KR102239804B1 - 발효인삼을 함유하는 비알콜성 지방간염 예방 또는 개선용 건강기능성식품 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 발효인삼을 함유하는 비알콜성 지방간염 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 상기 조성물은 간 내 염증개선, 간 섬유화 억제 및 간 내 지질 축적 감소 효능 관련 인자를 개선하는, 비알콜성 지방간염 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 발효인삼을 함유하는 비알콜성 지방간염 예방 또는 개선용 건강기능성식품 조성물에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 상기 조성물은 간 내 염증개선, 간 섬유화 억제 및 간 내 지질 축적 감소 효능 관련 인자를 개선하는 비알콜성 지방간염 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물에 관한 것이다.
국내 간질환 사망률은 인구 십만명 당 235명으로 매우 높으며, 40대 사망원인 1위(411명/10만 명), 50대 사망원인 2위(724명/10만 명), 30대 사망원인 3위(10명/10만 명)를 차지하는 등 간질환은 한국 중년층 인구의 주요 사망원인이다.
상기 간질환 중에서 지방간은 정상세포 내에는 존재하지 않는 중성지방이 간 세포 내에 비정상적으로 침착되어 보이는 현상이 나타난 것을 말한다. 정상 간은 약 5%가 지방조직으로 구성되어 있으며 중성지방, 지방산, 인지질, 콜레스테롤 및 콜레스테롤 에스터가 지방의 주요 성분이나, 일단 지방간이 발생하면 대부분의 성분이 중성지방으로 대체되며 중성지방의 양이 간 중량의 5% 이상이면 지방간으로 진단된다.
지방간이 악화되어 간세포 속의 지방 덩어리가 커지면 핵을 포함한 세포의 중요한 구성성분이 한쪽으로 밀려 간세포의 기능이 저하되며, 세포 내에 축적된 지방으로 인하여 팽창된 간세포들이 간세포 사이에 있는 미세 혈관과 임파선을 압박하여 간 내의 혈액과 임파액의 순환에 장애가 생기게 된다. 이렇게 되면 간세포는 산소와 영양공급을 적절히 받을 수 없어 간기능이 저하되는 것이다.
비알콜성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)은 알코올에 의한 간 손상이 아니라, 지방산이 중성지방의 형태로 간의 실질세포 내에 5% 이상 축적된 경우로 정의한다. 병리학적으로는 단순 지방간(simple steatosis)과 염증을 동반한 지방간염(steatohepatitis)으로 분류되는데, 특히, 비알콜성 지방간염은 간세포 내에 지방이 축적되면서 간세포 변성/괴사가 발생하고, 이로 인한 염증 및 간섬유화(liver fibrosis)에 의해 간경화(cirrhosis) 및 간암(liver cancer)으로 발전하게 되기 때문에, 전세계적으로 심각한 질환으로 인식되고 있다.
그러나 이러한 비알콜성 지방간염의 치료에 효과가 입증된 약물이나 치료법은 아직 없다. 따라서 지방간염을 일으키는 기저 질환의 치료가 대부분이며, 운동, 식이요법, 체중감량 등 생활습관의 변화가 필요하고, 그 외에 당뇨 및 인슐린 저항성 치료, 고지혈증 치료, 산화 스트레스의 예방 및 치료, 기타 간 보호 약제를 사용하여 치료하고 있다.
선행기술 대한민국 등록특허 10-1837173호를 살펴보면, 압착 추출법에 의해 추출된 인삼 종자 오일 추출물을 포함하는 비알코올성 지방간 예방 및 치료용 약학 조성물에 대해 기재되어 있다.
그러나 인삼이 아닌 인삼 가공 재배 및 가공 과정에서 폐기되는 인삼 종자 오일 추출물의 효능에 대한 것으로써, 본 발명의 프로바이오틱스와 펙티나아제 효소를 이용한 발효인삼과 다른 소재를 채용하며, 비알코올성 지방간염의 예방 또는 개선 용도에 대해서는 기재하고 있지 않다.
이에 본 발명자는 인삼을 프로바이오틱스와 펙티나아제 효소를 이용한 발효인삼을 제조하여 간 내 염증개선, 간 섬유화 억제 및 간 내 지질 축적 감소 효능을 보유하고, 부작용이 없는 비알콜성 지방간염의 예방 또는 개선용 조성물을 개발함으로써, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 주된 목적은 간 내 염증개선, 간 섬유화 억제 및 간 내 지질 축적 감소 효능와 같은 간 내 염증 관련 인자들을 개선 시킴하는 발효인삼을 함유하는 비알콜성 지방간염 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공하는 데 있다.
