KR102229051B1 - 펩티드 화합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 GLP-1 수용체 및 GIP 수용체 활성화 작용을 갖는 신규한 펩티드 화합물, 및 상기 펩티드 화합물의 의약으로서의 용도를 제공한다. 구체적으로, 하기 식 (I) 로 나타내어지는 부분 서열을 포함하는 펩티드 도는 그의 염 및 이를 포함하는 의약이 제공된다.
P¹-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-알파MePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-A11-A12-A13-Leu-Asp-A16-A17-Ala-Gln-A20-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-A29 (I)
(여기서, 각 기호는 본원에서 정의된 바와 같음).

Description

펩티드 화합물 {PEPTIDE COMPOUND}

본 발명은 GLP-1 수용체 및 GIP 수용체 활성화 작용을 갖는 신규 펩티드 화합물, 및 상기 펩티드 화합물의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.

글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 글루코오스 의존성 인슐린 분비 자극 (insulinotropic) 폴리펩티드 (GIP) 는 모두 인크레틴으로 불리는 펩티드이다. GLP-1 및 GIP 는 각각 소장의 L 세포 및 K 세포로부터 분비된다.

GLP-1 은 GLP-1 수용체를 통해 작용해, 글루코오스-의존성 인슐린 분비 촉진 작용 및 섭식 억제 작용을 갖는 것으로 알려져 있다. 한편, GIP 는 GIP 수용체를 통해 글루코오스-의존성 인슐린 분비 촉진 작용을 갖는 것으로 알려져 있지만, 섭식에서의 영향은 명확하지 않다.

GLP-1 수용체 아고니스트 (agonist) 인 리라글루티드 (liraglutide) 와 GIP 수용체 아고니스트인 N-Ac-GIP 를 공동투여하면 내당능개선 작용 및 체중 저하 작용이 리라글루티드 단독 투여보다 증강되는 것이 보고되고 있다 (비특허 문헌 1). 또한, GLP-1 수용체/GIP 수용체 코아고니스트 (coagonist) 펩티드 모두, GLP-1 수용체 아고니스트 단독보다 강한 혈당 저하 작용 및 체중 저하 작용을 나타내는 것으로 보고되고 있다 (특허 문헌 1).

천연의 글루카곤, GIP 또는 GLP-1 의 구조를 기본으로, GLP-1 수용체/GIP 수용체 코아고니스트, 또는 글루카곤/GLP-1 수용체/GIP 수용체 트리아고니스트 (triagonist) 활성을 갖는 펩티드의 탐색 및 이들 펩티드의 항비만약 또는 당뇨병 치료약으로서의 개발도 시도되고 있다 (특허 문헌 1 내지 8). 그렇지만, 어느 문헌에도, 본 발명의 펩티드 화합물은 개시되어 있지 않다.

인용 목록

특허 문헌

[특허 문헌 1] W02010/011439

[특허 문헌 2] WO2010/148089

[특허 문헌 3] WO2011/119657

[특허 문헌 4] W02012/088379

[특허 문헌 5] W02012/167744

[특허 문헌 6] WO2013/164483

[특허 문헌 7] WO2013/192129

[특허 문헌 8] WO2013/192130

비특허 문헌

[비특허 문헌 1] Clinical Science 121, 107-117 (2011)

본 발명은, 높은 GLP-1 수용체/GIP 수용체 코아고니스트 활성을 갖고, 비만증 등의 예방 또는 치료제로서 유용한 신규 펩티드 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

발명자들이 뛰어난 GLP-1 수용체/GIP 수용체 코아고니스트 활성을 갖고, 비만증 등의 예방 또는 치료제로서 유용한 신규 펩티드 화합물에 대해 열심히 검토한 결과, 하기 식 (I) 에서 나타낸 부분 서열을 함유하는 펩티드 화합물 등이, 뛰어난 GLP-1 수용체/GIP 수용체 코아고니스트 활성을 갖는 것을 찾아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:

[1] 하기 식 (I) 로 나타낸 부분 서열을 포함하는 펩티드:

P¹-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-알파MePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-A11-A12-A13-Leu-Asp-A16-A17-Ala-Gln-A20-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-A29 (SEQ ID NO: 1)

[식 중,

P¹ 는 하기 식으로 나타낸 기이고:

-R^A1,

-CO-R^A1,

-CO-OR^A1,

-CO-COR^A1,

-SO-R^A1,

-SO₂-R^A1,

-SO₂-OR^A1,

-CO-NR^A2R^A3,

-SO₂-NR^A2R^A3, 또는

-C(=NR^A1)-NR^A2R^A3

(식 중, R^A1, R^A2 및 R^A3 은 각각 독립적으로 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기임);

A11 는 Aib 또는 Ala 이고;

A12 는 Ala, Ile, Lys, Phe 또는 Pya(4) 이고;

A13 은 Aib, Cha, Leu, 알파MePhe 또는 알파-MeTyr 이고;

A16 는 Lys 또는 Ser 이고;

A17 는 Gln 또는 Ile 이고;

A20 는 Ala 또는 Ser 이고;

A29 는 Gln 또는 Gly 임],

또는 그의 염 (이하, 화합물 (I) 로서 종종 약기함);

[2] P¹ 이 수소 원자인 상기 [1] 의 펩티드 또는 그의 염.

[3] A11 이 Aib 인 상기 [1] 의 펩티드 또는 그의 염.

[4] A12 이 Ile 인 상기 [1] 의 펩티드 또는 그의 염;

[5] A13 이 Aib 인 상기 [1] 의 펩티도 또는 그의 염;

[6] A16 이 Lys 인 상기 [1] 의 펩티드 또는 그의 염;

[7] A17 이 Gln 인 상기 [1] 의 펩티드 또는 그의 염;

[8] A20 이 Ala 인 상기 [1] 의 펩티드 또는 그의 염;

[9] A29 이 Gly 인 상기 [1] 의 펩티드 또는 그의 염;

[10] A29 의 C-말단 측에 Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys- 로 나타내어지는 아미노산 서열을 갖는 상기 [1] 의 펩티드 또는 그의 염;

[11]

P¹ 이 수소 원자이고;

A11 은 Aib 이고;

A12 은 Ile 이고;

A13 은 Aib 이고;

A16 은 Lys 이고;

A17 는 Gln 이고;

A20 는 Ala 이고;

A29 는 Gly 이고; 및

A29 의 C-말단 측 상에 Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys- 로 나타내어지는 아미노산 서열을 갖는

상기 [1] 의 펩티드 또는 그의 염;

[12] H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-알파MePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH₂ 또는 그의 염;

[13] H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-알파MePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH₂ 또는 그의 염;

[14] H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-알파MePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Gln-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH₂ 또는 그의 염;

[15] H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-알파MePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Gln-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ 또는 그의 염;

[16] 상기 [1] 의 펩티드 또는 그의 염을 포함하는 의약;

[17] GLP-1 수용체 및 GIP 수용체의 활성화제인 상기 [16] 의 의약;

[18] 비만증 또는 당뇨병의 예방 또는 치료제인 상기 [16] 의 의약;

[19] 포유동물에 상기 [1] 의 펩티드 또는 그의 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서의 비만증 또는 당뇨병의 예방 또는 치료 방법;

[20] 포유동물에 상기 [1] 의 펩티드 또는 그의 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 포유동물에 있어서 GLP-1 수용체 및 GIP 수용체의 활성화 방법;

[21] 비만증 또는 당뇨병의 예방 또는 치료제 제조를 위한 상기 [1] 의 펩티드 또는 그의 염의 용도;

[22] 비만증 또는 당뇨병의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 상기 [1] 의 펩티드 또는 그의 염.

화합물 (1) 은 뛰어난 GLP-1 수용체/GIP 수용체 코아고니스트 활성을 가지며, 생체 내 유의미한 섭식 억제 및 체중 저하 작용을 보인다. 또한, 화합물 (I) 은 글루카곤 수용체 아고니스트 활성이 낮기 때문에 혈당상승 작용의 위험도가 낮고 또한 당뇨병 등에 수반되는 비만증의 치료에도 유용하다. 더욱이, 화합물 (I) 은 용해성이 뛰어나고 또한 의약으로서의 제형화가 용이할 수 있다는 장점이 있다.

본 발명에서 사용된 각 치환기의 정의를 하기에 자세히 설명한다. 달리 기술하지 않는 한, 각 치환기는 하기의 정의를 갖는다.

본 명세서에서, "할로겐 원자"의 예에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함된다

본 명세서에서, "C_1-6 알킬기" 의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸을 포함한다.

본 명세서에서, "임의 할로겐화 C_1-6 알킬기" 의 예는 1 내지 7 개, 바람직하게 1 내지 5 개를 임의로 갖는 C_1-6 알킬기를 포함한다. 이의 구체예는 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 테트라플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 프로필, 2,2-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 헥실 및 6,6,6-트리플루오로헥실이 있다.

본 명세서에서, "C_2-6 알케닐기"의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐 및 5-헥세닐을 포함한다.

본 명세서에서, "C_2-6 알키닐기"의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 및 4-메틸-2-펜티닐을 포함한다.

본 명세서에서, "C_3-10 시클로알킬기"의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[2.2.2]옥틸, 바이시클로[3.2.1]옥틸 및 아다만틸을 포함한다.

본 명세서에서, "임의 할로겐화 C_3-10 시클로알킬기"의 예는 1 내지 7 개, 바람직하게 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C_3-10 시클로알킬기를 포함한다. 이의 구체예는 시클로프로필, 2,2-디플루오로시클로프로필, 2,3-디플루오로시클로프로필, 시클로부틸, 디플루오로시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다.

본 명세서에서, "C_3-10 시클로알케닐기"의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐을 포함한다.

본 명세서에서, "C_6-14 아릴기"의 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, 2-안트릴 및 9-안트릴을 포함한다.

본 명세서에서, "C_7-16 아랄킬기"의 예는 벤질, 페네틸, 나프틸메틸 및 페닐프로필을 포함한다.

본 명세서에서, "C_1-6 알콕시기"의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다.

본 명세서에서, "임의 할로겐화 C_1-6 알콕시기"의 예는 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C_1-6 알콕시기를 포함한다. 그의 구체예는 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다.

본 명세서에서, "C_3-10 시클로알킬옥시기"의 예는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시 및 시클로옥틸옥시를 포함한다.

본 명세서에서, "C_1-6 알킬티오기"의 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오를 포함한다.

본 명세서에서, "임의 할로겐화 C_1-6 알킬티오기"의 예는 1 내지 7 개, 바람직하게 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C_1-6 알킬티오기를 포함한다. 이의 구체예는 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오를 포함한다.

본 명세서에서, "C_1-6 알킬-카르보닐기"의 예는 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 3-메틸부타노일, 2-메틸부타노일, 2,2-디메틸프로파노일, 헥사노일 및 헵타노일을 포함한다.

본 명세서에서, "임의 할로겐화 C_1-6 알킬-카르보닐기"의 예는 1 내지 7 개, 바람직하게 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C_1-6 알킬-카르보닐기를 포함한다. 그의 구체예는 아세틸, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일 및 헥사노일을 포함한다.

본 명세서에서, "C_1-6 알콕시-카르보닐기"의 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐을 포함한다.

본 명세서에서, "C_6-14 아릴-카르보닐기"의 예는 벤조일, 1-나프토일 및 2-나프토일을 포함한다.

본 명세서에서, "C_7-16 아랄킬-카르보닐기"의 예는 페닐아세틸 및 페닐프로피오닐을 포함한다.

본 명세서에서, "5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기"의 예는 니코티노일, 이소니코티노일, 테노일 및 푸로일을 포함한다.

본 명세서에서, "3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기"의 예는 모르폴리닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐 및 피롤리디닐카르보닐을 포함한다.

본 명세서에서, "모노- 또는 디-C_1-6 알킬-카르바모일기"의 예는 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일 및 N-에틸-N-메틸카르바모일을 포함한다.

본 명세서에서, "모노- 또는 디-C_7-16 아랄킬-카르바모일기"의 예는 벤질카르바모일 및 페네틸카르바모일을 포함한다.

본 명세서에서, "C_1-6 알킬술포닐기"의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, sec-부틸술포닐 및 tert-부틸술포닐을 포함한다.

본 명세서에서, "임의 할로겐화 C_1-6 알킬술포닐기"의 예는 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C_1-6 알킬술포닐기를 포함한다. 이의 구체예는 메틸술포닐, 디플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 4,4,4-트리플루오로부틸술포닐, 펜틸술포닐 및 헥실술포닐을 포함한다.

본 명세서에서, "C_6-14 아릴술포닐기"의 예는 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐 및 2-나프틸술포닐을 포함한다.

본 명세서에서, "치환기"의 예는 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 아실기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 카르바모일기, 임의 치환된 티오카르바모일기, 임의 치환된 술파모일기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 술파닐 (SH) 기 및 임의 치환된 실릴기를 포함한다.

본 명세서에서, "탄화수소기" ("임의 치환된 탄화수소기" 의 "탄화수소기"를 포함) 의 예는 C_1-6 알킬기, C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_3-10 시클로알킬기, C_3-10 시클로알케닐기, C_6-14 아릴기 및 C_7-16 아랄킬기를 포함한다.

본 명세서에서, "임의 치환된 탄화수소기"의 예는 하기 치환기 군 A 로부터 선택된 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기를 포함한다.

[치환기 군 A]

(1) 할로겐 원자,

(2) 니트로기,

(3) 시아노기,

(4) 옥소기,

(5) 히드록시기,

(6) 임의 할로겐화 C_1-6 알콕시기,

(7) C_6-14 아릴옥시기 (예, 페녹시, 나프톡시),

(8) C_7-16 아랄킬옥시기 (예, 벤질옥시),

(9) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴옥시기 (예, 피리딜옥시),

(10) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴옥시기 (예, 모르폴리닐옥시, 피페리디닐옥시),

(11) C_1-6 알킬-카르보닐옥시기 (예, 아세톡시, 프로파노일옥시),

(12) C_6-14 아릴-카르보닐옥시기 (예, 벤조일옥시, 1-나프토일옥시, 2-나프토일옥시),

(13) C_1-6 알콕시-카르보닐옥시기 (예, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시),

(14) 모노- 또는 디-C_1-6 알킬-카르바모일옥시기 (예, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시),

(15) C_6-14 아릴-카르바모일옥시기 (예, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시),

(16) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예, 니코티노일옥시),

(17) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예, 모르폴리닐카르보닐옥시, 피페리디닐카르보닐옥시),

(18) 임의 할로겐화 C_1-6 알킬술포닐옥시기 (예, 메틸술포닐옥시, 트리플루오로메틸술포닐옥시),

(19) C_1-6 알킬기로 임의 치환된 C_6-14 아릴술포닐옥시기 (예, 페닐술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시),

(20) 임의 할로겐화 C_1-6 알킬티오기,

(21) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기,

(22) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭기,

(23) 포르밀기,

(24) 카르복시기,

(25) 임의 할로겐화 C_1-6 알킬-카르보닐기,

(26) C_6-14 아릴-카르보닐기,

(27) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기,

(28) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기,

(29) C_1-6 알콕시-카르보닐기,

(30) C_6-14 아릴옥시-카르보닐기 (예, 페닐옥시카르보닐, 1-나프틸옥시카르보닐, 2-나프틸옥시카르보닐),

(31) C_7-16 아랄킬옥시-카르보닐기 (예, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐),

(32) 카르바모일기,

(33) 티오카르바모일기,

(34) 모노- 또는 디-C_1-6 알킬-카르바모일기,

(35) C_6-14 아릴-카르바모일기 (예, 페닐카르바모일),

(36) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예, 피리딜카르바모일, 티에닐카르바모일),

(37) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예, 모르폴리닐카르바모일, 피페리디닐카르바모일),

(38) 임의 할로겐화 C_1-6 알킬술포닐기,

(39) C_6-14 아릴술포닐기,

(40) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술포닐기 (예, 피리딜술포닐, 티에닐술포닐),

(41) 임의 할로겐화 C_1-6 알킬술피닐기,

(42) C_6-14 아릴술피닐기 (예, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐),

(43) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술피닐기 (예, 피리딜술피닐, 티에닐술피닐),

(44) 아미노기,

(45) 모노- 또는 디-C_1-6 알킬아미노기 (예, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노),

(46) 모노- 또는 디-C_6-14 아릴아미노기 (예, 페닐아미노),

(47) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴아미노기 (예, 피리딜아미노),

(48) C_7-16 아랄킬아미노기 (예, 벤질아미노),

(49) 포르밀아미노기,

(50) C_1-6 알킬-카르보닐아미노기 (예, 아세틸아미노, 프로파노일아미노, 부타노일아미노),

(51) (C_1-6 알킬)(C_1-6 알킬-카르보닐)아미노기 (예, N-아세틸-N-메틸아미노),

(52) C_6-14 아릴-카르보닐아미노기 (예, 페닐카르보닐아미노, 나프틸카르보닐아미노),

(53) C_1-6 알콕시-카르보닐아미노기 (예, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노, tert-부톡시카르보닐아미노),

(54) C_7-16 아랄킬옥시-카르보닐아미노기 (예, 벤질옥시카르보닐아미노),

(55) C_1-6 알킬술포닐아미노기 (예, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노),

(56) C_1-6 알킬기로 임의 치환된 C_6-14 아릴술포닐아미노기 (예, 페닐술포닐아미노, 톨루엔술포닐아미노),

(57) 임의 할로겐화 C_1-6 알킬기,

(58) C_2-6 알케닐기,

(59) C_2-6 알키닐기,

(60) C_3-10 시클로알킬기,

(61) C_3-10 시클로알케닐기 및

(62) C_6-14 아릴기.

"임의 치환된 탄화수소기" 에서 상기 치환기의 개수는 예를 들어 1 내지 5, 바람직하게 1 내지 3 이다. 치환기의 개수가 2 이상인 경우, 각 치환기는 상동 또는 상이할 수 있다.

본 명세서에서, "헤테로시클릭기" ("임의 치환된 헤테로시클릭기"의 "헤테로시클릭기" 포함) 의 예는 (i) 방향족 헤테로시클릭기, (ii) 비방향족 헤테로시클릭기 및 (iii) 7- 내지 10-원 가교 (bridged) 헤테로시클릭기 (질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 탄소 원자 이외에 고리 구성 원자로서 각각 함유함) 를 포함한다.

본 명세서에서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 탄소 원자 이외에 고리 구성 원자로서 함유하는 "방향족 헤테로시클릭기" ("5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기" 포함) 의 예는 5- 내지 14-원 (바람직하게, 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭기를 포함한다.

"방향족 헤테로시클릭기"의 바람직한 예는 하기를 포함한다: 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 등; 및

8- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게 바이 또는 트리시클릭) 방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다조피리딜, 티에노피리디닐, 푸로피리디닐, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 이미다조피라지닐, 이미다조피리미디닐, 티에노피리미디닐, 푸로피리미디닐, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 피라졸로트리아지닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 페녹사티이닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 푸리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 등.

본 명세서에서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 탄소 원자 이외에 고리 구성 원자로서 포함하는 "비방향족 헤테로시클릭기" ("3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭기" 포함) 의 예는 3- 내지 14-원 (바람직하게, 4- 내지 10-원) 비방향족 헤테로시클릭기를 나타낸다.

"비방향족 헤테로시클릭기"의 바람직한 예는 하기를 포함한다: 3- 내지 8-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로이소티아졸릴, 테트라히드로옥사졸릴, 테트라히드로이속사졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리디닐, 디히드로티오피라닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로피리다지닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아제파닐, 디아제파닐, 아제피닐, 옥세파닐, 아조카닐, 디아조카닐 등; 및

9- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게, 바이 또는 트리시클릭) 비방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로벤즈옥사졸릴, 디히드로벤조티아졸릴, 디히드로벤즈이소티아졸릴, 디히드로나프토[2,3-b]티에닐, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 4H-퀴놀리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라히드로티에노[2,3-c]피리디닐, 테트라히드로벤즈아제피닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로페난트리디닐, 헥사히드로페노티아지닐, 헥사히드로페녹사지닐, 테트라히드로프탈라지닐, 테트라히드로나프티리디닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 테트라히드로신놀리닐, 테트라히드로카르바졸릴, 테트라히드로-b-카르볼리닐, 테트라히드로아크리디닐, 테트라히드로페나지닐, 테트라히드로티오잔테닐, 옥타히드로이소퀴놀릴 등.

본 명세서에서, "7- 내지 10-원 가교 헤테로시클릭기"의 바람직한 예는 퀴뉴클리디닐 및 7-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐을 포함한다.

본 명세서에서, "질소-함유 헤테로시클릭기"의 예는 고리 구성 원자로서 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 "헤테로시클릭기"를 포함한다.

본 명세서에서, "임의 치환된 헤테로시클릭기"의 예는 상술된 치환기 군 A 로부터 선택된 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기를 포함한다.

"임의 치환된 헤테로시클릭기"에서 치환기의 개수는 예를 들어 1 내지 3 이다. 치환기의 개수가 2 이상인 경우, 각 치환기는 상동 또는 상이할 수 있다.

본 명세서에서, "아실기"의 예는 "할로겐 원자, 임의 할로겐화 C_1-6 알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기 및 카르바모일기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 갖는, C_1-6 알킬기, C_2-6 알케닐기, C_3-10 시클로알킬기, C_3-10 시클로알케닐기, C_6-14 아릴기, C_7-16 아랄킬기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기 및 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 각각 임의로 갖는" 포르밀기, 카르복시기, 카르바모일기, 티오카르바모일기, 술피노기, 술포기, 술파모일기 및 포스포노기를 포함한다.

"아실기"의 예는 또한 탄화수소-술포닐기, 헤테로시클릴술포닐기, 탄화수소-술피닐기 및 헤테로시클릴술피닐기를 포함한다.

여기서, 탄화수소-술포닐기는 탄화수소기-결합된 술포닐기를 의미하고, 헤테로시클릴술포닐기는 헤테로시클릭기-결합된 술포닐기를 의미하고, 탄화수소-술피닐기는 탄화수소기-결합된 술피닐기를 의미하고,

헤테로시클릴술피닐기는 헤테로시클릭기-결합된 술피닐기를 의미한다.

"아실기"의 바람직한 예는 포르밀기, 카르복시기, C_1-6 알킬-카르보닐기, C_2-6 알케닐-카르보닐기 (예, 크로토닐), C_3-10 시클로알킬-카르보닐기 (예, 시클로부탄카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐, 시클로헵탄카르보닐), C_3-10 시클로알케닐-카르보닐기 (예, 2-시클로헥센카르보닐), C_6-14 아릴-카르보닐기, C_7-16 아랄킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C_1-6 알콕시-카르보닐기, C_6-14 아릴옥시-카르보닐기 (예, 페닐옥시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐), C_7-16 아랄킬옥시-카르보닐기 (예, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐), 카르바모일기, 모노- 또는 디-C_1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C_2-6 알케닐-카르바모일기 (예, 디알릴카르바모일), 모노- 또는 디-C_3-10 시클로알킬-카르바모일기 (예, 시클로프로필카르바모일), 모노- 또는 디-C_6-14 아릴-카르바모일기 (예, 페닐카르바모일), 모노- 또는 디-C_7-16 아랄킬-카르바모일기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예, 피리딜카르바모일), a 티오카르바모일기, 모노- 또는 디-C_1-6 알킬-티오카르바모일기 (예, 메틸티오카르바모일, N-에틸-N-메틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C_2-6 알케닐-티오카르바모일기 (예, 디알릴티오카르바모일), 모노- 또는 디-C_3-10 시클로알킬-티오카르바모일기 (예, 시클로프로필티오카르바모일, 시클로헥실티오카르바모일), 모노- 또는 디-C_6-14 아릴-티오카르바모일기 (예, 페닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C_7-16 아랄킬-티오카르바모일기 (예, 벤질티오카르바모일, 페네틸티오카르바모일), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오카르바모일기 (예, 피리딜티오카르바모일), 술피노기, C_1-6 알킬술피닐기 (예, 메틸술피닐, 에틸술피닐), 술포기, C_1-6 알킬술포닐기, C_6-14 아릴술포닐기, 포스포노기 및 모노- 또는 디-C_1-6 알킬포스포노기 (예, 디메틸포스포노, 디에틸포스포노, 디이소프로필포스포노, 디부틸포스포노) 를 포함한다.

본 명세서에서, "임의 치환된 아미노기" 의 예는 "치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 갖는, C_1-6 알킬기, C_2-6 알케닐기, C_3-10 시클로알킬기, C_6-14 아릴기, C_7-16 아랄킬기, C_1-6 알킬-카르보닐기, C_6-14 아릴-카르보닐기, C_7-16 아랄킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C_1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C_1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C_7-16 아랄킬-카르바모일기, C_1-6 알킬술포닐기 및 C_6-14 아릴술포닐기로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기"를 임의로 갖는 아미노기를 포함한다.

