KR102210935B1

KR102210935B1 - C형 간염 치료용 2가지 항바이러스제의 병용물

Info

Publication number: KR102210935B1
Application number: KR1020157029549A
Authority: KR
Inventors: 배리 엠. 번스타인; 산디프 두타; 웨이 류; 토마스 제이. 포드사데키; 앤드류 엘. 캠벨; 라지브 엠. 메논; 츠-웨이 린; 톈리 왕; 왈리드 엠. 오니
Original assignee: 애브비 인코포레이티드
Priority date: 2013-03-14
Filing date: 2014-03-14
Publication date: 2021-02-02
Also published as: BR112015023017A2; TW201834656A; HUE052113T2; US20140275099A1; BR112015023017B1; JP6441303B2; LT2968301T; EP3213750B1; NZ719137A; AU2014239563A1; AU2016202823A1; CY1123387T1; JP2020037589A; KR20210013344A; HRP20201575T1; EP2968301A1; EA201591702A1; PT3213750T; HUE033010T2; EA201991174A1

Abstract

본 발명은 HCV 치료를 위한 인터페론- 및 리바비린-비함유 치료요법을 특징으로 한다. 바람직하게는, 치료는 더 짧은 치료 지속기간, 예를 들면, 12주 이하의 치료 지속기간에 걸쳐 수행된다. 하나의 양상에서, 치료는 HCV 감염 대상체에게 적어도 2가지의 직접 작용 항바이러스제를 인터페론 및 리바비린 부재하에 투여함을 포함하고, 치료는 12주 동안 지속되며, 상기 적어도 2가지의 직접 작용 항바이러스제는 (a) 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (b) 화합물 2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.

Description

C형 간염 치료용 2가지 항바이러스제의 병용물{COMBINATION OF TWO ANTIVIRALS FOR TREATING HEPATITIS C}

본 출원은 2013년 3월 14일자로 출원된 미국 가출원 제61/783,376호에 대한 이익을 주장하며, 상기 출원문헌은 그 전체 내용이 인용에 의해 본원에 포함된다.

발명의 분야

본 발명은 C형 간염 바이러스(HCV)를 위한 인터페론-비함유 및 리바비린-비함유 치료에 관한 것이다.

HCV는 플라비비리다에과(Flaviviridae)의 헤파시바이러스속(Hepacivirus)에 속하는 RNA 바이러스이다. 엔벨롭된(enveloped) HCV 비리온은 단일 연속 개방 판독 프레임(open reading frame) 내의 모든 공지된 바이러스-특이 단백질을 인코딩하는 양성 가닥 RNA 게놈을 함유한다. 개방 판독 프레임은 대략 9500개의 뉴클레오티드로 구성되며, 약 3000개의 아미노산의 단일 거대 다단백질을 인코딩한다. 상기 다단백질은 코어 단백질, 엔벨롭 단백질 E1 및 E2, 막 결합 단백질 p7, 및 비-구조적 단백질 NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B로 구성된다.

만성 HCV 감염은 간경변 및 간세포 암종을 포함하는 진행성 간 병변과 관련된다. 만성 C형 간염은 리바비린과 병용되는 페그인터페론-알파로 치료될 수 있다. 많은 사용자가 부작용을 겪고 있기 때문에 효능과 내약성에 대한 실질적인 한계가 남아 있으며, 신체로부터의 바이러스 제거가 종종 불완전하다. 따라서, HCV 감염 치료를 위한 신규한 치료요법에 대한 필요성이 존재한다.

발명의 간단한 요지

본 발명의 하나의 양상은 HCV 감염 치료를 필요로 하는 대상체에서 HCV 감염을 치료하기 위한 방법을 특징으로 한다. 당해 방법은 대상체에게 적어도 2가지의 직접 작용 항바이러스제(DAA)를 12주 이하의 지속기간 동안 또는 본원에 기술된 바와 같은 또다른 지속기간 동안 투여함을 포함한다. 적어도 2가지의 DAA는 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 화합물 2(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)를 포함한다. 바람직하게는, 치료 지속기간은 12주이다. 치료 지속기간은 또한, 예를 들면, 8주 이하이다. 바람직하게는, 2가지 이상의 DAA는 대상체에서 지속적 바이러스 반응(SVR)을 제공하거나 또다른 원하는 유효성 척도를 달성하기에 효과적인 양으로 투여된다. 대상체는 치료 용법 동안 리바비린을 투여받지 않는다. 대상체는 또한 치료 용법 동안 인터페론을 투여받지 않는다. 바꿔 말하면, 당해 방법은 대상체에의 인터페론 또는 리바비린의 투여를 배제하며, 이에 의해 인터페론 및 리바비린과 관련된 부작용을 피한다.

본 발명의 또다른 양상은 HCV 감염을 갖는 대상체들의 집단을 치료하기 위한 방법을 특징으로 한다. 당해 방법은 대상체들에게 적어도 2가지의 DAA를 12주 이하의 지속기간 동안 투여함을 포함한다. 적어도 2가지의 DAA는 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 화합물 2(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)를 포함한다. 바람직하게는, 적어도 2가지의 DAA는 집단의 약 70% 이상, 바람직하게는 집단의 약 80% 이상, 또는 더욱 바람직하게는 집단의 약 90% 이상에서 SVR 또는 또다른 원하는 유효성 척도를 성취하기에 효과적인 양으로 대상체들에게 투여된다.

본원에 기재된 모든 방법에 있어서, 적어도 2가지의 DAA는 (a) 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 (b) 화합물 2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 적어도 2가지의 DAA는 또한 다른 항-HCV제를 임의로 포함할 수 있다. 다른 임의의 항-HCV제는 프로테아제 억제제, 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 폴리머라제 억제제, 비-뉴클레오시드 폴리머라제 억제제, NS3B 억제제, NS4A 억제제, NS5A 억제제, NS5B 억제제, 사이클로필린 억제제 또는 이들의 병용물로부터 선택될 수 있다. 예를 들면, 일부 양태에서, 본 발명의 방법에서 사용되는 DAA는 (a) 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 (b) 화합물 2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하거나 또는 상기 (a) 및 (b)로 이루어진다. 또다른 예시에서, 본 발명의 방법에서 사용되는 DAA는 (a) 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, (b) 화합물 2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 (c) HCV 폴리머라제 억제제를 포함하거나 또는 상기 (a), (b) 및 (c)로 이루어지고, 상기 HCV 폴리머라제 억제제는 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드 폴리머라제 억제제 또는 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 폴리머라제 억제제일 수 있다.

다른 임의의 항-HCV제의 비제한적인 예에는 PSI-7977(소포스부비르), PSI-938, BMS-790052(다클라타스비르), BMS-650032(아수나프레비르), BMS-791325, GS-5885(레디파스비르), GS-9451(테고부비르), GS-9190, GS-9256, BI-201335, BI-27127, 텔라프레비르, VX-222, TMC-435(시메프라비르), MK-5172, MK-7009(바니프레비르), 다노프레비르, R7128(메리시타빈) 및 이들의 임의의 병용물이 포함된다.

본원에 기재된 모든 방법에 있어서, DAA는 임의의 효과적인 투약 용법 및/또는 빈도로 투여될 수 있고; 예를 들면, 이들은 각각이 매일 투여될 수 있다. 각각의 DAA가 개별적으로 또는 병용되어 투여될 수 있고, 각각의 DAA가 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회 투여될 수 있다. 바람직하게는, 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 화합물 2(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)가 1일 1회 투여된다.

바람직하게는, 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)은 100㎎ 내지 600㎎ 1일 1회 투여되고, 화합물 2(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)는 50 내지 500㎎ 1일 1회 투여된다. 더욱 바람직하게는, 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)은 200㎎ 내지 600㎎ 1일 1회 투여되고, 화합물 2(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)는 100 내지 500㎎ 1일 1회 투여된다. 매우 바람직하게는, 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)은 400㎎ 내지 600㎎ 1일 1회 투여되고, 화합물 2(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)는 100 내지 500㎎ 1일 1회 투여된다. 예를 들면, 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)은 400㎎ 1일 1회 투여될 수 있고, 화합물 2(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)는 120㎎ 1일 1회 투여될 수 있다. 또다른 예시에서, 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)은 400㎎ 1일 1회 투여될 수 있고, 화합물 2(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)는 240㎎ 1일 1회 투여될 수 있다.

