KR102235269B1 - 내염성 다공성 매체 - Google Patents

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Abstract

다공성 지지체 및 가교된 중합체 코팅을 포함하는 다공성 매체, 예를 들어 비드, 섬유 또는 막이 개시되며, 상기 가교된 중합체 코팅의 중합체는 적어도 1종의 중합된 단량체 (A), 적어도 1종의 중합된 단량체 (B), 적어도 1종의 중합된 단량체 (C)를 포함하고, 단량체 (A) 내지 (C)는 본원에 정의된 바와 같다. 또한, 다공성 매체의 제조 방법 및 목적하는 단백질 및 1종 이상의 음으로 하전된 종을 함유하는 유체의 처리 방법 또는 마이크로전자 산업에 사용되는 유기 용매로부터 금속을 제거하는 방법이 개시된다.

Description

내염성 다공성 매체{SALT TOLERANT POROUS MEDIUM}
단일클론 항체 (mAb)의 생산 및 이의 정제는 공정의 높은 비용으로 인하여 지속적으로 문제점을 제기한다. 높은 비용에 기여하는 것은 생체분자들이 단리 동안 거칠 필요가 있는 여러 정제 단계들이다. 예를 들어, 정제 단계들 중 하나는 단백질 A 친화성 크로마토그래피이며, 여기서 스태필로코컬 단백질 에이(Staphylococcal protein A)는 약물 분자의 활성 영역인 Fab 영역과의 최소의 상호작용 및 높은 선택성을 가지면서 하위부류 1, 2 및 4의 IgG 분자와 결합한다. 생명공학 시장이 빠르게 성장함에 따라, 생물제제(biologic)를 시기적절한 공간에 그리고 감소된 비용으로 시판함에 있어서, 이러한 정제 단계에서의 개선은 더욱 바람직하며 더욱 가치 있는 것이 되고 있다.
단백질 정제 동안, 이온 교환기 매체를 사용하는 폴리싱(polishing) 단계는, 상기 매체가 불순물에 선택적일 뿐만 아니라, 예를 들어 최대 15 mS/cm 이상의 높은 염 전도도(salt conductivity)를 갖는 공급원료에 내성일 것을 요구한다.
상술한 것은, 불순물에 선택적일 뿐만 아니라 높은 염 전도도를 갖는 공급원료에 내성인 이온 교환기 매체에 대한 충족되지 않은 필요성이 존재함을 나타낸다.
또한, 마이크로전자 습식 식각 화학물질 (WEC; wet etching chemicals)로부터 및 리소그래피 공정에서 미량의 금속 이온을 효과적으로 제거할 수 있는, 마이크로전자 산업에 사용하기 위한 이온 교환기 매체에 대한 충족되지 않은 필요성이 존재한다.
본 발명은 음전하를 갖는 가교된 중합체를 포함하는 다공성 매체, 예를 들어 비드, 섬유 및 막을 제공한다. 상기 매체는 내염성 특성, 및 10 CV/min의 유량에서 최대 170 mg/mL의, 생물제제(biologic), 항체 및/또는 단백질, 예를 들어 IgG에 대한 높은 동적 결합 용량 (DBC; dynamic binding capacities)을 갖는다. 다공성 매체는 또한, 유기 용매, 예를 들어 마이크로전자 산업에 사용되는 유기 용매 중에 존재하는 금속을 제거하기 위한 높은 용량을 갖는다.
도 1은 본 발명의 일 구현예에 따른 다공성 매체, 예를 들어 막의 제조를 도식적으로 나타낸다.
도 2는 본 발명의 또 다른 구현예에 따른 다공성 매체, 예를 들어 막의 제조를 도식적으로 나타낸다.
도 3은 폴리(아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트-co-(아미노프로필)메타크릴아미드-co-N,N-디메틸아크릴아미드) 샘플의 주입에 대한 삼중 검출 용리 프로파일을 나타내며, 여기서 1은 굴절률 (RI)을 나타내고, 3은 점도를 나타내고, 2는 직각 레이저 광 산란 (RALS; right angle laser light scattering) 데이터를 나타내고, 4는 log MW를 나타낸다.
도 4는 본 발명의 일 구현예에 따른 폴리(아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트-co-(아미노프로필)메타크릴아미드-co-N,N-디메틸아크릴아미드) 샘플의 주입으로부터 얻어진 MW 분포 플롯의 오버레이(overlay)를 나타내며, 여기서 1은 정규화된 중량 분율 (WF/dlog MW)을 나타내고, 2는 누적 중량 분율을 나타내고, 3은 마크-호윈크-사쿠라다(Mark-Houwink-Sakurada) 플롯 (log([η]) 대 log(M))을 나타낸다.
도 5는 상이한 염 농도에서의, 실시예 8에 따른 다공성 막의 IgG 10% 파과(breakthrough) DBC를 나타낸다.
도 6은 도 5에 예시된 다공성 막의 IgG 10% 파과 DBC (중실 흑색 막대) 대 상업적으로 입수가능한 막 Natrix Sb-HD의 파과 성능 (회색 막대)을 나타낸다.