본 발명은, 발효인삼을 유효성분으로 함유하는 비알콜성 지방간염 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하여 기술적 과제를 해결하고자 한다.
본 발명은, 상기 발효인삼은 마우스 경구투여 기준으로 100~400 mg/kg을 함유하는 것을 특징으로 하는 비알콜성 지방간염 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하여 기술적 과제를 해결하고자 한다.
본 발명은, 상기 조성물은 간 내 염증개선, 간 섬유화 억제 및 간 내 지질 축적 억제하는 것을 특징으로 하는 비알콜성 지방간염 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하여 기술적 과제를 해결하고자 한다.
본 발명은, 발효인삼은, 인삼을 선정하고 세척하는 제 1단계; 상기 세척된 인삼을 01~1cm로 절단하는 제2단계; 상기 절단된 인삼에 정제수를 혼합하고, 펙티나아제 효소와, 사카로마이세스 세르바찌(Saccharomyces servazzii) 균주를 중량비 기준으로 2:3으로 혼합한 효소균주 혼합물을 접종하여 30~60℃에서 5일간 발효하여 인삼 발효액을 제조하는 제 3 단계; 및 상기 인삼 발효액을 농축, 건조 및 분쇄하여 발효인삼을 제조하는 제4단계를 포함하여 제조되고, 제조된 발효인삼은 ginsenoside-Rg1 18.71mg/g, Re 43.51 mg/g, Rh1(s)+Rg2(s) 40.45 mg/g, Rb2 18.73 mg/g, Rd 10.23 mg/g, Rg3(s) 4.36 mg/g 및 Compound K 23.32 mg/g 을 함유하는 것을 특징으로 하는 발효인삼의 제조방법을 제공하여 기술적 과제를 해결하고자 한다.
이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 따르면 발효인삼은 간 내 염증개선, 간 섬유화 억제 및 간 내 지질 축적 감소 효능을 갖는 것으로 나타났으며, 비알콜성 지방간 관련 세포독성 및 JNK 인산화 감소 및 염증억제 관련 인자들의 개선 효과를 나타내었다. 따라서 본 발명에 따른 발효인삼은 비알콜성 지방간염 예방 또는 개선용 건강기능성식품에 이용될 수 있다.
도 1은 발효인삼의 진세노사이드 측정한 결과를 나타내는 도면이다.
도 2는 발효인삼투여군의 생체 내 비알콜성 지방간염개선 효과를 나타내는 도면이다.
도 3은 발효인삼투여군의 간 내 염증개선 및 섬유화 유전자의 발현 감소 효능을 나타내는 도면이다.
도 4 및 도5는 발효인삼투여군의 간 내 지질축적 감소 효능을 나타내는 도면이다.
도 6은 발효인삼투여군의 간 지질 과산화 및 JNK 인산화 감소를 나타내는 도면이다.
도 7은 발효인삼투여군의 비알콜성 지방간 관련 세포독성 및 염증억제를 나타내는 도면이다.
도 8은 발효인삼에 의한 염증억제를 나타내는 도면이다.
도 2는 발효인삼투여군의 생체 내 비알콜성 지방간염개선 효과를 나타내는 도면이다.
도 3은 발효인삼투여군의 간 내 염증개선 및 섬유화 유전자의 발현 감소 효능을 나타내는 도면이다.
도 4 및 도5는 발효인삼투여군의 간 내 지질축적 감소 효능을 나타내는 도면이다.
도 6은 발효인삼투여군의 간 지질 과산화 및 JNK 인산화 감소를 나타내는 도면이다.
도 7은 발효인삼투여군의 비알콜성 지방간 관련 세포독성 및 염증억제를 나타내는 도면이다.
도 8은 발효인삼에 의한 염증억제를 나타내는 도면이다.
본 명세서 및 청구 범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 안되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.
따라서 본 명세서에 기재된 실시예, 참조예 및 도면에 기술된 사항은 본 발명의 가장 바람직한 일 예에 불과할 뿐이고 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.
본 발명은 발효인삼을 함유하는 비알콜성 지방간염 예방 또는 개선용 건강기능성식품 조성물을 제공한다.