또다른 양상에서, 본 발명은 HCV 감염 치료에 사용하기 위한 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 화합물 2(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 병용물을 특징으로 한다. 치료는 HCV로 감염된 대상체에게 DAA를 투여함을 포함한다. 치료 용법의 지속기간은 12주 이하이다(예를 들면, 지속기간은 12주이거나; 지속기간은 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 또는 3주이다). 바람직하게는, 치료 용법의 지속기간은 12주이다. 치료 지속기간은 또한, 예를 들면, 8주 이하로 지속될 수 있다(예를 들면, 지속기간은 8주이거나; 지속기간은 7, 6, 5, 4 또는 3주이다). 치료는 인터페론 또는 리바비린 투여를 포함하지 않는다. 화합물 1(또는 이의 염) 및 화합물 2(또는 이의 염)는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 화합물 1(또는 이의 염) 및 화합물 2(또는 이의 염)는 1일 1회 투여될 수 있다. 비제한적인 예로서, 치료될 환자는 HCV 유전자형 1, 예를 들어, 유전자형 1a 또는 1b로 감염된다. 또다른 비제한적인 예로서, 환자는 HCV 유전자형 2로 감염된다. 또다른 비제한적인 예로서, 환자는 HCV 유전자형 3으로 감염된다. 또다른 비제한적인 예로서, 환자는 HCV 유전자형 4로 감염된다. 또다른 비제한적인 예로서, 환자는 HCV 유전자형 5로 감염된다. 또다른 비제한적인 예로서, 환자는 HCV 유전자형 6으로 감염된다. 추가의 또다른 비제한적인 예로서, 환자는 HCV-치료 무경험 환자, HCV-치료 유경험 환자, 인터페론 비반응자(예를 들면, 완전 무반응자), 또는 인터페론 치료를 위한 후보가 아닌 환자이다. 본 출원에서 사용된 바와 같이, 인터페론 비반응 환자는 부분 인터페론 반응자 및 인터페론 재상승(rebound) 환자를 포함한다. 치료 무경험자, 부분 반응자, 재발 반응자(즉, 재상승 환자) 및 완전 무반응 환자의 정의에 대해서는 문헌[참조: GUIDANCE FOR INDUSTRY - CHRONIC HEPATITIS C VIRUS INFECTION: DEVELOPING DIRECT-ACTING ANTIVIRAL AGENTS FOR TREATMENT (FDA, September 2010, draft guidance)]를 참조하기 바란다. 인터페론 비반응 환자는 완전 무반응 환자를 또한 포함한다. 본 발명의 당해 양상의 일례에서, 치료는 12주 동안 지속되고, 치료될 대상체는 HCV 유전자형 1로 감염된 치료 무경험 환자이다. 또다른 예시에서, 치료는 11주 동안 지속되고, 치료될 대상체는 HCV 유전자형 1로 감염된 치료 무경험 환자이다. 또 하나의 다른 예시에서, 치료는 10주 동안 지속되고, 치료될 대상체는 HCV 유전자형 1로 감염된 치료 무경험 환자이다. 추가의 또다른 예시에서, 치료는 9주 동안 지속되고, 치료될 대상체는 HCV 유전자형 1로 감염된 치료 무경험 환자이다. 추가의 또다른 예시에서, 치료는 8주 동안 지속되고, 치료될 대상체는 HCV 유전자형 1로 감염된 치료 무경험 환자이다. 추가의 또다른 예시에서, 치료는 12주 동안 지속되고, 치료될 대상체는 HCV 유전자형 3으로 감염된 치료 무경험 환자이다. 또다른 예시에서, 치료는 11주 동안 지속되고, 치료될 대상체는 HCV 유전자형 3으로 감염된 치료 무경험 환자이다. 또 하나의 다른 예시에서, 치료는 10주 동안 지속되고, 치료될 대상체는 HCV 유전자형 3으로 감염된 치료 무경험 환자이다. 추가의 또다른 예시에서, 치료는 9주 동안 지속되고, 치료될 대상체는 HCV 유전자형 3으로 감염된 치료 무경험 환자이다. 추가의 또다른 예시에서, 치료는 8주 동안 지속되고, 치료될 대상체는 HCV 유전자형 3으로 감염된 치료 무경험 환자이다. 추가의 또다른 예시에서, 치료는 12주 동안 지속되고, 치료될 대상체는 HCV 유전자형 1로 감염된 비반응자(예를 들면, 완전 무반응자)이다. 또다른 예시에서, 치료는 11주 동안 지속되고, 치료될 대상체는 HCV 유전자형 1로 감염된 비반응자(예를 들면, 완전 무반응자)이다. 또 하나의 다른 예시에서, 치료는 10주 동안 지속되고, 치료될 대상체는 HCV 유전자형 1로 감염된 비반응자(예를 들면, 완전 무반응자)이다. 추가의 또다른 예시에서, 치료는 9주 동안 지속되고, 치료될 대상체는 HCV 유전자형 1로 감염된 비반응자(예를 들면, 완전 무반응자)이다. 추가의 또다른 예시에서, 치료는 8주 동안 지속되고, 치료될 대상체는 HCV 유전자형 1로 감염된 비반응자(예를 들면, 완전 무반응자)이다. 추가의 또다른 예시에서, 치료는 12주 동안 지속되고, 치료될 대상체는 HCV 유전자형 3으로 감염된 비반응자(예를 들면, 완전 무반응자)이다. 또다른 예시에서, 치료는 11주 동안 지속되고, 치료될 대상체는 HCV 유전자형 3으로 감염된 비반응자(예를 들면, 완전 무반응자)이다. 또 하나의 다른 예시에서, 치료는 10주 동안 지속되고, 치료될 대상체는 HCV 유전자형 3으로 감염된 비반응자(예를 들면, 완전 무반응자)이다. 추가의 또다른 예시에서, 치료는 9주 동안 지속되고, 치료될 대상체는 HCV 유전자형 3으로 감염된 비반응자(예를 들면, 완전 무반응자)이다. 추가의 또다른 예시에서, 치료는 8주 동안 지속되고, 치료될 대상체는 HCV 유전자형 3으로 감염된 비반응자(예를 들면, 완전 무반응자)이다.

본 발명의 치료 용법은 일반적으로 완전한 치료 용법인 것으로 여겨지며, 즉 후속의 인터페론-함유 요법이 의도되지 않는다. 따라서, 본원에 기재된 치료 또는 사용은 일반적으로 후속의 인터페론-함유 치료를 전혀 포함하지 않는다. 바람직하게는, 본원에 기재된 치료 또는 사용은 후속의 리바비린-함유 치료를 전혀 포함하지 않는다.

본 발명의 다른 특징, 목적 및 장점은 아래의 상세한 설명에서 명백하다. 그러나, 당해 상세한 설명은 본 발명의 바람직한 양태를 나타내기는 하지만 단지 예시로서 주어진 것이며 제한적이지 않다는 것을 이해해야 한다. 본 발명의 범위 내에서 다양한 변화 및 변형이 상세한 설명으로부터 당해 기술분야의 숙련가에게 명백해질 것이다.

도면은 예시를 위해 제공되며 제한적이지 않다.
도 1은 유전자형 1 치료 무경험 대상체를 치료하기 위한 화합물 1(400㎎ 1일 1회) 및 화합물 2(120㎎ 1일 1회)의 사용을 포함하는 인터페론/리바비린-비함유 2-DAA 용법에 대한 예측 중간 SVR 백분율 및 90% SVR 신뢰 구간을 나타낸다.
도 2는 유전자형 1 치료 무경험 대상체를 치료하기 위한 화합물 1(400㎎ 1일 1회) 및 화합물 2(60㎎ 1일 1회)의 사용을 포함하는 인터페론/리바비린-비함유 2-DAA 용법에 대한 예측 중간 SVR 백분율 및 90% SVR 신뢰 구간을 보여준다.
도 3은 유전자형 1 치료 무경험 대상체를 치료하기 위한 화합물 1(600㎎ 1일 1회) 및 화합물 2(480㎎ 1일 1회)의 사용을 포함하는 인터페론/리바비린-비함유 2-DAA 용법에 대한 예측 중간 SVR 백분율 및 90% SVR 신뢰 구간을 도시한다.
도 4는 유전자형 3 치료 무경험 대상체를 치료하기 위한 화합물 1(400㎎ 1일 1회) 및 화합물 2(120㎎ 1일 1회)의 사용을 포함하는 인터페론/리바비린-비함유 2-DAA 용법에 대한 예측 중간 SVR 백분율 및 90% SVR 신뢰 구간을 나타낸다.
도 5는 유전자형 3 치료 무경험 대상체를 치료하기 위한 화합물 1(400㎎ 1일 1회) 및 화합물 2(60㎎ 1일 1회)의 사용을 포함하는 인터페론/리바비린-비함유 2-DAA 용법에 대한 예측 중간 SVR 백분율 및 90% SVR 신뢰 구간을 보여준다.
도 6은 유전자형 3 치료 무경험 대상체를 치료하기 위한 화합물 1(600㎎ 1일 1회) 및 화합물 2(480㎎ 1일 1회)의 사용을 포함하는 인터페론/리바비린-비함유 2-DAA 용법에 대한 예측 중간 SVR 백분율 및 90% SVR 신뢰 구간을 나타낸다.
도 7은 시험관내 HCV 억제에 대한 화합물 1 및 화합물 2의 병용물의 상승 효과를 보여준다.

발명의 상세한 설명

본 발명의 방법은 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 화합물 2(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다. 화합물 1은 다음의 구조를 갖는다:

화합물 1

화합물 1은 강력한 HCV 프로테아제 억제제이며, 미국 특허 출원 공보 제2012/0070416호에 기재되어 있다.

화합물 2는 다음의 구조를 갖는다:

화합물 2

화합물 2는 강력한 NS5A 억제제이며, 미국 특허 출원 공보 제2012/0220562호에 기재되어 있다.

HCV 치료를 위한 현재의 진료 표준(SOC: standard of care)은 인터페론, 예를 들면, 페길화 인터페론(예를 들면, 페길화 인터페론-알파-2a 또는 페길화 인터페론-알파-2b, 예를 들면, 로체(Roche)에 의한 PEGASYS 또는 쉐링-플라우(Schering-Plough)에 의한 PEG-INTRON) 및 항바이러스 약물 리바비린(예를 들면, 로체에 의한 COPEGUS, 쉐링-플라우에 의한 REBETOL 또는 쓰리 리버스 파마슈티칼스(Three Rivers Pharmaceuticals)에 의한 RIBASPHERE)의 치료 과정을 포함한다. 치료는 C형 간염 바이러스 유전자형에 따라 종종 24 내지 48주 동안 지속된다. 다른 인터페론에는 인터페론-알파-2a(예를 들면, 로체에 의한 Roferon-A), 인터페론-알파-2b(예를 들면, 쉐링-플라우에 의한 Intron-A) 및 인터페론 알파콘-1(컨센서스 인터페론)(예를 들면, 발렌트(Valeant)에 의한 Infergen)이 비제한적으로 포함된다.

