍/mL | 58 | |
| 3.13 ㎍/mL | 47 | |
| 6.25 ㎍/mL | 65 | |
| 12.5 ㎍/mL | 65 | |
| DTTA 그룹 | 0.39 ㎍/mL | 91 |
| 0.78 ㎍/mL | 99 | |
| 1.56 ㎍/mL | 79 | |
| 3.13 ㎍/mL | 72 | |
| 6.25 ㎍/mL | 74 | |
| PAA 그룹 | 6.25 ㎍/mL | 82 |
| 12.5 ㎍/mL | 77 | |
| 25 ㎍/mL | 60 | |
| 50 ㎍/mL | 35 | |
| 100 ㎍/mL | 18 | |
실험 결과는 1 ㎍/mL LPS로 처리된 래트 폐포 대식세포 NR8383 세포가 MMP-9의 유의하게 증가된 활성 발현을 나타냄을 보여준다. 그러나, Pred (이 실험에서 양성 대조군으로 제공됨)는 MMP-9의 1 ㎍/mL LPS-유도된 활성 발현을 억제할 수 없다. 추출물 C 및 추출물 D는 MMP-9의 활성 발현에서 1 ㎍/mL LPS-유도된 증가를 억제하는데 유의한 영향을 미치지 않았다.
표 5에 나타낸 바와 같이, LPS의 농도가 1 ㎍/mL인 경우, Pred는 MMP-9의 활성 발현을 효과적으로 억제할 수 없다. 그러나, 추출물 E, 데하이드로트라메테놀산 및 포리코산 A는 모두 MMP-9의 활성 발현에서 LPS-유도된 증가를 억제하는데 효과적이며, 유의한 용량-반응 관계에 존재하는 훨씬 더 우수한 효과가 포리코산 A에서 관찰되었다. 이러한 결과는 추출물 E, 데하이드로트라메테놀산 및 포리코산 A가 모두 MMP의 활성 발현의 증가를 감소시키는데 효과적이며, 그 효과가 Pred의 효과 보다 우수하므로 (이들의 효과가 Dex의 효과보다 낫다는 것을 예측할 수 있음) 동물에서 MMP의 활성 발현의 조절을 돕기 위해 식품 조성물 또는 약제학적 조성물을 개발하는데 사용될 수 있음을 나타낸다.
(1-3)
래트 폐포 대식세포 NR8383 세포를 6개 그룹으로 나누고 24시간 동안 하기 배지와 별도로 배양하였다:
(1) 대조군: 0.01 ㎍/mL LPS를 함유하는 대식세포 성장 배지;
(2) 양성 대조군: 0.01 ㎍/mL LPS 및 1 ㎛ Dex를 함유하는 대식세포 성장 배지; 및
(3) 추출물 A 그룹 (4개의 하위-그룹 포함): 0.01 ㎍/mL LPS 및 [제조 실시예 A-2-2]에 의해 제공된 추출물 A를 함유하는 대식세포 성장 배지, 여기서 상기 추출물 A는 각각 6.25, 12.5, 25 및 50 ㎍/mL의 농도로 4개의 하위-그룹에 존재함.
그 후, 각 그룹의 세포에서 단백질을 추출한 다음, 웨스턴 블롯을 수행하여 사전-형태 MMP-9 (즉, 지모겐 형태의 MMP-9), 활성-형태 MMP-9 (즉, 활성화된 형태의 MMP-9) 및 MMP-12의 발현 수준을 측정하였다. 각 그룹의 사전-형태 MMP-9, 활성-형태 MMP-9 및 MMP-12의 상대적 발현 수준은 대조군의 결과를 기초로 사용하여 계산되었다 (즉, 대조군의 발현 수준을 1배로 제공하였음). 결과를 도 1a, 도 1b 및 도 1c에 나타낸다.
