ES2824473T3 - Combinación de dos antivirales para el tratamiento de la hepatitis C - Google Patents
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Abstract
Al menos dos agentes antivirales de accion directa (AAD) para su uso en un metodo para el tratamiento de la infeccion por el HCV, dicho metodo que comprende administrar al menos dos AAD a un paciente con HCV, en donde ni el interferon ni la ribavirina se administran a dicho paciente durante dicho tratamiento, y dicho tratamiento dura 16 semanas, y en donde dichos al menos dos AAD comprenden: **(Ver fórmula)** Compuesto 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y **(Ver fórmula)** Compuesto 2 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Description
DESCRIPCIÓN
Combinación de dos antivirales para el tratamiento de la hepatitis C
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 61/783,376, presentada el 14 de marzo de 2013.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un tratamiento para el virus de la hepatitis C (HCV) sin interferón y sin ribavirina.
Antecedentes de la invención
El HCV es un virus ARN que pertenece al género Hepacivirus de la familia Flaviviridae. El virión de1HCV envuelto contiene un genoma ARN de cadena positiva que codifica todas las proteínas específicas del virus conocidas en un marco de lectura abierto, único e ininterrumpido. El marco de lectura abierto comprende aproximadamente 9500 nucleótidos y codifica una única poliproteína grande de aproximadamente 3000 aminoácidos. La poliproteína comprende una proteína central, las proteínas de la envoltura E1 y E2, una proteína unida a la membrana p7, y las proteínas no estructurales NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B.
La infección crónica por el HCV se asocia con la patología hepática progresiva, que incluye a la cirrosis y el carcinoma hepatocelular. La hepatitis C crónica puede tratarse con peginterferón-alfa en combinación con la ribavirina. Las limitaciones sustanciales a la eficacia y la tolerabilidad siguen existiendo, ya que muchos usuarios sufren efectos secundarios, y la eliminación viral del organismo suele ser incompleta. Por lo tanto, existe la necesidad de nuevas terapias para tratar la infección por HCV.
El documento US 2012/070416 describe los compuestos o sales, ésteres o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos que inhiben la actividad de la serina proteasa, particularmente la actividad de la proteasa (HCV1 NS3-NS4A del virus de la Hepatitis C. En consecuencia, estos compuestos interfieren con el ciclo de vida del virus de la Hepatitis C y son útiles como agentes antivirales. El documento US 2012/004196 se refiere a los compuestos efectivos para inhibir la replicación del virus de la Hepatitis C ("HCV"). Esta publicación también se refiere a los procesos para preparar dichos compuestos, las composiciones que comprenden dichos compuestos, y los métodos para usar dichos compuestos para tratar la infección por HCV.
Breve resumen de la invención
En un primer aspecto, la presente invención proporciona al menos dos agentes antivirales directos (AAD) para su uso en un método para el tratamiento de la infección por HCV, dicho método que comprende administrar al menos dos AAD a un paciente con HCV, en donde ni el interferón ni la ribavirina se administran a dicho paciente durante dicho tratamiento, y dicho tratamiento dura 16 semanas, y en donde dichos al menos dos AAD comprenden:
Compuesto 1
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
Compuesto 2
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los métodos comprenden administrar al menos dos agentes antivirales de acción directa (AAD) al sujeto por una duración de 16 semanas. Los dos AAD al menos comprenden el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y el Compuesto 2 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). Preferentemente, los dos o más AAD se administran en cantidades efectivas para proporcionar una respuesta virológica sostenida (RVS) o lograr otra medida deseada de efectividad en el sujeto. Al sujeto no se le administra ribavirina durante el régimen de tratamiento. Al sujeto tampoco se le administra interferón durante el régimen de tratamiento. Dicho de otra manera, los métodos excluyen la administración de interferón o ribavirina al sujeto, evitando así los efectos secundarios asociados con el interferón y la ribavirina.
Preferentemente, Los al menos dos AAD se administran a los sujetos en cantidades efectivas para dar como resultado una RVS u otra medida de efectividad en al menos aproximadamente el 70 % de la población de sujetos que tienen infección por HCV tratados por el método, preferentemente al menos aproximadamente el 80 % de la población, o con mayor preferencia al menos aproximadamente el 90 % de la población.
En cualquier método descrito en la presente descripción, Los al menos dos AAD comprenden (a) el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) el Compuesto 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los al menos dos AAD también pueden comprender opcionalmente otro agente anti-HCV. El otro agente anti-HCV opcional puede seleccionarse entre los inhibidores de proteasa, inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la polimerasa, inhibidores no nucleósidos de la polimerasa, inhibidores de NS3B, inhibidores de NS4A, inhibidores de NS5A, inhibidores de NS5B, inhibidores de la ciclofilina o sus combinaciones. Por ejemplo, en algunas modalidades, los AAD usados en un método de la presente invención comprenden o consisten en (a) el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) el Compuesto 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para otro ejemplo, los AAD usados en un método de la presente invención comprenden o consisten en (a) el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) el Compuesto 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (c) un inhibidor de la polimerasa del HCV, en donde dicho inhibidor de la polimerasa de1HCV puede ser un inhibidor de la polimerasa de nucleótidos o nucleósidos o un inhibidor de la polimerasa no nucleósidos o no nucleótidos.