도 7은 실시예 8의 다공성 막의 미량의 금속 제거 효율을 나타낸다.
본 발명은, 다공성 지지체 및 가교된 중합체 코팅을 포함하는 내염성 다공성 매체를 제공하며, 여기서 가교된 중합체 코팅은 적어도 1종의 중합된 단량체 (A), 적어도 1종의 중합된 단량체 (B) 및 적어도 1종의 중합된 단량체 (C)를 포함하고,
상기 단량체 (A)는 하기 화학식을 갖고,
CH2=C(R1)-C(=O)-NH-(CH2)n-N'R2R3 (여기서, n은 1 내지 6임),
상기 단량체 (B)는 하기 화학식을 갖고,
CH2=C(R4)-C(=O)-NR5R6
상기 단량체 (C)는 하기 화학식을 갖고,
CH2=C(R8)-C(=O)-NH-C(R7)2-(CH2)m-X (여기서, m은 1 내지 3이고, X는 SO3H 또는 COOH임)
상기 식에서,
R1, R4 및 R8은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고,
R2, R3, R5, R6 및 R7은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C1-C 알콕시 C1-C 알킬 또는 트리페닐메틸이다.
일 구현예에서, R1은 C1-C6 알킬이고, R4는 H이다. 또 다른 구현예에서, R1은 C1-C6 알킬이고, R4는 H이고, R8은 H이다.
본원 전체에 걸쳐 C1-C6 알킬 기는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가질 수 있고; 알킬 기는 선형 또는 분지형일 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, n-헥실, 2-메틸펜틸 및 3-메틸펜틸을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, R1은 메틸이다.
임의의 상기 구현예에서, R2 및 R3은 H이고, R5 및 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
임의의 상기 구현예에서, R2 및 R3은 H이고, R5 및 R6은 메틸이다.
임의의 상기 구현예에서, R2, R3, R5 및 R6은 독립적으로 H, 메틸, 페닐, 메톡시 메틸 또는 트리페닐메틸이다.
특정 구현예에서, R2 및 R3은 H이고, R5 및 R6은 독립적으로 메틸, 페닐, 메톡시 메틸 또는 트리페닐메틸이다.
임의의 상기 구현예에서, R7은 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
임의의 상기 구현예에서, 공중합체는 1종의 중합된 단량체 (A), 1종의 중합된 단량체 (B) 및 1종의 중합된 단량체 (C)를 포함한다.
임의의 상기 구현예에서, 공중합체는 1종의 중합된 단량체 (A), 1종의 중합된 단량체 (B) 및 2종의 상이한 중합된 단량체 (C)를 포함한다.
임의의 상기 구현예에서, 중합된 단량체 (C) 중 하나에서의 X는 SO3H이고, 나머지 중합된 단량체 (C)에서의 X는 COOH이다.
일 구현예에서, 매체는 다공성 막이다.
또 다른 구현예에서, 매체는 비드 또는 섬유이다.
다공성 매체에 사용하기 위한 이온 교환 중합체는, 예를 들어 하기의 단량체의 임의의 적합한 조합으로부터 제조될 수 있다:
- N,N-디메틸아크릴아미드, N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드 및 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트,
- 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트, N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드 및 N-이소프로필아크릴아미드,
- 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트, N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드 및 tert-부틸아크릴아미드,
- 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트, N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드 및 에틸아크릴아미드,
- 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트, N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드 및 페닐아크릴아미드,
- 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트, N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드 및 디에틸 아크릴아미드,
- 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트, N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드 및 N-(이소부톡시메틸)아크릴아미드,
- 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트, N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드 및 N-(트리페닐메틸)아크릴아미드,
- 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트, N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드 및 N,N-디메틸아크릴아미드,
- 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트, N-(2-아미노에틸)메타크릴아미드 및 N-이소프로필아크릴아미드,
- 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트, N-(2-아미노에틸)메타크릴아미드 및 tert부틸 아크릴아미드,
- 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트, N-(2-아미노에틸)메타크릴아미드 및 페닐아크릴아미드,
- 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트, N-(2-아미노에틸)메타크릴아미드 및 디에틸 아크릴아미드,
- 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트, N-(2-아미노에틸)메타크릴아미드 및 에틸 아크릴아미드,
- 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트, N-(2-아미노에틸)메타크릴아미드 및 N-(이소부톡시메틸)메타크릴아미드,
- 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트, N-(2-아미노에틸)메타크릴아미드 및 N-(트리페닐메틸)아크릴아미드, 및
- 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트, N-(2-아미노에틸)메타크릴아미드 및 N,N-디메틸아크릴아미드.