도 1a, 도 1b 및 도 1c에 나타낸 바와 같이, 대조군과 비교하여, 추출물 A 그룹의 세포에서 사전-형태 MMP-9, 활성-형태 MMP-9 및 MMP-12의 발현 수준은 더 낮았고, 50 ㎍/mL 추출물 A는 활성-형태 MMP-9 및 MMP-12의 발현 수준에서 각각 38% 및 35%의 억제율을 나타냈다.
(1-4)
래트 폐포 대식세포 NR8383 세포를 10개 그룹으로 나누고 24시간 동안 하기 배지와 별도로 배양하였다:
(1) 대조군: 0.01 ㎍/mL LPS를 함유하는 대식세포 성장 배지;
(2) 양성 대조군: 0.01 ㎍/mL LPS 및 1 ㎛ Dex를 함유하는 대식세포 성장 배지;
(3) TA 그룹 (4개의 하위-그룹 포함): 0.01 ㎍/mL LPS 및 [제조 실시예 C-1]에 의해 제공된 투물로스산 (TA)을 함유하는 대식세포 성장 배지, 여기서 상기 투물로스산 (TA)은 각각 1.56, 3.13, 6.25 및 12.5 ㎍/mL의 농도로 4개의 하위-그룹에 존재함; 및
(4) PAA 그룹 (4개의 하위-그룹 포함): 0.01 ㎍/mL LPS 및 [제조 실시예 C-1]에 의해 제공된 포리코산 A (PAA)을 함유하는 대식세포 성장 배지, 여기서 상기 포리코산 A (PAA)는 각각 6.25, 12.5, 25 및 50 ㎍/mL의 농도로 4개의 하위-그룹에 존재함.
그 후, 각 그룹의 세포에서 단백질을 추출한 다음, 웨스턴 블롯을 수행하여 사전-형태 MMP-9 (즉, 지모겐 형태의 MMP-9), 활성-형태 MMP-9 (즉, 활성화된 형태의 MMP-9) 및 MMP-12의 발현 수준을 측정하였다. 각 그룹의 사전-형태 MMP-9, 활성-형태 MMP-9 및 MMP-12의 상대적 발현 수준은 대조군의 결과를 기초로 사용하여 계산되었다 (즉, 대조군의 발현 수준을 1배로 제공하였음). 결과를 도 2a, 도 2b, 도 2c, 도 3a, 도 3b, 및 도 3c에 나타낸다.
도 2a, 도 2b 및 도 2c에 나타낸 바와 같이, 대조군과 비교하여, TA 그룹의 세포에서 사전-형태 MMP-9, 활성-형태 MMP-9 및 MMP-12의 발현 수준은 더 낮았고, 12.5 ㎍/mL 투물로스산은 사전-형태 MMP-9, 활성-형태 MMP-9 및 MMP-12의 발현 수준에서 각각 53%, 100% 및 45%의 억제율을 나타냈다. 도 3a, 도 3b 및 도 3c에 나타낸 바와 같이, 포리코산 A는 사전-형태 MMP-9, 활성-형태 MMP-9 및 MMP-12의 발현 수준을 억제하는데 효과적이며, 활성-형태 MMP-9에 대한 가장 유의한 억제 효과를 나타낸다. 활성-형태 MMP-9에서 50 ㎍/mL 포리코산 A의 억제율은 최대 44%일 수 있다.
(1-3) 및 (1-4)의 결과는 추출물 A, 투물로스산 및 포리코산 A가 모두 MMP의 활성 발현에서 LPS-유도된 증가를 억제하는데 효과적이어서 동물에서 MMP의 활성 발현의 조절을 돕기 위해 식품 조성물 또는 약제학적 조성물을 개발하는데 사용될 수 있음을 나타낸다.