임의 치환된 아미노기의 바람직한 예는 아미노기, 모노- 또는 디-(임의 할로겐화 C_1-6 알킬)아미노기 (예, 메틸아미노, 트리플루오로메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노, 디부틸아미노), 모노- 또는 디-C_2-6 알케닐아미노기 (예, 디알릴아미노), 모노- 또는 디-C_3-10 시클로알킬아미노기 (예, 시클로프로필아미노, 시클로헥실아미노), 모노- 또는 디-C_6-14 아릴아미노기 (예, 페닐아미노), 모노- 또는 디-C_7-16 아랄킬아미노기 (예, 벤질아미노, di벤질아미노), 모노- 또는 디-(임의 할로겐화 C_1-6 알킬)-카르보닐아미노기 (예, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노), 모노- 또는 디-C_6-14 아릴-카르보닐아미노기 (예, 벤조일아미노), 모노- 또는 디-C_7-16 아랄킬-카르보닐아미노기 (예, 벤질카르보닐아미노), 모노- 또는 디-5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐아미노기 (예, 니코티노일아미노, 이소니코티노일아미노), 모노- 또는 디-3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐아미노기 (예, 피페리디닐카르보닐아미노), 모노- 또는 디-C_1-6 알콕시-카르보닐아미노기 (예, tert-부톡시카르보닐아미노), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴아미노기 (예, 피리딜아미노), 카르바모일아미노기, (모노- 또는 디-C_1-6 알킬-카르바모일)아미노기 (예, 메틸카르바모일아미노), (모노- 또는 디-C_7-16 아랄킬-카르바모일)아미노기 (예, 벤질카르바모일아미노), C_1-6 알킬술포닐아미노기 (예, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노), C_6-14 아릴술포닐아미노기 (예, 페닐술포닐아미노), (C_1-6 알킬)(C_1-6 알킬-카르보닐)아미노기 (예, N-아세틸-N-메틸아미노) 및 (C_1-6 알킬)(C_6-14 아릴-카르보닐)아미노기 (예, N-벤조일-N-메틸아미노) 를 포함한다.

본 명세서에서, "임의 치환된 카르바모일기"의 예는 "치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 갖는, C_1-6 알킬기, C_2-6 알케닐기, C_3-10 시클로알킬기, C_6-14 아릴기, C_7-16 아랄킬기, C_1-6 알킬-카르보닐기, C_6-14 아릴-카르보닐기, C_7-16 아랄킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C_1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C_1-6 알킬-카르바모일기 및 모노- 또는 디-C_7-16 아랄킬-카르바모일기로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기"를 임의로 갖는 카르바모일기를 포함한다.

임의 치환된 카르바모일기의 바람직한 예는 카르바모일기, 모노- 또는 디-C_1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C_2-6 알케닐-카르바모일기 (예, 디알릴카르바모일), 모노- 또는 디-C_3-10 시클로알킬-카르바모일기 (예, 시클로프로필카르바모일, 시클로헥실카르바모일), 모노- 또는 디-C_6-14 아릴-카르바모일기 (예, 페닐카르바모일), 모노- 또는 디-C_7-16 아랄킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C_1-6 알킬-카르보닐-카르바모일기 (예, 아세틸카르바모일, 프로피오닐카르바모일), 모노- 또는 디-C_6-14 아릴-카르보닐-카르바모일기 (예, 벤조일카르바모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예, 피리딜카르바모일) 를 포함한다.

본 명세서에서, "임의 치환된 티오카르바모일기"의 예는 "치환기 군 A 로부터 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 갖는, C_1-6 알킬기, C_2-6 알케닐기, C_3-10 시클로알킬기, C_6-14 아릴기, C_7-16 아랄킬기, C_1-6 알킬-카르보닐기, C_6-14 아릴-카르보닐기, C_7-16 아랄킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C_1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C_1-6 알킬-카르바모일기 및 모노- 또는 디-C_7-16 아랄킬-카르바모일기로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기"를 임의로 갖는 티오카르바모일기를 포함한다.

임의 치환된 티오카르바모일기의 바람직한 예는 티오카르바모일기, 모노- 또는 디-C_1-6 알킬-티오카르바모일기 (예, 메틸티오카르바모일, 에틸티오카르바모일, 디메틸티오카르바모일, 디에틸티오카르바모일, N-에틸-N-메틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C_2-6 알케닐-티오카르바모일기 (예, 디알릴티오카르바모일), 모노- 또는 디-C_3-10 시클로알킬-티오카르바모일기 (예, 시클로프로필티오카르바모일, 시클로헥실티오카르바모일), 모노- 또는 디-C_6-14 아릴-티오카르바모일기 (예, 페닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C_7-16 아랄킬-티오카르바모일기 (예, 벤질티오카르바모일, 페네틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C_1-6 알킬-카르보닐-티오카르바모일기 (예, 아세틸티오카르바모일, 프로피오닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C_6-14 아릴-카르보닐-티오카르바모일기 (예, 벤조일티오카르바모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오카르바모일기 (예, 피리딜티오카르바모일) 를 포함한다.

본 명세서에서, "임의 치환된 술파모일기"의 예는 "치환기 군 A로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 갖는, C_1-6 알킬기, C_2-6 알케닐기, C_3-10 시클로알킬기, C_6-14 아릴기, C_7-16 아랄킬기, C_1-6 알킬-카르보닐기, C_6-14 아릴-카르보닐기, C_7-16 아랄킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C_1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C_1-6 알킬-카르바모일기 및 모노- 또는 디-C_7-16 아랄킬-카르바모일기로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기"를 임의로 갖는 술파모일기를 포함한다.

임의 치환된 술파모일기의 바람직한 예는 술파모일기, 모노- 또는 디-C_1-6 알킬-술파모일기 (예, 메틸술파모일, 에틸술파모일, 디메틸술파모일, 디에틸술파모일, N-에틸-N-메틸술파모일), 모노- 또는 디-C_2-6 알케닐-술파모일기 (예, 디알릴술파모일), 모노- 또는 디-C_3-10 시클로알킬-술파모일기 (예, 시클로프로필술파모일, 시클로헥실술파모일), 모노- 또는 디-C_6-14 아릴-술파모일기 (예, 페닐술파모일), 모노- 또는 디-C_7-16 아랄킬-술파모일기 (예, 벤질술파모일, 페네틸술파모일), 모노- 또는 디-C_1-6 알킬-카르보닐-술파모일기 (예, 아세틸술파모일, 프로피오닐술파모일), 모노- 또는 디-C_6-14 아릴-카르보닐-술파모일기 (예, 벤조일술파모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술파모일기 (예, 피리딜술파모일) 을 포함한다.

본 명세서에서, "임의 치환된 히드록시기"의 예는 "치환기군 A 로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 갖는, C_1-6 알킬기, C_2-6 알케닐기, C_3-10 시클로알킬기, C_6-14 아릴기, C_7-16 아랄킬기, C_1-6 알킬-카르보닐기, C_6-14 아릴-카르보닐기, C_7-16 아랄킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C_1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C_1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C_7-16 아랄킬-카르바모일기, C_1-6 알킬술포닐기 및 C_6-14 아릴술포닐기로부터 선택된 치환기"를 임의로 갖는 히드록실기를 포함한다.

임의 치환된 히드록시기의 바람직한 예는 히드록시기, C_1-6 알콕시기, C_2-6 알케닐옥시기 (예, 알릴옥시, 2-부테닐옥시, 2-펜테닐옥시, 3-헥세닐옥시), C_3-10 시클로알킬옥시기 (예, 시클로헥실옥시), C_6-14 아릴옥시기 (예, 페녹시, 나프틸옥시), C_7-16 아랄킬옥시기 (예, 벤질옥시, 페네틸옥시), C_1-6 알킬-카르보닐옥시기 (예, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 피발로일옥시), C_6-14 아릴-카르보닐옥시기 (예, 벤조일옥시), C_7-16 아랄킬-카르보닐옥시기 (예, 벤질카르보닐옥시), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예, 니코티노일옥시), 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예, 피페리디닐카르보닐옥시), C_1-6 알콕시-카르보닐옥시기 (예, tert-부톡시카르보닐옥시), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴옥시기 (예, 피리딜옥시), 카르바모일옥시기, C_1-6 알킬-카르바모일옥시기 (예, 메틸카르바모일옥시), C_7-16 아랄킬-카르바모일옥시기 (예, 벤질카르바모일옥시), C_1-6 알킬술포닐옥시기 (예, 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시) 및 C_6-14 아릴술포닐옥시기 (예, 페닐술포닐옥시) 를 포함한다.

본 명세서에서, "임의 치환된 술파닐기"의 예는 "치환기 군 A 로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 갖는, C_1-6 알킬기, C_2-6 알케닐기, C_3-10 시클로알킬기, C_6-14 아릴기, C_7-16 아랄킬기, C_1-6 알킬-카르보닐기, C_6-14 아릴-카르보닐기 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기로부터 선택된 치환기"를 임의로 갖는 술파닐기를 포함한다.

임의 치환된 술파닐기의 바람직한 예는, 술파닐 (-SH) 기, C_1-6 알킬티오기, C_2-6 알케닐티오기 (예, 알릴티오, 2-부테닐티오, 2-펜테닐티오, 3-헥세닐티오), C_3-10 시클로알킬티오기 (예, 시클로헥실티오), C_6-14 아릴티오기 (예, 페닐티오, 나프틸티오), C_7-16 아랄킬티오기 (예, 벤질티오, 페네틸티오), C_1-6 알킬-카르보닐티오기 (예, 아세틸티오, 프로피오닐티오, 부티릴티오, 이소부티릴티오, 피발로일티오), C_6-14 아릴-카르보닐티오기 (예, 벤조일티오), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오기 (예, 피리딜티오) 및 할로겐화 티오기 (예, 펜타플루오로티오) 를 포함한다.

본 명세서에서, "임의 치환된 실릴기"의 예는 치환기군 A 로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 갖는, C_1-6 알킬기, C_2-6 알케닐기, C_3-10 시클로알킬기, C_6-14 아릴기 및 C_7-16 아랄킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기"를 임의로 갖는 실릴기를 포함한다.

임의 치환된 실릴기의 바람직한 예는 트리-C_1-6 알킬실릴기 (예, 트리메틸실릴, tert-부틸(디메틸)실릴) 을 포함한다.

식 (I) 내 각 기호의 정의는 하기에 상세히 기술한다.

P¹ 는 하기 식으로 나타낸 기이다:

-R^A1,

-CO-R^A1,

-CO-OR^A1,

-CO-COR^A1,

-SO-R^A1,

-SO₂-R^A1,

-SO₂-OR^A1,

-CO-NR^A2R^A3,

-SO₂-NR^A2R^A3, 또는

-C(=NR^A1)-NR^A2R^A3

(식 중, R^A1, R^A2 및 R^A3 는 각각 독립적으로 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기임).

P¹ 는 바람직하게 수소 원자이다.

A11 는 Aib 또는 Ala 이다.

A11 는 바람직하게 Aib 이다.

A12 는 Ala, Ile, Lys, Phe 또는 Pya(4) 이다.

A12 는 바람직하게 Ile 이다.

대안적인 구체예에서, A12 는 바람직하게 Lys 이다.

A13 는 Aib, Cha, Leu, 알파MePhe 또는 알파MeTyr 이다.

A13 는 바람직하게 Aib 이다.

A16 는 Lys 또는 Ser 이다.

A16 는 바람직하게 Lys 이다.

A17 는 Gln 또는 Ile 이다.

A17 는 바람직하게 Gln 이다.

A20 는 Ala 또는 Ser 이다.

A20 는 바람직하게 Ala 이다.

A29 는 Gln 또는 Gly 이다.

A29 는 바람직하게 Gly 이다.

화합물 (I) 은 식 (I) 로 나타낸 부분 서열에서 A29 의 C-말단 측 상 추가의 펩티드 서열 (C-말단 서열) 을 가질 수 있다.

여기서, C-말단 서열의 길이는 특별히 제한되지 않으며, 바람직하게는 1 내지 11 개의 아미노산 잔기, 더욱 바람직하게는 6 내지 11 개의 아미노산 잔기이다.

C-말단 서열의 예는 하기를 포함할 수 있다:

(i) Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys (SEQ ID NO: 2) 로 나타내어지는 아미노산 서열,

(ii) 상술된 (i) 의 서열로부터, 1 내지 11 개, 바람직하게 1 내지 5 개의 아미노산의, 결실, 치환 (바람직하게는 보존적 치환), 또는 부가에 의해 유래된 아미노산 서열, 및

(iii) 상술된 (i) 또는 (ii) 의 서열의 N-말단으로부터, 하나 이상 (연속적) 아미노산 잔기, 바람직하게는 6 연속 아미노산 잔기를 포함하는 부분 서열.

C-말단 서열으로서,

(1) Gly-,

(2) Gly-Pro-,

(3) Gly-Pro-Ser-,

(4) Gly-Pro-Ser-Ser- (SEQ ID NO: 3),

(5) Gly-Pro-Ser-Ser-Gly- (SEQ ID NO: 4),

(6) Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala- (SEQ ID NO: 5),

(7) Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro- (SEQ ID NO: 6),

(8) Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro- (SEQ ID NO: 7),

(9) Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro- (SEQ ID NO: 8),

(10) Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser- (SEQ ID NO: 9),

(11) Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys- (SEQ ID NO: 2),

등이 구체적으로 이용된다.

C-말단 서열은 바람직하게 Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser- 또는

Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys- 이다.

C-말단 서열은 특히 바람직하게 하기이다:

Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-.

상술된 C-말단 서열을 갖는 화합물 (I) 은 뛰어난 용해성을 갖는다.

또한, 상술된 C-말단 서열을 갖는 화합물 (I) 은 생체내 높은 GLP-1 수용체 및 GIP 수용체 활성화 작용을 가진다.

화합물 (I) 의 바람직한 예는 하기의 펩티드 또는 그의 염을 포함한다.

[화합물 A]

P¹ 은 수소 원자이고;

A11 는 Aib 이고;

A12 는 Ile 이고;

A13 는 Aib 이고;

A16 는 Lys 이고;

A17 는 Gln 이고;

A20 는 Ala 이고;

A29 는 Gly 이고; 및

A29 의 C-말단 측 상에

Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys- 로 나타내어지는 아미노산 서열을 갖는 펩티드인 화합물 (I).

화합물 (I) 은 자체 공지된 펩티드 합성에 따라 제조될 수 있다. 펩티드의 합성법으로서는, 예를 들면 고상 합성법, 및 액상 합성법 중 어느 것일 수도 있다. 즉, 화합물 (I) 을 구성할 수 있는 부분 펩티드 또는 아미노산과 잔여 부분 (2개 이상의 아미노산에 의해 구성될 수 있음) 을 요망 서열 대로 축합시키는 것을 반복해, 목적의 펩티드를 제조할 수 있다. 요망 서열을 가지는 생성물이 보호기를 갖는 경우, 보호기를 제거함으로써 목적 펩티드를 생성할 수 있다. 공지된 축합 방법 및 보호기의 제거 방법의 예는 하기 (1)- (5) 에 기술된 방법을 포함한다.

(1) M. Bodanszky and M.A. Ondetti: Peptide Synthesis, Interscience Publishers, New York (1966)

(2) Schroeder and Luebke: The Peptide, Academic Press, New York (1965)

(3) Nobuo Izumiya, et al.: Peptide Gosei-no-Kiso to Jikken (Basics and experiments of peptide synthesis), published by Maruzen Co. (1975)

(4) Haruaki Yajima and Shunpei Sakakibara: Seikagaku Jikken Koza (Biochemical Experiment) 1, Tanpakushitsu no Kagaku (Chemistry of Proteins) IV, 205 (1977)

(5) Haruaki Yajima, ed.: Zoku Iyakuhin no Kaihatsu (A sequel to Development of Pharmaceuticals), Vol. 14, Peptide Synthesis, published by Hirokawa Shoten

반응 후, 통상의 정제법, 예를 들어, 용매 추출, 증류, 컬럼 크로마토그래피, 액체 크로마토그래피, 재결정 등을 조합해 화합물 (I) 을 정제 및 단리 할 수 있다. 상기 방법으로 얻을 수 있는 펩티드가 유리체인 경우, 공지의 방법에 따

라 적당한 염으로 변환할 수 있고; 반대로 펩티드가 염의 형태로 수득되는 경우는, 상기 염은 공지의 방법에 따라 유리체로 또는 다른 염으로 전환될 수 있다.

출발 화합물은 염일 수도 있다. 이러한 염의 예는 후술되는 화합물 (I) 의 염으로서 예시되는 것을 포함한다.

보호된 아미노산 또는 펩티드의 축합에 있어서, 펩티드 합성에 사용할 수 있는 각종 활성화 시약을 이용할 수 있고, 이는 특히 바람직하게 하기이다: 트리포스포늄 염, 테트라메틸우로늄 염, 카르보디이미드 등. 트리포스포늄 염의 예는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리지노)포스포늄헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 브로모트리스(피롤리지노)포스포늄헥사플루오로포스페이트 (PyBroP), 7-아자벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리지노)포스포늄헥사플루오로포스페이트 (PyAOP) 를 포함하고, 테트라메틸우로늄 염의 예는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-헥사플루오로포스페이트 (HATU), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트 (TBTU), 2-(5-노르보르난-2,3-디카르복시이미드)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트 (TNTU), O-(N-숙시미딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트 (TSTU) 를 포함하고, 카르보디이미드의 예는 DCC, N,N'--디이소프로필카르보디이미드 (DIPCDI), N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI.HCl) 등을 포함한다. 상기를 이용한 축합에 있어서, 라세미화 억제제의 추가 (예, HONB, HOBt, HOAt, HOOBt 등) 가 바람직하다. 축합에 사용될 용매는 펩티드 축합 반응에 이용가능한 것으로 공지된 것으로부터 적절히 선택될 수 있다. 예를 들어, 산 아미드류, 예컨대 무수 또는 함수의 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등, 할로겐화 탄화수소류, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등, 알코올류, 예컨대 트리플루오로에탄올, 페놀 등, 술폭시드류, 예컨대 디메틸술폭시드 등, 3차 아민류, 예컨대 피리딘 등, 에테르류, 예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란 등, 니트릴류, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등, 에스테르류, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등, 이들의 적합한 혼합물 등이 사용될 수 있다. 반응 온도는 펩티드 결합 반응에 사용할 수 있는 것으로 공지되어진 범위로부터 적절히 선택되고, 통상적으로는 약 -20℃ 내지 50℃ 의 범위로부터 선택된다. 활성화 아미노산 유도체는 통상적으로 1.5 내지 6 배 과량 이용된다. 상 합성에서, 닌히드린 반응을 이용한 테스트가 축합이 불충분하다고 밝혀진 경우, 충분한 축합은 보호기의 제거 없이 축합 반응을 반복함으로써 실시될 수 있다. 반응을 반복한 후에도 축합이 충분하지 않다면, 아세트산 무수물, 아세틸이미다졸 등을 이용해 미반응 아미노산을 아실화하여, 후속되는 반응에 영향을 미치지 않게 할 수 있다.

출발 아미노산의 아미노기의 보호기의 예는 Z, Boc, tert-펜틸옥시카르보닐, 이소보르닐옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, Cl-Z, Br-Z, 아다만틸옥시카르보닐, 트리플루오로아세틸, 프탈로일, 포르밀, 2-니트로페닐술페닐, 디페닐포스피노티오일, Fmoc, 트리틸 등을 포함한다.

출발 아미노산의 카르복실-보호기의 예는 상술된 C_1-6 알킬기, C_3-10 시클로알킬기, C_7-14 아랄킬기에 부가적으로 알릴, 2-아다만틸, 4-니트로벤질, 4-메톡시벤질, 4-클로로벤질, 페나실 및 벤질옥시카르보닐히드라지드, tert-부톡시카르보닐히드라지드, 트리틸히드라지드 등을 포함한다.

세린 또는 트레오닌의 히드록실기는 예를 들어 에스테르화 또는 에테르화에 의해 보호될 수 있다. 에스테르화에 적합한 기의 예는 저급 (C_2-4) 알카노일기, 예컨대 아세틸기 등, 아로일기, 예컨대 벤조일기 등, 등, 및 유기산 등으로부터 유래된 기를 포함한다. 또한, 에테르화에 적합한 기의 예는 벤질, 테트라히드로피라닐, tert-부틸(Bu^t), 트리틸 (Trt) 등을 포함한다.

티로신의 페놀성 히드록실기에 대한 보호기의 예는 Bzl, 2,6-디클로로벤질, 2-니트로벤질, Br-Z, tert-부틸 등을 포함한다.

히스티딘의 이미다졸의 보호기의 예는 Tos, 4-메톡시-2,3,6-트리메틸벤젠술포닐 (Mtr), DNP, Bom, Bum, Boc, Trt, Fmoc 등을 포함한다.

아르기닌의 구아니디노기에 대한 보호기의 예는 Tos, Z, 4-메톡시-2,3,6-트리메틸벤젠술포닐 (Mtr), p-메톡시벤젠술포닐 (MBS), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-술포닐 (Pmc), 메시틸렌-2-술포닐 (Mts), 2,2,4,6,7-펜타메틸디히드로벤조푸란-5-술포닐 (Pbf), Boc, Z, NO₂ 등을 포함한다.

리신의 아미노기 측쇄에 대한 보호기의 예는 Z, Cl-Z, 트리플루오로아세틸, Boc, Fmoc, Trt, Mtr, 4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥실리데닐 (Dde) 등을 포함한다.

트립토판의 인돌릴에 대한 보호기의 예는 포르밀 (For), Z, Boc, Mts, Mtr 등을 포함한다.

아스파라긴 및 글루타민에 대한 보호기의 예는 Trt, 잔틸 (Xan), 4,4'--디메톡시벤즈히드릴 (Mbh), 2,4,6-트리메톡시벤질 (Tmob) 등을 포함한다.

출발 물질 내 활성화된 카르복실기의 예는 대응하는 산 무수물, 아지드, 활성 에스테르 [알코올 (예, 펜타클로로페놀, 2,4,5-트리클로로페놀, 2,4-디니트로페놀, 시아노메틸알코올, 파라니트로페놀, HONB, N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt))] 등과의 에스테르를 포함한다. 출발 물질에서 활성화 아미노기의 예는 상응하는 인 아미드를 포함한다.

보호기의 제거 (소멸) 방법의 예는 Pd-블랙 또는 Pd-탄소와 같은 촉매의 존재 하에서, 수소 스트림에서 촉매적 환원; 무수 수소 플루오라이드, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 트리플루오로아세테이트, 트리메틸실릴 브로마이드 (TMSBr), 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트, 테트라플루오로붕산, 트리스(트리플루오로)붕산, 붕소 트리브로마이드, 또는 그 혼합물을 이용한 산 처리; 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피페리딘, 피페라진 등을 이용한 염기 처리; 및 액체 암모니아 중 나트륨으로의 환원 등을 포함한다. 상기 산 처리에 의한 제거 반응은 일반적으로 -20℃ 내지 40℃ 의 온도에서 실시되고; 산 처리는 아니솔, 페놀, 티오아니솔, 메타크레솔, 및 파라크레솔과 같은 양이온 스카벤져 (scavenger); 디메틸술파이드, 1,4-부탄디티올, 1,2-에탄디티올 등을 첨가함으로써 유효하게 실시된다. 또한, 히스티딘의 이미다졸의 보호기로서 이용된 2,4-디니트로페닐기가 티오페놀 처리에 의해 제거되고; 트립토판의 인돌의 보호기로서 이용된 포르밀기는 1,2-에탄디티올, 1,4-부탄디티올, 등의 존재 하에서 산 처리에 의한 탈보호에 의해 뿐 아니라 희석 수산화나트륨 희석 암모니아 등으로의 알칼리 처리에 의해 제거된다. 출발 물질 및 보호기의 반응에서 관여해서는 안되는 관능기의 보호, 보호기의 제거, 반응에 관여된 관능기의 활성화 등은 공지의 보호기 및 공지의 수단으로부터 적절히 선택할 수 있다.

펩티드의 아미드의 제조 방법에서, 이것은 아미드 합성용 수지를 이용해 고상 합성으로써 형성되거나 또는 카르복실기 말단 아미노산의 α-카르복실기를 아미드화한 후, 아미노기 측에 원하는 펩티드 쇄 길이까지 신장시킨 후, 펩티드 쇄사슬의 N 말단의 α-아미노기의 보호기만을 제외한 펩티드와 C-말단의 카르복실기의 보호기만을 제외한 펩티드를 제조해, 이 양 펩티드를 상기한 것 같은 혼합 용매 중에서 축합시킨다. 축합 반응의 상세한 사항에 대하여는 상기와 같이 적용한다. 축합에 의해 수득된 보호 펩티드를 정제한 후, 상기 방법에 의해 모든 보호기를 제거해, 소망한 미정제 폴리펩티드를 얻을 수 있다. 상기 미정제 펩티드는 기존의 공지된 각종 정제 수단을 이용해 정제해, 주요 분획을 동결건조하는 것으로써, 원하는 펩티드의 아미드를 제조할 수 있다.

화합물 (I) 이 거울상이성질체, 부분입체이성질체 등과 같은 배치 (configurational) 이성질체, 이형태체 (conformer) 등으로서 존재하는 경우, 이는 또한 화합물 (I) 에 포함되고 각각은 그 자체로 공지된 수단에 의해 또는 상술된 분리 및 정제 수단에 의해 단리될 수 있다. 나아가, 화합물 (I) 이 라세메이트의 형태인 경우, 이것은 S- 및 R-형태로 분리될 수 있다.

화합물 (I) 이 입체이성질체를 포함하는 경우, 이성질체 단독 및 각 이성질체의 혼합물 모두가 또한 화합물 (I) 에 포함된다.

화합물 (I) 은 자체 공지된 방법에 따라, 폴리에틸렌 글리콜을 이용해 화학적으로 개질될 수 있다. 예를 들어, 화학적으로 개질된 화합물 (I) 은 화합물 (I) 의 Cys 잔기, Asp 잔기, Glu 잔기, Lys 잔기 등에 폴리에틸렌 글리콜을 공액적으로 결합함으로써 제조할 수 있다.

폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 에 의해 개질된 화합물 (I) 은 예를 들어 치료상 및 진단상 중요한 펩티드의 생물 활성을 증강하고, 혈액 순환 시간을 연장하고, 면역원성을 저하시키고, 용해성을 높이고 대사 저항성을 높이는 효과를 갖는다.

PEG 의 분자량은 특별히 제한되는 것은 아니고, 통상적으로 약 1 K 내지 약 1000 K 달톤, 바람직하게 약 10 K 내지 약 100 K 달톤, 더욱 바람직하게 약 20 K 내지 약 60 K 달톤이다.

화합물 (I) 을 PEG 로써 개질하는 방법으로서 해당 분야에서 주지된 방법을 이용할 수 있고, 예를 들어 후술되는 방법이 이용될 수 있다.

(1) 활성 에스테르를 갖는 PEG화 시약 (예, SUNBRIGHT MEGC-30TS (상표명), NOF Corp.) 을 화합물 (I) 의 아미노기에 결합.

(2) 알데히드를 갖는 PEG화 시약 (예, SUNBRIGHT ME-300AL (상표명), NOF Corp.) 을, 화합물 (I) 의 아미노기에 결합.

(3) 2가 가교 시약 (예, GMBS (Dojindo Laboratories), EMCS (Dojindo Laboratories), KMUS (Dojindo Laboratories), SMCC (Pierce)) 을 화합물 (I) 에 결합시켜, 그 다음에 티올기를 갖는 PEG화 시약 (예, SUNBRIGHT ME-300-SH (상표명), NOF Corp.) 을 결합한다.

(4) SH 도입제 (예, D-시스테인 잔기, L-시스테인 잔기, Traut 시약) 을 통해 화합물 (I) 로 티올기를 도입하고, 상기 티올기를 말레이미드기를 갖는 PEG화 시약 (예, SUNBRIGHT ME-300MA (상표명), NOF Corp.) 으로 반응시킨다.

(5) SH 도입제 (예, D-시스테인 잔기, L-시스테인 잔기, Traut 시약) 을 통해 화합물 (I) 로 티올기를 도입하고, 상기 티올기를 요오도아세트아미드기를 갖는 PEG화 시약 (예, SUNBRIGHT ME-300IA (상표명), NOF Corp.) 으로 반응시킨다.

(6) 오메가-아미노카르복실산 또는 알파-아미노산을, 화합물 (I) 의 N-말단 아미노기에 링커로서 도입하고, 상기 링커에서 유래된 아미노기를 활성 에스테르를 갖는 PEG화 시약 (예, SUNBRIGHT MEGC-30TS (상표명), NOF Corp.) 과 반응시킨다.

(7) 오메가-아미노카르복실산 또는 알파-아미노산을, 화합물 (I) 의 N-말단 아미노기에 링커로서 도입하고, 상기 링커로부터 유래된 아미노기를 알데히드기를 갖는 PEG화 시약 (예, SUNBRIGHT ME-300AL (상표명), NOF Corp.) 으로 반응시킨다.

부가적으로, 화합물 (I) 은 용매화물 (예, 수화물) 또는 무용매화물 (예, 비수화물) 일 수 있다.

화합물 (I) 은 동위원소 (예, ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵I) 등으로 표지될 수 있다.

나아가, 화합물 (I) 은 ¹H 이 ²H(D) 로 전환된 중수소 변환체일 수 있다.

동위원소로 표지 또는 치환된 화합물 (I) 이 예를 들어 양전자 단층법 (Positron Emission Tomography (PET)) 에서 사용하기 위한 트레이서 (PET 트레이서) 로서 이용될 수 있고, 의료 진단 등의 분야에서 유용하다.

본원에 언급된 펩티드에 있어서, 펩티드 표기 관례에 따라, 좌측 말단이 N-말단 (아미노 말단) 이고, 우측 말단은 C-말단 (카르복실 말단) 이다. 펩티드의 C-말단은 아미드 (-CONH₂), 카르복실기 (-COOH), 카르복실레이트 (-COO^-), 알킬아미드 (-CONHR^a), 및 에스테르 (-COOR^a) 중 임의의 것일 수 있다. 특히, 아미드 (-CONH₂) 가 바람직하다.

화합물 (I) 이 염 형태일 수 있다. 이러한 염의 예는 금속염, 암모늄염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 포함된다.

금속 염의 바람직한 예는 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염, 칼륨염 등; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등; 알루미늄염 등을 포함한다.

유기 염기와의 염의 바람직한 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 포함한다.

무기산과의 염의 바람직한 예는 염산, 히드로브롬산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 포함한다.

유기산과의 염의 바람직한 예는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 포함된다.

염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 포함한다. 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 포함한다.

상술된 염 중, 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 예를 들어, 화합물이 산성 관능기를 갖는 경우, 무기염, 예컨대 알칼리 금속염 (예, 나트륨 염, 칼륨 염 등), 알칼리토금속염 (예, 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등) 등, 암모늄 염 등이, 화합물이 염기성 관능기를 갖는 경우, 예를 들면 무기산, 예컨대 염산, 히드로브롬산, 질산, 황산, 인산 등과의 염, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 바람직하다.

화합물 (I) 은 프로드러그 형태일 수 있다.

프로드러그는 생체내에 있어서의 생리 조건하에서 효소, 위산 등에 의한 반응에 의해 화합물 (I) 로 변환되는 화합물, 즉 효소적으로 산화, 환원, 가수분해 등을 일으켜 화합물 (I) 로 변환하는 화합물, 위산 등에 의해 가수분해 등을 일으켜 화합물 (I) 로 변화하는 화합물을 의미한다.

화합물 (I) 의 프로드러그의 예에는 하기가 포함된다: 화합물 (I) 의 아미노가 아실화, 알킬화 또는 인산화된 화합물 (예, 화합물 (I) 의 아미노가 에이코사노일화, 알라닐화, 페닐아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 또는 tert-부틸화, 등이된 화합물); 화합물 (I) 의 히드록시가 아실화, 알킬화, 인산화 또는 보레이트화된 화합물 (예, 화합물 (I) 의 히드록시가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙신일화, 푸마릴화, 알라닐화 또는 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화합물); 화합물 (I) 의 카르복시가 에스테르화 또는 아미드화된 화합물 (예, 화합물 (I) 의 카르복시가 C_1-6 알킬 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화 또는 메틸아미드화된 화합물) 등. 이들 중, 화합물 (I) 의 카르복시가 C_1-6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, tert-부틸 등으로 에스테르화된 화합물을 이용하는 것이 바람직하다. 이들 화합물은 자체 공지된 방법에 의해 화합물 (I) 로부터 제조될 수 있다.

화합물 (I) 의 프로드러그는 또한 문헌 [IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol.7, Design of Molecules, p.163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990)] 에 기재된 것과 같은 생리적 조건 하에서 화합물 (I) 로 변환된 것일 수도 있다.

본 명세서에서, 프로드러그는 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 화합물 (I) 의 염으로서 예시된 것을 포함한다.

화합물 (I) 은 결정일 수 있다. 단일 결정형 또는 복수의 결정형 혼합물을 갖는 결정도 또한 화합물 (I) 에 포함된다. 결정은 자체 공지된 결정 방법에 따라 화합물 (I) 을 결정화함으로써 제조될 수 있다.

게다가, 화합물 (I) 은 약학적으로 허용가능한 공결정 또는 공결정 염일 수 있다. 여기서, 공결정 또는 공결정 염은 각각이 상이한 물리적 특성 (예, 구조, 용융점, 융해열, 흡습성, 용해성, 안정성 등) 을 갖는, 실온에서 고체인 2 종 이상의 특정 물질로 이루어진 결정질 물질을 의미한다.

화합물 (I) 의 결정은 물리화학적 성질 (예, 용융점, 용해성, 안정성) 및 생물학적 특성 (예, 체내역동학 (흡수성, 분포, 대사, 배설) 약효 발현) 가 뛰어나고, 따라서 의약으로서 지극히 유용하다.

화합물 (I) 및 그의 프로드러그 (이후, 때때로 본 발명의 화합물로서 약기됨) 가 GLP-1 수용체 및 GIP 수용체에 대한 활성화 작용을 갖는다.

본 발명의 화합물은 GLP-1 수용체 및 GIP 수용체, 특히 생체 내에서 높은 활성화 작용을 갖는다.

GLP-1 및 GIP 은 인크레틴으로 불리우는 소화관 호르몬이고, 췌장으로부터 인슐린 분비를 촉진하는 작용을 갖는다. 인크레틴이 글루코오스 대사에 밀접하게 관련되기 때문에, GLP-1 수용체 및 GIP 수용체에 대한 활성화 작용을 갖는 화합물은 비만증을 비롯한 글루코오스 대사 장애에 관련된 증상의 예방 또는 치료에 유용하다.

따라서, 본 발명의 화합물은 섭식 억제 작용, 체중 증가 억제 작용 등을 갖는다.

또한, 본 발명의 화합물은 뛰어난 용해성을 갖는다. 수중 본 발명의 화합물의 용해성은 바람직하게 1 mg/mL 이상, 더욱 바람직하게 10 mg/mL 이상이다.

본 발명의 화합물은 GLP-1 수용체 및 GIP 수용체의 활성화제 (GLP-1 수용체/GIP 수용체 코아고니스트) 로서 이용될 수 있다.

본 발명에서, GLP-1 수용체 및 GIP 수용체의 활성화제 (GLP-1 수용체/GIP 수용체 코아고니스트) 는 GLP-1 수용체-활성화 작용 (GLP-1 수용체 아고니스트 작용) 및 GIP 수용체-활성화 작용 (GIP 수용체 아고니스트 작용) 양자를 모두 갖는 제제를 의미한다. 구체적으로, GLP-1 수용체 및 GIP 수용체의 활성화제 (GLP-1 수용체/GIP 수용체 코아고니스트) 는 GLP-1 수용체에 대한 EC₅₀ 과 GIP 수용체에 대한 EC₅₀ 이 1:20 내지 20:1, 바람직하게 1:5 내지 5:1 인 제제이다.

본 발명의 화합물은 낮은 글루카곤 수용체-활성화 작용 (글루카곤 수용체 아고니스트) 를 갖고, 그에 따라 이에 기인된 낮은 혈당상승작용을 갖는다. 글루카곤 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 EC₅₀ 는 본 발명의 화합물의 GLP-1 수용체 또는 GIP 수용체에 대한 EC₅₀ 와 비교시, 1/1000 이하, 바람직하게 1/10000 이하이다.

본 발명의 화합물은 독성 (예, 급성 독성, 만성 독성, 유전 독성, 생식 독성, 심장 독성, 암원성)이 낮고, 부작용도 적고, 포유동물 (예를 들면, 사람, 소, 말, 개, 고양이, 원숭이, 마우스, 래트) 에 대해, 후술하는 각종 질환의 예방 및 치료제 등으로서 안전하게 투여된다.

본 발명의 화합물은 GLP-1 수용체 및 GIP 수용체에 대한 상술된 활성 작용 덕분에 비만증을 포함해 각종 질환의 치료 또는 예방제로서 이용될 수 있다. 본 발명 화합물은, 예를 들면, 증후성 비만, 단순성 비만에 근거하는 비만증, 비만에 수반하는 병의 용태 또는 질환, 섭식 장해, 당뇨병(예, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 임신 당뇨병, 비만형 당뇨병), 고지혈증(예, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 고LDL 콜레스테롤혈증, 저HDL 콜레스테롤혈증, 식후고지혈증), 고혈압증, 심부전, 당뇨병성 합병증［예, 신경장애, 신부전, 망막증, 당뇨병성 심근증, 백내장, 대혈관 장해, 뼈감소증, 당뇨병성고침투압 혼수, 감염증(예, 호흡기 감염증, 요로 감염증, 소화기 감염증, 피부연부 조직 감염증, 하지 감염증), 당뇨병성 괴저, 구강 건조증, 청각의 저하, 뇌혈관 장해, 말초 혈행 장애, 대사 증후군 (고트리그리세라이드(TG) 혈증, 저HDL 콜레스테롤(HDL-C) 혈증, 고혈압증, 복부 비만 및 내당능부전으로 선택되는 3 개 이상을 보유하는 병의 용태), 근육 감소증 등의 예방 또는 치료제로서 이용할 수 있다.

증후성 비만으로서는, 내분비성 비만 (예를 들면, 쿠싱 (Cushing) 증후군, 갑상선 기능 저하증, 인슐린종, 비만 II 형 당뇨병, 위성부갑상선 기능 저하증, 생식선 기능 저하증), 중추성 비만 (예를 들어, 시상하부성 비만, 전두엽 증후군, Kleine-Levin 증후군), 유전성 비만 (예를 들어, Prader-Willi 증후군, Laurence-Moon-Biedl 증후군), 약제성 비만 (예를 들어, 스테로이드제, 페노티아진, 인슐린, 술포닐우레아(SU) 제, β-블록커에 의한 비만) 등을 들 수 있다.

비만에 수반하는 병의 용태 또는 질환으로서는, 예를 들면, 내당능장애, 당뇨병 (특히 2형 당뇨병, 비만형 당뇨병), 지방질 대사이상 (상술된 고지혈증과 동의어), 고혈압증, 심부전, 고요산혈증·통풍, 지방간 (비알코올성 지방간염을 포함함), 관동맥 질환 (심근경색, 협심증), 뇌경색 (뇌혈전증, 일과성 뇌허혈발작), 뼈·관절 질환 (변형성 슬관절증, 변형성고관절증, 변형성 척추증, 요통증), 수면시 무호흡 증후군/Pickwick 증후군, 월경 이상 (월경 주기의 이상, 월경량과 주기의 이상, 무월경, 월경수반증상의 이상), 대사 증후군 등을 들 수 있다.

당뇨병의 판정 기준에 대해서는, 1999 년 일본 당뇨병 학회로부터 새로운 판정 기준이 보고되어 있다.

이 보고에 의하면, 당뇨병이란, 공복시 혈당치 (정맥혈장에 있어서의 글루코오스 농도) 가 126 mg/dl 이상, 75g 경구 포도당부하 시험 (75 g OGTT) 2 시간치 (정맥혈장에 있어서의 글루코오스 농도) 가 200 mg/dl 이상, 수시 혈당치 (정맥혈장에 있어서의 글루코오스 농도)가 200 mg/dl 이상의 어느 쪽을 나타내는 상태이다. 또, 상기 당뇨병에 해당하지 않고, 한편, "공복시 혈당치 (정맥혈장에 있어서의 글루코오스 농도) 가 110 mg/dl 미만 또는 75g 경구 포도당부하 시험 (75 g OGTT) 2 시간치 (정맥혈장에 있어서의 글루코오스 농도) 가 140 mg/dl 미만을 나타내는 상태" 가 아닌 상태를, "경계형" 이라고 부른다.

또, 당뇨병의 판정 기준에 대해서는, 1997 년에 ADA (미국 당뇨병 학회) 로부터, 1998년에 WHO (세계 보건 기구) 로부터, 새로운 판정 기준이 보고되고 있다.

이러한 보고에 의하면, 당뇨병이란, 공복시 혈당치 (정맥혈장에 있어서의 글루코오스 농도) 가 126 mg/dl 이상이며, 한편, 75g 경구 포도당부하 시험 2 시간치 (정맥혈장에 있어서의 글루코오스 농도) 가 200 mg/dl 이상을 나타내는 상태이다.

또, 상기 보고에 의하면, 내당능부전이란, 공복시 혈당치 (정맥혈장에 있어서의 글루코오스 농도) 가 126 mg/dl 미만이며, 한편, 75g 경구 포도당부하 시험 2시간치 (정맥혈장에 있어서의 글루코오스 농도) 가 140 mg/dl 이상 200 mg/dl 미만을 나타내는 상태이다. 게다가 ADA 의 보고에 의하면, 공복시 혈당치 (정맥혈장에 있어서의 글루코오스 농도) 가 110 mg/dl 이상 126 mg/dl 미만 상태를 IFG (Impaired Fasting Glucose) 라고 부른다. 한편, WHO 의 보고에 의하면, IFG (Impaired Fasting Glucose) 가운데, 75g 경구 포도당부하 시험 2 시간치 (정맥혈장에 있어서의 글루코오스 농도) 가 140 mg/dl 미만인 상태를 IFG (Impaired Fasting Glycemia) 라고 부른다.

본 발명 화합물은, 상기한 새로운 판정 기준에 의해 결정되는 당뇨병, 경계형, 내당능부전, IFG (Impaired Fasting Glucose) 및 IFG (Impaired Fasting Glycemia) 의 예방 또는 치료제로서 이용된다. 게다가 본 발명 화합물은, 경계형, 내당능부전, IFG (Impaired Fasting Glucose) 또는 IFG (Impaired Fasting Glycemia) 로부터 당뇨병에의 진전을 방지할 수도 있다.

본 발명 화합물은 체중 증가를 억제하는 작용을 가지고 있는 것으로부터, 포유동물에 대해 체중 증가 억제제로서 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 적용 대상의 포유동물은, 체중 증가를 회피하고 싶은 포유동물일 수 있다. 유전적으로 체중 증가의 리스크를 가지고 있는 포유동물이어도 괜찮고, 당뇨병, 고혈압증 및/또는 고지혈증등의 생활 습관병을 앓고 있는 포유동물이어도 괜찮다. 체중 증가는 식사 섭취의 과다 또는 영양 밸런스가 부족한 식생활에 기인하는 것이어도 괜찮고, 병용 약제 (예를 들면, 트로글리타존, 로시글리타존, 엔글리타존, 시글리타존, 피오글리타존 등의 PPARγ 아고니스트-유사 작용을 갖는 인슐린 저항성 개선제 등) 에 유래하는 체중 증가여도 괜찮다. 또, 체중 증가는 비만증에 이르기 전의 체중 증가여도 괜찮고, 비만 환자의 체중 증가여도 괜찮다. 여기서, 비만증은, 일본인에서는 BMI (보디·매스·인덱스： 체중(kg)/신장(m)]²)이 25 이상 (일본 비만 학회의 기준에 의함), 서양인에서는 BMI 가 30 이상 (WHO의 기준에 의함) 으로 정의된다.

본 발명 화합물은, 대사 증후군의 예방 또는 치료제로서 유용하다. 대사 증후군의 환자는, 단일의 생활 습관병이 있는 환자에 비해, 심혈 관계 질환 발병률이 현저하게 높다. 따라서, 대사 증후군을 예방 또는 치료하는 것은 심혈 관계 질환을 예방하기 위해서 지극히 중요하다.

대사 증후군의 판정 기준이, 1999년에 WHO 로부터, 2001년에 NCEP 로부터 발표되고 있다. WHO의 판정 기준에 의하면, 고인슐린혈증 또는 내당능이상을 기본 조건으로 하고, 내장 비만, 이상 지방질혈증 (고TG 또는 저HDL), 고혈압 중 2 개 이상을 가지는 경우를 대사 증후군이라고 진단된다 (World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999). 미국의 허혈성 심질환의 관리 지표인 National Cholesterol Education Program 의 Adult Treatment Panel III 의 판정 기준에 의하면, 내장 비만, 고중성 지방혈증, 저HDL 콜레스테롤혈증, 고혈압, 내당능이상 중 3 개 이상을 가지는 경우가 대사 증후군이라고 진단된다 (National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, 및 Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medical Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001)

본 발명 화합물은, 예를 들면, 골다공증, 악액질 (예, 암성 악액질, 결핵성악액질, 당뇨병성 악액질, 혈액 질환성 악액질, 내분비 질환성 악액질, 감염증성 악액질 또는 후천성 면역부전 증후군에 의한 악액질), 지방간, 다낭포성 난소 증후군, 신장 질환 (예, 만성 신부전, 당뇨병성 신장병, 사구체신염, 사구체 경화증, 신 증후군, 고혈압성신경화증, 말기 신장 질환), 근 디스트로피, 심근경색, 협심증, 뇌혈관 장애 (예, 뇌경색, 뇌졸중), 알츠하이머 병, 파킨슨병, 불안증, 치매증, 인슐린 저항성 증후군, 신드롬 X, 고인슐린혈증, 고인슐린혈증에 의한 지각 장애, 급성 또는 만성 설사, 염증성 질환 (예, 만성 관절 류머티즘, 변형성 척추염, 변형성 관절염, 요통, 통풍, 수술 또는 외상 후의 염증, 종창, 신경통, 인후두염, 방광염, 간염 (비알코올성 지방성 간염을 포함함), 폐렴, 췌염, 장염, 염증성장질환 (염증성 대장 질환을 포함함), 궤양성 대장염, 위점막 손상 (아스피린에 의해 야기된 위점막 손상을 포함함)), 소장 점막 손상, 흡수 불량, 고환 기능 장애, 내장 비만증후군, 근육 감소증의 예방 또는 치료제로서 이용할 수 있다.

더욱이, 본 발명 화합물은, 여러 가지의 암 (그 중에서도 유방암 (예를 들면, 침윤성 유관암, 비침윤성 유관암, 염증성 유방암 등), 전립선암 (예를 들면, 호르몬 의존성 전립선암, 호르몬비의존성 전립선암 등), 췌암 (예를 들면, 췌관암등), 위암 (예를 들면, 유두선암, 점액성 선암, 선편평표피암 등), 폐암 (예를 들면, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 악성 중피종 등), 결장암 (예를 들면, 소화관간질종양 등), 직장암 (예를 들면, 소화관간질종양 등), 대장암 (예를 들면, 가족성 대장암, 유전성 비폴리포시스 대장암, 소화관간질종양 등), 소장암 (예를 들면, 비호지킨림프종, 소화관간질종양 등), 식도암, 십이지장암, 설암, 인두암 (예를 들면, 상 인두암, 안인두암, 하 인두암 등), 침샘암, 뇌종양 (예를 들면, 송과체 별세포 종양, 모양 세포성 성상세포종, 미만성성세포종, 미분화성상세포종 등), 신경초종, 간암 (예를 들면, 일차성 간암, 간외 담관암 등), 신장암 (예를 들면, 신장 세포암, 신우와 수뇨관의 이행 표피암 등), 담관암, 자궁 내막암, 자궁경암, 난소암 (예를 들면, 표피성 난소암, 성선외배세포 종양, 난소성배세포 종양, 난소저악성도 종양 등), 방광암, 요도암, 피부암 (예를 들면, 안내 (눈) 흑색종, 메르켈 세포암 등), 혈관종, 악성 임파종, 악성 흑색종, 갑상선암 (예를 들면, 갑상선골수모양암 등), 부갑상선암, 비강암, 부비강암, 골종양 (예를 들면, 골육종, 유잉 종양, 자궁 육종, 연부 조직 육종 등), 혈관 섬유종, 망막 육종, 음경암, 정소 종양, 소아 고형암 (예를 들면, 위룸스 종양, 소아신장 종양 등), 악성 피부암, AIDS에 기인하는 악성 피부암, 상악골의 종양, 섬유성 조직구종, 평활근 육종, 횡문근 육종, 백혈병 (예를 들면, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병 등) 등)의 예방·치료제라고 해도 이용할 수 있다.

본 발명 화합물은, 상기한 각종 질환 (예, 심근경색 등의 심혈관 이벤트) 의 2차 예방 및 진전 억제에도 이용된다. 또, 본 발명 화합물은, 섭식 억제제, 체중 증가 억제제라고 해도 유용하다. 본 발명 화합물은, 식사 요법 (예, 당뇨병의 식사 요법), 운동 요법과 병용할 수도 있다.

본 발명 화합물을 함유하는 의약은, 독성이 낮고, 의약 제제의 제조법으로서 일반적으로 이용되고 있는 자체 공지의 수단 (예를 들면, 일본약방에 기재의 방법)에 따라, 본 발명 화합물을 그대로 또는 약리학적으로 허용되는 담체와 혼합해, 예를 들면, 정제 (당의정, 필름 코팅 정제, 설하 정제, 구강내 붕괴 정제를 포함함), 가루약, 과립제, 캅셀제 (소프트 캅셀, 마이크로캅셀을 포함함), 물약, 트로키제, 시럽제, 유제, 현탁제, 주사제 (예, 피하 주사제, 정맥내 주사제, 근육내 주사제, 복강내 주사제 등), 외용제 (예, 경비 투여 제제, 피부 제제, 연고제) 좌제 (예, 직장좌제, 질좌제), 펠릿 (pellet), 경비제, 경폐제 (흡입제), 링겔제 등의 의약 제제로서, 경구적 또는 비경구적 (예, 국소, 직장, 정맥 투여 등)으로 안전하게 투여할 수 있다.

이러한 제제는, 속방성 제제 또는 서방성 제제 등의 방출 제어 제제 (예, 서방성 마이크로 캅셀) 일 수 있다.

의약 제제 중의 본 발명 화합물의 함유량은, 제제 전체의 약 0.01 내지 약 100 중량%이다.

상기한 약리학적으로 허용되는 담체로서는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 또는 무기 담체 물질을 들 수 있어 예를 들면 고형 제제에 있어서의 부형제, 활택제, 결합제 및 붕괴제, 또는 액상 제제에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등 장화제, 완충제 및 무통화제 등을 들 수 있다. 더욱 필요하게 당해 통상의 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 흡착제, 습윤제등의 첨가물을 적당하게, 적당량 이용할 수도 있다.

부형제로서는, 예를 들면 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산 등을 들 수 있다.

