ES2859637T3 - Inhibidores del receptor de factor de crecimiento de los fibroblastos y uso de los mismos - Google Patents

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ES2859637T3 ES17845187T ES17845187T ES2859637T3 ES 2859637 T3 ES2859637 T3 ES 2859637T3 ES 17845187 T ES17845187 T ES 17845187T ES 17845187 T ES17845187 T ES 17845187T ES 2859637 T3 ES2859637 T3 ES 2859637T3
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un esteroisómero del mismo: **(Ver fórmula)** (I) en el que R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, átomo de halógeno, carboxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilamino C1-6, (alquil C1-6)2 amino, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, cicloalquilo de 3-8 miembros sustituido con alquilo C1-6, y heterociclilo de 3-8 miembros sustituido con alquilo C1-6, de forma alternativa, R1 y R2 conjuntamente con dos átomos en un anillo aromático o un anillo heteroaromático al que se conectan respectivamente pueden formar un cicloalquilo de 3-8 miembros, un heterociclilo de 3-8 miembros, un arilo de 6-14 miembros o una heteroarilo de 5-10 miembros, y un átomo de S en un anillo se puede oxidar a S(O) o S(O)2, y un átomo de carbono en cualquier anillo se puede oxidar opcionalmente a C(O); R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, átomo de halógeno, carboxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilamino C1-6, (alquil C1-6)2 amino, (alquil C1-6)2 alquilamino C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilaminocarbonilo C1-6, cicloalquilo de 3-8 miembros, heterociclilo de 3-8 miembros, arilo de 6-14 miembros o heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo de 3-8 miembros sustituido con alquilo C1-6, heterociclilo de 3-8 miembros sustituido con alquilo C1-6, arilo de 6-14 miembros sustituido con alquilo C1-6 o heteroarilo de 5-10 miembros sustituido con alquilo C1-6. Ar es un grupo de anillo aromático de 6-14 miembros o heteroarilo de 5-10 miembros que opcionalmente contiene 0- 3 átomos de O, S y/o N; El anillo A se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo de 3-8 miembros, heterociclilo de 3-8 miembros, arilo de 6-14 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 0-3 átomos de O, S y/o N, opcionalmente sustituido con 1-3 R5, en el que el átomo de S en cualquier anillo se puede oxidar opcionalmente a S(O) o S(O)2, y un átomo de carbono en cualquier anillo se puede oxidar opcionalmente a C(O); El anillo B es un heterociclilo saturado o insaturado de 3-10 miembros que contiene al menos un heteroátomo de N o heteroarilo que contiene N de 5-6 miembros, opcionalmente sustituido con 1-3 R6, y el átomo de N en el anillo B se une directamente al warhead, en el que cualquier átomo de S en el anillo B se puede oxidar opcionalmente a S(O) o S(O)2, y cualquier átomo de carbono en el anillo B se puede oxidar opcionalmente a C(O); X es CR7 o N; R5, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en (i) hidrógeno, (ii) hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, átomo de halógeno, alquenilcarbonilamino C2-4 o =CH2, (iii) alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilamino C1-6, (alquil C1-6)2 amino, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, alquilsulfonilo C1-6 o alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 alcoxi C1-6, alquilamino C1-6, (alquil C1-6)2 amino, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6 o heterociclilo de 3-8 miembros, en el que el heterociclilo de 3-8 miembros puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilamino C1-6 o (alquil C1-6)2 amino, (iv) cicloalquilo de 3-8 miembros o heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilamino C1-6 o (alquil C1-6)2 amino, y (v) aminocarbonilo, cianocarbonilo, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminocarbonilo C1-6, aminocarbonilo (alquil C1-6)2, alcoxicarbonilo C1-6, cicloalquilcarbonilo de 3-8 miembros, o heterociclilcarbonilo de 3-8 miembros; m1 y m2 representan 1, 2 o 3, y la suma de m1 y m2 es menor o igual que 5; el warhead se selecciona del grupo que consiste en **(Ver fórmula)** Z se refiere a un grupo saliente o un resto hidroxilo activado, R11, R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo de 3-8 miembros, heterociclilo de 3-8 miembros, arilo de 5-8 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, el alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo de 3-8 miembros, heterociclilo de 3-8 miembros, arilo de 5-8 miembros o heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con un sustituyente, en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, (alquil C1-4)2 amino, alquilcarbonilamino C1-4, alquilsulfonilamino C1-4, y heterociclilo de 3-8 miembros; y R11, R12 y R13 son preferentemente hidrógeno.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores del receptor de factor de crecimiento de los fibroblastos y uso de los mismos
Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente china n.° 201610802100.5, titulada “UN INHIBIDOR NOVEDOSO DEL RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO DE LOS FIBROBLASTOS Y USO DE LOS MISMOS”, presentada ante el CNIPA el 1 de septiembre de 2016; y la solicitud de patente china n.° 201710351160.4, titulada “ INHIBIDORES DEL RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO DE LOS FIBROBLASTOS Y USO DE LOS MISMOS”, presentada ante el CNIPA el 18 de mayo de 2017.
Campo técnico
La presente invención pertenece al campo de la tecnología médica y se refiere a un inhibidor irreversible del receptor del factor de crecimiento de los fibroblastos (FGFR), o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero y una aplicación de los mismos.
Antecedentes
Los receptores tirosinacinásicos desempeñan un importante papel en la angiogénesis tumoral, la proliferación, la migración y la infiltración de células tumorales. Más de 100 fármacos inhibidores de las tirosina-cinasas se han comercializado o han entrado en fase de ensayo clínico sucesivamente. Estos inhibidores de las tirosina-cinasas (TKI) de molécula pequeña desempeñan un papel en una manera de inhibición reversible, lo que aporta algunas desventajas: 1) la selectividad no es suficientemente buena, 2) la eficacia no es suficientemente fuerte y duradera, 3) es fácil provocar resistencia farmacológica. Por lo tanto, se alienta a los científicos a centrar su investigación en el desarrollo de TKI irreversibles.
Los TKI irreversibles se basan típicamente en la estructura de la cadena principal de un TKI reversible, con un grupo funcional electrófilo acoplado en una posición apropiada. El grupo funcional electrófilo puede formar un enlace covalente mediante una reacción electrófila con un residuo de cisteína (estructura nucléofila rica en electrones) cerca del dominio de unión al sitio ATP de la tirosina-cinasa, inhibiendo de este modo irreversiblemente la actividad cinasa. En comparación con los TKI reversibles, los TKI irreversibles tienen muchas ventajas únicas: 1) los TKI irreversibles funcional en una manera de activación permanente, y esta forma de inhibición de la actividad enzimática hace que se efecto sea más fuerte y duradero, manteniendo de este modo la eficacia aun cuando la molécula del fármaco se elimine por completo del sistema circulatorio; 2) el desarrollo de resistencia farmacológica se reduce o evita debido a la ausencia de competición por ATP para la unión de los TKI a la cinasa, lo que reduce la probabilidad de mutación de la cinasa; y 3) la selectividad de los TKI irreversibles es muy alta debido a que el grupo funcional electrófilo en la estructura molecular de los TKI reacciona selectivamente con un grupo tiol en un residuo de cisteína. Tomando como base las características anteriores, el desarrollo de TKI irreversibles se está convirtiendo gradualmente en un punto sensible para investigación y desarrollo.
El receptor del factor de crecimiento de los fibroblastos (FGFR) es un miembro importante de la familia de receptores tirosinacinásicos. El FGFR contiene cuatro miembros, a saber: FGFR-1, FGFR-2, FGFR-3 y FGFR-4. Son en su mayoría una molécula de glucoproteína monocatenaria con una masa molecular que varía de 110 kd a 150 kd, que comprende una región extracelular, una región transmembranaria y una región intracelular. En condiciones fisiológicas normales, el FGFR se une a su lignado, el factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF), y da como resultado la dimerización y fosforilación propia, activando de este modo la vía de señalización en dirección 3', tal como la vía JAK/STAT, la vía de la fosfolipasa C, la vía de la fosfatidilinositol-3-cinasa PI3K y la vía de señalización de MAPK, que desempeñan papeles importantes en el crecimiento y la angiogénesis tumoral. La expresión anómala alta del FGFR está estrechamente relacionada con el desarrollo de diversos tumores tales como cáncer de pulmón, cáncer de hígado, glioma, rabdomiosarcoma y melanoma.
En la actualidad no hay fármacos inhibidores irreversibles del FGFR disponibles, especialmente inhibidores irreversibles con alta selectividad por pan-FGFR.
El documento CN105658642A divulga compuestos como inhibidores del FGFR4, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, y el uso de los compuestos y las composiciones farmacéuticas.
El documento EP1878727A1 divulga un derivado de 2-aminoquinazolina que tiene una actividad inhibidora de la cinasa p38MAP o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y similares.
El documento CN104540809A divulga compuestos como inhibidores del FGFR, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, y el uso de los compuestos y las composiciones farmacéuticas para inhibir la actividad de tirosina-cinasas.
El documento WO2015/108992A1 divulga compuestos como inhibidores del FGFR4, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, y el uso de los compuestos y las composiciones farmacéuticas para inhibir la actividad del FGFR4.
Sumario de la invención
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un novedoso inhibidor irreversible pan-FGFR que tenga una alta selectividad. Dicho compuesto tiene una potente actividad inhibidora contra pan-FGFR, y proporciona las posibilidades para el tratamiento de enfermedades mediadas de forma anómala por pan-FGFR. La presente invención también proporciona un uso del inhibidor del FGFR anterior.
Las soluciones técnicas adoptadas por la presente invención son como sigue:
Solución 1: Un compuesto representado por la fórmula general (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un esteroisómero del mismo:
Warhead
Figure imgf000003_0001
(I)
en el que
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, átomo de halógeno, carboxilo, alquilo C1-6 , alcoxi C1-6 , alquilamino C1-6 , (alquil C1-6)2 amino, haloalquilo C1-6 , haloalcoxi C1-6 , alquenilo C2-8 , alquinilo C2-8, alquilsulfonilo C1-6 , alquilcarbonilamino C1-6 , cicloalquilo de 3-8 miembros sustituido con alquilo C1-6 , y heterociclilo de 3-8 miembros sustituido con alquilo C1-6 , de forma alternativa, R1 y R2 conjuntamente con dos átomos en un anillo aromático o un anillo heteroaromático al que se conectan respectivamente pueden formar un cicloalquilo de 3-8 miembros, un heterociclilo de 3-8 miembros, un arilo de 6-14 miembros o una heteroarilo de 5-10 miembros, y un átomo de S en un anillo se puede oxidar a S(O) o S(O)2 , y un átomo de carbono en cualquier anillo se puede oxidar opcionalmente a C(O);
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, átomo de halógeno, carboxilo, alquilo C1-6 , alcoxi C1-6 , alquilamino C1-6 , (alquil C1-6)2 amino, (alquil C1-6)2 alquilamino C1-6 , haloalquilo C1-6 , haloalcoxi C1-6 , alquenilo C2-8 , alquinilo C2-8, alquilsulfonilo C1-6 , alquilcarbonilamino C1-6 , alquilaminocarbonilo C1-6 , cicloalquilo de 3-8 miembros, heterociclilo de 3-8 miembros, arilo de 6-14 miembros o heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquielo de 3-8 miembros sustituido con alquilo C1-6 , heterociclilo de 3-8 miembros sustituido con alquilo C1-6 , arilo de 6-14 miembros sustituido con alquilo C1-6 o heteroarilo de 5-10 miembros sustituido con alquilo C1-6.
Ar es un grupo de anillo aromático de 6-14 miembros o heteroarilo de 5-10 miembros que opcionalmente contiene 0­ 3 átomos de O, S y/o N;
El anillo A se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo de 3-8 miembros, heterociclilo de 3-8 miembros, arilo de 6-14 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros que tiene 0-3 átomos de O, S y/o N, opcionalmente sustituido con 1-3 grupos R5, en el que el átomo de S en cualquier anillo se puede oxidar opcionalmente a S(O) o S(O)2 , y un átomo de carbono en cualquier anillo se puede oxidar opcionalmente a C(O);
El anillo B es un heterociclilo saturado o insaturado de 3-10 miembros que contiene al menos un heteroátomo de N o heteroarilo que contiene N de 5-6 miembros, opcionalmente sustituido con 1-3 grupos R6, y el átomo de N en el anillo B se une directamente al warhead (grupo reactivo químico), en el que cualquier átomo de S en el anillo B se puede oxidar opcionalmente a S(O) o S(O)2 , y cualquier átomo de carbono en el anillo B se puede oxidar opcionalmente a C(O);
X es CR7 o N;
R5 , R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en
(i) hidrógeno,
(ii) hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, átomo de halógeno, alquenilcarbonilamino C2-4 o =CH2 ,
(iii) alquilo C1-6 , alcoxi C1-6 , alquilamino C1-6 , (alquil C1-6)2 amino, haloalquilo C1-6 , haloalcoxi C1-6 , alquenilo C2-8 , alquinilo C2-8 , alquilsulfonilo C1-6 , o alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-6 , alcoxi C1-6 , alcoxi C1-6 alcoxi C1-6 , alquilamino C1-6 , (alquil C1-6)2 amino, alquilcarbonilamino C1-6 , alquilsulfonilamino C1-6 o heterociclilo de 3-8 miembros, en el que el heterociclilo de 3-8 miembros puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, halógeno, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, alquilamino Ci-6 o (alquil C1-6)2 amino,
(iv) cicloalquilo de 3-8 miembros o heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 , alquilamino C1-6 o (alquil C1-6)2 amino, y
(v) aminocarbonilo, cianocarbonilo, alquilcarbonilo C1-6 , alquilaminocarbonilo C1-6 , aminocarbonilo (alquil C1-6 )2 , alcoxicarbonilo C1-6 , cicloalquilcarbonilo de 3-8 miembros, o heterociclilcarbonilo de 3-8 miembros;
m1 y m2 representan 1, 2 o 3, y la suma de ith y m2 es menor o igual que 5; y
el warhead se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000004_0001
Z se refiere a un grupo saliente o un resto hidroxilo activado,
R11, R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4 , haloalquilo C1-4 , cicloalquilo de 3-8 miembros, heterociclilo de 3-8 miembros, arilo de 5-8 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, el alquilo C1-4 , haloalquilo C1-4 , cicloalquilo de 3-8 miembros, heterociclilo de 3-8 miembros, arilo de 5-8 miembros o heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con un sustituyente, en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-4 , alcoxi C1-4 , alcoxi C1-4 alcoxi C1-4 , alquilamino C1-4 , (alquil C1-4)2 amino, alquilcarbonilamino C1-4 , alquilsulfonilamino C1-4 , y heterociclilo de 3-8 miembros; y R11, R12 y R13 son preferentemente hidrógeno.
Solución 2: El compuesto de acuerdo con la solución 1 o la sal farmacéuticamente aceptable o el esteroisómero del mismo,
en el que
R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno e hidroxilo;
R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4 , alcoxi C1-4 , ciano, haloalquilo C1-4 , y haloalcoxi C1-4 ;
Ar es un grupo de anillo aromático de 6-14 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros que opcionalmente contiene 0-3 átomos de O, S y/o N;
m1 y m2 representan 1, 2 o 3, y la suma de tu y m2 es menor o igual que 5.
Solución 3: El compuesto de acuerdo con la solución 2 o la sal farmacéuticamente aceptable o el esteroisómero del mismo,
en el que
R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno e hidroxilo;
R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C 1-4 , alcoxi Ci-4 , ciano, haloalquilo C1-4 , y haloalcoxi C1-4 ;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, átomo de halógeno, carboxilo, alquilo C1-4 , alcoxi C1-4 , alquilamino C1-4 , (alquil C1-4)2 amino, (alquil C1-4)2 alquilamino C1-4 , haloalquilo C1-4 , haloalcoxi C1-4 , alquenilo C2-4 , alquinilo C2-4 , alquilsulfonilo C1-4 y alquilcarbonilamino C1-4 ;
Ar es fenilo;
El anillo A es fenil opcionalmente sustituido con 1-3 R5 ; el anillo B es un heterociclilo saturado o insaturado de 4-10 miembros que contiene al menos un heteroátomo de N opcionalmente sustituido con 1-3 R6 y un átomo de N en el anillo B se une directamente al warhead;
X es CR7 o N;
R5 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, átomo de halógeno, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4 ;
R6 se selecciona del grupo que consiste en
(i) hidrógeno,
(ii) hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, átomo de halógeno, alquenilcarbonilamino C2-4 o =CH2 ,
(iii) alquilo C1-4 , alcoxi C1-4 , alquilamino C1-4 , (alquil C1-4)2 amino, haloalquilo C1-4 , haloalcoxi C1-4 , alquenilo C2-4 , alquinilo C2-4 , alquilsulfonilo C1-4 , o alquiltio C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-4 , alcoxi C1-4 , alcoxi C1-4 alcoxi C1-4 , alquilamino C1-4 , (alquil C1-4)2 amino, alquilcarbonilamino C1-4 , alquilsulfonilamino C1-4 o heterociclilo de 3-8 miembros, en el que el heterociclilo de 3-8 miembros puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-4 , alcoxi C1-4 , alquilamino C1-4 o (alquil C1-4)2 amino,
(iv) cicloalquilo de 3-8 miembros o heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 , alquilamino C1-4 , (alquil C1-4)2 amino, y
(v) aminocarbonilo, cianocarbonilo, alquilcarbonilo C1-4, alquilaminocarbonilo C1-4, aminocarbonilo (alquil C1-4)2, alcoxicarbonilo C1-4 , cicloalquilcarbonilo de 3-8 miembros, o heterociclilcarbonilo de 3-8 miembros;
m1 y m2 representan 1, 2 o 3, y la suma de ith y m2 es menor o igual que 5;
el warhead se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000005_0001
Z se refiere a un grupo saliente o un resto hidroxilo activado,
R11, R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo de 3-8 miembros, heterociclilo de 3-8 miembros, arilo de 5-8 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, el alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo de 3-8 miembros, heterociclilo de 3-8 miembros, arilo de 5-8 miembros o heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con un sustituyente, en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, (alquil C1-4)2 amino, alquilcarbonilamino C1-4, alquilsulfonilamino C1-4, y heterociclilo de 3-8 miembros; y R11, R12 y R13 son preferentemente hidrógeno.
Solución 4: El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las soluciones 1 a 3 o la sal farmacéuticamente aceptable o el esteroisómero del mismo, que tiene una estructura como se muestra en la fórmula general (II):
Warhead
Figure imgf000006_0001
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 y (alquil C1-6)2 aminoalquilo C1-6;
el anillo A es fenilo;
el anillo B se selecciona del grupo que consiste en monoheterociclilo saturado o insaturado de 4-6 miembros y heterociclilo fusionado saturado o insaturado de 6-10 miembros que contiene al menos un heteroátomo de N, opcionalmente sustituido con 1-3 R6, y un átomo de N en el anillo B se conecta directamente al warhead;
X es N;
R6 se selecciona del grupo que consiste en
(i) hidrógeno,
(ii) hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, átomo de halógeno, alquenilcarbonilamino C2-4 o =CH2 ,
(iii) alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, (alquil C1-4)2 amino, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alquilsulfonilo C1-4, o alquiltio C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, (alquil C1-4)2 amino, alquilcarbonilamino C1-4, alquilsulfonilamino C1-4 o heterociclilo de 3-8 miembros, en el que el heterociclilo de 3-8 miembros puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilamino C1-4 o (alquil C1-4)2 amino, y
(iv) aminocarbonilo, cianocarbonilo, alquilcarbonilo C 1-4, alquilaminocarbonilo C1-4, aminocarbonilo (alquil C1-4)2, alcoxicarbonilo C1-4, cicloalquilcarbonilo de 3-8 miembros, o heterociclilcarbonilo de 3-8 miembros;
el warhead se selecciona del grupo que consiste en
Z se refiere a un grupo saliente o un resto hidroxilo activado,
R11, R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo de 3-8 miembros, heterociclilo de 3-8 miembros, arilo de 5-8 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, el alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo de 3-8 miembros, heterociclilo de 3-8 miembros, arilo de 5-8 miembros o heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con un sustituyente, en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, (alquil C1-4)2 amino, alquilcarbonilamino C1-4, alquilsulfonilamino C1-4, y heterociclilo de 3-8 miembros; y R11, R12 y R13 son preferentemente hidrógeno.