본 발명은, 구현예에서, 하기 중 하나 이상을 제공한다:
- 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트, N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드 및 N-디메틸아크릴아미드를 포함하는 삼원공중합체(terpolymer),
- 아크릴산, N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드 및 N-디메틸아크릴아미드를 포함하는 삼원공중합체,
- 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트, N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드 및 N-디메틸아크릴아미드를 포함하며, 삼원공중합체의 1급 아민 모이어티를 사용하여 매체 상에 가교된 삼원공중합체,
- 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트, 아미노 알킬 메타크릴아미드 및 N-디메틸아크릴아미드를 포함하며, 삼원공중합체의 1급 아민 모이어티를 사용하여 매체 상에 가교된 삼원공중합체,
- 아크릴산, N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드 및 N-디메틸아크릴아미드를 포함하며, 삼원공중합체의 1급 아민 모이어티를 사용하여 매체 상에 가교된 삼원공중합체,
- 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트, N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드, N-디메틸 아크릴아미드 또는 임의의 알킬아크릴아미드, 예를 들어 N-tert-부틸 아크릴아미드, N-페닐아크릴아미드, N-디에틸아크릴아미드, N-이소프로필아크릴아미드, N-에틸아크릴아미드, N-디에틸메타크릴아미드, N-(이소부톡시메틸) 메타크릴아미드 및 N-(트리페닐메틸)메타크릴아미드를 포함하며, 삼원공중합체의 1급 아민 모이어티를 사용하여 매체 상에 가교된 삼원공중합체,
- 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트, N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드, N,N-디메틸 아크릴아미드 또는 임의의 알킬아크릴아미드, 예를 들어 N-tert-부틸 아크릴아미드, N-페닐아크릴아미드, N,N-디에틸아크릴아미드, N-이소프로필아크릴아미드, N-에틸아크릴아미드, N,N-디에틸메타크릴아미드, N-(이소부톡시메틸)메타크릴아미드 및 N-(트리페닐메틸)메타크릴아미드를 포함하며, 삼원공중합체의 1급 아민 모이어티를 사용하여 매체 상에 가교된 삼원공중합체로부터 얻어진 내염성 이온-교환 다공성 막으로서, 예를 들어 단일클론 항체의 포획, 단일클론 항체의 폴리싱 또는 바이러스 벡터 정제에 유리하게 사용될 수 있는 내염성 이온-교환 다공성 막,
- 다공성 막 상에 코팅된 삼원공중합체의 내염성 특성이 유리하게는 삼원공중합체의 알킬 아크릴아미드 부분에 의해 부여된, 내염성 이온-교환 다공성 막,
- 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트, N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드, N-디메틸 아크릴아미드 또는 임의의 알킬아크릴아미드, 예를 들어 N-tert-부틸 아크릴아미드, N-페닐아크릴아미드, N,N-디에틸아크릴아미드, N-이소프로필아크릴아미드, N-에틸아크릴아미드, N,N-디에틸메타크릴아미드, N-(이소부톡시메틸)메타크릴아미드 및 N-(트리페닐메틸)메타크릴아미드를 포함하며, 1급 아민 모이어티를 사용하여 매체 상에 가교되어, 예를 들어 유리하게는 Micro E 용매 중 미량의 금속 오염물질의 포획에 사용될 수 있는 양이온-교환 다공성 막을 형성하는 삼원공중합체,
- 아크릴산, N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드 및 N-디메틸 아크릴아미드를 포함하는 삼원공중합체,
- 아크릴산, N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드 및 N,N-디메틸 아크릴아미드를 포함하며, 삼원공중합체의 1급 아민 모이어티를 사용하여 매체 상에 가교된 삼원공중합체,
- 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트, N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드, N,N-디메틸아크릴아미드 및 N-tert-부틸 아크릴아미드를 포함하는 사원공중합체(tetrapolymer),
- 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트, N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드, N,N-디메틸아크릴아미드 및 스티렌 술폰산을 포함하는 사원공중합체,
- 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트, N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드, N,N-디메틸아크릴아미드 및 N-tert-부틸 아크릴아미드를 포함하며, 사원공중합체의 1급 아민 모이어티를 사용하여 매체 상에 가교된 사원공중합체,
- 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트, N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드, N,N-디메틸아크릴아미드 및 스티렌 술폰산을 포함하며, 사원공중합체의 1급 아민 모이어티를 사용하여 매체 상에 가교된 사원공중합체,
- 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트, N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드, N,N-디메틸아크릴아미드 및 아크릴산을 포함하는 사원공중합체; 및
- 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트, N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드, N,N-디메틸아크릴아미드 및 아크릴산을 포함하며, 사원공중합체의 1급 아민 모이어티를 사용하여 매체 상에 가교된 사원공중합체.
공중합체의 분자량 범위는 임의의 적합한 범위를 가질 수 있으며, 예를 들어 50 내지 4000 kD, 100 내지 3500 kD, 또는 200 내지 1500 kD, 50 내지 3126 kD일 수 있다. 가장 바람직한 분자량 범위는 207 kD 내지 1270 kD이고, 구현예에서, 50 내지 3126 kD이고, 바람직하게는 207 kD 내지 1270 kD이고, 여기서 분자량은 삼중 검출 GPC 분석에 의해 결정된 바와 같다.