활택제로서는, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드 실리카 등을 들 수 있다.

결합제로서는, 예를 들면 결정 셀룰로오스, 수크로오스, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 수크로오스, 젤라틴, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등을 들 수 있다.

붕괴제의 예에는 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸전분 나트륨, L-히드록시프로필셀룰로오스 등을 포함한다.

용매의 예는 주사용 수, 알코올, 프로필렌 글리콜, 매크로골 (Macrogol), 참기름, 옥수수유, 올리브유 등을 포함한다.

용해 보조제의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 나트륨 카르보네이트, 나트륨 시트레이트 등을 포함한다.

현탁제의 예는 계면활성제, 예컨대 스테아릴 트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 글리세린 모노스테아레이트 등; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등; 등을 포함한다.

등장화제의 예는 글루코오스, D-소르비톨, 나트륨 클로라이드, 글리세린, D-만니톨 등을 포함한다.

완충제의 예는 완충액, 예컨대 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트 등을 포함한다.

무통화제의 예는 벤질 알코올 등을 포함한다.

방부제의 예는 파라히드록시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 데히드로아세트산, 소르브산 등을 포함한다.

항산화제의 예는 술파이트, 아스코르브산, 알파-토코페롤 등을 포함한다.

착색제의 예는 수용성 식용 콜 타르 색소 (예, 식용 색소, 예컨대 식용 적색 No. 2 및 No. 3, 식용 황색 No. 4 및 No. 5, 식용 청색 No. 1 및 No. 2, 등), 수불용성 레이크 색소 (예, 전술된 수용성 식용 콜 타르 색소의 알루미늄 염), 천연 색소 (베타-카로텐, 클로로필, 적산화철) 등을 포함한다.

감미제의 예는 사카린 나트륨, 디칼륨 글리시리지네이트, 아스파르탐, 스테비아 등을 포함한다.

흡착제의 예는 다공성 전분, 칼슘 실리케이트 (상표명: Florite RE), 마그네슘 알루미노 메타실리케이트 (상표명: Neusilin) 및 경질 무수 규산 (상표명: Sylysia) 을 포함한다.

습윤제의 예는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌라우릴 에테르를 포함한다.

경구제를 제조하는 동안, 맛 차폐, 장용성 또는 지속성을 목적으로 코팅을 필요시 적용할 수 있다.

코팅에 사용되는 코팅 기재의 예는 당의기재, 수용성 필름 코팅 기재, 장용성 필름 코팅 기재 및 서방성 필름 코팅 기재를 포함한다.

당의기재로서, 수크로오스가 이용된다. 나아가, 탈크, 침강 카르보네이트, 겔라틴, 검 아라빅, 풀루란, 카르나우바 왁스 등으로부터 선택된 1 종 이상이 병용되어 이용될 수 있다.

수용성 필름 코팅 기재의 예는 셀룰로오스 중합체, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 메틸히드록시에틸 셀룰로오스 등; 합성 중합체, 예컨대 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 E [Eudragit E (상표명)], 폴리비닐피롤리돈 등; 및 다당류, 예컨대 플루란 등을 포함한다.

장용성 필름 코팅 기재의 예는 셀룰로오스 중합체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 등; 아크릴 중합체, 예컨대 메타크릴산 공중합체 L [Eudragit L (상표명)], 메타크릴산 공중합체 LD [Eudragit L-30D55 (상표명)], 메타크릴산 공중합체 S [Eudragit S (상표명)] 등; 및 천연 발생 물질, 예컨대 쉘락 등을 포함한다.

서방성 필름 코팅 기재의 예는 셀룰로오스 중합체, 예컨대 에틸 셀룰로오스 등; 및 아크릴 중합체, 예컨대 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS [Eudragit RS (상표명)], 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 현탁액 [Eudragit NE (상표명)] 등을 포함한다.

상술한 코팅 기재는 그의 2 종 이상을 적당한 비율로 혼합한 후 이용할 수 있다. 코팅시에, 예를 들어 차광제, 예컨대 산화티탄, 적색 삼산화이철 등이 이용될 수 있다.

본 발명 화합물의 투여량은, 투여 대상, 증상, 투여 방법 등에 의해 적당 선택된다. 예를 들면, 본 발명 화합물을 비만증 또는 당뇨병 환자 (체중 60 kg 로서) 에게 경구 투여하는 경우, 본 발명 화합물의 투여량은, 하루에 대해 약 0.1 ~ 100 mg, 바람직하게는 약 1.0 ~ 50 mg, 보다 바람직하게는 약 1.0 ~ 20 mg 이다. 본 발명 화합물을 비만증 또는 당뇨병 환자 (체중 60 kg 로서) 에게 비경구적으로 투여하는 경우, 본 발명 화합물의 투여량은, 하루에 대해 약 0.01 ~ 30 mg, 바람직하게는 약 0.1 ~ 20 mg, 보다 바람직하게는 약 0.5 ~ 10 mg 이다. 이러한 양을 1 일 1 내지 몇 차례로 나누어 투여할 수 있다. 본 발명 화합물은, 예를 들면 매일 (1 일 1 회, 1 일 2 회, 1 일 3 회, 1 일 4 회, 1 일 5 회, 1일 6 회), 2 일 마다 1 회, 3 일 마다 1 회, 4 일 마다 1 회, 5 일 마다 1 회, 6 일 마다 1 회, 매주, 1 주간에 2 회, 격주, 3 주간마다 1 회, 매월 1 회, 2 개월에 1 회, 3 개월에 1 회, 4 개월에 1 회, 5 개월에 1 회 또는 6 개월에 1 회 투여할 수 있다.

본 발명 화합물은, 예를 들면, 본 발명 화합물의 작용 (비만증, 당뇨병 등의 치료 효과) 의 증강, 본 발명 화합물의 사용량의 저감 등을 목적으로 해, 본 발명 화합물에 악영향을 미치지 않는 다른 약제와 병용할 수 있다. 본 발명 화합물과 병용할 수 있는 약제 (이하, 병용 약제와 약기하는 경우가 있음)로서는, 예를 들면, 항비만제, 당뇨병 치료제, 당뇨병성 합병증 치료제, 고지혈증치료제, 강압제, 이뇨제, 화학요법제, 면역 요법제, 항염증약, 항혈전제, 골다공증 치료제, 비타민약, 항치매약, 발기부전 개선약, 빈뇨·요실금 치료약, 배뇨 곤란 치료제 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 이하의 것을 들 수 있다.

항비만제의 예는 모노아민 섭취 억제제 (예, 펜테르민, 시부트라민, 마진돌, 플루옥세틴, 테소펜신), 세로토닌 2C 수용체 아고니스트 (예, 로르카세린), 세로토닌 6 수용체 안타고니스트, 히스타민 H3 수용체 모듈레이터, GABA 모듈레이터 (예, 토피라메이트), 뉴로펩티드 Y 안타고니스트 (예, 벨네페리트), 칸나비노이드 수용체 안타고니스트 (예, 리모나반트, 타라나반트), 그렐린 안타고니스트, 그렐린 수용체 안타고니스트, 그렐린아실화 효소 억제제, 오피오이드 수용체 안타고니스트 (예, GSK-1521498), 오렉신 수용체 안타고니스트, 멜라노코르틴 4 수용체 아고니스트, 11베타-히드록시스테로이드 데히드로게나아제 억제제 (예, AZD-4017), 췌장 리파아제 억제제 (예, 오르리스타트, 세틸리스타트), 베타3 아고니스트 (예, N-5984), 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라아제 1 (DGAT1) 저해제, 아세틸CoA 카르복시라아제 (ACC) 억제제, 스테아로일-CoA 탈포화 효소 억제제, 마이크로솜 트리글리세리드 트랜스퍼 단백질 억제제 (예, R-256918), Na-글루코오스 코트랜스포터 억제제 (예, JNJ-28431754, 레모글리플로진), NF카파 억제 (예, HE-3286), PPAR 아고니스트 (예, GFT-505, DRF-11605), 포스포티로신 억제제 (예, 나트륨 바나데이트, 트로듀스퀴민), GPR119 아고니스트 (예, PSN-821, MBX-2982, APD597), 글루코키나아제 활성화제 (예, AZD-1656), 렙틴, 렙틴 유도체 (예, 메트레렙틴), CNTF (섬모 향신경성 인자), BDNF (뇌-유도 향신경성 인자), 콜레시스토키닌 아고니스트, 아밀린 제제 (예, 프람린티드, AC-2307), 뉴로펩티드 Y 아고니스트 (예, PYY3-36, PYY3-36 의 유도체. 오비넵티드 TM-30339, TM-30335), 옥신토모듈린 제제: FGF21 제제 (예, 소 또는 돼지의 췌장에서 추출한 동물 FGF21 제제; 대장균 또는 효모를 이용해 유전적으로 합성한 인간 FGF21 제제; FGF21 의 단편 또는 유도체), 식용 억제제 (예, P-57) 등을 들 수 있다.

여기서, 당뇨병 치료제로서, 예를 들어 인슐린 제제 (예, 소 또는 돼지의 췌장에서 추출된 인슐린 제제; 대장균 또는 효모를 이용해 유전적으로 합성된 인간 인슐린 제제; 아연 인슐린; 프로타민 아연 인슐린; 인슐린의 단편 또는 유도체 (예, INS-1), 경구 인슐린 제제), 인슐린 증감제 (sensitizer) (예, 피오글리타존 또는 그의 염 (바람직하게, 히드로클로라이드), 로시글리타존 또는 그의 염 (바람직하게, 말레에이트), 메타글리다센 (Metaglidasen), AMG-131, 발라글리타존 (Balaglitazone), MBX-2044, 리보글리타존 (Rivoglitazone), 알레글리타자르 (Aleglitazar), 시글리타자르 (Chiglitazar), 로베글리타존 (Lobeglitazone), PLX-204, PN-2034, GFT-505, THR-0921, WO007/013694, WO2007/018314, WO2008/093639 또는 WO2008/099794 기재의 화합물), 알파-글루코시다아제 억제제 (예, 보글리보오스, 아카르보오스, 미글리톨, 에미글리테이트), 비구아니드 (예, 메타포르민, 부포르민 또는 그의 염 (예, 히드로클로라이드, 푸마레이트, 숙시네이트)), 인슐린 분비촉진제 (예, 술포닐우레아 (예, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리실라지드, 클로르포름아미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피라이드, 글리피지드, 글리부졸), 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드 또는 그의 칼슘 염 수화물), 디펩티딜 펩티다아제 IV 억제제 (예, Alogliptin 또는 그의 염 (바람직하게, 벤조에이트), 빌다글립틴 (Vildagliptin), 시타글립틴 (Sitagliptin), 삭사글립틴 (Saxagliptin), BI1356, GRC8200, MP-513, PF-00734200, PHX1149, SK-0403, ALS2-0426, TA-6666, TS-021, KRP-104, 트렐라글립틴 (Trelagliptin) 또는 그의 염 (바람직하게, 숙시네이트)), 베타3 아고니스트 (예, N-5984), GPR40 아고니스트 (예, Fasiglifam 또는 그의 수화물, WO2004/041266, WO2004/106276, WO2005/063729, WO2005/063725, WO2005/087710, WO2005/095338, WO2007/013689 또는 WO2008/001931 에 기재된 화합물), SGLT2 (나트륨-글루코오스 코트랜스포터 2) 억제제 (예, 데파글리플로진 (Depagliflozin), AVE2268, TS-033, YM543, TA-7284, 레모글리플로진 (Remogliflozin), ASP1941), SGLT1 억제제, 11베타-히드록시스테로이드 데히드로게나아제 억제제 (예, BVT-3498, INCB-13739), 아디포넥틴 또는 그의 아고니스트, IKK 억제제 (예, AS-2868), 립틴 저항 개질 약물, 소마토스타틴 수용체 아고니스트, 글루코키나아제 활성화제 (예, 피라글라틴 (Piragliatin), AZD1656, AZD6370, TTP-355, WO006/112549, WO007/028135, WO008/047821, WO008/050821, WO008/136428 또는 WO008/156757 에 기재된 화합물), GPR119 아고니스트 (예, PSN821, MBX-2982, APD597), FGF21, FGF 유사체, ACC2 억제제 등을 언급할 수 있다.

당뇨병 합병증 치료제로서는, 알도오스 리덕타아제 억제제 (예, 톨레스타트, 에팔레스타트, 조폴레스타트, 피다레스타트, CT-112, 라니레스타트 (AS-3201), 리도레스타트), 향신경 인자 및 그의 증가제 (예, NGF, NT-3, BDNF, WO01/14372 에 기재된 향신경 생성/분비 촉진제 (예, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸), WO2004/039365 에 기재된 화합물), PKC 억제제 (예, 루복시스타우린 메실레이트), AGE 억제제 (예, ALT946, N-페나실티아졸륨 브로마이드 (ALT766), EXO-226, 피리도린 (Pyridorin), 피리독스아민), GABA 수용체 아고니스트 (예, 가바펜틴, 프레가발린), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제 (예, 듀록세틴), 나트륨 채널 억제제 (예, 라코사미드), 활성 산소 스카벤져 (예, 티오산), 뇌혈관 확장제 (예, 티아푸리드, 멕실레틴), 소마토스타틴 수용체 아고니스트 (예, BIM23190), 아폽토시스 시그널 조절 키나아제-1 (ASK-1) 억제제 등이 언급될 수 있다.

고지혈증치료제로서, HMG-COA 리덕타아제 억제제 (예, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴 또는 그의 염 (예, 나트륨 염, 칼슘 염)), 스쿠알렌 신타아제 억제제 (예, WO97/10224 에 기재된 화합물, 예를 들어 N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산), 피브레이트 화합물 (예, 베자피브레이트, 클로피브레이트, 심피브레이트, 클리노피브레이트), 음이온 교환 수지 (예, 콜레스티라민), 프로부콜, 니코틴산 약물 (예, 니코몰, 니세리트롤, 니아스판), 에틸 이코사펜테이트, 피토스테롤 (예, 소이스테롤, 감마 오리자놀 (γ-오리자놀)), 콜레스테롤 흡수 억제제 (예, 제키아), CETP 억제제 (예, 달세트라핍, 아나세트라핍), 오메가-3 지방산 제제 (예, 오메가-3-지방산 에틸 에스테르 90 (오메가-3-산 에틸 에스테르 90)) 등이 언급될 수 있다.

혈압강하제의 예는 안지오텐신 변환 효소 억제제 (예, 캅토프릴, 에날아프릴, 델라프릴, 등), 안지오텐신 II 안타고니스트 (예, 칸데사르탄 실렉세틸, 칸데사르탄, 로사르탄, 로사르탄 칼륨, 에프로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 이리베사르탄, 타소사르탄, 올메사르탄, 올메사르탄, 메독소밀, 아질사르탄, 아질사르탄 메독소밀 등), 칼슘 안타고니스트 (예, 만니디핀, 니페디핀, 암로디핀, 에포니디핀, 니카르디핀, 실니디핀, 등), 베타-블록커 (예, 메토프롤롤, 아테놀롤, 프로프라놀롤, 카르베딜롤, 핀돌롤 등), 클로니딘 등.

이뇨제로서, 예를 들어 잔틴 유도체 (예, 테오브로민 나트륨 살리실레이트, 테오브로민 칼슘 살리실레이트 등), 티아지드 제제 (예, 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로로메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤질히드로클로로티아지드, 펜플루티아지드, 폴리5티아지드, 메티클로티아지드 등), 안티알도스테론 제제 (예, 스피론락톤, 트리암테렌 등), 탄산탈수소효소 억제제 (예, 아세타졸아미드 등), 클로로벤젠술폰아미드제 (예, 클로르탈리돈, 메프루시드, 인다파미드 등), 아조세미드, 이소소르비드, 에타크린산, 피레타니드, 부메타니드, 푸로세미드 등이 언급될 수 있다.

화학요법제의 예는 알킬화제 (예, 시클로포스파미드, 이포스파미드), 대사대항제 (예, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실), 항암성 항생제 (예, 미토마이신, 아드리아마이신), 식물-유래 항암제 (예, 빈크리스틴, 빈데신, 탁솔), 시스플라틴, 카르보플라틴, 에토포시드 등. 이들 중, 5-플루오로우라실 유도체 푸르툴론 (Furtulon) 또는 네오푸르톨론 등이 바람직하다.

면역요법제의 예는 미생물 또는 세균 성분 (예, 무라밀 디펩티드 유도체, 피시바닐), 면역증강 활성을 갖는 다당류 (예, 렌티난, 시조피란, 크레스틴), 유전자 공학적 접근에 의해 수득되는 사이토카인 (예, 인터페론, 인터류킨 (IL)), 결장-촉진 인자 (예, 과립구 콜로니-자극 인자, 에리트로포이에틴) 등을 포함한다. 이들 중, 인터류킨, 예컨대 IL-1, IL-2, IL-12 등이 바람직하다.

항염증약의 예는 비스테로이드성 항염증약, 예컨대 아스피린, 아세토아미노펜, 인도메타신 등을 포함한다.

항혈전제로서, 예를 들어 헤파린 (예, 헤파린 나트륨, 헤파린 칼슘, 에녹사파린 나트륨, 달테파린 나트륨), 와르파린 (예, 와르파린 칼륨), 항-트롬빈 약물 (예, 아라가트로반, 다비가트란), FXa 억제제 (예, 리바록사반, 아픽사반, 에독사반, YM150, WO02/06234, WO2004/048363, WO2005/030740, WO2005/058823 또는 WO2005/113504 에 기재된 화합물), 혈전 용해제 (예, 유로키나아제, 티소키나아제, 알테플라아제, 나테플라제, 몬테플라제, 파미테플라제), 혈소판 응집 억제제 (예, 티클로피딘 히드로클로라이드, 클로피도그렐, 프라수그렐, E5555, SHC530348, 실로스타졸, 에틸 이코사펜테이트, 베라프로스트 나트륨, 사르포그렐레이트 히드로클로라이드) 등이 언급될 수 있다.

골다공증 치료제의 예는 알파칼시돌 (alfacalcidol), 칼시트리올 (calcitriol), 엘카토닌 (elcatonin), 칼시토닌 살몬 (calcitonin salmon), 에스트리올 (estriol), 이프리플라본 (ipriflavone), 파미드로네이트 디나트륨, 알렌드로네이트 나트륨 히드레이트, 인카드로네이트 디나트륨, 리세드로네이트 디나트륨 등을 포함한다.

비타민의 예는 비타민 B₁, 비타민 B₁₂ 등을 포함한다.

항치매제의 예는 타크린, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민 등을 포함한다.

발기부전 개선약의 예는 아포모르핀, 실데나필 시트레이트 등을 포함한다.

빈뇨 또는 요실금의 치료제의 예는 플라복세이트 히드로클로라이드, 옥시부티닌 히드로클로라이드, 프로피베린 히드로클로라이드 등을 포함한다.

배뇨 곤란 치료제의 예는 아세틸콜린 에스테라아제 억제제 (예, 디스티그민) 등을 포함한다.

더욱이, 동물 모델이나 임상으로 악액질 개선 작용이 인정되고 있는 약제, 즉 시클로옥시게나아제 억제제 (예, 인도메타신), 프로게스테론 유도체 (예, 메게스트롤 아세테이트), 글루코코르티코이드 (예, 덱사메타손), 메토클로프라미드 약물, 테트라히드로칸나비놀 약물, 대사 개선제 (예, 에이코사펜탄산) 성장 호르몬, IGF-1 또는 악액질 유도 인자 TNF-알파, LIF, IL-6 또는 온코스타틴 M 등에 대한 항체가 본 발명의 화합물과 병용될 수 있다.

게다가, 당화 억제제 (예, ALT-711), 신경 재생 촉진제 (예, Y-128, VX853, 프로사프티드), 항우울제 (예, 데시프라민, 아미트리프틸린, 이미프라민), 항간질제 (예, 라모트리긴, 틸레프탈 (Trileptal), 케프라 (Keppra), 조네그란 (Zonegran), 프레가발린 (Pregabalin), 하르코세리드 (Harkoseride), 카르바마제핀), 항부정맥제 (예, 멕시레틴), 아세틸콜린 수용체 리간드 (예, ABT-594), 엔도텔린 수용체 안타고니스트 (예, ABT-627), 모노아민 섭취 억제제 (예, 트라마돌), 마약성 진통제 (예, 모르핀), GABA 수용체 아고니스트 (예, 가바펜틴, 가바펩틴의 MR 제제), 알파2 수용체 아고니스트 (예, 클로니딘), 국소 진통제 (예, 카프사이신), 항불안제 (예, 벤조티아제핀), 포스포디에스테라아제 억제제 (예, 실데나필), 도파민 수용체 아고니스트 (예, 아포모르핀), 미다졸람, 케토코나졸 등이 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물의 투여 시기는 한정되지 않고, 이것들을 투여 대상에 대해, 동시에 투여할 수도 있고, 시간 차이를 두어 투여할 수도 있다.

투여 형태의 예는 하기를 포함한다:

(1) 본 발명 화합물과 병용 약제를 동시에 프로세싱해 얻을 수 있는 단일의 제제의 투여, (2) 본 발명 화합물과 병용 약제를 따로 따로 제형화해 얻을 수 있는 2 종의 제제의 동일 투여 경로에서의 동시 투여,

(3) 본 발명 화합물과 병용 약제를 따로 따로 제형화해 얻을 수 있는 2 종의 제제의 동일 투여 경로에서의 시간 차이를 둔 투여, (4) 본 발명 화합물과 병용 약제를 따로 따로 제형화해 얻을 수 있는 2 종의 제제가 다른 투여 경로에서의 동시 투여, (5) 본 발명 화합물과 병용 약제를 따로 따로 제형화해 얻을 수 있는 2 종의 제제가 다른 투여 경로에서의 시간 차이를 둔 투여 (예, 본 발명 화합물 및 병용 약제의 순서로의 투여, 또는 역순으로의 투여) 등.

병용 약제의 투여량은, 임상상 이용되고 있는 용량을 기준으로서 적당히 선택할 수 있다. 또, 본 발명 화합물과 병용 약제의 배합비는, 투여 대상, 증상, 투여 방법, 대상 질환, 편성 등에 의해 적당히 선택할 수 있다. 예를 들면, 투여 대상이 사람인 경우, 본 발명 화합물 1 중량부에 대해, 병용 약제를 0.01 ~ 100 중량부 이용할 수 있다.

본 발명 화합물과 병용 약제를 조합하는 것으로,

(1) 본 발명 화합물 또는 병용 약제를 단독으로 투여하는 경우에 비해, 그 투여량을 경감할 수 있고,

(2) 환자의 증상 (경증, 중증 등) 에 응해, 본 발명 화합물과 병용하는 약제를 선택할 수 있고,

(3) 본 발명 화합물과 작용 기저가 다른 병용 약제를 선택하는 것으로써, 치료 기간을 길게 설정할 수 있고,

(4) 본 발명 화합물과 작용 기저가 다른 병용 약제를 선택하는 것으로써, 치료 효과의 지속을 꾀할 수 있고,

(5) 본 발명 화합물과 병용 약제를 병용하는 것으로써, 상승 효과를 얻을 수 있는, 등이 뛰어난 효과를 얻을 수 있다.

실시예

본 명세서에서 이용된 약어는 하기 (표 1-1 및 표 1-2) 를 의미한다. 본원에서 기재된 알파-MePhe 등과 같은 용어에서 하이픈은 생략될 수 있고, 생략 경우도 또한 동일 의미를 나타낸다.

본 명세서에 있어서, 염기, 아미노산 등은 그의 코드로써 표시되는 경우, 이들은 IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature 에 의거한 통상의 코드, 또는 해당 분야에서의 관용 코드에 근거하며, 이의 예는 하기에 나타낸다. 광학 이성질체를 가질 수 있는 아미노산에 있어서, 특기 하지 않는 한, L-형이 제공된다 (예, "Ala" 는 Ala 의 L-형임). 또한, "D-" 는 D-형을 의미하고 (예, "D-Ala" 는 Ala 의 E 형임), 및 "DL" 은 D-형 및 L-형의 라세메이트를 의미한다 (예, "DL-Ala" 는 Ala 의 DL 라세메이트임).

TFA : : 트리플루오로아세트산

Gly 또는 G : : 글리신

Ala 또는 A : : 알라닌

Val 또는 V : : 발린

Leu 또는 L : : 류신

Ile 또는 I : : 이소류신

Ser 또는 S : : 세린

Thr 또는 T : : 트레오닌

Cys 또는 C : : 시스테인

Met 또는 M : : 메티오닌

Glu 또는 E : : 글루탐산

Asp 또는 D : : 아스파르트산

Lys 또는 K : : 리신

Arg 또는 R : : 아르기닌

His 또는 H : : 히스티딘

Phe 또는 F : : 페닐알라닌

Tyr 또는 Y : : 티로신

Trp 또는 W : : 트립토판

Pro 또는 P : : 프롤린

Asn 또는 N : : 아스파라긴

Gln 또는 Q : : 글루타민

pGlu : : 피로글루탐산

알파-MeTyr : : 알파-메틸티로신

본 발명은 이하의 참고예, 실시예, 시험예 및 제형예에 의해 자세하게 설명되지만, 이러한 예는 단순한 실시이며, 본 발명을 한정하는 것이 아니고, 또 본 발명의 범위를 일탈하지 않는 범위에서 변화시킬 수도 있다. 하기의 실시예에서 용어 "실온"은 통상 약 10℃ 내지 약 35℃ 를 나타낸다. "%"는, 수율은 mol/mol%를, 크로마토그래피로 이용되는 용매는 체적% 를, 그 외는 중량% 를 나타낸다.