인터페론/리바비린-기반 치료는 육체적 부담이 클 수 있으며, 일부 경우 일시적인 장애를 초래할 수 있다. 상당수의 환자가 (인터페론 주 1회 주사 후 며칠 동안 가장 흔히 경험하는) "독감-유사" 증후군으로부터, 빈혈, 심혈관계 사건 및 정신의학적 문제, 예를 들면, 자살 또는 자살성 사고를 포함하는 심각한 유해 사건에 이르는 다수의 부작용을 경험하게 될 것이다. 후자는 환자에 의해 경험되는 일반적인 생리학적 스트레스에 의해 악화된다. 리바비린은 또한, 빈혈, 다량의 알약 복용에 대한 부담(예를 들면, 하루에 5 내지 6개의 알약을 1일 2회로 나누어 복용함) 및 가임연령 여성에서의 사용을 제한하는 최기성(teratogenicity)을 포함하여 많은 부작용을 갖는다.

본 발명의 방법은 인터페론 또는 리바비린을 사용하지 않고서 그리고 더 짧은 시간의 기간, 예를 들면, 그리고 비제한적으로, 12주 이하, 다른 경우 11주 이하, 다른 경우 10주 이하, 다른 경우 9주 이하, 다른 경우 8주 이하, 다른 경우 7주 이하, 다른 경우 6주 이하, 다른 경우 5주 이하, 다른 경우 4주 이하, 또는 다른 경우 3주 이하의 치료 지속기간 동안 HCV 감염의 효과적인 치료를 제공한다.

하나의 양상에서, 본 발명은 대상체에서의 HCV 감염의 치료 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 적어도 2가지의 DAA를 인터페론 및 리바비린 부재하에 12주 이하, 다른 경우 8주 이하의 지속기간 동안 투여함을 포함한다. 바꿔 말하면, 당해 방법은 인터페론 및 리바비린을 배제시킨다. 적어도 2가지의 DAA는 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 화합물 2(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)를 포함하며, 상기 화합물 1 및 화합물 2는 동시-투여될 수 있거나, 동일하거나 상이한 투약 빈도로 개별적으로 또는 독립적으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 적어도 2가지의 DAA는 1일 1회 투여된다. 이들은 또한, 예를 들면, 1일 2회 또는 1일 3회 투여될 수 있다.

다양한 척도를 사용하여 본 발명의 방법의 유효성을 표시할 수 있다. 이러한 척도의 하나가 SVR이며, 이는, 본원에서 사용된 바와 같이, 치료요법 종료 시 그리고 치료요법 종료 후 적어도 8주 동안 바이러스가 미검출됨(SVR8); 바람직하게는, 치료요법 종료 시 그리고 치료요법 종료 후 적어도 12주 동안 바이러스가 미검출됨(SVR12); 더욱 바람직하게는, 치료요법 종료 시 그리고 치료요법 종료 후 적어도 16주 동안 바이러스가 미검출됨(SVR16); 그리고 매우 바람직하게는, 치료요법 종료 시 그리고 치료요법 종료 후 적어도 24주 동안 바이러스가 미검출됨(SVR24)을 의미한다. SVR24가 종종 진료의 기능적 정의로서 고려되며; 치료 후 24주 미만에서의 SVR(예를 들면, SVR8 또는 SVR12)의 비율이 높으면 SVR24의 비율이 높다는 것을 예상할 수 있다.

일부 양태에서, 본 발명의 치료 용법은 HCV 감염을 갖는 대상체들(예를 들면, 치료 무경험 대상체들)의 집단을 치료함을 포함하고, 상기 용법은 상기 대상체들에게 적어도 2가지의 DAA를 12주 이하의 지속기간 동안 또는 본원에 기재된 또다른 지속기간 동안 투여함을 포함하고, 상기 적어도 2가지의 DAA는 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 화합물 2(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)를 포함하고, 상기 집단의 약 70% 이상, 다른 경우 상기 집단의 약 75% 이상, 다른 경우 상기 집단의 약 80% 이상, 다른 경우 상기 집단의 약 85% 이상, 다른 경우 상기 집단의 약 90% 이상, 다른 경우 상기 집단의 약 95% 이상, 다른 경우 상기 집단의 약 100%에서 SVR(예를 들면, SVR12 또는 SVR24)을 제공하기에 효과적인 양으로 상기 대상체에게 투여된다. 일부 양태에서, 본 발명의 치료 용법은 HCV 감염을 갖는 IFN 경험 대상체들(예를 들면, 인터페론 비반응자들)의 집단을 치료함을 포함하고, 상기 방법은 상기 대상체들에게 적어도 2가지의 DAA를 12주 이하의 지속기간 동안 또는 본원에 기재된 또다른 지속기간 동안 투여함을 포함하고, 상기 적어도 2가지의 DAA는 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 화합물 2(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)를 포함하고, 상기 집단의 약 50% 이상, 다른 경우 상기 집단의 약 55% 이상, 다른 경우 상기 집단의 약 60% 이상, 다른 경우 상기 집단의 약 65% 이상, 다른 경우 상기 집단의 약 70% 이상, 다른 경우 상기 집단의 약 75% 이상, 다른 경우 상기 집단의 약 80% 이상, 다른 경우 상기 집단의 약 85% 이상, 다른 경우 상기 집단의 약 90% 이상, 다른 경우 상기 집단의 약 95% 이상, 또는 다른 경우 상기 집단의 약 100%에서 SVR(예를 들면, SVR12 또는 SVR24)을 제공하기에 효과적인 양으로 상기 대상체에게 투여된다.

화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 화합물 2(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 병용물을 12주 이하의 지속기간 동안 사용하는 인터페론-비함유 및 리바비린-비함유 치료가 상당한 SVR을 달성할 수 있다는 것은 예상하지 못한 것이었다.

따라서, 하나의 양상에서, 본 발명은 HCV 감염 치료를 필요로 하는 환자에게 적어도 2가지의 DAA의 병용물의 유효량을 투여함을 포함하는 HCV 감염 치료 방법을 특징으로 하고, 상기 적어도 2가지의 DAA는 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 화합물 2(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)를 포함한다. 치료는 8주 동안 지속되며, 인터페론 또는 리바비린의 투여를 전혀 포함하지 않는다. DAA는 동일하거나 상이한 투약 빈도로 투여될 수 있다. 치료될 환자는 치료 무경험 환자; 재발 환자, 인터페론 부분 반응자, 인터페론 비반응자 또는 완전 무반응자를 비제한적으로 포함하는 치료 유경험 환자; 또는 인터페론을 복용할 수 없는 환자일 수 있다. 환자는, 예를 들면, 그리고 비제한적으로, HCV 유전자형 1, 예컨대 HCV 유전자형 1a 또는 HCV 유전자형 1b; 또는 HCV 유전자형 2 또는 3; 또는 HCV 유전자형 4, 5 또는 6으로 감염될 수 있다. 당해 양상의 기술에 따른 치료는 다른 HCV 유전자형에 대해서도 효과적일 수 있다. DAA는 대략 동일한 시간에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 화합물 1(또는 이의 염) 및 화합물 2(또는 이의 염)에 더하여, 상기 적어도 2가지의 DAA는 또한, 예를 들면, HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제 또는 HCV NS5A 억제제로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 DAA를 포함할 수 있다. 이러한 추가의 DAA의 비제한적인 예에는 PSI-7977, PSI-938, TMC-435, BMS-790052, BMS-650032, GS-5885, GS-9190, GS-9451, BI-201335, BI-207127, 텔라프레비르, VX-222, 메리시타빈 및 다노프레비르가 포함된다.

또다른 양상에서, 본 발명은 HCV 감염 치료를 필요로 하는 환자에게 적어도 2가지의 DAA의 병용물의 유효량을 투여함을 포함하는 HCV 감염 치료 방법을 특징으로 하고, 상기 적어도 2가지의 DAA는 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 화합물 2(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)를 포함한다. 치료는 7주 동안 지속되며, 인터페론 또는 리바비린의 투여를 전혀 포함하지 않는다. DAA는 동일하거나 상이한 투약 빈도로 투여될 수 있다. 치료될 환자는 치료 무경험 환자; 재발 환자, 인터페론 부분 반응자, 인터페론 비반응자 또는 완전 무반응자를 비제한적으로 포함하는 치료 유경험 환자; 또는 인터페론을 복용할 수 없는 환자일 수 있다. 환자는, 예를 들면, 그리고 비제한적으로, HCV 유전자형 1, 예컨대 HCV 유전자형 1a 또는 HCV 유전자형 1b; 또는 HCV 유전자형 2 또는 3; 또는 HCV 유전자형 4, 5 또는 6으로 감염될 수 있다. 당해 양상의 기술에 따른 치료는 다른 HCV 유전자형에 대해서도 효과적일 수 있다. DAA는 대략 동일한 시간에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 화합물 1(또는 이의 염) 및 화합물 2(또는 이의 염)에 더하여, 상기 적어도 2가지의 DAA는 또한, 예를 들면, HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제 또는 HCV NS5A 억제제로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 DAA를 포함할 수 있다. 이러한 추가의 DAA의 비제한적인 예에는 PSI-7977, PSI-938, TMC-435, BMS-790052, BMS-650032, GS-5885, GS-9190, GS-9451, BI-201335, BI-207127, 텔라프레비르, VX-222, 메리시타빈 및 다노프레비르가 포함된다.

