KR102270620B1 - 섬유아세포 성장 인자 수용체의 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

섬유아세포 성장 인자 수용체의 억제제 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

화학식 I의 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR)의 비가역적 억제제, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 약제학적 제제, 약제학적 조성물 및 용도가 제공된다.
[화학식 I]
Figure 112019028012175-pct00209

상기 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, 환 A, Ar, 환 B 및 warhead는 명세서에서 정의된 바와 같다.
상기 화합물은 섬유아세포 성장 인자 수용체의 고효율 및 고선택성 억제를 갖고, 비정상적 FGF/FGFR-매개 질환의 치료, 특히 암의 치료에 적용될 수 있다.

Description

섬유아세포 성장 인자 수용체의 억제제 및 이의 용도
본원은 2016년 9월 1일에 CNIPA에 출원된 "섬유아세포 성장 인자 수용체의 신규한 억제제 및 이의 용도"라는 제목의 중국 특허 출원 제201610802100.5호 및 2017년 5월 18일에 CNIPA에 출원된 "섬유아세포 성장 인자 수용체의 억제제 및 이의 용도"란 제목의 중국 특허 출원 제201710351160.4호의 우선권을 주장하고, 이들은 전문이 본원에 참조로 인용된다.
기술 분야
본 발명은 의료 기술 분야에 속하고, 섬유아세포 성장 인자 수용체(fibroblast growth factor receptor: FGFR)의 비가역적 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 및 적용에 관한 것이다.
티로신 키나제 수용체는 종양 혈관 신생, 종양 세포의 증식, 이동 및 침윤에 중요한 역할을 한다. 100개 이상의 티로신 키나제 억제제 약물이 시판되거나 연속적으로 임상 시험 단계를 시작했다. 이러한 소분자 티로신 키나제 억제제(TKI)는 가역적 억제 방식으로 역할을 하는데, 이는 1) 선택성이 충분하지 않고, 2) 효능이 강하지 않고 충분히 지속되지 않으며, 3) 약물 내성을 일으키기 쉽다는 일부 단점을 일으킨다. 따라서, 과학자들은 비가역적 TKI의 개발에 그들의 연구를 집중할 것을 격려한다.
비가역적 TKI는 전형적으로 적절한 위치에 부착된 친전자성 작용성 그룹을 갖는 가역적 TKI의 골격 구조에 기초한다. 친전자성 작용성 그룹은 티로신 키나제의 ATP-결합 도메인 근처의 시스테인 잔기(전자 풍부 친핵성 구조)와의 친전자성 반응에 의해 공유 결합을 형성하여 키나제 활성을 비가역적으로 억제할 수 있다. 가역적 TKI와 비교하여, 비가역적 TKI는 많은 고유한 이점을 갖는다: 1) 비가역적 TKI는 영구적인 비활성화 방식으로 기능하고, 효소 활성을 억제하는 이 방법은 이의 효과를 더 강하고 더 길게 하여 약물 분자가 순환계에서 완전히 제거되더라도 효능을 유지하도록 하고; 2) 키나제의 돌연변이 가능성을 감소시키는 키나제에 TKI를 결합시키는 ATP 경쟁의 부재로 인해 약물 내성의 발달이 감소되거나 회피되고; 3) 비가역적 TKI의 선택성은 TKI의 분자 구조 상의 친전자성 작용성 그룹이 시스테인 잔기 상의 티올 그룹과 선택적으로 반응하기 때문에 매우 높다. 상기 특성에 기초하여, 비가역적 TKI의 개발은 점차적으로 연구 개발을 위한 핫 스팟이 되고 있다.
섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR)는 티로신 키나제 수용체 계열의 중요한 구성원이다. FGFR은 4개의 구성원, 즉 FGFR-1, FGFR-2, FGFR-3 및 FGFR-4를 함유한다. 그들은 대부분 세포외 영역, 막관통 영역 및 세포내 영역을 포함하는 110kd 내지 150kd 범위의 분자 질량을 갖는 단일 쇄 당단백질 분자이다. 정상적인 생리학적 조건하에, FGFR은 이의 리간드, 섬유아세포 성장 인자(FGF)에 결합하고, 이량체화 및 인산화 자체를 일으켜서 종양 성장 및 혈관 형성에 중요한 역할을 하는 JAK/STAT 경로, 포스포리파제 C 경로, 포스파티딜이노시톨-3-키나제 PI3K 경로 및 MAPK 신호전달 경로와 같은 하류 신호전달 경로를 활성화시킨다. 비정상적인 FGFR의 높은 발현은 폐암, 간암, 신경교종, 횡문근육종 및 흑색종과 같은 다양한 종양의 발생과 밀접하게 관련되어 있다.
현재 이용가능한 비가역적 FGFR 억제제 약물, 특히 pan-FGFR에 대한 높은 선택성을 갖는 비가역적 억제제는 없다.
본 발명의 목적은 높은 선택성을 갖는 신규한 비가역적 pan-FGFR 억제제를 제공하는 것이다. 이러한 화합물은 pan-FGFR에 대한 강력한 억제 활성을 갖고, pan-FGFR에 의해 비정상적으로 매개되는 질환의 치료 가능성을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 FGFR 억제제의 용도를 제공한다.
본 발명에 의해 채택된 기술적 해결책은 다음과 같다.
해결책 1: 화학식 I의 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR)의 비가역적 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체:
[화학식 I]
Figure 112019028012175-pct00001
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 아미노, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, 카복실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬-치환된 3 내지 8원 사이클로알킬, 및 C1-6 알킬-치환된 3 내지 8원 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 대안적으로 R1 및 R2는 그들이 각각 연결된 방향족 환 또는 헤테로방향족 환 상의 2개의 원자와 함께 3 내지 8원 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 6 내지 14원 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 임의의 환 중의 S 원자는 임으로 S(O) 또는 S(O)2로 산화될 수 있고, 임의의 환 중의 탄소 원자는 임의로 C(O)로 산화될 수 있고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 아미노, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, 카복실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, 3 내지 8원 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 6 내지 14원 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴, C1-6 알킬-치환된 3 내지 8원 사이클로알킬, C1-6 알킬-치환된 3 내지 8원 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-치환된 6 내지 14원 아릴 또는 C1-6 알킬-치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ar은 6 내지 14원의 방향족 환 그룹 또는 임의로 0 내지 3개의 O, S 및/또는 N 원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
환 A는 1 내지 3개의 R5 그룹으로 임의로 치환된, 3 내지 8원 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 6 내지 14원 아릴, 및 0 내지 3개의 O, S 및/또는 N 원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 임의의 환 중 S 원자는 임의로 S(O) 또는 S(O)2로 산화될 수 있고, 임의의 환 중 탄소 원자는 임의로 C(O)로 산화될 수 있고;
환 B는 임의로 1 내지 3개의 R6 그룹으로 치환된, 적어도 하나의 N 헤테로 원자를 함유하는 3 내지 10원의 포화되거나 포화되지 않은 헤테로사이클릴 또는 5 내지 6원 N-함유 헤테로아릴이고, 환 B 상의 N 원자는 Warhead에 직접 결합되고, 여기서 환 B 중 임의의 S 원자는 임의로 S(O) 또는 S(O)2로 산화될 수 있고, 환 B 중 임의의 탄소 원자는 임의로 C(O)로 산화될 수 있고;
X는 CR7 또는 N이고;
R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로
(i) 수소,
(ii) 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 또는 할로겐 원자,
(iii) 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노 또는 3 내지 8원 헤테로사이클릴로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬설포닐, 또는 C1-6 알킬티오(여기서, 상기 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 임의로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 (C1-6 알킬)2 아미노로 치환될 수 있다),
(iv) 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 (C1-6 알킬)2 아미노로 임의로 치환된 3 내지 8원 사이클로알킬 또는 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및
(v) 아미노카보닐, 시아노카보닐, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, C1-6 알콕시카보닐, 3 내지 8원 사이클로알킬카보닐 또는 3 내지 8원 헤테로사이클릴 카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
m1 및 m2는 1, 2 또는 3이고, m1 및 m2의 합은 5 이하이고;
Warhead는 친핵체(nucleophile)와 공유 결합을 형성할 수 있는 잔기(moiety)를 의미한다.
해결책 2: 해결책 1에 있어서,
R1이 수소, 할로겐 및 하이드록실로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2가 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 할로 C1-4 알킬 및 할로 C1-4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Ar이 6 내지 14원의 방향족 환 그룹 또는 임의로 0 내지 3개의 O, S 및/또는 N 원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴이고;
m1 및 m2가 1, 2 또는 3이고, m1 및 m2의 합이 5 이하인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체.
해결책 3: 해결책 2에 있어서,
R1이 수소, 할로겐 및 하이드록실로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2가 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 할로 C1-4 알킬 및 할로 C1-4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 아미노, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, 카복실, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, 할로 C1-4 알킬, 할로 C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬설포닐 및 C1-4 알킬카보닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ar이 페닐이고;
환 A가 임의로 1 내지 3개의 R5로 치환된 페닐이고; 환 B가 1 내지 3개의 R6으로 임의로 치환된 적어도 하나의 N 헤테로원자를 함유하는 4 내지 10원의 포화되거나 포화되지 않은 헤테로사이클릴이고, 환 B 상의 N 원자가 Warhead에 직접 결합되고;
X가 CR7 또는 N이고;
R5 및 R7이 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R6이
(i) 수소,
(ii) 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 또는 할로겐 원자,
(iii) 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C1-4 알킬카보닐아미노, C1-4 알킬설포닐아미노 또는 3 내지 8원 헤테로사이클릴로 임의로 치환된 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, 할로 C1-4 알킬, 할로 C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬설포닐, 또는 C1-4 알킬티오(여기서, 상기 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 임의로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노 또는 (C1-4 알킬)2 아미노로 치환될 수 있다),
(iv) 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4알콕시, C1-4 알킬아미노 또는 (C1-4 알킬)2 아미노로 임의로 치환된 3 내지 8원 사이클로알킬 또는 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및
(v) 아미노카보닐, 시아노카보닐, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알킬아미노 카보닐, (C1-4 알킬)2 아미노카보닐, C1-4 알콕시카보닐, 3 내지 8원 사이클로알킬카보닐 또는 3 내지 8원 헤테로사이클릴 카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
m1 및 m2가 1, 2 또는 3이고, m1 및 m2의 합이 5 이하이고;
Warhead가 친핵체와 공유 결합을 형성할 수 있는 잔기를 의미하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체.
해결책 4: 해결책 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 화학식 II의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체:
[화학식 II]
Figure 112019028012175-pct00002
상기 화학식 II에서,
R4는 H 또는 C1-4 알킬이고;
환 A는 페닐이고;
환 B는 임의로 1 내지 3개의 R6으로 치환된, 적어도 하나의 N 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원의 포화되거나 포화되지 않은 모노헤테로사이클릴 또는 6 내지 10원의 포화되거나 포화되지 않은 융합된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 환 B 상의 N 원자는 Warhead 결합에 직접 연결되고;
X는 N이고;
R6은
(i) 수소,
(ii) 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 또는 할로겐 원자,
(iii) 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C1-4 알킬카보닐아미노, C1-4 알킬설포닐아미노 또는 3 내지 8원 헤테로사이클릴로 임의로 치환된 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, 할로 C1-4 알킬, 할로 C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬설포닐, 또는 C1-4 알킬티오(여기서, 상기 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 임의로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노 또는 (C1-4 알킬)2 아미노로 치환될 수 있다) 및
(iv) 아미노카보닐, 시아노카보닐, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알킬아미노 카보닐, (C1-4 알킬)2 아미노카보닐, C1-4 알콕시카보닐, 3 내지 8원 사이클로알킬카보닐 또는 3 내지 8원 헤테로사이클릴 카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Warhead는
Figure 112019028012175-pct00003
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Z는 이탈 그룹 또는 활성화된 하이드록실 잔기이고,
R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, 3 내지 8원 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 5 내지 8원 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, 3 내지 8원 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 5 내지 8원 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴은 임의로 치환체로 치환되고, 상기 치환체는 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C1-4 알킬카보닐아미노, C1-4 알킬설포닐아미노 및 3 내지 8원 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R11, R12 및 R13은 바람직하게는 수소이다.
해결책 5: 해결책 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 화학식 II의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체:
[화학식 II]
Figure 112019028012175-pct00004
상기 화학식 II에서,
Warhead는 다음과 같이 환 B 상의 N 원자에 직접 연결되고:
Figure 112019028012175-pct00005
상기 환 B는
Figure 112019028012175-pct00006
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
해결책 6: 해결책 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서,
Warhead가
Figure 112019028012175-pct00007
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Z가 이탈 그룹 또는 활성화된 하이드록실 잔기이고,
R11, R12 및 R13이 각각 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체.
해결책 7: 본 발명의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체는 다음과 같다:
Figure 112019028012175-pct00008
Figure 112019028012175-pct00009
해결책 8: 해결책 4에 있어서,
환 B가 1 내지 3개의 R6으로 임의로 치환된 적어도 하나의 N 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 포화된 모노헤테로사이클릴로부터 선택되고, 환 B 상의 N 원자가 Warhead에 직접 결합된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체.
해결책 9: 해결책 8에 있어서, 화학식 III의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체:
[화학식 III]
Figure 112019028012175-pct00010
상기 화학식 III에서,
R4는 H 또는 C1-4 알킬이고;
X는 N이고;
R6은
(i) 수소,
(ii) 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 또는 할로겐 원자,
(iii) 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C1-4 알킬카보닐아미노, C1-4 알킬설포닐아미노 또는 3 내지 8원 헤테로사이클릴로 임의로 치환된 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, 할로 C1-4 알킬, 할로 C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬설포닐, 또는 C1-4 알킬티오(여기서, 상기 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 임의로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노 또는 (C1-4 알킬)2 아미노로 치환될 수 있다) 및
(iv) 아미노카보닐, 시아노카보닐, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알킬아미노 카보닐, (C1-4 알킬)2 아미노카보닐, C1-4 알콕시카보닐, 3 내지 8원 사이클로알킬카보닐 또는 3 내지 8원 헤테로사이클릴 카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
m은 1 내지 3의 정수이고;
Warhead는
Figure 112019028012175-pct00011
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Z는 이탈 그룹 또는 활성화된 하이드록실 잔기이고,
R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, 3 내지 8원 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 5 내지 8원 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, 3 내지 8원 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 5 내지 8원 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴은 임의로 치환체로 치환되고, 상기 치환체는 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C1-4 알킬카보닐아미노, C1-4 알킬설포닐아미노 및 3 내지 8원 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R11, R12 및 R13은 바람직하게는 수소이다.
해결책 10: 해결책 9에 있어서,
R6이
(i) 수소,
(ii) 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로 또는 할로겐 원자,
(iii) 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C1-4 알킬카보닐아미노, C1-4 알킬설포닐아미노 또는 3 내지 8원 헤테로사이클릴로 임의로 치환된 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시(여기서, 상기 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노로 임의로 치환될 수 있고, 상기 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 바람직하게는 4 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐이다); 및
(iv) 아미노카보닐, 시아노카보닐, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알킬아미노 카보닐, (C1-4 알킬)2 아미노카보닐, C1-4 알콕시카보닐, 3 내지 8원 사이클로알킬카보닐 또는 3 내지 8원 헤테로사이클릴 카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Warhead가
Figure 112019028012175-pct00012
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R11, R12 및 R13이 각각 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고,
warhead가 바람직하게는
Figure 112019028012175-pct00013
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체.
해결책 11: 해결책 10에 있어서, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구조를 가질 수 있는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체:
Figure 112019028012175-pct00014
Figure 112019028012175-pct00015
Figure 112019028012175-pct00016
Figure 112019028012175-pct00017
본 발명의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체는 다음과 같다:
Figure 112019028012175-pct00018
Figure 112019028012175-pct00019
본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체 중 어느 하나의 약제학적 제형을 추가로 청구한다. 약제학적 제형은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다.
본 발명의 약제학적 담체는 인간 사용에 적합한 하나 이상의 고체 또는 액체 충전제 또는 겔 물질일 수 있다. 바람직하게는, 약제학적 담체는 본 발명의 활성 성분과 양립할 수 있는 충분한 순도 및 충분히 낮은 독성을 갖고, 활성 성분의 효능을 현저하게 감소시키지 않는다. 예를 들어, 약제학적 담체는 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 수성 용매 또는 비수성 용매 등일 수 있다.
본 발명의 약제학적 제형은 임의의 약제학적으로 허용되는 투여 형태로 제형화될 수 있고, 이를 필요로 하는 환자 또는 대상체에게 임의의 적합한 투여 방식, 예를 들어, 경구, 비경구, 직장 또는 폐내 투여로 투여될 수 있다. 경구 투여의 경우, 이는 정제, 캡슐, 환제, 과립제 등으로 제형화될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 이는 주사 용액, 주사용 멸균 분말 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 제형은 하나 이상의 제2 치료학적 활성제를 추가로 포함한다. 제2 치료학적 활성제는 항대사산물, 성장 인자 억제제, 유사분열 억제제, 항종양 호르몬, 알킬화제, 금속, 토포아이소머라제 억제제, 호르몬 약물, 면역조절제, 종양 억제 유전자, 암 백신 또는 면역 체크포인트 또는 종양 면역요법과 관련된 항체 및 소분자 약물이다.
본 발명은 또한 FGF/FGFR 이상 (abnormality)에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체 중 어느 하나 또는 본 발명에 따르는 약제학적 제형의 용도를 청구한다. 본 발명에 따르는 FGF/FGFR 이상에 의해 매개되는 질환은 암이고, 상기 암은 폐암, 편평 상피 세포 암종, 방광암, 위암, 난소암, 복막암, 유방암, 유방 도관 암종, 두경부암, 자궁내막암, 자궁 체부 암종, 직장암, 간암, 신장암, 신장 골반암, 식도암, 식도 선암, 신경교종, 전립선암, 갑상선암, 여성 생식계 암, 상피내암, 림프종, 신경섬유종증, 골암, 피부암, 뇌암, 결장암, 고환암, 위장 간질 종양, 구강암, 인두암, 다발성 골수종, 백혈병, 비호지킨 림프종, 대장의 융모막선종, 흑색종, 세포종 및 육종 및 골수이형성 증후군을 포함한다.
본 발명은 또한 FGF/FGFR 이상에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체 중 어느 하나, 또는 본 발명에 따르는 약제학적 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명에 따르는 FGF/FGFR 이상에 의해 매개되는 질환은 암이고, 상기 암은 폐암, 편평 상피 세포 암종, 방광암, 위암, 난소암, 복막암, 유방암, 유방 도관 암종, 두경부암, 자궁내막암, 자궁 체부 암종, 직장암, 간암, 신장암, 신장 골반암, 식도암, 식도 선암, 신경교종, 전립선암, 갑상선암, 여성 생식계 암, 상피내암, 림프종, 신경섬유종증, 골암, 피부암, 뇌암, 결장암, 고환암, 위장 간질 종양, 구강암, 인두암, 다발성 골수종, 백혈병, 비호지킨 림프종, 대장의 융모막선종, 흑색종, 세포종 및 육종 및 골수이형성 증후군을 포함한다.
본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체 중 어느 하나 또는 본 발명에 따르는 약제학적 제형에 관한 것이다.
본 발명에 사용된 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 요오드 등, 바람직하게는 불소 및 염소를 의미한다.
본 발명에 사용된 "옥소"는 치환체 중 임의의 C가 "-C(O)-"에 의해 대체될 수 있고; 헤테로원자가 함유되는 경우, 헤테로원자는 옥사이드를 형성할 수 있고, 예를 들어,
Figure 112019028012175-pct00020
는
Figure 112019028012175-pct00021
에 의해 대체될 수 있고, S는 S(O) 또는 S(O)2로 산화될 수 있음을 의미한다.
본 발명에 사용된 "할로"는 치환체 중 임의의 수소 원자가 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환될 수 있음을 의미한다. "할로겐"은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에 사용된 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 잔기로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유래되는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸 및 1-메틸-2-메틸프로필 등을 의미한다. 본원에 사용된 "C1-4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 상기 예들을 의미한다.
본 발명에 사용된 "C2-8 알케닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖고 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 올레핀 잔기로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유래되는 직쇄 또는 측쇄 또는 사이클릭 알켄 그룹, 예를 들어, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1,3-부타디에닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐, 1-헥세닐, 1,4-헥사디에닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 1,4-사이클로헥사디에닐, 사이클로헵테닐, 1,4-사이클로헵타디에닐, 사이클로옥테닐, 1,5-사이클로옥타디에닐 등 및 가능하게 형성된 폴리사이클릭 시스템, 예를 들어, 스피로-사이클로올레핀, 오르토-융합된 사이클로올레핀, 브릿징된 사이클로올레핀 등을 의미한다.
본 발명에 사용된 "C2-8 알키닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖고 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킨 그룹, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-메틸-2-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐 등을 의미한다.
본 발명에 사용된 "C1-6 알킬아미노", "(C1-6 알킬)2 아미노", "C1-6 알킬카보닐아미노", "C1-6 알킬설포닐아미노", "C1-6 알킬아미노카보닐", "(C1-6 알킬)2 아미노 카보닐", "C1-6 알콕시 카보닐", "C1-6 알킬설포닐", "C1-6 알킬티오", "C1-6 알킬카보닐", "3 내지 8원 사이클로알킬 카보닐", "3 내지 8원 헤테로사이클릴 카보닐"은 각각 C1-6 알킬-NH-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)N-, C1-6 알킬-C(O)-NH-, C1-6 알킬-S(O)2-NH2-, C1-6 알킬-NH-C(O)-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)N-C(O)-, C1-6 알킬-O-C(O)-, C1-6 알킬-S(O)2-, C1-6 알킬-S-, C1-6 알킬-C(O)-, 3 내지 8원 사이클로알킬-C(O)-, 3 내지 8원 헤테로사이클릴-C(O)-를 의미하고; "C1-6 알킬"은 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 "C1-4 알킬"이다.
본 발명에 사용된 "C1-6 알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 "C1-6 알킬"이 산소 원자를 통해 모 분자에 연결된 그룹, 즉 "C1-6 알킬-O-" 그룹, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, n-펜틸옥시, 네오펜틸옥시, n-헥실옥시 등을 의미한다. 본 발명에 사용된 "C1-4 알콕시"는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 상기 예들, 즉 "C1-4 알킬-O-" 그룹을 의미한다.
본 발명에 사용된 "융합 환"은 오르토-융합 환, 스피로-환 또는 브릿징된 환의 형태로 연결된 둘 이상의 사이클릭 구조에 의해 형성된 폴리사이클릭 구조를 의미한다. 오르토-융합 환은 2개의 인접 환 원자를 서로 공유하는(즉, 하나의 결합 공유) 둘 이상의 사이클릭 구조에 의해 형성된 융합 환 구조를 의미한다. 브릿징된 환은 2개의 비인접 환 원자를 서로 공유하는 둘 이상의 사이클릭 구조에 의해 형성된 융합 환 구조를 의미한다. 스피로-환은 하나의 환 원자를 서로 공유하는 둘 이상의 사이클릭 구조에 의해 형성되는 융합 환 구조를 의미한다.
본 발명에 사용된 "사이클로알킬"은 모노사이클릭 사이클로알킬, 바이사이클릭 사이클로알킬 또는 폴리사이클릭 사이클로알킬 시스템(융합 환 시스템으로서 공지되기도 함)을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알킬 시스템은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 그룹이다. 3 내지 8원 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 융합된 사이클로알킬은 오르토-융합된 사이클로알킬, 브릿징된 사이클로알킬, 스피로-사이클로알킬을 포함한다.
오르토-융합된 사이클로알킬은 6 내지 12원 오르토-융합된 사이클로알킬, 7 내지 10원 오르토-융합된 사이클로알킬일 수 있고, 전형적인 예는 바이사이클릭[3.1.1]헵탄, 바이사이클릭[2.2.1]헵탄, 바이사이클릭[2.2.2]옥탄, 바이사이클릭[3.2.2]노난, 바이사이클릭[3.3.1]노난 및 바이사이클릭[4.2.1]노난을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