THF: 테트라히드로푸란

DMF: N,N-디메틸포름아미드

WSC: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드

HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트

참고예 1

H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지 (SEQ ID NO: 10) 의 합성

Sieber 아미드 수지 (0.69 meq/g, 362 mg) 를, 반응관에 첨가하고, 이후, 펩티드 합성기에 로딩했다. 아미노산을 연속해서 Fmoc/DCC/HOBt 프로토콜에 따라 축합했다. 마지막 단계에서, N-말단 Fmoc 기를 제거하였다. 축합 종료 후, 수지를 MeOH 로 세정하고, 감압 하 건조했다. 그 결과, 1025 mg (0.244 meq/g) 의 목적의 보호된 펩티드 수지를 수득했다.

참고예 2

H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)- Sieber 아미드 수지 (SEQ ID NO: 11) 의 합성

Sieber 아미드 수지 (0.69 meq/g, 362 mg) 를 반응관에 첨가하고, 그 후 펩티드 합성기에 로딩했다. 아미노산을 연속해서 Fmoc/DCC/HOBt 프로토콜에 따라 축합했다. 마지막 단계에서, N-말단 Fmoc 기를 제거하였다. 축합 종료 후, 수지를 MeOH 로 세정하고, 감압 하 건조했다. 그 결과, 1331 mg (0.188 meq/g) 의 목적의 보호된 펩티드 수지를 수득했다.

참고예 3

H-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지 (SEQ ID NO: 12) 의 합성

Sieber 아미드 수지 (0.61 meq/g, 410 mg) 를 반응관에 첨가하고, 그 후 펩티드 합성기에 로딩했다. 아미노산을 연속해서 Fmoc/DCC/HOBt 프로토콜에 따라 축합했다. 18-위치 및 20-위치의 Ala 및 19-위치의 Gln (Trt) 를 도입할 때는 더블 커플링을 실시했다. 최종 단계에서, N-말단의 Fmoc 기를 제거했다. 축합 종료후 수지를 MeOH 로 세정하고, 감압하 건조했다. 그 결과, 1110 mg (0.225 meq/g) 의 목적의 보호 펩티드 수지를 수득했다.

실시예 1

H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-알파MePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ala-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH₂ (SEQ ID NO: 13) 의 합성

참고예 1 에서 제조한 H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지 (0.244 meq/g, 41.0 mg) 를, 반응관에서 칭량하고, DMF 로 팽윤시켰다. 여과로써 DMF 제거 후, Fmoc-Ala-OH (31.1 mg), 0.5 M OxymaPure (DMF (200 ㎕) 중) 및 디이소프로필카르보디이미드 (15.9 ㎕) 를 순서대로 수지에 첨가한 다음 혼합물을 1.5 시간 동안 진탕했다. 반응 용액을 여과시키고, 수지를 그 후 DMF 로 6 회 세정했다. Kaiser 테스트에서 음성인 것을 확인한 후, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 분간 진탕했다. 용액을 여과해내고, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 다시 첨가하고, 혼합물을 20 분간 진탕했다. 용액을 여과해내고, 수지를 DMF 로 10 회 세정했다. 상기 Fmco 아미노산 축합-Fmoc 탈보호 사이클을 반복하여, Gln(Trt), Ala, Gln(Trt), Lys(Boc), Asp(OtBu), Leu, Aib, Ile*, Ala, Tyr(tBu), Asp(OtBu), Ser(tBu), Thr(tBu), αMePhe, Thr(tBu)*, Gly, Glu(OtBu), Aib 및 Tyr(tBu) (*: 하룻밤 반응) 을 순서대로 축합했다. 수지를 MeOH 로 세정한 다음 감압 하 건조시켜 83 mg 의 H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ala-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지를 수득했다.

83 mg 의 수득된 수지에, 1 mL 의 TFA: m-크레솔: 티오아니솔: 에탄디티올: H₂O: 트리이소프로필실란 (80:5:5:5:2.5:2.5) 을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 용액에 디에틸 에테르를 첨가하여 침전을 수득하고, 그 침전물을, 원심분리 후, 상청액을 제거하는 조작을 3 회 반복함으로써 세정했다. 잔류물을 50% 수성 아세트산 용액으로 추출하고, 수지를 여과로써 제거한 후, Daisopak SP-100-5-ODS-P 컬럼 (250 x 20 mm I.D.) [용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, 유속 8 mL/min, A/B: 65/35-55/45 선형 농도 구배 용리 (60 min)] 를 이용한 제조용 HPLC 를 실시하였다. 목적물을 함유하는 분획을 수집하고 동결-건조시켜 22.5 mg 의 백색 분말을 수득했다.

질량분석, (M+H)⁺ 4267.4 (계산치: 4267.2)

HPLC 용리 시간: 7.1 min

용리 조건:

컬럼: Merck Chromolith Performance RP-18e (100 x4.6 mm I.D.)

용리액: 용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, A/B: 95/5 - 35/65 선형 농도 구배 용리 (10 min) 이용

유속: 3.0 mL/min

실시예 2

H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH₂ (SEQ ID NO: 14) 의 합성

참고예 1 에서 제조한 H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지 (0.244 meq/g, 41.0 mg) 를 반응관에서 칭량하고, DMF 로 팽윤시켰다. DMF 를 여과로써 제거한 후, Fmoc-Ala-OH (31.1 mg), 0.5 M OxymaPure (DMF (200 ㎕) 중) 및 디이소프로필카르보디이미드 (15.9 ㎕) 를 차례대로 수지에 첨가한 다음 혼합물을 1.5 시간 동안 진탕했다. 반응 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 6 회 세정했다. Kaiser 테스트에서 음성을 확인한 후, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 분 동안 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 다시 첨가하고, 혼합물을 20 분간 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 10 회 세정했다. 상기 Fmoc 아미노산 축합-Fmoc 탈보호 사이클을 반복해서, Gln(Trt), Ala, Gln(Trt), Lys(Boc), Asp(OtBu), Leu, Aib, Ile*, Aib, Tyr(tBu), Asp(OtBu), Ser(tBu), Thr(tBu), αMePhe, Thr(tBu)*, Gly, Glu(OtBu), Aib 및 Tyr(tBu) (*: 하룻밤 반응) 을 순서대로 축합했다. 수지를 MeOH 로 세정한 다음 감압 하 건조시켜, 84.5 mg 의 H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지를 수득했다.

84.5 mg 의 수득된 수지에, 1 mL 의 TFA: m-크레솔: 티오아니솔: 에탄디티올: H₂O: 트리이소프로필실란 (80:5:5:5:2.5:2.5) 을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르를 반응 용액에 첨가해 침전물을 수득하고, 원심분리 후 상청액을 제거하는 작업을 3 회 반복하여 상기 침전물을 세정했다. 잔류물을 50% 수성 아세트산 용액으로 추출하고, 수지를 여과로써 제거한 후, Daisopak SP-100-5-ODS-P 컬럼 (250 x20 mm I.D.) [용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, 유속 8 mL/min, A/B: 65/35-55/45 선형 농도 구배 용리 (60 min)] 을 이용한 제조용 HPLC 를 실시하였다. 목적물을 함유하는 분획을 수집하고 동결-건조시켜 21.5 mg 의 백색 분말을 수득했다.

질량분석, (M+H)⁺ 4281.5 (계산치: 4281.2)

HPLC 용리 시간: 7.2 min

용리 조건:

컬럼: Merck Chromolith Performance RP-18e (100 x4.6 mm I.D.)

용리액: 용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, A/B: 95/5 - 35/65 선형 농도 구배 용리 (10 min) 이용

유속: 3.0 mL/min

실시예 3

H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ala-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ser-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH₂ (SEQ ID NO: 15) 의 합성

참고예 1 에서 제조한 H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지 (0.244 meq/g, 41.0 mg) 를 반응관에서 칭량하고, DMF 로 팽윤시켰다. DMF 를 여과로써 제거한 후, Fmoc-Ser(tBu)-OH (38.3 mg), 0.5 M OxymaPure (DMF (200 ㎕) 중) 및 디이소프로필카르보디이미드 (15.9 ㎕) 를 차례대로 수지에 첨가한 다음 혼합물을 1.5 시간 동안 진탕했다. 반응 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 6 회 세정했다. Kaiser 테스트에서 음성을 확인한 후, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 분 동안 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 다시 첨가하고, 혼합물을 20 분간 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 10 회 세정했다. 상기 Fmoc 아미노산 축합-Fmoc 탈보호 사이클을 반복해서, Gln(Trt), Ala, Gln(Trt), Lys(Boc), Asp(OtBu), Leu, Aib, Ile*, Ala, Tyr(tBu), Asp(OtBu), Ser(tBu), Thr(tBu), αMePhe, Thr(tBu)*, Gly, Glu(OtBu), Aib 및 Tyr(tBu) (*: 하룻밤 반응) 를 차례대로 축합했다. 수지를 MeOH 로 세정한 다음 감압 하 건조시켜, 73.3 mg 의 H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ala-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ser(tBu)-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지를 수득했다.

73.3 mg 의 수득된 수지에, 1 mL 의 TFA: m-크레솔: 티오아니솔: 에탄디티올: H₂O: 트리이소프로필실란 (80:5:5:5:2.5:2.5) 을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르를 반응 용액에 첨가해 침전물을 수득하고, 원심분리 후 상청액을 제거하는 작업을 3 회 반복하여 상기 침전물을 세정했다. 잔류물을 50% 수성 아세트산 용액으로 추출하고, 수지를 여과로써 제거한 후, Daisopak SP-100-5-ODS-P 컬럼 (250 x20 mm I.D.) [용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, 유속 8 mL/min, A/B: 65/35-55/45 선형 농도 구배 용리 (60 min)] 을 이용한 제조용 HPLC 를 실시하였다. 목적물을 함유하는 분획을 수집하고 동결-건조시켜 17.1 mg 의 백색 분말을 수득했다.

질량분석, (M+H)⁺ 4283.6 (계산치: 4283.2)

HPLC 용리 시간: 7.1 min

용리 조건:

컬럼: Merck Chromolith Performance RP-18e (100 x4.6 mm I.D.)

용리액: 용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, A/B: 95/5 - 35/65 선형 농도 구배 용리 (10 min) 이용

유속: 3.0 mL/min

실시예 4

H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ser-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH₂ (SEQ ID NO: 16) 의 합성

참고예 1 에서 제조한 H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지 (0.244 meq/g, 41.0 mg) 를 반응관에서 칭량하고, DMF 로 팽윤시켰다. DMF 를 여과로써 제거한 후, Fmoc-Ser(tBu)-OH (38.3 mg), 0.5 M OxymaPure (DMF (200 ㎕) 중) 및 디이소프로필카르보디이미드 (15.9 ㎕) 를 차례대로 수지에 첨가한 다음 혼합물을 1.5 시간 동안 진탕했다. 반응 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 6 회 세정했다. Kaiser 테스트에서 음성을 확인한 후, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 분 동안 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 다시 첨가하고, 혼합물을 20 분간 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 10 회 세정했다. 상기 Fmoc 아미노산 축합-Fmoc 탈보호 사이클을 반복해서, Gln(Trt), Ala, Gln(Trt), Lys(Boc), Asp(OtBu), Leu, Aib, Ile*, Aib, Tyr(tBu), Asp(OtBu), Ser(tBu), Thr(tBu), αMePhe, Thr(tBu)*, Gly, Glu(OtBu), Aib 및 Tyr(tBu) (*: 하룻밤 반응) 를 차례대로 축합했다. 수지를 MeOH 로 세정한 다음 감압 하 건조시켜, 63 mg 의 H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ser(tBu)-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지를 수득했다.

63 mg 의 수득된 수지에, 1 mL 의 TFA: m-크레솔: 티오아니솔: 에탄디티올: H₂O: 트리이소프로필실란 (80:5:5:5:2.5:2.5) 을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르를 반응 용액에 첨가해 침전물을 수득하고, 원심분리 후 상청액을 제거하는 작업을 3 회 반복하여 상기 침전물을 세정했다. 잔류물을 50% 수성 아세트산 용액으로 추출하고, 수지를 여과로써 제거한 후, Daisopak SP-100-5-ODS-P 컬럼 (250 x20 mm I.D.) [용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, 유속 8 mL/min, A/B: 64/36-54/46 선형 농도 구배 용리 (60 min)] 를 이용한 제조용 HPLC 를 실시했다. 목적물을 함유하는 분획을 수집하고 동결-건조시켜 14.7 mg 의 백색 분말을 수득했다.

질량분석, (M+H)⁺ 4297.8 (계산치: 4297.2)

HPLC 용리 시간: 7.2 min

용리 조건:

컬럼: Merck Chromolith Performance RP-18e (100 x4.6 mm I.D.)

용리액: 용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, A/B: 95/5 - 35/65 선형 농도 구배 용리 (10 min) 이용

유속: 3.0 mL/min

실시예 5

H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ala-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ (SEQ ID NO: 17) 의 합성

참고예 2 에서 제조한 H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber 아미드 수지 (0.188 meq/g, 53.2 mg) 를 반응관에서 칭량하고, DMF 로 팽윤시켰다. DMF 를 여과로써 제거한 후, Fmoc-Ala-OH (31.1 mg), 0.5 M OxymaPure (DMF (200 ㎕) 중) 및 디이소프로필카르보디이미드 (15.9 ㎕) 를 차례대로 수지에 첨가한 다음 혼합물을 1.5 시간 동안 진탕했다. 반응 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 6 회 세정했다. Kaiser 테스트에서 음성을 확인한 후, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 분 동안 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 다시 첨가하고, 혼합물을 20 분간 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 10 회 세정했다. 상기 Fmoc 아미노산 축합-Fmoc 탈보호 사이클을 반복해서, Gln(Trt), Ala, Gln(Trt), Lys(Boc), Asp(OtBu), Leu, Aib, Ile*, Ala, Tyr(tBu), Asp(OtBu), Ser(tBu), Thr(tBu), αMePhe, Thr(tBu)*, Gly, Glu(OtBu), Aib 및 Tyr(tBu) (*: 하룻밤 반응) 를 차례대로 축합했다. 수지를 MeOH 로 세정한 다음 감압 하 건조시켜, 97 mg 의 H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ala-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber 아미드 수지를 수득했다.

97 mg 의 수득된 수지에, 1 mL 의 TFA: m-크레솔: 티오아니솔: 에탄디티올: H₂O: 트리이소프로필실란 (80:5:5:5:2.5:2.5) 를 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르를 반응 용액에 첨가해 침전물을 수득하고, 원심분리 후 상청액을 제거하는 작업을 3 회 반복하여 상기 침전물을 세정했다. 잔류물을 50% 수성 아세트산 용액으로 추출하고, 수지를 여과로써 제거한 후, Daisopak SP-100-5-ODS-P 컬럼 (250 x20 mm I.D.) [용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, 유속 8 mL/min, A/B: 63/37-53/47 선형 농도 구배 용리 (60 min)] 를 이용한 제조용 HPLC 를 실시하였다. 목적물을 함유하는 분획을 수집하고 동결-건조시켜 25.2 mg 의 백색 분말을 수득했다.

질량분석, (M+H)⁺ 4139.2 (계산치: 4139.1)

HPLC 용리 시간: 7.3 min

용리 조건:

컬럼: Merck Chromolith Performance RP-18e (100 x4.6 mm I.D.)

용리액: 용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, A/B: 95/5 - 35/65 선형 농도 구배 용리 (10 min) 이용

유속: 3.0 mL/min

실시예 6

H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ (SEQ ID NO: 18) 의 합성

참고예 2 에서 제조한 H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber 아미드 수지 (0.188 meq/g, 53.2 mg) 를 반응관에서 칭량하고, DMF 로 팽윤시켰다. DMF 를 여과로써 제거한 후, Fmoc-Ala-OH (31.1 mg), 0.5 M OxymaPure (DMF (200 ㎕) 중) 및 디이소프로필카르보디이미드 (15.9 ㎕) 를 차례대로 수지에 첨가한 다음 혼합물을 1.5 시간 동안 진탕했다. 반응 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 6 회 세정했다. Kaiser 테스트에서 음성을 확인한 후, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 분 동안 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 다시 첨가하고, 혼합물을 20 분간 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 10 회 세정했다. 상기 Fmoc 아미노산 축합-Fmoc 탈보호 사이클을 반복해서, Gln(Trt), Ala, Gln(Trt), Lys(Boc), Asp(OtBu), Leu, Aib, Ile*, Aib, Tyr(tBu), Asp(OtBu), Ser(tBu), Thr(tBu), αMePhe, Thr(tBu)*, Gly, Glu(OtBu), Aib 및 Tyr(tBu) (*: 하룻밤 반응) 를 차례대로 축합했다. 수지를 MeOH 로 세정한 다음 감압 하 건조시켜, 78.1 mg 의 H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber 아미드 수지를 수득했다.

78.1 mg 의 수득된 수지에, 1 mL 의 TFA: m-크레솔: 티오아니솔: 에탄디티올: H₂O: 트리이소프로필실란 (80:5:5:5:2.5:2.5) 을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르를 반응 용액에 첨가해 침전물을 수득하고, 원심분리 후 상청액을 제거하는 작업을 3 회 반복하여 상기 침전물을 세정했다. 잔류물을 50% 수성 아세트산 용액으로 추출하고, 수지를 여과로써 제거한 후, Daisopak SP-100-5-ODS-P 컬럼 (250 x20 mm I.D.) [용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, 유속 8 mL/min, A/B: 63/37-53/47 선형 농도 구배 용리 (60 min)] 를 이용한 제조용 HPLC 를 실시했다. 목적물을 함유하는 분획을 수집하고 동결-건조시켜 18.4 mg 의 백색 분말을 수득했다.

질량분석, (M+H)⁺ 4152.9 (계산치: 4153.1)

HPLC 용리 시간: 7.4 min

용리 조건:

컬럼: Merck Chromolith Performance RP-18e (100 x4.6 mm I.D.)

용리액: 용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, A/B: 95/5 - 35/65 선형 농도 구배 용리 (10 min) 이용.

유속: 3.0 mL/min

실시예 7

H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ala-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ser-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ (SEQ ID NO: 19) 의 합성

참고예 1 에서 제조한 H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber 아미드 수지 (0.188 meq/g, 53.2 mg) 를 반응관에서 칭량하고, DMF 로 팽윤시켰다. DMF 를 여과로써 제거한 후, Fmoc-Ser(tBu)-OH (38.3 mg), 0.5 M OxymaPure (DMF (200 ㎕) 중) 및 디이소프로필카르보디이미드 (15.9 ㎕, 0.1 mmol) 를 차례대로 수지에 첨가한 다음 혼합물을 1.5 시간 동안 진탕했다. 반응 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 6 회 세정했다. Kaiser 테스트에서 음성을 확인한 후, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 분 동안 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 다시 첨가하고, 혼합물을 20 분간 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 10 회 세정했다. 상기 Fmoc 아미노산 축합-Fmoc 탈보호 사이클을 반복해서, Gln(Trt), Ala, Gln(Trt), Lys(Boc), Asp(OtBu), Leu, Aib, Ile*, Ala, Tyr(tBu), Asp(OtBu), Ser(tBu), Thr(tBu), αMePhe, Thr(tBu)*, Gly, Glu(OtBu), Aib 및 Tyr(tBu) (*: 하룻밤 반응) 를 차례대로 축합했다. 수지를 MeOH 로 세정한 다음 감압 하 건조시켜, 87 mg 의 H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ala-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ser(tBu)-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber 아미드 수지를 수득했다.

87 mg 의 수득된 수지에, 1 mL 의 TFA: m-크레솔: 티오아니솔: 에탄디티올: H₂O: 트리이소프로필실란 (80:5:5:5:2.5:2.5) 을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르를 반응 용액에 첨가해 침전물을 수득하고, 원심분리 후 상청액을 제거하는 작업을 3 회 반복하여 상기 침전물을 세정했다. 잔류물을 50% 수성 아세트산 용액으로 추출하고, 수지를 여과로써 제거한 후, Daisopak SP-100-5-ODS-P 컬럼 (250 x20 mm I.D.) [용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, 유속 8 mL/min, A/B: 65/35-55/45 선형 농도 구배 용리 (60 min)] 를 이용한 제조용 HPLC 를 실시했다. 목적물을 함유하는 분획을 수집하고 동결-건조시켜 17 mg 의 백색 분말을 수득했다.

질량분석, (M+H)⁺ 4154.8 (계산치: 4155.1)

HPLC 용리 시간: 7.3 min

용리 조건:

컬럼: Merck Chromolith Performance RP-18e (100 x4.6 mm I.D.)

용리액: 용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, A/B: 95/5 - 35/65 선형 농도 구배 용리 (10 min) 이용

유속: 3.0 mL/min

실시예 8

H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ser-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ (SEQ ID NO: 20) 의 합성

참고예 2 에서 제조한 H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber 아미드 수지 (0.188 meq/g, 53.2 mg) 를 반응관에서 칭량하고, DMF 로 팽윤시켰다. DMF 를 여과로써 제거한 후, Fmoc-Ser(tBu)-OH (38.3 mg), 0.5 M OxymaPure (DMF (200 ㎕) 중) 및 디이소프로필카르보디이미드 (15.9 ㎕) 를 차례대로 수지에 첨가한 다음 혼합물을 1.5 시간 동안 진탕했다. 반응 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 6 회 세정했다. Kaiser 테스트에서 음성을 확인한 후, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 분 동안 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 다시 첨가하고, 혼합물을 20 분간 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 10 회 세정했다. 상기 Fmoc 아미노산 축합-Fmoc 탈보호 사이클을 반복해서, Gln(Trt), Ala, Gln(Trt), Lys(Boc), Asp(OtBu), Leu, Aib, Ile*, Aib, Tyr(tBu), Asp(OtBu), Ser(tBu), Thr(tBu), αMePhe, Thr(tBu)*, Gly, Glu(OtBu), Aib 및 Tyr(tBu) (*: 하룻밤 반응) 를 차례대로 축합했다. 수지를 MeOH 로 세정한 다음 감압 하 건조시켜, 76.8 mg 의 H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ser(tBu)-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber 아미드 수지를 수득했다.

76.8 mg 의 수득된 수지에, 1 mL 의 TFA: m-크레솔: 티오아니솔: 에탄디티올: H₂O: 트리이소프로필실란 (80:5:5:5:2.5:2.5) 을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르를 반응 용액에 첨가해 침전물을 수득하고, 원심분리 후 상청액을 제거하는 작업을 3 회 반복하여 상기 침전물을 세정했다. 잔류물을 50% 수성 아세트산 용액으로 추출하고, 수지를 여과로써 제거한 후, Daisopak SP-100-5-ODS-P 컬럼 (250 x20 mm I.D.) [용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, 유속 8 mL/min, A/B: 63/37-53/47 선형 농도 구배 용리 (60 min)] 를 이용한 제조용 HPLC 를 실시하였다. 목적물을 함유하는 분획을 수집하고 동결-건조시켜 16.6 mg 의 백색 분말을 수득했다.

질량분석, (M+H)⁺ 4169.2 (계산치: 4169.1)

HPLC 용리 시간: 7.4 min

용리 조건:

컬럼: Merck Chromolith Performance RP-18e (100 x4.6 mm I.D.)

용리액: 용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, A/B: 95/5 - 35/65 선형 농도 구배 용리 (10 min) 이용.

유속: 3.0 mL/min

실시예 9

H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH₂ (SEQ ID NO: 21) 의 합성

참고예 3 에서 제조한 H-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지 (0.225 meq/g, 44.4 mg) 를 반응관에서 칭량하고, DMF 로 팽윤시켰다. DMF 를 여과로써 제거한 후, Fmoc-Gln(Trt)-OH (61.1 mg), 0.5 M OxymaPure (DMF (200 ㎕) 중) 및 디이소프로필카르보디이미드 (15.9 ㎕) 를 차례대로 수지에 첨가한 다음 혼합물을 1.5 시간 동안 진탕했다. 반응 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 6 회 세정했다. Kaiser 테스트에서 음성을 확인한 후, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 분 동안 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 다시 첨가하고, 혼합물을 20 분간 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 10 회 세정했다. 상기 Fmoc 아미노산 축합-Fmoc 탈보호 사이클을 반복해서, Lys(Boc), Asp(OtBu), Leu, Aib, Lys(Boc), Aib, Tyr(tBu), Asp(OtBu), Ser(tBu), Thr(tBu), αMePhe, Thr(tBu)*, Gly, Glu(OtBu), Aib 및 Tyr(tBu) (*: 하룻밤 반응) 를 차례대로 축합했다. 수지를 MeOH 로 세정한 다음 감압 하 건조시켜, 72.4 mg 의 H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(Boc)-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지를 수득했다.

72.4 mg 의 수득된 수지에, 1 mL 의 TFA: m-크레솔: 티오아니솔: 에탄디티올: H₂O: 트리이소프로필실란 (80:5:5:5:2.5:2.5) 을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르를 반응 용액에 첨가해 침전물을 수득하고, 원심분리 후 상청액을 제거하는 작업을 3 회 반복하여 상기 침전물을 세정했다. 잔류물을 50% 수성 아세트산 용액으로 추출하고, 수지를 여과로써 제거한 후, Daisopak SP-100-5-ODS-P 컬럼 (250 x20 mm I.D.) [용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, 유속 8 mL/min, A/B: 67/33-57/43 선형 농도 구배 용리 (60 min)] 를 이용한 제조용 HPLC 를 실시했다. 목적물을 함유하는 분획을 수집하고 동결-건조시켜 13.9 mg 의 백색 분말을 수득했다.

