CN104324292A - 一种抑制弹性蛋白酶或/和透明质酸酶活性的中药组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种抑制弹性蛋白酶或/和透明质酸酶活性的中药组合物，其由土茯苓及土贝母组成，所占的重量份数比为土茯苓与土贝母比例为1-12∶1-12，该组合物可单独或与药学上可接受载体混合，用于制备与弹性蛋白酶或/和透明质酸酶相关疾病的药物。

Description

一种抑制弹性蛋白酶或/和透明质酸酶活性的中药组合物
技术领域
本发明涉及一种抑制弹性蛋白酶或/和透明质酸酶活性的中药组合物。
背景技术
弹性蛋白酶(Elastase)是一种以水解不溶性弹性蛋白为特征的蛋白水解酶，主要存在于动物胰脏、皮肤、主动脉、血小板、白血球中。人白细胞弹性蛋白酶(HLE)也称为人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)，是一种碱性丝氨酸蛋白酶，存在于人多形核白细胞的嗜苯胺蓝粒中。人体生理功能正常时，弹性蛋白酶及其生理抑制剂维持平衡状态，HNE对宿主细胞具有防御作用；当人体出现炎症时，平衡被打破，HNE持续在活跃状态，对人体组织造成伤害，进而导致器官损害和功能障碍。弹性蛋白酶活性的过度不仅会破坏自身的组织结构，而且还可减弱机体的免疫功能。据报道，HNE可通过分解激肽释放酶原使激肽释放酶具有活性，或引起中性粒细胞诱导炎症因子IL-8产生增多，从而使炎症反应过度放大。HNE还可以增强细菌、病毒及癌细胞与普通细胞之间的黏附性，促进微生物的侵袭和转移以及肿瘤细胞的增殖[Vijay A.et a1.Human 1eukocyte elastase counteracts matrix metalloproteinase-7induced apoptosis resistance of tumor cells.Cancer letters[J]，2008，268：331-339]。
弹性蛋白酶抑制剂主要分为内源性抑制剂和外源性抑制剂。内源性抑制剂存在于体液中。重要的内源性HNE抑制剂有4种：α1-蛋白酶抑制剂(α1-AP)、α2-巨球蛋白(α2-MG)、分泌性白细胞蛋白酶抑制剂(SLPI)、弹力素(Elafin)。外源性抑制剂主要来源于化学合成及天然产物。西维来司钠被用于全身炎症反应综合症的急性肺损伤的治疗，是一种特定的小分子化学合成抑制剂，具有显著性竞争性抑制弹性蛋白酶的作用。除此之外，已知化学合成产物四氢吡咯并二酮(CN 101479270 B)、氧化氘(CN 102014933 A)、α-酮酯及α-酮酰胺的酰化烯醇衍生物(CN1127512 C)等均具有抑制HNE的作用。虽然许多化合物对弹性蛋白酶活性的抑制具有显著效果，但大部分化学合成的抑制剂具有毒性、化学性质不稳定、体内活性差、药效延续性弱和代谢稳定性差等问题。天然产物具有来源广泛、资源丰富、毒副作用小的优势，使得很多研究者着眼于天然抑制剂的筛选。专利CN 102438641 A公开了一种含有天然产物树莓提取物的弹性蛋白酶抑制剂；专利CN 102499925 A公开了一种活性成分为五环三萜结构的HNE抑制剂。天然产物的作用靶标可以通过抑制弹性蛋白酶活性、对内源性抑制剂活性进行调整、阻止炎症因子释放等多种方式来发挥抑制弹性蛋白酶活性作用，与化学合成的药物相比具有不可替代的优势。
透明质酸酶(Hyaluronidase)是一种具有水解透明质酸特性的酶，主要存在于皮肤、关节、韧带、眼睛中。由于透明质酸酶的分泌增加会引起皮肤中透明质酸的减少，从而使皮肤出现粗糙干燥、弹性下降等症状，且透明质酸酶与过敏及炎症反应密切相关，因此，许多透明质酸酶抑制剂被用于化妆品中。如专利CN 101304724 A利用透明质酸酶与炎症的关系，将相关抑制剂用于皮肤过敏的缓解治疗。近几年来，透明质酸酶被发现与多种炎症相关的疾病密切相关。如发现在类风湿性关节炎患者的血清中，低分子量透明质酸浓度要高于正常人血清中的浓度[Yoshiko，S.，et al.Quantitative measurement of serum hyaluronic acidmolecular weight in rheumatoid arthritis patients and the role of hyaluronidase[J].International journal of rheumatic diseases，2011，14：313-319]，而小分子透明质酸主要来源于透明质酸酶对大分子的透明质酸的降解作用。因此，对透明质酸酶进行抑制可作为一条缓解或治疗炎症相关疾病的途径。目前，开发的有效的天然产物透明质酸酶抑制剂并不多，已公开的有专利CN 103635200 A，CN 101822689 A，CN101313913 A等。
目前没有土茯苓或土贝母用于弹性蛋白酶/透明质酸酶的研究报道，亦没有该两种中药进行组合的研究报道。
发明内容
本发明目的在于提供一种来源广泛、安全可行的中药组合物，该组合物具有弹性蛋白酶及透明质酸酶抑制作用。
本发明者筛选出了一种中药组合物，并以弹性蛋白酶及透明质酸酶的抑制活性为指标，优化筛选出了组合物中药物的最佳配比，从而完成了本发明。
因此，本申请提供以下发明：
一种抑制弹性蛋白酶或/和透明质酸酶活性的中药组合物，其特征在于，所述组合物由土茯苓及土贝母组成。
所述的中药组合物，其特征在于，所述组合物包括以下重量份配比的原料药：土茯苓1-12份，土贝母1-12份。
所述中药组合物的制备方法，其特征是包括以下步骤：
按所述的组分及用量取各原料药，将原料药混合并用水性溶剂加热回流提两次，合并滤液，浓缩，得到最终提取物，其中所述的水溶性溶剂优选水、乙醇的一种溶剂或两种溶剂组成的混合溶剂。
所述的中药组合物对弹性蛋白酶或/和透明质酸酶的活性具有抑制作用，包括但不限于该组合物的提取物，以及由所述的组合物制备的纯化部位及单体。
所述的中药组合物在制备与弹性蛋白酶或\和透明质酸酶相关的疾病药物中的应用。
所述的与弹性蛋白酶或\和透明质酸酶相关疾病优选类风湿性关节炎、结肠癌、胃溃疡、皮炎、鼻炎。
一种药用组合物，含有所述中药组合物，以及含有药学上可接受的载体。
所述的中药组合物可制备成口服制剂、注射剂、吸入制剂或外用制剂。
下面通过实施例对本发明进一步描述，但本发明并不限于实施例所述的范围。
具体实施方式
本发明中的弹性蛋白酶来源于猪胰腺，其底物为N-Methoxysuccinyl-Ala-Ala-Pro-Valp-nitroanilide。
本发明中的透明质酸酶底物为透明质酸钠。
本发明中的土茯苓位百合科植物光叶菝葜Smilar glabra Roxb.的干燥根茎；土贝母为葫芦科植物土贝母Bolbostemma paniculatum(Maxim.)Franquet的干燥块茎。
实施例1.提取物的制备
称取土茯苓100g及土贝母各600g，置于圆底烧瓶中，加入20倍90％乙醇，于90℃回流提取，过滤，得滤液1。滤渣用20倍50％乙醇回流提取，过滤，得滤液2。合并滤液1和2，得总滤液，回收溶剂，干燥即得提取物。
实施例2.提取物的制备
称取土茯苓1200g及土贝母各100g，置于圆底烧瓶中，加入20倍90％乙醇，于90℃回流提取，过滤，得滤液1。滤渣用20倍50％乙醇回流提取，过滤，得滤液2。合并滤液1和2，得总滤液，回收溶剂，干燥即得提取物。
实施例3.提取物对弹性蛋白酶活性的抑制作用
取EP管，加80ul酶液后，加入450ul纯净水，混合均匀，加入50ul配制好的提取物溶液，混合均匀，置于37℃水浴锅中，孵育20分钟。随后加入70ul弹性蛋白酶底物，于37℃水浴锅中，孵育90分钟。取出，吸取200ul，测定0D405值，计算抑制率(见表1)。
实施例4.提取物透明质酸酶活性抑制实验
取EP管，加150ul缓冲液(醋酸-醋酸钠，PH5.0)，再加入100ul透明质酸酶液，混合后加入20ul适当浓度待测药液及80ul纯水，再加入150ul底物后50℃孵育2h。取出，加入100ul铁氰化钾溶液及100ul碳酸氢钠溶液，沸水浴5min后，测定0D405值，计算抑制率(见表1)。
表1可见，不同比例的土茯苓与土贝母的组合物对透明质酸酶、弹性蛋白酶具有不同程度的抑制作用。
表1.不同比例组合物对弹性蛋白酶及透明质酸酶的抑制作用