실시예 2: 콜라겐의 분비/축적 억제에 있어서 FU-LING 추출물 및 이의 활성 성분의 효과
상기 나타낸 바와 같이, MMP의 과활성 발현은 폐 손상을 초래할 것이다. 대부분의 환경하에, 동물의 반응 메커니즘이 활성화되어, 예를 들어, 대식세포는 폐 섬유아세포를 시크릿 콜라겐으로 촉진시켜 손상된 조직을 회복시킬 수 있는 TGF-β 및 TGF-β를 분비할 것이다. 그러나, 콜라겐의 과분비는 또한 폐 섬유증을 유발할 것이다. FU-LING 추출물 및 이의 활성 성분이 폐 섬유증과 같은 폐 손상-관련 질환의 조절, 예방 및/또는 치료에 효과적인지 여부를 조사하기 위해, 피크로시리우스 레드 (PSR: Picrosirius Red) 염색은 콜라겐의 반-정량화로서 수행되어 근섬유아세포 WI38 세포에서 콜라겐의 TGF-β-유도된 세포내 축적에 대한 FU-LING 추출물 및 이의 활성 성분의 억제율을 결정할 수 있다
(2-1)
근섬유아세포 WI38 세포 (ATCC로부터 구입, 제품 번호 CCL75TM)를 10개 그룹으로 나누고 48시간 동안 하기 배지와 별도로 배양하였다:
(1) 블랭크 그룹: 근섬유아세포 성장 배지;
(2) 대조군: 1 ng/mL TGF-β (R&D system으로부터 구입)를 함유하는 근섬유아세포 성장 배지;
(3) 양성 대조군: 1 ng/mL TGF-β 및 200 ㎍/mL 피르페니돈 ("Pir"로 약칭; Sigma-Aldrich로부터 구입)을 함유하는 근섬유아세포 성장 배지;
(4) 추출물 A (4개의 하위-그룹 포함): 1 ng/mL TGF-β 및 [제조 실시예 A-2-2]에 의해 제공된 추출물 A를 함유하는 근섬유아세포 성장 배지, 여기서 상기 추출물 A는 각각 12.5, 25, 50 및 100 ㎍/mL의 농도로 4개의 하위-그룹에 존재함; 및
(5) 추출물 B (3개의 하위-그룹 포함): 1 ng/mL TGF-β 및 [제조 실시예 A-2-3]에 의해 제공된 추출물 B를 함유하는 근섬유아세포 성장 배지, 여기서 상기 추출물 B는 각각 12.5, 25 및 50 ㎍/mL 농도로 4개의 하위-그룹에 존재함.
그 후, 배지를 메탄올로 교체하여 세포를 -20℃에서 1 내지 2시간 동안 고정하였다. 그 후, 세포를 PBS로 세척한 다음, 실온에서 4시간 동안 0.1% PSR 염색제 (Sigma-Aldrich로부터 구입)로 염색하였다. 염색된 세포를 0.1% 아세트산으로 세척한 다음, 0.1 N 수산화나트륨으로 용해시켜 용해물을 제공하였다. 용해물의 OD540 (즉, 파장 540 nm에서의 흡광도)을 측정하였다. 각 그룹의 OD540 값은 각 그룹에서 콜라겐의 함량을 나타내며, 이는 상이한 상황하에 섬유아세포 WI38 세포에서의 콜라겐 함량을 반영한다 (각 그룹에서 콜라겐의 상대적 함량은 블랭크 그룹의 결과를 0%로 제공하고 대조군의 결과를 100%로 제공함으로써 계산되었다). 결과를 표 6에 나타낸다.