질량분석, (M+H)⁺ 4295.8 (계산치: 4296.2)

HPLC 용리 시간: 6.9 min

용리 조건:

컬럼: Merck Chromolith Performance RP-18e (100 x4.6 mm I.D.)

용리액: 용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, A/B: 95/5 - 35/65 선형 농도 구배 용리 (10 min) 이용

유속: 3.0 mL/min

실시예 10

H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Ala-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH₂ (SEQ ID NO: 22) 의 합성

참고예 3 에서 제조한 H-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지 (0.225 meq/g, 44.4 mg) 를 반응관에서 칭량하고, DMF 로 팽윤시켰다. DMF 를 여과로써 제거한 후, Fmoc-Gln(Trt)-OH (61.1 mg), 0.5 M OxymaPure (DMF (200 ㎕) 중) 및 디이소프로필카르보디이미드 (15.9 ㎕) 를 차례대로 수지에 첨가한 다음 혼합물을 1.5 시간 동안 진탕했다. 반응 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 6 회 세정했다. Kaiser 테스트에서 음성을 확인한 후, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 분 동안 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 다시 첨가하고, 혼합물을 20 분간 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 10 회 세정했다. 상기 Fmoc 아미노산 축합-Fmoc 탈보호 사이클을 반복해서, Lys(Boc), Asp(OtBu), Leu, Aib, Ala, Aib, Tyr(tBu), Asp(OtBu), Ser(tBu), Thr(tBu), αMePhe, Thr(tBu)*, Gly, Glu(OtBu), Aib 및 Tyr(tBu) (*: 하룻밤 반응) 를 차례대로 축합했다. 수지를 MeOH 로 세정한 다음 감압 하 건조시켜, 86.1 mg 의 H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Ala-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지를 수득했다.

86.1 mg 의 수득된 수지에, 1 mL 의 TFA: m-크레솔: 티오아니솔: 에탄디티올: H₂O: 트리이소프로필실란 (80:5:5:5:2.5:2.5) 을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르를 반응 용액에 첨가해 침전물을 수득하고, 원심분리 후 상청액을 제거하는 작업을 3 회 반복하여 상기 침전물을 세정했다. 잔류물을 50% 수성 아세트산 용액으로 추출하고, 수지를 여과로써 제거한 후, Daisopak SP-100-5-ODS-P 컬럼 (250 x20 mm I.D.) [용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, 유속 8 mL/min, A/B: 66/34-56/44 선형 농도 구배 용리 (60 min)] 를 이용한 제조용 HPLC 를 실시했다. 목적물을 함유하는 분획을 수집하고 동결-건조시켜 16.2 mg 의 백색 분말을 수득했다.

질량분석, (M+H)⁺ 4238.6 (계산치: 4239.2)

HPLC 용리 시간: 7.1 min

용리 조건:

컬럼: Merck Chromolith Performance RP-18e (100 x4.6 mm I.D.)

용리액: 용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, A/B: 95/5 - 35/65 선형 농도 구배 용리 (10 min) 이용

유속: 3.0 mL/min

실시예 11

H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Phe-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH₂ (SEQ ID NO: 23) 의 합성

참고예 3 에서 제조한 H-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지 (0.225 meq/g, 44.4 mg) 를 반응관에서 칭량하고, DMF 로 팽윤시켰다. DMF 를 여과로써 제거한 후, Fmoc-Gln(Trt)-OH (61.1 mg), 0.5 M OxymaPure (DMF (200 ㎕) 중) 및 디이소프로필카르보디이미드 (15.9 ㎕) 를 차례대로 수지에 첨가한 다음 혼합물을 1.5 시간 동안 진탕했다. 반응 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 6 회 세정했다. Kaiser 테스트에서 음성을 확인한 후, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 분 동안 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 다시 첨가하고, 혼합물을 20 분간 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 10 회 세정했다. 상기 Fmoc 아미노산 축합-Fmoc 탈보호 사이클을 반복해서, Lys(Boc), Asp(OtBu), Leu, Aib, Phe, Aib, Tyr(tBu), Asp(OtBu), Ser(tBu), Thr(tBu), αMePhe, Thr(tBu)*, Gly, Glu(OtBu), Aib 및 Tyr(tBu) (*: 하룻밤 반응) 를 차례대로 축합했다. 수지를 MeOH 로 세정한 다음 감압 하 건조시켜, 76.4 mg 의 H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Phe-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지를 수득했다.

76.4 mg 의 수득된 수지에, 1 mL 의 TFA: m-크레솔: 티오아니솔: 에탄디티올: H₂O: 트리이소프로필실란 (80:5:5:5:2.5:2.5) 를 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르를 반응 용액에 첨가해 침전물을 수득하고, 원심분리 후 상청액을 제거하는 작업을 3 회 반복하여 상기 침전물을 세정했다. 잔류물을 50% 수성 아세트산 용액으로 추출하고, 수지를 여과로써 제거한 후, Daisopak SP-100-5-ODS-P 컬럼 (250 x20 mm I.D.) [용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, 유속 8 mL/min, A/B: 65/35-55/45 선형 농도 구배 용리 (60 min)] 를 이용한 제조용 HPLC 를 실시했다. 목적물을 함유하는 분획을 수집하고 동결-건조시켜 4.7 mg 의 백색 분말을 수득했다.

질량분석, (M+H)⁺ 4315.1 (계산치: 4315.2)

HPLC 용리 시간: 7.2 min

용리 조건:

컬럼: Merck Chromolith Performance RP-18e (100 x4.6 mm I.D.)

용리액: 용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, A/B: 95/5 - 35/65 선형 농도 구배 용리 (10 min) 이용

유속: 3.0 mL/min

실시예 12

H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Pya(4)-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH₂ (SEQ ID NO: 24) 의 합성

참고예 3 에서 제조한 H-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지 (0.225 meq/g, 44.4 mg) 를 반응관에서 칭량하고, DMF 로 팽윤시켰다. DMF 를 여과로써 제거한 후, Fmoc-Gln(Trt)-OH (61.1 mg), 0.5 M OxymaPure (DMF (200 ㎕) 중) 및 디이소프로필카르보디이미드 (15.9 ㎕) 를 차례대로 수지에 첨가한 다음 혼합물을 1.5 시간 동안 진탕했다. 반응 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 6 회 세정했다. Kaiser 테스트에서 음성을 확인한 후, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 분 동안 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 다시 첨가하고, 혼합물을 20 분간 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 10 회 세정했다. 상기 Fmoc 아미노산 축합-Fmoc 탈보호 사이클을 반복해서, Lys(Boc), Asp(OtBu), Leu, Aib, Pya(4)*, Aib, Tyr(tBu), Asp(OtBu), Ser(tBu), Thr(tBu), αMePhe, Thr(tBu)**, Gly, Glu(OtBu), Aib 및 Tyr(tBu) (*: 17.4 ㎕ 의 DIPEA 를 축합 동안 첨가함; **: 하룻밤 반응) 를 차례대로 축합했다. 수지를 MeOH 로 세정한 다음 감압 하 건조시켜, 78.4 mg 의 H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Pya(4)-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지를 수득했다.

78.4 mg 의 수득된 수지에, 1 mL 의 TFA: m-크레솔: 티오아니솔: 에탄디티올: H₂O: 트리이소프로필실란 (80:5:5:5:2.5:2.5) 을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르를 반응 용액에 첨가해 침전물을 수득하고, 원심분리 후 상청액을 제거하는 작업을 3 회 반복하여 상기 침전물을 세정했다. 잔류물을 50% 수성 아세트산 용액으로 추출하고, 수지를 여과로써 제거한 후, Daisopak SP-100-5-ODS-P 컬럼 (250 x20 mm I.D.) [용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, 유속 8 mL/min, A/B: 67/33-57/43 선형 농도 구배 용리 (60 min)] 를 이용한 제조용 HPLC 를 실시했다. 목적물을 함유하는 분획을 수집하고 동결-건조시켜 15.2 mg 의 백색 분말을 수득했다.

질량분석, (M+H)⁺ 4316.2 (계산치: 4316.2)

HPLC 용리 시간: 6.9 min

용리 조건:

컬럼: Merck Chromolith Performance RP-18e (100 x4.6 mm I.D.)

용리액: 용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, A/B: 95/5 - 35/65 선형 농도 구배 용리 (10 min) 이용

유속: 3.0 mL/min

실시예 13

H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Ile-αMePhe-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH₂ (SEQ ID NO: 25) 의 합성

참고예 3 에서 제조한 H-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지 (0.225 meq/g, 44.4 mg) 를 반응관에서 칭량하고, DMF 로 팽윤시켰다. DMF 를 여과로써 제거한 후, Fmoc-Gln(Trt)-OH (61.1 mg), 0.5 M OxymaPure (DMF (200 ㎕) 중) 및 디이소프로필카르보디이미드 (15.9 ㎕) 를 차례대로 수지에 첨가한 다음 혼합물을 1.5 시간 동안 진탕했다. 반응 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 6 회 세정했다. Kaiser 테스트에서 음성을 확인한 후, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 분 동안 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 다시 첨가하고, 혼합물을 20 분간 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 10 회 세정했다. 상기 Fmoc 아미노산 축합-Fmoc 탈보호 사이클을 반복해서, Lys(Boc), Asp(OtBu), Leu, αMePhe, Ile, Aib, Tyr(tBu), Asp(OtBu), Ser(tBu), Thr(tBu), αMePhe, Thr(tBu)*, Gly, Glu(OtBu), Aib 및 Tyr(tBu) (*: 하룻밤 반응) 를 차례대로 축합했다. 수지를 MeOH 로 세정한 다음 감압 하 건조시켜, 69.1 mg 의 H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Ile-αMePhe-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지를 수득했다.

69.1 mg 의 수득된 수지에, 1 mL 의 TFA: m-크레솔: 티오아니솔: 에탄디티올: H₂O: 트리이소프로필실란 (80:5:5:5:2.5:2.5) 을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르를 반응 용액에 첨가해 침전물을 수득하고, 원심분리 후 상청액을 제거하는 작업을 3 회 반복하여 상기 침전물을 세정했다. 잔류물을 50% 수성 아세트산 용액으로 추출하고, 수지를 여과로써 제거한 후, Daisopak SP-100-5-ODS-P 컬럼 (250 x20 mm I.D.) [용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, 유속 8 mL/min, A/B: 64/36-54/46 선형 농도 구배 용리 (60 min)] 를 이용한 제조용 HPLC 를 실시했다. 목적물을 함유하는 분획을 수집하고 동결-건조시켜 14.4 mg 의 백색 분말을 수득했다.

질량분석, (M+H)⁺ 4356.9 (계산치: 4357.3)

HPLC 용리 시간: 7.4 min

용리 조건:

컬럼: Merck Chromolith Performance RP-18e (100 x4.6 mm I.D.)

용리액: 용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, A/B: 95/5 - 35/65 선형 농도 구배 용리 (10 min) 이용

유속: 3.0 mL/min

실시예 14

H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Ile-Cha-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH₂ (SEQ ID NO: 26) 의 합성

참고예 3 에서 제조한 H-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지 (0.225 meq/g, 44.4 mg) 를 반응관에서 칭량하고, DMF 로 팽윤시켰다. DMF 를 여과로써 제거한 후, Fmoc-Gln(Trt)-OH (61.1 mg), 0.5 M OxymaPure (DMF (200 ㎕) 중) 및 디이소프로필카르보디이미드 (15.9 ㎕) 를 차례대로 수지에 첨가한 다음 혼합물을 1.5 시간 동안 진탕했다. 반응 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 6 회 세정했다. Kaiser 테스트에서 음성을 확인한 후, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 분 동안 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 다시 첨가하고, 혼합물을 20 분간 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 10 회 세정했다. 상기 Fmoc 아미노산 축합-Fmoc 탈보호 사이클을 반복해서, Lys(Boc), Asp(OtBu), Leu, Cha, Ile, Aib, Tyr(tBu), Asp(OtBu), Ser(tBu), Thr(tBu), αMePhe, Thr(tBu)*, Gly, Glu(OtBu), Aib 및 Tyr(tBu) (*: 하룻밤 반응) 를 차례대로 축합했다. 수지를 MeOH 로 세정한 다음 감압 하 건조시켜, 71.5 mg 의 H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Ile-Cha-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지를 수득했다.

71.5 mg 의 수득된 수지에, 1 mL 의 TFA: m-크레솔: 티오아니솔: 에탄디티올: H₂O: 트리이소프로필실란 (80:5:5:5:2.5:2.5) 을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르를 반응 용액에 첨가해 침전물을 수득하고, 원심분리 후 상청액을 제거하는 작업을 3 회 반복하여 상기 침전물을 세정했다. 잔류물을 50% 수성 아세트산 용액으로 추출하고, 수지를 여과로써 제거한 후, Daisopak SP-100-5-ODS-P 컬럼 (250 x20 mm I.D.) [용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, 유속 8 mL/min, A/B: 63/37-53/47 선형 농도 구배 용리 (60 min)] 를 이용한 제조용 HPLC 를 실시했다. 목적물을 함유하는 분획을 수집하고 동결-건조시켜 16 mg 의 백색 분말을 수득했다.

질량분석, (M+H)⁺ 4348.7 (계산치: 4349.3)

HPLC 용리 시간: 7.5 min

용리 조건:

컬럼: Merck Chromolith Performance RP-18e (100 x4.6 mm I.D.)

용리액: 용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, A/B: 95/5 - 35/65 선형 농도 구배 용리 (10 min) 이용.

유속: 3.0 mL/min

실시예 15

H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys-αMePhe-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH₂ (SEQ ID NO: 27) 의 합성

참고예 3 에서 제조한 H-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지 (0.225 meq/g, 44.4 mg) 를 반응관에서 칭량하고, DMF 로 팽윤시켰다. DMF 를 여과로써 제거한 후, Fmoc-Gln(Trt)-OH (61.1 mg), 0.5 M OxymaPure (DMF (200 ㎕) 중) 및 디이소프로필카르보디이미드 (15.9 ㎕) 를 차례대로 수지에 첨가한 다음 혼합물을 1.5 시간 동안 진탕했다. 반응 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 6 회 세정했다. Kaiser 테스트에서 음성을 확인한 후, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 분 동안 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 다시 첨가하고, 혼합물을 20 분간 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 10 회 세정했다. 상기 Fmoc 아미노산 축합-Fmoc 탈보호 사이클을 반복해서, Lys(Boc), Asp(OtBu), Leu, αMePhe, Lys(Boc), Aib, Tyr(tBu), Asp(OtBu), Ser(tBu), Thr(tBu), αMePhe, Thr(tBu)*, Gly, Glu(OtBu), Aib 및 Tyr(tBu) (*: 하룻밤 반응) 를 차례대로 축합했다. 수지를 MeOH 로 세정한 다음 감압 하 건조시켜, 77.9 mg 의 H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(Boc)-αMePhe-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지를 수득했다.

77.9 mg 의 수득된 수지에, 1 mL 의 TFA: m-크레솔: 티오아니솔: 에탄디티올: H₂O: 트리이소프로필실란 (80:5:5:5:2.5:2.5) 을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르를 반응 용액에 첨가해 침전물을 수득하고, 원심분리 후 상청액을 제거하는 작업을 3 회 반복하여 상기 침전물을 세정했다. 잔류물을 50% 수성 아세트산 용액으로 추출하고, 수지를 여과로써 제거한 후, Daisopak SP-100-5-ODS-P 컬럼 (250 x20 mm I.D.) [용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, 유속 8 mL/min, A/B: 65/35-55/45 선형 농도 구배 용리 (60 min)] 를 이용한 제조용 HPLC 를 실시했다. 목적물을 함유하는 분획을 수집하고 동결-건조시켜 13.4 mg 의 백색 분말을 수득했다.

질량분석, (M+H)⁺ 4371.7 (계산치: 4372.3)

HPLC 용리 시간: 7.1 min

용리 조건:

컬럼: Merck Chromolith Performance RP-18e (100 x4.6 mm I.D.)

용리액: 용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, A/B: 95/5 - 35/65 선형 농도 구배 용리 (10 min) 이용

유속: 3.0 mL/min

실시예 16

H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys-Cha-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH₂ (SEQ ID NO: 28) 의 합성

참고예 3 에서 제조한 H-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지 (0.225 meq/g, 44.4 mg) 를 반응관에서 칭량하고, DMF 로 팽윤시켰다. DMF 를 여과로써 제거한 후, Fmoc-Gln(Trt)-OH (61.1 mg), 0.5 M OxymaPure (DMF (200 ㎕) 중) 및 디이소프로필카르보디이미드 (15.9 ㎕) 를 차례대로 수지에 첨가한 다음 혼합물을 1.5 시간 동안 진탕했다. 반응 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 6 회 세정했다. Kaiser 테스트에서 음성을 확인한 후, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 분 동안 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 다시 첨가하고, 혼합물을 20 분간 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 10 회 세정했다. 상기 Fmoc 아미노산 축합-Fmoc 탈보호 사이클을 반복해서, Lys(Boc), Asp(OtBu), Leu, Cha, Lys(Boc), Aib, Tyr(tBu), Asp(OtBu), Ser(tBu), Thr(tBu), αMePhe, Thr(tBu)*, Gly, Glu(OtBu), Aib 및 Tyr(tBu) (*: 하룻밤 반응) 를 차례대로 축합했다. 수지를 MeOH 로 세정한 다음 감압 하 건조시켜, 75.1 mg 의 H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(Boc)-Cha-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지를 수득했다.

75.1 mg 의 수득된 수지에, 1 mL 의 TFA: m-크레솔: 티오아니솔: 에탄디티올: H₂O: 트리이소프로필실란 (80:5:5:5:2.5:2.5) 을 첨가했다. 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르를 반응 용액에 첨가해 침전물을 수득하고, 원심분리 후 상청액을 제거하는 작업을 3 회 반복하여 상기 침전물을 세정했다. 잔류물을 50% 수성 아세트산 용액으로 추출하고, 수지를 여과로써 제거한 후, Daisopak SP-100-5-ODS-P 컬럼 (250 x20 mm I.D.) [용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, 유속 8 mL/min, A/B: 65/35-55/45 선형 농도 구배 용리 (60 min)] 를 이용한 제조용 HPLC 를 실시했다. 목적물을 함유하는 분획을 수집하고 동결-건조시켜 14.7 mg 의 백색 분말을 수득했다.

질량분석, (M+H)⁺ 4364.7 (계산치: 4364.3)

HPLC 용리 시간: 7.1 min

용리 조건:

컬럼: Merck Chromolith Performance RP-18e (100 x4.6 mm I.D.)

용리액: 용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, A/B: 95/5 - 35/65 선형 농도 구배 용리 (10 min) 이용

유속: 3.0 mL/min

실시예 17

H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Ile-αMeTyr-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH₂ (SEQ ID NO: 29) 의 합성

참고예 3 에서 제조한 H-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지 (0.225 meq/g, 44.4 mg) 를 반응관에서 칭량하고, DMF 로 팽윤시켰다. DMF 를 여과로써 제거한 후, Fmoc-Gln(Trt)-OH (61.1 mg), 0.5 M OxymaPure (DMF (200 ㎕) 중) 및 디이소프로필카르보디이미드 (15.9 ㎕) 를 차례대로 수지에 첨가한 다음 혼합물을 1.5 시간 동안 진탕했다. 반응 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 6 회 세정했다. Kaiser 테스트에서 음성을 확인한 후, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 분 동안 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 다시 첨가하고, 혼합물을 20 분간 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 10 회 세정했다. 상기 Fmoc 아미노산 축합-Fmoc 탈보호 사이클을 반복해서, Lys(Boc), Asp(OtBu), Leu, αMeTyr, Ile, Aib, Tyr(tBu), Asp(OtBu), Ser(tBu), Thr(tBu), αMePhe, Thr(tBu)*, Gly, Glu(OtBu), Aib 및 Tyr(tBu) (*: 하룻밤 반응) 를 차례대로 축합했다. 수지를 MeOH 로 세정한 다음 감압 하 건조시켜, 56.2 mg 의 H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Ile-αMeTyr-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지를 수득했다.

56.2 mg 의 수득된 수지에, 1 mL 의 TFA: m-크레솔: 티오아니솔: 에탄디티올: H₂O: 트리이소프로필실란 (80:5:5:5:2.5:2.5) 을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르를 반응 용액에 첨가해 침전물을 수득하고, 원심분리 후 상청액을 제거하는 작업을 3 회 반복하여 상기 침전물을 세정했다. 잔류물을 50% 수성 아세트산 용액으로 추출하고, 수지를 여과로써 제거한 후, Daisopak SP-100-5-ODS-P 컬럼 (250 x20 mm I.D.) [용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, 유속 8 mL/min, A/B: 65/35-55/45 선형 농도 구배 용리 (60 min)] 를 이용한 제조용 HPLC 를 실시했다. 목적물을 함유하는 분획을 수집하고 동결-건조시켜 1.4 mg 의 백색 분말을 수득했다.

질량분석, (M+H)⁺ 4373.8 (계산치: 4373.2)

HPLC 용리 시간: 7.2 min

용리 조건:

컬럼: Merck Chromolith Performance RP-18e (100 x4.6 mm I.D.)

용리액: 용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, A/B: 95/5 - 35/65 선형 농도 구배 용리 (10 min) 이용

유속: 3.0 mL/min

실시예 18

Ac-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH₂ (SEQ ID NO: 30) 의 합성

참고예 1 과 유사한 접근에 의해 제조한 H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지 (0.253 meq/g, 39.5 mg) 를 반응관에서 칭량하고, DMF 로 팽윤시켰다. DMF 를 여과로써 제거한 후, Fmoc-Ala-OH (31.1 mg), 0.5 M OxymaPure (DMF (200 ㎕) 중) 및 디이소프로필카르보디이미드 (15.9 ㎕) 를 차례대로 수지에 첨가한 다음 혼합물을 1.5 시간 동안 진탕했다. 반응 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 6 회 세정했다. Kaiser 테스트에서 음성을 확인한 후, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 분 동안 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 다시 첨가하고, 혼합물을 20 분간 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 10 회 세정했다. 상기 Fmoc 아미노산 축합-Fmoc 탈보호 사이클을 반복해서, Gln(Trt), Ala, Gln(Trt), Lys(Boc), Asp(OtBu), Leu, Aib, Ile*, Aib, Tyr(tBu), Asp(OtBu), Ser(tBu), Thr(tBu), αMePhe, Thr(tBu)*, Gly, Glu(OtBu), Aib 및 Tyr(tBu) (*: 하룻밤 반응) 를 차례대로 축합했다. 다음으로, N-말단 Fmoc 기를 피페리딘 처리로써 제거하고, 이어서, DMF (200 ㎕), DIPEA (17.4 ㎕) 및 Ac₂O (9.4 ㎕) 를 수지에 차례대로 첨가하고, 혼합물을 90 분 동안 진탕했다. 반응 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 6 회 세정했다. Kaiser 테스트에서 음성을 확인한 후, 수지를 MeOH 로 세정하고 감압 하 건조시켜, 43 mg 의 Ac-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지를 수득했다.

43 mg 의 수득된 수지에, 1 mL 의 TFA: m-크레솔: 티오아니솔: 에탄디티올: H₂O: 트리이소프로필실란 (80:5:5:5:2.5:2.5) 을 첨가했다. 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르를 반응 용액에 첨가해 침전물을 수득하고, 원심분리 후 상청액을 제거하는 작업을 3 회 반복하여 상기 침전물을 세정했다. 잔류물을 50% 수성 아세트산 용액으로 추출하고, 수지를 여과로써 제거한 후, Daisopak SP-100-5-ODS-P 컬럼 (250 x20 mm I.D.) [용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, 유속 8 mL/min, A/B: 62/38-52/48 선형 농도 구배 용리 (60 min)] 를 이용한 제조용 HPLC 를 실시했다. 목적물을 함유하는 분획을 수집하고 동결-건조시켜 7.8 mg 의 백색 분말을 수득했다.

질량분석, (M+H)⁺ 4323.4 (계산치: 4323.2)

HPLC 용리 시간: 7.5 min

용리 조건:

컬럼: Merck Chromolith Performance RP-18e (100 x4.6 mm I.D.)

용리액: 용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, A/B: 95/5 - 35/65 선형 농도 구배 용리 (10 min) 이용

유속: 3.0 mL/min

실시예 19

벤조일-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH₂ (SEQ ID NO: 31) 의 합성

참고예 1 에서 제조한 H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지 (0.253 meq/g, 39.5 mg) 를 반응관에서 칭량하고, DMF 로 팽윤시켰다. DMF 를 여과로써 제거한 후, Fmoc-Ala-OH (31.1 mg), 0.5 M OxymaPure (DMF (200 ㎕) 중) 및 디이소프로필카르보디이미드 (15.9 ㎕) 를 차례대로 수지에 첨가한 다음 혼합물을 1.5 시간 동안 진탕했다. 반응 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 6 회 세정했다. Kaiser 테스트에서 음성을 확인한 후, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 분 동안 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 다시 첨가하고, 혼합물을 20 분간 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 10 회 세정했다. 상기 Fmoc 아미노산 축합-Fmoc 탈보호 사이클을 반복해서, Gln(Trt), Ala, Gln(Trt), Lys(Boc), Asp(OtBu), Leu, Aib, Ile*, Aib, Tyr(tBu), Asp(OtBu), Ser(tBu), Thr(tBu), αMePhe, Thr(tBu)*, Gly, Glu(OtBu), Aib 및 Tyr(tBu) (*: 하룻밤 반응) 를 차례대로 축합했다. 다음으로, N-말단 Fmoc 기를 피페리딘 처리로써 제거한 다음, 벤조산 (12.2 mg), 0.5 M OxymaPure (DMF (200 ㎕) 중) 및 디이소프로필카르보디이미드 (15.9 ㎕) 를 수지에 차례대로 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 진탕했다. 반응 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 6 회 세정했다. Kaiser 테스트에서 음성을 확인한 후, 수지를 MeOH 로 세정한 다음 감압 하 건조시켜, 54.8 mg 의 벤조일-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지를 수득했다.