공단량체는 임의의 적합한 몰비로, 예를 들어 크로마토그래피 적용에서 높은 내염성을 제공하는 단량체 조합의 범위로 공중합체 중에 존재할 수 있으며, 특히, 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트, N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드 및 디메틸아크릴아미드를 포함하는 삼원공중합체는 1:0.1:1의 몰비 내지 5:0.5:2의 몰비이다.
구현예에서, 마이크로전자 용매 적용에서 금속 이온 제거를 위한 높은 이온 교환 용량을 제공하는 단량체 조합, 특히, 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트, N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드 및 임의의 알킬아크릴아미드 (예컨대, N-tert-부틸 아크릴아미드, N-페닐아크릴아미드, N,N-디에틸아크릴아미드, N-이소프로필아크릴아미드, N-에틸아크릴아미드, N,N-디에틸메타크릴아미드, N-(이소부톡시메틸)메타크릴아미드, 아크릴아미드 및 N-(트리페닐메틸)메타크릴아미드)를 포함하는 단량체의 조합에 대한 범위는 1:0.1:1의 몰비 내지 5:0.5:2의 몰비이다.
구현예에서, 막 적용의 경우, 단백질의 효율적인 제거를 여전히 허용하면서 크로마토그래피 적용에서 내염성에 영향을 미치는 단량체 조합의 범위는 1:0.25:2의 몰비 내지 2:0.5:1의 몰비이다. 이 범위는, 특히, 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트, N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드 및 임의의 알킬아크릴아미드 (예컨대, N,N-디메틸아크릴아미드, N-tert-부틸 아크릴아미드, N-페닐아크릴아미드, N,N-디에틸아크릴아미드, N-이소프로필아크릴아미드, N-에틸아크릴아미드, N,N-디에틸메타크릴아미드, N-(이소부톡시메틸)메타크릴아미드, 아크릴아미드 및 N-(트리페닐메틸)메타크릴아미드)를 포함하는 삼원단량체(ter-monomer)를 사용하여 막 상에 가교된 중합체를 형성하는 경우 적용가능하다.
구현예에서, 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트, N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드 및 N,N-디메틸아크릴아미드의 삼원단량체를 사용하여 단백질 정제를 위한 막 상에 가교된 중합체를 형성하는 경우, 최대 200 mg/ml IgG의 높은 동적 결합 용량을 동시에 제공하면서 높은 내염성을 부여하는 중합체 농도의 범위는 1% 내지 10% (중량 기준)이다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는, 다공성 매체의 제조 방법을 또한 제공한다:
(i) 단량체 (A), (B) 및 (C)의 혼합물을 중합하여 삼원공중합체를 얻는 단계, 및
(ii) (i)에서 얻어진 삼원공중합체를 계내(in situ) 가교시키면서 다공성 지지체 상에 코팅하여, 다공성 지지체 상에 배치된 공중합체 코팅을 얻는 단계.
단량체의 중합은 적합한 개시제 - 자유 라디칼, 양이온성 또는 음이온성 개시제, 특히 자유 라디칼 개시제, 예를 들어 열 활성화된 자유 라디칼 개시제, 예컨대 아조 화합물, 퍼술페이트, 퍼옥시드, 과산(peracid), 퍼아세테이트 및 유기금속 화합물을 사용하여 수행될 수 있다. 자유 라디칼 개시제의 예는 AIBN, 4,4-아조비스(4-시아노발레르산), 1,1'-아조비스(시클로헥산카보니트릴), 벤조일 퍼옥시드, 2,2-비스(tert-부틸퍼옥시)부탄, 1,1-비스(tert-부틸퍼옥시)시클로헥산, 디쿠밀퍼옥시드, tert-부틸 퍼옥시벤조에이트, tert-아밀 퍼옥시벤조에이트 및 포타슘 퍼술페이트를 포함한다.
상기 방법에 따르면, 가교제는 2종 이상의 기, 예를 들어 2, 3, 4종 또는 그 초과의 가교 관능기, 예를 들어 디에폭시드, 디알데히드, 디할라이드 및 디에스테르로부터 선택된 가교제를 포함한다. 예를 들어, 가교제는 에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 프로필렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 글리세릴 트리글리시딜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 글리콜 디메실레이트 에스테르 및 디토실레이트 에스테르, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다.
본 발명은 미량의 금속을 함유하는 유체의 처리 방법을 또한 제공하며, 상기 처리 방법은 상기 유체를 상기 기술된 바와 같은 매체 또는 다공성 막과 접촉시키는 단계 및 감소된 농도의 미량의 금속을 함유하는 유체를 회수하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 다공성 막은 나노다공성 막, 예를 들어 1 nm 내지 100 nm의 직경의 기공을 갖는 막, 또는 미세다공성 막, 예를 들어 0.005 μm 내지 10 μm의 직경의 기공을 갖는 막일 수 있다.