이 때, 상기 조성물은 고농축액이거나 분말이거나 과립형태일 수 있으며, 상기 식품첨가제의 형태는 분말, 과립, 정제, 캡슐, 액상 중 임의의 어느 한 형태를 포함한다.
또한 본 발명의 건강기능성 조성물, 이를 포함하는 건강기능성 식품 또는 식품첨가제는 상기에 열거한 추출물을포함하는 것 이외에, 감미제, 풍미제, 생리활성 성분, 미네랄을 더 포함할 수 있다.
바람직하게는 상기 건강기능성 식품은 음료, 칩류, 면류, 축산가공식품, 수산가공식품, 유가공식품, 발효유식품, 두류식품, 곡류 식품, 미생물발효식품, 제과제빵, 양념류, 육가공류, 산성음료수, 감초류, 허브류 중 어느 하나 또는 하나 이상일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 기능성 음료일 수 있으며, 상기 조성물은 중량대비 1~50 중량부를 포함하는 것이 좋다.
실시예 1. 발효인삼(GBCK25)의 제조
인삼는 General Bio Co., Ltd. (Jeollabukdo, General Bio Co., Korea)에서 구입하여 표준화된 절차로 인삼의 발효하였다. 인삼 발효 과정은 다음과 같은 새로운 미생물 균주를 사용하여 수행되었다. Saccharomyces servazzii GB-07 및 펙티나아제 효소를 5 일간 투여 하였다.
즉, 새로운 진균 Saccharomyces servazzii GB-07 및 펙티나아제 효소와 5 일간 복합 발효함으로써, 진세노사이드가 생체 내 흡수되기 용이한 compound K로 전환 되었다.
1) 인삼을 선정하고 세척하는 제 1단계;
상기 인삼 발효에 사용되는 인삼은 고려인삼(Panax ginseng CA Meyer), 화기삼(Panax quinquefolium), 전칠삼(Panax notoginsneng), 죽절삼(Panax japonicum), 삼엽삼(Panax trifolium), 히말라야삼(Panax pseudoginseng), 베트남 삼(Panax vietnamensis) 중의 하나 이상을 포함하되, 산삼, 수삼, 홍삼, 백삼, 미삼, 인삼 잎, 인삼열매, 홍삼추출물, 산삼줄기세포, 산삼캘러스, 인삼줄기세포, 인삼캘러스, 산삼배양근, 부정근, 장뇌삼 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 바람직하게는 인삼은 4~6년근 수삼을 선정하여 세척한다.
2) 상기 세척된 인삼을 01~1cm로 절단하는 제2단계;
상기 세척된 인삼을 01~1cm 로 절단하는 단계이다. 상기 절단을 통해 효소균주 혼합물을 접종하여 발효할 경우, 접촉면적이 증가하여 발효효율이 증진된다.
3) 상기 절단된 인삼에 정제수를 혼합하고, 펙티나아제 효소와, 사카로마이세스 세르바찌(Saccharomyces servazzii) 균주를 중량비 기준으로 2:3으로 혼합한 효소균주 혼합물을 접종하여 30~60℃에서 5일간 발효하여 인삼 발효액을 제조하는 제 3 단계;
상기 절단된 인삼에 정세수를 혼합하여 반응액을 제조한다. 그리고, 펙티나아제(pectinase)계열에서 선택된 효소와, 사카로마이세스 세르바찌(Saccharomyces servazzii) 균주 GB-07을 포함하는 효소균주 혼합물을 상기 반응액에 접종하고, 배양하는 배양단계를 포함하여 발효 인삼을 제조한다.
상기 펙티나아제 계열의 효소는 사이톨라제 피씨엘5(Cytolase PCL5), 피-플로(Pyr-Flo), 라피다아제 씨80맥스 (Rapidase C80Max), 옵티빈 매쉬(Optivin Mash) 및 스미자임 에이씨(Sumyzyme AC)로 이루어진 군에서 선택된 1종을 효소를 사용한다.
바람직하게는 사이톨라제 피씨엘5(Cytolase PCL5), 피-플로(Pyr-Flo), 라피다아제 씨80맥스 (Rapidase C80Max), 옵티빈 매쉬(Optivin Mash) 및 스미자임 에이씨(Sumyzyme AC)로 이루어진 군에서 선택된 1종을 효소와, 사카로마이세스 세르바찌(Saccharomyces servazzii) 균주 GB-07를 1~3:1~3로 혼합하여 제조한 효소균주를 제조한다.
