CN107383150A - 一种具有抗肝损伤活性的化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
一种具有抗肝损伤活性的化合物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107383150A CN107383150A CN201710590370.9A CN201710590370A CN107383150A CN 107383150 A CN107383150 A CN 107383150A CN 201710590370 A CN201710590370 A CN 201710590370A CN 107383150 A CN107383150 A CN 107383150A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- enoxolone
- antihepatitis
- biotin
- antihepatitis activity
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 claims abstract description 30
- MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 18beta-glycyrrhetic acid Chemical compound C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 0.000 claims abstract description 20
- MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N Glycyrrhetinsaeure Natural products C12C(=O)C=C3C4CC(C)(C(O)=O)CCC4(C)CCC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229960003720 enoxolone Drugs 0.000 claims abstract description 19
- WNIFXKPDILJURQ-UHFFFAOYSA-N stearyl glycyrrhizinate Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC)(C)CC5C4=CC(=O)C3C21C WNIFXKPDILJURQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 239000011616 biotin Substances 0.000 claims abstract description 16
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 claims abstract description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims abstract description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 2
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 abstract description 2
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 abstract description 2
- DXRFZHILMCWCNG-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1,8-naphthyridin-2-amine Chemical class C1=CC=NC2=NC(N(C)C)=CC=C21 DXRFZHILMCWCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 12
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- -1 bicyclic alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 2
- 102000006587 Glutathione peroxidase Human genes 0.000 description 2
- 108700016172 Glutathione peroxidases Proteins 0.000 description 2
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 2
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 108010038083 amyloid fibril protein AS-SAM Proteins 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 231100000481 chemical toxicant Toxicity 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000937 inactivator Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 235000021374 legumes Nutrition 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000009628 lidan Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 206010036067 polydipsia Diseases 0.000 description 1