Solución 5: El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las soluciones 1 a 4 o la sal farmacéuticamente aceptable o el esteroisómero del mismo, que tiene una estructura como se muestra en la fórmula general (II):
Warhead
Figure imgf000007_0001
el warhead está conectado directamente a un átomo de N en el anillo B como sigue:
Figure imgf000007_0002
en el que el anillo B se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000007_0003
Solución 6: El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las soluciones 1 a 5 o la sal farmacéuticamente aceptable o el esteroisómero del mismo, en el que
el warhead se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000007_0004
Z se refiere a un grupo saliente o un resto hidroxilo activado, y
R11, R12 y R13 son cada uno independientemente H o alquilo C1-4.
Solución 7: El compuesto de acuerdo con la presente invención, la sal farmacéuticamente aceptable o el esteroisómero del mismo es:
Figure imgf000008_0001
Solución 8: El compuesto de acuerdo con la solución 4 o la sal farmacéuticamente aceptable o el esteroisómero del mismo, en el que
el anillo B es un monoheterociclilo saturado de 5-6 miembros que contiene al menos un heteroátomo de N, opcionalmente sustituido con 1-3 R6, y un átomo de N en el anillo B se une directamente al warhead.
Solución 9: El compuesto de acuerdo con la solución 8 o la sal farmacéuticamente aceptable o el esteroisómero del mismo, que tiene una estructura como se muestra en la fórmula general (III):
Figure imgf000009_0001
R4 es H o alquilo C1-4;
X es N;
R6 se selecciona del grupo que consiste en
(i) hidrógeno,
(ii) hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro o átomo de halógeno,
(iii) alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, (alquil C1-4)2 amino, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alquilsulfonilo C1-4, o alquiltio C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, (alquil C1-4)2 amino, alquilcarbonilamino C1-4, alquilsulfonilamino C1-4 o heterociclilo de 3-8 miembros, en el que el heterociclilo de 3-8 miembros puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilamino C1-4 o (alquil C1-4)2 amino, y
(iv) aminocarbonilo, cianocarbonilo, alquilcarbonilo C 1-4, alquilaminocarbonilo C1-4, aminocarbonilo (alquil C1-4)2, alcoxicarbonilo C1-4, cicloalquilcarbonilo de 3-8 miembros, o heterociclilcarbonilo de 3-8 miembros;
m es un número entero de 1 a 3;
el warhead se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000009_0002
R11, R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo de 3-8 miembros, heterociclilo de 3-8 miembros, arilo de 5-8 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, el alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo de 3-8 miembros, heterociclilo de 3-8 miembros, arilo de 5-8 miembros o heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con un sustituyente, en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, (alquil C1-4)2 amino, alquilcarbonilamino C1-4, alquilsulfonilamino C1-4, y heterociclilo de 3-8 miembros; y R11, R12 y R13 son preferentemente hidrógeno.
Solución 10: El compuesto de acuerdo con la solución 9 o la sal farmacéuticamente aceptable o el esteroisómero del mismo, en el que
R6 se selecciona del grupo que consiste en
(i) hidrógeno,
(ii) hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro o átomo de halógeno,
(iii) alquilo C1-4 , o alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-4 , alcoxi C1-4 , alcoxi C1-4 alcoxi C1-4 , alquilamino C1-4 , (alquil C1-4)2 amino, alquilcarbonilamino C1-4 , alquilsulfonilamino C1-4 , o heterociclilo de 3-8 miembros, en el que el heterociclilo de 3-8 miembros puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 , alquilamino C1-4 , o (alquil C1-4)2 amino, en el que el heterociclilo de 3-8 miembros es preferentemente heterociclilo saturado de 4-6 miembros, más preferentemente azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo or morfolinilo; y
(iv) aminocarbonilo, cianocarbonilo, alquilcarbonilo C1-4, alquilaminocarbonilo C1-4, aminocarbonilo (alquil C1-4)2, alcoxicarbonilo C1-4, cicloalquilcarbonilo de 3-8 miembros, o heterociclilcarbonilo de 3-8 miembros;
m es un número entero de 1 a 3;
el warhead se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000010_0001
R11, R12 y R13 son cada uno independientemente H o alquilo C1-4 , y el warhead es preferentemente
Figure imgf000010_0002
Solución 11: El compuesto de acuerdo con la solución 10 o la sal farmacéuticamente aceptable o el esteroisómero del mismo, que pueden tener una estructura seleccionada del grupo que consiste en:
Figure imgf000010_0003
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
El compuesto de acuerdo con la presente invención, la sal farmacéuticamente aceptable o el esteroisómero del mismo es:
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0001
La presente invención reivindica además una formulación farmacéutica de uno cualquiera de los compuestos o las sales farmacéuticamente aceptables o los esteroisómeros de los mismos de acuerdo con la presente invención. La formulación farmacéutica comprende además uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Los vehículos farmacéuticos de la presente invención pueden ser una o más cargas sólidas o líquidas o materiales de gel adecuados para uso humano. Preferentemente, los vehículos farmacéuticos tienen suficiente pureza y una toxicidad suficientemente baja, que son compatibles con el ingrediente activo de la presente invención y no reducen significativamente la eficacia del ingrediente activo. Por ejemplo, los vehículos farmacéuticos pueden ser cargas, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, disolventes acuosos o disolventes no acuosos, y similares.
La formulación farmacéutica de la presente invención se puede formular en cualquier forma farmacéutica farmacéuticamente aceptable, y administrar a un paciente o a un sujeto que la necesite mediante cualquier modo de administración adecuado, tal como administración oral, parenteral, rectal o intrapulmonar. Para administración, se puede formular en comprimidos, cápsulas, pastillas, gránulos y similares. Para administración parenteral, se puede formular en una solución inyectable, un polvo estéril para inyección y similares.
La formulación farmacéutica de la presente invención comprende además uno o más segundos agentes terapéuticamente activos. Los segundos agentes terapéuticamente activos son antimetabolitos, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores mitóticos, hormonas antitumorales, agentes alquilantes, metales, inhibidores de la topoisomerasa, fármacos hormonales, inmunomoduladores, genes supresores tumorales, vacunas contra el cáncer o anticuerpos y fármacos de molécula pequeña relacionados con puntos de control inmunitario o inmunoterapia tumoral.
La presente invención también reivindica el uso de uno cualquiera de los compuestos o las sales farmacéuticamente aceptables o los esteroisómeros de los mismos de acuerdo con la presente invención o la formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por una anomalía del FGF/FGFR. La enfermedad mediada por una anomalía del FGF/FGFR de acuerdo con la presente invención es un cáncer, y el cáncer incluye cáncer del pulmón, carcinoma epitelial de células escamosas, cáncer de vejiga, cáncer gástrico, cáncer ovárico, cáncer peritoneal, cáncer de mama, carcinoma ductal de mama, cáncer de cabeza y cuello, cáncer endometrial, carcinoma del cuerpo uterino, cáncer rectal, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer pélvico renal, cáncer esofágico, adenocarcinoma esofágico, glioma, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer del aparato reproductor femenino, carcinoma in situ, linfoma, neurofibromatosis, cáncer óseo, cáncer de piel, cáncer cerebral, cáncer de colon, cáncer testicular, tumor del estroma gastrointestinal, cáncer bucal, cáncer faríngeo, mieloma múltile, leucemia, linfoma no hodgkiniano, corioadenoma del intestino grueso, melanoma, citoma y sarcoma, y síndrome mielodisplásico.
La presente invención también proporciona un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad mediada por una anomalía del FGF/FGFR. El procedimiento comprende administrar a un sujeto que lo necesite uno cualquiera de los compuestos de la presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables o esteroisómeros de los mismos, o la formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención. La enfermedad mediada por una anomalía del FGF/FGFR de acuerdo con la presente invención es un cáncer, y el cáncer incluye cáncer del pulmón, carcinoma epitelial de células escamosas, cáncer de vejiga, cáncer gástrico, cáncer ovárico, cáncer peritoneal, cáncer de mama, carcinoma ductal de mama, cáncer de cabeza y cuello, cáncer endometrial, carcinoma del cuerpo uterino, cáncer rectal, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer pélvico renal, cáncer esofágico, adenocarcinoma esofágico, glioma, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer del aparato reproductor femenino, carcinoma in situ, linfoma, neurofibromatosis, cáncer óseo, cáncer de piel, cáncer cerebral, cáncer de colon, cáncer testicular, tumor del estroma gastrointestinal, cáncer bucal, cáncer faríngeo, mieloma múltile, leucemia, linfoma no hodgkiniano, corioadenoma del intestino grueso, melanoma, citoma y sarcoma, y síndrome mielodisplásico.
La presente invención se refiere además a uno cualquiera de los compuestos de la presente invención, las sales farmacéuticamente aceptables o el esteroisómero de los mismos, la formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención para su uso como medicamento.
La presente invención se refiere además a uno cualquiera de los compuestos de la presente invención, las sales farmacéuticamente aceptables o el esteroisómero de los mismos, la formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por una anomalía del FGF/FGFR.
Descripción detallada de la invención
“Halógeno” usado en la presente invención significa fluor, cloro, bromo, yodo o similares, preferentemente fluor o cloro.
“Oxo” usado en la presente invención significa que cualquier C en el sustituyente se puede reemplazar por “-C(O)-”; si está contenido un heteroátomo, el heteroátomo puede formar un óxido, por ejemplo,
Figure imgf000015_0001
se puede sustituir por
Figure imgf000015_0002
y S se puede oxidar a S(O) o S(O)2.
“Halo” usado en la presente invención significa que cualquier átomo de hidrógeno en el sustituyente puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno iguales o diferentes. “Halógeno” es como se define anteriormente.
“Alquilo C1-6” usado en la presente invención significa un grupo alquilo lineal o ramificado derivado retirando un átomo de hidrógeno de un resto de hidrocarbuno que tiene 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1 -etilpropilo, n-hexilo, isohexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1 -metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo y 1-metil-2-metilpropilo, etc. “Alquilo C1-4” usado en la presente invención significa los ejemplos anteriores que contienen 1 a 4 átomos de carbono.
“Alquienilo C2-8” usado en la presente invención significa un grupo alqueno lineal o ramificado o cíclico derivado retirando un átomo de hidrógeno de un resto de olefina que tiene 2 a 8 átomos de carbono y que contiene dobles enlaces carbono-carbono, tales como vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 1,3-butadienilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 1,3-pentadienilo, 1,4-pentadienilo, 1-hexenilo, 1,4-hexadienilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, 1,4-ciclohexadienilo, cicloheptenilo, 1,4-cicloheptadienilo, ciclooctenilo, 1,5-ciclooctadienilo, etc., y un sistema policíclico posiblemente formado, por ejemplo, espiro-cicloolefina, cicloolefina ortofusionada, cicloolefina puenteada, etc.
“Alquinilo C2-8” usado en la presente invención significa un grupo alquino lineal o ramificado derivado retirando un átomo de hidrógeno de un resto de alquino que tiene 2 a 8 átomos de carbono y que contiene triples enlaces carbonocarbono, tales como etinilo, propinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-metilo-2-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, etc.
“Alquilamino Ci-a”, “(alquil Ci-a)2 amino”, “alquilcarbonilamino Ci-e”, “alquilsulfonilamino Ci-a”, “alquilaminocarbonilo Ci-6”, “(alquil Ci-a)2 aminocarbonilo”, “alkoxicarbonilo Ci-e”, “alquilsulfonilo Ci-a”, “alquiltio Ci-a”, “alquilcarbonilo Ci-a”, “cicloalquilcarbonilo de 3-8 miembros”, “heterociclilcarbonilo de 3-8 miembros” usados en la presente invención significan alquilo Ci-a-NH-, (alquilo Ci-a)(alquilo Ci-a)N-, alquilo Ci-a-C(O)-NH-, alquilo Ci-a-S(O)2-NH2-, alquilo Ci-a-NH-C(O)-, (alquilo Ci-a)(alquilo Ci-a)N-C(O)-, alquilo Ci-a-O-C(O)-, alquilo Ci-a-S(O)2-, alquilo Ci-a-S-, alquilo Ci-a-C(O)-, cicloalquilo-C(O)- de 3-8 miembros, heterociclilo-C(O)- de 3-8 miembros, respectivamente; el “alquilo Ci-a” es como se define anteriormente, preferentemente “alquilo CW .
“Alcoxi Ci-a” usado en la presente invención significa un grupo en el que el “alquilo Ci-a” como se define anteriormente se une a una molécula original a través de un átomo de oxígeno, es decir, un grupo “alquilo Ci-a-O-”, tal como, metoxy, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, n-pentiloxi, neopentiloxi, n-hexiloxi, etc. “Alcoxi C i-4” usado en la presente invención significa los ejemplos anteriores que contienen i a 4 átomos de carbono, es decir, un grupo “alquilo Ci-4-O-”.
“Anillo fusionado” usado en la presente invención significa una estructura policíclica formada por dos o más estructuras cíclicas conectadas en la forma de un anillo orto-fusionado, anillo espiro o anillo puenteado. El anillo orto-fusionado se refiere a una estructura de anillo fusionado formada por dos o más estructuras cíclicas que comparten dos átomos de anillos adyacentes entre sí (es decir, comparten un enlace). El anillo puenteado se refiere a una estructura de anillo fusionado formada por dos o más estructuras cíclicas que comparten dos átomos de anillos no adyacentes entre sí. El anillo espiro se refiere a una estructura de anillo fusionado formada por dos o más estructuras cíclicas que comparten un átomo de anillo entre sí.
“Cicloalquilo” usado en la presente invención se refiere a un sistema de cicloalquilo monocíclico, cicloalquilo bicíclico o cicloalquilo policíclico (también conocido como sistema de anillo fusionado). El sistema de cicloalquilo monocíclico es un grupo cicloalquilo que contiene 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo de 3-8 miembros incluyen, pero sin limitarse a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, etc. El cicloalquilo fusionado incluye cicloalquilo orto-fusionado, cicloalquilo puenteado, cicloaquilo espiro.
El cicloalquilo orto-fusionado puede ser cicloalquilo orto-fusionado de 6-12 miembros, cicloalquilo orto-fusionado de 7-i0 miembros y los ejemplos típicos incluyen, pero sin limitarse a, biciclo[3.i.i]heptano, biciclo[2.2.i]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclic[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.i]nonano y biciclo[4.2.i]nonano.
El cicloalquilo espiro puede ser un grupo de anillo espiro de 6 -i2 miembros y un grupo de anillo espiro de 7 - i i miembros, y los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a:
Figure imgf000016_0001
El cicloalquilo puenteado puede ser un grupo de anillo puenteado de a -i2 miembros y un grupo de anillo puenteado de 7-i i miembros, y los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a:
Figure imgf000016_0002
“Heterociclilo” usado en la presente invención significa un grupo cíclico no aromático en el que al menos un átomo de carbono en el anillo está sustituido con un heteroátomo seleccionado de O, S y N, preferentemente sustituido con i-3 heteroátomos, y en el que se pueden oxidar un átomo de carbono, un átomo de nitrógeno y un átomo de sulfuro.
“Heterociclilo” significa un heterociclilo monocíclico, heterociclilo bicíclico o sistema de heterociclilo policíclico (también conocido como sistema de anillo fusionado), que incluye heterociclilo saturado y parcialmente saturado, pero excluye anillos aromáticos. El monoheterociclico puede ser heterociclilo de 3-8 miembros, heterociclilo saturado de 3-8 miembros, heterociclilo de 3-6 miembros, heterociclilo de 4-7 miembros, heterociclilo de 5-7 miembros, heterociclilo de 5-6 miembros, heterociclilo que contiene oxígeno de 5-6 miembros, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros, heterociclilo saturado de 5-6 miembros o similares. Los ejemplos de “heterociclilo saturado de 3-8 miembros” incluyen, pero sin limitarse a, aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, tetrahidrofur anilo, tetrahidropirrolilo, tetrahidrotiofenilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, i,2-oxazolidinilo, i,3-oxazolidinilo, i ,2-tiazolidinilo, 1,3-tiazolidinilo, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1,4-dioxanilo, 1,4-oxatianilo. Los ejemplos de heterociclilo parcialmente saturado de 3-8 miembros incluyen, pero sin limitarse a, 4,5-dihidroisooxazolilo, 4,5-dihidrooxazolilo, 2,5-dihidrooxazolilo, 2,3-dihidrooxazolilo, 3,4-dihidro-2H-pirrolilo, 2,3-dihidro-1H-pirrolilo, 2,5-dihidro-1H-imidazolilo, 4,5-dihidro-1H-imidazolilo, 4,5-dihidro-1H-pirazolilo, 4,5-dihidrogen-3H-pirazolilo, 4,5-dihidrotiazolilo, 2,5-dihidrotiazolilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, 2H-tiopiranilo, 4H-tiopiranilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridilo, 1,2-isooxazinilo, 1,4-isooxazinilo o 6H-1,3-oxazinilo y similares. El anillo heterocíclico fusionado incluye heterociclilo orto-fusionado, heterociclilo espiro, heterociclilo puenteado, y puede ser saturado, parcialmente saturado o insaturado, pero no son aromáticos. El heterociclilo fusionado es un anillo heterocíclico monocíclico de 5­ 6 miembros fusionado a un anillo de benceno, cicloalquilo monocíclico de 5-6 miembros, cicloalquenilo monocíclico de 5-6 miembros, heterociclilo monocíclico de 5-6 miembros o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros. El heterociclilo orto-fusionado puede ser heterociclilo orto-fusionado de 6-12 miembros, heterociclilo orto-fusionado de 7-10 miembros, heterociclilo orto-fusionado de 6-10 miembros y heterociclilo orto-fusionado saturado de 6-12 miembros, y los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitarse a, 3-azabiciclo[3.1.0.]hexilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptilo, 3,8-diazabiciclo[4.2.0]octilo, 3,7-diazabiciclo[4.2.0]octilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, octahidropirrolo[3,4-b]pirrolilo, octahidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazinilo, octahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridinilo, 2,3-dihidrobenzofuran-2-ilo, 2,3-dihidrobenzofuranil-3-ilo, indolin-1-ilo, indolin-2-ilo, indolin-3-ilo, 2,3-dihidrobenzotiofen-2-ilo, octahidro-1H-indolilo, octahidrobenzofuranilo.
El heterociclilo espiro puede ser heterociclilo espiro de 6-12 miembros, heterociclilo espiro de 7-11 miembros y ciclilo espiro saturado de 6-12 miembros, y los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a:
Figure imgf000017_0002
El heterociclilo puenteado puede ser heterociclilo puenteado de 6-12 miembros, heterociclilo puenteado de 7-11 miembros y ciclilo heterociclilo puenteado saturado de 6-12 miembros, y los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a
Figure imgf000017_0001
“Arilo de 6-14 miembros” usado en la presente invención significa un grupo aromático cíclico que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, e incluye “arilo monocíclico de 6-8 miembros” tal como fenilo, “arillo con anillo fusionado de 8-14 miembros”, tal como pentalenilo, naftilo, fenantrilo, y similares.