추가의 또다른 양상에서, 본 발명은 HCV 감염 치료를 필요로 하는 환자에게 적어도 2가지의 DAA의 병용물의 유효량을 투여함을 포함하는 HCV 감염 치료 방법을 특징으로 하고, 상기 적어도 2가지의 DAA는 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 화합물 2(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)를 포함한다. 치료는 6주 동안 지속되며, 인터페론 또는 리바비린의 투여를 전혀 포함하지 않는다. DAA는 동일하거나 상이한 투약 빈도로 투여될 수 있다. 치료될 환자는 치료 무경험 환자; 재발 환자, 인터페론 부분 반응자, 인터페론 비반응자 또는 완전 무반응자를 비제한적으로 포함하는 치료 유경험 환자; 또는 인터페론을 복용할 수 없는 환자일 수 있다. 환자는, 예를 들면, 그리고 비제한적으로, HCV 유전자형 1, 예컨대 HCV 유전자형 1a 또는 HCV 유전자형 1b; 또는 HCV 유전자형 2 또는 3; 또는 HCV 유전자형 4, 5 또는 6으로 감염될 수 있다. 당해 양상의 기술에 따른 치료는 다른 HCV 유전자형에 대해서도 효과적일 수 있다. DAA는 대략 동일한 시간에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 화합물 1(또는 이의 염) 및 화합물 2(또는 이의 염)에 더하여, 상기 적어도 2가지의 DAA는 또한, 예를 들면, HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제 또는 HCV NS5A 억제제로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 DAA를 포함할 수 있다. 이러한 추가의 DAA의 비제한적인 예에는 PSI-7977, PSI-938, TMC-435, BMS-790052, BMS-650032, GS-5885, GS-9190, GS-9451, BI-201335, BI-207127, 텔라프레비르, VX-222, 메리시타빈 및 다노프레비르가 포함된다.

추가의 또다른 양상에서, 본 발명은 HCV 감염 치료를 필요로 하는 환자에게 적어도 2가지의 DAA의 병용물의 유효량을 투여함을 포함하는 HCV 감염 치료 방법을 특징으로 하고, 상기 적어도 2가지의 DAA는 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 화합물 2(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)를 포함한다. 치료는 5주 동안 지속되며, 인터페론 또는 리바비린의 투여를 전혀 포함하지 않는다. DAA는 동일하거나 상이한 투약 빈도로 투여될 수 있다. 치료될 환자는 치료 무경험 환자; 재발 환자, 인터페론 부분 반응자, 인터페론 비반응자 또는 완전 무반응자를 비제한적으로 포함하는 치료 유경험 환자; 또는 인터페론을 복용할 수 없는 환자일 수 있다. 환자는, 예를 들면, 그리고 비제한적으로, HCV 유전자형 1, 예컨대 HCV 유전자형 1a 또는 HCV 유전자형 1b; 또는 HCV 유전자형 2 또는 3; 또는 HCV 유전자형 4, 5 또는 6으로 감염될 수 있다. 당해 양상의 기술에 따른 치료는 다른 HCV 유전자형에 대해서도 효과적일 수 있다. DAA는 대략 동일한 시간에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 화합물 1(또는 이의 염) 및 화합물 2(또는 이의 염)에 더하여, 상기 적어도 2가지의 DAA는 또한, 예를 들면, HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제 또는 HCV NS5A 억제제로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 DAA를 포함할 수 있다. 이러한 추가의 DAA의 비제한적인 예에는 PSI-7977, PSI-938, TMC-435, BMS-790052, BMS-650032, GS-5885, GS-9190, GS-9451, BI-201335, BI-207127, 텔라프레비르, VX-222, 메리시타빈 및 다노프레비르가 포함된다.

추가의 또다른 양상에서, 본 발명은 HCV 감염 치료를 필요로 하는 환자에게 적어도 2가지의 DAA의 병용물의 유효량을 투여함을 포함하는 HCV 감염 치료 방법을 특징으로 하고, 상기 적어도 2가지의 DAA는 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 화합물 2(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)를 포함한다. 치료는 4주 동안 지속되며, 인터페론 또는 리바비린의 투여를 전혀 포함하지 않는다. DAA는 동일하거나 상이한 투약 빈도로 투여될 수 있다. 치료될 환자는 치료 무경험 환자; 재발 환자, 인터페론 부분 반응자, 인터페론 비반응자 또는 완전 무반응자를 비제한적으로 포함하는 치료 유경험 환자; 또는 인터페론을 복용할 수 없는 환자일 수 있다. 환자는, 예를 들면, 그리고 비제한적으로, HCV 유전자형 1, 예컨대 HCV 유전자형 1a 또는 HCV 유전자형 1b; 또는 HCV 유전자형 2 또는 3; 또는 HCV 유전자형 4, 5 또는 6으로 감염될 수 있다. 당해 양상의 기술에 따른 치료는 다른 HCV 유전자형에 대해서도 효과적일 수 있다. DAA는 대략 동일한 시간에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 화합물 1(또는 이의 염) 및 화합물 2(또는 이의 염)에 더하여, 상기 적어도 2가지의 DAA는 또한, 예를 들면, HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제 또는 HCV NS5A 억제제로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 DAA를 포함할 수 있다. 이러한 추가의 DAA의 비제한적인 예에는 PSI-7977, PSI-938, TMC-435, BMS-790052, BMS-650032, GS-5885, GS-9190, GS-9451, BI-201335, BI-207127, 텔라프레비르, VX-222, 메리시타빈 및 다노프레비르가 포함된다.

추가의 또다른 양상에서, 본 발명은 HCV 감염 치료를 필요로 하는 환자에게 적어도 2가지의 DAA의 병용물의 유효량을 투여함을 포함하는 HCV 감염 치료 방법을 특징으로 하고, 상기 적어도 2가지의 DAA는 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 화합물 2(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)를 포함한다. 치료는 3주 동안 지속되며, 인터페론 또는 리바비린의 투여를 전혀 포함하지 않는다. DAA는 동일하거나 상이한 투약 빈도로 투여될 수 있다. 치료될 환자는 치료 무경험 환자; 재발 환자, 인터페론 부분 반응자, 인터페론 비반응자 또는 완전 무반응자를 비제한적으로 포함하는 치료 유경험 환자; 또는 인터페론을 복용할 수 없는 환자일 수 있다. 환자는, 예를 들면, 그리고 비제한적으로, HCV 유전자형 1, 예컨대 HCV 유전자형 1a 또는 HCV 유전자형 1b; 또는 HCV 유전자형 2 또는 3; 또는 HCV 유전자형 4, 5 또는 6으로 감염될 수 있다. 당해 양상의 기술에 따른 치료는 다른 HCV 유전자형에 대해서도 효과적일 수 있다. DAA는 대략 동일한 시간에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 화합물 1(또는 이의 염) 및 화합물 2(또는 이의 염)에 더하여, 상기 적어도 2가지의 DAA는 또한, 예를 들면, HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제 또는 HCV NS5A 억제제로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 DAA를 포함할 수 있다. 이러한 추가의 DAA의 비제한적인 예에는 PSI-7977, PSI-938, TMC-435, BMS-790052, BMS-650032, GS-5885, GS-9190, GS-9451, BI-201335, BI-207127, 텔라프레비르, VX-222, 메리시타빈 및 다노프레비르가 포함된다.

추가의 또다른 양상에서, 본 발명은 HCV 감염 치료를 필요로 하는 환자에게 적어도 2가지의 DAA의 병용물의 유효량을 투여함을 포함하는 HCV 감염 치료 방법을 특징으로 하고, 상기 적어도 2가지의 DAA는 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 화합물 2(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)를 포함한다. 치료는 24주 동안 지속되며, 인터페론 또는 리바비린의 투여를 전혀 포함하지 않는다. DAA는 동일하거나 상이한 투약 빈도로 투여될 수 있다. 치료될 환자는 치료 무경험 환자; 재발 환자, 인터페론 부분 반응자, 인터페론 비반응자 또는 완전 무반응자를 비제한적으로 포함하는 치료 유경험 환자; 또는 인터페론을 복용할 수 없는 환자일 수 있다. 환자는, 예를 들면, 그리고 비제한적으로, HCV 유전자형 1, 예컨대 HCV 유전자형 1a 또는 HCV 유전자형 1b; 또는 HCV 유전자형 2 또는 3; 또는 HCV 유전자형 4, 5 또는 6으로 감염될 수 있다. 당해 양상의 기술에 따른 치료는 다른 HCV 유전자형에 대해서도 효과적일 수 있다. DAA는 대략 동일한 시간에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 화합물 1(또는 이의 염) 및 화합물 2(또는 이의 염)에 더하여, 상기 적어도 2가지의 DAA는 또한, 예를 들면, HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제 또는 HCV NS5A 억제제로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 DAA를 포함할 수 있다. 이러한 추가의 DAA의 비제한적인 예에는 PSI-7977, PSI-938, TMC-435, BMS-790052, BMS-650032, GS-5885, GS-9190, GS-9451, BI-201335, BI-207127, 텔라프레비르, VX-222, 메리시타빈 및 다노프레비르가 포함된다.