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002633 protecting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 description 1
- 229960004245 silymarin Drugs 0.000 description 1
- 235000017700 silymarin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical compound N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 235000021081 unsaturated fats Nutrition 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 1
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
本发明属于天然药物和药物治疗领域，公开了一种具有抗肝损伤活性的化合物及其制备方法和用途。该化合物是由甘草次酸与维生素生物素偶联而成，结构式如式(Ⅰ)所示。制备包括步骤：将甘草次酸与生物素溶解在无水二氯甲烷中，在吡啶和4‑二甲氨基吡啶的催化下，室温反应过夜，过滤，过硅胶色谱柱，旋蒸，干燥，即可获得目标化合物。通过小鼠实验，发现其对于肝损伤疾病具有很好的治疗效果。
Description
技术领域
本发明属于天然药物和药物治疗领域，尤其涉及一种具有抗肝损伤活性的化合物及其制备方法和用途。
背景技术
老龄化、神经疾病、病毒感染、药物或化学毒物、酗酒等因素均会引起肝损伤，进而诱发肝炎、肝硬化甚至肝癌，严重影响生活质量和健康水平。一些常用的保肝抗炎药物包括：细胞膜保护剂，例如多烯磷脂酰胆碱；解毒保肝药：例如水飞蓟素、谷胱甘肽等；抗炎保肝药，包括甘草酸制剂、己酮可可碱、双环醇等；利胆保肝药，例如S-腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸等。而通过合理的药物配伍，达到多途径、多靶点的综合作用在治疗肝脏疾病的临床实践中取得了很好的效果；以寻找安全、有效、低毒的抗肝损伤药物和研究其作用机理，具有重要意义。
甘草属于豆科植物，主要分布在我国西部等地区，是我国常用的中草药之一。甘草酸及其苷元甘草次酸(glycyrrhetinic acid，简称GAA)是甘草的主要药理活性物质。其结构式如下所示：
现代研究表明，GAA具有抗炎、抗溃疡、抗病毒、抗心律失常、降血脂、促进胰岛素吸收、抗肝损伤等多种药理活性。GAA特别是在抗炎、保肝、抗病毒和抗肝损伤方面具有良好的作用，而且对人体正常细胞的毒性小。然而因为溶解性的影响，天然的GAA抗肝损伤活性相对弱，给药剂量大，为了进一步提高GAA的抗肝损伤活性，人们对其进行结构修饰与改造，获得了一些活性较高的GAA衍生物已经成为热点课题。目前，GAA在体内的活性偏低、吸收少、溶解性差和生物利用度低，这些特性极大地限制了它的应用。
发明内容
为了克服现有技术中存在的缺点和不足，本发明的首要目的在于提供一种具有抗肝损伤活性的化合物；该偶联物是由甘草次酸与维生素生物素偶联的化合物。
本发明的另一目的在于提供一种上述具有抗肝损伤活性的化合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述具有抗肝损伤活性的化合物的用途。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种具有抗肝损伤活性的化合物，该化合物是由甘草次酸与维生素生物素偶联而成，具有如下式(Ⅰ)所示的结构式：
所述化合物由甘草次酸和生物素通过酯键偶联。
上述的一种具有抗肝损伤活性的化合物的制备方法，包括以下步骤：将甘草次酸与生物素溶解在无水二氯甲烷中，在吡啶和4-二甲氨基吡啶(DMAP)的催化下，室温反应过夜，过滤，过硅胶色谱柱，旋蒸，干燥，即可获得目标化合物。
所述室温为25-30℃。
所述吡啶和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为(1～3):1。
所述硅胶色谱柱所用的洗脱溶剂为乙酸乙酯和石油醚，溶剂体积比为(2～10):7。
上述的一种具有抗肝损伤活性的化合物及其药学上可接受的盐在制备抗肝损伤药物中的用途。
一种药物组合物，其中含有治疗有效量的上述的具有抗肝损伤活性的化合物或其药学上可接受的盐及载体。
上述的一种药物组合物在制备抗肝损伤药物中的用途。
本发明与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：
通过小鼠实验，发现本发明具有抗肝损伤活性的化合物对肝损伤具有很好的修复保护效果，ALT，AST，GSH-Px、SOD和MDA的修复显著改善，比甘草次酸更好，有助于更好地促进肝脏器官修复功能。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1目标化合物的合成
将甘草次酸(1.1mmole)与生物素(1.3eq)溶解在无水二氯甲烷(30ml)中，在吡啶(0.5g)和4-二甲氨基吡啶(0.5g)的催化下，室温25-30℃下反应过夜，过滤，过硅胶色谱柱(所用的洗脱溶剂为体积比(3～9):7的乙酸乙酯和石油醚)，旋蒸，干燥，即可获得白色固体目标化合物。经液相色谱质谱和核磁共振技术分析，所新制备的白色固体目标化合物为具有式(Ⅰ)所示结构的化合物：
实施例2目标化合物抗肝损伤效应评价
本实施例采用四氯化碳致小鼠肝损伤模型进行评价。
实验动物：C57BL/6小鼠100只，体重18～23g，雌雄各半；购自于上海实验动物中心，饲养于湖南大学SPF动物研究中心。