상기 절단된 인삼에 정제수를 혼합하고, 효소균주 혼합물을 접종하여 30 ~ 60 ℃에서 5일 간 발효한다 효소균주 혼합물을 10~20중량부 접종하여 발효한다.
4) 상기 인삼 발효액을 농축, 건조 및 분쇄하여 발효인삼을 제조하는 제 4단계
상기 인삼 발효액 농축방법은 진공농축, 저온 진공농축의 방법으로 추출물을 농축하는 단계이다. 건조 방법은 저온진공건조는 건조기 내부의 압력을 진공으로 유지하고, 온도를 5~15℃ 정도로 조절하여 건조하는 방법으로, 추출성분의 변성이 없고, 맛과 향도 소실되지 않는다 또한, 냉풍건조, 열풍건조, 동결건조, 원적외선 건조, 감압건조의 방법이 이용될 수도 있다.
분쇄방법은 일정크기로 분말화하여 인삼분말을 완성하는 단계로서, 상기 건조된 인삼 발효액을 커터밀 (cutter mill), 제트밀(jet mill), 하이제트밀(hi jet mill)을 이용하여 분말화하여 인삼발효분말을 완성하게 된다.
실험예 1. 발효인삼의 진세노사이드 분석
발효인삼을 120.0mM NaCl, 1.2mM MgSO4, 4.8mM KCl, 1.2mM KH2PO4, 25mM NaHCO3, 11.0mM 글루코스 및 25mM CaCl2로 이루어진 변형 된 Krebs-Henseleit (KH) 완충액에 용해시켰다.
HPLC 분석은 YL 9100 HPLC system이 사용되었고, YMC-Triart C18 컬럼(길이250mm, 내경 46mm)이 사용되었다 검출기의 검출파장은 UV 230nm, 컬럼온도는 35℃에서 분석되었고, 이동상(mobile phase)은 아세토니트릴과 물을 사용하여 유속(flow rate) 08mL/min으로 분석되었다. 실험을 위한 모든 시약은 Sigma Aldrich (St. Louis, MO, USA)에서 구입하여 사용하였다.
도 1은 발효인삼의 진세노사이드 측정한 결과를 나타내는 도면이다.
발효인삼의 진세노사이드를 측정한 결과, 상기 발효인삼에서의 ginsenosides의 함량은 ginsenoside-Rg1 18.71 mg/g, Re 43.51 mg/g, Rh1(s)+ Rg2(s) 40.45 mg/g, Rb2 18.73 mg/g, Rd 10.23 mg/g, Rg3(s) 4.36 mg/g, CK 23.32 mg/g 및 소량의 기타 진세노사이드가 측정되었다.
실험예 2. 비알콜성 지방간염 개선 효능 평가
1-1. 실험방법
1) 실험동물
수컷 6 주령의 C57BL/6 야생형 마우스를 Samtako Bio Korea (O-San, Korea)에서 구입하여 본 연구에 사용 하였다. 표준 조건 (24 ±3 ℃, 습도 50 ~ 5 %)하에 쥐를 넣고 멸균 정상식이 (ND)와 물을 섭취시켰다. 전북 대학교 (전주, 한국)의 "기관 동물 관리 및 사용위원회 지침"에 따라 실험실 동물 관리 원칙을 준수하였다.
유도하기 위해 12 주 동안 정상식이 (ND) 또는 WD식이 (WD)를 먹였다. WD식이는 high in fat (40 kcal%), fructose (20 kcal%), and 2% cholesterol로 구성되어 있는 식이 대조군이다.
실험군은 발효인삼을 1 일 1 회 10 mg/kg, 20 mg/kg, 100 mg/kg, 200 mg/kg 또는 400 mg/kg의 용량으로 경구 투여 하였다.
발효인삼을 초음파 처리를 통해 증류수에 용해시키고 각 WD식이 요법 군에서 12 주 동안 1 일 1 회 경구 투여 하였다.
2) 조직 병리학 적 분석
10 % 중성 완충 포르말린 용액으로 조직을 고정시킨 후, 간 조직을 표준 프로토콜을 사용하여 파라핀에 최종적으로 삽입시켰다.
HM-340E 마이크로톰 (Thermo Fisher Scientific Inc., Waltham, MA, USA)을 사용하여 조직 절편 (6 mm)을 준비하고, 표준 방법에 따라 헤 마톡 실린 및 에오신 (H&E)으로 염색하였다.