Algunos ejemplos del otro agente anti-HCV opcional incluyen PSI-7977 (sofosbuvir), PSI-938, BMS-790052 (daclatasvir), Bm S-650032 (asunaprevir), BMS-791325, GS-5885 (ledipasvir), GS-9451 (tegobuvir), GS-9190, GS-9256, BI-201335, BI-27127, telaprevir, VX-222, TMC-435 (simepravir), MK-5172, MK-7009 (vaniprevir), danoprevir, R7128 (mericitabina) y cualquier combinación de los mismos.
En cualquier método descrito en la presente descripción, los AAD pueden administrarse en cualquier esquema y/o frecuencia de dosificación efectivos; por ejemplo, cada uno de ellos puede administrarse diariamente. Cada a Ad puede administrarse por separado o en combinación, y cada AAD puede administrarse una vez al día, dos veces al día o tres veces al día. Preferentemente, el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y el Compuesto 2 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se administran una vez al día.
Preferentemente, el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra de 100 mg a 600 mg una vez al día, y el Compuesto 2 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra de 50 a 500 mg una vez al día. Con mayor preferencia, el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra de 200 mg a 600 mg una vez al día, y el Compuesto 2 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra de 100 a 500 mg una vez al día. De manera muy preferente, el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra de 400 mg a 600 mg una vez al día, y el Compuesto 2 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra de 100 a 500 mg una vez al día. Por ejemplo, el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) puede administrarse 400 mg una vez al día, y el Compuesto 2 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra 120 mg una vez al día. Para otro ejemplo, el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) puede administrarse 400 mg una vez al día, y el Compuesto 2 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) puede administrarse 240 mg una vez al día.
En la presente descripción también se describe una combinación del Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y el Compuesto 2 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) para su uso en el tratamiento de la infección por h Cv . El tratamiento comprende administrar los AAD a un sujeto infectado con e1HCV. La duración del régimen de tratamiento no es mayor de doce semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas; o la duración es de 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 o 3 semanas). Preferentemente, la duración del régimen de tratamiento es de doce semanas. La duración del tratamiento también puede durar, por ejemplo, no más de ocho semanas (por ejemplo, la duración es de 8 semanas; o la duración es de 7, 6, 5, 4 o 3 semanas). El tratamiento no incluye la administración de interferón o ribavirina. El compuesto 1 (o la sal del mismo) y el Compuesto 2 (o la sal del mismo) pueden administrarse de manera concurrente o secuencialmente. Preferentemente, el Compuesto 1 (o la sal del mismo) y el Compuesto 2 (o la sal del mismo) pueden administrarse una vez al día. Como ejemplo no limitante, el paciente que se trata está infectado con el genotipo 1 del HCV, tal como el genotipo 1a o 1b. Como otro ejemplo no limitante, el paciente está infectado con el genotipo 2 del HCV. Como otro ejemplo no limitante, el paciente está infectado con el genotipo 3 del HCV. Como otro ejemplo no limitante, el paciente está infectado con el genotipo 4 de1HCV. Como otro ejemplo no limitante, el paciente está infectado con el genotipo 5 del HCV. Como otro ejemplo no limitante, el paciente está infectado con el genotipo 6 del HCV. Como otro ejemplo no limitante más, el paciente es un paciente sin tratamiento previo al HCV, un paciente con experiencia en el tratamiento al HCV, un no respondedor al interferón (por ejemplo, un respondedor nulo) o un no candidato para el tratamiento con interferón. Tal como se usa en esta solicitud, los pacientes que no responden al interferón incluyen a los pacientes que responden parcialmente al interferón y los pacientes que rechazan el interferón. Ver la GUÍA PARA LA INDUSTRIA - INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C CRÓNICA: DESARROLLO DE AGENTES ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA PARA EL TRATAMIENTO (FDA, septiembre de 2010, borrador de la guía) para las definiciones de pacientes sin tratamiento previo, respondedor parcial, respondedor con recaída (es decir, con rebote) y pacientes con respuesta nula. Los pacientes que no responden al interferón también incluyen a los pacientes con respuesta nula.
Un régimen de tratamiento de acuerdo con la presente invención generalmente constituye un régimen de tratamiento completo, es decir, no se pretende ningún régimen subsecuente que contenga interferón. Por lo tanto, un tratamiento o uso descrito en la presente descripción generalmente no incluye ningún tratamiento subsecuente que contenga interferón. Preferentemente, un tratamiento o uso descrito en la presente descripción no incluye ningún tratamiento subsecuente que contenga ribavirina.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra la mediana de los porcentajes de RVS predichos y los intervalos de confianza de RVS del 90 % para los regímenes de 2-AAD sin interferón/ribavirina que comprenden el uso del Compuesto 1 (400 mg una vez al día) y el Compuesto 2 (120 mg una vez al día) para tratar sujetos sin tratamiento previo con genotipo 1.