实验试剂：相关测试所用试剂盒，包括丙氨酸氨基转移酶ALT、天门冬氨酸氨基转移酶AST、超氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽过氧化物酶GSH-Px、丙二醛MDA均购自南京建成生物工程研究所；CCl4油溶液及其它试剂均为国产分析纯。
实验方法：50只C57BL/6小鼠，雌雄各半，随机分为5组，每组10只，包括空白对照组、模型对照组、生物素组、甘草次酸给药组、甘草次酸-生物素(即实施例1所得目标化合物)给药组，共4组。空白对照组和模型对照组每天给予空白溶剂，给药组小鼠每天灌胃给药(50mg/kg)，共给药9天，末次给药2h后，除空白对照组腹腔注射空白油剂外，其余各组均腹腔注射0.1％CCl4油溶液10mL/kg，24h后取血，离心8min，转速3500r/min，分离血清；同时剪取小鼠相同部位的肝脏组织，在生理盐水溶液中进行匀浆，制成10％匀浆液，离心15min，转速3500r/min，分离上清液，将分离的血清和肝匀浆液-20℃保存待测。血清和肝脏中各项指标采用全自动生化分析仪检测，按照试剂盒说明操作。检测结果如表1所示。
表1干预对小鼠血清中ALT，AST的影响(n＝10)
**P＜0.01对空白对照组；#P＜0.05；##P＜0.01对模型组；★P＜0.05；★★P＜0.01对原药组。
表2干预对小鼠肝组织中GSH-Px、SOD和MDA的影响(n＝10)
**P＜0.01对空白对照组；#P＜0.05；##P＜0.01对模型组；★P＜0.05；★★P＜0.01对原药组。
在肝细胞中，丙氨酸氨基转移酶ALT、天门冬氨酸氨基转移酶AST分布于细胞浆和线粒体中，如果肝实质细胞出现受损，会造成泄露，导致血清中ALT、AST水平明显升高，提示肝细胞破坏。由表1可以看出，模型对照组与空白组相比小鼠血清中ALT和AST有显著升高，表明肝实质细胞受损，预防性给予本发明的实施例的测试组小鼠血清ALT和AST显著降低，表明本发明的复方组合物能显著改善CCl4导致的肝损伤小鼠血清中ALT，AST的活性升高，且效果优于甘草次酸、生物素给药处方。
谷胱甘肽过氧化物酶GSH-Px是氧自由基灭活酶，超氧化物歧化酶SOD是氧自由基清除酶，测定肝匀浆中GSH-Px和SOD能够直观的反应肝脏的受损情况。由表2可以看出，模型对照组与空白组相比小鼠肝脏组织中GSH-Px和SOD明显降低，表明肝脏受损，预防性给予本发明的实施例药物的测试组小鼠肝脏组织中GSH-Px和SOD明显升高，其升高程度明显高于生物素、甘草次酸的给药处方。
丙二醛MDA是氧自由基与细胞膜表面不饱和脂肪酸反应的产物，是导致细胞肿胀坏死的因素，测定MDA在肝脏组织中的含量能够反映细胞受自由基攻击时组织的过氧化损伤程度。由表2可以看出，模型对照组与空白组相比小鼠肝脏组织中MDA明显升高，提示肝脏受损，预防性给予本发明的实施例药物的测试小鼠肝脏组织中MDA明显降低，其降低程度高于生物素、甘草次酸给药处方。
由上述表1和表2的测试结果可以看出，本发明的生物素偶联甘草次酸对CCl4导致的小鼠肝损伤有很好的保护作用，其效果优于生物素、甘草次酸的给药处方。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种具有抗肝损伤活性的化合物，其特征在于：该化合物是由甘草次酸与维生素生物素偶联而成，具有如下式(Ⅰ)所示的结构式：
2.根据权利要求1所述的一种具有抗肝损伤活性的化合物，其特征在于：所述化合物由甘草次酸和生物素通过酯键偶联。
3.根据权利要求1所述的一种具有抗肝损伤活性的化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将甘草次酸与生物素溶解在无水二氯甲烷中，在吡啶和4-二甲氨基吡啶(DMAP)的催化下，室温反应过夜，过滤，过硅胶色谱柱，旋蒸，干燥，即可获得目标化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述室温为25-30℃。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述吡啶和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为(1～3):1。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述硅胶色谱柱所用的洗脱溶剂为乙酸乙酯和石油醚，溶剂体积比为(2～10):7。
7.根据权利要求1所述的一种具有抗肝损伤活性的化合物及其药学上可接受的盐在制备抗肝损伤药物中的用途。
8.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1所述的具有抗肝损伤活性的化合物或其药学上可接受的盐及载体。
9.根据权利要求8所述的一种药物组合物在制备抗肝损伤药物中的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710590370.9A CN107383150B (zh) | 2017-07-19 | 2017-07-19 | 一种具有抗肝损伤活性的化合物及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710590370.9A CN107383150B (zh) | 2017-07-19 | 2017-07-19 | 一种具有抗肝损伤活性的化合物及其制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107383150A true CN107383150A (zh) | 2017-11-24 |
| CN107383150B CN107383150B (zh) | 2019-10-18 |
Family
ID=60335752