간 절편의 조직 병리학 적 분석은 광학 현미경 (BX-51 현미경; Olympus Corp., Tokyo, Japan)을 사용하여 수행 하였다.
3) 비알콜성 지방간 질환(NAFLD)
NASH(Nonalcoholic steatohepatitis)의 중증도를 확인하기 위해 H & E로 염색 된 간 절편을 NAFLD activity score (NAS) 시스템으로 평가하였다.
이 시스템은 지방증의 정도 (0-3), 소엽의 염증 (0-3), 그리고 간세포의 퇴화 (0-2)을 고려 하였다. 이 점수의 합인 NAS는 NAFLD 및/또는 NASH의 심각성을 나타낸다.
4) Oil Red O staining
Oil Red O 염색 키트 (Scytek Lab., Logan, UT, USA)를 사용하여 간세포의 지질 축적을 측정하였다.
간략히 설명하면, 간 절편을 실온에서 5 분 동안 propylene glycol로 세척하고, 가열 된 (60 ℃) Oil Red O 용액으로 20 분 동안 염색하고, hematoxylin으로 1 분간 대조 염색 하였다. 광학 현미경을 사용하여 Oil Red O staining 분석 및 디지털 이미지 소프트웨어 (analySIS TS, Olympus Corp.)로 진행하였다.
5) 혈청 및 간 생화학 측정
간 손상은 AM101-K spectrophotometric assay kit (ASAN Pharmaceutical, Hwasung, Korea)로 aspartate aminotransferase (AST)와 alanine aminotransferase (ALT)의 혈청 농도를 측정하여 평가 하였다.
간 지방 축적은 트리글리세리드 (TG)와 총 콜레스테롤 (TC) 함량을 AM202-K 분광 광도계 분석 키트 (ASAN Pharmaceutical)로 측정 하였다. 샘플의 흡광도는 EMax 분광 광도계 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA)를 사용하여 490 nm 또는 550 nm의 파장에서 정량화하였다.
6) 정량 실시간 중합 효소 연쇄 반응
하이브리드 -R RNA 정화 키트 (GeneAll Biotechnology Co., Ltd., Seoul, Korea)를 이용하여 간 조직으로부터 RNA를 추출 하였다.
RNase 억제제 (TOYOBO, Osaka, Japan)를 함유하는 DNase I로 배양 한 후, 제조사의 지시에 따라 샘플을 ReverTra Ace qPCR RT Master Mix (TOYOBO)를 사용하여 전사시켰다. SYBR Green을 사용하여 CFX96 Real-Time PCR Detection System (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA)에서 정량적 실시간 폴리 메라 이제 연쇄 반응 (qRT-PCR) 반응이 완료된 후 용융 곡선 분석에 의해 특이성을 확인 하였다. 상대적 정량화는 ribosomal protein lateral stalk subunit P0 (RPLP0)의 값으로 정규화함으로써 수행되었다.
7) 세포 배양 및 쿠퍼세포 분리
alpha mouse liver 12 (AML12) 세포주는 전남 대학교의 최흥식 교수가 제공하였다.
AML12 세포는 10 % FBS, Insuline Transferrine Seleniume Pyruvate, 40 ng/mL, 100IU/mL 페니실린 및 100mg/mL 스트렙토 마이신을 포함하는 DMEM으로 배양 배지를 제조하여 5 % CO2 배양기에서 37 ℃로 배양 하였다. 시험 관내 실험을 위해, 세포를 무혈청 배지에서 24h 배양 하였다.
배양 후, 세포를 palmitic acid 또는 24 시간 동안 발효인삼(1mg / mL, 2mg / mL 및 4mg / mL)의 처리와 함께 자극 하였다.
Murine monocyte/macrophage cell line RAW264.7은 American Type Culture Collection (Rockville, MD, USA)에서 구입하였으며, 10 % FBS, 100IU /mL 페니실린를 포함한 DMEM (WELGENE Inc.)으로 5% CO2 배양기에서 37 ℃로 배양 하였다.
Kupffer 세포 (KCs)를 분리하였다. 간략하게, 마우스 간을 70 % 및 40 % Percoll 으로 원심분리하여 두개의 층으로 분리된다. 계면에서 세포를 채취하여 항 -F4 / 80 항체를 이용한 자성 세포 선별법을 이용하여 KC를 적극적으로 선별 하였다. 1 mg/mL LPS의 처리에 의해 염증을 유발하고, 24 시간 동안 발효인삼을 처리하였다.