La Figura 2 ilustra la mediana de los porcentajes de RVS predichos y los intervalos de confianza de RVS del 90 % para los regímenes de 2-AAD sin interferón/ribavirina que comprenden el uso del Compuesto 1 (400 mg una vez al día) y el Compuesto 2 (60 mg una vez al día) para tratar sujetos sin tratamiento previo con el genotipo 1.
La Figura 3 representa la mediana de los porcentajes de RVS predichos y los intervalos de confianza de RVS del 90 % para los regímenes de 2-AAD sin interferón/ribavirina que comprenden el uso del Compuesto 1 (600 mg una vez al día) y el Compuesto 2 (480 mg una vez al día) para tratar sujetos sin tratamiento previo con el genotipo 1.
La Figura 4 muestra la mediana de los porcentajes de RVS predichos y los intervalos de confianza de RVS del 90 % para los regímenes de 2-AAD sin interferón/ribavirina que comprenden el uso del Compuesto 1 (400 mg una vez al día) y el Compuesto 2 (120 mg una vez al día) para tratar sujetos sin tratamiento previo con el genotipo 3.
La Figura 5 ilustra la mediana de los porcentajes de RVS predichos y los intervalos de confianza del 90 % de RVS para los regímenes de 2-AAD sin interferón/ribavirina que comprenden el uso del Compuesto 1 (400 mg una vez al día) y el Compuesto 2 (60 mg una vez al día) para tratar sujetos sin tratamiento previo con el genotipo 3.
La Figura 6 muestra la mediana de los porcentajes de RVS predichos y los intervalos de confianza de RVS del 90 % para los regímenes de 2-AAD sin interferón/ribavirina que comprenden el uso del Compuesto 1 (600 mg una vez al
día) y el Compuesto 2 (480 mg una vez al día) para tratar sujetos sin tratamiento previo con el genotipo 3.
La Figura 7 representa el efecto sinérgico de la combinación del Compuesto 1 y el Compuesto 2 sobre la inhibición del HCV in vitro.
Descripción detallada de la invención
El alcance de la invención se define por las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripción de los métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia. Los métodos descritos en la presente descripción incluyen la administración del Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y el Compuesto 2 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) a un sujeto en necesidad del mismo. El Compuesto 1 tiene la siguiente estructura:
Compuesto 1
El Compuesto 1 es un potente inhibidor de la proteasa del HCV y se describe en la Solicitud de Publicación de Patente de los Estados Unidos. No. 2012/0070416.
El Compuesto 2 tiene la siguiente estructura:
Compuesto 2
El Compuesto 2 es un potente inhibidor de la NS5A y se describe en la Solicitud de Publicación de Patente de los Estados Unidos No. 2012/0220562.
El estándar actual de atención (SOC) para el tratamiento del HCV incluye un curso de tratamiento de interferón, por ejemplo, interferón pegilado (por ejemplo, interferón-alfa-2a pegilado o interferón-alfa-2b pegilado, tal como PEGASYS por Roche, o PEG- INTRON por Schering-Plough) y el fármaco antiviral ribavirina (por ejemplo, COPEGUS por Roche, REBETOL por Schering-Plough, o RIBASPHERE por Three Rivers Pharmaceuticals). El tratamiento a menudo dura de 24 a 48 semanas, en dependencia del genotipo del virus de la hepatitis C. Otros interferones incluyen, pero no se limitan a, interferón-alfa-2a (por ejemplo, Roferon-A por Roche), interferón-alfa-2b (por ejemplo, Intron-A por Schering-Plough), e interferón alfacon-1 (interferón de consenso) (por ejemplo, Infergen por Valeant).
El tratamiento a base de interferón/ribavirina puede ser físicamente exigente y, en algunos casos, puede conducir a una discapacidad temporal. Una proporción sustancial de los pacientes experimentará una panoplia de efectos secundarios que varían desde un síndrome "similar a la gripe" (el más común, que se experimenta durante unos días después de la inyección semanal de interferón) hasta eventos adversos severos que incluyen anemia, eventos cardiovasculares y problemas psiquiátricos como el suicidio o la idea de suicidio. Estos últimos se exacerban por el estrés fisiológico general que experimentan los pacientes. La ribavirina también tiene un número de efectos secundarios, que incluyen anemia, una alta carga de píldoras (por ejemplo, de 5-6 píldoras al día divididas BID) y la teratogenicidad que restringe el uso en mujeres en edad fértil.
Los métodos descritos en la presente descripción proporcionan un tratamiento efectivo de la infección por HCV sin el uso de interferón o ribavirina y durante un período de tiempo más corto, por ejemplo y sin limitación, una duración del tratamiento de no más de doce semanas, alternativamente no más de once semanas, alternativamente no más de diez semanas, alternativamente no más de nueve semanas, alternativamente no más de ocho semanas, alternativamente no más de siete semanas, alternativamente no más de seis semanas, alternativamente no más de cinco semanas, alternativamente no más de cuatro semanas, o alternativamente, no más de tres semanas.
