CN102432573A - 一种制备洛伐他汀的方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备洛伐他汀的方法，具体涉及从红曲霉发酵物中提取纯化洛伐他汀的方法。本发明以市售红曲发酵物和市售大孔吸附树脂为原料，经醇溶粗提取，超滤膜分离，柱式吸附、洗脱，浓缩结晶得到洛伐他汀产品。本发明方法制备出的洛伐他汀的纯度高达95％，能用于他汀类药物的合成，对原料的利用率较高；生产设备常规，操作可靠性高且简便，生产过程安全无污染、资源利用率高，生产成本低，又有利于环境保护，是一种绿色环保的方法。采用本发明方法制备的产品，可广泛应用于医药、卫生、保健等行业中。在医药行业中作为治疗高胆固醇、冠心病等的主要成分。

Description

一种制备洛伐他汀的方法
技术领域
本发明属于洛伐他汀提取纯化的技术领域，特别涉及从红曲霉发酵物中提取纯化洛伐他汀的方法。
背景技术
洛伐他汀是一种红曲霉的代谢物，是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂。它能阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，从而有效阻止体内胆固醇的合成，降低血脂水平。洛伐他汀独特的优点是预防和治疗相结合。洛伐他汀还可有效防治如动脉粥样硬化、脓毒症、外动脉病、外血管病、大脑中枢血管病、肌肉萎缩、骨裂等疾病，具有重要的实用价值和经济价值。现代药理研究表明，他汀类药物几乎对所有的高胆固醇血症、冠心病都适用，药物不良反应轻，用量小，疗效显著。据最新研究和流行病学调查结果显示，他汀类药可促进新骨的形成，稳定骨骼质量，可有效地治疗骨质疏松，还具有抗增殖作用，因此可能用于治疗肾小球肾炎和癌症等。
现有制备洛伐他汀的方法，例如2011年6月8号公开的公开号为CN102086183A的“一种提取分离他汀类物质的方法”专利，公开的方法是：用超临界CO2提取工艺提取分离他汀类物质，该方法先将他汀类物质的菌丝粉碎成粉末，再以超临界CO2为溶剂，以乙醇、丙酮、乙酸乙酯和乙酸丁酯为夹带剂，对他汀类物质的菌粉末进行萃取，然后变化温度、压力使产品沉淀分离。该方法的主要缺点是：该工艺中主要用到的超临界萃取设备价格昂贵，操作压力高，运转功率大，设备投资过高；萃取中所用到的夹带剂难以完全除去，可能夹杂于他汀类物质中，影响产品纯度；且由于丙酮易挥发，导致空气污染严重，乙酸乙酯和乙酸丁酯水溶性高、异味大，难以蒸发除去，导致蒸汽耗量和溶剂损失均大，水体、生产成本高。
发明内容
本发明的目的是针对现有生产洛伐他汀方法的不足，提供一种提取洛伐他汀的方法，具有溶剂损失小、污染低、洛伐他汀提取率高、节约能源、资源综合利用率高等特点。
本发明的主要原理是：洛伐他汀分子中具有羟基，有一定的分子极性，根据相似相溶原理在乙醇中有良好溶解性；大孔吸附树脂能吸附与其结构有一定相似程度的物质，洛伐他汀具有6元环烯烃结构，易吸附于HZ802、NAK9、XDA16HP树脂。
本发明的目的是这样实现的：一种制备洛伐他汀的方法，以市售红曲发酵物、大孔吸附树脂为原料，经醇溶粗提取，超滤膜分离，柱式吸附、洗脱，浓缩结晶得到洛伐他汀产品。其具体方法步骤如下：
(1)制备洛伐他汀粗提取液
以市售红曲发酵物为原料，按照红曲发酵物的质量(g)∶乙醇体积分数为45～85％的乙醇溶液的体积(mL)比为1∶3～7的比例，先将红曲发酵物置于回流提取器中，再加入乙醇溶液，调节温度为40～60℃，回流提取2～10小时，回流反应完成后，分别收集回流提取液和卸载洛伐他汀的红曲发酵物滤渣。对于收集的回流提取液，因含有洛伐他汀，用于下步处理；对于收集的卸载洛伐他汀的红曲发酵物滤渣，可用以再次循环提取洛伐他汀。
(2)制备超滤液
