CN113173966A - 一种具有保肝活性的熊果酸衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了具有保肝活性的熊果酸衍生物及其制备方法，其制备方法包括：将熊果酸溶解于有机溶剂中，经羟基脱水、酯化，最终获得熊果酸衍生物粗产物，再经过硅胶柱纯化获得最终的熊果酸衍生物；经药理研究表明，新化合物可以对CCl4致小鼠急性肝损伤、D‑氨基半乳糖致致小鼠急性肝损伤、乙醇致致小鼠急性肝损伤，具有明显的保护作用，说明本发明化合物具有开发为保肝药物的前景和意义；本发明的制备方法简单、原材料廉价易得、操作条件温和，对环境友好，适合于工业化发展。

Description

一种具有保肝活性的熊果酸衍生物及其制备方法
技术领域
本发明属于化学药物合成技术领域，涉及一种具有保肝活性的熊果酸衍生物及其制备方法。
背景技术
熊果酸又名乌苏酸或乌索酸，属于三萜类化合物，广泛存在于中草药、食物等中。研究表明，熊果酸对肝脏具有一定的保护作用，能够逆转过氧化物歧化酶、过氧化氢酶、光谷甘肽还原酶及光谷甘肽过氧化物酶活性，使体内的光谷甘肽保持正常水平。对此人们在这方面做了相关的研究，例如，朱建勤等[2013,7(34),高等学校化学学报]通过糖苷化反应合成了具有保肝活性的半乳糖糖苷熊果酸衍生物；在糖苷化反应中糖基给体的量是过量的，因此在形成糖苷键时会形成许多副产物，这些副产物主要为二糖化合物，二糖化合物难以分离，造成主产物的产率下降。专利CN104861028A公开了一种新型的熊果酸衍生物，其衍生物在治疗肝炎方面具有一定的疗效，但是此方法过于繁琐、复杂，不适于工业化应用。
发明内容
鉴于上述存在的问题与缺陷，本发明提供了一种具有保肝活性的熊果酸衍生物，其具有式(I)分子结构：
Figure BDA0003062843370000021
本发明的另一个目的在于提供一种具有保肝活性的熊果酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将熊果酸溶解于有机溶剂A中，加入催化剂，升温至50～80℃，搅拌反应2～6h，用二氯甲烷稀释反应液，再用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，有机相干燥，浓缩，即可；
(2)将儿茶素溶解于有机溶剂B中，加入步骤(1)产物，升温至60～100℃，回流反应4～12h，用冰水稀释反应液，搅拌30～40min，静置，过滤，再用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥、浓缩，粗产物经过色谱柱，再用洗脱液洗脱，浓缩结晶洗脱液，得到目标产物；
步骤(1)中，所述有机溶剂A为四氢呋喃、乙醚、环氧丙烷、乙腈、丙酮或己烷；
所述催化剂为质子酸，所述质子酸为浓硫酸、高氯酸、四氟硼酸、氯化氢气体、对甲苯磺酸或三氟化硼；
所述催化剂用量为所述的熊果酸用量的50％～80％；
步骤(2)中，所述有机溶剂B为苯、甲苯、二甲苯、甲基丁酮、环己烷、环已酮中的一种或几种；
所述色谱柱为正相硅胶色谱柱或反相硅胶色谱柱；
所述硅胶柱采用的流动相为石油醚和丙酮的混合液体系，所述石油醚和丙酮的体积比为10～20:1；
所述干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁粉末或无水氯化钙。
根据上述制备方法的一种优选，包括如下步骤：
(1)将20g熊果酸溶解于100mL四氢呋喃中，加入10g浓硫酸，升温至50℃，搅拌反应2h，用二氯甲烷稀释反应液，再用和碳酸氢钠溶液和水洗涤，有机相真空干燥，浓缩，得到化合物A；
(2)将15g儿茶素溶解于100mL苯中，加入5.6g化合物A，升温至60℃，回流反应4h，用冰水稀释反应液，搅拌30min，静置，过滤，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，再用无水硫酸钠干燥、浓缩，浓缩液经过C18反相硅胶色谱柱，再用洗脱液洗脱(洗脱液为V石油醚:V丙酮＝10:1)，收集洗脱液，洗脱液浓缩结晶，得到目标产物。
本发明衍生物在制备保肝药物中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提供了一种具有保肝活性的熊果酸衍生物。药理实验表明，本发明化合物可以显著降低CCl4致小鼠急性肝损伤、D-氨基半乳糖致致小鼠急性肝损伤、乙醇致致小鼠急性肝损伤小鼠血清中的ALT、AST、肝组织的MDA含量，对小鼠的急性肝损伤起到明显的保护作用，使小鼠损伤的肝脏组织得到修护；同时新化合物还可以显著提高急性肝损伤小鼠的超氧化物歧化酶(SOD)的浓度，使小鼠肝脏的病变程度得到改善。