추가의 또다른 양상에서, 본 발명은 HCV 감염 치료를 필요로 하는 환자에게 적어도 2가지의 DAA의 병용물의 유효량을 투여함을 포함하는 HCV 감염 치료 방법을 특징으로 하고, 상기 적어도 2가지의 DAA는 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 화합물 2(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)를 포함한다. 치료는 13 내지 23주 동안 지속되며(예를 들면, 치료 지속기간은 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주 또는 23주로부터 선택됨), 인터페론 또는 리바비린의 투여를 전혀 포함하지 않는다. DAA는 동일하거나 상이한 투약 빈도로 투여될 수 있다. 치료될 환자는 치료 무경험 환자; 재발 환자, 인터페론 부분 반응자, 인터페론 비반응자 또는 완전 무반응자를 비제한적으로 포함하는 치료 유경험 환자; 또는 인터페론을 복용할 수 없는 환자일 수 있다. 환자는, 예를 들면, 그리고 비제한적으로, HCV 유전자형 1, 예컨대 HCV 유전자형 1a 또는 HCV 유전자형 1b; 또는 HCV 유전자형 2 또는 3; 또는 HCV 유전자형 4, 5 또는 6으로 감염될 수 있다. 당해 양상의 기술에 따른 치료는 다른 HCV 유전자형에 대해서도 효과적일 수 있다. DAA는 대략 동일한 시간에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 화합물 1(또는 이의 염) 및 화합물 2(또는 이의 염)에 더하여, 상기 적어도 2가지의 DAA는 또한, 예를 들면, HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제 또는 HCV NS5A 억제제로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 DAA를 포함할 수 있다. 이러한 추가의 DAA의 비제한적인 예에는 PSI-7977, PSI-938, TMC-435, BMS-790052, BMS-650032, GS-5885, GS-9190, GS-9451, BI-201335, BI-207127, 텔라프레비르, VX-222, 메리시타빈 및 다노프레비르가 포함된다.

추가의 또다른 양상에서, 본 발명은 HCV 감염 치료를 필요로 하는 환자에게 적어도 2가지의 DAA의 병용물의 유효량을 투여함을 포함하는 HCV 감염 치료 방법을 특징으로 하고, 상기 적어도 2가지의 DAA는 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 화합물 2(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)를 포함한다. 치료는 12주 동안 지속되며, 인터페론 또는 리바비린의 투여를 전혀 포함하지 않는다. DAA는 동일하거나 상이한 투약 빈도로 투여될 수 있다. 치료될 환자는 치료 무경험 환자; 재발 환자, 인터페론 부분 반응자, 인터페론 비반응자 또는 완전 무반응자를 비제한적으로 포함하는 치료 유경험 환자; 또는 인터페론을 복용할 수 없는 환자일 수 있다. 환자는, 예를 들면, 그리고 비제한적으로, HCV 유전자형 1, 예컨대 HCV 유전자형 1a 또는 HCV 유전자형 1b; 또는 HCV 유전자형 2 또는 3; 또는 HCV 유전자형 4, 5 또는 6으로 감염될 수 있다. 당해 양상의 기술에 따른 치료는 다른 HCV 유전자형에 대해서도 효과적일 수 있다. DAA는 대략 동일한 시간에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 화합물 1(또는 이의 염) 및 화합물 2(또는 이의 염)에 더하여, 상기 적어도 2가지의 DAA는 또한, 예를 들면, HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제 또는 HCV NS5A 억제제로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 DAA를 포함할 수 있다. 이러한 추가의 DAA의 비제한적인 예에는 PSI-7977, PSI-938, TMC-435, BMS-790052, BMS-650032, GS-5885, GS-9190, GS-9451, BI-201335, BI-207127, 텔라프레비르, VX-222, 메리시타빈 및 다노프레비르가 포함된다. 본 출원에서 사용된 바와 같이, HCV 폴리머라제 억제제는 뉴클레오시드 폴리머라제 억제제, 뉴클레오티드 폴리머라제 억제제, 비-뉴클레오시드 폴리머라제 억제제 또는 비-뉴클레오티드 폴리머라제 억제제일 수 있다.

추가의 또다른 양상에서, 본 발명은 HCV 감염 치료를 필요로 하는 환자에게 적어도 2가지의 DAA의 병용물의 유효량을 투여함을 포함하는 HCV 감염 치료 방법을 특징으로 하고, 상기 적어도 2가지의 DAA는 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 화합물 2(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)를 포함한다. 치료는 11주 동안 지속되며, 인터페론 또는 리바비린의 투여를 전혀 포함하지 않는다. DAA는 동일하거나 상이한 투약 빈도로 투여될 수 있다. 치료될 환자는 치료 무경험 환자; 재발 환자, 인터페론 부분 반응자, 인터페론 비반응자 또는 완전 무반응자를 비제한적으로 포함하는 치료 유경험 환자; 또는 인터페론을 복용할 수 없는 환자일 수 있다. 환자는, 예를 들면, 그리고 비제한적으로, HCV 유전자형 1, 예컨대 HCV 유전자형 1a 또는 HCV 유전자형 1b; 또는 HCV 유전자형 2 또는 3; 또는 HCV 유전자형 4, 5 또는 6으로 감염될 수 있다. 당해 양상의 기술에 따른 치료는 다른 HCV 유전자형에 대해서도 효과적일 수 있다. DAA는 대략 동일한 시간에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 화합물 1(또는 이의 염) 및 화합물 2(또는 이의 염)에 더하여, 상기 적어도 2가지의 DAA는 또한, 예를 들면, HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제 또는 HCV NS5A 억제제로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 DAA를 포함할 수 있다. 이러한 추가의 DAA의 비제한적인 예에는 PSI-7977, PSI-938, TMC-435, BMS-790052, BMS-650032, GS-5885, GS-9190, GS-9451, BI-201335, BI-207127, 텔라프레비르, VX-222, 메리시타빈 및 다노프레비르가 포함된다.

추가의 또다른 양상에서, 본 발명은 HCV 감염 치료를 필요로 하는 환자에게 적어도 2가지의 DAA의 병용물의 유효량을 투여함을 포함하는 HCV 감염 치료 방법을 특징으로 하고, 상기 적어도 2가지의 DAA는 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 화합물 2(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)를 포함한다. 치료는 10주 동안 지속되며, 인터페론 또는 리바비린의 투여를 전혀 포함하지 않는다. DAA는 동일하거나 상이한 투약 빈도로 투여될 수 있다. 치료될 환자는 치료 무경험 환자; 재발 환자, 인터페론 부분 반응자, 인터페론 비반응자 또는 완전 무반응자를 비제한적으로 포함하는 치료 유경험 환자; 또는 인터페론을 복용할 수 없는 환자일 수 있다. 환자는, 예를 들면, 그리고 비제한적으로, HCV 유전자형 1, 예컨대 HCV 유전자형 1a 또는 HCV 유전자형 1b; 또는 HCV 유전자형 2 또는 3; 또는 HCV 유전자형 4, 5 또는 6으로 감염될 수 있다. 당해 양상의 기술에 따른 치료는 다른 HCV 유전자형에 대해서도 효과적일 수 있다. DAA는 대략 동일한 시간에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 화합물 1(또는 이의 염) 및 화합물 2(또는 이의 염)에 더하여, 상기 적어도 2가지의 DAA는 또한, 예를 들면, HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제 또는 HCV NS5A 억제제로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 DAA를 포함할 수 있다. 이러한 추가의 DAA의 비제한적인 예에는 PSI-7977, PSI-938, TMC-435, BMS-790052, BMS-650032, GS-5885, GS-9190, GS-9451, BI-201335, BI-207127, 텔라프레비르, VX-222, 메리시타빈 및 다노프레비르가 포함된다.

추가의 또다른 양상에서, 본 발명은 HCV 감염 치료를 필요로 하는 환자에게 적어도 2가지의 DAA의 병용물의 유효량을 투여함을 포함하는 HCV 감염 치료 방법을 특징으로 하고, 상기 적어도 2가지의 DAA는 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 화합물 2(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)를 포함한다. 치료는 9주 동안 지속되며, 인터페론 또는 리바비린의 투여를 전혀 포함하지 않는다. DAA는 동일하거나 상이한 투약 빈도로 투여될 수 있다. 치료될 환자는 치료 무경험 환자; 재발 환자, 인터페론 부분 반응자, 인터페론 비반응자 또는 완전 무반응자를 비제한적으로 포함하는 치료 유경험 환자; 또는 인터페론을 복용할 수 없는 환자일 수 있다. 환자는, 예를 들면, 그리고 비제한적으로, HCV 유전자형 1, 예컨대 HCV 유전자형 1a 또는 HCV 유전자형 1b; 또는 HCV 유전자형 2 또는 3; 또는 HCV 유전자형 4, 5 또는 6으로 감염될 수 있다. 당해 양상의 기술에 따른 치료는 다른 HCV 유전자형에 대해서도 효과적일 수 있다. DAA는 대략 동일한 시간에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 화합물 1(또는 이의 염) 및 화합물 2(또는 이의 염)에 더하여, 상기 적어도 2가지의 DAA는 또한, 예를 들면, HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제 또는 HCV NS5A 억제제로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 DAA를 포함할 수 있다. 이러한 추가의 DAA의 비제한적인 예에는 PSI-7977, PSI-938, TMC-435, BMS-790052, BMS-650032, GS-5885, GS-9190, GS-9451, BI-201335, BI-207127, 텔라프레비르, VX-222, 메리시타빈 및 다노프레비르가 포함된다.

본원에 기재된 각각의 양상, 양태, 실시예 또는 방법에서, 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)은, 예를 들면, 그리고 비제한적으로, 100㎎ 내지 600㎎ 1일 1회 투여될 수 있고, 화합물 2(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)는, 예를 들면, 그리고 비제한적으로, 50 내지 500㎎ 1일 1회 투여될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)은 200㎎ 내지 600㎎ 1일 1회 투여되고, 화합물 2(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)는 100 내지 500㎎ 1일 1회 투여된다. 매우 바람직하게는, 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)은 400㎎ 내지 600㎎ 1일 1회 투여되고, 화합물 2(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)는 100 내지 500㎎ 1일 1회 투여된다. 바람직하게는, 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)은 400㎎ 1일 1회 투여될 수 있고, 화합물 2(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)는 120㎎ 1일 1회 투여된다. 또한 바람직하게는, 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)은 400㎎ 1일 1회 투여될 수 있고, 화합물 2(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)는 240㎎ 1일 1회 투여될 수 있다.