第(1)步完成之后，将第(1)步收集的回流提取液泵入截留分子量为6000～30000Da的超滤器中，在0.05～0.2MPa下，进行第一次超滤分离，直至第一次超滤截留液体积减少至原体积的20～30％时止，分别收集第一次超滤滤过液和超滤截留液。对于收集的第一次超滤截留液，加入乙醇体积分数为45～85％的乙醇溶液，恢复至原体积，然后在0.05～0.2MPa下，进行第二次超滤分离，直至第二次超滤截留液体积减少至原体积的20～30％时止，分别收集第二次超滤滤过液和第二次超滤截留液。对于收集的第二次超滤滤过液，与收集的第一次超滤滤过液合并，即超滤合并液，用于制备洛伐他汀精制液；对于收集的第二次超滤截留液，含有大量大分子多糖和蛋白，干燥后用作动物饲料添加剂。
(3)制备洛伐他汀精制液
第(2)步完成后，以市售大孔吸附树脂为原料，将大孔吸附树脂(即HZ802或NAK9或XDA16HP)装入层析柱中，先用蒸馏水进行反冲，用以除去层析柱中气泡，再泵入第(2)步制备出的超滤合并液，进行吸附洛伐他汀，控制流速为大孔吸附树脂柱体积的1～3倍/小时，直至过柱流出液出现洛伐他汀时为止，分别收集过柱流出液和荷载洛伐他汀的大孔吸附树脂柱。对于收集的过柱流出液，用于回收乙醇处理；对于收集的荷载洛伐他汀的大孔吸附树脂柱，泵入与其柱等体积的蒸馏水进行洗涤，分别收集蒸馏水洗涤液和洗涤后的荷载洛伐他汀的大孔吸附树脂柱。对于收集的蒸馏水洗涤液，进行生化处理，达标后排放；对于收集的洗涤后的荷载洛伐他汀的大孔吸附树脂柱，泵入乙醇体积分数为45～75％的乙醇溶液进行洗脱，控制洗脱液流速为荷载洛伐他汀的大孔吸附树脂柱的3～5倍/小时，直至洗脱流出液中无洛伐他汀时为止，分别收集洗脱流出液和脱附大孔吸附树脂柱。对于收集的洗脱流出液，即为洛伐他汀精制液，用于制备浓缩液；对于收集的脱附大孔吸附树脂柱，用蒸馏水冲洗后可再次用于吸附洛伐他汀。
(4)制备浓缩液
在第(3)步完成后，将第(3)步收集的洛伐他汀精制液泵入真空浓缩装置中，在温度为50～90℃、真空度为0.05～0.09MPa下，进行减压蒸发浓缩，直至无乙醇味时止，分别收集蒸发冷凝液和脱除乙醇的浓缩液。对于蒸发冷凝液，含有乙醇，作回收处理；对于浓缩液，用于下步制备冻干粉。
(5)制备洛伐他汀冻干粉
在第(4)步完成后，将第(4)步收集的浓缩液置于冻干瓶中，先在-10～-30℃温度下预冻6～10小时，再置于冷冻干燥机中，在40～60Pa的真空度、-50～-60℃温度下，进行冷冻干燥24～48小时，就制备出洛伐他汀质量百分数为90～95％的冻干粉。
(6)回收乙醇
第(5)步完成后，将第(3)步与第(4)步收集的乙醇合并，配制出乙醇体积分数为45～85％的乙醇溶液，收集并用于继续提取红曲发酵物中的洛伐他汀。
本发明采用上述技术方案后，主要有以下效果：
1、本发明方法能有效除去红曲霉发酵物溶液中的多糖、杂蛋白等杂质，纯化效率高，产品的纯度高，质量好。
2、本发明在生产过程中，脱除的杂蛋白用于配制家禽饲料添加剂，提高了原料利用率，降低了生产成本。
3、本发明在生产过程中，主要使用回流、超滤等常规设备，不涉及昂贵的设备及仪器，操作可靠性高且简便。
4、本发明在生产过程中，主要使用乙醇、纯净水等食品医药常规溶液，避免了使用甲苯、丁酮等有毒物质，且乙醇、纯净水使用后，可进行回收及再利用。生产过程安全无污染、资源利用率高，生产成本进一步降低。
5、本发明方法制备出的产品，可广泛应用医药、保健品等行业中。在医药行业中作为治疗高胆固醇、冠心病等的主要成分。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步说明本发明。
实施例1
一种制备洛伐他汀的方法，具体步骤如下：
(1)制备洛伐他汀粗提取液
以市售红曲发酵物为原料，按照红曲发酵物的质量(g)∶乙醇体积分数为45％的乙醇溶液的体积(mL)比为1∶3的比例，先将红曲发酵物置于回流提取器中，再加入乙醇溶液，调节温度为40℃，回流提取2小时，回流反应完成后，分别收集回流提取液和卸载洛伐他汀的红曲发酵物滤渣。对于收集的回流提取液，因含有洛伐他汀，用于下步处理；对于收集的卸载洛伐他汀的红曲发酵物滤渣，可用以再次循环提取洛伐他汀。