코팅이 위에 제공되는 다공성 지지체는 임의의 적합한 재료, 예를 들어 중합체, 금속 또는 세라믹, 특히 중합체, 예를 들어 폴리술폰 (PSU), 폴리에테르술폰 (PES), 폴리페닐 에테르 (PPE), 폴리페닐렌 에테르 술폰 (PPES), 폴리페닐렌 옥시드 (PPO), 폴리카보네이트 (PC), 폴리(프탈라지논 에테르 술폰 케톤) (PPESK), 폴리에테르 에테르 케톤 (PEEK), 폴리에테르 케톤 케톤 (PEKK), 폴리에테르이미드 (PEI) 및 이들의 블렌드의 것일 수 있다.
일 구현예에서, 공중합체는 다공성 고밀도 폴리에틸렌 막, 폴리에테르 술폰 막, 폴리비닐리덴 플루오라이드 막, 폴리테트라플루오로에틸렌 막, 폴리페닐술폰 막, 폴리페닐렌 술피드 막, 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌 막, 폴리에스테르 막, 멜트 블로운(melt blown) 폴리에스테르 막, 멜트 블로운 폴리프로필렌 막, 셀룰로스 막, 나일론 막 및 폴리비닐클로라이드/아크릴로니트릴 상에 코팅 및 가교되어, 다공성 매체 또는 막을 제조한다.
본 발명의 구현예에 따른 다공성 매체는, 적어도 하나의 유입구 및 적어도 하나의 배출구를 포함하며, 유입구 및 배출구 사이에 적어도 하나의 유체 유동 경로를 획정하는 하우징(housing)에 배치되어 (여기서, 적어도 하나의 본 발명의 막 또는 적어도 하나의 본 발명의 막을 포함하는 필터는 유체 유동 경로를 가로지름) 필터 장치 또는 필터 모듈을 제공할 수 있다. 일 구현예에서, 유입구 및 제1 배출구를 포함하며, 유입구 및 제1 배출구 사이에 제1 유체 유동 경로를 획정하는 하우징; 및 적어도 하나의 본 발명의 막 또는 적어도 하나의 본 발명의 막을 포함하는 필터를 포함하는 필터 장치가 제공되며, 상기 본 발명의 막 또는 적어도 하나의 본 발명의 막을 포함하는 필터는 제1 유체 유동 경로를 가로질러 하우징에 배치된다.
직교류(crossflow) 적용의 경우, 일 구현예에서, 적어도 하나의 본 발명의 다공성 막 또는 적어도 하나의 본 발명의 막을 포함하는 필터는, 적어도 하나의 유입구 및 적어도 2개의 배출구를 포함하며, 적어도, 유입구 및 제1 배출구 사이에 제1 유체 유동 경로, 및 유입구 및 제2 배출구 사이에 제2 유체 유동 경로를 획정하는 하우징에 배치되어 (여기서, 본 발명의 막 또는 적어도 하나의 본 발명의 막을 포함하는 필터는 제1 유체 유동 경로를 가로지름) 필터 장치 또는 필터 모듈을 제공한다. 예시적인 구현예에서, 필터 장치는 직교류 필터 모듈을 포함하며, 하우징은, 유입구, 농축물 배출구를 포함하는 제1 배출구 및 투과물 배출구를 포함하는 제2 배출구를 포함하고, 유입구 및 제1 배출구 사이에 제1 유체 유동 경로, 및 유입구 및 제2 배출구 사이에 제2 유체 유동 경로를 획정하며, 여기서 적어도 하나의 본 발명의 막 또는 적어도 하나의 본 발명의 막을 포함하는 필터는 제1 유체 유동 경로를 가로질러 배치된다.
필터 장치 또는 모듈은 살균가능할 수 있다. 적합한 형상을 가지며, 유입구 및 하나 이상의 배출구를 제공하는 임의의 하우징이 이용될 수 있다.
하우징은, 처리되는 유체와 상용성인 임의의 불침투성 열가소성 재료를 포함하는 임의의 적합한 경질 불침투성 재료로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 하우징은 금속, 예컨대 스테인리스강으로부터, 또는 중합체, 예를 들어 투명한 또는 반투명한 중합체, 예컨대 아크릴, 폴리프로필렌, 폴리스티렌 또는 폴리카보네이트 수지로부터 제조될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시하지만, 물론, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예 1
본 실시예는 본 발명의 일 구현예에 따른 삼원공중합체 용액의 제조 방법을 예시한다.
삼원공중합체 폴리(아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트-co-(아미노프로필)메타크릴아미드-co-N,N-디메틸아크릴아미드)의 10% 용액의 제조:
2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트 (15.6 g, 75 mM), N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드 히드로클로라이드 (4.5 g, 25 mM) 및 N,N-디메틸아크릴아미드 (10 g, 100 mM)를 탈이온수 (260 g) 및 8 M NaOH (17.1 g)와 혼합하고, 혼합물을 5분 동안 탈기시키고, 암모늄 퍼술페이트 (0.690 g, 3 mM)를 첨가 및 혼합하였다. 반응 혼합물을 질소 기체 하에 2시간 동안 60℃에서 교반하고, 실온으로 냉각되도록 하여 삼원공중합체 용액을 수득하였다.