8) 세포 생존율 분석
세포를 96- 웰 플레이트 (1X10⁴ cell/well)에 접종하고 24 시간 동안 무혈청 배지에 부착시켰다. 24 시간 후, 발효인삼을 0~400㎍/ml 로 24 시간 동안 세포를 처리 한 후, CellTiter 96을 사용하여 세포 생존력을 측정 하였다. 흡광도는 전술 한 분광 광도계를 사용하여 490 nm에서 정량화 하였다.
9) 세포 내 TG 측정
세포 내 TG의 수준을 측정하기 위해, 세포를 96- well 에 접종 한 다음, 발효인삼을 0~400㎍/ml 로 24 시간 동안 배양 하였다. 24 시간 배양 한 후, 배지를 제거하고 세포를 인산염 완충 식염수로 여러 번 세척 하였다. 인산 완충 식염수를 완전히 제거한 후, 10 mL 디메틸술폭시드를 1 분 동안 첨가하여 각 웰에서 세포 내 TG를 추출 하였다. 시료의 흡광도는 파장 550 nm에서 측정하였다.
10) Malondialdehyde assay
간 조직에서의 지질 과산화를 평가하기 위해, oxalSelect TBARS Assay Kit를 사용하여 malondialdehyde (MDA)의 형태로 thiobarbituric acid(TBARS)을 측정 하였다.
11) Western blot assay
간 조직 또는 세포를 추출 완충액으로 얼음에서 30 분 동안 직접 용해시켰다. 단백질 농도는 제조사의 프로토콜에 따라 Pierce BCA Protein Assay Kit을 사용하여 측정하였다.
dodecyl sulfateepolyacrylamide 겔 전기 영동 후, 젤을 polyvinylidene difluoride membrane으로 옮긴 다음, 실온에서 1 시간 동안 0.05 % Tween-20을 함유하는 Tris-buffered saline 중 5 % FBS로 블로킹 시켰다.
1 차 항체를 블로킹 용액으로 1 : 1,000으로 희석하고 밤새 4 ℃에서 배양 하였다. CYP2E1 (Abcam, Cambridge, UK), c-Jun N-terminal kinase (JNK), phospho JNK (pJNK) 및 b-actin에 특이적인 항체를 사용하였다.
2 차 horseradish peroxidase-conjugated IgG 항체를 사용하여 polyvinylidene difluoride membranes의 항원 항체 복합체를 검출 하였다.
Immunoblot 이미지를 ImageQuant LAS 500으로 시각화했습니다. ImageQuant TL 소프트웨어를 사용하여 단백질 밴드의 발현 수준을 정량화 하였다.
12) 효소 면역 분석법
간세포 염증성 사이토 카인을 측정하기 위해, 단백질을 추출 하였다. ELISA 키트(e-Bioscience , San Diego, CA, USA)를 사용하여 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α), 인터루킨 -6 (IL-6) 및 IL-1 베타 (IL-1b)의 단백질 수준을 측정 하였다. 450 nm에서의 흡광도를 측정 하였다.
1-2. 실험결과
1) 발효인삼투여군에서 비알콜성 지방간염 개선 효능
도 2는 발효인삼투여군의 생체 내 비알콜성 지방간염개선 효과를 나타내는 도면이다.
도 2에서 (A) H&E로 염색 된 간 절편, (B) 체중과 간 중량변화, (C) NAFLD 관련인자 측정, (D) 비알콜성 지방간염으로 인한 간 손상과 지질 축적관련 인자를 측정하여 나타내었다.
WD 식이 마우스에서 발효인삼을 투여한 결과, 간세포 내 지방 축적과 염증이 감소하는 것을 확인 할 수 있었다.
또한, WD 식이 마우스는 대조군에 비교하여 증가된 체중을 보였으나, 발효인삼의 투여로 인해 체중이 감소하여 유의미한 차이는 없다. 이에 따라 간중량을 측정한 결과, 대조군에 비하여 WD 식이 마우스에서 증가하였고, WD 식이 마우스에 발효인삼을 투여한 결과, 간 중량이 대체적으로 감소하였다.