(2)制备超滤液
第(1)步完成之后，将第(1)步收集的回流提取液泵入截留分子量为6000Da的超滤器中，在0.05MPa下，进行第一次超滤分离，直至第一次超滤截留液体积减少至原体积的20％时止，分别收集第一次超滤滤过液和超滤截留液。对于收集的第一次超滤截留液，加入乙醇体积分数为45％的乙醇溶液，恢复至原体积，然后在0.05MPa下，进行第二次超滤分离，直至第二次超滤截留液体积减少至原体积的20％时止，分别收集第二次超滤滤过液和第二次超滤截留液。对于收集的第二次超滤滤过液，与收集的第一次超滤滤过液合并，即超滤合并液，用于制备洛伐他汀精制液；对于收集的第二次超滤截留液，含有大量大分子多糖和蛋白，干燥后用作动物饲料添加剂。
(3)制备洛伐他汀精制液
第(2)步完成后，以市售大孔吸附树脂为原料，将大孔吸附树脂(即HZ802)装入层析柱中，先用蒸馏水进行反冲，用以除去层析柱中气泡，再泵入第(2)步制备出的超滤合并液，进行吸附洛伐他汀，控制流速为大孔吸附树脂柱体积的1倍/小时，直至过柱流出液出现洛伐他汀时为止，分别收集过柱流出液和荷载洛伐他汀的大孔吸附树脂柱。对于收集的过柱流出液，用于回收乙醇处理；对于收集的荷载洛伐他汀的大孔吸附树脂柱，泵入与其柱等体积的蒸馏水进行洗涤，分别收集蒸馏水洗涤液和洗涤后的荷载洛伐他汀的大孔吸附树脂柱。对于收集的蒸馏水洗涤液，进行生化处理，达标后排放；对于收集的洗涤后的荷载洛伐他汀的大孔吸附树脂柱，泵入乙醇体积分数为45％的乙醇溶液进行洗脱，控制洗脱液流速为荷载洛伐他汀的大孔吸附树脂柱的3倍/小时，直至洗脱流出液中无洛伐他汀时为止，分别收集洗脱流出液和脱附大孔吸附树脂柱。对于收集的洗脱流出液，即为洛伐他汀精制液，用于制备浓缩液；对于收集的脱附大孔吸附树脂柱，用蒸馏水冲洗后可再次用于吸附洛伐他汀。
(4)制备浓缩液
在第(3)步完成后，将第(3)步收集的洛伐他汀精制液泵入真空浓缩装置中，在温度为50℃、真空度为0.05MPa下，进行减压蒸发浓缩，直至无乙醇味时止，分别收集蒸发冷凝液和脱除乙醇的浓缩液。对于蒸发冷凝液，含有乙醇，作回收处理；对于浓缩液，用于下步制备冻干粉。
(5)制备洛伐他汀冻干粉
在第(4)步完成后，将第(4)步收集的浓缩液置于冻干瓶中，先在-10℃温度下预冻6小时，再置于冷冻干燥机中，在40Pa的真空度、-50℃温度下，进行冷冻干燥24小时，就制备出洛伐他汀质量百分数为90％的冻干粉。
(6)回收乙醇
第(5)步完成后，将第(3)步与第(4)步收集的乙醇合并，配制出乙醇体积分数为45％的乙醇溶液，收集并用于继续提取红曲发酵物中的洛伐他汀。
实施例2
一种制备洛伐他汀的方法，同实施例1，其中：
第(1)步中，红曲发酵物的质量∶乙醇体积分数为65％的乙醇溶液的体积比为1g∶5mL，回流温度50℃，回流时间为6小时。
第(2)步中，超滤器截留分子量为20000Da，在0.15MPa下进行第一次超滤分离，直至超滤截留液体积减少至原体积的25％时止。对于收集的第一次超滤截留液，加入乙醇体积分数为65％的乙醇溶液，恢复至原体积，然后在0.15MPa下，进行第二次超滤分离，直至第二次超滤截留液体积减少至原体积的25％时止。
第(3)步中，层析柱中装入NAK9大孔吸附树脂，控制超滤液泵入树脂柱流速为大孔树脂柱体积的2倍/小时，洗脱液乙醇体积分数为60％，流速为吸附洛伐他汀的大孔树脂柱体积的4倍/小时。
第(4)步中，浓缩装置温度为70℃、真空度为0.07MPa。
第(5)步中，预冻温度为-20℃，预冻时间为8小时，冷冻干燥真空度为50Pa、温度为-55℃，冷冻干燥时间为36小时，产品纯度为93.5％。
第(6)步中，配制的乙醇水溶液乙醇体积分数为65％。
实施例3
一种制备洛伐他汀的方法，同实施例1，其中：