“Heteroarilo” usado en la presente invención puede ser un grupo heteroarilo de 5-10 miembros, y se refiere a un grupo cíclico aromático en el que al menos un átomo de carbono en el anillo está sustituido con un heteroátomo seleccionado de O, S y N, preferentemente de 1 a 3 heteroátomos, incluyendo el estado en el que un átomo de carbono o un átomo de sulfuro se oxida, por ejemplo, el átomo de carbono está sustituido con C(O), y el átomo de sulfuro está sustituido con S(O) o S(O)2. Heteroarilo incluye heteroarilo monocíclico y heteroarilo fusionado. El heteroarilo monocíclico puede ser heteroarilo de 5-7 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros, y los ejemplos de heteroarilo monocíclico incluyen, pero sin limitarse a, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazolilo y triazinilo. En determinados modos de realización, el heteroarilo fusionado es un anillo de heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros fusionado a un anillo de fenilo, cicloalquilo monocíclico de 5 o 6 miembros, cicloalquenilo monocíclico de 5-6 miembros, heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros o un heteroarilo monocícilo de 5 o 6 miembros, en el que el cicloalquilo fusionado, cicloalquenilo fusionado y heterociclilo fusionado están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos como grupo oxo o tio independiente. El heteroarilo fusionado puede ser heteroarilo orto-fusionado de 8-12 miembros o heteroarilo orto-fusionado de 9-10 miembros, y los ejemplos de heteroarilo fusionado incluyen, pero sin limitarse a, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzooxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, cinnolinilo, 5,6-dihidroquinolin-2-ilo, 5,6-dihidroisoquinolin-1-ilo, furopiridinilo, indazolilo, indolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, purinilo, quinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinol-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinol-4-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinol-1-ilo, tienopiridinilo, 4,5,6,7-tetrahidro[c][1,2,5]oxadiazoliilo y 6,7-dihidro[c][1,2,5]oxadiazol-4(5H)ceto.
Las “sales farmacéuticamente aceptables” usadas en el presente documento significan sales de adición ácida y básica y solvatos farmacéuticamente aceptables. Dichas sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos tales como ácido hidroclórico, ácido fosfórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido
fórmico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido nítrico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido hidroyódico, ácido alcanoico (tal como ácido acético, HOOC-(CH2 )n-COOH (donde n es 0 a 4)), y similares; e incluyen sales de las bases tales como sodio, potasio, calcio, amonio y similares. Los expertos en la técnica conocen una variedad de sales de adición atóxicas farmacéuticamente aceptables.
El “estereoisómero” del compuesto de fórmula (I) de la presente invención significa un enantiómero en el caso de que el compuesto de fórmula (I), (II) o (III) tenga un átomo de carbono asimétrico; un isómero cis-trans en el caso de que el compuesto tenga un doble enlace carbono-carbono o una estructura cíclica; tautómeros en el caso de que una cetona u oxima está presente en el compuesto. Los enantiómeros, diasterómeros, isómeros racémicos, isómeros cistrans, tautómeros, isómeros geométricos, epímeros del compuesto de fórmula (I), (II) o (III) y mezclas de los mismos están incluidos todos dentro del alcance de la presente invención.
“Warhead” usado en la presente invención se refiere a un resto que puede formar un enlace covalente con un nucleófilo. El “nucleófilo” se refiere a una sustancia que suministra pares de electrones a un electrófilo para formar un enlace químico en la reacción. En algunos modos de realización, el nucleófilo puede ser un nucleófilo de oxígeno, por ejemplo, agua o hidroxilo; un nucleófilo de nitrógeno, por ejemplo una amina; o un nucleófilo de azufre, por ejemplo, tiol, tal como tiol en la cadena lateral de un residuo de cisteína.
“Warhead” usado en la presente invención se refiere a un resto en el inhibidor que interviene reversible o irreversiblemente en la reacción de un donante (por ejemplo, una proteína) con un sustrato. Por ejemplo, el warhead puede formar un enlace covalente con una proteína, o puede formar un estado de transición estable, o es un agente alquilante reversible o irreversible. Por ejemplo, el warhead puede ser un warhead en un inhibidor, el cual participa en una reacción de formación de enlaces, en la que se forma un nuevo enlace covalente entre un parte del warhead y un donante (por ejemplo, un residuo aminoacídico de una proteína). El warhead es un electrófilo y el “donante” es un nucleófilo tal como una cadena lateral de un residuo de cisteína. Un resto de warhead adecuado incluye, pero sin limitarse a, las siguientes estructuras:
Figure imgf000018_0001
en el que
Z se refiere a un grupo saliente (tal como un halógeno) o un resto hidroxilo activado (tal como un triflato);
R11, R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo de 3-8 miembros, heterociclilo de 3-8 miembros, arilo de 5-8 miembros y heteroarilo de 5­ 10 miembros, el alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo de 3-8 miembros, heterociclilo de 3-8 miembros, arilo de 5-8 miembros o heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con un sustituyente, en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, (alquil 01 - 4 )2 amino, alquilcarbonilamino C1-4, alquiisulfonilamino C1-4, heterociclilo de 3-8 miembros; y R11, R12 y R13 son preferentemente hidrógeno.
La abreviación “NMP” usada en el presente documento significa N-metilpirrolidona; “DIPEA” significa N,N-diisopropiletilamina; “TLC” significa cromatografía en capa fina; “PE: EA” significa éter de petroleo:acetato de etilo; “TFA” significa ácido trifluoroacético; “THF” significa tetrahidrofurano; “EA” significa acetato de etilo; “DCM MeOH” significa diclorometano:metanol; “DCM” significa diclorometano; “MTBE” significa éter metil-terc-butílico; y “TFAA” significa anhídrido trifluroacético.
Modos de realización
EJEMPLO 1: Síntesis del compuesto 1
Figure imgf000019_0001
La vía de síntesis es como sigue:
Figure imgf000019_0002
Síntesis del intermedio I-1
Se disolvieron SM1 (5,00 g, 20,5 mmol) y SM2 (3,73 g, 20,5 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml), se añadió una solución de carbonato de cesio (20,00 g, 61,5 mmol) en agua (30 ml), se le añadió una cantidad catalítica de Pd(PPh3)Cl2. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 h bajo una atmósfera de nitrógeno.
La solución de reacción se concentró a sequedad y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó una vez con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El producto en bruto resultante se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice en malla 200-300, éter de petroleo/acetato de etilo = 10/1) para obtener el intermedio I-1 (3,80 g, rendimiento de un 62 %) como un sólido amarillo pálido.
Síntesis del intermedio I-2
Se disolvió I-1 (3,80 g, 12,6 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml), se enfrió a una temperatura de -20 a 30 °C bajo atmósfera de nitrógeno y se le añadió gota a gota cloruro de sulfonilo (5,11 g, 37,9 mmol). La mezcla resultante se hizo reaccionar durante 2 h a la misma tempratura.
La solución de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente, se le añadió acetonitrilo (100 ml), y se agitó durante 10 min. El sólido producido se recogió mediante filtración, y se seco para obtener el intermedio I-2 (2,80 g, rendimiento de un 60 %) como un sólido amarillo pálido.
Síntesis del intermedio I-3
Se añadieron SM3 (81 mg, 0,40 mmol) e I-2 (100 mg, 0,35 mmol) a N-metilpirrolidona (3 ml), y se añadió N,N-diisopropiletilamina (80 mg, 0,80 mmol). La mezcla resultante se calentó a 100 °C y se hizo reaccionar durante 4 h.
La solución de reacción se vertió en agua helada y el sólido precipitado se recogió mediante filtración. El sólido se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice en malla 200-300, éter de petroleo/acetato de etilo = 3/1) para obtener el intermedio I-3(100 mg, rendimiento de un 54 %) como un sólido amarillo pálido.
Síntesis del intermedio I-4
Se disolvió I-3 (100 mg, 0,19 mmol) en diclorometano (5 ml), se le añadió ácido trifluoroacético (1 ml), y la mezcla obtenida se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 4 h.
La solución de reacción se concentró a sequedad, se le añadió toluerno y a continuación se concentró bajo presión reducida para retirar el ácido trifluoroacético residual. El producto en bruto resultante I-4 (81 mg, rendimiento de un 100 %) como un aceite amarillo se usó directamente para la siguiente reacción.
Síntesis del compuesto 1
Se disolvió I-4 (81 mg, 0,18 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), se le añadió trietilamina (0,1 ml, 0,54 mmol) y cloruro de acriloilo (25 mg, 0,21 mmol), y la mezcla resultante se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió una pequeña cantidad de metanol para enfriar el cloruro de acriloilo restante, y la mezcla resultante se concentró bajo presión reducida. El producto en bruto obtenido se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice en malla 200-300, éter de petroleo/acetato de etilo = 1/1) para obtener el compuesto 1 (11 mg, rendimiento de un 15 %) como un sólido amarillo pálido.
’H NMR (400 MHz, DMSCMO 5(ppm) 9.18 (s, 1H), 7.51-7.69 (m, 4H), 7.01
(s, 1H), 6.79-6.86 (m, 1H), 6.04-6.09 (m, 1H), 5.66-5.87 (m, 1H), 3.86-4.40 (m,
9H), 3.07-3.17 (m, 1H), 2.90-2.95 (m, 1H), 1.99-2.01 (m, 1H), 1.36-1.84 (m, 3H);
LC-MS [M+H]=488.
Ejemplo 2: Síntesis de (S)-1-(3-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1-il)propil-2-en-1-ona (compuesto 5)
Figure imgf000020_0001
Etapa 1: Síntesis de (S)-3-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-yl)amino)pirrolidin-1- carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000020_0002
El material 2-cloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolina (100,0 mg, 0,27 mol, 1,0 eq) se disolvió en NMP (3 ml), se le añadió (S)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (55,4 mg, 0,30 mmol, 1,1 eq) y DIPEA (104,9 mg, 0,81 mol, 3,0 eq), se calentó a 100 °C y se hizo reaccionar durante 4 h. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC y la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua helada, y se filtró por succión para recoger la torta del filtro. El producto en bruto se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice (PE: EA = 10:1 a 2:1) para obtener (S)-3-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (78,7 mg, rendimiento de un 47 %) como un líquido amarillo.
Etapa 2: Síntesis de trifluoroacetato de (S)-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-N-(pirrolidin-3-il)quinazolin-2-amina
Figure imgf000021_0001
Se disolvió (S)-3-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1-carboxilate de terc-butilo (78,7 mg, 0,15 mmol, 1,0 eq) en diclorometano (8 ml), se le añadió TFA (1ml), y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 8 h. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC. Se obtuvo trifluoroacetato de (S)-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-N-(pirrolidin-3-il)quinazolin-2-amina (77,9 mg, rendimiento: 100 %) como un líquido amarillo mediante concentración.
Etapa 3: Síntesis de (S)-1-(3-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1-il)propil-2-en-1-ona
Figure imgf000021_0002
Se disolvió trifluoroacetato de (S)-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-N-(pirrolidin-3-il)quinazolin-2-amina (77,9 mg, 0,15 mmol, 1,0 eq) en THF (10 ml), se le añadió trietilamina (45,5 mg, 0,45 mmol, 2,0 eq), se agitó para que reaccionase durante 30 min, se le añadió cloruro de acriloilo (27,0 mg, 0,30 mmol, 2,0 eq) y se hizo reaccionar durante 8 h. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC. Se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml), seguido de extracción con EA (3*20 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. El bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (gel de sílice de malla 200-300, DCM: MeOH = 100:1 a 20:1) para obtener (S)-1-(3-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (28,4 mg, rendimiento: 40 %).
'HNMR(400MHz, DMSO-d6) 5(ppm): 9.19 (s,lH), 7.84-7.89 (m,lH),7.69 (s, 1H),
7.50-7.59 (m, 2H), 7.01 (s,lH), 6.52-6.63 (m, 1H), 6.10-6.17 (m, 1H), 5.61-5.70
(m,lH), 4.40-4.60 (m, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.49-3.78 (m, 4H),2.20-2.35 (m, 3H).
Fórmula molecular: C23H22Cl2N4O3 Peso molecular: 473,35 LC-MS (m/z) = 473,25 [M+H+].
Ejemplo 3: Síntesis de (R)-1-(3-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1-il)proo-2-en-1-ona (compuesto 6)
Figure imgf000021_0003
Etapa 1: Síntesis de (R)-3-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-yl)amino)pirrolidin-1- carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000022_0001
El material 2-cloro-6-(2,6-d¡cloro-3,5-d¡metox¡fen¡l)qu¡nazol¡na (100,0 mg, 0,27 mol, 1,0 eq) se disolvió en NMP (3 ml), se le añad¡ó (R)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (57,4 mg, 0,31 mmol, 1,5 eq) y DIPEA (80,2 mg, 0,62 mol, 2,3 eq), se calentó a 100 °C y se h¡zo reacc¡onar durante 4 h. La f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón se detectó med¡ante TLC. La soluc¡ón de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se vert¡ó en agua helada, y se f¡ltró por succ¡ón para recoger la torta del f¡ltro. El producto en bruto se somet¡ó a cromatografía en columna en gel de síl¡ce (PE: EA = 10:1 a 2:1) para obtener (R)-3-((6-(2,6-d¡cloro-3,5-d¡metox¡fen¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (88 mg, rend¡m¡ento: 67 %).
Etapa 2: Síntes¡s de tr¡fluoroacetato de (R)-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-N-(pirrolidin-3-il)quinazolin-2-amina
Figure imgf000022_0002
Se d¡solv¡ó el ¡ntermed¡o (R)-3-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de tercbut¡lo (88,0 mg, 0,17 mmol, 1,0 eq) en DCM (15 ml), se le añad¡ó TFA (2,5 ml), y se h¡zo reacc¡onar a temperatura amb¡ente durante 8 h. La f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón se detectó por TLC, y la soluc¡ón se concentró d¡rectamente a sequedad para dar tr¡fluoroacetado de (R)-6-(2,6-d¡cloro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-N-(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)qu¡nazol¡n-2-am¡na (90,4 mg, rend¡m¡ento: 100 %).
Etapa 3: Síntes¡s de (R)-1-(3-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure imgf000022_0003
Se d¡solv¡ó el ¡ntermed¡o tr¡fluoroacetato de (R)-6-(2,6-d¡cloro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-N-(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)qu¡nazol¡n-2-am¡na (90,4 mg, 0,17 mmol, 1,0 eq) en THF (8 ml), se le añad¡ó tr¡et¡lam¡na (68,6 mg, 0,68 mmol, 4,0 eq), se ag¡tó para que reacc¡onase durante 30 m¡n, se le añad¡ó cloruro de acr¡lo¡lo (18,4 mg, 0,20 mmol, 1,2 eq) y se h¡zo reacc¡onar durante 8 h. La f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón se detectó med¡ante TLC. Se añad¡ó una soluc¡ón saturada de b¡carbonato de sod¡o (20 ml), segu¡do de extracc¡ón con EA (3 x 15 ml). Las fases orgán¡cas se comb¡naron, se secaron sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron. El producto en bruto se somet¡ó a cromatografía en columna en gel de síl¡ce (DCM: MeOH = 100:1 a 40:1) para obtener (R)-1-(3-((6-(2,6-d¡cloro-3,5-d¡metox¡fen¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona (56,0 mg, rend¡m¡ento: 70 %).
‘HNMR(400 MHz, DMSO -d 6) 5(ppm): 9.19 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.51-7.69 (m,
2H), 7.02 (s, 1H), 6.53-6.63 (m, 1H), 6.11-6.17 (m, 1H), 5.62-5.69 (m, 1H),
4.53-5.61 (d, 1H), 3.97 (s, 6H), 3.52-3.78 (m, 3H), 2.07-2.29 (m, 3H).
Fórmula molecular: C23H22Cl2N4O3 Peso molecular: 473,35.
Ejemplo 4: Síntes¡s de 1-(4-((6-(2,6-d¡cloro-3,5-d¡metox¡fen¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)am¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona (compuesto 10)
Figure imgf000023_0001
Etapa 1: Síntesis de 4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-yl)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000023_0002
El material 2-cloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolina (100,0 mg, 0,27 mol, 1,0 eq) se disolvió en NMP (3 ml), se le añadió 4-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (61,7 mg, 0,31 mmol, 1,2 eq) y DIPEA (80,0 mg, 0,62 mol, 2,3 eq), se calentó a 100 °C y se hizo reaccionar durante 4 h. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua helada, se filtró por succión para recoger la torta del filtro. El producto en bruto se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice (PE: EA = 10:1 a 2:1) para obtener 4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (62,6 mg, rendimiento: 43 %).
Etapa 2: Síntesis de trifluoroacetato de 6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-N-(piperidin-4-l)quinazolin-2-amina
Figure imgf000023_0003
Se disolvió el intermedio 4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (62,6 mg, 0,12 mmol, 1,0 eq) en etanol (5 ml), se le añadió TFA (2,5 ml), y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 8 h. La finalización de la reacción se detectó por TLC, y la solución se concentró directamente a sequedad para dar trifluoroacetato de 6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-N-(piperidin-4-il)quinazolin-2-amina (64,2 mg, rendimiento: 100 %).
Etapa 3: Síntesis de 1-(4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure imgf000023_0004
Se disolvió el intermedio trifluoroacetato de 6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-N-(piperidin-4-il)quinazolin-2-amina (64,2 mg, 0,12 mmol, 1,0 eq) en THF (8 ml), se le añadió trietilamina (48,5 mg, 0,48 mmol, 4,0 eq), se agitó para que reaccionase durante 30 min, se le añadió cloruro de acriloilo (12,7 mg, 0,14 mmol, 1,2 eq) para hacerle reaccionar durante 8 h. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC. Se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml), seguido de extracción con EA (3 x 15 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice (DCM: MeOH = 100:1 a 40:1) para obtener 1-(4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (40,0 mg, rendimiento: 70 %).
'HNMR(400 MHz, DMSO) 5(ppm): 9.15 (m, 1H), 7.47-7.66 (m, 3H), 7.01 (s, 1H),
6.82-6.89 (m, 1H), 6.09-6.14 (m, 1H), 5.66-5.70 (m, 1H), 4.05-4.36 (m, 8H),
2.90-2.96 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.44-1.47 (m, 2H).
Fórmula molecular: C24H24C12N4O3 Peso molecular: 487,38 LC-MS (m/z) = 487,28 [M+H+].
Ejemplo 5: Síntesis de 1-(trans-5-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2.1.1]hexano-2-il)prop-2-en-1-ona (compuesto 11)
Figure imgf000024_0001
Etapa 1: Síntesis de trans-5-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-yl)amino)-2-azabiciclo[2.1.1]hexano-2-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000024_0002
El material 2-cloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolina (500,0 mg, 1,35 mol, 1,0 eq) se disolvió en NMP (5 ml), se le añadió trans-5-amino-2-azabiciclo[2.1.1]hexano-2-carboxilato de terc-butilo (402,3 mg, 2,03 mmol, 1,5 eq) y DIPEA (524,6 mg, 4,06 mol, 3,0 eq), se calentó a 100 °C y se hizo reaccionar durante 4 h. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua helada, se filtró por succión para recoger la torta del filtro. El producto en bruto se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice (gel de sílice de malla 200-300, PE: EA = 10:1 a 2:1) para obtener trans-5-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2.1.1]hexano-2-carboxilato de terc-butilo (520 mg, rendimiento de un 72 %) como un sólido amarillo pálido.