스피로-사이클로알킬은 6 내지 12원 스피로-환 그룹 및 7 내지 11원 스피로-환 그룹일 수 있고, 예는
Figure 112019028012175-pct00022
,
Figure 112019028012175-pct00023
,
Figure 112019028012175-pct00024
,
Figure 112019028012175-pct00025
,
Figure 112019028012175-pct00026
및
Figure 112019028012175-pct00027
를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
브릿징된 사이클로알킬 6 내지 12원 브릿징된 환 그룹 및 7 내지 11원 브릿징된 환 그룹일 수 있고, 예는
Figure 112019028012175-pct00028
,
Figure 112019028012175-pct00029
,
Figure 112019028012175-pct00030
,
Figure 112019028012175-pct00031
,
Figure 112019028012175-pct00032
및
Figure 112019028012175-pct00033
를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 사용된 "헤테로사이클릴"은 환 중 적어도 하나의 탄소 원자가 O, S 및 N으로부터 선택된 하나의 헤테로원자로 치환된, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자로 치환되고, 탄소 원자, 질소 원자 및 황 원자가 산화될 수 있는 비방향족 사이클릭 그룹을 의미한다.
"헤테로사이클릴"은 방향족 환을 제외하고는 포화된, 부분적으로 포화된 헤테로사이클릴을 포함하는 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 바이사이클릭 헤테로사이클릴 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴 시스템(융합 환 시스템으로서 공지되기도 함)을 의미한다. 모노헤테로사이클릴은 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 3 내지 8원의 포화된 헤테로사이클릴, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 4 내지 7원 헤테로사이클릴, 5 내지 7원 헤테로사이클릴, 5 내지 6원 헤테로사이클릴, 5 내지 6원 산소-함유 헤테로사이클릴, 5 내지 6원 질소-함유 헤테로사이클릴, 5 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릴 등일 수 있다. "3 내지 8원의 포화된 헤테로사이클릴"의 예는 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피롤릴, 테트라하이드로티오페닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 1,2-옥사졸리디닐, 1,3-옥사졸리디닐, 1,2-티아졸리디닐, 1,3-티아졸리디닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 테트라하이드로-2H-티오피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 1,4-디옥사닐, 1,4-옥사티아닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 3 내지 8원 부분 포화된 헤테로사이클릴의 예는 4,5-디하이드로이소옥사졸릴, 4,5-디하이드로옥사졸릴, 2,5-디하이드로옥사졸릴, 2,3-디하이드로옥사졸릴, 3,4-디하이드로-2H-피롤릴, 2,3-디하이드로-1H-피롤릴, 2,5-디하이드로-1H-이미다졸릴, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸릴, 4,5-디하이드로-1H-피라졸릴, 4,5-디하이드로겐-3H-피라졸릴, 4,5-디하이드로티아졸릴, 2,5-디하이드로티아졸릴, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 2H-티오피라닐, 4H-티오피라닐, 2,3,4,5-테트라하이드로피리딜, 1,2-이소옥사지닐, 1,4-이소옥사지닐, 또는 6H-1,3-옥사지닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 융합된 헤테로사이클릭 환은 오르토-융합된 헤테로사이클릴, 스피로-헤테로사이클릴, 브릿징된 헤테로사이클릴을 포함하고, 포화, 부분 포화 또는 불포화될 수 있지만, 방향족은 아니다. 융합된 헤테로사이클릴은 벤젠 환에 융합된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 5 내지 6원 모노사이클릭 사이클로알킬, 5 내지 6원 모노사이클릭 사이클로알케닐, 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 오르토-융합된 헤테로사이클릴은 6 내지 12원 오르토-융합된 헤테로사이클릴, 7 내지 10원 오르토-융합된 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 오르토-융합된 헤테로사이클릴 및 6 내지 12원의 포화된 오르토-융합된 헤테로사이클릴일 수 있고, 대표적인 예는 3-아자바이사이클로[3.1.0.]헥실, 3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵틸, 3,8-디아자바이사이클로[4.2.0]옥틸, 3,7-디아자바이사이클로[4.2.0]옥틸, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤릴, 옥타하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사지닐, 옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리디닐, 2,3-디하이드로벤조푸란-2-일, 2,3-디하이드로벤조푸라닐-3-일, 인돌린-1-일, 인돌린-2-일, 인돌린-3-일, 2,3-디하이드로벤조티오펜-2-일, 옥타하이드로-1H-인돌릴, 옥타하이드로벤조푸라닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
스피로-헤테로사이클릴은 6 내지 12원 스피로-헤테로사이클릴, 7 내지 11원 스피로-헤테로사이클릴 및 6 내지 12원의 포화된 스피로-사이클릴일 수 있고, 예는
Figure 112019028012175-pct00034
,
Figure 112019028012175-pct00035
,
Figure 112019028012175-pct00036
,
Figure 112019028012175-pct00037
,
Figure 112019028012175-pct00038
,
Figure 112019028012175-pct00039
,
Figure 112019028012175-pct00040
,
Figure 112019028012175-pct00041
,
Figure 112019028012175-pct00042
,
Figure 112019028012175-pct00043
및
Figure 112019028012175-pct00044
를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
브릿징된 헤테로사이클릴은 6 내지 12원 브릿징된 헤테로사이클릴, 7 내지 11원 브릿징된 헤테로사이클릴 및 6 내지 12원의 포화된 브릿징된 헤테로사이클릴일 수 있고, 예는
Figure 112019028012175-pct00045
,
Figure 112019028012175-pct00046
,
Figure 112019028012175-pct00047
,
Figure 112019028012175-pct00048
,
Figure 112019028012175-pct00049
,
Figure 112019028012175-pct00050
,
Figure 112019028012175-pct00051
,
Figure 112019028012175-pct00052
,
Figure 112019028012175-pct00053
,
Figure 112019028012175-pct00054
,
Figure 112019028012175-pct00055
및
Figure 112019028012175-pct00056
를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 사용된 "6 내지 14원 아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 방향족 그룹을 의미하고, "6 내지 8원 모노사이클릭 아릴", 예를 들어, 페닐, "8 내지 14원 융합 환 아릴", 예를 들어, 펜탈레닐, 나프틸, 펜안트릴 등을 포함한다.
본 발명에 사용된 "헤테로아릴"은 5 내지 10원 헤테로아릴 그룹일 수 있고, 탄소 원자 또는 황 원자가 산화되고, 예를 들어, 탄소 원자가 C(O)로 치환되고, 황 원자가 S(O) 또는 S(O)2.로 치환된다는 조건을 포함하여 환 중 적어도 하나의 탄소 원자가 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자로 치환되는 방향족 사이클릭 그룹을 의미한다. 헤테로아릴은 모노사이클릭 헤테로아릴 및 융합된 헤테로아릴을 포함한다. 모노사이클릭 헤테로아릴은 5 내지 7원 헤테로아릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴일 수 있고, 모노사이클릭 헤테로아릴의 예는 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴 및 트리아지닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 특정 구현예에서, 융합된 헤테로아릴은 페닐 환에 융합된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 5원 또는 6원 모노사이클릭 사이클로알킬, 5원 또는 6원 모노사이클릭 사이클로알케닐, 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 상기 융합된 사이클로알킬, 융합된 사이클로알케닐 및 융합된 헤테로사이클릴은 독립적인 옥소 또는 티오 그룹으로서 하나 또는 두 개의 그룹으로 임의로 치환된다. 융합된 헤테로아릴은 8 내지 12원 오르토-융합된 헤테로아릴 또는 9 내지 10원 오르토-융합된 헤테로아릴일 수 있고, 융합된 헤테로아릴의 예는 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 신놀리닐, 5,6-디하이드로퀴놀린-2-일, 5,6-디하이드로이소퀴놀린-1-일, 푸로피리디닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 나프티리디닐, 푸리닐, 퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀-2-일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀-4-일, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀-1-일, 티에노피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로[c][1,2,5]옥사디아졸릴 및 6,7-디하이드로[c][1,2,5]옥사디아졸-4(5H) 케토를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되는 산 및 염기성 부가 염 및 용매화물을 의미한다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염은 산, 예를 들어, 염산, 인산, 브롬화수소산, 황산, 아황산, 포름산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 질산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 요오드화수소산, 알칸산(예: 아세트산, HOOC-(CH2)n-COOH(여기서, n은 0 내지 4이다)) 등의 염을 포함하고, 염기, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄 등의 염을 포함한다. 다양한 무독성의 약제학적으로 허용되는 부가 염은 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 "입체이성체"는 화학식 I, II 또는 III의 화합물이 비대칭 탄소 원자를 갖는 경우 에난티오머; 화합물이 탄소-탄소 이중 결합 또는 사이클릭 구조를 갖는 경우 시스-트랜스 이성체; 케톤 또는 옥심이 화합물에 존재하는 경우 토오토머를 의미한다. 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 에난티오머, 디아스테레오머, 라세미 이성체, 시스-트랜스 이성체, 토오토머, 기하 이성체, 에피머 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명에 사용된 "Warhead"는 친핵체와 공유 결합을 형성할 수 있는 잔기를 의미한다. "친핵체"는 친전자체에 전자 쌍을 공급하여 반응에서 화학 결합을 형성하는 물질을 의미한다. 일부 구현예에서, 친핵체는 산소 친핵체, 예를 들어, 물 또는 하이드록실; 질소 친핵체, 예를 들어, 아민; 또는 황 친핵체, 예를 들어, 티올, 예를 들어, 시스테인 잔기의 측쇄 중 티올일 수 있다.
본 발명에 사용된 "Warhead"는 공여체(예: 단백질)와 기질의 반응에 가역적으로 또는 비가역적으로 관련되는 억제제 중 잔기를 의미한다. 예를 들어, warhead는 단백질과 공유 결합을 형성할 수 있거나, 안정한 전이 상태를 형성할 수 있거나, 가역적 또는 비가역적 알킬화제이다. 예를 들어, warrhead는 결합 형성 반응에 참여하는 억제제 상의 작용성 그룹일 수 있고, 여기서 새로운 공유 결합은 warhead의 일부와 공여체(예: 단백질의 아미노산 잔기) 사이에 형성된다. Warhead는 친전자체이고, "공여체"는 친핵체, 예를 들어, 시스테인 잔기의 측쇄이다. 적합한 warhead 잔기는 다음 구조를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다:
Figure 112019028012175-pct00057
상기 식에서,
Z는 이탈 그룹(예: 할로겐) 또는 활성화된 하이드록실 잔기(예: 트리플레이트)를 의미하고;
R11, R12 및 R13은 수소, 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, 3 내지 8원 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 5 내지 8원 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, 3 내지 8원 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 5 내지 8원 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴은 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 치환체는 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C1-4 알킬카보닐아미노, C1-4 알킬설포닐아미노, 3 내지 8원 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R11, R12 및 R13은 바람직하게는 수소이다.
본원에 사용된 약어 "NMP"는 N-메틸피롤리돈을 의미하고; "DIPEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민을 의미하고; "TLC"는 박층 크로마토그래피를 의미하고; "PE:EA"는 석유 에테르:에틸 아세테이트를 의미하고; "TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미하고; "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하고; "EA"는 에틸 아세테이트를 의미하고; "DCM:MeOH"는 디클로로메탄:메탄올을 의미하고; "DCM"은 디클로로메탄을 의미하고; "MTBE"는 메틸 3급-부틸 에테르를 의미하고; "TFAA"는 트리플루오로아세트산 무수물을 의미한다.
실시형태
실시예 1: 화합물 1의 합성
화합물 1
Figure 112019028012175-pct00058
합성 경로는 다음과 같다:
Figure 112019028012175-pct00059
중간체 I-1의 합성
SM1(5.00g, 20.5mmol) 및 SM2(3.73g, 20.5mmol)를 테트라하이드로푸란(30ml)에 용해시키고, 물(30ml) 중 탄산세슘의 용액(20.00g, 61.5mmol)을 첨가하고, 촉매량의 Pd(PPh3)Cl2를 첨가했다. 생성되는 혼합물을 질소 대기하에 4시간 동안 환류 가열했다.
반응 용액을 농축 건조시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기 상을 포화된 염화나트륨으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 생성되는 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피(200-300 메시 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)에 적용하여 중간체 I-1(3.80g, 수율 62%)을 담황색 고체로서 수득했다.
중간체 I-2의 합성
I-1(3.80g, 12.6mmol)을 테트라하이드로푸란(100ml)에 용해시키고, 질소 대기하에 -20 내지 30℃의 온도로 냉각시키고, 설포닐 클로라이드(5.11g, 37.9mmol)를 적가했다. 생성되는 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 반응시켰다.
반응 용액을 주위 온도로 서서히 가온하고, 아세토니트릴(100ml)을 첨가하고, 10분 동안 교반시켰다. 생성된 고체를 여과 수집하고, 건조시켜 중간체 I-2(2.80g, 수율 60%)를 담황색 고체로서 수득했다.
중간체 I-3의 합성
SM3(81mg, 0.40mmol) 및 I-2(100mg, 0.35mmol)를 N-메틸피롤리돈(3ml)에 첨가하고, N,N-디이소프로필에틸아민(80mg, 0.80mmol)을 첨가했다. 생성되는 혼합물을 100℃로 가열하고, 4시간 동안 반응시켰다.
반응 용액을 빙수에 붓고, 침전된 고체를 여과 수집했다. 고체를 컬럼 크로마토그래피(200-300 메시 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)에 적용하여 중간체 I-3(100mg, 수율 54%)을 담황색 고체로서 수득했다.
중간체 I-4의 합성
I-3(100mg, 0.19mmol)을 디클로로메탄(5ml)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1ml)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 반응시켰다.
반응 용액을 농축 건조시키고, 톨루엔을 첨가한 다음, 감압하에 농축시켜 잔류성 트리플루오로아세트산을 제거했다. 담황색 오일로서 생성되는 조악한 생성물 I-4(81mg, 수율 100%)를 다음 반응에 직접 사용했다.
화합물 1의 합성
I-4(81mg, 0.18mmol)를 테트라하이드로푸란(10ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.1ml, 0.54mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(25mg, 0.21mmol)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 반응시켰다. 소량의 메탄올을 첨가하여 잔류하는 아크릴로일 클로라이드를 급냉시키고, 생성되는 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득된 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피(200-300 메시 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)에 적용하여 화합물 1(11mg, 수율 15%)을 담황색 고체로서 수득했다.
Figure 112019028012175-pct00060
실시예 2: (S)-1-(3-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-일)프로필-2-엔-1-온(화합물 5)의 합성
Figure 112019028012175-pct00061
단계 1: 3급-부틸 (S)-3-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112019028012175-pct00062
물질 2-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린(100.0mg, 0.27mol, 1.0eq)을 NMP(3ml)에 용해시키고, 3급-부틸 (S)-3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트(55.4mg, 0.30mmol, 1.1eq) 및 DIPEA(104.9mg, 0.81mol, 3.0eq)를 첨가하고, 100℃로 가열하고, 4시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC로 검출시키고, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, 흡인 여과하여 필터 케이크를 수집했다. 조악한 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE: EA = 10:1 내지 2:1)에 적용하여 3급-부틸 (S)-3-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(78.7mg, 수율 47%)를 황색 액체로서 수득했다.
단계 2: (S)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(피롤리딘-3-일)퀴나졸린-2-아민 트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112019028012175-pct00063
3급-부틸 (S)-3-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(78.7mg, 0.15mmol, 1.0eq)를 디클로로메탄(8mL)에 용해시키고, TFA(1mL)를 첨가하고, 실온에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC에 의해 검출시켰다. 황색 액체로서 (S)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(피롤리딘-3-일)퀴나졸린-2-아민 트리플루오로아세테이트(77.9mg, 수율: 100%)를 농축 수득했다.
단계 3: (S)-1-(3-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-일)프로필-2-엔-1-온의 합성
Figure 112019028012175-pct00064
(S)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(피롤리딘-3-일)퀴나졸린-2-아민 트리플루오로아세테이트(77.9mg, 0.15mmol, 1.0eq)를 THF(10ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(45.5mg, 0.45mmol, 2.0eq)을 첨가하고, 교반하여 30분 동안 반응시키고, 아크릴로일 클로라이드(27.0mg, 0.30mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 8시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC로 검출시켰다. 포화된 중탄산나트륨 용액(20ml)을 첨가하고, EA(3x20mL)로 추출시켰다. 유기 상을 합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 조악한 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(200-300 메시 실리카 겔, DCM:MeOH= 100:1 내지 20:1)로 정제하여 (S)-1-(3-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(28.4mg, 수율: 40%)을 수득했다.
Figure 112019028012175-pct00065
분자식: C23H22Cl2N4O3 분자량: 473.35 LC-MS (m/z)= 473.25 [M+H+].
실시예 3: ( R )-1-(3-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 6)의 합성
Figure 112019028012175-pct00066
단계 1: 3급-부틸 (R)-3-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112019028012175-pct00067
물질 2-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린(100.0mg, 0.27mol, 1.0eq)을 NMP(3ml)에 용해시키고, 3급-부틸 (R)-3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트(57.4mg, 0.31mmol, 1.5eq) 및 DIPEA(80.2mg, 0.62mol, 2.3eq)를 첨가하고, 100℃로 가열하고, 4시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC에 의해 검출시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, 흡인 여과시켜 필터 케이크를 수집했다. 조악한 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA= 10:1 내지 2:1)에 적용하여 3급-부틸 (R)-3-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(88mg, 수율: 67%)를 수득했다.
단계 2: (R)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(피롤리딘-3-일)퀴나졸린-2-아민 트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112019028012175-pct00068
중간체 3급-부틸 (R)-3-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(88.0mg, 0.17mmol, 1.0eq)를 DCM(15mL)에 용해시키고, TFA(2.5mL)를 첨가하고, 실온에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC로 검출시키고, 용액을 직접 농축 건조시켜 (R)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(피롤리딘-3-일)퀴나졸린-2-아민 트리플루오로아세테이트(90.4mg, 수율: 100%)를 수득했다.
단계 3: (R)-1-(3-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
Figure 112019028012175-pct00069
중간체 (R)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(피롤리딘-3-일)퀴나졸린-2-아민 트리플루오로아세테이트(90.4mg, 0.17mmol, 1.0eq)을 THF(8mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(68.6mg, 0.68mmol, 4.0eq)을 첨가하고, 교반하여 30분 동안 반응시키고, 아크릴로일 클로라이드(18.4mg, 0.20mmol, 1.2eq)를 첨가하여 8시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC로 검출시켰다. 포화된 중탄산나트륨 용액(20ml)을 첨가한 다음, EA(3 ×15ml)로 추출시켰다. 유기 상을 합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조악한 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH= 100:1 내지 40:1)에 적용하여 (R)-1-(3-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(56.0mg, 수율: 70%)을 수득했다.
Figure 112019028012175-pct00070
분자식: C23H22Cl2N4O3 분자량: 473.35.
실시예 4: 1-(4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 10)의 합성
Figure 112019028012175-pct00071
단계 1: 3급-부틸 4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112019028012175-pct00072
물질 2-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린(100.0mg, 0.27mol, 1.0eq)을 NMP(3ml)에 용해시키고, 3급-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(61.7mg, 0.31mmol, 1.2eq) 및 DIPEA(80.0mg, 0.62mol, 2.3eq)를 첨가하고, 100℃로 가열하고, 4시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC로 검출시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, 흡인 여과시켜 필터 케이크를 수집했다. 조악한 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1 내지 2:1)에 적용하여 3급-부틸 4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(62.6mg, 수율: 43%)를 수득했다.
단계 2: 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-아민 트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112019028012175-pct00073
중간체 3급-부틸 4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(62.6mg, 0.12mmol, 1.0eq)를 에탄올(5mL)에 용해시키고, TFA(2.5mL)를 첨가하고, 실온에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC로 검출시키고, 용액을 직접 농축 건조시켜 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-아민 트리플루오로아세테이트(64.2mg, 수율: 100%)를 수득했다.
단계 3: 1-(4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
Figure 112019028012175-pct00074
중간체 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-아민 트리플루오로아세테이트(64.2mg, 0.12mmol, 1.0eq)를 THF(8mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(48.5mg, 0.48mmol, 4.0eq)을 첨가하고, 교반하여 30분 동안 반응시키고, 아크릴로일 클로라이드(12.7mg, 0.14mmol, 1.2eq)를 첨가하여 8시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC로 검출시켰다. 포화된 중탄산나트륨 용액(20ml)을 첨가한 후, EA(3 ×15ml)로 추출시켰다. 유기 상을 합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조악한 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=100:1 내지 40:1)에 적용하여 1-(4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(40.0mg, 수율: 70%)을 수득했다.
Figure 112019028012175-pct00075
분자식: C24H24Cl2N4O3 분자량: 487.38 LC-MS (m/z)= 487.28 [M+H+].
실시예 5: 1-(트랜스-5-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-2-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 11)의 합성
Figure 112019028012175-pct00076
단계 1: 3급-부틸 트랜스-5-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-2-카복실레이트의 합성
Figure 112019028012175-pct00077
물질 2-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린(500.0mg, 1.35mol, 1.0eq)을 NMP(5ml)에 용해시키고, 3급-부틸 트랜스-5-아미노-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-2-카복실레이트(402.3mg, 2.03mmol, 1.5eq) 및 DIPEA(524.6mg, 4.06mol, 3.0eq)를 첨가하고, 100℃로 가열하고, 4시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC로 검출시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, 흡인 여과시켜 필터 케이크를 수집했다. 조악한 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(200-300 메시 실리카 겔, PE:EA = 10:1 내지 2:1)에 적용하여 3급-부틸 트랜스-5-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-2-카복실레이트(520mg, 수율 72%)를 담황색 고체로서 수득했다.
단계 2: 트랜스-N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-5-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure 112019028012175-pct00078
3급-부틸 트랜스-5-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-2-카복실레이트(510mg, 0.96mmol, 1.0eq)를 에탄올(10mL)에 용해시키고, HCl-에탄올(10mL)을 첨가하고, 실온에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC로 검출시켰다. 반응 용액을 농축시켜 트랜스-N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-5-아민 하이드로클로라이드(480mg, 수율: 100%)를 황색 고체로서 수득했다.
단계 3: 1-(트랜스-5-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-2-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 11)의 합성
Figure 112019028012175-pct00079