비알콜성 지방간염과 관련된 지방증, 염증 및 발열 변성 정도와 관련된 NAS는 발효인삼 농도에 관계없이 WD 투여 마우스와 비교하여 발효인삼투여된 WD 투여 마우스에서 유의하게 감소하였다.
또한, 지방간 내 효소활성을 측정한 결과, ALT는 발효인삼 투여에 의해 유의하게 감소하였다.
조직 병리학적 분석결과, 간 내 TC 및 TG 는 발효인삼 투여량에 따라 감소하였다.
따라서, 이 결과는 비알콜성 지방간염에 의한 간 손상이 발효인삼을 섭취함으로써, 유의하게 감소함으로 비알콜성 지방간염을 예방 또는 개선하는 건강기능성 식품 조성물로 이용될 수 있다.
2) 비알콜성 지방간염 관련 염증 및 간내 섬유화 개선 효과
도 3은 발효인삼투여군의 간 내 염증개선 및 섬유화 유전자의 발현 감소 효능을 나타내는 도면이다.
비알콜성 지방간염에 의한 간 내 염증 및 간의 섬유화에 대한 발효인삼의 영향을 조사하기 위해, qRT-PCR을 사용하여 관련된 간 유전자의 mRNA 발현을 측정하였다.
TNF-α의 mRNA 발현은 발효인삼을 투여한 WD 식이 마우스의 간 조직에서 유의하게 감소하였다.
IL-6의 간 mRNA 수치는 모든 농도의 GBCK25를 투여 한 WD 식이 마우스에서 현저히 감소했다. 이들은 IL-1β의 간 mRNA 수준에서 관찰되지 않았다.
그러나, 이들 염증성 사이토카인은 발효인삼을 투여한 WD 식이 마우스의 간 조직에서 유의하게 감소 하였다.
발효인삼 투여에 의해 비알콜성 지방간염으로 인한 염증이 감소하였으며, 간의 섬유화와 관련된 α-SMA, metalloproteinase -1 (TIMP-1)의 mRNA 발현, Col-1 의 mRNA 발현이 감소하였다.
따라서 이는 WD 식이 마우스는 비알콜성 지방간염에 의한 염증 및 섬유화에 관련하여 개선되는 것을 확인할 수 있다.
3) 간세포 지질 축적 감소 효능
도 4 및 도 5는 발효인삼투여군의 간 내 지질축적 감소 효능을 나타내는 도면이다.
발효인삼의 투여가 간 지방증에 영향을 미치는지 평가하기 위해 간 조직 부분에서 Oil Red O 염색하여 측정하였다.
그 결과, 대조군에 대비하여 WD 식이 마우스에서 간 내 지방증이 확인 되었고, 발효인삼 투여군에서 농도의존적으로 지방이 감소하였다.
이에 따라 지방산 합성 효소 (FAS), 아세틸 CoA 카르 복실 라아아제 (ACCa), 디아 실 글리세롤 O- 아실 트랜스퍼 라제 1 (DGAT1)의 간 내 지방합성 유전자의 mRNA 발현을 측정하였다.
발효인삼이 투여된 군에서 ACCa의 유의하게 감소하였으며, 간내 TG는 VLDL (very-low-density lipoprotein) 입자와 함께 저장되거나 방출되기 때문에,microsomal TG transfer protein (MTP) 및 apolipoprotein B (ApoB)와 같은 VLDL 합성관련 유전자를 측정하였다.
또한, 지방산 산화 관련 유전자 carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT1), CYP2E1, CYP3A11, CYP4A10을 측정 하였다.
그 결과, CYP2E1의 발현 수준은 발효인삼 투여군에서 용량 의존적으로 유의하게 감소하였다.
특히 발효인삼 투여군의 마우스 간에서 CYP2E1 단백질이 감소하는 것을 확인 할 수 있다.
종합적으로 말하자면, 이러한 결과는 비알콜성 지방간염에 의한 지질축적을 발효인삼을 섭취함으로써, 감소할 수 있을 것으로 사료된다.
4) 간세포 산화 스트레스 및 JNK 인산화 감소 효능
도 6은 발효인삼투여군의 간 지질 과산화 및 JNK 인산화 감소를 나타내는 도면이다.
비알콜성 지방간염에 의해 간세포 내 지질 과산화되거나, 지방세포가 손상될 수 있으므로, MDA를 측정하여 지질 과산화의 수준을 평가했다.