54.8 mg 의 수득된 수지에, 1 mL 의 TFA: m-크레솔: 티오아니솔: 에탄디티올: H₂O: 트리이소프로필실란 (80:5:5:5:2.5:2.5) 을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르를 반응 용액에 첨가해 침전물을 수득하고, 원심분리 후 상청액을 제거하는 작업을 3 회 반복하여 상기 침전물을 세정했다. 잔류물을 50% 수성 아세트산 용액으로 추출하고, 수지를 여과로써 제거한 후, Daisopak SP-100-5-ODS-P 컬럼 (250 x20 mm I.D.) [용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, 유속 8 mL/min, A/B: 60/40-50/50 선형 농도 구배 용리 (60 min)] 를 이용한 제조용 HPLC 를 실시했다. 목적물을 함유하는 분획을 수집하고 동결-건조시켜 10.1 mg 의 백색 분말을 수득했다.

질량분석, (M+H)⁺ 4385.2 (계산치: 4385.2)

HPLC 용리 시간: 7.7 min

용리 조건:

컬럼: Merck Chromolith Performance RP-18e (100 x4.6 mm I.D.)

용리액: 용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, A/B: 95/5 - 35/65 선형 농도 구배 용리 (10 min) 이용

유속: 3.0 mL/min

실시예 20

4PyCO-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH₂ (SEQ ID NO: 32) 의 합성

참고예 1 에서 제조한 H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지 (0.253 meq/g, 39.5 mg) 를 반응관에서 칭량하고, DMF 로 팽윤시켰다. DMF 를 여과로써 제거한 후, Fmoc-Ala-OH (31.1 mg), 0.5 M OxymaPure (DMF (200 ㎕) 중) 및 디이소프로필카르보디이미드 (15.9 ㎕) 를 차례대로 수지에 첨가한 다음 혼합물을 1.5 시간 동안 진탕했다. 반응 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 6 회 세정했다. Kaiser 테스트에서 음성을 확인한 후, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 분 동안 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 다시 첨가하고, 혼합물을 20 분간 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 10 회 세정했다. 상기 Fmoc 아미노산 축합-Fmoc 탈보호 사이클을 반복해서, Gln(Trt), Ala, Gln(Trt), Lys(Boc), Asp(OtBu), Leu, Aib, Ile*, Aib, Tyr(tBu), Asp(OtBu), Ser(tBu), Thr(tBu), αMePhe, Thr(tBu)*, Gly, Glu(OtBu), Aib 및 Tyr(tBu) (*: 하룻밤 반응) 를 차례대로 축합했다. 다음으로, N-말단 Fmoc 기를 피페리딘 처리로써 제거한 다음, 4-피리딘카르복실산 (12.3 mg), 0.5 M OxymaPure (DMF (200 ㎕) 중) 및 디이소프로필카르보디이미드 (15.9 ㎕) 을 수지에 차례대로 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 진탕했다. 반응 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 6 회 세정했다. Kaiser 테스트에서 음성을 확인한 후, 수지를 MeOH 로 세정한 다음 감압 하 건조시켜, 62.9 mg 의 4PyCO-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지를 수득했다.

62.9 mg 의 수득된 수지에, 1 mL 의 TFA: m-크레솔: 티오아니솔: 에탄디티올: H₂O: 트리이소프로필실란 (80:5:5:5:2.5:2.5) 을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르를 반응 용액에 첨가해 침전물을 수득하고, 원심분리 후 상청액을 제거하는 작업을 3 회 반복하여 상기 침전물을 세정했다. 잔류물을 50% 수성 아세트산 용액으로 추출하고, 수지를 여과로써 제거한 후, Daisopak SP-100-5-ODS-P 컬럼 (250 x20 mm I.D.) [용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, 유속 8 mL/min, A/B: 62/38-52/48 선형 농도 구배 용리 (60 min)] 를 이용한 제조용 HPLC 를 실시했다. 목적물을 함유하는 분획을 수집하고 동결-건조시켜 13.3 mg 의 백색 분말을 수득했다.

질량분석, (M+H)⁺ 4386.2 (계산치: 4386.2)

HPLC 용리 시간: 7.3 min

용리 조건:

컬럼: Merck Chromolith Performance RP-18e (100 x4.6 mm I.D.)

용리액: 용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, A/B: 95/5 - 35/65 선형 농도 구배 용리 (10 min) 이용

유속: 3.0 mL/min

실시예 21

cPrCO-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH₂ (SEQ ID NO: 33) 의 합성

참고예 1 에서 제조한 H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지 (0.253 meq/g, 39.5 mg) 를 반응관에서 칭량하고, DMF 로 팽윤시켰다. DMF 를 여과로써 제거한 후, Fmoc-Ala-OH (31.1 mg), 0.5 M OxymaPure (DMF (200 ㎕) 중) 및 디이소프로필카르보디이미드 (15.9 ㎕) 를 차례대로 수지에 첨가한 다음 혼합물을 1.5 시간 동안 진탕했다. 반응 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 6 회 세정했다. Kaiser 테스트에서 음성을 확인한 후, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 분 동안 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 다시 첨가하고, 혼합물을 20 분간 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 10 회 세정했다. 상기 Fmoc 아미노산 축합-Fmoc 탈보호 사이클을 반복해서, Gln(Trt), Ala, Gln(Trt), Lys(Boc), Asp(OtBu), Leu, Aib, Ile*, Aib, Tyr(tBu), Asp(OtBu), Ser(tBu), Thr(tBu), αMePhe, Thr(tBu)*, Gly, Glu(OtBu), Aib 및 Tyr(tBu) (*: 하룻밤 반응) 를 차례대로 축합했다. 다음으로, N-말단 Fmoc 기를 피페리딘 처리로써 제거한 다음, 시클로프로판카르복실산 (8.6 mg), 0.5 M OxymaPure (DMF (200 ㎕) 중) 및 디이소프로필카르보디이미드 (15.9 ㎕) 를 수지에 차례대로 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 진탕했다. 반응 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 6 회 세정했다. Kaiser 테스트에서 음성을 확인한 후, 수지를 MeOH 로 세정한 다음 감압 하 건조시켜, 61.8 mg 의 cPrCO-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지를 수득했다.

61.8 mg 의 수득된 수지에, 1 mL 의 TFA: m-크레솔: 티오아니솔: 에탄디티올: H₂O: 트리이소프로필실란 (80:5:5:5:2.5:2.5) 을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르를 반응 용액에 첨가해 침전물을 수득하고, 원심분리 후 상청액을 제거하는 작업을 3 회 반복하여 상기 침전물을 세정했다. 잔류물을 50% 수성 아세트산 용액으로 추출하고, 수지를 여과로써 제거한 후, Daisopak SP-100-5-ODS-P 컬럼 (250 x20 mm I.D.) [용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, 유속 8 mL/min, A/B: 61/39-51/49 선형 농도 구배 용리 (60 min)] 를 이용한 제조용 HPLC 를 실시했다. 목적물을 함유하는 분획을 수집하고 동결-건조시켜 11.7 mg 의 백색 분말을 수득했다.

질량분석, (M+H)⁺ 4349.2 (계산치: 4349.2)

HPLC 용리 시간: 7.6 min

용리 조건:

컬럼: Merck Chromolith Performance RP-18e (100 x4.6 mm I.D.)

용리액: 용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, A/B: 95/5 - 35/65 선형 농도 구배 용리 (10 min) 이용

유속: 3.0 mL/min

실시예 22

아미디노-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH₂ (SEQ ID NO: 34) 의 합성

참고예 1 에서 제조한 H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지 (0.253 meq/g, 39.5 mg) 를 반응관에서 칭량하고, DMF 로 팽윤시켰다. DMF 를 여과로써 제거한 후, Fmoc-Ala-OH (31.1 mg), 0.5 M OxymaPure (DMF (200 ㎕) 중) 및 디이소프로필카르보디이미드 (15.9 ㎕) 를 차례대로 수지에 첨가한 다음 혼합물을 1.5 시간 동안 진탕했다. 반응 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 6 회 세정했다. Kaiser 테스트에서 음성을 확인한 후, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 분 동안 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 다시 첨가하고, 혼합물을 20 분간 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 10 회 세정했다. 상기 Fmoc 아미노산 축합-Fmoc 탈보호 사이클을 반복해서, Gln(Trt), Ala, Gln(Trt), Lys(Boc), Asp(OtBu), Leu, Aib, Ile*, Aib, Tyr(tBu), Asp(OtBu), Ser(tBu), Thr(tBu), αMePhe, Thr(tBu)*, Gly, Glu(OtBu), Aib 및 Tyr(tBu) (*: 하룻밤 반응) 를 차례대로 축합했다. 다음으로, N-말단 Fmoc 기를 피페리딘 처리로써 제거한 다음, DMF (200 ㎕), N,N'-비스(tert-부톡시카르보닐)-1H-피라졸로-1-카르복사미딘 (31 mg) 및 DIPEA (17.4 ㎕) 를 차례대로 수지에 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 진탕했다. 반응 용액을 여과해낸 다음 DMF (200 ㎕), N,N'-비스(tert-부톡시카르보닐)-1H-피라졸로-1-카르복사미딘 (31 mg) 및 DIPEA (17.4 ㎕) 를 차례대로 수지에 첨가하고, 혼합물을 다시 하룻밤 진탕했다. 반응 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 6 회 세정했다. Kaiser 테스트에서 음성을 확인한 후, 수지를 MeOH 로 세정한 다음 감압 하 건조시켜, 54.7 mg 의 BocNHC(=NBoc)-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지를 수득했다.

54.7 mg 의 수득된 수지에, 1 mL 의 TFA: m-크레솔: 티오아니솔: 에탄디티올: H₂O: 트리이소프로필실란 (80:5:5:5:2.5:2.5) 을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르를 반응 용액에 첨가해 침전물을 수득하고, 원심분리 후 상청액을 제거하는 작업을 3 회 반복하여 상기 침전물을 세정했다. 잔류물을 50% 수성 아세트산 용액으로 추출하고, 수지를 여과로써 제거한 후, Daisopak SP-100-5-ODS-P 컬럼 (250 x20 mm I.D.) [용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, 유속 8 mL/min, A/B: 62/38-52/48 선형 농도 구배 용리 (60 min)] 를 이용한 제조용 HPLC 를 실시했다. 목적물을 함유하는 분획을 수집하고 동결-건조시켜 10.7 mg 의 백색 분말을 수득했다.

질량분석, (M+H)⁺ 4323.2 (계산치: 4323.2)

HPLC 용리 시간: 7.3 min

용리 조건:

컬럼: Merck Chromolith Performance RP-18e (100 x4.6 mm I.D.)

용리액: 용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, A/B: 95/5 - 35/65 선형 농도 구배 용리 (10 min) 이용

유속: 3.0 mL/min

실시예 23

H-NMeTyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH₂ (SEQ ID NO: 35) 의 합성

참고예 1 에서 제조한 H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지 (0.253 meq/g, 39.5 mg) 를 반응관에서 칭량하고, DMF 로 팽윤시켰다. DMF 를 여과로써 제거한 후, Fmoc-Ala-OH (31.1 mg), 0.5 M OxymaPure (DMF (200 ㎕) 중) 및 디이소프로필카르보디이미드 (15.9 ㎕) 를 차례대로 수지에 첨가한 다음 혼합물을 1.5 시간 동안 진탕했다. 반응 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 6 회 세정했다. Kaiser 테스트에서 음성을 확인한 후, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 분 동안 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 다시 첨가하고, 혼합물을 20 분간 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 10 회 세정했다. 상기 Fmoc 아미노산 축합-Fmoc 탈보호 사이클을 반복해서, Gln(Trt), Ala, Gln(Trt), Lys(Boc), Asp(OtBu), Leu, Aib, Ile*, Aib, Tyr(tBu), Asp(OtBu), Ser(tBu), Thr(tBu), αMePhe, Thr(tBu)*, Gly, Glu(OtBu), Aib 및 NMeTyr(tBu) (*: 하룻밤 반응) 를 차례대로 축합했다. 수지를 MeOH 로 세정한 다음 감압 하 건조시켜, 66.2 mg 의 H-NMeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지를 수득했다.

66.2 mg 의 수득된 수지에, 1 mL 의 TFA: m-크레솔: 티오아니솔: 에탄디티올: H₂O: 트리이소프로필실란 (80:5:5:5:2.5:2.5) 을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르를 반응 용액에 첨가해 침전물을 수득하고, 원심분리 후 상청액을 제거하는 작업을 3 회 반복하여 상기 침전물을 세정했다. 잔류물을 50% 수성 아세트산 용액으로 추출하고, 수지를 여과로써 제거한 후, Daisopak SP-100-5-ODS-P 컬럼 (250 x20 mm I.D.) [용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, 유속 8 mL/min, A/B: 63/37-53/47 선형 농도 구배 용리 (60 min)] 를 이용한 제조용 HPLC 를 실시했다. 목적물을 함유하는 분획을 수집하고 동결-건조시켜 9 mg 의 백색 분말을 수득했다.

질량분석, (M+H)⁺ 4295.1 (계산치: 4295.2)

HPLC 용리 시간: 7.2 min

용리 조건:

컬럼: Merck Chromolith Performance RP-18e (100 x4.6 mm I.D.)

용리액: 용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, A/B: 95/5 - 35/65 선형 농도 구배 용리 (10 min) 이용

유속: 3.0 mL/min

실시예 24

H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH₂ (SEQ ID NO: 36) 의 합성

참고예 1 에서 제조한 H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지 (0.244 meq/g, 41.0 mg) 를 반응관에서 칭량하고, DMF 로 팽윤시켰다. DMF 를 여과로써 제거한 후, Fmoc-Ala-OH (31.1 mg), 0.5 M OxymaPure (DMF (200 ㎕) 중) 및 디이소프로필카르보디이미드 (15.9 ㎕) 를 차례대로 수지에 첨가한 다음 혼합물을 1.5 시간 동안 진탕했다. 반응 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 6 회 세정했다. Kaiser 테스트에서 음성을 확인한 후, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 분 동안 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 다시 첨가하고, 혼합물을 20 분간 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 10 회 세정했다. 상기 Fmoc 아미노산 축합-Fmoc 탈보호 사이클을 반복해서, Gln(Trt), Ala, Gln(Trt), Lys(Boc), Asp(OtBu), Leu, Tyr(tBu), Lys(Boc)*, Aib, Tyr(tBu), Asp(OtBu), Ser(tBu), Thr(tBu), αMePhe, Thr(tBu)*, Gly, Glu(OtBu), Aib 및 Tyr(tBu) (*: 하룻밤 반응) 를 차례대로 축합했다. 수지를 MeOH 로 세정한 다음 감압 하 건조시켜, 66.8 mg 의 H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(Boc)-Tyr(tBu)-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지를 수득했다.

66.8 mg 의 수득된 수지에, 1 mL 의 TFA:m-크레솔:티오아니솔:에탄디티올:H₂O:트리이소프로필실란 (80:5:5:5:2.5:2.5) 을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르를 반응 용액에 첨가해 침전물을 수득하고, 침전물을 원심 분리 후 상청액을 제거하는 작업을 3 회 반복하여 세정했다. 잔류물을 50% 수성 아세트산 용액으로 추출하고, 수지를 여과로써 제거한 후, Daisopak SP-100-5-ODS-P 컬럼 (250 x20 mm I.D.) [용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, 유속 8 mL/min, A/B: 66/34-56/44 선형 농도 구배 용리 (60 min)] 를 이용한 제조용 HPLC 를 실시했다. 목적물을 함유하는 분획을 수집하고 동결-건조시켜 16.1 mg 의 백색 분말을 수득했다.

질량분석, (M+H)⁺ 4374.6 (계산치: 4374.2)

HPLC 용리 시간: 6.9 min

용리 조건:

컬럼: Merck Chromolith Performance RP-18e (100 x4.6 mm I.D.)

용리액: 용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, A/B: 95/5 - 35/65 선형 농도 구배 용리 (10 min) 이용

유속: 3.0 mL/min

실시예 25

H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Gln-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH₂ (SEQ ID NO: 37) 의 합성

참고예 1 에서 제조한 H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지 (0.244 meq/g, 41.0 mg) 를 반응관에서 칭량하고, DMF 로 팽윤시켰다. DMF 를 여과로써 제거한 후, Fmoc-Gln(Trt)-OH (61.1 mg), 0.5 M OxymaPure (DMF (200 ㎕) 중) 및 디이소프로필카르보디이미드 (15.9 ㎕) 를 차례대로 수지에 첨가한 다음 혼합물을 1.5 시간 동안 진탕했다. 반응 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 6 회 세정했다. Kaiser 테스트에서 음성을 확인한 후, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 분 동안 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 다시 첨가하고, 혼합물을 20 분간 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 10 회 세정했다. 상기 Fmoc 아미노산 축합-Fmoc 탈보호 사이클을 반복해서, Gln(Trt), Ala, Gln(Trt), Lys(Boc), Asp(OtBu), Leu, Tyr(tBu), Lys(Boc)*, Aib, Tyr(tBu), Asp(OtBu), Ser(tBu), Thr(tBu), αMePhe, Thr(tBu)*, Gly, Glu(OtBu), Aib 및 Tyr(tBu) (*: 하룻밤 반응) 를 차례대로 축합했다. 수지를 MeOH 로 세정한 다음 감압 하 건조시켜, 55.0 mg 의 H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(Boc)-Tyr(tBu)-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Gln(Trt)-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Sieber 아미드 수지를 수득했다.

55.0 mg 의 수득된 수지에, 1 mL 의 TFA:m-크레솔:티오아니솔:에탄디티올:H₂O:트리이소프로필실란 (80:5:5:5:2.5:2.5) 을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르를 반응 용액에 첨가하여 침전물을 수득하고, 침전물을 원심 분리 후 상청액을 제거하는 작업을 3 회 반복함으로써 세정했다. 잔류물을 50% 수성 아세트산 용액으로 추출하고, 수지를 여과로써 제거한 후, Daisopak SP-100-5-ODS-P 컬럼 (250 x20 mm I.D.) [용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, 유속 8 mL/min, A/B: 66/34-56/44 선형 농도 구배 용리 (60 min)] 를 이용한 제조용 HPLC 를 실시했다. 목적물을 함유하는 분획을 수집하고 동결-건조시켜 13.7 mg 의 백색 분말을 수득했다.

질량분석, (M+H)⁺ 4431.5 (계산치: 4431.3)

HPLC 용리 시간: 6.9 min

용리 조건:

컬럼: Merck Chromolith Performance RP-18e (100 x4.6 mm I.D.)

용리액: 용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, A/B: 95/5 - 35/65 선형 농도 구배 용리 (10 min) 이용

유속: 3.0 mL/min

실시예 26

H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Gln-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ (SEQ ID NO: 38) 의 합성

참고예 2 에서 제조한 H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber 아미드 수지 (0.188 meq/g, 53.2 mg) 를 반응관에서 칭량하고, DMF 로 팽윤시켰다. DMF 를 여과로써 제거한 후, Fmoc-Gln(Trt)-OH (61.1 mg), 0.5 M OxymaPure (DMF (200 ㎕) 중) 및 디이소프로필카르보디이미드 (15.9 ㎕) 를 차례대로 수지에 첨가한 다음 혼합물을 1.5 시간 동안 진탕했다. 반응 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 6 회 세정했다. Kaiser 테스트에서 음성을 확인한 후, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 분 동안 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 여기에 20% 피페리딘의 DMF 용액을 다시 첨가하고, 혼합물을 20 분간 진탕했다. 상기 용액을 여과해내고, 이후 수지를 DMF 로 10 회 세정했다. 상기 Fmoc 아미노산 축합-Fmoc 탈보호 사이클을 반복해서, Gln(Trt), Ala, Gln(Trt), Lys(Boc), Asp(OtBu), Leu, Tyr(tBu), Lys(Boc)*, Aib, Tyr(tBu), Asp(OtBu), Ser(tBu), Thr(tBu), αMePhe, Thr(tBu)*, Gly, Glu(OtBu), Aib 및 Tyr(tBu) (*: 하룻밤 반응) 를 차례대로 축합했다. 수지를 MeOH 로 세정한 다음 감압 하 건조시켜, 95.4 mg 의 H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(Boc)-Tyr(tBu)-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Gln(Trt)-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Sieber 아미드 수지를 수득했다.

95.4 mg 의 수득된 수지에, 1 mL 의 TFA:m-크레솔:티오아니솔:에탄디티올:H₂O:트리이소프로필실란 (80:5:5:5:2.5:2.5) 을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르를 반응 용액에 첨가하여 침전물을 수득하고, 그 침전물을, 원심분리 후 상청액을 제거하는 작업을 3 회 반복함으로써 세정했다. 잔류물을 50% 수성 아세트산 용액으로 추출하고, 수지를 여과로써 제거한 후, Daisopak SP-100-5-ODS-P 컬럼 (250 x20 mm I.D.) [용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, 유속 8 mL/min, A/B: 61/39-51/49 선형 농도 구배 용리 (60 min)] 를 이용한 제조용 HPLC 를 실시했다. 목적물을 함유하는 분획을 수집하고 동결-건조시켜 20.0 mg 의 백색 분말을 수득했다.

질량분석, (M+H)⁺ 4303.0 (계산치: 4303.2)

HPLC 용리 시간: 7.1 min

용리 조건:

컬럼: Merck Chromolith Performance RP-18e (100 x4.6 mm I.D.)

용리액: 용액 A: 0.1% TFA-물, 용액 B: 0.1% TFA-함유 아세토니트릴, A/B: 95/5 - 35/65 선형 농도 구배 용리 (10 min) 이용

유속: 3.0 mL/min

시험예 1

세포 내 cAMP 농도 상승을 지표로 이용하는 인간 GIPR, 인간 GLP-1R 및 인간 글루카곤 R 에 대한 아고니스트 활성 평가

(1) 인간 GIPR 유전자에 대한 발현 플라스미드의 구축

GenBank Accession No. U39231 의 서열과 동일한 서열을 갖는 인간 GIPR 유전자를, pMSRa-neo 벡터에 클로닝해 hGIPR/pMSRa-neo 를 제조했다.

(2) 리포터 플라스미드-발현 세포의 구축

업스트림 (upstream) cAMP 응답 서열을 갖는 루시퍼라아제 리포터 유전자를 CHO-K1 세포에 도입해 CRE-LUC/CHO-K1 세포를 구축했다.

(3) 리포터 플라스미드의 구축

4 카피의 cAMP 응답 서열 및 Zeocin 내성 유전자를 pGL3(R2.2)-Basic 벡터 (Promega) 에 도입해 Cre-luc(Zeo) 리포터 플라스미드를 구축했다.

(4) 인간 GIPR 유전자의 CRE-LUC/CHO-K1 세포로의 도입 및 발현 세포의 수득

(1) 에서 수득한 플라스미드 hGIPR/pMSRa-neo 를, (2) 에서 수득한 CRE-LUC/CHO-K1 세포에 도입해 형질전환체를 수득했다. 다음으로, 루시퍼라아제의 발현을 유도하는 세포주, 즉 hGIPR/CRE-LUC/CHO-K1 세포를 GIP 의 첨가에 의해 수득된 형질전환체로부터 선택했다.

(5) 인간 GLP-1R 유전자에 대한 발현 플라스미드의 구축

GenBank Accession No. NM_002062 의 서열과 동일한 서열을 갖는 인간 GLP-1R 유전자를 pIRESneo3 벡터에 클로닝하여 hGLP-1/pIRESneo3 를 제조했다.

(6) 인간 GLP-1R 유전자 및 리포터 플라스미드의 CHO-K1 세포로의 도입 및 발현 세포의 수득.

(3) 에서 수득한 Cre-luc(Zeo) 및 (5) 에서 수득한 플라스미드 hGLP-1/pIRESneo3 를, CHO-K1 세포에 도입해 형질전환체를 수득했다. 다음으로, 루시퍼라아제 발현을 유도하는 세포주, 즉 hGLP-1R/CRE-luc/CHO-K1 세포를, GLP-1 의 첨가에 의해 수득된 형질전환체로부터 선택했다.

(7) 인간 글루카곤 R 유전자에 대한 발현 플라스미드의 구축

GenBank Accession No. NM_000160 의 서열과 동일한 서열을 갖는 인간 글루카곤 R 유전자를, pMSRa-neo 벡터에 클로닝하여, hGlucagonR/pMSRa-neo 를 제조했다.