트랜스-N-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-5-아민 하이드로클로라이드(480mg, 1.03mmol, 1.0eq)를 THF(22ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(415.3mg, 4.10mmol, 4.0eq)을 첨가하고, 교반하여 30분 동안 반응시키고, 아크릴로일 클로라이드(138.6mg, 1.54mmol, 1.5eq)를 첨가하여 8시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC에 의해 검출시켰다. 포화된 중탄산나트륨 용액(50ml)을 첨가한 다음, EA(3x30mL)로 추출시켰다. 유기 상을 합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 조악한 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(200-300 메시 실리카 겔, DCM:MeOH=100:1 내지 40:1)에 적용하여 1-(트랜스-5-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-2-일)프로프-2-엔-1-온(350mg, 수율: 70%)을 백색 고체로서 수득했다.
Figure 112019028012175-pct00080
분자식: C24H22Cl2N4O3 분자량: 485.37 LC-MS (m/z)=485.00 [M+H+].
실시예 6: 1-((3 S ,4 R )-3-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-4-메틸피롤리딘-1-일)프로필-2-엔-1-온(화합물 20)의 합성
Figure 112019028012175-pct00081
단계 1: 3급-부틸 (3S,4R)-3-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-4-메틸피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112019028012175-pct00082
물질 2-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린(400.0mg, 1.1mmol, 1.0eq) 및 3급-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-메틸피롤리딘-1-카복실레이트(440.6mg, 2.2mmol, 2.0eq)를 N-메틸피롤리돈(3.0ml)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(568.7mg, 4.4mmol, 4.0eq)을 첨가하고, 점차 110℃로 가열하여 밤새 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC로 검출시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 15mL의 빙수를 첨가하고, 여과시켰다. 필터 케이크를 소량의 빙수로 세척하고, 디클로로메탄(5ml)에 용해시키고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조악한 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(200-300 메시 실리카 겔, PE:EA = 10:1 내지 3:1)에 적용하여 3급-부틸 (3S,4R)-3-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-4-메틸피롤리딘-1-카복실레이트(346.0mg, 수율: 59.0%)를 황색 고체로서 수득했다.
단계 2: 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-((3S,4R)-4-메틸피롤리딘-3-일)퀴나졸린-2-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure 112019028012175-pct00083
3급-부틸 (3S,4R)-3-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-4-메틸피롤리딘-1-카복실레이트(346.0mg, 0.65mmol, 1.0eq)를 에탄올(5.0ml)에 용해시키고, 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, 염화수소 에탄올 용액(5.0ml)을 첨가하고, 점차 실온으로 가온시켜 밤새 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC에 의해 검출시켰다. 반응 용액을 직접 농축시켜 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-((3S,4R)-4-메틸피롤리딘-3-일)퀴나졸린-2-아민 하이드로클로라이드(313.0mg 조악한 생성물, 수율: 100%)를 황색 고체로서 수득했다.
단계 3: 1-((3S,4R)-3-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-4-메틸피롤리딘-1-일)프로필-2-엔-1-온(화합물 20)의 합성
Figure 112019028012175-pct00084
6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-((3S,4R)-4-메틸피롤리딘-3-일)퀴나졸린-2-아민 하이드로클로라이드(313.0mg, 0.67mmol, 1.0eq)를 THF(10.0mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(203.0mg, 2.0mmol, 3.0eq)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 아크릴로일 클로라이드(122.4mg, 1.35mmol, 2.0eq)를 서서히 첨가하고, 점차 실온으로 가온시켜 1시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC에 의해 검출시켰다. 포화된 중탄산나트륨 용액(20ml)을 반응 용액에 첨가한 후, 용액 분리를 위해 에틸 아세테이트(8.0ml)를 첨가했다. 수성 상을 에틸 아세테이트(8.0mLx2)로 추출시켰다. 유기 상을 합하고, 포화된 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조악한 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=125:1 내지 80:1)에 적용하여 1-((3S,4R)-3-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-4-메틸피롤리딘-1-일)프로필-2-엔-1-온(160.5mg, 수율: 49.2%)을 황색 고체로서 수득했다.
Figure 112019028012175-pct00085
분자식: C24H24Cl2N4O3 분자량: 487.39 LC-MS (m/z)=489.07 [M+H+].
실시예 7: 1-((2 R ,4 S )-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-메틸피롤리딘-1-일)프로필-2-엔-1-온(화합물 21)의 합성
Figure 112019028012175-pct00086
단계 1: 3급-부틸 (2R,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-메틸피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112019028012175-pct00087
2-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린(200mg, 0.514mmol, 1.0eq), 3급-부틸 (2R,4S)-4-아미노-2-메틸피롤리딘-1-카복실레이트(162.63mg, 0.812mmol, 1.5eq) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(139.85mg, 1.082mmol, 2.0eq)을 N-메틸피롤리돈(2ml)에 용해시키고, 120℃로 가열하여 밤새 반응시켰다. TLC 검출을 통해 소량의 물질이 여전히 잔류되었음이 발견되었다. 반응 용액을 냉수(20ml)에 부어 갈색 고체를 침전시키고, 흡인 여과시켰다. 여액을 EA(10mL × 3)로 추출시키고, 갈색 고체를 DCM에 용해시켰다. 유기 상을 합하고, 물(20mL × 3)로 세척한 후, 용액 분리시켰다. 생성되는 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 필터 케이크를 DCM으로 세정했다. 모액을 감압하에 농축시키고, 조악한 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1 내지 3:1)에 적용하여 3급-부틸 (2R,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-일-메틸피롤리딘-1-카복실레이트의 고체(100mg, 수율: 35%)를 수득했다.
단계 2: 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-((3S,5R)-5-메틸피롤리딘-3-일)퀴나졸린-2-아민의 합성
Figure 112019028012175-pct00088
3급-부틸 (2R,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-메틸피롤리딘-1-카복실레이트(100mg, 0.187mmol, 1.0eq)를 HCl-에탄올(15mL)에 용해시키고, 45℃로 가열하고, 3시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC에 의해 검출시켰다. 반응 용액을 농축시켰다. 조악한 생성물을 THF에 용해시키고, 농축시키고 3회 반복했다. 조악한 생성물을 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
단계 3: 1-((2R,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-메틸피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 21)의 합성
Figure 112019028012175-pct00089
6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-((3S,5R)-5-메틸피롤리딘-3-일)퀴나졸린-2-아민(88mg, 0.203mmol, 1.0eq)을 THF(15mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(102.71mg, 1.015mmol, 5.0eq)을 첨가하고, 0℃로 냉각시키고, 아크릴로일 클로라이드(18.37mg, 0.203mmol, 1.0eq)를 서서히 첨가하여 밤새 반응시켰다. 반응의 완료를 TLC로 검출시켰다. 포화된 중탄산나트륨 용액(10ml)을 용액 분리를 위해 첨가했다. 수성 상을 EA(10mL x 3)로 추출시키고, 분리시켰다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰다. 필터 케이크를 EA로 세정하고, 모액을 감압하에 농축시켰다. 조악한 생성물을 PTLC(DCM:MeOH =15:1)로 분리하여 1-((2R,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-메틸피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 고체(21mg, 수율: 21%)를 수득했다.
Figure 112019028012175-pct00090
분자식: C24H24Cl2N4O3 분자량: 487.38 LC-MS(m/z)= 487.1 [M+H+].
실시예 8: 1-((2 S ,4 S )-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 22)의 합성
Figure 112019028012175-pct00091
단계 1: 1-3급-부틸 2-메틸 (2S,4S)-4-(((벤질옥시)카보닐)아미노)피롤리딘-1,2-디카복실레이트의 합성
Figure 112019028012175-pct00092
물질 1-(3급-부틸)2-메틸(2S,4S)-4-아미노피롤리딘-1,2-디카복실레이트 하이드로클로라이드(10.5g, 36.8mmol, 1.0eq)를 DCM(100mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(11.7g, 115.8mmol, 3.0eq)을 첨가하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 빙욕에서 0℃로 냉각시킨 다음, 일정한 압력 적가 펀넬에 의해 DCM에 용해된 벤질 클로로포르메이트(7.9g, 46.3mmol, 1.2eq)를 서서히 첨가하고, 실온으로 점차 가온하고 밤새 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC에 의해 검출시켰다. 포화된 중탄산나트륨 용액(100ml)을 용액 분리를 위해 첨가했다. 수성 상을 DCM(50mL x 2)으로 추출시키고, 유기 상을 합하고, 포화된 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조악한 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(200-300 메시 실리카 겔, PE:EA=10:1 내지 3:1)에 적용하여 1-3급-부틸 2-메틸(2S,4S)-4-(((벤질옥시)카보닐)아미노)피롤리딘-1,2-디카복실레이트(3.6g, 수율: 24.7%)를 무색 오일로서 수득했다.
단계 2: 3급-부틸 (2S,4S)-4-((((벤질옥시)카보닐)아미노)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112019028012175-pct00093
수소화리튬알루미늄(0.7g, 19.0mmol, 2.0eq)을 0℃에서 무수 THF(20mL)에 용해시키고, 0.5시간 동안 교반시키고, THF 용액에 용해된 1-3급-부틸 2-메틸(2S,4S)-4-(((벤질옥시)카보닐)아미노)피롤리딘-1,2-디카복실레이트(3.6g, 9.5mmol, 1.0eq)를 서서히 첨가하고, 실온으로 점차 가온시키고, 2시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC에 의해 검출시켰다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 물(0.7ml) 및 10% 수산화나트륨 용액(0.7ml)을 서서히 첨가하고, 물(2.1ml)을 보충하고, 0.5시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 조악한 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(200-300 메시 실리카 겔, PE:EA=10:1 내지 2:1)에 적용하여 3급-부틸 (2S,4S)-4-((((벤질옥시)카보닐)아미노)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(1.05g, 수율:30.0%)를 무색 오일로서 수득했다.
단계 3: 3급-부틸 (2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112019028012175-pct00094
3급-부틸 (2S,4S)-4-((((벤질옥시)카보닐)아미노)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(250mg, 0.71mmol, 1.0eq)를 메탄올(5.0mL)에 용해시키고, 탄소상 팔라듐(75.2mg, 7.2mmol, 0.01eq)을 첨가하고, 수소를 4회 첨가하고, 실온에서 교반하고, 밤새 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC에 의해 검출시켰다. 반응 용액을 셀라이트로 흡인 여과시키고, 여액을 농축시켜 3급-부틸 (2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(123.0mg, 수율 80.2%)를 무색 투명 오일로서 수득했다.
단계 4: 3급-부틸 (2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112019028012175-pct00095
물질 3급-부틸 (2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(123.0mg, 0.57mmol, 1.0eq) 및 2-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린(231.5mg, 0.63mmol, 1.1eq)을 N-메틸피롤리돈(4.0ml)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(147.3mg, 1.14mmol, 2.0eq)을 첨가하고, 점차 110℃로 가열하고, 교반하고 5시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC에 의해 검출시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 20mL의 빙수를 첨가하고, 10분 동안 교반하고 여과시켰다. 필터 케이크를 소량의 빙수로 세척한 다음, 디클로로메탄(10ml)에 용해시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조악한 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(200-300 메시 실리카 겔, DCM:MeOH = 100:1 내지 50:1)에 적용하여 3급-부틸 (2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(113.0mg, 수율: 36.1%)를 단풍나무색 고체로서 수득했다.
단계 5: ((2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린)-2-아미노)피롤리딘)-2-메탄올 하이드로클로라이드의 합성
Figure 112019028012175-pct00096
물질 3급-부틸 (2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(113.0mg, 0.21mmol, 1.0eq)를 에탄올(5.0ml)에 용해시키고, 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, 염화수소 에탄올 용액(5.0ml)을 첨가하고, 점차 실온으로 가온시키고, 밤새 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC에 의해 검출시켰다. 반응 용액을 직접 농축시켜 ((2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린)-2-아미노)피롤리딘)-2-메탄올 하이드로클로라이드(180.0mg 조악한 생성물, 수율: 100%)를 황색 고체로서 수득했다.
단계 6: 1-((2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘)-1-프로필-2-엔-1-온(화합물 22)의 합성
Figure 112019028012175-pct00097
물질 ((2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린)-2-아미노)피롤리딘)-2-메탄올 하이드로클로라이드(160.0mg, 0.35mmol, 1.0eq)를 THF(10.0mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(106.0mg, 1.1mmol, 3.0eq)을 첨가하고, 실온에서 교반하여 0.5시간 동안 반응시키고, 0℃로 냉각시키고, 아크릴로일 클로라이드(38.0mg, 0.42mmol, 1.2eq)를 서서히 첨가하고, 실온으로 점차 가온시키고, 1시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC에 의해 검출시켰다. 포화된 중탄산나트륨 용액(15ml)을 반응 용액에 첨가한 후, 용액 분리를 위해 에틸 아세테이트(8ml)를 첨가했다. 수성 상을 EA(8.0mL x 2)로 추출시키고, 유기 상을 합하고, 포화된 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조악한 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(200-300메시 실리카 겔, DCM:MeOH=100:1 내지 50:1)에 적용하여 1-((2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(75.0mg, 수율: 42.5%)을 담황색 고체로서 수득했다.
Figure 112019028012175-pct00098
분자식: C24H24Cl2N4O4 분자량: 503.39 LC-MS (m/z)=505.40 [M+H+].
실시예 9: 1-((2 S ,4 S )-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 24)의 합성
Figure 112019028012175-pct00099
단계 1: 1-(3급-부틸)-2-메틸 (2S,4R)-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)피롤리딘-1,2-디카복실레이트의 합성
Figure 112019028012175-pct00100
물질 1-(3급-부틸)-2-메틸 (2S,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카복실레이트(10.0g, 40.8eq)를 3급-부틸 메틸 에테르(100mL)에 용해시키고, p-톨루엔설폰산(234.2mg, 1.36mmol)을 첨가하고, 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, 3,4-디하이드로-2H-피란(10.3g, 122.4mmol)을 서서히 첨가하고, 실온으로 서서히 가온시키고, 3시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC에 의해 검출시켰다. 1-(3급-부틸)2-메틸 (2S,4R)-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)피롤리딘-1,2-디카복실레이트(14g)는 감압하에 농축에 의해 수득했다.
단계 2: 3급-부틸 (2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112019028012175-pct00101
수소화리튬알루미늄(3.1g, 81.6mmol)을 테트라하이드로푸란(100.0ml)에 첨가하고, 에탄올, 물 및 드라이 아이스로 -20℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란 용액(100mL) 중 1-(3급-부틸)-2-메틸 (2S,4R)-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)피롤리딘-1,2-디카복실레이트(13.43g, 40.8mmol)를 적가하고, 질소 대기하에 -20℃에서 교반하고 3시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC에 의해 검출시켰다. 물(3.1ml), 10% NaOH(3.1ml) 및 물(9.3ml)을 빙욕하에 반응 용액에 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 셀라이트로 흡인 여과시켰다. 여액을 직접 농축 건조시켜 3급-부틸 (2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(13.1g 조악한 생성물, 수율 100%)를 수득했다.
단계 3: 3급-부틸 (2S,4R)-2-(((메틸설포닐)옥시)메틸)-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112019028012175-pct00102
물질 3급-부틸 (2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(2.0g, 6.65mmoL)를 디클로로메탄(10.0mL)에 용해시키고, 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(1.35g, 13.3mmoL)을 첨가하고, 0℃에서 서서히 메탄설포닐 클로라이드(1.15g, 9.975mmol)를 첨가하고, 서서히 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC로 검출시켰다. 디클로로메탄(10mL)을 첨가한 다음, 포화된 염화암모늄(10mL)을 분리용으로 첨가했다. 유기 상을 합하고, 물(3 x 5mL)로 세척한 다음, 포화된 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 15:1, 10:1, DCM:MeOH = 100:1)에 적용하여 3급-부틸 (2S,4R)-2-(((메틸설포닐)옥시)메틸)-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(2.0g, 수율 79.3%)를 수득했다.
단계 4: 3급-부틸 (2S,4R)-2-(플루오로메틸)-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112019028012175-pct00103
물질 3급-부틸 (2S,4R)-2-(((메틸설포닐)옥시)메틸)-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(7.5g, 19.8mmol)를 테트라하이드로푸란(45.0ml)에 용해시키고, 테트라메틸암모늄 플루오라이드(1.5g, 4.75mmol)를 첨가하고, 80℃로 가열하고, 환류하에 검출시켰다. 반응의 완료는 TLC에 의해 검출시켰다. 반응 용액을 감압하에 건조시키고, 에틸 아세테이트(10ml)를 첨가하고, 물(5 x 10mL)로 세척했다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 200:1, 150:1, 100:1)에 적용시켜 3급-부틸 (2S,4R)-2-(((메틸설포닐)옥시)메틸)-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(3.2g, 수율 53.3%)를 수득했다.
단계 5: 3급-부틸 (2S,4R)-2-(플루오로메틸)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112019028012175-pct00104
물질 3급-부틸 (2S,4R)-2-(플루오로메틸)-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(3.2g, 10.55mmol)를 아세트산(33.0ml), 테트라하이드로푸란(33.0ml) 및 물(33.0ml)의 혼합 용매에 용해시키고, 환류 가열했다. 반응의 완료는 TLC에 의해 검출시켰다. pH를 포화된 중탄산나트륨으로 조정하고(8-9), 테트라하이드로푸란을 증발 제거했다. 수성 상을 에틸 아세테이트(3x50mL)로 추출시켰다. 유기 상을 합하고, 물(1x10mL)에 이어 포화된 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 200:1, 150:1, 100:1, 50:1)에 적용하여 3급-부틸 (2S,4R)-2-(플루오로메틸)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(2.0g, 수율 87%)를 수득했다.
단계 6: 3급-부틸 (2S,4S)-4-아지도-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112019028012175-pct00105
물질 3급-부틸 (2S,4R)-2-(플루오로메틸)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(100.0mg, 0.46mmoL)를 테트라하이드로푸란(1.5ml)에 용해시키고, 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, 트리페닐포스핀(144.8mg, 0.552mmol)을 첨가한 다음, 0℃에서 디이소프로필 아조디카복실레이트(111.6mg, 0.552mmoL)를 첨가하고, 0℃에서 20분 동안 교반하고, 0℃에서 DDPA(151.9mg, 0.552mmol)를 서서히 첨가하고, 밤새 서서히 실온으로 가온시켰다. 반응의 완료는 TLC에 의해 검출시키고, 테트라하이드로푸란을 증발 제거한 후, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 5:1, 2:1)하여 3급-부틸 (2S,4S)-4-아지도-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(170.0mg, 수율 100%)를 수득했다.
단계 7: 3급-부틸 (2S,4S)-4-아미노-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112019028012175-pct00106
물질 3급-부틸 (2S,4S)-4-아지도-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(112.3mg, 0.46mmol)를 메탄올(2mL)에 용해시키고, 탄소상 팔라듐(5.62mg, 5%wt)을 첨가하고, 수소를 3회 첨가한 다음 밤새 수소화했다. 반응의 완료는 TLC에 의해 검출시켰다. 혼합물을 셀라이트로 흡인 여과하고, 여액을 증발시켜 3급-부틸 (2S,4S)-4-아미노-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(105.0mg)를 수득했다.
단계 8: 3급-부틸 (2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112019028012175-pct00107
물질 3급-부틸 (2S,4S)-4-아미노-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(100.3mg, 0.46mmol)를 N-메틸피롤리돈(2.0ml)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(178.21mg, 1.38mmol) 및 2-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린(203.1mg, 0.552mmol)을 첨가하고, 점차 110℃로 가열하고, 밤새 환류 가열했다. 반응의 완료는 TLC에 의해 검출시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 10mL의 물을 첨가하고, 여과시켰다. 필터 케이크를 소량의 빙수로 세척하고, 디클로로메탄(10ml)에 용해시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 예비 실리카 겔 플레이트(DCM:MeOH=20:1)로 정제하여 3급-부틸 (2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(50.0mg, 수율: 19.8%)를 수득했다.
단계 9: 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-((3S,5S)-5-(플루오로메틸)피롤리딘-3-일)퀴나졸린-2-아민의 합성
Figure 112019028012175-pct00108
물질 3급-부틸 (2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(45.0mg, 0.082mmol)를 DCM(2.0ml)에 용해시키고, 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, 염화수소 에탄올 용액(1.0ml)을 첨가하고, 점차 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC에 의해 검출시켰다. 반응 용액을 직접 농축 건조시켜 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-((3S,5S)-5-(플루오로메틸)피롤리딘-3-일)퀴나졸린-2-아민(40.0mg)을 수득했다.
단계 10: 1-((2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
Figure 112019028012175-pct00109
물질 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-((3S,5S)-5-(플루오로메틸)피롤리딘-3-일)퀴나졸린-2-아민(37.0mg, 0.082mmol)을 THF(1.0ml)에 용해시키고, 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(24.0mg, 0.246mmol)을 첨가한 다음, 0℃에서 아크릴로일 클로라이드(11.13mg, 0.123mmoL)를 첨가하고, 점차 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC에 의해 검출시켰다. 물(5ml)을 첨가한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트(8.0mLx3)로 추출시켰다. 유기 상을 합하고, 포화된 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 250:1, 200:1, 150:1, 100:1)에 적용하여 1-((2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(11.5mg, 수율: 27.7%)을 수득했다.
Figure 112019028012175-pct00110
분자식: C24H22Cl2N4O3 분자량: 485.37 LC-MS(Pos, m/z)=485.43 [M+H+].
실시예 10: 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-일)아세토니트릴(화합물 27)의 합성
Figure 112019028012175-pct00111
단계 1: 3급-부틸 (2S,4S)-2-(브로모메틸)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112019028012175-pct00112
물질 3급-부틸 (2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(1571mg, 2.859mmol, 1.0eq)를 DCM(20ml)에 용해시키고, 교반시킨 다음 사브롬화탄소(1185mg, 3.574mmol, 1.25eq)를 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 트리페닐포스핀(2250mg, 8.577mmol, 3eq)을 분량으로 첨가하고, 반응 시스템을 질소 대기하에 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC에 의해 검출시켰다. 반응 용액을 실리카 겔과 함께 직접 첨가하고, 용매를 증발 제거한 후 컬럼 크로마토그래피(용출액, PE:EA = 3:1)로 분리하여 3급-부틸 (2S,4S)-2-(브로모메틸)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(800mg, 수율 45.7%)를 수득했다.
단계 2: 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112019028012175-pct00113
중간체 3급-부틸 (2S,4S)-2-(브로모메틸)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(800mg, 1.3064mmol, 1eq)를 아세토니트릴(10ml)에 용해시키고, TMSCN(259mg, 2.6128mmol, 2eq) 및 적합한 양의 테트라에틸암모늄 플루오라이드를 실온에서 첨가하고, 60℃로 가온시키고 밤새 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC에 의해 검출시켰다. 반응 용액을 냉각시키고, 100ml의 물을 첨가하고, 용액 분리를 위해 DCM(200ml x 3)으로 추출시켰다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(용출액, PE:EA = 5:1-4:1)로 분리하여 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(215mg, 수율 29.5%)를 수득했다.
단계 3: 2-((2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-일)아세토니트릴의 합성
Figure 112019028012175-pct00114
중간체 3급-부틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(215mg)를 DCM(4ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, TFA(3ml)를 첨가했다. 그 후, 반응 시스템을 실온으로 서서히 가온시키고, 반응의 완료는 TLC로 검출시켰다. 혼합물을 실온에서 감압하에 농축 건조시키고, DCM을 첨가하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 시스템에서 TFA를 가능한 한 많이 제거했다. 2-((2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-일)아세토니트릴(이론적 수율, 176mg)을 수득하고, 다음 단계에 직접 사용했다.