그 결과, 발효인삼 투여군에서 간의 MDA 는 억제되는 것을 확인 할 수 있었으며, 이는 지방간염에 의한 간세포의 지질 과산화와 지방세포의 손상을 발효인삼이 억제하는 것으로 사료된다.
지질 과산화에 의한 간세포 손상에 대한 발효인삼의 영향을 확인하기 위해, 자유 지방산 (FFA)에 의해 유발 된 간세포 지단백증에서 JNK 인산화에 미치는 영향을 분석하였다.
비알콜성 지방간염 유발군인 WD 식이군에서 JNK 인산화 되었으나, 발효인삼을 투여함으로써, 농도의존적으로 감소하였다. 감소된 CYP2E1 매개 지질 과산화는 세포 손상을 유도하는 세포 JNK 경로와 관련되어 있다.
따라서 발효인삼이 마우스에서 비알콜성 지방간염에 의한 지방 독성에 대해 보호 활성을 갖는 것으로 사료된다.
5) 지방간세포 내 산화 및 간 염증 억제 효능
도 7은 발효인삼투여군의 비알콜성 지방간 관련 세포독성 및 염증억제를 나타내는 도면이다.
도 8은 발효인삼에 의한 염증억제를 나타내는 도면이다.
비알콜성 지방간 관련 간세포 손상 및 염증에 대한 발효인삼의 효과를 명확하게 입증하기 위해, PA 또는 LPS 자극에 따라 AL12 또는 RAW 264.7 세포 수준에서 실험을 수행 하였다.
AML12 세포에서 세포 내 독성을 나타내지 않는 발효인삼의 농도를 측정한 뒤, PA 처리 된 AML12 세포에서 세포 손상 및 지질 축적에 대한 발효인삼의 영향을 평가 하였다.
그 결과, 발효인삼 처리 군에서 세포 내 TG 감소, 지질 발생 FAS 및 ACCa의 mRNA 발현 수준을 유의하게 감소시켰다.
이 효과는 CYP2E1의 mRNA 발현 수준에서도 관찰되었으며, 발효인삼의 간 지방증과 CYP2E1 매개 산화 스트레스를 감소시켜 결과적으로 비알콜성 지방간염의 중증도를 감소 시킨다는 것을 나타낸다.
웨스턴 블랏 분석 결과, CYP2E1 및 pJNK의 단백질 수준이 발효인삼 처리로 PA 처리 된 AML12 세포에서 감소되었다.
RAW264.7 세포 및 원발성 KC에서 세포 독성을 나타내지 않는 발효인삼의 농도를 측정 한 후, LPS 처리 RAW264.7 세포 및 원발성 KC에서 발효인삼의 처리에 의해 염증 전 유전자의 mRNA 발현 수준이 유의하게 감소 하였다.
상기 실험 결과, 발효인삼은 지질 축적, 산화 스트레스 매개 세포 손상 및 염증에 영향을 줌으로써 비알콜성 지방염의 중증도를 개선한다.
Claims (1)
- 인삼을 선정하고 세척하는 제1단계;
상기 세척된 인삼을 0.1~1cm로 절단하는 제2단계;
상기 절단된 인삼에 정제수를 혼합하고, 펙티나아제 효소와, 사카로마이세스 세르바찌(Saccharomyces servazzii) 균주를 중량비 기준으로 2:3으로 혼합한 효소균주 혼합물을 접종하여 30~60℃에서 5일간 발효하여 인삼 발효액을 제조하는 제3 단계; 및
상기 인삼 발효액을 농축시킨 다음, 5~15℃의 온도로 저온진공건조시키고, 분쇄하여 발효인삼을 제조하는 제4단계를 통해 제조되는 발효인삼을 유효성분으로 함유하는 비알콜성 지방간염 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 있어서,
상기 발효인삼은,
진세노사이드 Rg1 18.71 mg/g, Re 43.51 mg/g, Rh1(s)+ Rg2(s) 40.45 mg/g, Rb2 18.73 mg/g, Rd 10.23 mg/g, Rg3(s) 4.36 mg/g 및 Compound K 23.32 mg/g을 포함하고,
C57BL/6 마우스 기준으로 200 mg/kg의 농도로 경구투여함으로써 비알콜성 지방간염 관련 염증 유전자의 발현을 감소시키고, 간 내 염증을 개선하며, 간 섬유화를 억제하고, 간 내 지질 축적 감소 효능을 갖는 것을 특징으로 하는,
비알콜성 지방간염 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
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