Etapa 2: Síntesis de clorhidrato de trans-W-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)-2-azabiciclo[2.1.1]hexano-5-amina
Figure imgf000024_0003
Se disolvió frans-5-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)2-azabiciclo[2.1.1]hexano-2-carboxilate de terc-butilo (510 mg, 0,96 mmol, 1,0 eq) en etanol (10 ml), se le añadió HCl-etanol (10 ml), y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 8 h. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC. La solución de reacción se concentró para dar clorhidrato de trans-W-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)-2-azabiciclo[2.1.1]hexano-5-amina (480 mg, rendimiento: 100 %) como un sólido amarillo.
Etapa 3: Síntesis de 1-(trans-5-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2.1.1]hexano-2-il)prop-2-en-1-ona (compuesto 11)
Figure imgf000025_0001
Se disolvió clorhidrato de frans-W-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)-2-azabiciclo[2.1.1]hexano-5-amina (480 mg, 1,03 mmol, 1,0 eq) en THF (22 ml), se le añadió trietilamina (415,3 mg, 4,10 mmol, 4,0 eq), se agitó para que reaccionase durante 30 min, y se le añadió cloruro de acriloilo (138,6 mg, 1,54 mmol, 1,5 eq) para hacerle reaccionar durante 8 h. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC. Se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml), seguido de extracción con EA (3 x 30 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice (gel de sílice de malla 200-300, DCM: MeOH = 100:1 a 40:1) para obtener 1-(trans-5-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-azabiciclo[2.1.1]hexano-2-il)prop-2-en-1-ona (350 mg, rendimiento: 70 %) como un sólido blanco.
'HNMR(400MHz, DMSO-d6) 5(ppm): 9.15-9.17 (d,lH), 7.51-7.69 (m, 4H),7.00 (s,
1H), 6.43-6.55 (m, 1H), 6.07-6.12 (m,lH), 5.92-5.97 (m, 1H), 5.65-5.68 (m, 1H),
4.77-4.79 (m,l H), 4.12 (m, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.83-3.85 (m, 1H),3.26-3.59 (m, 2H),
2.96-3.01 (m, 1H), 1.85-1.87(m, 1H), 1.21-1.23 (m, 1H).
Fórmula molecular: C24H22Cl2N4O3 Peso molecular: 485,37 LC-MS (m/z) = 485,00 [M+H+].
Ejemplo 6: Síntesis de 1-((3S,4R)-3-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-4-metilpirrolidin-1-il)propil-2-en-1-ona (compuesto 20)
Figure imgf000025_0002
Etapa 1: Síntesis de (3S,4R)-3-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-yl)amino)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000025_0003
El material 2-cloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolina (400,0 mg, 1,1 mmol, 1,0 eq) y (3S,4R)-3-amino-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (440,6 mg, 2,2 mmol, 2,0 eq) se disolvieron en W-metilpirrolidona (3,0 ml), se le añadió W,W-diisopropiletilamina (568,7 mg, 4,4 mmol, 4,0 eq), y se calentó gradualmente a 110 °C para hacerlo reaccionar durante la noche. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se le añadió 15 ml de agua helada, y se filtró. La torta de filtro se lavó con una pequeña cantidad de agua helada, se disolvió en diclorometano (5 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El producto en bruto se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice (gel de sílice de malla 200­ 300, PE: EA = 10:1 a 3:1) para dar (3S,4R)-3-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino) -4-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (346,0 mg, rendimiento: 59,0 %) como un sólido amarillo.
Etapa 2: Síntesis de clorhidrato de 6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-N-((3S,4R)-4-metilpirrolidin-3-il)quinazolin-2-amina
Figure imgf000026_0001
Se disolvió (3S,4R)-3-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo (346,0 mg, 0,65 mmol, 1,0 eq) en etanol (5,0 ml), se enfrió a 0 °C en un baño de hielo, se le añadió solución de cloruro de hidrógeno y etanol (5,0 ml), y se calentó gradualmente a temperatura ambiente para hacerlo reaccionar durante la noche. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC. La solución de reacción se concentró directamente para dar clorhidrato de 6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-W-((3S,4R)-4-metilpirrolidin-3-il)quinazolin-2-amina (313,0 mg de producto en bruto, rendimiento: 100 %) como un sólido amarillo.
Etapa 3: Síntesis de 1-((3S,4R)-3-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-4-metilpirrolidin-1-il)propil-2-en-1-ona (compuesto 20)
Figure imgf000026_0002
Se disolvió clorhidrato de 6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-N-((3S,4R)-4-metilpirrolidin-3-il)quinazolin-2-amina (313,0 mg, 0,67 mmol, 1,0 eq) en t Hf (10,0 ml), se le añadió trietilamina (203,0 mg, 2,0 mmol, 3,0 eq), se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se enfrió a 0 °C, se le añadió lentamente cloruro de acriloilo (122,4 mg, 1,35 mmol, 2,0 eq), se calentó a temperatura ambiente gradualmente para hacerlo reaccionar durante 1 h. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC. Se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) a la solución de reacción, seguido de la adición de acetato de etilo (8,0 ml) para separación de la solución. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (8,0 ml*2). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada, secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice (DCM: MeOH = 125:1 a 80:1) para obtener 1-((3S,4R)-3-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-4-metilpirrolidin-1-il) propilo -2-en-1-ona (160,5 mg, rendimiento: 49,2 %) como un sólido amarillo.
lHNMR(400MHz,DMSO)5(ppm): 9.18 (s,lH), 7.82 (s,lH),7.79 (s, 1H), 7.49-7.54
(m, 2H),7.02 (s,lH), 6.60-6.71 (m, 1H), 6.16 (d,lH), 5.67 (m, 1H), 4.12-4.20 (m,
2H), 4.03 (s, 6H), 3.97 (m,lH), 3.24 (m,lH), 3.05 (m,lH),2.48(m,lH), 1.23 (s, 3H).
Fórmula molecular: C24H24ChN4O3 Peso molecular: 487,39 LC-MS (m/z) = 489,07 [M+H+].
Ejemplo 7: Síntesis de 1-((2R,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-metilpirrolidin-1-il)propil-2-en-1-ona (compuesto 21)
Figure imgf000027_0001
Etapa 1: Síntesis de (2R,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-yl)amino)-2-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000027_0002
Se disolvieron 2-cloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolina (200 mg, 0,514 mmol, 1,0 eq), (2R,4S)-4-amino-2-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (162,63 mg, 0,812 mmol, 1,5 eq) y W,W-diisopropiletilamina (139,85 mg, 1,082 mmol, 2,0 eq) en N-metilpirrolidona (2 ml), se calentaron a 120 °C para hacerlo reaccionar durante la noche. Se observó que había todavía una pequeña cantidad de material restante a través de detección por TLC. La solución de reacción se vertió en agua fría (20 ml) para precipitar un solido marrón, y se filtró por succión. El filtrado se extrajo con EA (10 ml x 3) y el sólido marrón se disolvió en d Cm . Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con agua (20 ml*3), seguido de separación de la solución. La fase orgánica resultante se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se enjuagó la torta de filtro con DCM. El líquido madre se concentró bajo presión reducida y el producto en bruto se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice (PE: EA = 5:1 a 3:1) para obtener un sólido (2R,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino) -2-metilpirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (100 mg, rendimiento: 35 %).
Etapa 2: Síntesis de 6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-N-((3S,5R)-5-metilpirrolidin-3-il)quinazolin-2-amina
Figure imgf000027_0003
Se disolvió (2R,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-metilpirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo (100 mg, 0,187 mmol, 1,0 eq) en HCl-etanol (15 ml), se calentó a 45 °C y se hizo reaccionar durante 3 h. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC. Se concentró la solución de reacción. El producto en bruto se disolvió en THF y se concentró, repitiendo tres veces. El producto en bruto se usó en la etapa siguiente sin purificación.
Etapa 3: Síntesis de 1-((2R,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-metilpirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (compuesto 21)
Se disolvió 6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-W-((3S,5R)-5-metilpirrolidin-3-il)quinazolin-2-amina (88 mg, 0,203 mmol, 1,0 eq) en THF(15 ml), se le añadió trietilamina (102,71 mg, 1,015 mmol, 5,0 eq), se enfrió a 0 °C, y lentamente se le añadió cloruro de acriloilo (18,37 mg, 0,203 mmol, 1,0 eq) para hacerlo reaccionar durante la noche. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC. Se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) para separación de la solución. La fase acuosa se extrajo con EA (10 ml*3) y se separó. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y se filtró. La torta de filtro se enjuagó con EA, y el licor madre se concentró bajo presión reducida. El producto en bruto se separó mediante PTLC (DCM: MeOH = 15:1) para obtener un sólido de 1-((2r ,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-metilpirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (21 mg, rendimiento: 21 %).
1HNMR(400MHz,DMSO)5(ppm):9.l8 (s,lH),7.82 (s,lH), 7.68 (s, IH), 7.49-7.57
(m,2H),7.00 (s,IH),6.54-6.58 (m,lH), 6.11-6.18 (m,lH), 5.63-5.67 (m, 1H),
4.45-4.47 (m, 3H), 4.11-4.13 (m, 6H), 3.40-3.44 (m, IH).
Fórmula molecular: C24H24Cl2N4O3 Peso molecular: 487,38 LC-MS (m/z) = 487,1 [M+H+].
Ejemplo 8: Síntesis de 1-((2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (compuesto 22)
Figure imgf000028_0001
Etapa 1: Síntesis de (2S,4S)-4-(((benziloxi)carbonil)amino)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil-2-metilo
Figure imgf000028_0002
El material(2S,4S)-4-aminopirrolidin-1,2-dicarboxylato clorhidrato de 1-(terc-butil)2-metil (10,5 g, 36,8 mmol, 1,0 eq) se disolvió en DCM (100 ml), se le añadió trietilamina (11,7 g, 115,8 mmol, 3,0 eq), se agitó durante 0,5 h a temperatura ambiente y se enfrió a 0 °C en un baño de hielo, a continuación se le añadió lentamente cloroformato de bencilo (7,9 g, 46,3 mmol, 1,2 eq) disuelto en DCM mediante un embudo de decantación a presión constante, se calentó a temperatura ambiente gradualmente y se hizo reaccionar durante la noche. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC. Se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) para separación de la solución. La fase acuosa se extrajo con DCM (50 ml*2), y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto en bruto se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice (gel de sílice de malla 200-300, PE: EA=10:1 a 3:1) para obtener (2S,4S)-4-(((benziloxi)carbonil)amino)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil-2-metilo (3,6 g, rendimiento: 24,7 %) como un aceite incoloro.
Etapa 2: Síntesis de (2S,4S)-4-(((benziloxi)carbonil)amino)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000029_0001
Se disolvió hidruro de aluminio y litio (0,7 g, 19,0 mmol, 2,0 eq) en THF anhidro (20 ml) a 0 °C, se agitó durante 0,5 h, se le añadió lentamente (2S,4S)-4-(((benziloxi)carbonil)amino)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil-2-metilo (3,6 g, 9,5 mmol, 1,0 eq) disuelto en solución de THF, se calentó a temperatura ambiente gradualmente y se hizo reaccionar durante 2 h. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC. La solución de reacción se enfrió a 0 °C, se le añadió lentamente agua (0,7 ml) y solución de hidróxido de sodio al 10 % (0,7 ml), complementada con agua (2,1 ml) y se agitó durante 0,5 h. La solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El producto en bruto se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice (gel de sílice de malla 200-300, PE: EA=10:1 a 2:1) para obtener (2S,4S)-4-(((benziloxi)carbonil)amino)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-dicarboxilato de terc-butilo (1,05 g, rendimiento: 30,0 %) como un aceite transparente.
Etapa 3: Síntesis de (2S,4S)-4-amino)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000029_0002
Se disolvió (2S,4S)-4-((((benziloxi)carbonil)amino)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxylato de terc-butilo (250 mg, 0,71 mmol, 1,0 eq) en mentol (5,0 ml), se le añadió paladio sobre cargono (75,2 mg, 7,2 mmol, 0,01 eq), se le añadió hidrógeno 4 veces, se agitó a temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante la noche. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC. La solución de reacción se filtró por succión con celite, y el filtrado se concentró para obtener (2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (123,0 mg, rendimiento 80,2 %) como un aceite transparente incoloro.
Etapa 4: Síntesis de (2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-yl)amino)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000029_0003
Los materiales (2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (123,0 mg, 0,57 mmol, 1,0 eq) y 2-cloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolina (231,5 mg, 0,63 mmol, 1,1 eq) se disolvieron en W-metilpirrolidona (4,0 ml), se le añadió W,W-diisopropiletilamina (147,3 mg, 1,14 mmol, 2,0 eq), se calentó gradualmente 110 °C, se agitó y se hizo reaccionar durante 5 h. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se le añadió 20 ml de agua helada, se agitó durante 10 min, y se filtró. La torta de filtro se lavó con una pequeña cantidad de agua helada, a continuación se disolvió en diclorometano (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto en bruto se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice (gel de sílice de malla 200-300, DCM: MeOH = 100:1 a 50:1) para dar (2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (113,0 mg, rendimiento: 36,1 %) como un sólido de color madera de arce.
Etapa 5: Síntesis de clorhidrato de ((2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin)-2-amino)pirrolidin)-2-metanol
Figure imgf000030_0001
El material (2S,4S)-4-((6-(2,6-d¡cloro-3,5-d¡metox¡fen¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)am¡no)-2-(h¡drox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo (113,0 mg, 0,21 mmol, 1,0 eq) se d¡solv¡ó en etanol (5,0 ml), se enfr¡ó a 0 °C en un baño de h¡elo, se le añad¡ó soluc¡ón de cloruro de h¡drógeno y etanol (5,0 ml), se calentó gradualmente a temperatura amb¡ente y se h¡zo reacc¡onar durante la noche. La f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón se detectó med¡ante TLC. La soluc¡ón de reacc¡ón se concentró d¡rectamente para dar clorh¡drato de ((2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin)-2-amino)pirrolidin)-2-metanol (180,0 mg de producto en bruto, rend¡m¡ento: 100 %) como un sól¡do amar¡llo.
Etapa 6: Síntes¡s de 1-((2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-(hidroximetil)pirrolidin)-1-prop¡l-2-en-1-ona (compuesto 22)
Figure imgf000030_0002
El mater¡al clorh¡drato de ((2S,4S)-4-((6-(2,6-d¡cloro-3,5-d¡metox¡fen¡l)qu¡nazol¡n-2-am¡no)p¡rrol¡d¡n)-2-iTietanol (160,0 mg, 0,35 mmol, 1,0 eq) se d¡solv¡ó en Th F(10,0 ml), se le añad¡ó tr¡et¡lam¡na (106,0 mg, 1,1 mmol, 3,0 eq), se ag¡tó a temperatura amb¡ente para hacerlo reacc¡onar durante 0,5 h, se enfr¡ó a 0 °C, se le añad¡ó lentamente cloruro de acr¡lo¡lo (38,0 mg, 0,42 mmol, 1,2 eq), se calentó a temperatura amb¡ente gradualmente y se h¡zo reacc¡onar durante 1 h. La f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón se detectó med¡ante TLC. Se añad¡ó una soluc¡ón saturada de b¡carbonato de sod¡o (15 ml) a la soluc¡ón de reacc¡ón, segu¡do de la ad¡c¡ón de acetato de etilo (8 ml) para separac¡ón de la soluc¡ón. La fase acuosa se extrajo con EA (8,0 ml*2), y las fases orgán¡cas se comb¡naron, se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltró y se concentró. El producto en bruto se somet¡ó a cromatografía en columna en gel de síl¡ce (gel de síl¡ce de malla 200-300, DCM: MeOH = 100:1 a 50:1) para obtener -((2S,4S)-4-((6-(2,6-d¡cloro-3,5-d¡metox¡fen¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)am¡no)-2-(h¡drox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l) prop-2-en-1-ona (75,0 mg, rend¡m¡ento: 42,5 %) como un sól¡do amar¡llo pálido.
1HNMR(400MHz,DMSO)5(ppm):9.18(s,l H),7.89(s,lH),7.80(s,lH),7.55(d,lH),7.5
2(d,lH),7.00(s,lH),6.60-6.71(m,lH),6.16(d,lH),5.67(d,lH),5.09(s,lH),4.55(m,lH),
4.12-4.20(m,2H),4.03(s,6H),3.97(m,lH),3.74(m,lH),3 52(m,lH),198(m,2H).
Fórmula molecular: C24H24CLN4O4 Peso molecular: 503,39 LC-MS (m/z) = 505,40 [M+H+].
Ejemplo 9: Síntes¡s de 1-((2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-(fluorometil)pirrolidin-1-¡l)prop-2-en-1-ona (compuesto 24)
Figure imgf000030_0003
Etapa 1: Síntes¡s de (2S,4R)-4-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)pyrrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-(terc-but¡l)-2-met¡lo
Figure imgf000031_0001
El material (2S,4R)-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1,2-dicarbox¡lato de 1-(terc-but¡l)-2-met¡lo (10,0 g, 40,8 eq) se disolvió en éter metil-terc-butílico (100 ml), se le añadió ácido p-toluenosulfónico (234,2 mg, 1,36 mmol), se enfrió a 0 °C ¡en un baño de hielo, se le añadió lentamente 3,4-dihidro-2H-pirano (10,3 g, 122,4 mmol), se calentó lentamente a temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante 3 h. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC. Se obtuvio (2S, 4R)-4-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-(terc-butil)2-metilo (14 g) mediante concentración bajo presión reducida.
Etapa 2: Síntesis de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000031_0002
Se añadió hidruro de aluminio y litio (3,1 g, 81,6 mmol) a tetrahidrofurano (100,0 ml), se enfrió a -20 °C con etanol, agua y nieve carbónica, se le añadió gota a gota (2S,4R)-4-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-(terc-butil)-2-metilo (13,43 g, 40,8 mmol) en solución de tetrahidrofurano (100 ml), y se agitó a -20 °C bajo una atmósfera de nitrógenoy se hizo reaccionar durante 3 h. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC. Se añadieron agua (3,1 ml), NaOH al 10 % (3,1 ml) y agua (9,3 ml) a la solución de reacción bajo un baño de hielo, se agitó durante 10 min, se filtró por succión con celite. El filtrado se concentró directamente a sequedad para dar (2S, 4R)-2-(hidroximetil)-4-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (13,1 g de producto en bruto, rendimiento 100 %).
Etapa 3: Síntesis de (2S,4R)-2-(((metilsulfonil)oxi)metil)-4-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo
Figure imgf000031_0003
El material (2S, 4R)-2-(hidroximetil)-4-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,0 g, 6,65 mmol) se disolvió en diclorometano (10,0 ml), se enfrió a 0 °C en un baño de hielo, se le añadió trietilamina (1,35 g, 13,3 mmol), se le añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (1,15 g, 9,975 mmok) a 0 °C, se calentó lentamente a temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante 1 h. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC. Se añadió diclorometano (10 ml) y a continuación se añadió cloruro de amonio saturado (10 ml) para separación. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3*5 ml), a continuación se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se sometieron a cromatografía en columna (PE: EA = 15:1, 10:1, DCM: MeOH = 100:1 para dar (2S,4R)-2-(((metilsulfonil)oxi)metil)-4-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,0 g, rendimienito 79,3 %).