단계 4: 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-일)아세토니트릴의 합성
Figure 112019028012175-pct00115
중간체 2-((2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-일)아세토니트릴(이론치 176mg, 0.3840mmol)을 THF(4mL)에 용해시키고, TEA를 첨가하고, -10℃로 냉각시켰다. 아크릴로일 클로라이드(41mg, 0.4608mmol, 1.2eq, 1ml DCM에 용해됨) 용액을 반응 시스템에 서서히 적가했다. 반응의 완료는 TLC에 의해 검출시켰다. 포화된 중탄산나트륨 용액을 냉각하에 첨가하여 알칼리성 반응 시스템을 수득한 다음, 용액 분리를 위해 DCM(100mL×3)으로 추출시켰다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 200:1 내지 50:1)에 적용하여 2-((2S,4S)-1-아크릴로일-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-일)아세토니트릴(138mg, 수율: 70.4%)을 수득했다.
Figure 112019028012175-pct00116
분자식: C25H23Cl2N5O3, 분자량: 512.39, LC-MS (Pos, m/z)= 512.1 [M+H+].
실시예 11: (2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-카보니트릴(화합물 28)의 합성
Figure 112019028012175-pct00117
단계 1: 1-3급-부틸 2-메틸 (2S, 4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1,2-디카복실레이트의 합성
Figure 112019028012175-pct00118
물질 2-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린(500.0mg, 1.353mmol, 1.0eq), 1-3급-부틸 2-메틸(2S,4S)-4-아미노피롤리딘-1,2-디카복실레이트 하이드로클로라이드(644mg, 2.030mmol, 1.5eq) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(874.4mg, 6.765mmol, 5.0eq)을 N-메틸피롤리돈(5ml)에 용해시키고, 120℃로 가열하고, 밤새 반응시켰다. 반응의 완료는 다음날 아침 TLC에 의해 검출시켰다. 반응 용액을 빙수(20ml)에 붓고, 갈색 고체를 침전시켰다. 혼합물을 흡인 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트(10mL x 3)로 추출시켰다. 갈색 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기 상을 합하고, 용액 분리를 위해 물(20mL x 3)로 세척했다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세정했다. 모액을 감압하에 농축시키고, 조악한 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 5:1)에 적용하여 1-3급-부틸 2-메틸 (2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1,2-디카복실레이트의 고체(384mg, 수율: 49%)를 수득했다.
단계 2: (2S,4S)-1-3급-부톡시카보닐-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-카복실산의 합성
Figure 112019028012175-pct00119
1-3급-부틸 2-메틸(2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1,2-디카복실레이트(300mg, 0.5195mmol, 1.0eq)를 메탄올에 용해시키고, 교반하여 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 물(1ml) 중 수산화리튬 일수화물의 용액(65mg, 1.558mmol, 3.0eq)을 적가했다. 3시간 동안 반응 후, TLC를 사용하여 나머지 물질을 검출시켰다. 물(1ml) 중 수산화리튬 일수화물의 용액(65mg, 1.558mmol, 3.0eq)을 첨가했다. 메탄올을 첨가하여 투명화 시스템을 수득하고, 밤새 반응하도록 했다. 반응의 완료는 TLC에 의해 검출시켰고, 반응 시스템을 감압하에 농축시키고, 물(10ml) 및 메틸 3급-부틸 에테르(10ml)를 첨가하고, 교반하여 분리시켰다. 에틸 아세테이트(20ml)를 수성 상에 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. pH를 시트르산을 사용하여 5 내지 6으로 조정하고, 유기 상을 분리시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트(10ml)로 추출시켰다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과시켰다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세정했다. 모액을 감압하에 농축시켜 (2S,4S)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-카복실산(260mg, 수율: 89%)을 담황색 고체로서 수득했다.
단계 3: 3급-부틸 (2S,4S)-2-카바모일-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112019028012175-pct00120
(2S,4S)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-카복실산(260mg, 0.462mmol, 1.0eq)을 THF(10ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(140.1mg, 1.384mmol, 3.0eq)을 첨가하고, 약 -15℃로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트(75.64mg, 0.554mmol, 1.2eq)를 서서히 첨가했다. 2시간 동안 반응 후, 반응의 완료는 TLC에 의해 검출시켰다. 0℃(5ml)로 냉각된 반응 용액을 암모니아 수용액에 적가했다. 3시간 동안 반응 후, 반응의 완료는 TLC에 의해 검출시켰다. 포화된 탄산칼륨 용액(10ml), 포화된 염수(10ml) 및 MTBE(20ml)를 첨가하고, 교반하여 분리시켰다. 수성 상을 MTBE (10ml)로 추출시켰다. 유기 상을 합하고, 건조시키고 농축시켜 3급-부틸 (2S,4S)-2-카바모일-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(350mg 조악함)를 담황색 고체로서 수득했다.
단계 4: 3급-부틸 (2S,4S)-2-시아노-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112019028012175-pct00121
3급-부틸 (2S,4S)-2-카바모일-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(250mg, 0.445mmol, 1.0eq)를 THF(10ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(112.6mg, 1.113mmol, 2.5eq)을 첨가하고, 약 0℃로 냉각시키고, TFAA(186.9mg, 0.89mmol, 2.0eq)를 서서히 첨가했다. 0.5시간 후, 온도를 40℃로 상승시키고, 밤새 반응시켰다. 물질의 잔사는 TLC에 의해 검출시켰다. TFAA(93.46mg, 0.445mmol, 1.0eq)를 첨가하고, 반응을 1시간 동안 계속했다. 반응의 완료는 TLC로 검출시켰다. 반응 용액을 냉각시키고, DCM(20ml) 및 포화된 중탄산나트륨(10ml)을 첨가하고, 교반하여 분리시켰다. 유기 상을 분리시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과시켰다. 필터 케이크를 DCM으로 세정하고, 모액을 감압하에 농축시켜 3급-부틸 (2S,4S)-2-시아노-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 고체(350mg 조악함)를 수득했다.
단계 5: (2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-카보니트릴의 합성
Figure 112019028012175-pct00122
중간체 3급-부틸 (2S,4S)-2-시아노-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(350mg, 0.445mmol, 1.0eq)를 DCM(5ml)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(5ml)을 첨가하고, 30℃로 가열하고 4시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC에 의해 검출시키고, 반응 용액을 농축시켰다. 조악한 생성물을 EA로 첨가하고, 농축시키고, 3회 반복했다. MTBE(20ml)를 첨가하고, 고체를 침전시킨 후 흡인 여과하여 (2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-카보니트릴의 고체(143mg, 수율: 50%)를 수득했다.
단계 6: (2S,4S)-1-아크릴로일-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-카보니트릴(화합물 28)의 합성
Figure 112019028012175-pct00123
(2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-카보니트릴(143mg, 0.322mmol, 1.0eq)을 THF(10mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(162.81mg, 1.61mmol, 5.0eq)을 첨가하고, 0℃로 냉각시키고, 아크릴로일 클로라이드(29.12mg, 0.322mmol, 1.0eq)를 서서히 첨가했다. 반응의 완료는 4시간 동안 반응 후 TLC로 검출시켰다. 포화된 중탄산나트륨 용액(10ml)을 용액 분리를 위해 첨가했다. 수성 상을 EA(10mL x 3)로 추출시키고, 유기 상을 합하고 농축시켰다. 조악한 생성물을 두꺼운 예비 실리카 겔 플레이트(PE:EA = 2:1)로 분리하여 (2S,4S)-1-아크릴로일-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-카보니트릴의 고체(10mg, 수율: 6%)를 수득했다.
Figure 112019028012175-pct00124
분자식: C24H21Cl2N5O3 분자량: 498.36 LC-MS(m/z)= 498.1 [M-H+].
실시예 12: (2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)- N , N -디메틸피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 30)의 합성
Figure 112019028012175-pct00125
단계 1: 1-3급-부틸 2-메틸 (2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1,2-디카복실레이트의 합성
Figure 112019028012175-pct00126
물질 2-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린(500.0mg, 1.353mmol, 1.0eq), 1-3급-부틸 2-메틸(2S,4S)-4-아미노피롤리딘-1,2-디카복실레이트 하이드로클로라이드(644mg, 2.030mmol, 1.5eq) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(874.4mg, 6.765mmol, 5.0eq)을 N-메틸피롤리돈(5.0ml)에 용해시키고, 120℃로 가열하고 밤새 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC로 검출시켰다. 반응 용액을 빙수(20ml)에 붓고, 갈색 고체를 침전시킨 후 흡인 여과시켰다. 여액을 에틸 아세테이트(10mL x 3)로 추출시켰다. 갈색 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기 상을 합하고, 물(20mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과시켰다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세정했다. 모액을 감압하에 농축시키고, 조악한 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 5:1)에 적용하여 1-3급-부틸 2-메틸 (2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1,2-디카복실레이트의 고체(384mg, 수율: 49%)를 수득했다.
단계 2: (2S,4S)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-카복실산의 합성
Figure 112019028012175-pct00127
중간체 1-3급-부틸 2-메틸(2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1,2-디카복실레이트(300mg, 0.520mmol, 1.0eq)를 메탄올(5ml)에 용해시키고, 교반하고 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 물(1mL) 중 수산화리튬 일수화물의 용액(65mg, 1.558mmol, 3.0eq)을 적가했다. 3시간 동안 반응 후, TLC를 사용하여 물질의 잔사를 검출시키고, 물(1mL) 중의 수산화리튬 일수화물 용액(65mg, 1.558mmol, 3.0eq)을 첨가했다. 메탄올을 첨가하여 투명화 시스템을 수득하고, 밤새 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC로 검출시키고, 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 물(10ml) 및 메틸 3급-부틸 에테르(10ml)를 첨가하고, 교반하여 분리시켰다. 에틸 아세테이트(20ml)를 수성 상에 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. pH를 시트르산을 사용하여 5 내지 6으로 조정하고, 유기 상을 분리시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트(10ml)로 추출시켰다. 유기 상을 합하고, 감압하에 농축시켜 (2S,4S)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-카복실산(260mg, 수율: 89%)을 담황색 고체로서 수득했다
단계 3: 3급-부틸 (2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(디메틸카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112019028012175-pct00128
중간체 (2S,4S)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-카복실산(200mg, 0.355mmol, 1.0eq)을 THF(15ml)에 용해시키고, 트리메틸아민(107.8mg, 1.065mmol, 3.0eq)을 첨가하고, 약 -15℃로 냉각시키고, THF로 희석된 이소부틸 클로로포르메이트(48.49mg, 0.355mmol, 1.0eq)를 서서히 첨가했다. 1시간 동안 반응 후, 반응의 완료는 TLC로 검출시키고, 반응 용액을 0℃로 냉각된 디메틸아민/테트라하이드로푸란 용액(5ml)에 적가했다. 4시간 동안 반응 후, 반응의 완료는 TLC로 검출시켰다. 포화된 탄산칼륨 용액(10ml), 포화된 염수(10ml) 및 EA(20ml)를 첨가하고, 교반하여 분리시켰다. 수성 상을 EA(10mL x 2)로 추출시켰다. 유기 상을 합하고, 건조시키고 농축시켰다. 조악한 생성물을 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
단계 4: (2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-N,N-디메틸피롤리딘-2-카복스아미드의 합성
Figure 112019028012175-pct00129
중간체 3급-부틸 (2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(디메틸카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(이전 단계에서 수득된 조악한 생성물)를 DCM(10ml)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(10ml)을 첨가하고, 30℃로 가열하고, 밤새 반응시켰다. 반응의 완료는 다음날 아침에 TLC로 검출시키고, 반응 용액을 감압하에 농축시켰다. 조악한 생성물을 에틸 아세테이트에 첨가하여 농축시키고, 3회 반복했다. MTBE(10ml)를 첨가하고, 고체를 침전시킨 다음 흡인 여과하여 (2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-N,N-디메틸피롤리딘-2-카복스아미드의 고체(60mg, 수율: 34%)를 수득했다.
단계 5: (2S,4S)-1-아크릴로일-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-N,N-디메틸피롤리딘-2-카복스아미드(화합물 30)의 합성
Figure 112019028012175-pct00130
중간체 (2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-N,N-디메틸피롤리딘-2-카복스아미드(60mg, 0.122mmol, 1.0eq)를 THF(10mL)에 용해시키고, TEA(61.73mg, 0.61mmol, 5.0eq)를 첨가하고, 0℃로 냉각시키고, THF로 희석된 아크릴로일 클로라이드(11.04mg, 0.122mmol, 1.0eq)를 서서히 첨가했다. 반응의 완료는 2시간 동안 반응 후 TLC로 검출시켰다. 포화된 중탄산나트륨 용액(10ml)을 용액 분리를 위해 첨가했다. 수성 상을 EA(10mL x 3)로 추출시키고, 유기 상을 합하여 농축시키고, 두꺼운 예비 실리카 겔 플레이트(DCM:MeOH = 15:1)에 의해 분리하여 (2S,4S)-1-아크릴로일-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-N,N-디메틸피롤리딘-2-카복스아미드의 고체(7mg, 수율: 10%)를 수득했다.
Figure 112019028012175-pct00131
분자식: C26H27Cl2N5O4 분자량: 544.43 LC-MS(Neg,m/z)= 544.2 [M-H+].
실시예 13: 1-((2 R ,4 R )-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(2-하이드록시프로필-2-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 31)의 합성
Figure 112019028012175-pct00132
단계 1: 1-(3급-부틸)-2-메틸 (2R,4R)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1,2-디카복실레이트의 합성
Figure 112019028012175-pct00133
물질 2-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린(500.0mg, 1.353mmol, 1.0eq), 1-(3급-부틸)-2-메틸 (2R,4R)-4-아미노피롤리딘-1,2-디카복실레이트 하이드로클로라이드(644mg, 2.030mmol, 1.5eq) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(874.4mg, 6.765mmol, 5.0eq)을 N-메틸피롤리돈(5.0ml)에 용해시키고, 120℃로 가열하고, 16시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC에 의해 검출시켰다. 반응 용액을 냉수(20ml)에 붓고, 갈색 고체를 침전시킨 후 흡인 여과시켰다. 여액을 에틸 아세테이트(10mL x 3)로 추출시켰다. 갈색 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기 상을 합하고, 물(20mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 5:1)에 적용하여 1-(3급-부틸)-2-메틸 (2R,4R)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1,2-디카복실레이트(384mg, 수율: 49%)를 수득했다.
단계 2: 3급-부틸 (2R,4R)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(2-하이드록시프로필-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112019028012175-pct00134
1-(3급-부틸)-2-메틸 (2R,4R)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1,2-디카복실레이트(300mg, 0.5195mmol, 1.0eq)를 THF(5ml)에 용해시키고, 교반하여 투명화 용액을 수득하고, 0℃로 냉각시키고, THF 중의 메틸마그네슘 클로라이드의 3M 용액(0.8ml, 2.5975mmol, 5.0eq)을 적가했다. 0℃에서 1시간 동안 반응 후, TLC에 의해 검출된 출발 물질은 없었다. 포화된 염화암모늄 용액(5ml)을 첨가한 후 디클로로메탄(20mL x 3)으로 추출시켰다. 분리 후, 수성 상을 폐기했다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 ㄱ거건조시키고 여과시켰다. 모액을 감압하에 농축시켜 조악한 생성물을 수득했다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 적용하였고, 용출액은 메탄올:디클로로메탄 = 1:50이었다. 바람직한 성분을 수집하고, 감압하에 농축시켜 3급-부틸 (2R,4R)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(2-하이드록시프로필-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트(150mg, 수율: 50%)를 수득했다.
단계 3: 2-((2R,4R)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-일)프로판-2-올의 합성
Figure 112019028012175-pct00135
3급-부틸 (2R,4R)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(2-하이드록시프로필-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트(150mg, 0.2597mmol, 1.0eq)를 메탄올(5ml)에 용해시키고, 교반하여 투명화 용액을 수득하고, 0℃로 냉각시키고, 35% 염산 에탄올 용액(5ml)을 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. TLC에 의해 검출된 출발 물질은 없었다. 반응 용액을 농축시키고, THF(50ml)를 첨가하여 용해시키고, 농축시키고 3회 반복하여 2-((2R,4R)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-일)프로판-2-올을 수득했다. 다음 반응은 이론적 양에 따라 직접 수행했다.
단계 4: 1-((2R,4R)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(2-하이드록시프로필-2-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
Figure 112019028012175-pct00136
2-((2R,4R)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-일)프로판-2-올(123mg, 0.2597mmol, 1.0eq)을 THF(10mL)에 용해시키고, TEA(131mg, 1.2985mmol, 5.0eq)를 첨가하고, 0℃로 냉각시키고 아크릴로일 클로라이드(15.7mg, 0.2597mmol, 1.0eq)를 서서히 첨가했다. 반응의 완료는 4시간 동안 반응 후 TLC로 검출시켰다. 포화된 중탄산나트륨 용액(10ml)을 용액 분리를 위해 첨가하고, 수성 상을 EA(10mL x 3)로 추출시켰다. 유기 상을 합하고, 농축시키고, 두꺼운 예비 실리카 겔 플레이트(PE:EA= 2:1)로 분리하여 1-((2R,4R)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(2-하이드록시프로필-2-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(8mg, 수율: 6%)을 수득했다.
Figure 112019028012175-pct00137
분자식: C26H28Cl2N4O4, 분자량: 531.43, LC-MS (Pos, m/z)= 531.1 [M-H+].
실시예 14: N -(((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-일)메틸)아세트아미드(화합물 32)의 합성
Figure 112019028012175-pct00138
단계 1: 3급-부틸 (2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112019028012175-pct00139
3급-부틸 (2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(550.0mg, 1.0mol, 1.0eq)를 테트라하이드로푸란(15ml)에 용해시키고, 트리페닐포스핀(918.0mg, 3.5mmol, 1.5eq) 및 프탈이미드(206.1mg, 1.4mmol, 1.4eq)를 첨가하고, 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 디에틸 아조디카복실레이트(523.0mg, 3.0mmol)를 첨가하고, 실온으로 밤새 서서히 가온시켰다. 반응의 완료를 TLC에 의해 검출시키고, 반응물은 H2O(2ml)로 급냉시켰다. 용매는 증발 제거했다. H2O(5ml) 및 에틸 아세테이트(20ml)를 첨가했다. 유기 상을 분리하고 농축시켰다. 조악한 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 100:1 내지 40:1)로 정제하여 3급-부틸 (2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(600.0mg, 수율: 88.6%)를 황색 콜로이드성 고체로서 수득했다.
단계 2: 3급-부틸 (2S,4S)-2-(아미노메틸)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112019028012175-pct00140
3급-부틸 (2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(600mg, 0.88mmol, 1.0eq)를 에탄올(12ml)에 용해시키고, 하이드라진 수화물(6ml)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC로 검출시켰다. H2O(6mL)를 첨가하고, 반응 용액을 농축시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 조악한 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 100:1 내지 40:1)로 정제하여 3급-부틸 (2S,4S)-2-(아미노메틸)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(500.0mg, 수율 100%)를 황색 콜로이드성 고체로서 수득했다.
단계 3: 3급-부틸 (2S,4S)-2-(아세틸아미노메틸)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112019028012175-pct00141
3급-부틸 (2S,4S)-2-(아미노메틸)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(150.0mg, 0.274mmol, 1.0eq)를 DCM(3ml)에 용해시키고, 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(55.7mg, 0.55mmol) 및 아세트산 무수물(30.61mg, 0.3mmol)을 첨가하고, 실온으로 서서히 가온시키고, 밤새 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC로 검출시켰다. 디클로로메탄(5ml)을 반응 용액에 첨가하고, 유기 상을 포화된 염화암모늄에 이에 물 및 포화된 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 농축시켜 3급-부틸 (2S,4S)-2-(아세틸아미노메틸)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(100.0mg, 수율: 62.1%)를 백색 콜로이드성 고체로서 수득했다.
단계 4: N-(((2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-일)메틸)아세트아미드의 합성
Figure 112019028012175-pct00142
3급-부틸 (2S,4S)-2-(아세틸아미노메틸)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(100.0mg, 0.17mmol, 1.0eq)를 DCM(4ml)에 용해시키고, 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 트리플루오로아세트산(2ml)을 첨가하고, 밤새 실온으로 서서히 가온시키고, 2시간 동안 교반했다. 반응의 완료는 TLC로 검출시키고, 반응 용액을 농축 건조시켜 N-(((2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-일)메틸)아세트아미드(136.0mg 조악함)를 황색 콜로이드성 고체로서 수득했다.
단계 5: N-(((2S,4S)-1-아크릴로일-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-일)메틸)아세트아미드(화합물 32)의 합성
Figure 112019028012175-pct00143
N-(((2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-일)메틸)아세트아미드(134.0mg 조악함, 0.17mmol, 1.0eq)를 DCM(2ml)에 용해시키고, 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 트리에틸아민(83.2mg, 0.822mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(37.2mg, 0.41mmol)를 첨가하고, 실온으로 서서히 가온시키고, 2시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료는 TLC에 의해 검출시키고, 반응 용액을 농축시켰다. 조악한 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 200:1 내지 100:1)에 적용하여 N-(((2S,4S)-1-아크릴로일-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-일)메틸)아세트아미드(20.0mg, 수율 13.3%)를 백색 고체로서 수득했다.
Figure 112019028012175-pct00144
분자식: C26H27Cl2N5O4 분자량: 544.43 LC-MS(Pos,m/z)= 544.2 [M+H+].
실시예 15: N -(((2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-일)메틸)메탄설폰아미드(화합물 33)의 합성
Figure 112019028012175-pct00145
단계 1: 3급-부틸 (2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(메틸설포닐아미노메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112019028012175-pct00146
중간체 3급-부틸 (2S,4S)-2-(아미노메틸)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(150.0mg, 0.274mmol, 1.0eq)를 DCM(3ml)에 용해시키고, 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, 트리메틸아민(55.7mg, 0.55mmol)을 첨가한 다음, 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(36.9mg, 0.324mmol)를 첨가하고, 실온으로 서서히 가온시키고 밤새 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC로 검출시켰다. 디클로로메탄(5ml)을 반응 용액에 첨가하고, 유기 상을 포화된 염화암모늄, 물 및 포화된 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 농축시켜 3급-부틸 (2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(메틸설포닐아미노메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(90.0mg, 수율: 53.3%)를 황색 콜로이드성 고체로서 수득했다.
단계 2: N-(((2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-일)메틸)메탄설폰아미드의 합성
Figure 112019028012175-pct00147
3급-부틸 (2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(메틸설포닐아미노메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(90.0mg, 0.27mmol, 1.0eq)를 DCM(4ml)에 용해시키고, 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(2ml)을 첨가하고, 밤새 실온으로 서서히 가온시키고, 2시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료는 TLC에 의해 검출시키고, 반응 용액을 진공하에 농축시켜 N-(((2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-일)메틸)메탄설폰아미드(142.0mg, 수율:100%)를 수득했다.
단계 3: N-(((2S,4S)-1-아크릴로일-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-일)메틸)메탄설폰아미드(화합물 33)의 합성
Figure 112019028012175-pct00148
N-(((2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-일)메틸)메탄설폰아미드(141.8mg, 0.27mmol, 1.0eq)를 THF(2ml)에 용해시키고, 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(83.2mg, 0.822mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(37.2mg, 0.41mmol)를 연속적으로 첨가하고, 실온으로 서서히 가온시키고, 2시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료는 TLC에 의해 검출시키고, 반응 용액을 농축시켰다. 조악한 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 200:1 내지 100:1)에 적용하여 N-(((2S,4S)-1-아크릴로일-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-일)메틸)메탄설폰아미드(화합물 33)(21.0mg, 수율 13.3%)를 백색 고체로서 수득했다.