본 발명의 방법은 치료 무경험 환자 또는 치료 유경험 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다. 치료 유경험 환자는 인터페론 비반응자(예를 들면, 완전 무반응자), 부분 반응자 및 재발자를 포함한다. 본 발명의 방법은 또한 인터페론 치료를 위한 후보가 아닌 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다. 인터페론 치료를 위한 후보가 아닌 환자에는 다음의 그룹 중 하나 이상의 그룹이 비제한적으로 포함된다: 인터페론에 불내성인 환자, 인터페론 치료 수용을 거부하는 환자, 인터페론 복용을 불가능하게 하는 의료 상태를 갖는 환자, 및 인터페론 복용에 의해 부작용 또는 감염의 위험이 증가하는 환자.

본원에 기재된 모든 방법에 있어서, 화합물 1(또는 이의 염) 및 화합물 2(또는 이의 염)에 더하여 하나 이상의 추가의 DAA가 치료 용법에서 임의로 사용될 수 있다. 이들 추가의 DAA는 HCV 프로테아제 억제제, HCV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 폴리머라제 억제제, HCV 비-뉴클레오시드 폴리머라제 억제제, HCV NS3B 억제제, HCV NS4A 억제제, HCV NS5A 억제제, HCV NS5B 억제제, HCV 유입 억제제, 사이클로필린 억제제 또는 이들의 병용물일 수 있다.

이러한 목적을 위한 바람직한 HCV 프로테아제 억제제에는 텔라프레비르(버텍스(Vertex)), 보세프레비르(머크(Merck)), BI-201335(베링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim)), GS-9451(길리아드(Gilead)) 및 BMS-650032(비엠에스(BMS))가 비제한적으로 포함된다. 다른 적합한 프로테아제 억제제에는 ACH-1095(아칠리온(Achillion)), ACH-1625(아칠리온), ACH-2684(아칠리온), AVL-181(아빌라(Avila)), AVL-192(아빌라), BMS-650032(비엠에스), 다노프레비르(RG7227/ITMN-191, 로체), GS-9132(길리아드), GS-9256(길리아드), IDX-136(아이데닉스(Idenix)), IDX-316(아이데닉스), IDX-320(아이데닉스), MK-5172(머크), 나를라프레비르(쉐링-플라우 코프), PHX-1766(페노믹스(Phenomix)), TMC-435(티보테크(Tibotec)), 바니프레비르(MK-7009, 머크), VBY708(바이로베이(Virobay)), VX-500(버텍스), VX-813(버텍스), VX-985(버텍스) 또는 이들의 병용물이 비제한적으로 포함된다.

본 발명에서 사용하기 위한 바람직한 비-뉴클레오시드 HCV 폴리머라제 억제제에는 GS-9190(길리아드), BI-207127(베링거 인겔하임) 및 VX-222(VCH-222)(버텍스 앤드 바이라켐(Vertex & ViraChem))가 비제한적으로 포함된다. 바람직한 뉴클레오티드 HCV 폴리머라제 억제제에는 PSI-7977(길리아드) 및 PSI-938(길리아드)이 비제한적으로 포함된다. 적합한 HCV 폴리머라제 억제제의 다른 적합한 그리고 비제한적인 예에는 ANA-598(아나디스(Anadys)), BI-207127(베링거 인겔하임), BILB-1941(베링거 인겔하임), BMS-791325(비엠에스), 필리부비르, GL59728(글락소(Glaxo)), GL60667(글락소), GS-9669(길리아드), IDX-375(아이데닉스), MK-3281(머크), 테고부비르, TMC-647055(티보테크), VCH-759(버텍스 앤드 바이라켐), VCH-916(바이라켐(ViraChem)), VX-759(버텍스), GS-6620(길리아드), IDX-102(아이데닉스), IDX-184(아이데닉스), INX-189(인히비텍스(Inhibitex)), MK-0608(머크), RG7128(로체), TMC64912(메디비르(Medivir)), GSK625433(글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), BCX-4678(바이오크라이스트(BioCryst)), ALS-2200(알리오스 바이오파마/버텍스(Alios BioPharma/Vertex)), ALS-2158(알리오스 바이오파마/버텍스) 또는 이들의 병용물이 포함된다. 폴리머라제 억제제는 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 폴리머라제 억제제, 예를 들면, GS-6620(길리아드), IDX-102(아이데닉스), IDX-184(아이데닉스), INX-189(인히비텍스), MK-0608(머크), PSI-7977(길리아드), PSI-938(길리아드), RG7128(로체), TMC64912(메디비르), ALS-2200(알리오스 바이오파마/버텍스), ALS-2158(알리오스 바이오파마/버텍스) 또는 이들의 병용물일 수 있다. 폴리머라제 억제제는 또한 비-뉴클레오시드 폴리머라제 억제제, 예를 들면, PF-00868554(화이자(Pfizer)), ANA-598(아나디스), BI-207127(베링거 인겔하임), BILB-1941(베링거 인겔하임), BMS-791325(비엠에스), 필리부비르, GL59728(글락소), GL60667(글락소), GS-9669(길리아드), IDX-375(아이데닉스), MK-3281(머크), 테고부비르(길리아드), TMC-647055(티보테크), VCH-759(버텍스 앤드 바이라켐), VCH-916(바이라켐), VX-222(VCH-222)(버텍스 앤드 바이라켐), VX-759(버텍스) 또는 이들의 병용물일 수 있다.

바람직한 NS5A 억제제에는 BMS-790052(비엠에스) 및 GS-5885(길리아드)가 비제한적으로 포함된다. 적합한 NS5A 억제제의 비제한적인 예에는 GSK62336805(글락소스미스클라인), ACH-2928(아칠리온), AZD2836(아스트라-제네카(Astra-Zeneca)), AZD7295(아스트라-제네카), BMS-790052(비엠에스), BMS-824393(비엠에스), GS-5885(길리아드), PPI-1301(프레시디오(Presidio)), PPI-461(프레시디오) A-831(애로우 테라퓨틱스(Arrow Therapeutics)), A-689(애로우 테라퓨틱스) 또는 이의 병용물이 포함된다.

적합한 사이클로필린 억제제의 비제한적인 예에는 알리스포로비르(노바티스 앤드 디바이오팜(Novartis & Debiopharm)), NM-811(노바티스(Novartis)), SCY-635(사이넥시스(Scynexis)) 또는 이들의 병용물이 포함된다.

적합한 HCV 유입 억제제의 비제한적인 예에는 ITX-4520(아이테렉스(iTherx)), ITX-5061(아이테렉스) 또는 이들의 병용물이 포함된다.

본 발명의 방법에 포함시키기에 적합한 다른 DAA제의 특정 예에는 AP-H005, A-831(애로우 테라퓨틱스)(NS5A 억제제), A-689(애로우 테라퓨틱스)(NS5A 억제제), INX08189(인히비텍스)(폴리머라제 억제제), ITMN-191(인터뮨/로체(Intermune/Roche))(NS3/4A 프로테아제 억제제), VBY-376(프로테아제 억제제)(바이로베이), ACH-1625(아칠리온, 프로테아제 억제제), IDX136(아이데닉스, 프로테아제 억제제), IDX316(아이데닉스, 프로테아제 억제제), VX-813(버텍스), SCH 900518(쉐링-플라우), TMC-435(티보테크), ITMN-191(인터뮨, 로체), MK-7009(머크), IDX-PI(노바티스), R7128(로체), PF-868554(화이자) (비-뉴클레오시드 폴리머라제 억제제), PF-4878691(화이자), IDX-184(아이데닉스), IDX-375(아이데닉스, NS5B 폴리머라제 억제제), PPI-461(프레시디오), BILB-1941(베링거 인겔하임), GS-9190(길리아드), BMS-790052(비엠에스), CTS-1027(코나투스(Conatus)), GS-9620(길리아드), PF-4878691(화이자), RO5303253(로체), ALS-2200(알리오스 바이오파마/버텍스), ALS-2158(알리오스 바이오파마/버텍스), GSK62336805(글락소스미스클라인) 또는 이들의 임의의 병용물이 비제한적으로 포함된다.

이들 임의의 HCV 억제제 중 일부의 화학적 구조가 아래에 제공된다:

본원에 기재된 모든 HCV 억제제 또는 DAA는 치료학적 처치 또는 약제 제형화에 사용될 때 이의 적합한 염 형태를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명은 HCV 유전자형 1, 예를 들면, 1a 또는 1b로 감염된 환자를 치료하기 위한 방법을 특징으로 한다. 당해 방법은 이러한 환자에게 적어도 2가지의 DAA의 병용물을 12주 이하(예를 들면, 12주의 지속기간), 예를 들면, 8주 이하(예를 들면, 8주의 지속기간) 동안 투여함을 포함하고, 상기 치료는 인터페론 또는 리바비린의 투여를 포함하지 않으며, 상기 적어도 2가지의 DAA는 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 화합물 2(이의 약제학적으로 허용되는 염)를 포함한다. 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 화합물 2(이의 약제학적으로 허용되는 염)는 치료 완료 후 SVR(예를 들면, SVR12 또는 SVR24)을 제공하기 위한 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 환자는 치료 무경험 환자 또는 치료 유경험 환자일 수 있다. 치료 지속기간은 11주 이하, 10주 이하, 9주 이하, 그러나 바람직하게는 8주 이하, 7주 이하, 6주 이하, 5주 이하, 4주 이하, 또는 3주 이하를 비제한적으로 포함하여 12주 이하일 수 있고, 예를 들면, 지속기간은 12주이거나, 지속기간은 8주이다.