실시예 2
본 실시예는 본 발명의 또 다른 구현예에 따른 삼원공중합체 용액의 제조 방법을 예시한다.
폴리(스티렌 술폰산-co-(아미노프로필)메타크릴아미드-co-N,N-디메틸아크릴아미드)의 10% 용액의 제조: 소듐 4-비닐벤젠술폰산 (15.46 g, 75 mM), N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드 히드로클로라이드 (4.5 g, 25 mM) 및 N,N-디메틸아크릴아미드 (10 g, 100 mM)를 탈이온수 (260 g) 및 8 M NaOH (17.1 g)와 혼합하고, 혼합물을 5분 동안 탈기시키고, 암모늄 퍼술페이트 (0.690 g, 3 mM)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체 하에 2시간 동안 60℃에서 교반하고, 실온으로 냉각되도록 하여 삼원공중합체 용액을 수득하였다.
실시예 3
본 실시예는 본 발명의 또 다른 구현예에 따른 사원공중합체 용액의 제조 방법을 예시한다.
폴리(아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트-co-(아미노프로필)메타크릴아미드-co-N,N-디메틸아크릴아미드-co-tert-부틸아크릴아미드), 9.5% 용액의 제조: 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트 (10.45 g, 50 mM), N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드 히드로클로라이드 (2.24 g, 12.5 mM), N,N-디메틸아크릴아미드 (5 g, 50 mM) 및 tert-부틸아크릴아미드 [1.6 g, IPA (9 g) 중 12.6 mM]를 탈이온수 (164.7 g) 및 8 M NaOH (10 g)와 혼합하고, 혼합물을 5분 동안 탈기시키고, 암모늄 퍼술페이트 (0.431 g, 1.9 mM)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체 하에 2시간 동안 60℃에서 교반하고, 실온으로 냉각되도록 하여 상기 사원공중합체 용액을 수득하였다.
실시예 4
본 실시예는 본 발명의 또 다른 구현예에 따른 사원공중합체 용액의 제조 방법을 예시한다.
폴리(아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트-co-(아미노프로필)메타크릴아미드-co-N,N-디메틸아크릴아미드-co-아크릴산), 10% 용액의 제조: 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트 (7.3 g, 35.3 mM), N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드 히드로클로라이드 (2.52 g, 14.1 mM), N,N-디메틸아크릴아미드 (7 g, 70.6 mM) 및 아크릴산 [2.54 g, 35.3 mM 및 IPA (9 g)]을 탈이온수 (155 g) 및 8 M NaOH (10 g) 중에서 혼합하고, 혼합물을 5분 동안 탈기시키고, 암모늄 퍼술페이트 (0.532 g, 2.3 mM)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체 하에 2시간 동안 60℃에서 교반하고, 실온으로 냉각되도록 하여 상기 사원공중합체 용액을 수득하였다.
실시예 5
본 실시예는 본 발명의 추가의 구현예에 따른 사원공중합체 용액의 제조 방법을 예시한다.
폴리(아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트-co-(아미노프로필)메타크릴아미드-co-N,N-디메틸아크릴아미드-co-스티렌 술폰산), 8% 용액의 제조: 소듐 4-비닐벤젠술폰산 (4.16 g, 20 mM), N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드 히드로클로라이드 (1.8 g, 10 mM), 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트 (4.18 g, 20 mM) 및 N,N-디메틸아크릴아미드 (4 g, 40 mM)를 8 M NaOH (17.1 g)를 포함하는 탈이온수 (156.34g) 중에서 혼합하고, 5분 동안 탈기시키고, 이어서 암모늄 퍼술페이트 (0.690 g, 3 mM)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체 하에 2시간 동안 60℃에서 교반하고, 실온으로 냉각되도록 하여 상기 중합체 용액을 수득하였다.
실시예 6
본 실시예는 본 발명의 일 구현예에 따른 다공성 막의 제조 방법을 예시한다.
5%의 술포네이트화된 중합체 코팅 (100 g 혼합물(mix)): 실시예 1로부터의 10%의 술포네이트화된 중합체 (50 g)를 물 (49 g), 폴리에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르 (150 mg) 및 Triton X-100 (850 mg)과 혼합하고, 용해될 때까지 교반하였다. 수성 NaOH를 사용하여 용액의 pH를 10으로 조정하여 코팅 용액을 수득하였다. 3 μm 기공 직경의 HDPE 막을 딥 코팅에 의해 상기 코팅 용액으로 코팅하였다. 코팅된 막을 2개의 피펫(pipette) 사이에 샌드위칭시키고, 상부로부터 하부로 긁어(scrape), HDPE 막 상에 얇은 코팅을 제공하였다. 막 상의 코팅을 1시간 동안 65℃에서 또는 밤새 실온에서 가교되도록 하였다. 생성된 막을 24시간 동안 차가운 물 중에서 침출시키고, 건조되도록 하였다.