(8) 인간 글루카곤 R 유전자의 CRE-LUC/CHO-K1 세포로의 도입 및 발현 세포의 수득

(7) 에서 수득한 플라스미드 hGlucagonR/pMSRa-neo 를, (2) 에서 수득한 CRE-LUC/CHO-K1 세포에 도입하여 형질전환체를 수득했다. 다음으로, 루시퍼라아제 발현을 유도하는 세포주, 즉 hGlucagonR/CRE-LUC/CHO-K1 세포를 글루카곤의 첨가에 의해 수득된 형질전환체로부터 선택했다.

(9) 리포터 검정

hGIPR/CRE-LUC/CHO-K1 세포를, 384-웰 백색 플레이트 (Corning) 에 25 ㎕/웰 (5 x10⁴ 세포/웰) 의 세포 농도로 접종하고, 10% 소태아 혈청, 100 U/mL 페니실린 및 100 ㎍/mL 스트렙토마이신을 함유하는 Ham F12 배지에서 37℃ 의 CO₂ 인큐베이터 내에서 하룻밤 배양했다. 시험 화합물을 함유하는 배지를 세포에 5 ㎕/웰의 농도로 첨가하고, 수득한 세포를 1 μM 의 최종 농도를 얻기 위해 37℃ 의 CO₂ 인큐베이터 내에서 4 시간 동안 인큐베이션했다. 여기에, PicaGene LT7.5 (Toyo Ink Co., Ltd.) 30 ㎕/웰의 농도로 첨가하고, 혼합물을 차광하에 진탕했다. 30 분 후, 루시퍼라아제 활성을, 플레이트 판독기 Envision (PerkinElmer) 을 이용해 측정했다. 10 nM GIP 의 존재 하 루시퍼라아제의 활성을 100% 로서 정의하고, 시험 화합물 대신 DMSO 를 첨가했을 경우의 루시퍼라아제 활성을 0% 로서 정의했다. GIPR 아고니스트 활성을 세포내 cAMP 농도 상승을 지표로서 이용해 산출했다. 그 결과를 표 2 에 나타낸다.

GLP-1R 아고니스트 활성을, hGLP-1R/CRE-luc/CHO-K1 세포를 이용하여 상기와 동일한 방식으로 검정했다. 10 nM GLP-1 의 존재 하에서 루시퍼라아제 활성을 100% 로서 정의하고, 시험 화합물 대신 DMSO 를 첨가한 경우의 루시퍼라아제 활성을 0% 로서 정의했다. GLP-1R 아고니스트 활성을, 세포내 cAMP 농도 상승을 지표로서 이용해 산출했다. 그 결과를 표 2 에 나타낸다.

글루카곤 R 아고니스트 활성을, hGlucagonR/CRE-LUC/CHO-K1 세포를 이용해 상기와 동일한 방식으로 검정하였다. 10 nM 글루카곤의 존재 하 루시퍼라아제 활성을 100% 로서 정의하고, 시험 화합물 대신 DMSO 를 첨가한 경우의 루시퍼라아제 활성을 0% 로서 정의했다. 글루카곤 아고니스트 활성을, 세포내 cAMP 농도 상승을 지표로서 이용해 산출했다. 그 결과를 표 2 에 나타낸다.

표 2 에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 GLP-1 수용체 및 GIP 수용체에 대해 뛰어난 활성 작용을 가진다. 또한, 본 발명의 화합물은 낮은 글루카곤 수용체-활성화 작용을 갖는다.

[표 2]

시험예 2

2-일간 연속적인 피하 투여 시험

시험 화합물의 섭식 억제 활성을, 이하의 방법에 의해 조사했다.

시험 화합물을, 10 nmol/kg/day 의 서방성이 되도록 용매 (50% DMSO) 중에 용해해, 용액을 Alzet Pump (DURECT Corporation, 모델: 1003D) 에 충전했다. 그에 따라 투여될 용액이 충전된 펌프를 생리 식염수에 프라이밍을 위해 침지한 다음 이용했다. 펌프를 하기의 방법으로써 매입시켰다. 8 ~ 9 주령의 각 웅성 C57BL/6J마우스 (20-26℃, 먹이와 물은 자유 섭취, 12시간 명기-12 시간 암기 주기) 를 마취해; 그 뒤쪽 상부의 피부를 절개하고, 상술의 펌프를 피하에 묻어 절개 부분을 봉합했다. 마우스의 체중을 측정 후 사육 케이지에 되돌리고 (단독으로 사육), 미리 칭량한 먹이를 주어 투여 개시부터 2 일 후의 섭식량을 측정했다. 섭식량은 투여 개시일에 준 먹이의 중량으로부터 먹이 잔량을 공제하는 것으로 산출했다. 각 시험 화합물의 섭식 억제 활성은, 용매만을 투여한 대조군의 섭식량을 억제율 0% 로 간주하고, 투여 개시부터 2 일간의 누적의 섭식량을 기준으로 평가했다. 시험 화합물의 섭식 억제율(%)은 (대조군의 섭식량 - 시험 화합물 투여군의 섭식량)/대조군의 섭식량×100으로 정의했다.

표 3 에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 뛰어난 섭식 억제 작용을 가진다.

시험예 3

DIO 마우스에서의 2-주간의 연속적인 피하 투여 연구

시험 화합물의 항비만 활성을, 이하의 방법에 의해 조사했다.

식이성 비만 (Diet-induced obesity (DIO)) 마우스를, 웅성 C57BL/6J 마우스에 고지방식 (D12451: Research Diets, Inc.) 를 주어 준비했다. 시험 화합물을 1 nmol/kg/day 의 서방성이 되도록 용매 (50% DMSO) 중에 용해해, 용액을 Alzet Pump (DURECT Corporation, 모델: 1002) 에 충전했다. 그에 따라 투여될 용액이 충전된 펌프를 생리 식염수에 프라이밍을 위해 침지한 다음 이용했다. 펌프를 하기의 방법으로써 매입시켰다. 각각의 35-37 주령의 웅성 DIO-C57BL/6J 마우스 (20-26℃, 먹이와 물은 자유 섭취, 12 시간 명기-12 시간 암기 주기) 를 마취해; 그 뒤쪽 상부의 피부를 절개하고, 상술의 펌프를 피하에 묻어 절개 부분을 봉합했다. 마우스의 체중을 측정 후 사육 케이지에 되돌리고 (단독으로 사육), 미리 칭량한 먹이를 주어 투여 개시후 1 내지 3 일 마다 체중을 측정했다. 각 시험 화합물의 항비만 활성은, 용매만을 투여한 대조군의 체중 저하율을 0% 로 해, 투여 개시 2 주일 후의 체중 저하율을 기반으로 평가했다.

하기 표 4 에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 뛰어난 항비만 활성을 갖는다.

시험예 4

용해성 시험

시험 화합물의 용해성을, 이하의 방법으로써 조사했다.

약 2 mg 의 시험 화합물을 정밀하게 측정하였다. 상이한 pH (pH 3, 5, 7, 9) 를 갖는 용매 (Britton-Robinson 완충액 10 ㎕, 20 ㎕, 또는 40㎕) 를 각 시험 화합물에 25 ℃ 에서 첨가하고, 용해성을 육안으로 관찰했다.

표 5 에 나타낸 바와 같이, 모든 시험 화합물들은 각 pH 에서 양호한 용해성을 보였다.

제형예 1

(1) 실시예 1 의 화합물 10.0 mg

(2) 락토오스 70.0 mg

(3) 옥수수 전분 50.0 mg

(4) 가용성 전분 7.0 mg

(5) 마그네슘 스테아레이트 3.0 mg

실시예 1 의 화합물 (10.0 mg) 및 마그네슘 스테아레이트 (3.0 mg) 를, 수용성 전분 용액 (0.07 ml) (가용성 전분으로서 7.0 mg) 으로 과립화하고, 건조시키고, 락토오스 (70.0 mg) 및 옥수수전분 (50.0 mg) 과 혼합했다. 혼합물을 압축해 정제를 수득했다.

제형예 2

(1) 실시예 1 의 화합물 5.0 mg

(2) 나트륨 클로라이드 20.0 mg

(3) 증류수 전량 2 ml 로 함

실시예 1 의 화합물 (5.0 mg) 및 나트륨 클로라이드 (20.0 mg) 를 증류수에서 용해하고, 전량이 2.0 ml 이 되게 물을 첨가한다. 상기 용액을 여과하고, 무균 조건 하 2 ml 의 앰플에 충전한다. 앰플을 멸균하고 밀봉하여 주사용 용액을 수득한다.

산업상 이용가능성

본 발명의 화합물은 우수한 GLP-1 수용체/GIP 수용체 코아고니스트 활성을 갖고, GLP-1 수용체/GIP 수용체와 관련된 각종 질병, 예를 들면 비만증의 예방 또는 치료약으로서 유용하다.

본 명세서중에서 인용한 모든 간행물, 특허 및 특허 출원을 그대로 본원에서 참고로서 혼입한다.

서열 목록을 위한 자유 텍스트

SEQ ID NO: 1: 인공 서열 (합성 펩티드 (식 (I)))

SEQ ID NO: 2: 인공 서열 (합성 펩티드 (C-말단 서열))

SEQ ID NO: 3: 인공 서열 (합성 펩티드 (C-말단 서열))

SEQ ID NO: 4: 인공 서열 (합성 펩티드 (C-말단 서열))

SEQ ID NO: 5: 인공 서열 (합성 펩티드 (C-말단 서열))

SEQ ID NO: 6: 인공 서열 (합성 펩티드 (C-말단 서열))

SEQ ID NO: 7: 인공 서열 (합성 펩티드 (C-말단 서열))

SEQ ID NO: 8: 인공 서열 (합성 펩티드 (C-말단 서열))

SEQ ID NO: 9: 인공 서열 (합성 펩티드 (C-말단 서열))

SEQ ID NO: 10: 인공 서열 (합성 펩티드 (참고예 1))

SEQ ID NO: 11: 인공 서열 (합성 펩티드 (참고예 2))

SEQ ID NO: 12: 인공 서열 (합성 펩티드 (참고예 3))

SEQ ID NO: 13: 인공 서열 (합성 펩티드 (실시예 1))

SEQ ID NO: 14: 인공 서열 (합성 펩티드 (실시예 2))

SEQ ID NO: 15: 인공 서열 (합성 펩티드 (실시예 3))

SEQ ID NO: 16: 인공 서열 (합성 펩티드 (실시예 4))

SEQ ID NO: 17: 인공 서열 (합성 펩티드 (실시예 5))

SEQ ID NO: 18: 인공 서열 (합성 펩티드 (실시예 6))

SEQ ID NO: 19: 인공 서열 (합성 펩티드 (실시예 7))

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SEQ ID NO: 21: 인공 서열 (합성 펩티드 (실시예 9))

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SEQ ID NO: 25: 인공 서열 (합성 펩티드 (실시예 13))

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SEQ ID NO: 37: 인공 서열 (합성 펩티드 (실시예 25))

SEQ ID NO: 38: 인공 서열 (합성 펩티드 (실시예 26))

SEQUENCE LISTING <110> Takeda Pharmaceutical Company Limited <120> Peptide Compound <130> PT38-9002WO <150> JP2013-111893 <151> 2013-05-28 <160> 38 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide (Formula (I)) <220> <221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> alpha-METHYLATION <220> <221> misc_feature <222> (11)..(11) <223> Xaa stands for Aib or Ala <220> <221> misc_feature <222> (12)..(12) <223> Xaa stands for Ala, Ile, Lys, Phe or Pya(4) <220> <221> misc_feature <222> (13)..(13) <223> Xaa stands for Aib, Cha, Leu, alpha-MePhe, or alpha-MeTyr <220> <221> misc_feature <222> (16)..(16) <223> Xaa stands for Lys or Ser <220> <221> misc_feature <222> (17)..(17) <223> Xaa stands for Gln or Ile <220> <221> misc_feature <222> (20)..(20) <223> Xaa stands for Ala or Ser <220> <221> misc_feature <222> (29)..(29) <223> Xaa stands for Gln or Gly <220> <221> NON_TER <222> (29)..(29) <400> 1 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Xaa Xaa Xaa Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Xaa Ala Gln Xaa Glu Phe Val Lys Trp Leu Leu Lys Xaa 20 25 <210> 2 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide (C-terminal sequence) <220> <221> NON_TER <222> (1)..(1) <400> 2 Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 1 5 10 <210> 3 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide (C-terminal sequence) <220> <221> NON_TER <222> (1)..(1) <400> 3 Gly Pro Ser Ser 1 <210> 4 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide (C-terminal sequence) <220> <221> NON_TER <222> (1)..(1) <400> 4 Gly Pro Ser Ser Gly 1 5 <210> 5 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide (C-terminal sequence) <220> <221> NON_TER <222> (1)..(1) <400> 5 Gly Pro Ser Ser Gly Ala 1 5 <210> 6 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide (C-terminal sequence) <220> <221> NON_TER <222> (1)..(1) <400> 6 Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro 1 5 <210> 7 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide (C-terminal sequence) <220> <221> NON_TER <222> (1)..(1) <400> 7 Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 1 5 <210> 8 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide (C-terminal sequence) <220> <221> NON_TER <222> (1)..(1) <400> 8 Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro 1 5 <210> 9 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide (C-terminal sequence) <220> <221> NON_TER <222> (1)..(1) <400> 9 Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 1 5 10 <210> 10 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide (Reference Example 1) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> OtBu protection <220> <221> MOD_RES <222> (4, 5, 8, 20)..(4, 5, 8, 20) <223> Boc protection <220> <221> MOD_RES <222> (12, 13, 19 )..(12, 13, 19 ) <223> tBu protection <400> 10 Gln Phe Val Lys Trp Leu Leu Lys Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro 1 5 10 15 Pro Pro Ser Lys 20 <210> 11 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide (Reference Example 2) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> OtBu protection <220> <221> MOD_RES <222> (4, 5, 8)..(4, 5, 8) <223> Boc protection <220> <221> MOD_RES <222> (12, 13, 19)..(12, 13, 19) <223> tBu protection <400> 11 Gln Phe Val Lys Trp Leu Leu Lys Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro 1 5 10 15 Pro Pro Ser <210> 12 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide (Reference Example 3) <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Trt protection <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> OtBu protection <220> <221> MOD_RES <222> (7, 8, 11, 23)..(7, 8, 11, 23) <223> Boc protection <220> <221> MOD_RES <222> (15, 16, 22)..(15, 16, 22) <223> tBu protection <400> 12 Ala Gln Ala Gln Phe Val Lys Trp Leu Leu Lys Gly Gly Pro Ser Ser 1 5 10 15 Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 20 <210> 13 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide (Example 1) <220> <221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> alpha-METHYLATION <220> <221> misc_feature <222> (13)..(13) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> C terminal amidation <400> 13 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ala Ile Xaa Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Gln Ala Glu Phe Val Lys Trp Leu Leu Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 14 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide (Example 2) <220> <221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> alpha-METHYLATION <220> <221> misc_feature <222> (11)..(11) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> misc_feature <222> (13)..(13) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> C terminal amidation <400> 14 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Xaa Ile Xaa Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Gln Ala Glu Phe Val Lys Trp Leu Leu Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 15 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide (Example 3) <220> <221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> alpha-METHYLATION <220> <221> misc_feature <222> (13)..(13) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> C terminal amidation <400> 15 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ala Ile Xaa Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Gln Ser Glu Phe Val Lys Trp Leu Leu Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 16 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide (Example 4) <220> <221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> alpha-METHYLATION <220> <221> misc_feature <222> (11)..(11) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> misc_feature <222> (13)..(13) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> C terminal amidation <400> 16 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Xaa Ile Xaa Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Gln Ser Glu Phe Val Lys Trp Leu Leu Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 17 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide (Example 5) <220> <221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> alpha-METHYLATION <220> <221> misc_feature <222> (13)..(13) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> C terminal amidation <400> 17 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ala Ile Xaa Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Gln Ala Glu Phe Val Lys Trp Leu Leu Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 18 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide (Example 6) <220> <221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> alpha-METHYLATION <220> <221> misc_feature <222> (11)..(11) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> misc_feature <222> (13)..(13) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> C terminal amidation <400> 18 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Xaa Ile Xaa Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Gln Ala Glu Phe Val Lys Trp Leu Leu Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 19 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide (Example 7) <220> <221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> alpha-METHYLATION <220> <221> misc_feature <222> (13)..(13) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> C terminal amidation <400> 19 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ala Ile Xaa Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Gln Ser Glu Phe Val Lys Trp Leu Leu Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 20 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide (Example 8) <220> <221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> alpha-METHYLATION <220> <221> misc_feature <222> (11)..(11) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> misc_feature <222> (13)..(13) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> C terminal amidation <400> 20 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Xaa Ile Xaa Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Gln Ser Glu Phe Val Lys Trp Leu Leu Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 21 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide (Example 9) <220> <221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> alpha-METHYLATION <220> <221> misc_feature <222> (11)..(11) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> misc_feature <222> (13)..(13) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> C terminal amidation <400> 21 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Xaa Lys Xaa Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Gln Ala Glu Phe Val Lys Trp Leu Leu Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 22 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide (Example 10) <220> <221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> alpha-METHYLATION <220> <221> misc_feature <222> (11)..(11) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> misc_feature <222> (13)..(13) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> C terminal amidation <400> 22 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Xaa Ala Xaa Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Gln Ala Glu Phe Val Lys Trp Leu Leu Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 23 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide (Example 11) <220> <221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> alpha-METHYLATION <220> <221> misc_feature <222> (11)..(11) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> misc_feature <222> (13)..(13) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> C terminal amidation <400> 23 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Xaa Phe Xaa Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Gln Ala Glu Phe Val Lys Trp Leu Leu Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 24 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide (Example 12) <220> <221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> alpha-METHYLATION <220> <221> misc_feature <222> (11)..(11) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> misc_feature <222> (12)..(12) <223> Xaa stands for Pya(4) <220> <221> misc_feature <222> (13)..(13) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> C terminal amidation <400> 24 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Xaa Xaa Xaa Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Gln Ala Glu Phe Val Lys Trp Leu Leu Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 25 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide (Example 13) <220> <221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> alpha-METHYLATION <220> <221> misc_feature <222> (11)..(11) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> alpha-METHYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> C terminal amidation <400> 25 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Xaa Ile Phe Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Gln Ala Glu Phe Val Lys Trp Leu Leu Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 26 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide (Example 14) <220> <221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> alpha-METHYLATION <220> <221> misc_feature <222> (11)..(11) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> misc_feature <222> (13)..(13) <223> Xaa stands for Cha <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> C terminal amidation <400> 26 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Xaa Ile Xaa Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Gln Ala Glu Phe Val Lys Trp Leu Leu Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 27 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide (Example 15) <220> <221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> alpha-METHYLATION <220> <221> misc_feature <222> (11)..(11) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> alpha-METHYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> C terminal amidation <400> 27 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Xaa Lys Phe Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Gln Ala Glu Phe Val Lys Trp Leu Leu Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 28 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide (Example 16) <220> <221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> alpha-METHYLATION <220> <221> misc_feature <222> (11)..(11) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> misc_feature <222> (13)..(13) <223> Xaa stands for Cha <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> C terminal amidation <400> 28 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Xaa Lys Xaa Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Gln Ala Glu Phe Val Lys Trp Leu Leu Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 29 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide (Example 17) <220> <221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> alpha-METHYLATION <220> <221> misc_feature <222> (11)..(11) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> alpha-METHYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> C terminal amidation <400> 29 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Xaa Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Gln Ala Glu Phe Val Lys Trp Leu Leu Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 30 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide (Example 18) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N terminal (acetyl) <220> <221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> alpha-METHYLATION <220> <221> misc_feature <222> (11)..(11) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> misc_feature <222> (13)..(13) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> C terminal amidation <400> 30 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Xaa Ile Xaa Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Gln Ala Glu Phe Val Lys Trp Leu Leu Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 31 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide (Example 19) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N terminal (benzoyl) <220> <221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> alpha-METHYLATION <220> <221> misc_feature <222> (11)..(11) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> misc_feature <222> (13)..(13) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> C terminal amidation <400> 31 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Xaa Ile Xaa Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Gln Ala Glu Phe Val Lys Trp Leu Leu Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 32 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide (Example 20) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N terminal (4-PyCO (4-pyridylcarbonyl)) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N terminal (4-PyCO (4-pyridylcarbonyl)) <220> <221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> alpha-METHYLATION <220> <221> misc_feature <222> (11)..(11) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> misc_feature <222> (13)..(13) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> C terminal amidation <400> 32 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Xaa Ile Xaa Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Gln Ala Glu Phe Val Lys Trp Leu Leu Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 33 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide (Example 21) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N terminal (cPrCO (Cyclopropanecarbonyl)) <220> <221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> alpha-METHYLATION <220> <221> misc_feature <222> (11)..(11) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> misc_feature <222> (13)..(13) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> C terminal amidation <400> 33 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Xaa Ile Xaa Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Gln Ala Glu Phe Val Lys Trp Leu Leu Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 34 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide (Example 22) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N terminal (amidino) <220> <221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> alpha-METHYLATION <220> <221> misc_feature <222> (11)..(11) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> misc_feature <222> (13)..(13) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> C terminal amidation <400> 34 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Xaa Ile Xaa Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Gln Ala Glu Phe Val Lys Trp Leu Leu Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 35 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide (Example 23) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-METHYLATION <220> <221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> alpha-METHYLATION <220> <221> misc_feature <222> (11)..(11) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> misc_feature <222> (13)..(13) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> C terminal amidation <400> 35 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Xaa Ile Xaa Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Gln Ala Glu Phe Val Lys Trp Leu Leu Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 36 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide (Example 24) <220> <221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> alpha-METHYLATION <220> <221> misc_feature <222> (11)..(11) <223> Xaa stands for Aib <400> 36 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Xaa Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Gln Ala Glu Phe Val Lys Trp Leu Leu Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 37 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide (Example 25) <220> <221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> alpha-METHYLATION <220> <221> misc_feature <222> (11)..(11) <223> Xaa stands for Aib <400> 37 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Xaa Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Gln Gln Glu Phe Val Lys Trp Leu Leu Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 38 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide (Example 26) <220> <221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa stands for Aib <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> alpha-METHYLATION <220> <221> misc_feature <222> (11)..(11) <223> Xaa stands for Aib <400> 38 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Xaa Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Gln Gln Glu Phe Val Lys Trp Leu Leu Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

Claims (22)

1. 하기 식 (I) 로 나타낸 부분 서열을 포함하는 펩티드 또는 그의 염:
   P¹-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-알파MePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-A11-A12-A13-Leu-Asp-A16-A17-Ala-Gln-A20-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-A29
   [식 중,
   P¹ 는 수소 원자, 메틸기, 아세틸기, 벤조일기, 4-피리딜카르보닐(4-PyCO)기, 시클로프로판카르보닐(cPrCO)기 및 아미디노기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
   A11 는 Aib 또는 Ala 이고;
   A12 는 Ala, Ile, Lys, Phe 또는 Pya(4) 이고;
   A13 는 Aib, Cha, Leu, 알파MePhe 또는 알파MeTyr 이고;
   A16 는 Lys 또는 Ser 이고;
   A17 는 Gln 또는 Ile 이고;
   A20 는 Ala 또는 Ser 이고;
   A29 는 Gln 또는 Gly 임].
2. 제 1 항에 있어서, P¹ 이 수소 원자인 펩티드 또는 그의 염.
3. 제 1 항에 있어서, A11 이 Aib 인 펩티드 또는 그의 염.
4. 제 1 항에 있어서, A12 가 Ile 인 펩티드 또는 그의 염.
5. 제 1 항에 있어서, A13 이 Aib 인 펩티드 또는 그의 염.
6. 제 1 항에 있어서, A16 이 Lys 인 펩티드 또는 그의 염.
7. 제 1 항에 있어서, A17 이 Gln 인 펩티드 또는 그의 염.
8. 제 1 항에 있어서, A20 이 Ala 인 펩티드 또는 그의 염.
9. 제 1 항에 있어서, A29 이 Gly 인 펩티드 또는 그의 염.
10. 제 1 항에 있어서, A29 의 C-말단 측에 Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys- 로 나타내어지는 아미노산 서열을 갖는 펩티드 또는 그의 염.
11. 제 1 항에 있어서,
    P¹ 이 수소 원자이고;
    A11 이 Aib 이고;
    A12 가 Ile 이고;
    A13 이 Aib 이고;
    A16 이 Lys 이고;
    A17 이 Gln 이고;
    A20 이 Ala 이고;
    A29 가 Gly 이고;
    A29 의 C-말단 측 상에 Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys- 로 나타내어지는 아미노산 서열을 갖는 펩티드 또는 그의 염.
12. H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-알파MePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH₂ 또는 그의 염.
13. H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-알파MePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH₂ 또는 그의 염.
14. H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-알파MePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Gln-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH₂ 또는 그의 염.
15. H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-알파MePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Gln-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂ 또는 그의 염.
16. 제 1 항의 펩티드 또는 그의 염을 포함하는, 비만증 또는 당뇨병의 예방 또는 치료제인 의약.
17. 제 16 항에 있어서, GLP-1 수용체 및 GIP 수용체의 활성화제인 의약.
18. 삭제
19. 제 1 항의 펩티드 또는 그의 염의 유효량을 포함하는 포유동물에서의 비만증 또는 당뇨병의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물.
20. 삭제
21. 제 1 항에 있어서, 비만증 또는 당뇨병의 예방 또는 치료제 제조에 사용되는 펩티드 또는 그의 염.
22. 제 1 항에 있어서, 비만증 또는 당뇨병의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 펩티드 또는 그의 염.