일부 양태에서, 본 발명은 HCV 유전자형 2 또는 3 감염 환자를 치료하기 위한 방법을 특징으로 한다. 당해 방법은 이러한 환자에게 적어도 2가지의 DAA의 병용물을 12주 이하(예를 들면, 12주의 지속기간), 예를 들면, 8주 이하(예를 들면, 8주의 지속기간) 동안 투여함을 포함하고, 상기 치료는 인터페론 또는 리바비린의 투여를 포함하지 않으며, 상기 적어도 2가지의 DAA는 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 화합물 2(이의 약제학적으로 허용되는 염)를 포함한다. 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 화합물 2(이의 약제학적으로 허용되는 염)는 치료 완료 후 SVR(예를 들면, SVR12 또는 SVR24)을 제공하기 위한 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 환자는 치료 무경험 환자 또는 치료 유경험 환자일 수 있다. 치료 지속기간은 11주 이하, 10주 이하, 9주 이하, 그러나 바람직하게는 8주 이하, 7주 이하, 6주 이하, 5주 이하, 4주 이하, 또는 3주 이하를 비제한적으로 포함하여 12주 이하일 수 있고, 예를 들면, 지속기간은 12주이거나, 지속기간은 8주이다.

일부 양태에서, 본 발명은 HCV 유전자형 2 감염 환자를 치료하기 위한 방법을 특징으로 한다. 당해 방법은 이러한 환자에게 적어도 2가지의 DAA의 병용물을 12주 이하(예를 들면, 12주의 지속기간), 예를 들면, 8주 이하(예를 들면, 8주의 지속기간) 동안 투여함을 포함하고, 상기 치료는 인터페론 또는 리바비린의 투여를 포함하지 않으며, 상기 적어도 2가지의 DAA는 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 화합물 2(이의 약제학적으로 허용되는 염)를 포함한다. 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 화합물 2(이의 약제학적으로 허용되는 염)는 치료 완료 후 SVR(예를 들면, SVR12 또는 SVR24)을 제공하기 위한 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 환자는 치료 무경험 환자 또는 치료 유경험 환자일 수 있다. 치료 지속기간은 11주 이하, 10주 이하, 9주 이하, 그러나 바람직하게는 8주 이하, 7주 이하, 6주 이하, 5주 이하, 4주 이하, 또는 3주 이하를 비제한적으로 포함하여 12주 이하일 수 있고, 예를 들면, 지속기간은 12주이거나, 지속기간은 8주이다.

일부 양태에서, 본 발명은 HCV 유전자형 3 감염 환자를 치료하기 위한 방법을 특징으로 한다. 당해 방법은 이러한 환자에게 적어도 2가지의 DAA의 병용물을 12주 이하(예를 들면, 12주의 지속기간), 예를 들면, 8주 이하(예를 들면, 8주의 지속기간) 동안 투여함을 포함하고, 상기 치료는 인터페론 또는 리바비린의 투여를 포함하지 않으며, 상기 적어도 2가지의 DAA는 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 화합물 2(이의 약제학적으로 허용되는 염)를 포함한다. 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 화합물 2(이의 약제학적으로 허용되는 염)는 치료 완료 후 SVR(예를 들면, SVR12 또는 SVR24)을 제공하기 위한 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 환자는 치료 무경험 환자 또는 치료 유경험 환자일 수 있다. 치료 지속기간은 11주 이하, 10주 이하, 9주 이하, 그러나 바람직하게는 8주 이하, 7주 이하, 6주 이하, 5주 이하, 4주 이하, 또는 3주 이하를 비제한적으로 포함하여 12주 이하일 수 있고, 예를 들면, 지속기간은 12주이거나, 지속기간은 8주이다.

일부 양태에서, 본 발명은 HCV 유전자형 4 감염 환자를 치료하기 위한 방법을 특징으로 한다. 당해 방법은 이러한 환자에게 적어도 2가지의 DAA의 병용물을 12주 이하(예를 들면, 12주의 지속기간), 예를 들면, 8주 이하(예를 들면, 8주의 지속기간) 동안 투여함을 포함하고, 상기 치료는 인터페론 또는 리바비린의 투여를 포함하지 않으며, 상기 적어도 2가지의 DAA는 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 화합물 2(이의 약제학적으로 허용되는 염)를 포함한다. 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 화합물 2(이의 약제학적으로 허용되는 염)는 치료 완료 후 SVR(예를 들면, SVR12 또는 SVR24)을 제공하기 위한 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 환자는 치료 무경험 환자 또는 치료 유경험 환자일 수 있다. 치료 지속기간은 11주 이하, 10주 이하, 9주 이하, 그러나 바람직하게는 8주 이하, 7주 이하, 6주 이하, 5주 이하, 4주 이하, 또는 3주 이하를 비제한적으로 포함하여 12주 이하일 수 있고, 예를 들면, 지속기간은 12주이거나, 지속기간은 8주이다.

일부 양태에서, 본 발명은 HCV 유전자형 5 감염 환자를 치료하기 위한 방법을 특징으로 한다. 당해 방법은 이러한 환자에게 적어도 2가지의 DAA의 병용물을 12주 이하(예를 들면, 12주의 지속기간), 예를 들면, 8주 이하(예를 들면, 8주의 지속기간) 동안 투여함을 포함하고, 상기 치료는 인터페론 또는 리바비린의 투여를 포함하지 않으며, 상기 적어도 2가지의 DAA는 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 화합물 2(이의 약제학적으로 허용되는 염)를 포함한다. 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 화합물 2(이의 약제학적으로 허용되는 염)는 치료 완료 후 SVR(예를 들면, SVR12 또는 SVR24)을 제공하기 위한 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 환자는 치료 무경험 환자 또는 치료 유경험 환자일 수 있다. 치료 지속기간은 11주 이하, 10주 이하, 9주 이하, 그러나 바람직하게는 8주 이하, 7주 이하, 6주 이하, 5주 이하, 4주 이하, 또는 3주 이하를 비제한적으로 포함하여 12주 이하일 수 있고, 예를 들면, 지속기간은 12주이거나, 지속기간은 8주이다.

일부 양태에서, 본 발명은 HCV 유전자형 6 감염 환자를 치료하기 위한 방법을 특징으로 한다. 당해 방법은 이러한 환자에게 적어도 2가지의 DAA의 병용물을 12주 이하(예를 들면, 12주의 지속기간), 예를 들면, 8주 이하(예를 들면, 8주의 지속기간) 동안 투여함을 포함하고, 상기 치료는 인터페론 또는 리바비린의 투여를 포함하지 않으며, 상기 적어도 2가지의 DAA는 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 화합물 2(이의 약제학적으로 허용되는 염)를 포함한다. 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 화합물 2(이의 약제학적으로 허용되는 염)는 치료 완료 후 SVR(예를 들면, SVR12 또는 SVR24)을 제공하기 위한 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 환자는 치료 무경험 환자 또는 치료 유경험 환자일 수 있다. 치료 지속기간은 11주 이하, 10주 이하, 9주 이하, 그러나 바람직하게는 8주 이하, 7주 이하, 6주 이하, 5주 이하, 4주 이하, 또는 3주 이하를 비제한적으로 포함하여 12주 이하일 수 있고, 예를 들면, 지속기간은 12주이거나, 지속기간은 8주이다.

임의의 특정 환자를 위한 특정 용량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설률, 약물 병용, 및 치료요법 대상 질환의 중증도를 포함하는 다수의 인자에 의존할 것임을 이해할 것이다.

본원에 기재된 모든 방법에 있어서, 화합물 1(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 화합물 2(이의 약제학적으로 허용되는 염)는 단일 용량형으로 동시-제형화될 수 있다. 적합한 용량형의 비제한적인 예에는 액체 또는 고체 용량형이 포함된다. 바람직하게는, 화합물 1 및 화합물 2는, 약제학적으로 허용되는 수용성 중합체 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함하는 매트릭스 내에서 DAA 중 적어도 하나가 비결정질 형태로 존재하거나 매우 바람직하게는 분자 분산되는 단일 고체 용량형으로 제형화된다. 다른 DAA도 매트릭스 내에서 비결정질 형태로 존재하거나 분자 분산될 수 있거나, 또는 상이한 형태(들)로(예를 들면, 결정질 형태로) 제형화될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 약제학적으로 허용되는 수용성 중합체 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함하는 매트릭스 내에서 2가지의 DAA 각각이 비결정질 형태로 존재하거나 매우 바람직하게는 분자 분산된다.

본원에 기재된 모든 방법에 있어서, 치료될 환자는 치료 무경험 환자일 수 있다.

본원에 기재된 모든 방법에 있어서, 치료될 환자는 인터페론 비반응자일 수 있다.

본원에 기재된 모든 방법에 있어서, 치료될 환자는 인터페론 완전 무반응자일 수 있다.

본원에 기재된 모든 방법에 있어서, 치료될 환자는 간경변을 갖지 않는 환자일 수 있다.

본원에 기재된 모든 방법에 있어서, 치료될 환자는 간경변 환자일 수 있다.

본원에 기재된 모든 방법에 있어서, 치료될 환자는 대상성 간경변 환자일 수 있다.

상기에 기재된 양태 및 하기 실시예는 예시로서 주어진 것이며 제한적이지 않다는 것을 이해해야 한다. 본 발명의 범위 내에서 다양한 변화 및 변형이 본 발명의 설명으로부터 당해 기술분야의 숙련가에게 명백해질 것이다.

실시예 1. 인터페론-비함유 DAA 병용 치료요법을 위한 임상 모델링

화합물 1 및 화합물 2의 투여를 포함하는 치료 용법을 2012년 10월 19일자로 출원된 "HCV 치료 방법"의 명칭의 미국 특허 출원 공보 제2013/0102526호에 기재된 임상 모델을 사용하여 평가하였으며, 상기 출원문헌은 그 전체 내용이 인용에 의해 본원에 포함된다. 이들 치료 용법은 화합물 1 및 화합물 2의 투여를 포함하였지만, 인터페론 또는 리바비린의 투여는 포함하지 않았다.