실시예 7
본 실시예는 본 발명의 또 다른 구현예에 따른 다공성 막의 제조 방법을 예시한다.
2-아크릴아미도-2-메틸프로판 술포네이트 (104.5 g, 504 mmol)를 N,N-디메틸아크릴아미드 (50 g, 504 mmol), N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드 HCl (22.4 g, 126 mmol), 및 170 g의 이소프로판올을 포함하는 탈이온수 (1.524 kg)와 혼합하였다. 혼합물의 pH를 8 M NaOH (100 g)를 사용하여 9.6으로 조정하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 질소 기체를 사용하여 탈기시키고, 암모늄 퍼술페이트 (3.88 g 1.5 mol %)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시켜 10%의 중합체 용액을 수득하였다.
0.85% Triton X100 계면활성제 및 0.45% 디에폭시드 가교제, 폴리에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르를 포함하는 상기 10%의 중합체 용액으로부터 4%의 중합체 코팅 용액을 제조하였다. 용액의 pH를 10으로 조정하고, 3 μm 기공 직경의 HDPE 막을 상기 용액 중에서 딥 코팅하였다. 코팅된 막을 1시간 동안 65℃에서 열적으로 가교시키고, 밤새 탈이온수 중에서 침출시키고, 밤새 65℃에서 건조시켰다.
실시예 8
본 실시예는 미량의 금속을 제거하기 위한, 일 구현예에 따른 막의 능력을 예시한다.
기준선: 0.2 μm 막 샘플을 100 mL의 IPA (10 mL/min), 200 mL의 DIW, 100 mL의 5% HCl, 200 mL의 탈이온수 및 200 mL의 IPA로 플러싱(flushing)하였다. 100 mL의 샘플을 수집하고, ICP-MS로 금속 분석을 수행하였다.
금속 처리(challenge): 실시예 7로부터의 0.2 μm 막 샘플을 7 mL/min의 용출 속도에서 스파이크된(spiked) IPA (1 ppb의 금속)로 처리하였다(challenged). 용출액의 처음 10 mL는 폐기하고, 그 다음의 10 mL의 용출액을 PFA 병 내에 수집하였다. ICP-MS로 금속 분석을 수행하였다. 이 실험을 n=2 동안 반복하였다.
본원에 인용된 간행물, 특허 출원 및 특허를 포함하는 모든 참조문헌은, 마치 각각의 참조문헌이 참조에 의해 통합되는 것으로 개별적으로 그리고 구체적으로 표시되며 그 전문이 본원에 기재되어 있는 것과 같은 동일한 정도로, 본원에 참조로 통합된다.
본 발명을 기술하는 문맥에서 (특히 하기 청구범위의 문맥에서) 단수 용어 및 용어 "상기" 및 "적어도 하나" 및 유사한 지시대상의 사용은 본원에서 달리 명시되거나 또는 문맥상 명확히 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 하나 이상의 항목의 열거에 이어지는 용어 "적어도 하나" (예를 들어, "A 및 B 중 적어도 하나")의 사용은 본원에서 달리 명시되거나 또는 문맥상 명확히 모순되지 않는 한, 열거된 항목으로부터 선택된 하나의 항목 (A 또는 B) 또는 열거된 항목 중 둘 이상의 임의의 조합 (A 및 B)을 의미하는 것으로 해석되어야 한다. 용어 "포함하는", "갖는", "포함하여" 및 "함유하는"은 달리 언급되지 않는 한 개방형 용어 (즉, "포함하나 이에 제한되지 않음"을 의미함)로서 해석되어야 한다. 본원에서 달리 명시되지 않는 한, 본원에 열거된 수치의 범위는 단지 상기 범위 내에 속하는 각각의 개별 수치를 개별적으로 지칭하는 것의 약칭 방법(shorthand method)으로서의 역할을 하는 것이며, 마치 본원에서 수치가 개별적으로 열거되어 있는 것과 같이 각각의 개별 수치가 본 명세서에 포함된다. 본원에 기술된 모든 방법은 본원에서 달리 명시되거나 또는 문맥상 달리 명확히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 예 및 모든 예, 또는 예시적인 언어 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 보다 이해하기 쉽게 하기 위한 것이며, 달리 청구되지 않는 한, 본 발명의 범위에 제한을 두기 위한 것은 아니다. 본 명세서의 어떠한 언어도 임의의 청구되지 않은 요소가 본 발명의 실시에 필수적인 것으로 나타내는 것으로서 해석되어서는 안 된다.
본 발명을 수행하는 데 있어서 발명자들에게 알려진 최적의 방식을 포함하여, 본 발명의 바람직한 구현예가 본원에 기술되어 있다. 상기 설명을 읽어나감에 따라, 이러한 바람직한 구현예의 변형은 당업계의 통상의 기술자에게 명백해질 수 있다. 본 발명자들은 숙련된 기술자가 상기 변형을 적절하게 이용할 것을 예상하며, 본 발명자들은 본 발명이 본원에 구체적으로 기술된 것과 다르게 실시되는 것을 의도한다. 따라서, 본 발명은 준거법에 의해 허용되는 것과 같이 본원에 첨부된 청구범위에 열거된 대상의 모든 수정사항 및 균등물을 포함한다. 또한, 본원에서 달리 명시되거나 또는 문맥상 달리 명확히 모순되지 않는 한, 본 발명의 모든 가능한 변형에 있어서의 상술한 요소들의 임의의 조합도 본 발명에 포함된다.