Los métodos para tratar la infección por el HCV en un sujeto, descritos en la presente descripción comprenden administrar al menos dos AAD al sujeto, en ausencia de interferón y ribavirina, por un período como se describe en la presente descripción. Dicho de otra manera, los métodos excluyen al interferón y a la ribavirina. Los dos AAD al menos comprenden el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y el Compuesto 2 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), que pueden coadministrarse, o administrarse por separado o independientemente, con las mismas o diferentes frecuencias de dosificación. Preferentemente, los dos AAD al menos se administran una vez al día. También pueden administrarse, por ejemplo, dos veces al día o tres veces al día.
Pueden usarse varias medidas para expresar la efectividad de un método de la presente invención. Una de dichas medidas es la RVS, que, como se usa en la presente descripción, significa que el virus es indetectable al final de la terapia y por al menos 8 semanas después del final de la terapia (RVS8); preferentemente, el virus es indetectable al final de la terapia y por al menos 12 semanas después del final de la terapia (RVS12); con mayor preferencia, el virus es indetectable al final de la terapia y por al menos 16 semanas después del final de la terapia (RVS16); y de manera muy preferente, el virus es indetectable al final de la terapia y por al menos 24 semanas después del final de la terapia (SVR24). La RVS24 se considera a menudo como una definición funcional de curación; y una alta tasa de RVS en menos de 24 semanas después del tratamiento (por ejemplo, RVS8 o RVS12) puede predecir una alta tasa de RVS24.
En algunas modalidades, un régimen de tratamiento de acuerdo con la invención comprende tratar una población de sujetos que tienen una infección por el HCV (por ejemplo, sujetos sin tratamiento previo), y el régimen comprende administrar al menos dos AAD a los sujetos por una duración de 16 semanas, en donde al menos dos AAD comprenden el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y el Compuesto 2 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), y se administran a los sujetos en cantidades efectivas para proporcionar una RVS (por ejemplo, RVS12 o RVS24) en al menos aproximadamente el 70 % de la población, alternativamente al menos aproximadamente el 75 % de la población, alternativamente al menos aproximadamente el 80 % de la población, alternativamente al menos aproximadamente el 85 % de la población, alternativamente al menos aproximadamente el 90 % de la población, alternativamente al menos aproximadamente el 95 % de la población, alternativamente aproximadamente el 100 % de la población. En algunas modalidades, un régimen de tratamiento de la invención comprende tratar una población de sujetos con experiencia con el IFN (por ejemplo, no respondedores al interferón) que tienen una infección por el HCV, y el método comprende administrar al menos dos AAD a los sujetos por un período descrito en la presente descripción, en donde Los al menos dos AAD comprenden el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y el Compuesto 2 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), y se administran a los sujetos en cantidades efectivas para proporcionar una RVS (por ejemplo, RVS12 o RVS24) en al menos aproximadamente el 50 % de la población, alternativamente al menos aproximadamente el 55 % de la población, alternativamente al menos aproximadamente el 60 % de la población, alternativamente al menos aproximadamente el 65 % de la población, alternativamente al menos aproximadamente el 70 % de la población, alternativamente al menos aproximadamente el 75 % de la población, alternativamente al menos aproximadamente el 80 % de la población, alternativamente al menos aproximadamente el 85 % de la población, alternativamente al menos aproximadamente el 90 % de la población, alternativamente al menos aproximadamente el 95 % de la población, o alternativamente aproximadamente el 100 % de la población.
No se esperaba que un tratamiento sin interferón y sin ribavirina mediante el uso de una combinación del Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y el Compuesto 2 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), y por una duración de no más de 12 semanas, pudiera lograr una RVS significativa.
En algunas modalidades, la presente invención presenta un método de tratamiento de la infección por e1HCV, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de una combinación de al menos dos AAD, en donde dichos dos AAD al menos comprenden el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y el Compuesto 2 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). El tratamiento dura 16 semanas y no incluye la administración de interferón ni ribavirina. Los AAD pueden administrarse a la misma o a diferentes frecuencias de dosificación. El paciente que se trata puede ser un paciente sin tratamiento previo; un paciente con experiencia en el tratamiento, que incluye, pero no se limita a, un reincidente, un respondedor parcial al interferón, un no respondedor al interferón o un respondedor nulo; o un paciente incapaz de tomar interferón. El paciente puede estar infectado, por ejemplo y sin limitación, con el genotipo 1 del HCV, tal como el genotipo 1a del h Cv o el genotipo 1b del HCV; o el genotipo 2 o 3 del HCV; o el genotipo 4, 5 o 6 del HCV. El tratamiento de acuerdo con este aspecto de la tecnología también puede ser efectivo contra otros genotipos del HCV. Los AAD pueden administrarse aproximadamente al mismo tiempo o en momentos diferentes. Además del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 2 (o una sal del mismo), dichos al menos dos AAD también pueden incluir uno o más AAD adicionales seleccionados de, por ejemplo, los inhibidores de la proteasa del HCV, inhibidores de la polimerasa de1HCV, o los inhibidores de la NS5A del HCV. Los ejemplos no limitantes de dichos AAD adicionales incluyen el PSI-7977, PSI-938, TMC-435, BMS-790052, BMS-650032, GS-5885, GS-9190, GS-9451, BI-201335, BI-207127, telaprevir, VX-222, mericitabina y danoprevir.