도 1은 유전자형 1 치료 무경험 대상체를 치료하기 위한 화합물 1(400㎎ 1일 1회) 및 화합물 2(120㎎ 1일 1회)의 사용으로 이루어진 2-DAA 용법에 대한 예측 중간 SVR 백분율 및 90% SVR 신뢰 구간을 나타낸다. 상이한 치료 지속기간에 대해 평가하였다. 12주 치료에 대한 예측 SVR 비율은 약 95%였다. 본 출원의 모든 도면에서 사용된 바와 같이, 각각의 SVR 백분율 기둥의 상부에 있는 수직 막대는 90% SVR 신뢰 구간을 나타내고, x-축("시간(주)")은 각각의 치료 용법의 지속기간을 표시한다.

도 2는 유전자형 1 치료 무경험 대상체를 치료하기 위한 화합물 1(400㎎ 1일 1회) 및 화합물 2(60㎎ 1일 1회)의 사용으로 이루어진 2-DAA 용법에 대한 예측 중간 SVR 백분율 및 90% SVR 신뢰 구간을 보여준다. 상이한 치료 지속기간에 대해 평가하였다. 12주 치료에 대한 예측 SVR 비율은 약 85 내지 90%이었다.

도 3은 유전자형 1 치료 무경험 대상체를 치료하기 위한 화합물 1(600㎎ 1일 1회) 및 화합물 2(480㎎ 1일 1회)의 사용으로 이루어진 2-DAA 용법에 대한 예측 중간 SVR 백분율 및 90% SVR 신뢰 구간을 나타낸다. 상이한 치료 지속기간에 대해 평가하였다. 12주 치료에 대한 예측 SVR 비율은 약 100%였다.

도 4는 유전자형 3 치료 무경험 대상체를 치료하기 위한 화합물 1(400㎎ 1일 1회) 및 화합물 2(120㎎ 1일 1회)의 사용으로 이루어진 2-DAA 용법에 대한 예측 중간 SVR 백분율 및 90% SVR 신뢰 구간을 도시한다. 상이한 치료 지속기간에 대해 평가하였다. 12주 치료에 대한 예측 SVR 비율은 약 95%였다.

도 5는 유전자형 3 치료 무경험 대상체를 치료하기 위한 화합물 1(400㎎ 1일 1회) 및 화합물 2(60㎎ 1일 1회)의 사용으로 이루어진 2-DAA 용법에 대한 예측 중간 SVR 백분율 및 90% SVR 신뢰 구간을 보여준다. 상이한 치료 지속기간에 대해 평가하였다. 12주 치료에 대한 예측 SVR 비율은 약 85 내지 90%였다.

도 6은 유전자형 3 치료 무경험 대상체를 치료하기 위한 화합물 1(600㎎ 1일 1회) 및 화합물 2(480㎎ 1일 1회)의 사용으로 이루어진 2-DAA 용법에 대한 예측 중간 SVR 백분율 및 90% SVR 신뢰 구간을 나타낸다. 상이한 치료 지속기간에 대해 평가하였다. 12주 치료에 대한 예측 SVR 비율은 약 100%였다.

실시예 2. 시험관내 화합물 1 및 화합물 2의 병용물

도 7은 화합물 1 및 화합물 2의 병용물이 HCV GT 1b Con-1 복제 세포에서 시험될 때 HCV 억제에 대해 유의한 상승 효과를 나타낸다는 것을 입증한다. 결과는 프리차드 앤드 쉽만 모델(Prichard and Shipman model)(문헌[참조: Prichard et al. ANTIVIRAL RESEARCH 14:181-205 (1990)])을 사용하여 생성하였다.

화합물 1은 GT 1a, 1b, 2a, 3a, 4a 또는 6a로부터의 NS3 유전자를 함유하는 HCV 안정형 서브게놈 레플리콘의 복제를 0.85 내지 2.8nM 범위의 EC₅₀ 값으로 억제하였다. 중요하게는, 화합물 1은 GT3a 프로테아제 함유 레플리콘에 대해 강력하였으며, 이때 EC₅₀ 값은 1.6nM이었다. 화합물 1은 다른 HCV 프로테아제 억제제(Pis)에 내성을 부여하는 NS3 아미노산 위치 155 및 168에서의 공통 GT1a 및 1b 변이체에 대해 자신의 활성을 보유한다. GT1a 및 1b 서브게놈 레플리콘 세포에서의 내성 콜로니 선택 연구는 GT1a에서 A156T를 그리고 GT1b에서 A156V를 가장 빈번한 변이체로서 확인하였으며, 상기 변이체들은 화합물 1에 대해 각각 1400배 및 1800배 감소된 감수성을 부여하였다. 그러나, 이들 변이체는 이들의 상응하는 야생형 레플리콘의 시험관내 복제 능력의 단 1.5% 및 9.2%의 시험관내 복제 능력을 가졌다. GT3a NS3 프로테아제 함유 레플리콘에서, 화합물 1은 이의 EC50 값의 ≥100배 초과의 농도에서 극소수의 콜로니를 선택하였다. 선택에서 살아 남은 콜로니는 A156G 단독을 함유하거나, 또는 Y56H와 동시-선택되는 Q168R을 함유하였고, 이들은 화합물 1에 대해 각각 1500배 또는 1100배의 감수성 손실을 부여하였다.

공통 HCV 유전자형 1 NS3 내성-관련 변이체들, 예를 들면, GT 1a(H77)에서의 V36M, R155K, D168A 및 D168V, 또는 GT 1b(Con-1)에서의 T54A, R155K, D168V 및 V170A에 대해 시험될 때, 화합물 1은 야생형 HCV 레플리콘에 대한 억제 활성과 거의 동등한 억제 활성을 나타냈다. 화합물 1은 또한 시험관내에서 다수의 NS5A 억제제 및 NS5B 억제제 내성-관련 변이체들(예를 들면, GT 1a에서의 M28T, M28V, Q30D, Q30R, Y93C, Y93H, Y93N, L31V+Y93H, C316Y, M414T, Y448C, Y448H, S556G 및 S559G, 및 GT 1b에서의 L28T, Y93H, S282T, C316Y, Y448H 및 S556G)에 대해 강력한 활성을 갖는 것으로 나타났다.

본 발명의 전술된 기재 내용은 예시 및 설명을 제공하지만, 전부 열거되거나 본 발명을 기재된 특정 사항에 제한하도록 의도되지 않는다. 변형 및 변화가 상기 교시 내용에 비추어 가능하거나 본 발명의 실시로부터 획득될 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위는 청구범위 및 이들의 등가물에 의해 정의된다는 것을 주지해야 한다.

Claims

화합물 1[
] 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, C형 간염 바이러스(HCV) 환자에서 HCV의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서,
상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화합물 2[
] 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 병용하여 사용되고,
상기 치료 동안 상기 환자에게 인터페론 또는 리바비린이 투여되지 않고,
상기 치료가 8주, 12주 또는 16주 동안 지속되는, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 치료가 12주 동안 지속되는, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 환자가 HCV 유전자형 1로 감염된, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 환자가 HCV 유전자형 1a로 감염된, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 환자가 HCV 유전자형 2로 감염된, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 환자가 HCV 유전자형 3으로 감염된, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 환자가 HCV 유전자형 4로 감염된, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 환자가 HCV 유전자형 5로 감염된, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 환자가 HCV 유전자형 6으로 감염된, 약제학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 환자가 HCV 유전자형 1로 감염된, 약제학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 환자가 HCV 유전자형 1a로 감염된, 약제학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 환자가 HCV 유전자형 2로 감염된, 약제학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 환자가 HCV 유전자형 3으로 감염된, 약제학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 환자가 HCV 유전자형 4로 감염된, 약제학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 환자가 HCV 유전자형 5로 감염된, 약제학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 환자가 HCV 유전자형 6으로 감염된, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 환자가 간경변(cirrhosis)을 갖지 않는, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 환자가 대상성 간경변(compensated cirrhosis)을 갖는, 약제학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 환자가 간경변을 갖지 않는, 약제학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 환자가 대상성 간경변을 갖는, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 환자가 치료 무경험 환자인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 환자가 인터페론 비반응자인, 약제학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 환자가 치료 무경험 환자인, 약제학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 환자가 인터페론 비반응자인, 약제학적 조성물.
화합물 1[
] 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, HCV 환자에서 HCV의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서,
상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화합물 2[
] 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 병용하여 사용되고,
상기 치료는 상기 환자에게 인터페론 또는 리바비린의 투여를 포함하지 않고,
상기 치료가 8주 동안 지속되며,
상기 환자는 치료 후 12주 후에 지속적 바이러스 반응(SVR12)을 달성하는, 약제학적 조성물.
화합물 1[
] 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, HCV 환자에서 HCV의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서,
상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화합물 2[
] 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 병용하여 사용되고,
상기 치료는 상기 환자에게 인터페론 또는 리바비린의 투여를 포함하지 않고,
상기 치료가 12주 동안 지속되며,
상기 환자는 치료 후 12주 후에 지속적 바이러스 반응(SVR12)을 달성하는, 약제학적 조성물.
화합물 1[
] 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, HCV 환자에서 HCV의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서,
상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화합물 2[
] 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 병용하여 사용되고,
상기 치료는 상기 환자에게 인터페론 또는 리바비린의 투여를 포함하지 않고,
상기 치료가 16주 동안 지속되며,
상기 환자는 치료 후 12주 후에 지속적 바이러스 반응(SVR12)을 달성하는, 약제학적 조성물.