Etapa 4: Síntesis de (2S,4R)-2-(flurometil)-4-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo El material (2S,4R)-2-(((met¡lsulfon¡l)ox¡)met¡l)-4-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo (7,5 g, 19,8 mmol) se d¡solv¡ó en tetrah¡drofurano (45,0 ml), se le añad¡o fluoruro de tetramet¡lamon¡o (1,5 g, 4,75 mmol), se calentó a 80 °C y se detectó a reflujo. La f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón se detectó med¡ante TLC. La soluc¡ón de reacc¡ón se seco bajo pres¡ón reduc¡da, se le añad¡ó acetato de et¡lo (10 ml), se lavó con agua (5*10 ml). Las fases orgán¡cas se comb¡naron, se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, y se somet¡eron a cromatografía en columna (DCM: MeOH = 200:1, 150:1, 100:1) para dar (2S,4R)-2-(((met¡lsulfon¡l)ox¡)met¡l)-4-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (3,2 g, rend¡m¡en¡to 53,3 %).
Etapa 5: Síntes¡s de (2S,4R)-2-(fluorometil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-but¡lo
Figure imgf000032_0001
El mater¡al (2S,4R)-2-(fluorometil)-4-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxy)pirrolidin-1-carboxilato de terc-but¡lo (3,2 g, 10,55 mmol) se d¡solv¡ó en un d¡solvente m¡xto de ác¡do acét¡co (33,0 ml), tetrah¡drofurano (33,0 ml) y agua (33,0 ml), y se calentó a reflujo. La f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón se detectó med¡ante TLC. El pH se ajustó con b¡carbonato de sod¡o saturado (8-9) y se ret¡ró el tetrah¡drofurano por evaporac¡ón. La fase acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (3 ml*50 ml). Las fases orgán¡cas se comb¡naron, se lavaron con agua (1*10 ml), segu¡do de salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, y se somet¡eron a cromatografía en columna (DCM: MeOH = 200:1, 150:1, 100:1, 50:1) para dar (2S,4R)-2-(fluoromet¡l)-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (2,0 g, rend¡m¡ento 87 %).
Etapa 6: Síntes¡s de (2S,4S)-4-azido-2-(fluorometil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-but¡lo
Figure imgf000032_0002
El mater¡al (2S,4R)-2-(fluorometil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-but¡lo (100,0 mg, 0,46 mmol) se d¡solv¡ó en tetrah¡drofurano (1,5 ml), se enfr¡ó a 0 °C en un baño de h¡elo, se le añad¡ó tr¡fen¡lfosf¡na (144,8 mg, 0,552 mmol), a cont¡nuac¡ón se le añad¡ó azod¡carbox¡lato de d¡¡soprop¡lo (111,6 mg, 0,552 mmol) a 0 °C, se ag¡tó a 0 °C durante 20 m¡nutos, se le añad¡ó lentamente DDPA (151,9 mg, 0,552 mmol) a 0 °C, y se calentó lentamente a temperatura amb¡ente durante la noche. La f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón se detectó med¡ante TLC, se ret¡ró el tetrah¡drofurano por evaporac¡ón, segu¡do de cromatografía en columna (PE: EA = 5:1, 2:1) para dar (2S,4S)-4-az¡do-2-(fluoromet¡l)p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (170,0 mg, rend¡m¡ento 100 %).
Etapa 7: Síntes¡s de (2S,4S)-4-amino-2-(fluorometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-but¡lo
Figure imgf000032_0003
El mater¡al (2S,4S)-4-azido-2-(fluorometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-but¡lo (112,3 mg, 0,46 mmol) se d¡solv¡ó en mentol (2 ml), se le añad¡ó palad¡o sobre carbono (5,62 mg, 5 % en peso), y se le añad¡ó h¡drógeno tres veces segu¡do de h¡drogenac¡ón durante la noche. La f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón se detectó med¡ante TLC. La mezcla se f¡ltró por succ¡ón con cel¡te, y el f¡ltrado se evaporó para dar (2S,4S)-4-am¡no-2-(fluoromet¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (105,0 mg).
Etapa 8: Síntes¡s de (2S,4S)-4-((6-(2,6-d¡cloro-3,5-d¡metox¡fen¡l)qu¡nazol¡n-2-yl)am¡no)-2-(fluoromet¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
Figure imgf000032_0004
El material (2S,4S)-4-am¡no-2-(fluoromet¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo (100,3 mg, 0,46 mmol) se disolvió en N-metilpirrolidona (2,0 ml), se le añadió N,N-diisopropiletilamina (178,21 mg, 1,38 mmol) y 2-cloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolina (203,1 mg, 0,552 mmol), gradualmente se calentó a 110 °C y se calentó a reflujo durante la noche. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se le añadió 10 ml de agua helada, y se filtró. La torta de filtro se lavó con una pequeña cantidad de agua helada, se disolvió en diclorometano (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se purificó con placa preparativa de gel de sílice (DCM: MeOH = 20:1) para obtener (2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-(fluorometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (50,0 mg, rendimiento: 19,8 %).
Etapa 9: Síntesis de 6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-N-((3S,5S)-5-(fluorometil)pirrolidin-3-il)quinazolin-2-amina
Figure imgf000033_0001
El material (2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-(fluorometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (45,0 mg, 0,082 mmol) se disolvió en DCM (2,0 ml), se enfrió a 0 °C en un baño de hielo, se le añadió solución de cloruro de hidrógeno y etanol (1,0 ml), se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante 2 h. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC. La solución de reacción se concentró directamente a sequedad para obtener 6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-N-((3S,5S)-5-(fluorometil)pirrolidin-3-il)quinazolin-2-amina (40,0 mg).
Etapa 10: Síntesis de 1-((2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-(fluorometil)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure imgf000033_0002
El material 6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-N-((3S,5S)-5-(fluorometil)pirrolidin-3-il)quinazolin-2-amina (37,0 mg, 0,082 mmol) se disolvió en THF (1,0 ml), se enfrió a 0 °C en un baño de hielo, se le añadió trimetilamina (24,0 mg, 0,246 mmol), a continuación se le añadió cloruro de acriloilo (11,13 mg, 0,123 mmol) a 0 °C, se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante 2 h. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC. Después de añadir agua (5 ml), la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (8,0 ml*3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada, se secaron con sulfato de sodio anhidro, y se sometieron a cromatografía en columna (DCM: MeOH = 250:1, 200:1, 150:1, 100:1) para obtener 1-((2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-(fluorometil)pirrolidin-1-il) prop-2-en-1-ona (11,5 mg, rendimiento: 27,7 %).
1HNMR(400MHz,DMSO-¿/ó)5(ppm): 11.93 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 7.85-7.83 (d, 1H),
7.69 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.59 (s, 2H), 6.19-6.15 (d, IH),
5.71-5.69 (d, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.65-4.54 (d, 4H), 4.44 (s, 1H), 4.27-4.19 (d, 3H),
3.97 (s, 6H), 3.81-3.75 (d, 2H),2.19-2.16 (t, 2H),2.10-1.98 (m, 3H).
Fórmula molecular: C24H22CLN4O3 Peso molecular: 485,37 LC-MS(Pos, m/z)=485,43 [M+H+].
Ejemplo 10: Síntesis de 2-((2S,4S)-1-acriloil-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-il)acetonitrilo (compuesto 27)
Figure imgf000034_0001
Etapa 1: Síntesis de (2S,4S)-2-(bromometil)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-yl)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000034_0002
El material (2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1571 mg, 2,859 mmol, 1,0 eq) se disolvió en DCM (20 ml), se agitó, a continuación se le añadió tetrabromuro de carbono (1185 mg, 3,574 mmol, 1,25 eq), y se enfrió a 0 °C. Se añadió trifenilfosfina (2250 mg, 8,577 mmol, 3 eq) en partes, el sistema de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno y se hizo reaccionar durante la noche La finalización de la reacción se detectó mediante TLC. A la solución de reacción se le añadió directamente gel de sílice, y el disolvente se retiró por evaporación, seguido de separación con cromatografía en columna (eluyente, PE: EA = 3:1) para obtener (2S,4s)-2-(bromometil)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (800 mg, rendimiento de un 45,7 %).
Etapa 2: Síntesis de (2S,4S)-2-(cianometil)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-yl)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000034_0003
El intermedio (2S,4S)-2-(bromometil)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (800 mg, 1,3064 mmol, 1 eq) se disolvió en acetonitrilo (10 ml), se le añadió TMSCN (259 mg, 2,6128 mmol, 2 eq) y una cantidad apropiada de fluoruro de tetraetilamonio a temperatura ambiente, se calentó a 60 °C y se hizo reaccionar durante la noche. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC. La solución de reacción se enfrió, se le añadió 100 ml de agua, se extrajo con DCM (200 ml*3) para separación de la solución. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró a sequedad bajo presión reducida, y se separó mediante cromatografía en columna (eluyente, PE: EA = 5:1 -4:1) para dar (2S,4S)-2-(cianometil)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (215 mg, rendimiento de un 29,5 %).
Etapa 3: Síntesis de 2-((2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-il)acetonitrilo
Figure imgf000034_0004
El intermedio (2S,4S)-2-(cianometil)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato (215 mg) se disolvió en DCM (4 ml), se enfrió a 0°C, y se le añadió TFA (3 ml). Después de eso, el sistema de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y la finalización de la reacción se detectó mediante TLC. La mezcla se concentró a sequedad bajo presión reducida a temperatura ambiente, se le añadió DCM y se concentró a sequedad bajo presión reducida. Se retiró el TFA en el sistema tanto como fue posible. Se obtuvo 2-((2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-il)acetonitrilo (rendimiento teórico, 176 mg) y se usó directamente en la etapa siguiente.
Etapa 4: Síntesis de 2-((2S,4S)-1-acriloil-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-il)acetonitrilo
Figure imgf000035_0001
El intermedio 2-((2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-il)acetonitrilo (en un valor teórico de 176 mg, 0,3840 mmol) se disolvió en THF (4 ml), se le añadió TEA, y se enfrió a -10 °C. Se añadió lentamente, gota a gota, solución de cloruro de acriloilo (41 mg, 0,4608 mmol, 1,2 eq, disuelto en 1 ml de DCM) solution al sistema de reacción. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC. Se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio bajo enfriamiento para obtener un sistema de reacción alcalino, seguido de extracción con DCM (100 ml* 3) para separación de la solución. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y se sometió a cromatografía en columna (DCM: MeOH = 200:1 a 50:1) para obtener 2-((2S,4S)-1-acriloil-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-il)acetonitrilo (138 mg, rendimiento: 70,4 %).
]HNMR (400 MHz, DMSO) 5(ppm): 9.21(s, 1H), 7.98-8.00(d, 1H), 7.70-7.71(d, 1H), 7.52-7.61(m, 2H), 7.02(s, 1H), 6.60-6.67(q, 1H), 6.18-6.23(q, 1H), 5.72-5.76(t, 1H), 4.57-4.59(t, 1H), 4.51-4.53(d, 1H), 4.24-4.25(d, 2H), 3.98(s, 3H), 3.48-3.50(d, 3H), 3.42-3.43(d, 2H), 3.13-3.22(m, 1H), 3.01-3.10(m, 1H), 1.98-2.05(q, 1H).
Fórmula molecular: C25H23Cl2N5O3, Peso molecular: 512,39, LC-MS (Pos, m/z)=512,1 [M+H+].
Ejemplo 11: Síntesis de (2S,4S)-1-acriloil-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-carbonitrilo (compuesto 28)
Figure imgf000036_0001
Etapa 1: Síntesis de (2S, 4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil-2-metilo
Figure imgf000036_0002
Los materiales 2-cloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolina (500,0 mg, 1,353 mmol, 1,0 eq), clorhidrato de (2S,4S)-4-aminopirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil-2-metilo (644 mg, 2,030 mmol, 1,5 eq) y N,N-diisopropiletilaminea (874,4 mg, 6,765 mmol, 5,0 eq) se disolvieron en N-metilpirrolidona (5 ml), se calentaron a 120 °C y se hicieron reaccionar durante la noche. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC a la mañana siguiente. La solución de reacción se vertió en agua helada (20 ml) y se precipitó un sólido marrón. La mezcla se filtró por succión y el filtrado se extrajo con acetato de etilo (10 ml*3). El sólido marrón se disolvió en acetato de etilo, y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (20 ml*3) para separación de la solución. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se enjuagó la torta de filtro con acetato de etilo. La lejía madre se concentró bajo presión reducida y el producto en bruto se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice (PE: EA = 5:1) para dar un sólido de (2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil-2-metilo (384 mg, rendimiento: 49 %).
Etapa 2: Síntesis de ácido (2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000036_0003
Se disolvió (2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1 -terc-butil-2-metilo (300 mg, 0,5195 mmol, 1,0 eq) en metanol (5 ml), se agitó y disolvió, se enfrió a 0 °C, y se le añadió gota a gota una solución de hidróxido de litio monohidrato (65 mg, 1,558 mmol, 3,0 eq) en agua (1 ml). Después de la reacción durante 3 h, se usó TLC para detectar el resto de materiales. Se añadió la solución de hidróxido de litio monohidrato (65 mg, 1,558 mmol, 3,0 eq) en agua (1 ml). Se añadió metanol para obtener un sistema clarificado y se dejó reaccionar durante la noche. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC, y el sistema de reacción se concentró bajo presión reducida, se le añadió agua (10 ml) y éter metil-terc-butílico (10 ml), se agitó y se separó. Se añadió acetato de etilo (20 ml) a la fase acuosa y se enfrió a 0 °C. El pH se ajustó a 5-6 con ácido cítrico y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. La torta de filtro se enjuagó con acetato de etilo. La lejía madre se concentró bajo presión reducida para dar ácido (2S, 4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-carboxílico (260 mg, rendimiento: 89 %) como un sólido amarillo pálido.
Etapa 3: Síntesis de (2S,4S)-2-carbamoil-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-yl)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000037_0001
Se disolvió ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-carboxílico (260 mg, 0,462 mmol, 1,0 eq) en Th F (10 ml), se le añadió trietilamina (140,1 mg, 1,384 mmol, 3,0 eq), se enfrió a aproximadamente -15 °C, y se añadió lentamente cloroformato de isobutilo (75,64 mg, 0,554 mmol, 1,2 eq). Después de la reacción durante 2 h, la finalización de la reacción se detectó mediante TLC. La solución de reacción se añadió gota a gota a una solución acuosa de amonio enfriada a 0 °C (5 ml). Después de la reacción durante 3 h, la finalización de la reacción se detectó mediante TLC. Se añadieron solución saturada de carbonato de potasio (10 ml), salmuera sauturada (10 ml) y MTBE (20 ml), se agitaron y se separaron. La fase acuosa se extrajo con MTBE (10 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron para dar (2S,4S)-2-carbamoil-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (350 mg en bruto) como un sólido amarillo pálido.
Etapa 4: Síntesis de (2S,4S)-2-ciano-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-yl)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000037_0002
Se disolvió (2S,4S)-2-carbamoil-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (250 mg, 0,445 mmol, 1,0 eq) en THF (10 ml), se le añadió trietilamina (112,6 mg, 1,113 mmol, 2,5 eq), se enfrió a aproximadamente 0 °C, y se le añadió lentamente TFAA (186,9 mg, 0,89 mmol, 2,0 eq). Después de 0,5 h, la temperatura se elevó a 40 °C y se hizo reaccionar durante la noche. El residuo de material se detectó mediante TLC. Se añadió TFAA (93,46 mg, 0,445 mmol, 1,0 eq) y se continuó la reacción durante 1 h. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC. La solución de reacción se enfrió, se le añadió DCM (20 ml) y bicarbonato de sodio saturado (10 ml), se agitó y se separó. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. La torta de filtro se enjuagó con DCM, y la lejía madre se concentró bajo presión reducida para dar un sólido de (2S,4S)-2-ciano-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (350 mg en bruto).
Etapa 5: Síntesis de (2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-carbonitrilo
Figure imgf000037_0003
El intermedio (2S,4S)-2-ciano-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo (350 mg, 0,445 mmol, 1,0 eq) se disolvió en DCM (5 ml), se le añadió ácido trifluoroacético (5 ml), se calentó a 30 °C y se hizo reaccionar durante 4 h. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC y se concentró la solución de reacción. Al producto en bruto se le añadió EA y se concentró, se repitió tres veces. Se añadió MTBE (20 ml) y se precipitó un sólido, seguido de filtración por succión para dar un sólido de (2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-carbonitrilo (143 mg, rendimiento: 50 %).
Etapa 6: Síntesis de (2S,4S)-1-acriloil-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-carbonitrilo (compuesto 28)
Figure imgf000038_0001
Se disolvió (2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-carbonitrilo (143 mg, 0,322 mmol, 1,0 eq) en THF (10 ml), se le añadió trimetilamina (162,81 mg, 1,61 mmol, 5,0 eq), se enfrió a 0 °C, se le añadió lentamente cloruro de acriloilo (29,12 mg, 0,322 mmol, 1,0 eq). La finalización de la reacción se detectó mediante TLC después de reacción durante 4 h. Se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) para separación de la solución. La fase acuosa se extrajo con EA (10 ml*3), y las fases orgánicas se combinaron y concentraron. El producto en bruto se separó mediante una placa preparativa gruesa de gel de sílice (PE: EA = 2: 1) para obtener un sólido de (2S,4S)-1-acriloil-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-carbonitrilo (10 mg, rendimiento: 6 %).
'HNMR(400MHz, DMSO)5(ppm): 9.04 (s,lH), 7.72 (m,lH),7.60-7.70 (m,2H),
6.65 (s,lH),6.51-6.55 (m,lH), 6.42-6.51 (m,lH), 5.81-5.84 (m, 1H), 5.65 (s,lH),
5.30-5.36 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.13-4.16 (m, 1H), 4.01 (s, 6H), 3.98 (m, 1H),
2.74 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.00 (s, 2H), 1.63 (m, 1H).
Fórmula molecular: C24H21Cl2N5Ü3 Peso molecular: 498,36 LC-MS(m/z)=498,1 [M-H+].
Ejemplo 12: Síntesis de (2S,4S)-1-acriloil-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenyl)quinazolin-2-il)amino)-W,W-dimetilpirrolidin-2-carboxamida (compuesto 30)
Figure imgf000038_0002
Etapa 1: Síntesis de (2S, 4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil-2-metilo
Figure imgf000039_0001
Los materiales 2-cloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolina (500,0 mg, 1,353 mmol, 1,0 eq), clorhidrato de (2S,4S)-4-aminopirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil-2-metilo (644 mg, 2,030 mmol, 1,5 eq) y N,N-diisopropiletilaminea (874,4 mg, 6,765 mmol, 5,0 eq) se disolvieron en N-metilpirrolidona (5,0 ml), se calentaron a 120 °C y se hicieron reaccionar durante la noche. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC. La solución de reacción se vertió en agua helada (20 ml) y se precipitó un sólido marrón, seguido de filtración por succión. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (10 ml*3). El sólido marrón se disolvió en acetato de etilo, y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (20 ml*3), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtraron. La torta de filtro se enjuagó con acetato de etilo. La lejía madre se concentró bajo presión reducida y el producto en bruto se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice (PE: EA = 5:1) para dar un sólido de (2S,4s)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil-2-metilo (384 mg, rendimiento: 49 %).
Etapa 2: Síntesis de ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000039_0002
El intermedio (2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-tercbutil-2-metilo (300 mg, 0,520 mmol, 1,0 eq) se disolvió en metanol (5 ml), se agitó y disolvió, se enfrió a 0 °C, y se le añadió gota a gota una solución de hidróxido de litio monohidrato (65 mg, 1,558 mmol, 3,0 eq) en agua (1 ml). Después de la reacción durante 3 h, se usó TLC para detectar el residuo del material, y se añadió la solución de hidróxido de litio monohidrato (65 mg, 1,558 mmol, 3,0 eq) en agua (1 ml). Se añadió metanol para obtener un sistema clarificado y se hizo reaccionar durante la noche. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC, y la solución de reacción se concentró bajo presión reducida, se le añadió agua (10 ml) y éter metil-terc-butílico (10 ml), se agitó y se separó. Se añadió acetato de etilo (20 ml) a la fase acuosa y se enfrió a 0 °C. El pH se ajustó a 5-6 con ácido cítrico y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml). Las fases orgánicas se combinaron y concentraron bajo presión redducida para dar ácido (2S, 4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-carboxílico (260 mg, rendimiento: 89 %) como un sólido amarillo pálido.