Tal como se utiliza en esta solicitud, un inhibidor de la polimerasa del HCV puede ser un inhibidor nucleósido de la polimerasa, un inhibidor nucleótido de la polimerasa, un inhibidor no nucleósido de la polimerasa, o un inhibidor no nucleótido de la polimerasa.
En cada aspecto, modalidad, ejemplo o método descrito en la presente descripción, puede administrarse el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), por ejemplo y sin limitación, de 100 mg a 600 mg una vez al día, y el Compuesto 2 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) puede administrarse, por ejemplo y sin limitación, de 50 a 500 mg una vez al día. Con mayor preferencia, el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra de 200 mg a 600 mg una vez al día, y el Compuesto 2 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra de 100 a 500 mg una vez al día. De manera muy preferente, el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra de 400 mg a 600 mg una vez al día, y el Compuesto 2 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra de 100 a 500 mg una vez al día. Preferentemente, el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) puede administrarse 400 mg una vez al día, y el Compuesto 2 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra 120 mg una vez al día. También preferentemente, el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) puede administrarse 400 mg una vez al día, y el Compuesto 2 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) puede administrarse 240 mg una vez al día.
Un método de la presente invención puede usarse para tratar a un paciente sin tratamiento previo o a un paciente con experiencia en el tratamiento. Los pacientes con experiencia en el tratamiento incluyen a los que no responden al interferón (por ejemplo, los respondedores nulos), los respondedores parciales, y los reincidentes. Un método de la presente invención también puede usarse para tratar pacientes que no son candidatos para el tratamiento con interferón. Los pacientes que no son candidatos para el tratamiento con interferón incluyen, pero no se limitan a, uno o más de los siguientes grupos: pacientes intolerantes al interferón, pacientes que se niegan a tomar el tratamiento con interferón, pacientes con condiciones médicas que les impiden tomar interferón, y pacientes que tienen un mayor riesgo de sufrir efectos secundarios o infecciones por tomar interferón.
En cualquier método descrito en la presente descripción, pueden usarse opcionalmente uno o más AAD adicionales en el régimen de tratamiento además del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 2 (o una sal del mismo). Estos AAD adicionales pueden ser inhibidores de la proteasa del HCV, inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la polimerasa del HCV, inhibidores no nucleósidos de la polimerasa del HCV, inhibidores de la NS3B de1HCV, inhibidores de la NS4A del HCV, inhibidores de la NS5A del HCV, inhibidores de la NS5B de1HCV, inhibidores de la entrada del HCV, inhibidores de la ciclofilina, o sus combinaciones.
Los inhibidores de la proteasa del HCV preferidos para este propósito incluyen, pero no se limitan a, telaprevir (Vertex), boceprevir (Merck), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), GS-9451 (Gilead), y BMS-650032 (BMS). Otros inhibidores de proteasa adecuados incluyen, pero no se limitan a, a Ch -1095 (Achillion), Ac H-1625 (Achillion), ACH-2684 (Achillion), AVL-181 (Avila), AVL-192 (Avila), BMS-650032 (BMS), danoprevir (RG7227/ITMN-191, Roche), GS-9132 (Gilead), GS-9256 (Gilead), IDX-136 (Idenix), IDX-316 (Idenix), IDX-320 (Idenix), MK-5172 (Merck), narlaprevir (Schering-Plough Corp), PHX-1766 (Phenomix), TMC-435 (Tibotec), vaniprevir (MK-7009, Merck), VBY708 (Virobay), VX-500 (Vertex), v X-813 (Vertex), VX-985 (Vertex) o sus combinaciones.
Los inhibidores de la polimerasa del HCV no nucleósidos preferidos para su uso en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, GS-9190 (Gilead), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), y VX-222 (VCH-222) (Vertex & ViraChem). Los inhibidores de la polimerasa del HCV de nucleótidos preferidos incluyen, pero no se limitan a, PSI-7977 (Gilead), y PSI-938 (Gilead). Otros ejemplos adecuados y no limitantes de los inhibidores de la polimerasa de1HCV adecuados incluyen ANA-598 (Anadys), B i-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-791325 (BMS), filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (Idenix), MK-3281 (Merck), tegobuvir, TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vertex y ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-759 (Vertex), GS-6620 (Gilead), IDX-102 (Idenix), IDX-184 (Idenix), INX-189 (Inhibitex), MK-0608 (Merck), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir), GSK625433 (GlaxoSmithKline), BCX-4678 (BioCryst), ALS-2200 (Alios BioPharma/Vertex), ALS-2158 (Alios BioPharma/Vertex), o sus combinaciones. Un inhibidor de la polimerasa puede ser un inhibidor nucleósido o nucleótido de la polimerasa, tal como GS-6620 (Gilead), IDX-102 (Idenix), IDX-184 (Idenix), INX-189 (Inhibitex), MK-0608 (Merck), PSI -7977 (Gilead), PSI-938 (Gilead), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir), ALS-2200 (Alios BioPharma/Vertex), ALS-2158 (Alios BioPharma/Vertex), o sus combinaciones. Un inhibidor de la polimerasa también puede ser un inhibidor no nucleósido de la polimerasa, tal como PF-00868554 (Pfizer), ANA-598 (Anadys), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-791325 (BMS), filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (Idenix), MK-3281 (Merck), tegobuvir (Gilead), TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vertex y ViraChem), v Ch -916 (ViraChem), VX-222 (VCH-222) (Vertex y ViraChem), VX-759 (Vertex) o sus combinaciones.