Claims (21)

  1. 다공성 지지체 및 가교된 중합체 코팅을 포함하는 다공성 매체로서,
    상기 가교된 중합체 코팅은 적어도 1종의 단량체 (A), 적어도 1종의 단량체 (B) 및 적어도 1종의 단량체 (C)의 단량체 혼합물과, 디에폭시드, 디알데히드, 디할라이드, 디에스테르, 디술포닐 클로라이드 및 디아실 클로라이드로부터 선택된 가교제를 중합함으로써 제조되고,
    상기 단량체 (A)는 하기 화학식을 갖고,
    CH2=C(R1)-C(=O)-NH-(CH2)n-N'R2R3 (여기서, n은 1 내지 6임)
    상기 단량체 (B)는 하기 화학식을 갖고,
    CH2=C(R4)-C(=O)-NR5R6
    상기 단량체 (C)는 하기 화학식을 갖고,
    CH2=C(R8)-C(=O)-NH-C(R7)2-(CH2)m-X (여기서, m은 1 내지 3이고, X는 SO3H 또는 COOH임)
    상기 식에서,
    R1, R4 및 R8은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고,
    R2, R3, R5, R6 및 R7은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C1-C 알콕시 C1-C 알킬 또는 트리페닐메틸인,
    다공성 매체.
  2. 제1항에 있어서, R1이 C1-C6 알킬이고, R4가 H인 다공성 매체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 메틸인 다공성 매체.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2 및 R3이 H이고, R5 및 R6이 독립적으로 C1-C6 알킬인 다공성 매체.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2 및 R3이 H이고, R5 및 R6이 메틸인 다공성 매체.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2, R3, R5 및 R6이 독립적으로 H, 메틸, 페닐, 메톡시 메틸 또는 트리페닐메틸인 다공성 매체.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2 및 R3이 H이고, R5 및 R6이 독립적으로 메틸, 페닐, 메톡시 메틸 또는 트리페닐메틸인 다공성 매체.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R7이 알킬인 다공성 매체.
  9. 제8항에 있어서, R7이 메틸인 다공성 매체.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 중합체가 1종의 단량체 (A), 1종의 단량체 (B) 및 1종의 단량체 (C)를 포함하는, 다공성 매체.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 중합체가 1종의 단량체 (A), 1종의 단량체 (B) 및 2종의 상이한 단량체 (C)를 포함하는, 다공성 매체.
  12. 제11항에 있어서, 상기 단량체 (C) 중 하나에서의 X가 SO3H이고, 나머지 단량체 (C)에서의 X가 COOH인 다공성 매체.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 다공성 막인 다공성 매체.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 비드 또는 섬유인 다공성 매체.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 가교제는 에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 프로필렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 글리세릴 트리글리시딜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 글리콜 디메실레이트 에스테르, 및 글리콜 디메소일(dimesoyl) 클로라이드, 디토실레이트 에스테르, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된 것인 다공성 매체.
  16. 하기 단계를 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따른 다공성 매체의 제조 방법:
    (i) 단량체 (A), (B) 및 (C)의 혼합물을 중합하여 삼원공중합체(terpolymer)를 얻는 단계, 및
    (ii) (i)에서 얻어진 상기 삼원공중합체를 가교제를 사용하여 다공성 지지체 상에 코팅하고, 계내(in situ) 가교시켜, 상기 다공성 지지체 상에 배치된 가교된 삼원공중합체 코팅을 얻는 단계.
  17. 제16항에 있어서, 상기 가교제가 에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 프로필렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 글리세릴 트리글리시딜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 글리콜 디메실레이트 에스테르, 및 글리콜 디메소일(dimesoyl) 클로라이드, 디토실레이트 에스테르, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된, 제조 방법.
  18. 목적하는 단백질 및 1종 이상의 불순물을 함유하는 유체의 처리 방법으로서, 상기 유체를 제1항 또는 제2항에 따른 다공성 매체와 접촉시키는 단계 및 감소된 농도의 상기 불순물을 포함하는 상기 목적하는 단백질을 회수하는 단계를 포함하는 처리 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 목적하는 단백질이 항체인 처리 방법.
  20. 제18항에 있어서, 상기 목적하는 단백질이 생물제제(biologic)인 처리 방법.
  21. 미량의 금속을 함유하는 유체의 처리 방법으로서, 상기 유체를 제1항 또는 제2항에 따른 다공성 매체와 접촉시키는 단계, 및 감소된 농도의 미량의 금속을 함유하는 유체를 회수하는 단계를 포함하는 처리 방법.
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