Figure 112019028012175-pct00149
분자식: C25H27Cl2N5O5S 분자량: 580.48 LC-MS(Pos, m/z)= 580.1 [M+H+].
실시예 16: 1-((2 S ,4 S )-2-(아제티딘-1-카보닐)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 35)의 합성
Figure 112019028012175-pct00150
단계 1: (2S,4S)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-카복실산의 합성
Figure 112019028012175-pct00151
물질 1-3급-부틸 2-메틸(2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1,2-디카복실레이트(400.7mg, 0.69mmol, 1.0eq)를 메탄올(6ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 수산화리튬 일수화물(87.34mg, 2.08mmol, 3.0eq)의 수용액(3ml)을 첨가한 다음, 서서히 실온으로 가온시키고 밤새 교반시켰다. 반응의 완료는 TLC에 의해 검출시켰다. 반응 용액을 농축시키고, 메틸 3급-부틸 에테르(5ml)로 30분 동안 펄프화한 다음, 흡인 여과시켰다. 필터 케이크를 물(10mL)에 용해시켰다. pH는 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 5 내지 6으로 조정한 다음, DCM(20mL x 1)으로 추출시켰다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하고 농축시켜 (2S,4S)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-카복실산(288.7mg, 수율: 73.8%)을 수득했다.
단계 2: 3급-부틸 (2S,4S)-2-(아제티딘-1-카보닐)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112019028012175-pct00152
(2S,4S)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-카복실산(421.3mg, 0.74mmol, 1.0eq)을 테트라하이드로푸란(6ml) 및 아세토니트릴(1ml)의 혼합 용매에 용해시키고, 교반하에 0℃로 냉각시키고, 2-(7-O-벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(312.7mg, 0.82mmol, 1.1eq)를 배치로 서서히 첨가한 다음, N,N-디이소프로필에틸아민(193.1mg, 1.49mmol, 2.0eq)을 적가했다. 적가한 후, 반응을 0℃에서 1시간 동안 수행했다. 테트라하이드로푸란(0.5mL) 중 아제티딘(42.68mg, 0.74mmol, 1.0eq)의 용액을 적가했다. 그 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 질소 대기하에 밤새 교반시켰다. 반응의 완료는 TLC에 의해 검출시켰다. 시스템을 농축시키고, 포화된 수성 염화나트륨(30ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(3 ×10ml)로 추출시켰다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과시키고, 농축시켰다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피(200-300 메시 실리카 겔, 디클로로메탄:메탄올= 200:1 내지 100:1)로 정제하여 3급-부틸 (2S,4S)-2-(아제티딘-1-카보닐)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(194.3mg, 수율: 43.1%)를 수득했다.
단계 3: 아제티딘-1-일 ((2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-아미노)피롤리딘-2-일)메탄온의 합성
Figure 112019028012175-pct00153
3급-부틸 (2S,4S)-2-(아제티딘-1-카보닐)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(194.3mg, 0.32mmol, 1.0eq)를 DCM(5ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(5ml)을 적가했다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2.5시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC에 의해 검출시키고, 시스템의 온도를 0℃로 냉각시켰다. 시스템의 pH는 포화된 탄산나트륨 수용액으로 7 내지 8로 조정한 다음, 디클로로메탄(3 x 10mL)을 첨가하여 추출시켰다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과시키고 농축시켜 아제티딘-1-일 ((2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-아미노)피롤리딘-2-일)메탄온(151.1mg, 수율: 93.2%)을 수득했다.
단계 4: 1-((2S,4S)-2-(아제티딘-1-카보닐)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 35)의 합성
Figure 112019028012175-pct00154
아제티딘-1-일((2S,4S)-4-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-아미노)피롤리딘-2-일)메탄온(150mg, 0.32mmol, 1.0eq)을 THF(3ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(65.2mg, 0.64mmol, 2.0eq) 및 아크릴로일 클로라이드(35.0mg, 0.39mmol, 1.2eq)를 연속적으로 적가했다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 점차 가온시키고, 4시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료는 TLC에 의해 검출시켰다. 포화된 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트(3 ×10mL)로 추출시켰다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 흡인 여과하고 농축시켰다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피(200-300 메시 실리카 겔, 디클로로메탄:메탄올= 100:1)로 정제하여 1-((2S,4S)-2-(아제티딘-1-카보닐)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 생성물(41.0mg, 수율: 22.3%)을 수득했다.
Figure 112019028012175-pct00155
분자식: C27H27Cl12N5O4 분자량: 555.14 LC-MS(Neg, m/z)= 556.2 [M+H+].
실시예 17: 에틸 (2 S ,4 S )-1-아크릴로일-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-카복실레이트(화합물 36)의 합성
Figure 112019028012175-pct00156
단계 1: 에틸 (2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure 112019028012175-pct00157
중간체 3급-부틸 (2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(디메틸카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(183mg, 0.310mmol, 1.0eq)를 HCl-에탄올(15mL)에 용해시키고, 45℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC로 검출시켰다. 반응 용액을 농축시켰다. 조악한 생성물을 THF에 용해시켜 농축시키고 3회 반복했다. 조악한 생성물을 정제 없이 다음 단계에 사용했다(이론적 양: 170mg).
단계 2: 에틸 (2S,4S)-1-아크릴로일-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-카복실레이트(화합물 36)의 합성
Figure 112019028012175-pct00158
중간체 에틸 (2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐) 퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-카복실레이트(170mg, 0.347mmol, 1.0eq)를 THF(15ml)에 용해시키고, 트리메틸아민(175.6mg, 1.735mmol, 5.0eq)을 첨가하고, 0℃로 냉각시키고, THF로 희석된 아크릴로일 클로라이드(31.4mg, 0.347mmol, 1.0eq)를 서서히 첨가했다. 2시간 동안 반응 후, 반응의 완료는 TLC로 검출시키고, 포화된 중탄산나트륨 용액(10ml)을 첨가했다. 분리 후, 수성 상을 EA(10mL ×3)로 추출시키고, 유기 상을 합하고 농축시키고 박층 크로마토그래피(DCM:MeOH = 15:1)로 분리하여 에틸 (2S,4S)-1-아크릴로일-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-카복실레이트의 고체(21mg, 수율: 11%)를 수득했다.
Figure 112019028012175-pct00159
분자식: C26H26Cl2N4O5 분자량: 545.42 LC-MS(Pos, m/z)= 545.1 [M-H+].
실시예 18: 1-((2 S ,4 S )-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 53)의 합성
Figure 112019028012175-pct00160
단계 1: 3급-부틸 (2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112019028012175-pct00161
물질 3급-부틸 (2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(210mg, 0.382mmol, 1.0eq) 및 나트륨 3급-부톡사이드(91.78mg, 0.955mmol, 2.5eq)를 THF(10ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, THF(1ml)로 희석된 요오도메탄(108.44mg, 0.764mmol, 2.0eq)을 주입하여 밤새 반응시켰다. 다음날 아침에 소량의 출발 물질이 잔류했음이 TLC로 검출되었다. 포화된 염화암모늄 용액(10ml) 및 DCM(20ml)을 용액 분리를 위해 첨가했다. 수성 상에서 TLC에 의해 검출된 생성물이 없다. 유기 상을 건조시키고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 5:1)에 적용하여 3급-부틸 (2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(200mg, 수율: 93%)를 수득했다.
단계 2: 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-((3S,5S)-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일)퀴나졸린-2-아민의 합성
Figure 112019028012175-pct00162
중간체 3급-부틸 (2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(200mg, 0.355mmol, 1.0eq)를 DCM(5ml)에 용해시키고, 교반하여 투명화 용액을 수득하고, 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(5ml)을 첨가했다. 1.5시간 동안 반응 후, 반응의 완료는 TLC에 의해 검출시켰다. 반응 용액을 농축시키고, THF(50mL)를 첨가하어 용해시키고 농축시키고, 3회 반복했다. 조악한 생성물은 다음 단계에 사용했다.
단계 3: 1-((2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
Figure 112019028012175-pct00163
중간체 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-((3S,5S)-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일)퀴나졸린-2-아민(160mg, 0.345mmol, 1.0eq) 및 트리에틸아민(174.55mg, 1.725mmol, 5.0eq)을 THF(10ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. THF(1ml)로 희석된 아크릴로일 클로라이드(31.22mg, 0.345mmol, 1.0eq)를 주입하여 밤새 반응시켰다. 반응의 완료는 다음날 아침 TLC로 검출시켰다. 포화된 중탄산나트륨 용액(10ml) 및 EA(20ml)를 용액 분리를 위해 첨가했다. 수성 상을 EA로 추출시켰다. 수성 상에서 TLC로 검출된 생성물은 없다. 유기 상을 합하고, 건조시키고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(PE:EA= 5:1 내지 3:1)에 적용하여 1-((2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(34mg, 수율: 19%)을 수득했다.
Figure 112019028012175-pct00164
분자식: C25H26Cl2N4O4, 분자량: 517.41, LC-MS (Neg, m/z)= 517.2 [M-H+].
실시예 19: 1-((2 S ,4 S )-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(피롤리딘-1-카보닐)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 55)의 합성
Figure 112019028012175-pct00165
단계 1: 1-(3급-부틸)-2-메틸 (2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1,2-디카복실레이트의 합성
Figure 112019028012175-pct00166
물질 2-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린(3.28g, 8.87mmol, 1.0eq)을 N-메틸피롤리돈(8ml)에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민(3.44g, 26.6mmol, 3.0eq) 및 1-(3급-부틸)-2-메틸 (2S,4S)-4-아미노피롤리딘-1,2-디카복실레이트 하이드로클로라이드(3.73g, 13.3mmol, 1.5eq)를 실온에서 시스템에 첨가했다. 첨가 후, 시스템을 120℃로 환류 가열하고, 밤새 교반시켰다. 반응의 완료는 다음 날에 TLC로 검출시켰다. 반응 용액을 냉각시킨 후, 물(32ml)을 첨가하고, 고체를 침전시켰다. 2시간 동안 교반한 후, 고체를 흡인 여과로 수득하고, 디클로로메탄(150 x 3mL)으로 추출시켰다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 5:1)로 정제하여 1-(3급-부틸)-2-메틸 (2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1,2-디카복실레이트(1.91g, 38.1%)를 수득했다.
단계 2: (2S,4S)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-카복실산의 합성
Figure 112019028012175-pct00167
중간체 1-(3급-부틸)-2-메틸 (2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-1,2-디카복실레이트(1.05g, 1.81mmol, 1.0eq)를 메탄올(14ml)에 용해시키고, 실온에서 교반하에 약 0℃로 냉각시키고, 수산화리튬 일수화물(229.5mg, 5.46mmol, 3.0eq)의 수용액(5.5ml)을 적가했다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 반응의 완료는 다음 날 TLC로 검출시켰다. 시스템을 농축 건조시키고, 메틸 3급-부틸 에테르(30ml)를 첨가하고, 0.5시간 동안 교반한 다음, 흡인 여과시켰다. 필터 케이크를 물(20ml)로 용해시키고, pH는 6 내지 7로 조정한 다음, 디클로로메탄(40ml)을 추출을 위해 첨가했다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축시켜 (2S,4S)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-카복실산의 생성물(900.8mg, 수율:89.8%)을 수득했다.
단계 3: 3급-부틸 (2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(피롤리딘-1-카보닐)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112019028012175-pct00168
(2S,4S)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-카복실산(287.3mg, 0.50mmol, 1.0eq)을 테트라하이드로푸란(11ml) 및 아세토니트릴(1.5ml)의 혼합 용액에 용해시키고, 교반하에 약 0℃로 냉각시키고, 7-아조벤조트리아졸(213.27mg, 0.56mmol, 1.1eq) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(131.7mg, 1.01mmol, 2.0eq)을 적가했다. 첨가 후, 시스템을 0℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 그 후, 피롤리딘을 동일 온도에서 적가하여 3시간 동안 반응시켰다. 이어서, 반응의 완료는 TLC로 검출시켰다. 시스템을 농축 건조시킨 다음, 에틸 아세테이트(30ml) 및 포화된 수성 염화나트륨(15ml)으로 3회 세척했다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜 (2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(피롤리딘-1-카보닐)피롤리딘-1-카복실레이트(471.8mg, 수율: 100%)를 수득했다.
단계 4: ((2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-일)(피롤리딘-1-일)메탄온의 합성
Figure 112019028012175-pct00169
3급-부틸 (2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(피롤리딘-1-카보닐)피롤리딘-1-카복실레이트(374.1mg, 0.60mmol, 1.0eq)를 DCM(6ml)에 용해시키고, 교반하에 약 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(4ml)을 적가했다. 첨가 후, 시스템을 실온으로 서서히 가온시키고, 3시간 동안 교반시켰다. 그 후, 반응의 완료는 TLC에 의해 검출시켰다. 시스템의 온도를 약 0℃로 냉각시켰다. 시스템의 pH는 포화된 중탄산나트륨 수용액을 적가하여 6 내지 7로 조정한 다음, 추출을 위해 디클로로메탄(15ml)을 첨가했다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축시켜 ((2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-일)(피롤리딘-1-일)메탄온(226.0mg, 수율: 72.2%)을 수득했다.
단계 5: 1-((2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(피롤리딘-1-카보닐)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
Figure 112019028012175-pct00170
((2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-2-일)(피롤리딘-1-일)메탄온을 THF(5ml)에 용해시키고, 교반하에 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(132.8mg, 1.31mmol, 3.0eq) 및 아크릴로일 클로라이드(55.4mg, 0.61mmol, 1.4eq)를 연속적으로 적가했다. 첨가 후, 시스템을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 반응의 완료는 다음 날 TLC로 검출시켰다. 포화된 염화암모늄 수용액(10ml) 및 DCM(20ml)을 분리용 시스템에 첨가했다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 건조시킨 다음, 메틸 3급-부틸 에테르(10ml)를 첨가하고, 2시간 동안 교반한 다음, 흡인 여과하여 1-((2S,4S)-4-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(피롤리딘-1-카보닐)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 생성물(162.8mg, 수율: 66.1%)을 수득했다.
Figure 112019028012175-pct00171
분자식:C28H29C12N5O4 분자량: 569.16 LC-MS(Neg, m/z)= 570.2 [M+H+].
실시예 20: 1-((3 S ,4 R )-3-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-4-메틸피롤리딘-1-일)프로프-2-인-1-온(화합물 56)의 합성
Figure 112019028012175-pct00172
단계 1: 3급-부틸 (3S,4R)-3-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-4-메틸피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112019028012175-pct00173
물질 2-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린(400.0mg, 1.1mmol, 1.0eq) 및 3급-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-메틸피롤리딘-1-카복실레이트(440.6mg, 2.2mmol, 2.0eq)를 N-메틸피롤리돈(3.0ml)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(568.7mg, 4.4mmol, 4.0eq)을 첨가하고, 110℃로 점차 가열하고 밤새 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC로 검출시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 빙수(15ml)를 첨가하고, 여과시켰다. 필터 케이크를 소량의 빙수로 세척하고, 에틸 아세테이트(20ml)에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 상을 포화된 염수(10ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조악한 생성물을 실리콘 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 200:1 내지 100:1)에 적용하여 3급-부틸 (3S,4R)-3-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-4-메틸피롤리딘-1-카복실레이트(320.6mg, 수율: 54.7%)를 황색 고체로서 수득했다.
단계 2: (6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-((3S,4R)-4-메틸피롤리딘-3-일)퀴나졸린-2-아민 하이드로클로라이드의 합성
Figure 112019028012175-pct00174
물질 3급-부틸 (3S,4R)-3-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-4-메틸피롤리딘-1-카복실레이트(320.6mg, 1.0eq)를 에탄올(8.0ml)에 용해시키고, 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, 염화수소 에탄올 용액(8.0ml)을 첨가하고, 교반시키고 2시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC로 검출시켰다. 반응 용액을 직접 농축시켜 (6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-((3S,4R)-4-메틸피롤리딘-3-일)퀴나졸린-2-아민 하이드로클로라이드(339.2mg 조악함, 수율: 100%)를 담황색 고체로서 수득했다.
단계 3: 1-((3S,4R)-3-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-4-메틸피롤리딘-1-일)프로프-2-인-1-온의 합성
Figure 112019028012175-pct00175
6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-((3S,4R)-4-메틸피롤리딘-3-일)퀴나졸린-2-아민 하이드로클로라이드(339.2mg)를 THF(10.0ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(203.0mg, 2.0mmol, 3.0eq)을 첨가하고, 5분 동안 초음파처리하고, 물(15ml) 및 에틸 아세테이트(10ml)를 첨가하고, 분리시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트(8.0mL x 2)로 추출시켰다. 유기 상을 합하고, 포화된 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 담황색 고체(216.0mg)를 수득했다. 처리된 고체(108.0mg, 0.25mmol)를 디클로로메탄(2ml)에 용해시키고, 프로피올산(37.8mg, 0.54mmol), 4-디메틸아미노피리딘(3.1mg, 0.025mmol) 및 N,N'-디사이클로헥실카브이미드(56.5mg, 0.27mmol)를 첨가하고, 40℃에서 30분 동안 마이크로웨이브로 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC로 검출시켰다. 반응 용액을 물(5mL x 3)로 세척하고, 농축 건조시키고, 예비 박층 크로마토그래피 플레이트로 분리하여 1-((3S,4R)-3-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-4-메틸피롤리딘-1-일)프로프-2-인-1-온(24.2mg, 수율: 20%)을 황색 고체로서 수득했다.
Figure 112019028012175-pct00176
분자식: C24H22Cl2N4O3 분자량: 485.37 LC-MS(Pos,m/z)= 485.43 [M+H+].
실시예 21: 1-(6-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 65)의 합성
Figure 112019028012175-pct00177
단계 1: 3급-부틸 6-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트의 합성
Figure 112019028012175-pct00178
물질 2-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린(400mg, 1.082mmol, 1.0eq) 및 3급-부틸 6-아미노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트(248.53mg, 1.082mmol, 1.0eq)를 NMP(1.5ml)에 용해시키고, DIPEA(699.24mg, 5.41mmol, 5.0eq)를 첨가하고, 110℃로 가열하고, 밤새 반응시켰다. 반응의 완료는 다음날 아침 TLC로 검출시켰다. 냉각 후, 반응 용액을 물(50ml)에 서서히 붓고, 흡인 여과시켰다. 필터 케이크를 DCM에 용해시켰다. 수성 상을 EA(100 mL x 2)로 추출시키고, 분리했다. 수성 상에서 TLC로 검출된 생성물은 없다. 유기 상을 합하고, 건조시키고, 농축시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 5:1)에 적용하여 3급-부틸 6-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트(812mg)를 농축 액체로서 수득하고, 이를 다음 반응에 직접 사용했다.
단계 2: 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)퀴나졸린-2-아민의 합성
Figure 112019028012175-pct00179
중간체 3급-부틸 6-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트(590.3mg, 0.355mmol, 1.0eq)를 DCM(5ml)에 용해시키고, 교반하여 투명화 용액을 수득하고, 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(5ml)을 첨가하고, 1시간 동안 반응시켰다. 이어서, 반응의 완료를 TLC로 검출시켰다. 반응 용액을 농축시키고, THF(50mL)를 첨가하여 용해시키고, 농축시키고 3회 반복했다. 조악한 생성물을 다음 단계에 사용했다.
단계 3: 1-(6-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
Figure 112019028012175-pct00180
중간체 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)퀴나졸린-2-아민(480mg, 1.08mmol, 1.0eq) 및 트리에틸아민(546.4mg, 5.4mmol, 5.0eq)을 THF(10ml)에 용해시켰다. 시스템의 pH는 약 8로 조정한 다음, 0℃로 냉각시켰다. THF(1ml)로 희석된 아크릴로일 클로라이드(97.74mg, 1.08mmol, 1.0eq)를 주입했다. 1시간 후, 소량의 출발 물질이 잔류되었음이 TLC로 검출되었다. 한 방울의 아크릴로일 클로라이드를 첨가했다. 0.5시간 후, 소량의 출발 물질이 잔류되었음이 TLC에 의해 검출되었다. 포화된 중탄산나트륨 용액(10ml) 및 EA(20ml)를 첨가하고, 교반하고 분리했다. 수성 상을 EA(10mLx2)로 추출시켰다. 수성 상에서 TLC로 검출된 생성물은 없다. 유기 상을 합하고, 건조시키고 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(PE:EA= 2:1 내지 1:1)에 적용하여 1-(6-((6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로프-2-엔-1-온(337mg, 수율: 62%)을 수득했다.
Figure 112019028012175-pct00181
분자식: C25H24Cl2N4O3, 분자량: 499.39, LC-MS (Neg, m/z)= 499.1 [M-H+].
상기 제조 방법에 따르면, 하기 화합물이 제조될 수 있다:
Figure 112019028012175-pct00182
Figure 112019028012175-pct00183
Figure 112019028012175-pct00184
Figure 112019028012175-pct00185
Figure 112019028012175-pct00186
Figure 112019028012175-pct00187
본 발명은 하기 실험예로부터 보다 잘 이해될 수 있다. 그러나, 당업자는 실험예의 설명이 단지 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 청구범위에서 상세히 기재된 본 발명을 제한하지 않을 것이라는 것을 쉽게 이해할 것이다.
실험예 1: 본 발명의 화합물의 효소 활성 시험
시험 물질: 본 발명의 화합물, 이의 구조는 상기 제시되어 있다.
시험 기구: LabChip EZ Reader II 약물 스크리닝 플랫폼.
시험 방법:
1. 화합물 플레이트의 제조
a) 96-웰 플레이트, 10개 투여 그룹, 3배 일련의 희석, DMSO를 최대 농도 500μM로 각 웰에 첨가한다.
b) 384-웰 플레이트, 1X 키나제 완충제(50mM HEPES, pH 7.5; 0.0015% Brij-35; 2mM DTT)로 희석됨, 각 웰은 5μL의 10% DMSO에 용해된 5X 화합물을 함유한다. 음성 대조군 웰은 10% DMSO를 함유하는 5μL의 1X 키나제 완충제였다.
2. 실험 절차
1X 키나제 완충제 중 FGFR1-4(h)를 실온에서 10분 동안 2.5X 효소 용액과 반응시킨 다음, FAM-표지된 폴리펩티드 기질 및 ATP를 첨가하여 반응을 개시했다. 30분 동안 배양 후, 25μL의 말단 용액(100mM HEPES, pH 7.5; 0.015% Brij-35; 0.2% 코팅 시약 #3; 50mM EDTA)을 첨가하여 반응을 종결시키고, 최종 데이터는 캘리퍼스로 판독했다.
시험 결과는 표 1에 제시되어 있다.
[표 1]
FGFR에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성(IC50)
Figure 112019028012175-pct00188
Figure 112019028012175-pct00189
"-"는 시험되지 않음을 의미한다.
표 1의 실험 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 FGFR에 대한 우수한 억제 활성을 갖고, 본 발명의 화합물이 FGFR 이상에 의해 매개되는 질환의 치료에 우수한 임상적 적용 가능성을 갖는다는 것을 나타낸다.
실험예 2: 본 발명의 화합물의 세포 활성 시험
Hep3B는 간세포 암종에서 비정상적 FGFR을 갖는 세포이다
RT112/84는 방광암에서 비정상적 FGFR을 갖는 세포이다
DMS114는 소세포 폐암에서 비정상적 FGFR을 갖는 세포이다
AN3CA는 자궁내막암에서 비정상적 FGFR을 갖는 세포이다
SNU-16은 위암에서 비정상적 FGFR을 갖는 세포이다
시험 물질: 본 발명의 화합물, 이의 구조는 상기 제시되어 있다.
시험 기구: Espire 다기능 마이크로플레이트 판독기.
시험 방법:
각 세포주를 96-웰 플레이트에 접종하고, 밤새 접착제 배양했다. 이어서, 상이한 농도의 화합물(12개의 투여 그룹, 3X DMSO 일련의 희석)을 0.17-30000nM의 최종 농도로 첨가하고, DMSO의 최종 함량은 5‰였다. 음성 대조군 웰은 5‰ DMSO를 함유하는 배지였다. 37℃, 5% CO2, 95% 습도에서 72시간 동안 배양 후, 배양물을 시험했다. 30μL의 세포 역가-Glo 시약을 각 웰에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 배양했다. 최종 데이터는 Espire 마이크로플레이트 판독기로 판독했다.
시험 결과는 표 2에 제시되어 있다.
[표 2]
세포에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성(IC50)
Figure 112019028012175-pct00190
Figure 112019028012175-pct00191
"-"는 시험되지 않음을 의미한다.
표 2의 실험 결과로부터, 본 발명의 화합물이 Hep3B, RT112/84, DMS114, AN3CA, SNU-16 등과 같은 비정상적 FGFR을 갖는 세포에 대해 우수한 억제 활성을 가져 본 발명의 화합물이 FGF/FGFR 이상에 의해 매개되는 암, 예를 들어, 간암, 위암, 소세포암, 방광암, 자궁내막암을 치료하기 위해 사용될 수 있음을 나타내고, 매우 우수한 임상적 사용 가치를 갖는다는 것을 알 수 있다.