附图说明
图1：实施例1为保肝活性的熊果酸衍生物的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。
实施例1
(1)将20g熊果酸溶解于100mL四氢呋喃中，加入10g浓硫酸，升温至50℃，搅拌反应2h，用二氯甲烷稀释反应液，再用和碳酸氢钠溶液和水洗涤，分离有机相真空干燥，浓缩，得到化合物A；
(2)将15g儿茶素溶解于100mL苯中，加入5.6g化合物A，升温至60℃，回流反应4h，用冰水稀释反应液，搅拌30min，静置，过滤，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，再用无水硫酸钠干燥、浓缩，浓缩液经过C18反相硅胶色谱柱，再用洗脱液洗脱(洗脱液为V石油醚:V丙酮＝10:1),收集洗脱液，洗脱液浓缩结晶，得到目标产物。
核磁共振氢谱检测：
将样品放入样品管中，用注射器取0.5mL CDCL3(氘代氯仿)注入样品管，使样品充分溶解。要求样品与试剂充分混合，溶液澄清、透明、无悬浮物或其他杂质，经核磁共振鉴定，得到核磁共振氢谱图，结果见如图1。
实施例2本发明化合物药效试验测试
一.受试药物及处理方法
取实施例1目标化合物，加水稀释成浓度为1.5mg/ml，阳性药为水飞蓟素，上述药物用0.5％CMC-Na制成所需浓度的混悬液。
二.实验方法
1.对CCl4致小鼠急性肝损伤的影响
取ICR雄性小鼠随机分组，分别为空白对照组(对照组1)、模型组(对照组2)、阳性组(水飞蓟素25mg/kg/d)(对照组3)、实验组(实施例1的目标化合物(30mg/kg/d))，空白对照组和模型组给予等量蒸馏水，给药组灌药连续7d，于末次给药后2h，除空白对照组外，其余各组腹腔注射0.1％CC14花生油溶液10mL/kg；空白对照组腹腔注射同体积的生理盐水，禁食不禁水，16h后眼眶取血。所取得血液，以3000r/min离心10min，取上清液，按试剂盒操作方法测定CCl4致肝损伤小鼠血清中ALT、AST含量。取血后处死小鼠，迅速取肝脏、将周围结缔组织剔除后放入冰冷的生理盐水中清洗血污，取部分肝脏，制成10％肝匀浆，按照试剂盒说明测定MDA含量及SOD浓度。测试结果见表1。
表1本发明化合物对CCl4致急性肝损伤小鼠血清ALT、AST及肝脏SOD、MDA的影响
Figure BDA0003062843370000051
Figure BDA0003062843370000061
注：*代表与模型组相比较，差异显著(*P<0.05)，**代表与模型组相比较，差异极显著(P<0.01)。
测试结果表明，与模型组相比，本发明的化合物对四氯化碳致急性肝损伤小鼠血清中的ALT、AST以及肝脏中的MDA具有降低作用，使小鼠肝脏中SOD的含量升高，说明其具有良好的保肝作用，其效果优于水飞蓟素的保肝活性。
2.对D-氨基半乳糖致小鼠急性肝损伤的影响
取ICR雄性小鼠随机分组，分别为空白对照组(对照组1)、模型组(对照组2)、阳性组(水飞蓟素25mg/kg/d)(对照组3)、实验组(实施例1目标化合物(30mg/kg/d))，空白对照组和模型组给予等量蒸馏水，给药组灌胃给药7d，于末次给药后2h，除空白对照组外，其余各组腹腔注射10％D-氨基半乳糖溶液10mL/kg，空白对照组腹腔注射同体积的生理盐水，禁食不禁水，16h后眼眶取血。所取得血液，以3000r/min离心10min，取上清液，按试剂盒操作方法测定D-氨基半乳糖致肝损伤小鼠血清中ALT、AST含量，取血后处死小鼠，迅速取肝脏、将周围结缔组织剔除后放入冰冷的生理盐水中清洗血污，取部分肝脏，制成10％肝匀浆，按照试剂盒说明测定MDA含量及SOD活力。测试结果见表2。
表2本发明化合物对D-氨基半乳糖致急性肝损伤小鼠血清ALT、AST及肝脏MDA、SOD的影响
Figure BDA0003062843370000071
注：*代表与模型组相比较，差异显著(P<0.05)，**代表与模型组相比较，差异极显著(**P<0.01)。
测试结果表明，与模型组相比，本发明的化合物对D-氨基半乳糖致急性肝损伤小鼠血清中的ALT、AST以及肝脏中的MDA具有降低作用，使小鼠肝脏中SOD的含量升高，说明其具有良好的保肝作用，其效果优于水飞蓟素的保肝活性。