Los inhibidores de NS5A preferidos incluyen, pero no se limitan a, BMS-790052 (BMS) y GS-5885 (Gilead). Los ejemplos no limitantes de los inhibidores de NS5A adecuados incluyen GSK62336805 (GlaxoSmithKline), ACH-2928 (Achillion), AZD2836 (Astra-Zeneca), AZD7295 (Astra-Zeneca), BMS-790052 (BMS), BMS-824393 (BMS), GS -5885 (Gilead), PPI-1301 (Presidio), PPI-461 (Presidio) A-831 (Arrow Therapeutics), A-689 (Arrow Therapeutics) o sus combinaciones.
Los ejemplos no limitantes de los inhibidores de la ciclofilina adecuados incluyen alisporovir (Novartis y Debiopharm), NM-811 (Novartis), SCY-635 (Scynexis) o sus combinaciones.
Los ejemplos no limitantes de los inhibidores de entrada del HCV adecuados incluyen ITX-4520 (iTherx), ITX-5061 (iTherx) o sus combinaciones.
Los ejemplos específicos de otros agentes AAD que son adecuados para su inclusión en un método de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, AP-H005, A-831 (Arrow Therapeutics) (inhibidor de NS5A), A-689 (Arrow Therapeutics) (inhibidor de NS5A), INX08189 (Inhibitex) (inhibidor de la polimerasa), ITMN-191 (Intermune/Roche) (inhibidor de la proteasa NS3/4A), VBY-376 (inhibidor de proteasas) (Virobay), ACH-1625 (Achillion, inhibidor de proteasas), IDX136 (Idenix, inhibidor de proteasas), IDX316 (Idenix, inhibidor de proteasas), VX-813 (Vertex), SCH 900518 (Schering-Plough), TMC-435 (Tibotec), ITMN-191 (Intermune, Roche), MK-7009 (Merck), IDX-PI (Novartis), R7128 (Roche), PF-868554 (Pfizer) (inhibidor no nucleósido de la polimerasa), PF-4878691 (Pfizer), IDX-184 (Idenix), IDX-375 (Idenix, inhibidor de la polimerasa NS5B), PPI-461 (Presidio), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), GS-9190 (Gilead), BMS-790052 (BMS), CTS-1027 (Conatus), GS-9620 (Gilead), PF-4878691 (Pfizer), RO5303253 (Roche), AlS-2200 (Alios BioPharma/Vertex), AlS-2158 (Alios BioPharma/Vertex), GSK62336805 (GlaxoSmithKline), o cualquiera de sus combinaciones.
Las estructuras químicas de algunos de estos inhibidores opcionales del HCV se proporcionan más abajo:
Ċ
TMC-435 (TMC-435350)
MK-5172
Mericitabina (R-4048 o RG7128)
11
Dihidrocloruro de daclatasvir
Cualquier inhibidor del HCV o AAD descrito en la presente descripción abarca sus formas de sal adecuadas cuando se usa en tratamientos terapéuticos o en formulaciones farmacéuticas.
Se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, y la severidad de la enfermedad que sufre la terapia.
En cualquier método descrito en la presente descripción, el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y el Compuesto 2 (una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) pueden ser coformulados en una única forma de dosificación. Los ejemplos no limitantes de formas de dosificación adecuadas incluyen formas de dosificación líquidas o sólidas. Preferiblemente, el Compuesto 1 y el Compuesto 2 se formulan en una única forma de dosificación sólida en la que al menos uno de los DAA está en forma amorfa, o muy preferiblemente disperso molecularmente, en una matriz que comprende un polímero soluble en agua farmacéuticamente aceptable y un tensioactivo aceptable. Los otros AAD también pueden estar en forma amorfa o dispersos molecularmente en la matriz, o formulados en diferentes formas (por ejemplo, en forma cristalina). Con mayor preferencia, cada uno de los dos AAD está en forma amorfa, o de manera muy preferente disperso molecularmente, en una matriz que comprende un polímero soluble en agua farmacéuticamente aceptable y un surfactante farmacéuticamente aceptable.
En cualquier método descrito en la presente descripción, el paciente que se trata puede ser un paciente sin tratamiento previo.