Claims (18)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체:
    [화학식 I]
    Figure 112021003322928-pct00210

    상기 화학식 I에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 아미노, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, 카복실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬-치환된 3 내지 8원 사이클로알킬, 및 C1-6 알킬-치환된 3 내지 8원 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 대안적으로 R1 및 R2는 그들이 각각 연결된 방향족 환 또는 헤테로방향족 환 상의 2개의 원자와 함께 3 내지 8원 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 6 내지 14원 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 임의의 환 중의 S 원자는 임으로 S(O) 또는 S(O)2로 산화될 수 있고, 임의의 환 중의 탄소 원자는 임의로 C(O)로 산화될 수 있고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 아미노, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, 카복실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, (C1-6 알킬)2 아미노 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬아미노카보닐, 3 내지 8원 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 6 내지 14원 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴, C1-6 알킬-치환된 3 내지 8원 사이클로알킬, C1-6 알킬-치환된 3 내지 8원 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-치환된 6 내지 14원 아릴 또는 C1-6 알킬-치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Ar은 6 내지 14원의 방향족 환 그룹 또는 임의로 0 내지 3개의 O, S 및/또는 N 원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
    환 A는 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된, 3 내지 8원 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 6 내지 14원 아릴, 및 0 내지 3개의 O, S 및/또는 N 원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 임의의 환 중 S 원자는 임의로 S(O) 또는 S(O)2로 산화될 수 있고, 임의의 환 중 탄소 원자는 임의로 C(O)로 산화될 수 있고;
    환 B는 임의로 1 내지 3개의 R6으로 치환된, 적어도 하나의 N 헤테로 원자를 함유하는 3 내지 10원의 포화되거나 포화되지 않은 헤테로사이클릴 또는 5 내지 6원 N-함유 헤테로아릴이고, 환 B 상의 N 원자는 Warhead에 직접 결합되고, 여기서 환 B 중 임의의 S 원자는 임의로 S(O) 또는 S(O)2로 산화될 수 있고, 환 B 중 임의의 탄소 원자는 임의로 C(O)로 산화될 수 있고;
    X는 CR7 또는 N이고;
    R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로
    (i) 수소,
    (ii) 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, 또는 =CH2,
    (iii) 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노 또는 3 내지 8원 헤테로사이클릴로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로 C1-6 알킬, 할로 C1-6알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬설포닐, 또는 C1-6 알킬티오(여기서, 상기 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 임의로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 (C1-6 알킬)2 아미노로 치환될 수 있다),
    (iv) 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 (C1-6 알킬)2 아미노로 임의로 치환된 3 내지 8원 사이클로알킬 또는 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및
    (v) 아미노카보닐, 시아노카보닐, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노 카보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카보닐, C1-6 알콕시카보닐, 3 내지 8원 사이클로알킬카보닐 또는 3 내지 8원 헤테로사이클릴 카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    m1 및 m2는 1, 2 또는 3이고, m1 및 m2의 합은 5 이하이고;
    Warhead는 친핵체(nucleophile)와 공유 결합을 형성할 수 있는 잔기(moiety)를 의미하며, 여기서 상기 Warhead가
    Figure 112021003322928-pct00211