Etapa 3: Síntesis de (2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-yl)amino)-2-(dimetilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000039_0003
El intermedio ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-carboxílico (200 mg, 0,355 mmol, 1,0 eq) se disolvió en THF (15 ml), se le añadió trietilamina (107,8 mg, 1,065 mmol, 3,0 eq), se enfrió a aproximadamente -15 °C, y se le añadió lentamente cloroformato de isobutilo (48,49 mg, 0,355 mmol, 1,0 eq) diluido con THF. Después de la reacción durante 1 h, la finalización de la reacción se detectó mediante TLC, y la solución de reacción se añadió gota a gota a una solución de dimetilamina/tetrahidrofurano (5 ml) enfriada a 0 °C. De la reacción durante 4 h, la finalización de la reacción se detectó mediante TLC. Se añadieron solución saturada de carbonato de potasio (10 ml), salmuera sauturada (10 ml) y EA (20 ml), se agitaron y se separaron. La fase acuosa se extrajo con EA (10 ml*2). Las fases orgánicas se combinaron, secaron y concentraron. El producto en bruto se usó en la etapa siguiente sin purificación.
Etapa 4: Síntesis de (2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-W,W-dimetilpirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000040_0001
El intermedio (2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-(dimetilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (el producto en bruto obtenido en la etapa anterior) se disolvió en DCM (10 ml), se le añadió ácido trifluoroacético (10 ml), se calentó a 30 °C y se hizo reaccionar durante la noche. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC a la mañana siguiente y la solución de reacción se concentró bajo presión reducida. Al producto en bruto se le añadió acetato de etilo y se concentró, se repitió tres veces. Se añadió MTBE (10 ml) y se precipitó un sólido, seguido de filtración por succión para dar un sólido de (2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-W,W-dimetilpirrolidina-2-carboxamida (60 mg, rendimiento: 34 %).
Etapa 5: Síntesis de (2S,4S)-1-acriloil-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-W,W-dimetilpirrolidin-2-carboxamida (compuesto 30)
Figure imgf000040_0002
El intermedio (2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-W,W-dimetilpirrolidin-2-carboxamida (60 mg, 0,122 mmol, 1,0 eq) se disolvió en THF (10 ml), se le añadió TEA (61,73 mg, 0,61 mmol, 5,0 eq), se enfrió a 0 °C, y se le añadió lentamente cloruro de acriloilo (11,04 mg, 0,122 mmol, 1,0 eq) diluido con THF. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC después de reacción durante 2 h. Se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) para separación de la solución. La fase acuosa se extrajo con EA (10 ml*3), y las fases orgánicas se combinaron, se concentraron y se separaron mediante un placa preparativa grueso de gel de sílice (DCM: MeOH = 15: 1) para obtener un sólido de (2S,4S)-1-acriloil-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-W,W-dimetilpirrolidin-2-carboxamida (7 mg, rendimiento: 10 %).
lPíNMR(400MHz,DMSO)8(ppm):9.17(s,lH),7.81(s,1H),7.69(s,1H),7.50-7.58(rn,2
H),7.00(s,l H),6.62-6.67(m,l H),6.10-6.14(m,lH),5.66-5.69(m,lH),5.32(s,lH), 4.91
(m,l H),4.75(m,lH),4.14-4.16(s,lH),3.97(s,6H),3.1 l(s,lH),3.11-3.32(m,2H),2.85(s,
3H),2.00(m,2H),l ,23(s,6H),l.10(s,2H).
Fórmula molecular: C26H27Cl2N5O4 Peso molecular: 544,43 LC-MS(Neg, m/z)=544,2 [M-H+].
Ejemplo 13: Síntesis de 1-((2R,4R)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-(2-hidroxipropil-2-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (compuesto 31)
Figure imgf000040_0003
Etapa 1: Síntesis de (2R, 4R)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-(terc-butil)-2-metilo
Figure imgf000041_0001
Los materiales 2-cloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolina (500,0 mg, 1,353 mmol, 1,0 eq), clorhidrato de (2R,4R)-4-aminopirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-(terc-butil)-2-metilo (644 mg, 2,030 mmol, 1,5 eq) y N,N-diisopropiletilaminea (874,4 mg, 6,765 mmol, 5,0 eq) se disolvieron en N-metilpirrolidona (5,0 ml), se calentaron a 120 °C y se hicieron reaccionar durante 16 h. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC. La solución de reacción se vertió en agua fría (20 ml) y se precipitó un sólido marrón, seguido de filtración por succión. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (10 ml*3). El sólido marrón se disolvió en acetato de etilo, y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (20 ml*3), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, a continuación se concentraron bajo presión reducida, y se sometieron a cromatografía en columna (PE: EA = 5: 1) para dar (2R, 4R)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-(terc-butil)-2-metilo (384 mg, rendimiento: 49 %).
Etapa 2: Síntesis de (2R,4R)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-yl)amino)-2-(2-hidroxipropil-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000041_0002
Se disolvió (2R,4R)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-(tercbutil)-2-metilo (300 mg, 0,5195 mmol, 1,0 eq) en THF (5 ml), se agitó para obtener una solución clarificada, se enfrió a 0 °C, y se le añadió gota a gota una solución 3 M de cloruro de metilmagnesio (0,8 ml, 2,5975 mmol, 5,0 eq) en THF. Después de la reacción durante 1 h a 0 °C, no había material de partida detectado por TLC. Se añadió una solución saturada de cloruro de amonio (5 ml) seguido de extracción con diclorometano (20 ml*3). Después de la separación, se desecharon las fases acuosas. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. La lejía madre se concentró bajo presión reducida para dar un producto en bruto. El producto en bruto se sometió a cromatografía en columna, y el eluyente fue metanol:diclorometano = 1: 50. El componente deseable se recogió y concentró bajo presión reducida para dar (2R,4R)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-(2-hidroxipropil-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (150 mg, rendimiento: 50 %).
Etapa 3: Síntesis de 2-((2R,4R)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-il)propan-2-ol
Figure imgf000041_0003
Se disolvió (2R,4R)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-(2-hidroxipropil-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0,2597 mmol, 1,0 eq) en methanol (5 ml), se agitó para obtener una solución clarificada, se enfrió a 0 °C, se le añadió gota a gota una solución de ácido clorhídrico y etanol al 35 % (5 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. No había material de partida detectado por TLC. La solución de reacción se concentró, se disolvió añadiendo THF (50 ml) y se concentró, se repitió tres veces para dar 2-((2R,4R)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-il)propan-2-ol. La siguiente reacción se llevó a cabo directamente de acuerdo con la cantidad teórica.
Etapa 4: Síntesis de 1-((2R,4R)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-(2-hidroxipropil-2-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure imgf000042_0001
Se disolvió 2-((2R,4R)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-il)propan-2-ol (123 mg, 0,2597 mmol, 1,0 eq) en Th F (10 ml), se le añadió TEA (131 mg, 1,2985 mmol, 5,0 eq), se enfrió a 0 °C, y se le añadio lentamente cloruro de acriloilo (15,7 mg, 0,2597 mmol, 1,0 eq). La finalización de la reacción se detectó mediante TLC después de reacción durante 4 h. Se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) para separación de la solución, y la fase acuosa se extrajo con EA (10 ml*3). Las fases orgánicas se combinaron, se concentraron y se separaron medainte una placa preparativa gruesa de gel de sílice (PE: EA=2: 1) para obtener 1-((2R,4R)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-(2-hidroxipropil-2-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (8 mg, rendimiento: 6 %).
1HNMR(400MHz,DMSO) 5(ppm):9.18 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50-7.57 (d, 3H),
7.01 (s, 1H), 6.2 l(m, 1H),6.I7 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 4.44(s, 6H), 4.24 (m, 1H),
3.51(m, 1H), 3.22-3.41 (m, 2H), 2.67-2.70(m, 2H), 1.24 (s,6H).
Fórmula molecular: C26H2sCl2N4O4, Peso molecular: 531,43, LC-MS (Pos, m/z)=531,1 [M-H+].
Ejemplo 14: Síntesis de W-(((2S,4S)-1-acriloil-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-il)metil)acetamida (compuesto 32)
Figure imgf000042_0002
Etapa 1: Síntesis de (2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000042_0003
Se disolvió (2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (550,0 mg, 1,0 mol, 1,0 eq) en tetrahidrofurano (15 ml), se le añadió trifenilfosfina (918,0 mg, 3,5 mmol, 1,5 eq) y ftalimida (206,1 mg, 1,4 mmol, 1,4 eq), se enfrió a 0 °C en un baño de hielo, se le añadió azodicarboxilato de dietilo (523,0 mg, 3,0 mmol) a 0 °C, y se calentó lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC y la reacción se enfrió con H2O (2 ml). El disolvente se retiró por evaporación. Se añadieron H2O (5 ml) y acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se separó y concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (DCM: MeOH = 100: 1 a 40: 1) para obtener (2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (600,0 mg, rendimiento: 88,6 %) como un sólido coloidal amarillo.
Etapa 2: Síntesis de (2S,4S)-2-(aminometil)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-yl)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000043_0001
Se disolvió (2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilio (600 mg, 0,88 mmol, 1,0 eq) en etanol (12 ml), se le añadió hidrato de hidrazina (6 ml) y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC. Se añadió H2O (6 ml) y se concentró la solución de reacción. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (DCM: MeOH = 100: 1 a 40: 1) para obtener (2S,4S)-2-(aminometil)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (500,0 mg, rendimiento 100 %) como un sólido coloidal amarillo.
Etapa 3: Síntesis de (2S,4S)-2-(acetilaminometil)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-yl)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000043_0002
Se disolvió (2S,4S)-2-(aminometil)-4((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (150,0 mg, 0,274 mmol, 1,0 eq) en DCM (3 ml), se enfrió a 0 °C en un baño de hielo, se le añadió trietilamina (55,7 mg, 0,55 mmol) y anhídrido acético (30,61 mg, 0,3 mmol), y se calentó lentamente a temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante la noche. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC. Se añadió diclorometano (5 ml) a la solución de reacción, y la fase orgánica se lavó con cloruro de amonio saturado seguido de agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró para dar (2S,4S)-2-(acetilaminometil)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (100,0 mg, rendimiento: 62,1 %) como un sólido coloidal blanco.
Etapa 4: Síntesis de N-((2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-il))metil)acetamida
Figure imgf000043_0003
Se disolvió (2S,4S)-2-(acetilaminometil)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato (100,0 mg, 0,17 mmol, 1,0 eq) en DCM (4 ml), se enfrió a 0 °C en un baño de hielo, se le añadió ácido trifluoroacético (2 ml) a 0 °C, se calentó lentamente a temperatura ambiente durante la noche y se agitó durante 2 h. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC, y la solución de reacción se concentró a sequedad para dar W-(((2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-il)metil)acetamida (136,0 mg en bruto) como un sólido coloidal amarillo.
Etapa 5: Síntesis de W-((2S,4S)-1-acriloil-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-il)metil)acetamida (compuesto 32)
Figure imgf000044_0001
Se disolvió W-(((2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-il)metil)acetamida (134,0 mg en bruto, 0,17 mmol, 1,0 eq) en DCM (2 ml), se enfrió a 0 °C en un baño de hielo, se le añadió trietilamina (83,2 mg, 0,822 mmol) y cloruro de acriloilo (37,2 mg, 0,41 mmol) a 0 °C, se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC, y se concentró la solución de reacción. El producto en bruto se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice (DCM: MeOH = 200: 1 a 100: 1) para obtener W-((2S,4S)-1-acriloil-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-il)metil)acetamida (20,0 mg, rendimiento 13,3 %) como un sólido blanco.
1HNMR(400MHz, CDCl3)5(ppin): 9.19 (s, 1H), 8.14-7.91 (m, 2H), 7.89 (s, 1H),
7.70-7.51 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.80-6.55 (m, 2H), 6.23-6.17 (t, 1H), 5.72-5.66 (t,
1H), 4.48-4.45 (t, 1H), 4.18-4.10 (m, 2H), 4.08 (s, 6H), 3.53-3.49 (m, 1H),
3.21-3.11 (m, 1H), 2.33-3.32 (d, 1H), 2.01-1.99 (d, 1H), 1.85-1.81 (d, 3H).
Fórmula molecular: C26H27ChN5O4 Peso molecular: 544,43 LC-MS(Pos, m/z)=544,2 [M+H+].
Ejemplo 15: Síntesis de W-(((2S,4S)-1-acriloil-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-il)metil)metanosulfamida (compuesto 33)
Figure imgf000044_0002
Etapa 1: Síntesis de (2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-yl)amino)-2-(metilsulfonilaminometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000044_0003
El intermedio (2S,4S)-2-(aminometil)-4((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (150,0 mg, 0,274 mmol, 1,0 eq) se disolvió en DCM (3 ml), se enfrió a 0 °C en un baño de hielo, se le añadió trietilamina (55,7 mg, 0,55 mmol), a continuación se le añadió cloruro de metanosulfonilo (36,9 mg, 0,324 mmol) a 0 °C, se calentó lentamente a temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante la noche. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC. Se añadió diclorometano (5 ml) a la solución de reacción, y la fase orgánica se lavó con cloruro de amonio saturado, agua y salmuera saturada sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró para dar (2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2 il)amino)-2-(metilsulfonilaminometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (90,0 mg, rendimiento: 53,3 %) como un sólido coloidal amarillo.
Etapa 2: Síntesis de N-((2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-il))metil)metanosulfonamida
Figure imgf000045_0001
Se disolvió (2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-(metilsulfonilaminometil)pirrolidin-1-carboxilato (90,0 mg, 0,27 mmol, 1,0 eq) en DCM (4 ml), se enfrió a 0 °C en un baño de hielo, se le añadió ácido trifluoroacético (2 ml), y se calentó lentamente a temperatura ambiente durante la noche y se agitó durante 2 h. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC, y la solución de reacción se concentró a vacío para dar N-(((2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-il)metil)metanosulfonamida (142,0 mg, rendimiento 100 %).
Etapa 3: Síntesis de N-(((2S,4S)-1-acriloil-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-il)metil)metanosulfamida (compuesto 33)
Figure imgf000045_0002
Se disolvió N-(((2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-il)metil)metanosulfamida (141,8 mg en bruto, 0,27 mmol, 1,0 eq) en THF (2 ml), se enfrió a 0 °C en un baño de hielo, se le añadió trietilamina (83,2 mg, 0,822 mmol) y cloruro de acriloilo (37,2 mg, 0,41 mmol) sucesivamente, se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC, y se concentró la solución de reacción. El producto en bruto se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice (DCM: MeOH = 200: 1 a 100: 1) para obtener N-((2S,4S)-1-acriloil-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-il)metil)metanosulfonamida (compuesto 33) (21,0 mg, rendimiento 13,3 %) como un sólido blanco.
'HNMR(400MHz,CDCl3)6(ppm): 9.19 (s,lH), 7.81-7.80 (d, 1H), 7.70 (s,lH),
7.59-7.51 (m, 2H), 7.30-7.17 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.80-6.55 (m, 2H), 6.23-6.17
(t,lH), 5.72-5.66 (t, 1H), 4.48-4.45 (t, 1H), 4.18-4.10 (m, 2H), 4.08 (s, 6H),
3.53-3.49 (m, 1H), 3.21-3.11 (m, 1H),2.73 (s, 3H), 2.33-3.32 (d, 1H), 2.01-1.99 (d,
1H).
Fórmula molecular: C25H27Cl2N5O5S Peso molecular: 580,48 LC-MS(Pos, m/z)=580,1 [M+H+].
Ejemplo 16: Síntesis de 1-((2S,4S)-2-(azetidina-1-carbonil)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (compuesto 35)
Figure imgf000046_0001
Etapa 1: Síntesis de ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000046_0002
El intermedio (2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-tercbutil-2-metilo (400,7 mg, 0,69 mmol, 1,0 eq) se disolvió en metanol (6 ml), se enfrió a 0 °C, se le añadió una solución acuosa (3 ml) de hidróxido de litio monohidrato (87,34 mg, 2,08 mmol, 3,0 eq), a continuación se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC. La solución de reacción se concentró, se convirtió en una pasta con éter metil-terc-butílico (5 ml) durante 30 min, y a continuación se filtró por succión. La torta de filtro se disolvió en agua (10 ml). El pH se ajustó a 5-6 con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extracción con DCM (20 ml*1). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró por succión y se concentró para dar ácido (2S, 4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-carboxílico (288,7 mg, rendimiento: 73,8 %).
Etapa 2: Síntesis de (2S,4S)-2-(azetidina-1-carbonil)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-yl)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000046_0003
Se disolvió ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-carboxílico (421,3 mg, 0,74 mmol, 1,0 eq) en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (6 ml) y acetonitrilo (1 ml), se enfrió a 0 °C con agitación, se le añadió lentamente hexafluorofosfato de 2-(7-O-benzotriazol)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (312,7 mg, 0,82 mmol, 1,1 eq) en lotes, y a continuación se le añadió lentamente N,N-diisopropiletilamina (193,1 mg, 1,49 mmol, 2,0 eq). Después de la adición gota a gota, se llevó a cabo la reacción a 0 °C durante 1 h. Se añadió gota a gota una solución de azetidina (42,68 mg, 0,74 mmol, 1,0 eq) en tetrahidrofurano (0,5 ml). Después de eso, se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC. El sistema se concentró, se le añadió cloruro de sodio acuoso saturado (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró por succión, y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, malla de 200-300), diclorometano:metanol = 200: 1 a 100: 1) para dar (2S,4S)-2-(azetidina-1-carbonil)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-yl)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (194,3 mg, rendimiento: 43,1 %).
Etapa 3: Síntesis de ((2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-amino)pirrolidin-2-il)metanona de azetidina-1-ilo
Figure imgf000047_0001
Se disolvió (2S,4S)-2-(azetidina-1-carbonil)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (194,3 mg, 0,32 mmol, 1,0 eq) en DCM (5 ml), se enfrió a 0 °C, y se le añadió gota a gota ácido trifluoroacético (5 ml). Después de la adición, se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante 2,5 h. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC, y la temperatura del sistema se enfrió a 0 °C. El pH del sistema se ajustó a 7-8 con una solución acuosa de carbonato de sodio saturado, seguido de extracción mediante adición de diclorometano (3*10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró por succión, y se concentró para dar ((2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-amino)pirrolidin-2-il)metanona de azetidina-1-ilo (151,1 mg, rendimiento: 93,2 %).
Etapa 4: Síntesis de 1-((2S,4S)-2-(azetidina-1-carbonil)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (compuesto 35)
Figure imgf000047_0002
Se disolvió ((2S,4S)-4-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-amino)pirrolidin-2-il)metanona de azetidina-1-ilo (150 mg, 0,32 mmol, 1,0 eq) en THF (3 ml), se enfrió a 0 °C, se le añadió gota a gota trietilamina (65,2 mg, 0,64 mmol, 2,0 eq) y cloruro de acriloilo (35,0 mg, 0,39 mmol, 1,2 eq) sucesivamente. Después de la adición, la mezcla se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido de extracción con acetato de etilo (3 * 10 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron por succión, y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, malla de 200-300), diclorometano:metanol = 100: 1) ara dar un producto de 1-((2S,4S)-2-(azetidina-1-carbonil)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (41,0 mg, rendimiento: 22,3 %).