Claims (8)

1.一种抑制弹性蛋白酶或/和透明质酸酶活性的中药组合物，其特征在于所述组合物由土茯苓及土贝母组成。
2.权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述组合物包括以下重量份配比的原料药：
土茯苓1-12份：土贝母1-12份。
3.权利要求1和2所述中药组合物的制备方法，其特征是包括以下步骤：
按照权利要求1、2所述组分及用量取各原料药，将原料药混合并用水性溶剂加热回流提两次，合并滤液，浓缩，得到最终提取物，其中所述的水溶性溶剂优选水、乙醇的一种溶剂或两种溶剂组成的混合溶剂。
4.根据权利要求1、2、3所述，其特征在于所述的中药组合物对弹性蛋白酶或/和透明质酸酶的活性具有抑制作用，包括但不限于该组合物的提取物，以及由1、2所述的组合物制备的纯化部位及单体。
5.根据权利要求1、2、3、4所述的组合物在制备与弹性蛋白酶或\和透明质酸酶相关疾病的药物中的应用。
6.根据权利要求1、4、5所述，其特征在于所述的与弹性蛋白酶或\和透明质酸酶相关疾病为类风湿性关节炎、结肠癌、胃溃疡、皮炎、鼻炎。
7.一种药用组合物，其特征在于含有权利要求1、2、3所述中药组合物，以及含有药学上可接受的载体。
8.如权利要求1、2、3、4、5、7所述在抑制弹性蛋白酶或\和透明质酸酶药物中的应用，其特征在于所述的组合物可制备成口服制剂、注射剂、吸入制剂或外用制剂。
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