    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, 3 내지 8원 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 5 내지 8원 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, 3 내지 8원 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 5 내지 8원 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴은 임의로 치환체로 치환되고, 상기 치환체는 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C1-4 알킬카보닐아미노, C1-4 알킬설포닐아미노 및 3 내지 8원 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, 할로겐 및 하이드록실로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R2가 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 할로 C1-4 알킬 및 할로 C1-4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Ar이 6 내지 14원의 방향족 환 그룹 또는 임의로 0 내지 3개의 O, S 및/또는 N 원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴이고;
    m1 및 m2가 1, 2 또는 3이고, m1 및 m2의 합이 5 이하이고,
    여기서 상기 warhead가
    Figure 112021003322928-pct00212
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R11, R12 및 R13이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, 3 내지 8원 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 5 내지 8원 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, 3 내지 8원 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 5 내지 8원 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴은 임의로 치환체로 치환되고, 상기 치환체는 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C1-4 알킬카보닐아미노, C1-4 알킬설포닐아미노 및 3 내지 8원 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체.
  3. 제2항에 있어서,
    R1이 수소, 할로겐 및 하이드록실로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R2가 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 할로 C1-4 알킬 및 할로 C1-4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 아미노, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, 카복실, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, (C1-4 알킬)2 아미노 C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, 할로 C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬설포닐 및 C1-4 알킬카보닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Ar이 페닐이고;
    환 A가 임의로 1 내지 3개의 R5로 치환된 페닐이고;
    환 B가 1 내지 3개의 R6으로 임의로 치환된, 적어도 하나의 N 헤테로원자를 함유하는 4 내지 10원의 포화되거나 포화되지 않은 헤테로사이클릴이고, 환 B 상의 N 원자가 Warhead에 직접 결합되고;
    X가 CR7 또는 N이고;
    R5 및 R7이 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R6이
    (i) 수소,
    (ii) 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, 또는 =CH2,
    (iii) 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4알콕시, C1-4 알콕시 C1-4알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C1-4 알킬카보닐아미노, C1-4 알킬설포닐아미노 또는 3 내지 8원 헤테로사이클릴로 임의로 치환된 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, 할로 C1-4 알킬, 할로 C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬설포닐, 또는 C1-4 알킬티오(여기서, 상기 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 임의로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노 또는 (C1-4 알킬)2 아미노로 치환될 수 있다),
    (iv) 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노 또는 (C1-4 알킬)2 아미노로 임의로 치환된 3 내지 8원 사이클로알킬 또는 3 내지 8원 헤테로사이클릴 및
    (v) 아미노카보닐, 시아노카보닐, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알킬아미노 카보닐, (C1-4 알킬)2 아미노카보닐, C1-4 알콕시카보닐, 3 내지 8원 사이클로알킬카보닐 또는 3 내지 8원 헤테로사이클릴 카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    m1 및 m2가 1, 2 또는 3이고, m1 및 m2의 합이 5 이하이고;
    Warhead가
    Figure 112021003322928-pct00213
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R11, R12 및 R13이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, 3 내지 8원 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 5 내지 8원 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, 3 내지 8원 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 5 내지 8원 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴은 임의로 치환체로 치환되고, 상기 치환체는 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C1-4 알킬카보닐아미노, C1-4 알킬설포닐아미노 및 3 내지 8원 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체:
    [화학식 II]
    Figure 112021003322928-pct00214