1HNMR(400MHz,DMSO)5(ppm):9.18 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.51-7.70 (m, 3H),
7.01 (s, 1H), 6.61-6.65 (m, 1H), 6.14-6.19 (m, 1H), 5.69-5.76 (m, 1H), 4.74 (m,
1H), 4.41-4.48 (m, 4H), 1.11-1.12 (s, 6H), 3.84-3.92 (m, 1H), 3.50-3.54 (t, 1H),
1.90-1.91 (m, 1H), 2.55-2.89 (m,lH).
Fórmula molecular: C27H27Ch2N5Ü4 Peso molecular: 555,14 LC-MS(Neg, m/z)=556,2 [M+H+].
Ejemplo 17: Síntesis de (2S,4S)-1-acriloil-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-carboxilato de etilo (compuesto 36)
Figure imgf000048_0001
Etapa 1: Síntesis de (2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000048_0002
El intermedio (2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-(dimetilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (183 mg, 0,310 mmol, 1,0 eq) se disolvió en HCl-etanol (15 ml), y se hizo reaccionar durante 3 h a 45 °C. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC. Se concentró la solución de reacción. El producto en bruto se disolvió en THF y se concentró, se repitió tres veces. El producto en bruto se usó en la etapa siguiente sin purificación (cantidad teórica: 170 mg).
Etapa 2: Síntesis de (2S,4S)-1-acriloil-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-carboxilato de etilo (compuesto 36)
Figure imgf000048_0003
El intermedio (2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil) quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-carboxilato de etilo (170 mg, 0,347 mmol, 1,0 eq) se disolvió en THF (15 ml), se le añadió trimetilamina (175,6 mg, 1,735 mmol, 5,0 eq), se enfrió a 0 °C, y se le añadió lentamente cloruro de acriloilo (31,4 mg, 0,347 mmol, 1,0 eq) diluido con THF. Después de la reacción durante 2 h, la finalización de la reacción se detectó mediante TLC, y se añadió una solución de bicarbonato de sodio saturado (10 ml). Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con EA (10 ml*3), y las fases orgánicas se combinaron, se concentraron y se separaron mediante cromatografía en capa fina (DCM: MeOH = 15: 1) para dar un sólido de (2S,4S)-1-acriloil-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-carboxilato de etilo (21 mg, rendimiento: 11 %).
1HNMR(400MHz,DMSO)5(ppin):9.02 (s,lH),7.70 (m,lH),7.68 (s, 2H), 6.66 (s,
1H),6.45-6.47 (m, 2H),6.11-6.13 (m,lH),5.73-5.76 (m,lH),5.00 (s,lH),4.66
(m,lH),4.28 (m, 2H),4.12-4.14 (m,lH),3.99 (s,6H),3.77-3.80 (m,lH), 2.69 (m,
1H),2.15 (m, 1H), 1.23-1.25 (m,2H),1.25-1.27 (m, 3H).
Fórmula molecular: C26H26Cl2N4O5 Peso molecular: 545,42 LC-MS(Pos, m/z)=545,1 [M-H+].
Ejemplo 18: Síntesis de 1-((2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (compuesto 53)
Figure imgf000049_0001
Etapa 1: Síntesis de (2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-yl)amino)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000049_0002
Los materiales (2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (210 mg, 0,382 mmol, 1,0 eq) y terc-butóxido de sodio (91,78 mg, 0,955 mmol, 2,5 eq) se disolvieron en THF (10 ml), se enfriaron a 0 °C, y se agitaron durante 1 h. A continuación, se inyectó yodometano (108,44 mg, 0,764 mmol, 2,0 eq) diluido con THF (1 ml) para que reaccionase durante la noche. Se detectó por TLC que había quedado una pequeña cantidad de material de partida a la mañana siguiente. Se añadieron una solución saturada de cloruro de amonio (10 ml) y DCM (20 ml) para separación de la solución. No hay producto detectado por TLC en la fase acuosa. La fase orgánica se secó, se concentró y se sometió a la cromatografía en columna (PE: EA = 5: 1) para dar (2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, rendimiento: 93 %).
Etapa 2: Síntesis de 6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-N-((3S,5S)-5-(metoximetil)pirrolidin-3-il)quinazolin-2-amina
Figure imgf000049_0003
El intermedio (2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,355 mmol, 1,0 eq) se disolvió en DCM (5 ml), se agitó para obtener una solución clarificada, se enfrió a 0 °C, y se le añadió ácido trifluoroacético (5 ml). Después de la reacción durante 1,5 h, la finalización de la reacción se detectó mediante TLC. La solución de reacción se concentró, se disolvió añadiendo THF (50 ml) y se concentró, se repitió tres veces. El producto en bruto se usó en la etapa siguiente.
Etapa 3: Síntesis de 1-((2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure imgf000049_0004
El intermedio 6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-W-((3S,5S)-5-(metoximetil)pirrolidin-3-il)quinazolin-2-amina (160 mg, 0,345 mmol, 1,0 eq) y trietilamina (174,55 mg, 1,725 mmol, 5,0 eq) se disolvieron en THF (10 ml), se enfriaron a 0 °C. Se inyectó cloruro de acriloilo (31,22 mg, 0,345 mmol, 1,0 eq) diluido con THF (1 ml) para que reaccionase durante la noche. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC a la mañana siguiente. Se añadieron una solución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y EA (20 ml) para separación de la solución. La fase acuosa se extrajo con EA. No hay producto detectado por TLC en la fase acuosa. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron, se concentraron, y se sometieron a la cromatografía en columna (PE: EA = 5: 1 a 3: 1) para obtener 1-((2S,4S)-4-((6 (2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (34 mg, rendimiento: 19 %).
'HNMR(400MHz,DMSO) 8(ppm):9.19 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69 (s, 1H),
7.51-7.59 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.70-6.75 (m, 1H), 6.57-6.70 (m, 1H), 6.18 (m,
1H), 5.67-5.76 (m, 1H), 4.44-4.52 (m, 2H), 4.22-4.36 (m, 2H), 3.98 (s, 6H), 3.61 (s,
1H), 3.28-3.32 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.02 (s, 1H), 1.23 (s, 1H).
Fórmula molecular: C25H26ChN4O4, Peso molecular: 517,41, LC-MS (Neg, m/z)=517,2 [M-H+].
Ejemplo 19: Síntesis de 1-((2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-(pirrolidin-1-carbonil)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (compuesto 55)
Figure imgf000050_0001
Etapa 1: Síntesis de (2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-(terc-butil)-2-metilo
Figure imgf000050_0002
El material 2-cloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolina (3,28 g, 8,87 mmol, 1,0 eq) se disolvió en N-methilpirrolidona (8 ml). Se añadieron N,N-diisopropiletilamina (3,44 g, 26,6 mmol, 3,0 eq) y clorhidrato de (2S,4S)-4-aminopirrolidin-1,2-dicarboxilatato de1-(terc-butil)-2-metilo (3,73 g, 13,3 mmol, 1,5 eq) al sistema a temperatura ambiente. Después de la adición, el sistema se calentó a 120 °C a reflujo y se agitó durante la noche. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC al día siguiente. Después de que se enfriase la solución de reacción, se añadió agua (32 ml) y se precipitó un sólido. Después de agitar durante 2 h, se obtuvo un sólido mediante filtración por succión y se extrajo con diclorometano (150*3 ml). La fase orgánica se combinó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y a continuación se purificó mediante cromatografía en columna (PE: EA = 5: 1) para obtener (2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-(terc-butil)-2-metilo (1,91 g, 38,1 %).
Etapa 2: Síntesis de ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000050_0003
El intermedio (2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-tercbutil-2-metilo (1,05 g, 1,81 mmol, 1,0 eq) se disolvió en metanol (14 ml), se enfrió a aproximadamente 0 °C con agitación a temperatura ambiente, y se le añadió gota a gota una solución acuosa (5,5 ml) de hidróxido de litio monohidrato (229,5 mg, 5,46 mmol, 3,0 eq). Después de la adición, la mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC al día siguiente. El sistema se concentró a sequedad, se le añadió éter metil-terc-butílico (30 ml) y se agitó durante 0,5 h y, a continuación, se filtró mediante succión. La torta de filtro se disolvió con agua (20 ml), y el pH se ajustó a 6-7 y a continuación se añadió diclorometano (40 ml) para extracción. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y a continuación se concentró para dar un producto de ácido (2S, 4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-carboxílico (900,8 mg, rendimiento: 89,8 %).
Etapa 3: Síntesis de (2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-yl)amino)-2-(pirrolidin-1-carbonil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000051_0001
Se disolvió ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-carboxílico (287,3 mg, 0,50 mmol, 1,0 eq) en una solución mixta de tetrahidrofurano (11 ml) y acetonitrilo (1,5 ml), se enfrió a aproximadamente 0 °C con agitación, y se le añadió gota a gota 7-azobenzotriazol) (213,27 mg, 0,56 mmol, 1,1 eq) y W,W-diisopropiletilamina (131,7 mg, 1,01 mmol, 2,0 eq). Después de la adición, se hizo reaccionar el sistema a 0 °C durante 1 h. Después de eso, se añadió pirrolidina gota a gota a la misma temperatura para que reaccionase durante 3 h. A continuación, la finalización de la reacción se detectó mediante TLC. El sistema se concentró a sequedad y a continuación se lavó con acetato de etilo (30 ml) y cloruro de sodio acuoso saturado (15 ml) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y a continuación se concentraron para dar (2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-(pirrolidin-1-carbonil)pirrolidin-1-carboxilato (471,8 mg, rendimiento: 100 %).
Etapa 4: Síntesis de ((2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-il)(pirrolidin-1-il)metanona
Figure imgf000051_0002
Se disolvió (2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-(pirrolidin-1-carbonil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (374,1 mg, 0,60 mmol, 1,0 eq) en DCM (6 ml), se enfrió a aproximadamente 0 °C con agitación, y se le añadió gota a gota ácido trifluoroacético (4 ml). Después de la adición, el sistema se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Después de eso, la finalización de la reacción se detectó mediante TLC. La temperatura del sistema se enfrió a aproximadamente 0 °C. El pH del sistema se ajustó a 6-7 añadiendo gota a gota una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de la adición de diclorometano (15 ml) para extracción. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y a continuación se concentró para dar ((2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-il)(pirrolidin-1-il)metanona (226,0 mg, rendimiento: 72,2 %).
Etapa 5: Síntesis de 1-((2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-(pirrolidin-1-carbonil)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure imgf000051_0003
Se disolvió (2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)pirrolidin-2-il)(pirrolidin-1-il)metanona en THF (5 ml), se enfrió a 0 °C con agitación, se le añadió gota a gota trietilamina (132,8 mg, 1,31 mmol, 3,0 eq) y cloruro de acriloilo (55,4 mg, 0,61 mmol, 1,4 eq) sucesivamente. Después de la adición, el sistema se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC al día siguiente. Se añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) y DCM (20 ml) al sistema para separación. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró a sequedad, a continuación se le añadió éter metilterc-butílico (10 ml), se agitó durante 2 h, y a continuación se filtró mediante succión para obtener un producto de 1-((2S,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-(pirrolidin-1-carbonil)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (162,8 mg, rendimiento: 66,1 %).
1HNMR(400MHz,DMSO)8(ppm):9.18 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.70 (s, 1H),
7.51-7.59 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.63-6.67 (m, 1H), 6.12-6.16 (m, 1H), 5.67-5.70
(m, 1H), 4.70-4.71 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.13 (s, 5H), 4.21 (m, 1H), 3.74-3.76
(m, 1H), 3.49-3.54 (m, 1H), 1.89-1.94 (m, 3H), 1.78-1.83 (m, 2H).
Fórmula molecular: C28H29C12N5O4 Peso molecular: 569,16 LC-MS(Neg, m/z)=570,2 [M+H+].
Ejemplo 20: Síntesis de 1-((3S,4R)-3-((6-(2,6-d¡cloro-3,5-d¡metox¡fen¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)am¡no)-4-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-il)propil-2-in-1-ona (compuesto 56)
Figure imgf000052_0001
Etapa 1: Síntes¡s de (3S,4R)-3-((6-(2,6-d¡cloro-3,5-d¡metox¡fen¡l)qu¡nazol¡n-2-yl)am¡no)-4-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butílo
Figure imgf000052_0002
Los mater¡ales 2-cloro-6-(2,6-d¡cloro-3,5-d¡metox¡fen¡l)qu¡nazol¡na (400,0 mg, 1,1 mmol, 1,0 eq) y (3S, 4R)-3-am¡no-4-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (440,6 mg, 2,2 mmol, 2,0 eq) se d¡solv¡eron en W-met¡lp¡rrol¡dona (3,0 ml), se le añad¡ó W,W-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (568,7 mg, 4,4 mmol, 4,0 eq), y se calentó gradualmente a 110 °C para hacerlo reacc¡onar durante la noche. La f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón se detectó med¡ante TLC. La soluc¡ón de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se le añad¡ó agua helada (15 ml) y se f¡ltró. La torta de f¡ltro se lavó con una pequeña cant¡dad de agua helada, se d¡solv¡ó en acetato de et¡lo (20 ml). La fase de acetato de et¡lo se lavó con salmuera saturada (10 ml) y se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro, se f¡ltró y se concentró. El producto en bruto se
somet¡ó a cromatografía en columna en gel de síl¡ce (DCM: MeOH = 200: 1 a 100: 1) para dar (3 S,4R)-3-((6-(2,6-d¡cloro-3,5-d¡metox¡fen¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)am¡no) -4-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (320,6 mg, rend¡m¡ento: 54,7 %) como un sól¡do amar¡llo.
Etapa 2: Síntes¡s de clorh¡drato de (6-(2,6-d¡cloro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-W-((3S,4R)-4-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)qu¡nazol¡n-2-am¡na
Figure imgf000052_0003
El mater¡al (3S,4R)-3-((6-(2,6-d¡cloro-3,5-d¡metox¡fen¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)am¡no)-4-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de tercbut¡lo (320,6 mg, 1,0 eq) se d¡solv¡ó en etanol (8,0 ml), se enfr¡ó a 0 °C en un baño de h¡elo, se le añad¡ó soluc¡ón de cloruro de h¡drógeno y etanol (8,0 ml), se calentó y se h¡zo reacc¡onar durante 2 h. La f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón se detectó med¡ante TLC. La soluc¡ón de reacc¡ón se concentró d¡rectamente para dar clorh¡drato de (6-(2,6-d¡cloro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-W-((3S,4R)-4-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)qu¡nazol¡n-2-am¡na (339,2 mg de en bruto, rend¡m¡ento: 100 %) como un sól¡do amar¡llo pál¡do.
Etapa 3: Síntes¡s de 1-((3S,4R)-3-((6-(2,6-d¡cloro-3,5-d¡metox¡fen¡l)qu¡nazol¡n-2-¡l)am¡no)-4-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)prop¡l-2-¡n-1-ona
Figure imgf000053_0001
Se disolvió clorhidrato de 6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-W-((3S,4R)-4-metilpirrolidin-3-il)quinazolin-2-amini (339,2 mg) en THF (10,0 ml), se le añadió trietilamina (203,0 mg, 2,0 mmol, 3,0 eq), se sonicó durante 5 min, se le añadió agua (15 ml) y acetato de etilo (10 ml), y se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (8,0 ml* 2). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un sólido amarillo pálido (216,0 mg). El sólido tratado (108,0 mg, 0,25 mmol) se disolvió en diclorometano (2 ml), se le añadió ácido propiólico (37,8 mg, 0,54 mmol), 4-dimetolaminoporidine (3,1 mg, 0,025 mmol) y W,W-diciclohexilcarbimida (56,5 mg, 0,27 mmol), y se hizo reaccionar en un microondas a 40 °C durante 30 min. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC. La solución de reacción se lavó con agua (5 ml*3), se concentró a sequedad, y se separó con una placa de cromatografía en capa fina preparativa para dar 1-((3S,4R)-3-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-4-metilpirrolidin-1-il)prop-2-in-1-ona (24,2 mg, rendimiento: 20 %) como un sólido amarillo.
1HNMR(400MHz, DMSO-í/6)8(ppm): 9.20-9.19 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86-7.81
(t, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.01 (s, 1H),4.49-4.42 (d, 1H), 4.25-4.15 (t,
3H), 3.97 (s, 6H), 4.03 (s, 6H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.45-3.41 (m, 1H), 3.20-3.15 (m,
1H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.89 (s, 2H),2.73 (s, 2H), 2.40-2.33 (d, 2H),1.24 (s, 2H),
1.10 (s,3H).
Fórmula molecular: C24H22Cl2N4Ü3 Peso molecular: 485,37 LC-MS(Pos, m/z)=485,43 [M+H+].
Ejemplo 21: Síntesis de 1-(6-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona (compuesto 65)
Figure imgf000053_0002
Etapa 1: Síntesis de 6-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000053_0003
Los materiales 2-cloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolina (400 mg, 1,082 mmol, 1,0 eq) y 6-amino-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (248,53 mg, 1,082 mmol, 1,0 eq) se disolvieron en NMP (1,5 ml), se le añadió DIPEA (699,24 mg, 5,41 mmol, 5,0 eq), y se calentó a 110 °C y se hizo reaccionar durante la noche. La finalización de la reacción se detectó mediante TLC a la mañana siguiente. Después del enfriamiento, la solución de reacción se vertió lentamente en agua (50 ml) y se filtró mediante succión. La torta de filtro se disolvió en DCM. La fase acuosa se extrajo con EA (100 ml*2) y se separó. No hay producto detectado por TLC en la fase acuosa. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron, y a continuación se sometieron a cromatografía en columna (PE: EA = 5: 1) para dar 6-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-carboxilato de terc-butilo (812 mg) como un líquido espeso, que se usó directamente para la siguiente reacción.
Etapa 2: Síntesis de 6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-W-(2-azaspiro[3.3]heptano-6-il)quinazolin-2-amina
Figure imgf000054_0001
El intermedio 6-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-carboxilato de tercbutilo (590,3 mg, 0,355 mmol, 1,0 eq) se disolvió en DCM (5 ml), se agitó para obtener una solución clarificada, se enfrió a 0 °C, se le añadió ácido trifluoroacético (5 ml) y se hizo reaccionar durante 1 h. A continuación, la finalización de la reacción se detectó mediante TLC. La solución de reacción se concentró y se disolvió añadiendo THF (50 ml) y se concentró, se repitió tres veces. El producto en bruto se usó en la etapa siguiente.
Etapa 3: Síntesis de 1-(6-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona
Figure imgf000054_0002
El intermedio 6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-W-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)quinazolin-2-amina (480 mg, 1,08 mmol, 1,0 eq) y trietilamina (546,4 mg, 5,4 mmol, 5,0 eq) se disolvieron en THF (10 ml). El pH del sistema se ajustó a aproximadamente 8 y a continuación se enfrió a 0 °C. Se inyectó cloruro de acriloilo (97,74 mg, 1,08 mmol, 1,0 eq) diluido con THF (1 ml). Después de 1 h, se detectó por TLC que había quedado una pequeña cantidad de material de partida. Se añadió una gota de cloruro de acriloilo. Después de 0,5 h, se detectó por TLC que había quedado una pequeña cantidad de material de partida. Se añadieron una solución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y EA (20 ml), se agitaron y se separaron. La fase acuosa se extrajo con EA (10 ml*2). No hay producto detectado por TLC en la fase acuosa. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron, se concentraron, y se sometieron a la cromatografía en columna (PE: EA=2: 1 a 1: 1) para obtener 1-(6-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona (337 mg, rendimiento: 62 %).