En cualquier método descrito en la presente descripción, el paciente que se trata puede ser un no respondedor al interferón.
En cualquier método descrito en la presente descripción, el paciente que se trata puede ser un respondedor nulo al interferón.
En cualquier método descrito en la presente descripción, el paciente que se trata puede no tener cirrosis.
En cualquier método descrito en la presente descripción, el paciente que se trata puede ser un paciente cirrótico.
En cualquier método descrito en la presente descripción, el paciente que se trata puede ser un paciente con cirrosis compensada.
Debe entenderse que las modalidades descritas más arriba y los siguientes ejemplos se dan a modo de ilustración. Varios cambios y modificaciones dentro del alcance de la presente invención resultarán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la presente descripción.
Ejemplo 1. Modelo clínico para las terapias de combinación de AAD sin interferón
Los regímenes de tratamiento que comprenden la administración del Compuesto 1 y el Compuesto 2 se evaluaron mediante el uso de modelos clínicos descritos en la Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No.
2013/0102526, presentada el 19 de octubre de 2012 y titulada “Métodos para tratar e1HCV”. Estos regímenes de tratamiento comprenden la administración del Compuesto 1 y el Compuesto 2, pero no incluyen la administración de interferón o ribavirina.
La Figura 1 muestra la mediana de los porcentajes de RVS predichos y los intervalos de confianza del 90 % de RVS para los regímenes de 2-AAD que consisten en el uso del Compuesto 1 (400 mg una vez al día) y el Compuesto 2 (120 mg una vez al día) para tratar sujetos sin tratamiento previo con genotipo 1. Se evaluaron diferentes duraciones del tratamiento. La tasa de RVS predicha para un tratamiento de 12 semanas fue de aproximadamente el 95 %. Como se usa en todas las figuras de la presente solicitud, la barra vertical en la parte superior de cada columna del porcentaje
de RVS representa el intervalo de confianza de RVS del 90 %, y el eje x (“Tiempo (semanas)”) indica la duración de cada régimen de tratamiento.
La Figura 2 ilustra la mediana de los porcentajes de RVS predichos y los intervalos de confianza del 90 % de RVS para los regímenes de 2-AAD que consisten en el uso del Compuesto 1 (400 mg una vez al día) y el Compuesto 2 (60 mg una vez al día) para tratar sujetos sin tratamiento previo con genotipo 1. Se evaluaron diferentes duraciones del tratamiento. La tasa de RVS predicha para un tratamiento de 12 semanas fue de aproximadamente el 85-90 %.
La Figura 3 muestra la mediana de los porcentajes de RVS predichos y los intervalos de confianza del 90 % de RVS para los regímenes de 2-AAD que consisten en el uso del Compuesto 1 (600 mg una vez al día) y el Compuesto 2 (480 mg una vez al día) para tratar sujetos sin tratamiento previo con genotipo 1. Se evaluaron diferentes duraciones del tratamiento. La tasa de RVS predicha para un tratamiento de 12 semanas fue de aproximadamente el 100 %.
La Figura 4 representa la mediana de los porcentajes de RVS predichos y los intervalos de confianza del 90 % de RVS para el régimen 2-AAD que consiste en el uso del Compuesto 1 (400 mg una vez al día) y el Compuesto 2 (120 mg una vez al día) para tratar sujetos sin tratamiento previo con el genotipo 3. Se evaluaron diferentes duraciones del tratamiento. La tasa de RVS predicha para un tratamiento de 12 semanas fue de aproximadamente el 95 %.
La Figura 5 ilustra la mediana de los porcentajes de RVS predichos y los intervalos de confianza del 90 % de RVS para el régimen 2-AAD que consiste en el uso del Compuesto 1 (400 mg una vez al día) y el Compuesto 2 (60 mg una vez al día) para tratar sujetos sin tratamiento previo con el genotipo 3. Se evaluaron diferentes duraciones del tratamiento. La tasa de RVS predicha de un tratamiento de 12 semanas fue de aproximadamente el 85-90 %.
La Figura 6 muestra la mediana de los porcentajes de RVS predichos y los intervalos de confianza del 90 % de RVS para regímenes de 2-AAD que consisten en el uso del Compuesto 1 (600 mg una vez al día) y el Compuesto 2 (480 mg una vez al día) para tratar sujetos sin tratamiento previo con genotipo 3. Se evaluaron diferentes duraciones del tratamiento. La tasa de RVS predicha de un tratamiento de 12 semanas fue de aproximadamente el 100 %.
Ejemplo 2. Combinación del Compuesto 1 y el Compuesto 2 in vitro
La Figura 7 muestra que la combinación del Compuesto 1 y el Compuesto 2 exhibe un efecto sinérgico significativo sobre la inhibición del HCV como se probó en la replicación celular del HCV GT 1b Con-1. El resultado se generó mediante el uso del modelo de Prichard y Shipman (Prichard y otros. ANTIVIRAL RESEARCH 14:181-205 (1990)).