| 그룹 | 콜라겐의 상대적 함량 (%) | |
| 블랭크 그룹 | 0 | |
| 대조군 | 100 | |
| 양성 대조군 | 69 | |
| 추출물 A 그룹 | 12.5 ㎍/mL | 90 |
| 25 ㎍/mL | 85 | |
| 50 ㎍/mL | 63.5 | |
| 100 ㎍/mL | 0 | |
| 추출물 B 그룹 | 12.5 ㎍/mL | 97 |
| 25 ㎍/mL | 60.5 | |
| 50 ㎍/mL | 0 | |
표 6에 나타낸 바와 같이, 추출물 A 또는 추출물 B는 둘 다 세포내 콜라겐의 TGF-β-유도된 분비/축적을 억제하는데 효과적이며, 고농도의 추출물 A 또는 추출물 B는 Pir보다 우수한 효과를 나타냈다 (이 실험에서 양성 대조군으로 제공됨). 한편, 추출물 A 및 추출물 B의 절반 최대 유효 농도 ("EC50"으로 약칭; 즉, TGF-β-유도된 콜라겐 축적 수준을 대조군의 50%로 증가하는 것을 억제할 수 있는 추출물 A 또는 추출물 B의 농도)는 각각 선형 회귀에 의해 계산되었으며, 추출물 A의 EC50은 50 ㎍/mL 내지 80 ㎍/mL이며, 추출물 B의 EC50은 26 ㎍/mL 내지 28 ㎍/mL이다. 이러한 결과는 추출물 A 및 추출물 B가 콜라겐 과분비 및 폐 세포의 과축적을 억제하는데 효과적이므로 폐 손상-관련 질환 (특히 폐 섬유증)을 조절, 예방 및/또는 치료하기 위해 사용될 수 있으며 추출물 B는 추출물 A보다 약간 더 우수한 효과를 나타냄을 나타낸다.
(2-2)
근섬유아세포 WI38 세포를 28개 그룹으로 나누고 24시간 동안 하기 배지와 별도로 배양하였다:
(1) 블랭크 그룹: 근섬유아세포 성장 배지;
(2) 대조군: 1 ng/mL TGF-β (R&D system으로부터 구입)를 함유하는 근섬유아세포 성장 배지;
(3) 양성 대조군: 1 ng/mL TGF-β 및 200 ㎍/mL 피르페니돈 (Pir"로 약칭; Sigma-Aldrich로부터 구입)을 함유하는 근섬유아세포 성장 배지;
(4) 추출물 C 그룹 (5개의 하위-그룹 포함): 1 ng/mL TGF-β 및 [제조 실시예 A-3-2]에 의해 제공된 추출물 C를 함유하는 근섬유아세포 성장 배지, 여기서 상기 추출물 C는 각각 0.78, 1.56, 3.125, 6.25 및 12.5 ㎍/mL의 농도로 5개의 하위-그룹에 존재함;
(5) 추출물 D 그룹 (5개의 하위-그룹 포함): 1 ng/mL TGF-β 및 [제조 실시예 A-4-2]에 의해 제공된 추출물 D를 함유하는 근섬유아세포 성장 배지, 여기서 상기 추출물 D는 각각 0.78, 1.56, 3.13, 6.25 및 12.5 ㎍/mL의 농도로 5개의 하위-그룹에 존재함;
(6) 추출물 E 그룹 (5개의 하위-그룹 포함): 1 ng/mL TGF-β 및 [제조 실시예 A-4-3]에 의해 제공된 추출물 E를 함유하는 근섬유아세포 성장 배지, 여기서 상기 추출물 E는 각각 0.78, 1.56, 3.13, 6.25 및 12.5 ㎍/mL의 농도로 5개의 하위-그룹에 존재함;
(7) DTTA 그룹 (5개의 하위-그룹 포함): 1 ng/mL TGF-β 및 [제조 실시예 C-1]에 의해 제공된 데하이드로트라메테놀산 (DTTA)을 함유하는 근섬유아세포 성장 배지, 여기서 상기 데하이드로트라메테놀산 (DTTA)은 각각 0.39, 0.78, 1.56, 3.13 및 6.25 ㎍/mL의 농도로 5개의 하위-그룹에 존재함; 및
(8) PAA 그룹 (5개의 하위-그룹 포함): 1 ng/mL TGF-β 및 [제조 실시예 C-1]에 의해 제공된 포리코산 A (PAA)를 함유하는 근섬유아세포 성장 배지, 여기서 상기 포리코산 A (PAA)는 각각 6.25, 12.5, 25, 50 및 100 ㎍/mL의 농도로 5개의 하위-그룹에 존재함.