3.对乙醇致小鼠肝损伤的影响
分别为空白对照组(对照组1)、模型组(对照组2)、阳性组(水飞蓟素25mg/kg/d)(对照组3)、实验组(实施例1目标化合物(30mg/kg/d)))。空白对照组小鼠给予生理盐水10mL/kg，每天2次，间隔4h。模型组小鼠给予生理盐水10mL/kg，间隔4h后，给予50％乙醇5mL/kg。阳性药组小鼠给予水飞蓟素药物，间隔4h后，给予50％乙醇5mL/kg，实验组小鼠给予实施例1的目标化合物，间隔4h后，给予50％乙醇5mL/kg。按照以上分组方法，生理盐水、酒精以及水飞蓟素、实验组给予方式均为经口灌胃，每天一次，连续20d。末次灌喂24h后眼眶取血。所取得血液，以3000r/min离心10min，取上清液，按试剂盒操作方法测定酒精致肝损伤小鼠血清中ALT、AST含量。取血后处死小鼠，迅速取肝脏、将周围结缔组织剔除后放入冰冷的生理盐水中清洗血污，取部分肝脏，制成10％肝匀浆，按照试剂盒说明测定MDA含量及SOD活力。测试结果见表1。
表3本发明化合物对乙醇致肝损伤小鼠血清ALT、AST及肝脏SOD、MDA的影响
Figure BDA0003062843370000081
注：*代表与模型组相比较，差异显著(P<0.05)，**代表与模型组相比较，差异极显著(P<0.01)。
测试结果表明，与模型组相比，本发明的化合物对乙醇致急性肝损伤小鼠血清中的ALT、AST以及肝脏中的MDA具有降低作用，使小鼠肝脏中SOD的含量升高，说明其具有良好的保肝作用，其效果优于水飞蓟素的保肝活性。
以上实验结果表明，本发明提供的化合物可显著降低CCl4、D-氨基半乳糖和乙醇所致肝损伤模型小鼠血清ALT、AST含量、肝组织MDA含量，增强肝脏SOD活性。

Claims (4)

1.一种具有保肝活性的熊果酸衍生物，其特征在于，所述的衍生物具有式(I)分子结构：
Figure FDA0003062843360000011
2.一种具有保肝活性的熊果酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将熊果酸溶解于有机溶剂A中，加入催化剂，升温至50～80℃，搅拌反应2～6h，用二氯甲烷稀释反应液，再用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，分离有机相并干燥，浓缩即可；
(2)将儿茶素溶解于有机溶剂B中，加入步骤(1)产物，升温至60～100℃，回流反应4～12h，用冰水稀释反应液，搅拌30～40min，静置，过滤，再用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥、浓缩，粗产物经过色谱柱，再用洗脱液洗脱，浓缩结晶洗脱液，得到目标产物。
步骤(1)中，所述有机溶剂A为四氢呋喃、乙醚、环氧丙烷、乙腈、丙酮或己烷；
所述催化剂为质子酸，所述质子酸为浓硫酸、高氯酸、四氟硼酸、氯化氢气体、对甲苯磺酸或三氟化硼；
所述催化剂用量为所述的熊果酸用量的50％～80％；
步骤(2)中，所述有机溶剂B为苯、甲苯、二甲苯、甲基丁酮、环己烷、环已酮中的一种或几种；
所述色谱柱为正相硅胶色谱柱或反相硅胶色谱柱；
所述硅胶柱采用的流动相为石油醚和丙酮的混合液体系，所述石油醚和丙酮的体积比为10～20:1；
所述干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁粉末或无水氯化钙。
3.根据权利要求2所述具有保肝活性的熊果酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将20g熊果酸溶解于100mL四氢呋喃中，加入10g浓硫酸，升温至50℃，搅拌反应2h，用二氯甲烷稀释反应液，再用和碳酸氢钠溶液和水洗涤，分离有机相真空干燥，浓缩即可；
(2)将15g儿茶素溶解于100mL苯中，加入5.6g加入步骤(1)产物，升温至60℃，回流反应4h，用冰水稀释反应液，搅拌30min，静置，过滤，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，再用无水硫酸钠干燥、浓缩，浓缩液经过C18反相硅胶色谱柱，再用洗脱液洗脱(洗脱液为V石油醚:V丙酮＝10:1)，收集洗脱液，洗脱液浓缩结晶，得到目标产物。
4.权利要求1所述衍生物在制备保肝药物中的应用。
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