1HNMR(400MHz,DMSO)8(ppm):9.14 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (s, 1H),
7.48-7.52 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.31-6.34 (m, 1H), 6.07-6.11 (m, 1H), 5.64-5.68
(m, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.98 (s, 6H), 3.80 (s,
1H), 2.62 (s, 2H), 2.26 (s, 2H).
Fórmula molecular: C25H24Cl2N4Ü3, Peso molecular: 499,39, LC-MS (Neg, m/z)=499,1 [M-H+].
En referencia al procedimiento de preparación anterior, se pueden preparar los siguientes compuestos:
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
La presente invención se puede entender mejor a partir de los siguientes ejemplos experimentales. No obstante, los expertos en la técnica entenderán fácilmente que con la descripción de los ejemplos experimentales solo se pretende ilustar la invención, y no deben limitar ni limitarán la invención descrita en detalle en las reivindicaciones.
Ejemplo experimental 1: prueba de actividad enzimática de los compuestos de la presente invención Sustancia problema: Los compuestos de la presente invención, cuyas estructuras se muestran anteriormente. Instrumento para la prueba: La plataforma de detección de fármacos LabChip EZ Reader II.
Procedimiento analítico:
1. Preparación para la placa del compuesto
a) Placas de 96 pocillos, 10 grupos de dosis, diluciones seriadas por triplicado, se añadió DMSO a cada pocillo, concentración máxima de 500 pM.
b) Placas de 384 pocillos, diluido con tampón cinasa 1X (HEPES 50 mM, pH 7,5; Brij-35 al 0,0015 %; DTT 2 mM), cada pocillo que contenía 5 X el compuesto se disolvió en 5 pl de DMSO al 10 %. El pocillo de control negativo fue 5 pl de tampón cinasa 1X que contenía DMSO al 10 %.
2. Procedimiento experimental
Se hizo reaccionar FGFR1-4(h) en tampón cinasa 1X con solución enzimática 2,5X a temperatura ambiente durante 10 min, y a continuación se añadieron sustrato polipeptídico marcado con FAM y ATP para iniciar la reacción. Después de incubación durante 30 min, se añadió 25 pl de solución terminal (HEPES 100 mM, pH 7,5; Brij-35 al 0,015 %; reactivo de recubrimiento n.° 3 al 0,2 %; EDTA 50 mM) para terminar la reacción, y las datos finales se leyeron mediante Caliper.
Los resultados de la prueba se muestran en la tabla 1.
Tabla 1 Actividad inhibidora de los compuestos de la presente invención frente al FGFR (CI50)
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
“-” significa no analizado.
Como se puede ver a partir de los resultados experimentales en la tabla 1, los compuestos de la presente invención tienen una buena actividad inhibidora frente al FGFR, lo que indica que los compuestos de la presente invención tienen una buen potencial de aplicación clínica en el tratamiento de enfermedades mediadas por una anomalía del FGFR. Ejemplo experimental 2: prueba de actividad celular de los compuestos de la presente invención
Hep3B es una célula con FGFR anómalo en carcinoma hepatocelular
RT112/84 es una célula con FGFR anómalo en cáncer de vejiga
DMS114 es una célula con FGFR anómalo en carcinoma de pulmón microcítico
AN3CA es una célula con FGFR anómalo en cáncer endometrial
SNU-16 es una célula con FGFR anómalo en cáncer gástrico
Sustancia problema: Los compuestos de la presente invención, cuyas estructuras se muestran anteriormente. Instrumento para la prueba: El lector de microplacas multifuncional Espire.
Procedimiento analítico:
Se sembró cada célula en una placa de 96 pocilios y se cultivó adherente durante la noche. A continuación, los compuestos en diferentes concentraciones (12 grupos de dosis, diluciones seriadas de DMSO por triplicado) se añadieron a una concentración final de 0,17-30000 nM, con el contenido final de DMSO de un 5 %. El pocillo de control negativo era medio que contenía DMSO al 5 %. Después de incubación a 37 °C, 5 % de CO2 , humedad de 95 % durante 72 h, se someterían a prueba los cultivos. Se añadió 30 pl de reactivo Cell titer-Glo a cada pocillo y se incubaron durante 30 min a temperatura ambiente. Los datos finales se leyeron mediante el lector de microplacas Espire.
Los resultados de la prueba se muestran en la tabla 2.
Tabla 2 Actividad inhibidora de los compuestos de la presente invención frente a células (CI50)
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
“-” significa no analizado.
Se puede observar a partir de los resultados experimentales en la tabla 2 que los compuestos de la presente invención tienen una buena actividad inhibidora frente a células con FGFR anómalo, tal como Hep3B, r T112/84, DMS114, AN3CA, SNU-16, etc., lo que indica que los compuestos de la presente invención se pueden usar para tratar cánceres mediados por una anomalía del FGF/FGFR, tal como cáncer de hígado, cáncer gástrico, carcinoma microcítico, cáncer de vejiga, cáncer endometrial y tienen muy buen valor de uso clínico.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula general (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un esteroisómero del mismo:
Figure imgf000065_0001
en el que
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, átomo de halógeno, carboxilo, alquilo C1-6 , alcoxi C1-6 , alquilamino C1-6 , (alquil C1-6)2 amino, haloalquilo C1-6 , haloalcoxi C1-6 , alquenilo C2-8 , alquinilo C2-8, alquilsulfonilo C1-6 , alquilcarbonilamino C1-6 , cicloalquilo de 3-8 miembros sustituido con alquilo C1-6 , y heterociclilo de 3-8 miembros sustituido con alquilo C1-6 , de forma alternativa, R1 y R2 conjuntamente con dos átomos en un anillo aromático o un anillo heteroaromático al que se conectan respectivamente pueden formar un cicloalquilo de 3-8 miembros, un heterociclilo de 3-8 miembros, un arilo de 6-14 miembros o una heteroarilo de 5-10 miembros, y un átomo de S en un anillo se puede oxidar a S(O) o S(O)2 , y un átomo de carbono en cualquier anillo se puede oxidar opcionalmente a C(O);
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, átomo de halógeno, carboxilo, alquilo C1-6 , alcoxi C1-6 , alquilamino C1-6 , (alquil C1-6)2 amino, (alquil C1-6)2 alquilamino C1-6 , haloalquilo C1-6 , haloalcoxi C1-6 , alquenilo C2-8 , alquinilo C2-8, alquilsulfonilo C1-6 , alquilcarbonilamino C1-6 , alquilaminocarbonilo C1-6 , cicloalquilo de 3-8 miembros, heterociclilo de 3-8 miembros, arilo de 6-14 miembros o heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo de 3-8 miembros sustituido con alquilo C1-6 , heterociclilo de 3-8 miembros sustituido con alquilo C1-6 , arilo de 6-14 miembros sustituido con alquilo C1-6 o heteroarilo de 5-10 miembros sustituido con alquilo C1-6.
Ar es un grupo de anillo aromático de 6-14 miembros o heteroarilo de 5-10 miembros que opcionalmente contiene 0­ 3 átomos de O, S y/o N;
El anillo A se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo de 3-8 miembros, heterociclilo de 3-8 miembros, arilo de 6-14 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 0-3 átomos de O, S y/o N, opcionalmente sustituido con 1-3 R5, en el que el átomo de S en cualquier anillo se puede oxidar opcionalmente a S(O) o S(O)2 , y un átomo de carbono en cualquier anillo se puede oxidar opcionalmente a C(O);
El anillo B es un heterociclilo saturado o insaturado de 3-10 miembros que contiene al menos un heteroátomo de N o heteroarilo que contiene N de 5-6 miembros, opcionalmente sustituido con 1-3 R6, y el átomo de N en el anillo B se une directamente al warhead, en el que cualquier átomo de S en el anillo B se puede oxidar opcionalmente a S(O) o S(O)2 , y cualquier átomo de carbono en el anillo B se puede oxidar opcionalmente a C(O);
X es CR7 o N;
R5 , R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en
(i) hidrógeno,
(ii) hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, átomo de halógeno, alquenilcarbonilamino C2-4 o =CH2 ,
(iii) alquilo C1-6 , alcoxi C1-6 , alquilamino C1-6 , (alquil C1-6)2 amino, haloalquilo C1-6 , haloalcoxi C1-6 , alquenilo C2-8 , alquinilo C2-8 , alquilsulfonilo C1-6 o alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-6 , alcoxi C1-6 , alcoxi C1-6 alcoxi C1-6 , alquilamino C1-6 , (alquil C1-6)2 amino, alquilcarbonilamino C1-6 , alquilsulfonilamino C1-6 o heterociclilo de 3-8 miembros, en el que el heterociclilo de 3-8 miembros puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-6 , alcoxi C1-6 , alquilamino C1-6 o (alquil C1-6)2 amino,
(iv) cicloalquilo de 3-8 miembros o heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 , alquilamino C1-6 o (alquil C1-6)2 amino, y
(v) aminocarbonilo, cianocarbonilo, alquilcarbonilo C1-6 , alquilaminocarbonilo C1-6 , aminocarbonilo (alquil C1-6 )2 , alcoxicarbonilo C1-6 , cicloalquilcarbonilo de 3-8 miembros, o heterociclilcarbonilo de 3-8 miembros;
m1 y m2 representan 1, 2 o 3, y la suma de ith y m2 es menor o igual que 5;
el warhead se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000066_0001
Z se refiere a un grupo saliente o un resto hidroxilo activado,
R11, R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4 , haloalquilo C1-4 , cicloalquilo de 3-8 miembros, heterociclilo de 3-8 miembros, arilo de 5-8 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, el alquilo C1-4 , haloalquilo C1-4 , cicloalquilo de 3-8 miembros, heterociclilo de 3-8 miembros, arilo de 5-8 miembros o heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con un sustituyente, en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, (alquil C1-4)2 amino, alquilcarbonilamino C1-4, alquilsulfonilamino C1-4 , y heterociclilo de 3-8 miembros; y R11, R12 y R13 son preferentemente hidrógeno.
2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable o el estereoisómero del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno e hidroxilo;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4 , alcoxi C1-4 , ciano, haloalquilo C1-4 , y haloalcoxi C1-4 ;
Ar es un grupo de anillo aromático de 6-14 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros que opcionalmente contiene 0-3 átomos de O, S y/o N;
m1 y m2 representan 1, 2 o 3, y la suma de ith y m2 es menor o igual que 5.
3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable o el estereoisómero del mismo de acuerdo con la reivindicación 2, en el que
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno e hidroxilo;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4 , alcoxi C1-4 , ciano, haloalquilo C1-4 , y haloalcoxi C1-4 ;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, átomo de halógeno, carboxilo, alquilo C1-4 , alcoxi C1-4 , alquilamino C1-4 , (alquil C1-4)2 amino, (alquil C1-4)2 amino, alquilamino C1-4 , haloalquilo C1-4 , haloalcoxi C1-4 , alquenilo C2-4 , alquinilo C2-4 , alquilsulfonilo C1-4 y alquilcarbonilamino C1-4 ;
Ar es fenilo;
El anillo A es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R5 ,
El anillo B es heterociclilo saturado o insaturado de 4-10 miembros que contiene al menos un heteroátomo de N, opcionalmente sustituido con 1-3 R6, y el átomo de N en el anillo B está unido directamente al warhead;
X es CR7 o N;
R5 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, átomo de halógeno, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4 ;
R6 se selecciona del grupo que consiste en
(i) hidrógeno,
(ii) hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, átomo de halógeno, alquenilcarbonilamino C2-4 o =CH2 ,
(iii) alquilo C1-4 , alcoxi C1-4 , alquilamino C1-4 , (alquil C1-4)2 amino, haloalquilo C1-4 , haloalcoxi C1-4 , alquenilo C2-4 , alquinilo C2-4 , alquilsulfonilo C1-4 o alquiltio C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-4 , alcoxi C1-4 , alcoxi C1-4 alcoxi C1-4 , alquilamino C1-4 , (alquil C1-4)2 amino, alquilcarbonilamino C1-4 , alquilsulfonilamino C1-4o heterociclilo de 3-8 miembros, en el que el heterociclilo de 3-8 miembros puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-4 , alcoxi C1-4 , alquilamino C1-4 o (alquil C1-4)2 amino,
(iv) cicloalquilo de 3-8 miembros o heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 , alquilamino C1-4 o (alquil C1-4)2 amino, y
(v) aminocarbonilo, cianocarbonilo, alquilcarbonilo C1-4, alquilaminocarbonilo C1-4, aminocarbonilo (alquil C1-4)2, alcoxicarbonilo C1-4 , cicloalquilcarbonilo de 3-8 miembros, o heterociclilcarbonilo de 3-8 miembros;
m1 y m2 representan 1, 2 o 3, y la suma de ith y m2 es menor o igual que 5;
el warhead se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000067_0001
Z se refiere a un grupo saliente o un resto hidroxilo activado,
R11, R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo de 3-8 miembros, heterociclilo de 3-8 miembros, arilo de 5-8 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, el alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo de 3-8 miembros, heterociclilo de 3-8 miembros, arilo de 5-8 miembros o heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con un sustituyente, en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, (alquil C1-4)2 amino, alquilcarbonilamino C1-4, alquilsulfonilamino C1-4, y heterociclilo de 3-8 miembros; y R11, R12 y R13 son preferentemente hidrógeno.
4. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable o el estereoisómero del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que tiene una estructura como se muestra en la fórmula general (II):
Warhead
Figure imgf000067_0002
(ii)
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 y (alquil C i-6)2 aminoalquilo C1-6;
el anillo A es fenilo;
el anillo B se selecciona del grupo que consiste en monoheterociclilo saturado o insaturado de 4-6 miembros y heterociclilo fusionado saturado o insaturado de 6-10 miembros que contiene al menos un heteroátomo de N opcionalmente sustituido con 1-3 R6, y el átomo de N en el anillo B está unido directamente al warhead;
X es N;
R6 se selecciona del grupo que consiste en
(i) hidrógeno,
(ii) hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, átomo de halógeno, alquenilcarbonilamino C2-4 o =CH2 ,
(iii) alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, (alquil C1-4)2 amino, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alquilsulfonilo C1-4, o alquiltio C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, (alquil C1-4)2 amino, alquilcarbonilamino C1-4, alquilsulfonilamino C1-4 o heterociclilo de 3-8 miembros, en el que el heterociclilo de 3-8 miembros puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilamino C1-4 o (alquil C1-4)2 amino, y
(iv) aminocarbonilo, cianocarbonilo, alquilcarbonilo C 1-4, alquilaminocarbonilo C1-4, aminocarbonilo (alquil C1-4)2, alcoxicarbonilo C1-4, cicloalquilcarbonilo de 3-8 miembros, o heterociclilcarbonilo de 3-8 miembros;
el warhead se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000068_0001
R11, R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo de 3-8 miembros, heterociclilo de 3-8 miembros, arilo de 5-8 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, el alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo de 3-8 miembros, heterociclilo de 3-8 miembros, arilo de 5-8 miembros o heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con un sustituyente, en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, (alquil C1-4)2 amino, alquilcarbonilamino C1-4, alquilsulfonilamino C1-4, y heterociclilo de 3-8 miembros; y R11, R12 y R13 son preferentemente hidrógeno.
5. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable o el estereoisómero del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que tiene una estructura como se muestra en la fórmula general (II):
Warhead
Figure imgf000069_0001
el warhead está conectado directamente a un átomo de N en el anillo B como sigue:
Figure imgf000069_0002
el anillo B se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000069_0003
6. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable o el estereoisómero del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reinvindicaciones 1 a 5, en el que
el warhead se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000069_0004
R11, R12 y R13 son cada uno independientemente H o alquilo C1-4.
7. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable o el estereoisómero del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en:
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
8. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable o el estereoisómero del mismo de acuerdo con la reivindicación 4, en el que
el anillo B es un monoheterociclilo saturado de 5-6 miembros que contiene al menos un heteroátomo de N opcionalmente sustituido con 1-3 R6, y el átomo de N en el anillo B se une directamente al warhead.
9. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable o el estereoisómero del mismo de acuerdo con la reivindicación 8, que tiene una estructura como se muestra en la fórmula general (III):
Warhead
Figure imgf000072_0001
R4 es H o alquilo C1-4;
X es N;
R6 se selecciona del grupo que consiste en
(i) hidrógeno,
(ii) hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro o átomo de halógeno,
(iii) alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, (alquil C1-4)2 amino, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alquilsulfonilo C1-4, o alquiltio C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, (alquil C1-4)2 amino, alquilcarbonilamino C1-4, alquilsulfonilamino C1-4 o heterociclilo de 3-8 miembros, en el que el heterociclilo de 3-8 miembros puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilamino C1-4 o (alquil C1-4)2 amino, y
(iv) aminocarbonilo, cianocarbonilo, alquilcarbonilo C 1-4, alquilaminocarbonilo C1-4, aminocarbonilo (alquil C1-4)2, alcoxicarbonilo C1-4, cicloalquilcarbonilo de 3-8 miembros, o heterociclilcarbonilo de 3-8 miembros;
m es un número entero de 1 a 3;
el warhead se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000072_0002
R11, R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo de 3-8 miembros, heterociclilo de 3-8 miembros, arilo de 5-8 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, el alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo de 3-8 miembros, heterociclilo de 3-8 miembros, arilo de 5-8 miembros o heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con un sustituyente, en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, (alquil C1-4)2 amino, alquilcarbonilamino C1-4, alquilsulfonilamino C1-4, y heterociclilo de 3-8 miembros; y R11, R12 y R13 son preferentemente hidrógeno.
10. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable o el estereoisómero del mismo de acuerdo con la reivindicación 9, en el que
R6 se selecciona del grupo que consiste en
(i) hidrógeno,
(ii) hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro o átomo de halógeno,
(iii) alquilo C1-4, o alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, (alquil C1-4)2 amino, alquilcarbonilamino C1-4, alquilsulfonilamino C1-4, o heterociclilo de 3-8 miembros, en el que el heterociclilo de 3-8 miembros puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, carboxilo, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, o (alquil C1-4)2 amino; y
(iv) aminocarbonilo, cianocarbonilo, alquilcarbonilo C1-4, alquilaminocarbonilo C1-4, aminocarbonilo (alquil C1-4)2, alcoxicarbonilo C1-4, cicloalquilcarbonilo de 3-8 miembros, o heterociclilcarbonilo de 3-8 miembros;
m es un número entero de 1 a 3;
el warhead se selecciona del grupo que consiste en
O O
<y V. y ?.
Figure imgf000073_0001
CN , y CF3 ,
R11, R12 y R13 son cada uno independientemente H o alquilo C1-4, y el warhead es preferentemente
Figure imgf000073_0002
11. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable o el estereoisómero del mismo de acuerdo con la reivindicación 10, que tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en:
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
12. Una formulación farmacéutica que contiene el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable o el estereoisómero del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
13. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, que comprende además uno o más segundos agentes terapéuticamente activos, en la que los segundos agentes terapéuticamente activos son antimetabolitos, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores mitóticos, hormonas antitumorales, agentes alquilantes, metales, inhibidores de la topoisomerasa, fármacos hormonales, inmunomoduladores, genes supresores tumorales, vacunas contra el cáncer o anticuerpos y fármacos de molécula pequeña relacionados con puntos de control inmunitario o inmunoterapia tumoral.
14. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable o el estereoisómero del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o la formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 13 para su uso como medicamento.
15. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable o el estereoisómero del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o la formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las
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