그 후, 각 그룹의 배지를 수집하고 (2-1)의 것과 동일한 분석 과정에 의해 분석하였다. 결과를 표 7에 나타낸다.
| 그룹 | 콜라겐의 상대적 함량 (%) | |
| 블랭크 그룹 | 0 | |
| 대조군 | 100 | |
| 양성 대조군 | 0 | |
| 추출물 C 그룹 | 0.78 ㎍/mL | 18 |
| 1.56 ㎍/mL | 15 | |
| 3.13 ㎍/mL | 70 | |
| 6.25 ㎍/mL | 20 | |
| 12.5 ㎍/mL | 0 | |
| 추출물 D 그룹 | 0.78 ㎍/mL | 70 |
| 1.56 ㎍/mL | 100 | |
| 3.13 ㎍/mL | 40 | |
| 6.25 ㎍/mL | 49 | |
| 12.5 ㎍/mL | 56 | |
| 추출물 E 그룹 | 0.78 ㎍/mL | 100 |
| 1.56 ㎍/mL | 65 | |
| 3.13 ㎍/mL | 49 | |
| 6.25 ㎍/mL | 15 | |
| 12.5 ㎍/mL | 21 | |
| DTTA 그룹 | 0.39 ㎍/mL | 25 |
| 0.78 ㎍/mL | 100 | |
| 1.56 ㎍/mL | 25 | |
| 3.13 ㎍/mL | 53 | |
| 6.25 ㎍/mL | 70 | |
| PAA 그룹 | 6.25 ㎍/mL | 82 |
| 12.5 ㎍/mL | 78 | |
| 25 ㎍/mL | 48 | |
| 50 ㎍/mL | 0 | |
| 100 ㎍/mL | 0 | |
표 7에 나타낸 바와 같이, 추출물 C, 추출물 D, 추출물 E 및 이들의 1차 성분 (데하이드로트라메테놀산 및 포리코산 A)이 모두 세포내 콜라겐의 TGF-β-유도된 축적을 억제하는데 효과적이며, 추출물 E 및 포리코산 A는 용량-반응 관계에 존재하는 효과를 나타낸다. 이러한 결과는 추출물 C, D, E, 및 이들의 1차 성분 (데하이드로트라메테놀산 및 포리코산 A)이 모두 폐 세포에서 콜라겐 과분비 및 과축적을 억제하는데 효과적이므로 폐 손상-관련 질환 (특히 폐 섬유증의 경우)을 조절, 예방 및/또는 치료하기 위해 사용될 수 있음을 나타낸다.
실시예 3: 뮤신의 발현 억제에 있어서 FU-LING 추출물의 활성 성분의 효과
상기 나타낸 바와 같이, 기도에서 점액의 과분비는 만성 폐쇄성 폐질환 및 폐기종과 같은 폐 손상-관련 질환을 앓고 있는 환자에서 관찰될 수 있으며, 점액 과분비는 폐 조직에서 뮤신의 과발현과 관련이 있다. 증가된 객담 생성과 같은 증상은 기도에서 뮤신 과분비를 앓고 있는 환자에서 발생하며, 증가된 객담은 기도와 폐에 축적되어 기도가 좁아지고 호흡 저항이 증가한다. 만성 폐쇄성 폐질환 및 폐기종과 같은 폐 손상-관련 질환의 조절, 예방 및/또는 치료 시 FU-LING 추출물의 활성 성분의 효과를 조사하기 위해, 웨스턴 블롯을 수행하여 인간 폐 점막표피 NCI-H292 세포에서 뮤신 5AC의 LPS-유도된 발현에 대한 FU-LING 추출물 (투물로스산 및 포리코산 A)의 활성 성분의 억제율을 측정하였다.