第(1)步中，红曲发酵物的质量∶乙醇体积分数为85％的乙醇溶液的体积比为1g∶7mL，回流温度60℃，回流时间为10小时。
第(2)步中，超滤器截留分子量为30000Da，在0.2MPa下进行第一次超滤分离，直至超滤截留液体积减少至原体积的30％时止。对于收集的第一次超滤截留液，加入乙醇体积分数为85％的乙醇溶液，恢复至原体积，然后在0.2Mpa下，进行第二次超滤分离，直至第二次超滤截留液体积减少至原体积的30％时止。
第(3)步中，层析柱中装入XDA16HP大孔吸附树脂，控制超滤液泵入树脂柱流速为大孔树脂柱体积的3倍/小时，洗脱液乙醇体积分数为75％，流速为吸附洛伐他汀的大孔树脂柱体积的5倍/小时。
第(4)步中，浓缩装置温度为90℃、真空度为0.09MPa。
第(5)步中，预冻温度为-30℃，预冻时间为10小时，冷冻干燥真空度为60Pa、温度为-60℃，冷冻干燥时间为48小时，产品纯度为95％。
第(6)步中，配制的乙醇水溶液乙醇体积分数为85％。

Claims (1)

1.一种制备洛伐他汀的方法，其特征在于所述方法的具体步骤如下：
(1)制备洛伐他汀粗提取液
以市售红曲发酵物为原料，按照红曲发酵物的质量∶乙醇体积分数为45～85％的乙醇溶液的体积比为1g∶3～7mL的比例，先将红曲发酵物置于回流提取器中，再加入乙醇溶液，调节温度为40～60℃，回流提取2～10小时，回流反应完成后，分别收集回流提取液和卸载洛伐他汀的红曲发酵物滤渣；
(2)制备超滤液
第(1)步完成之后，将第(1)步收集的回流提取液泵入截留分子量为6000～30000Da的超滤器中，在0.05～0.2MPa下，进行第一次超滤分离，直至第一次超滤截留液体积减少至原体积的20～30％时止，分别收集第一次超滤滤过液和超滤截留液，对于收集的第一次超滤截留液，加入乙醇体积分数为45～85％的乙醇溶液，恢复至原体积，然后在0.05～0.2MPa下，进行第二次超滤分离，直至第二次超滤截留液体积减少至原体积的20～30％时止，分别收集第二次超滤滤过液和第二次超滤截留液，对于收集的第二次超滤滤过液，与收集的第一次超滤滤过液合并，即超滤合并液，用于制备洛伐他汀精制液；
(3)制备洛伐他汀精制液
第(2)步完成后，以市售大孔吸附树脂，即HZ802或NAK9或XDA16HP为原料，将大孔吸附树脂装入层析柱中，先用蒸馏水进行反冲，再泵入第(2)步制备出的超滤合并液，进行吸附洛伐他汀，控制流速为大孔吸附树脂柱体积的1～3倍/小时，直至过柱流出液出现洛伐他汀时为止，分别收集过柱流出液和荷载洛伐他汀的大孔吸附树脂柱，对于收集的荷载洛伐他汀的大孔吸附树脂柱，泵入与其柱等体积的蒸馏水进行洗涤，分别收集蒸馏水洗涤液和洗涤后的荷载洛伐他汀的大孔吸附树脂柱，对于收集的蒸馏水洗涤液，进行生化处理，达标后排放；对于收集的洗涤后的荷载洛伐他汀的大孔吸附树脂柱，泵入乙醇体积分数为45～75％的乙醇溶液进行洗脱，控制洗脱液流速为荷载洛伐他汀的大孔吸附树脂柱的3～5倍/小时，直至洗脱流出液中无洛伐他汀时为止，分别收集洗脱流出液和脱附大孔吸附树脂柱；
(4)制备浓缩液
在第(3)步完成后，将第(3)步收集的洛伐他汀精制液泵入真空浓缩装置中，在温度为50～90℃、真空度为0.05～0.09MPa下，进行减压蒸发浓缩，直至无乙醇味时止，分别收集蒸发冷凝液和脱除乙醇的浓缩液；
(5)制备洛伐他汀冻干粉
在第(4)步完成后，将第(4)步收集的浓缩液置于冻干瓶中，先在一10～-30℃温度下预冻6～10小时，再置于冷冻干燥机中，在40～60Pa的真空度、-50～-60℃温度下，进行冷冻干燥24～48小时，就制备出洛伐他汀质量百分数为90～95％的冻干粉；
(6)回收乙醇
第(5)步完成后，将第(3)步与第(4)步收集的乙醇合并，配制出乙醇体积分数为45～85％的乙醇溶液，收集并用于继续提取红曲发酵物中的洛伐他汀。
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