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710590370.9A Active CN107383150B (zh) | 2017-07-19 | 2017-07-19 | 一种具有抗肝损伤活性的化合物及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107383150B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109096358A (zh) * | 2018-09-21 | 2018-12-28 | 广西师范学院 | 3-生物素醚酯-b降-胆甾苯并咪唑化合物及其制备方法和应用 |
| CN113173966A (zh) * | 2021-05-12 | 2021-07-27 | 籍建亚 | 一种具有保肝活性的熊果酸衍生物及其制备方法 |
-
2017
- 2017-07-19 CN CN201710590370.9A patent/CN107383150B/zh active Active
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109096358A (zh) * | 2018-09-21 | 2018-12-28 | 广西师范学院 | 3-生物素醚酯-b降-胆甾苯并咪唑化合物及其制备方法和应用 |
| CN109096358B (zh) * | 2018-09-21 | 2021-11-26 | 广西师范学院 | 3-生物素醚酯-b降-胆甾苯并咪唑化合物及其制备方法和应用 |
| CN113173966A (zh) * | 2021-05-12 | 2021-07-27 | 籍建亚 | 一种具有保肝活性的熊果酸衍生物及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107383150B (zh) | 2019-10-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102114044B (zh) | 一种人工加工熊胆粉及其制备方法 | |
| CN101254212A (zh) | 美洲大蠊有效部位的用途 | |
| CN103880910B (zh) | 一种环黄芪醇的制备方法及其用途 | |
| CN102743739B (zh) | 一种蟑螂多肽类物质的制备方法及其抗疱疹病毒医药用途 | |
| CN101209254A (zh) | 多羟基没食子酰基-β-D-葡萄糖衍生物的新用途 | |
| CN107383150B (zh) | 一种具有抗肝损伤活性的化合物及其制备方法和用途 | |
| CN102911251B (zh) | 双环醇-谷胱甘肽缀合物及其制备方法与应用 | |
| US6726932B2 (en) | Fatty acid-containing composition | |
| CN100443498C (zh) | 白薇总皂苷及其皂苷化合物在抗炎药物中的应用 | |
| CN101327208B (zh) | 红花黄色素在制备治疗和/或预防肺损伤药物的应用 | |
| CN114129572B (zh) | 一种协同抑制汉防己甲素诱导的药源性肝损伤的药物组合物 | |
| CN102133184A (zh) | 一种淫羊藿素脂质体及其制备方法 | |
| CN105884796A (zh) | 别嘌醇的药物组合物及其在生物医药中的应用 | |
| CN104208070A (zh) | 蒲公英甾醇在制备抗hbv的药物中的应用 | |
| CN103751174A (zh) | 五味子单体化合物在制备预防和治疗扑热息痛所致肝毒性药物中的应用 | |
| CN100584345C (zh) | 具抗病毒作用的小紫金牛提取物及其提取方法和应用 | |
| CN104367612B (zh) | 一种狗蚁草提取物的应用 | |
| CN101081240A (zh) | 一种苦参素和多糖的药物组合物 | |
| CN101721405B (zh) | 二乙酰化黄芩素在制备治疗或预防肝脏疾病药物中的应用 | |
| CN102423316B (zh) | 一种紫杉醇复方制剂及其制备方法 | |
| CN1985988B (zh) | 一种用于治疗肝脏疾病的新的药物组合物 | |
| CN100528221C (zh) | 一种抗乙型肝炎病毒的药物组合物及其制备方法 | |
| CN104940185A (zh) | 刺芒柄花素的医药用途 | |
| CN105687181B (zh) | 连翘苷元在制备治疗乙型病毒性肝炎药物中的用途 | |
| CN101015622A (zh) | 地黄总苷提取物的医药用途及制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: No. 63 Jiangpu East Road, Xiqiao Town, Nanhai District, Foshan City, Guangdong Province 528000 Patentee after: THE 5TH PEOPLE'S HOSPITAL OF FOSHAN CITY Country or region after: China Patentee after: Foshan University Patentee after: FOSHAN ASSOCIATION OF REHABILITATION MEDICINE Address before: No. 63 Jiangpu East Road, Xiqiao Town, Nanhai District, Foshan City, Guangdong Province 528000 Patentee before: THE 5TH PEOPLE'S HOSPITAL OF FOSHAN CITY Country or region before: China Patentee before: FOSHAN University Patentee before: FOSHAN ASSOCIATION OF REHABILITATION MEDICINE |
|
| CP03 | Change of name, title or address |