인간 폐 점막표피 NCI-H292 세포를 10개 그룹으로 나누고 24시간 동안 하기 배지와 별도로 배양하였다:
(1) 대조군: 1 ㎍/mL LPS를 함유하는 상피 세포 성장 배지;
(2) 양성 대조군: 1 ㎍/mL LPS 및 10 ㎛ Dex를 함유하는 상피 세포 성장 배지;
(3) TA 그룹 (4개의 하위-그룹 포함): 1 ng/mL LPS 및 [제조 실시예 C-1]에 의해 제공된 투물로스산 (TA)를 함유하는 상피 세포 성장 배지, 여기서 상기 투물로스산 (TA)은 각각 1.56, 3.13, 6.25 및 12.5 ㎍/mL의 농도로 4개의 하위-그룹에 존재함; 및
(4) PAA 그룹 (4개의 하위-그룹 포함): 1 ng/mL LPS 및 [제조 실시예 C-1]에 의해 제공된 포리코산 A (PAA)를 함유하는 상피 세포 성장 배지, 여기서 상기 포리코산 A (PAA)는 각각 6.25, 12.5, 25 및 50 ㎍/mL의 농도로 4개의 하위-그룹에 존재함.
그 후, 각 그룹의 세포에서 단백질을 추출한 다음, 웨스턴 블롯을 수행하여 뮤신 5AC의 발현 수준을 측정하였다. 각 그룹의 뮤신 5AC의 상대적 발현 수준은 대조군의 결과를 기초로 사용하여 계산되었다 (즉, 대조군의 발현 수준은 1배로 제공하였음). 결과를 도 4a 및 도 4b에 나타낸다.
도 4a 및 도 4b에 나타낸 바와 같이, 대조군과 비교하여, 투물로스산 (TA) 및 포리코산 A (PAA)는 둘 다 뮤신 5AC의 LPS-유도된 발현을 억제하는데 효과적이며, 여기서 저용량 (1.56 ㎍/mL) 및 고용량 (12.5 ㎍/mL)의 투물로스산은 각각 75% 및 81%의 억제율을 나타냈으며 저용량 (6.25㎍/mL) 및 고용량 (50 ㎍/mL)의 포리코산 A는 각각 최대 65% 및 87%의 억제율을 나타냈다.
이러한 결과는 투물로스산 및 포리코산 A와 같은 FU-LING 추출물의 활성 성분이 뮤신 5AC의 LPS-유도된 증가된 발현을 억제하는데 효과적이어서 동물의 뮤신 5AC의 발현 조절을 도와서 객담의 과생산을 완화시키기 위한 식품 조성물 또는 약제학적 조성물 개발하기 위해 사용될 수 있음을 나타낸다.
상기 실시예에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 FU-LING 추출물 및 이의 활성 성분은 MMP의 활성 발현 및/또는 뮤신의 발현에서 LPS-유도된 증가를 억제하고/하거나 TGF-β-유도된 콜라겐 과분비 및 과축적을 억제하는데 효과적이어서 폐 손상, 특히 미립자 물질에 의해 야기된 폐 손상을 조절, 예방 및/또는 치료하기 위해 사용될 수 있다.
Claims (27)
- FU-LING (포리아 코코스: Poria cocos) 추출물을 포함하는, 만성 폐쇄성 폐질환, 특발성 폐 섬유증, 폐기종, 만성 기관지염, 급성 호흡곤란 증후군, 기관지-폐 이형성증, 폐쇄 세기관지염, 및 특발성 기질화 폐렴 중 적어도 하나의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 FU-LING 추출물은 투물로스산, 데하이드로투물로스산, 데하이드로트라메테놀산 및 포리코산 A 중 적어도 하나를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 FU-LING 추출물은 FU-LING의 극성 용매 추출물이며, 상기 극성 용매는 물, C1-C4 알코올, 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 FU-LING 추출물은 FU-LING 미트 (meat), FU-LING 표피, 및 FU-LING 발효 생성물 중 적어도 하나의 추출물인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 FU-LING 추출물은 FU-LING 폴리사카라이드를 함유하지 않는, 약제학적 조성물.