El Compuesto 1 inhibió la replicación de los replicones subgenómicos estables de1HCV que contienen genes NS3 de GT 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, o 6a con valores EC50 que van desde 0,85 hasta 2,8 nM. De nota, el Compuesto 1 fue potente contra el replicón que contiene la proteasa GT3a, con un valor de EC50 de 1,6 nM. El Compuesto 1 retuvo su actividad contra las variantes comunes de GTla y 1b en las posiciones 155 y 168 de los aminoácidos de NS3 que conferían resistencia a otros inhibidores de proteasas del HCV (Pis). Los estudios de selección de colonias resistentes en las células de replicón subgenómico Gtla y 1b identificaron A156T en Gtla y A156V en GT1b como las variantes más frecuentes, que conferían una susceptibilidad reducida de 1400 y 1800 veces al Compuesto 1, respectivamente. Sin embargo, estas variantes tenían capacidades de replicación in vitro de sólo el 1,5 % y el 9,2 % de la de sus correspondientes replicones de tipo salvaje. En un replicón que contiene la proteasa NS3 GT3a, el Compuesto 1 seleccionó muy pocas colonias a concentraciones > 100 veces sobre su valor de EC50. Las colonias que sobrevivieron a la selección contenían sólo A156G o Q168R coseleccionado con Y56H, lo que confirió una pérdida de 1500 o 1100 veces en la susceptibilidad al Compuesto 1, respectivamente.
Tabla 2. Actividad antiviral del Compuesto 1 en el ensayo de cultivo celular del replicón estable subgenómico de1HCV
Tabla 3. Actividad antiviral del Compuesto 1 en el ensayo de cultivo celular del replicón estable subgenómico de1HCV
Cuando se probó contra las variantes comunes de la NS3 del genotipo 1 del HCV asociadas a la resistencia, tal como V36M, R155K, D168A y D168V en GT 1a (H77), o T54A, R155K, D168V y V170A en GT 1b (Con-1), el Compuesto 1 mostró una actividad inhibitoria casi equivalente a la del replicón del HCV de tipo salvaje. También se demostró que el Compuesto 1 tiene una potente actividad contra muchas variantes in vitro del inhibidor de NS5A y del inhibidor de NS5B asociadas a la resistencia (por ejemplo, M28T, M28V, Q30D, Q30R, Y93C, Y93H, Y93N, L31V+Y93H, C316Y, M414T, Y448C, Y448H, S556G y S559G en GT 1a, y L28T, Y93H, S282T, C316Y, Y448H y S556G en GT 1b).
Claims (15)
1. Al menos dos agentes antivirales de acción directa (AAD) para su uso en un método para el tratamiento de la infección por el HCV, dicho método que comprende administrar al menos dos AAD a un paciente con HCV, en donde ni el interferón ni la ribavirina se administran a dicho paciente durante dicho tratamiento, y dicho tratamiento dura 16 semanas, y en donde dichos al menos dos AAD comprenden:
Compuesto 1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
Compuesto 2
0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Los al menos dos AAD para el uso de la reivindicación 1, en donde dicho paciente está infectado con el genotipo 1 del HCV.
3. Los al menos dos AAD para el uso de la reivindicación 1, en donde dicho paciente está infectado con el genotipo 1a del HCV.
4. Los al menos dos AAD para el uso de la reivindicación 1, en donde dicho paciente está infectado con el genotipo 2 del HCV.
5. Los al menos dos AAD para el uso de la reivindicación 1, en donde dicho paciente está infectado con el genotipo 3 del HCV.
6. Los al menos dos AAD para el uso de la reivindicación 1, en donde dicho paciente está infectado con el genotipo 4 del HCV.
7. Los al menos dos AAD para el uso de la reivindicación 1, en donde dicho paciente está infectado con el genotipo 5 del HCV.
8. Los al menos dos AAD para el uso de la reivindicación 1, en los que dicho paciente está infectado con el genotipo 6 del VHC.
9. Los al menos dos AAD para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde dicho paciente está infectado sin cirrosis.
10. Los al menos dos AAD para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde dicho paciente tiene cirrosis compensada.
11. Los al menos dos AAD para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde dicho paciente es un paciente sin tratamiento previo.
12. Los al menos dos AAD para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde dicho paciente es un paciente con experiencia en el tratamiento.
13. Los al menos dos AAD para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde dichos al menos dos AAD consisten en (1) el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (2) el Compuesto 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Los al menos dos AAD para el uso de la reivindicación 13, en donde dichos al menos dos AAD consisten en (1) el Compuesto 1 y (2) el Compuesto 2.
15. Los al menos dos AAD para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde el Compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el Compuesto 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administran una vez al día a dicho paciente.
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| WO2017189978A1 (en) | 2016-04-28 | 2017-11-02 | Emory University | Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto |
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| CA2994496A1 (en) * | 2017-02-14 | 2018-08-14 | Abbvie Inc. | Methods for treating hcv |
| CA2981993A1 (en) * | 2017-08-02 | 2019-02-02 | Abbvie Inc. | Methods for treating hcv |
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| US8937150B2 (en) * | 2009-06-11 | 2015-01-20 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
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