    상기 화학식 II에서,
    R4는 수소, C1-4 알킬 및 (C1-6 알킬)2 아미노 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    환 A는 페닐이고;
    환 B는 임의로 1 내지 3개의 R6으로 치환된, 적어도 하나의 N 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원의 포화되거나 포화되지 않은 모노헤테로사이클릴 및 6 내지 10원의 포화되거나 포화되지 않은 융합된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 환 B 상의 N 원자는 Warhead에 직접 결합되고;
    X는 N이고;
    R6은
    (i) 수소,
    (ii) 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, 또는 =CH2,
    (iii) 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C1-4 알킬카보닐아미노, C1-4 알킬설포닐아미노 또는 3 내지 8원 헤테로사이클릴로 임의로 치환된 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, 할로 C1-4 알킬, 할로 C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬설포닐, 또는 C1-4 알킬티오(여기서, 상기 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 임의로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노 또는 (C1-4 알킬)2 아미노로 치환될 수 있다), 및
    (iv) 아미노카보닐, 시아노카보닐, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알킬아미노 카보닐, (C1-4 알킬)2 아미노카보닐, C1-4 알콕시카보닐, 3 내지 8원 사이클로알킬카보닐 또는 3 내지 8원 헤테로사이클릴 카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Warhead는
    Figure 112021003322928-pct00215
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, 3 내지 8원 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 5 내지 8원 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, 3 내지 8원 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 5 내지 8원 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴은 임의로 치환체로 치환되고, 상기 치환체는 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C1-4 알킬카보닐아미노, C1-4 알킬설포닐아미노 및 3 내지 8원 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고.
  5. 제4항에 있어서, R11, R12 및 R13이 각각 독립적으로 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체:
    [화학식 II]
    Figure 112021003322928-pct00216

    상기 화학식 II에서,
    Warhead는 다음과 같이 환 B 상의 N 원자에 직접 연결되고:
    Figure 112021003322928-pct00217

    상기 환 B는
    Figure 112021003322928-pct00218

    Figure 112021003322928-pct00219
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Warhead가
    Figure 112021003322928-pct00220
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R11, R12 및 R13이 각각 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이
    Figure 112021003322928-pct00221


    Figure 112021003322928-pct00222
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체.
  9. 제4항에 있어서,
    환 B가 1 내지 3개의 R6으로 임의로 치환된 적어도 하나의 N 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 포화된 모노헤테로사이클릴로부터 선택되고, 환 B 상의 N 원자가 Warhead에 직접 결합된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체.
  10. 제9항에 있어서, 화학식 III의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체:
    [화학식 III]
    Figure 112021003322928-pct00223

    상기 화학식 III에서,
    R4는 H 또는 C1-4 알킬이고;
    X는 N이고;
    R6은
    (i) 수소,
    (ii) 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 또는 할로겐 원자,
    (iii) 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C1-4 알킬카보닐아미노, C1-4 알킬설포닐아미노 또는 3 내지 8원 헤테로사이클릴로 임의로 치환된 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, 할로 C1-4 알킬, 할로 C1-4 알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알킬설포닐, 또는 C1-4 알킬티오(여기서, 상기 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 임의로 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노 또는 (C1-4 알킬)2 아미노로 치환될 수 있다) 및
    (iv) 아미노카보닐, 시아노카보닐, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알킬아미노 카보닐, (C1-4 알킬)2 아미노카보닐, C1-4 알콕시카보닐, 3 내지 8원 사이클로알킬카보닐 또는 3 내지 8원 헤테로사이클릴 카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    m은 1 내지 3의 정수이고;
    Warhead는
    Figure 112021003322928-pct00224
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, 3 내지 8원 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 5 내지 8원 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, 3 내지 8원 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 5 내지 8원 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴은 임의로 치환체로 치환되고, 상기 치환체는 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C1-4 알킬카보닐아미노, C1-4 알킬설포닐아미노 및 3 내지 8원 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  11. 제10항에 있어서, R11, R12 및 R13이 각각 독립적으로 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체.
  12. 제10항에 있어서,
    R6이
    (i) 수소,
    (ii) 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로 또는 할로겐 원자,
    (iii) 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, (C1-4 알킬)2 아미노, C1-4 알킬카보닐아미노, C1-4 알킬설포닐아미노 또는 3 내지 8원 헤테로사이클릴로 임의로 치환된 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시(여기서, 상기 3 내지 8원 헤테로사이클릴은 하이드록실, 아미노, 카복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노 또는 (C1-4 알킬)2 아미노로 임의로 치환될 수 있다); 및
    (iv) 아미노카보닐, 시아노카보닐, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알킬아미노 카보닐, (C1-4 알킬)2 아미노카보닐, C1-4 알콕시카보닐, 3 내지 8원 사이클로알킬카보닐 또는 3 내지 8원 헤테로사이클릴 카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    m이 1 내지 3의 정수이고;
    Warhead가
    Figure 112021003322928-pct00225
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R11, R12 및 R13이 각각 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체.
  13. 제12항에 있어서, 상기 warhead가
    Figure 112021003322928-pct00226
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체.
  14. 제12항에 있어서,
    Figure 112021003322928-pct00227

    Figure 112021003322928-pct00228

    Figure 112021003322928-pct00229
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체.
  15. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는, FGF/FGFR 이상(abnormality)에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위한 약제학적 제형으로서, 상기 FGF/FGFR 이상에 의해 매개되는 질환이 암이고, 상기 암이 폐암, 편평 상피 세포 암종, 방광암, 위암, 난소암, 복막암, 유방암, 유방 도관 암종, 두경부암, 자궁내막암, 자궁 체부 암종, 직장암, 간암, 신장암, 신장 골반암, 식도암, 식도 선암, 신경교종, 전립선암, 갑상선암, 여성 생식계 암, 상피내암, 림프종, 신경섬유종증, 골암, 피부암, 뇌암, 결장암, 고환암, 위장 간질 종양, 구강암, 인두암, 다발성 골수종, 백혈병, 비호지킨 림프종, 대장의 융모막선종, 흑색종, 세포종 및 육종, 및 골수이형성 증후군을 포함하는, 약제학적 제형.
  16. 제15항에 있어서, 하나 이상의 제2 치료학적 활성제를 추가로 포함하고, 상기 제2 치료학적 활성제가 항대사산물, 성장 인자 억제제, 유사분열 억제제, 항종양 호르몬, 알킬화제, 금속, 토포아이소머라제 억제제, 호르몬 약물, 면역조절제, 종양 억제 유전자, 암 백신 또는 면역 체크포인트 또는 종양 면역요법과 관련된 항체 및 소분자 약물인, 약제학적 제형.
  17. FGF/FGFR 이상(abnormality)에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체로서, 상기 FGF/FGFR 이상에 의해 매개되는 질환이 암이고, 상기 암이 폐암, 편평 상피 세포 암종, 방광암, 위암, 난소암, 복막암, 유방암, 유방 도관 암종, 두경부암, 자궁내막암, 자궁 체부 암종, 직장암, 간암, 신장암, 신장 골반암, 식도암, 식도 선암, 신경교종, 전립선암, 갑상선암, 여성 생식계 암, 상피내암, 림프종, 신경섬유종증, 골암, 피부암, 뇌암, 결장암, 고환암, 위장 간질 종양, 구강암, 인두암, 다발성 골수종, 백혈병, 비호지킨 림프종, 대장의 융모막선종, 흑색종, 세포종 및 육종, 및 골수이형성 증후군을 포함하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체.
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