- FU-LING (포리아 코코스: Poria cocos) 추출물을 포함하는, 만성 폐쇄성 폐질환, 특발성 폐 섬유증, 폐기종, 만성 기관지염, 급성 호흡곤란 증후군, 기관지-폐 이형성증, 폐쇄 세기관지염, 및 특발성 기질화 폐렴 중 적어도 하나의 조절을 위한 식품 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 FU-LING 추출물은 투물로스산, 데하이드로투물로스산, 데하이드로트라메테놀산 및 포리코산 A 중 적어도 하나를 포함하는, 식품 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 FU-LING 추출물은 FU-LING의 극성 용매 추출물이며, 상기 극성 용매는 물, C1-C4 알코올, 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 식품 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 FU-LING 추출물은 FU-LING 미트 (meat), FU-LING 표피, 및 FU-LING 발효 생성물 중 적어도 하나의 추출물인, 식품 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 FU-LING 추출물은 FU-LING 폴리사카라이드를 함유하지 않는, 식품 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 식품 조성물은 건강 식품, 식이 보충제, 기능성 식품, 영양 보충 식품 또는 특수 영양 식품인, 식품 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 매트릭스 메탈로프로테아제의 발현 또는 활성을 감소시키는, 약제학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 매트릭스 메탈로프로테아제는 매트릭스 메탈로프로테아제-9 및 매트릭스 메탈로프로테아제-12 중 적어도 하나인, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 뮤신의 발현을 감소시키는, 약제학적 조성물.
- 제14항에 있어서, 상기 뮤신이 뮤신 5AC인, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 폐 활량을 증가, 호흡 저항을 감소, 기침을 감소, 또는 객담 생성을 감소시키기 위하여 사용되는, 약제학적 조성물.
- 투물로스산, 데하이드로투물로스산, 데하이드로트라메테놀산, 포리코산 A, 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 활성 성분을 포함하는, 만성 폐쇄성 폐질환, 특발성 폐 섬유증, 폐기종, 만성 기관지염, 급성 호흡곤란 증후군, 기관지-폐 이형성증, 폐쇄 세기관지염, 및 특발성 기질화 폐렴 중 적어도 하나의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제17항에 있어서, 상기 활성 성분은 식물 추출물 또는 진균 추출물로서 제공되는, 약제학적 조성물.
- 투물로스산, 데하이드로투물로스산, 데하이드로트라메테놀산, 포리코산 A, 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 활성 성분을 포함하는, 만성 폐쇄성 폐질환, 특발성 폐 섬유증, 폐기종, 만성 기관지염, 급성 호흡곤란 증후군, 기관지-폐 이형성증, 폐쇄 세기관지염, 및 특발성 기질화 폐렴 중 적어도 하나의 조절을 위한, 식품 조성물.
- 제19항에 있어서, 상기 활성 성분은 식물 추출물 또는 진균 추출물로서 제공되는, 식품 조성물.
- 제19항에 있어서, 상기 식품 조성물은 건강 식품, 식이 보충제, 기능성 식품, 영양 보충 식품 또는 특수 영양 식품인, 식품 조성물.
- 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 매트릭스 메탈로프로테아제의 발현 또는 활성을 감소시키는, 약제학적 조성물.
- 제22항에 있어서, 상기 매트릭스 메탈로프로테아제는 매트릭스 메탈로프로테아제-9 및 매트릭스 메탈로프로테아제-12 중 적어도 하나인, 약제학적 조성물.
- 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 뮤신의 발현을 감소시키는, 약제학적 조성물.
- 제24항에 있어서, 상기 뮤신이 뮤신 5AC인, 약제학적 조성물.
- 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 폐 활량을 증가, 호흡 저항을 감소, 기침을 감소, 또는 객담 생성을 감소시키기 위하여 사용되는, 약제학적 조성물.
- 삭제
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