KR102191775B1 - 신규한 락토바실러스 플란타럼 mkha15 균주 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 락토바실러스 플란타럼 MKHA15 균주 및 이의 용도에 관한 것으로, 구체적으로 알파-글루코시다제(α-Glucosidase) 및 HMG-CoA 환원효소(HMG-CoA reductase)의 억제 활성을 동시에 갖는 락토바실러스 플란타럼 MKHA15 균주, 이를 포함하는 대사증후군 개선 효과를 갖는 약학적 조성물, 건강기능 식품 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 신규한 락토바실러스 플란타럼 MKHA15 균주 및 이의 용도에 관한 것으로, 구체적으로 알파글루코시다제(α-Glucosidase) 및 HMG-CoA 환원효소(HMG-CoA reductase)의 억제 활성을 동시에 갖는 락토바실러스 플란타럼 MKHA15 균주, 이를 포함하는 대사증후군 개선 효과를 갖는 약학적 조성물, 건강기능 식품 조성물에 관한 것이다.
최근 영양상태가 좋아지고 성인병이 늘어감에 따라 전세계적으로 비만, 당뇨, 고지혈증 등의 대사성증후군을 갖는 환자가 늘어나는 추세에 있으며, 질병부담감도 높아지고 있는 실정이다.
이중 당뇨병이란 고혈당을 특징으로 하는 일련의 대사질환을 통칭하며, 특히 제2형 당뇨병은 인슐린 저항성과 인슐린 분비 감소를 특징으로 한다고 알려져 있다. 우리나라에서 당뇨병은 2017년 기준 사망 원인 6위로, 전체 사망률의 17.9%를 차지하는 질병으로 당뇨병의 예방과 관리 및 합병증 예방이 매우 중요한 실정이다.
우리나라의 당뇨병 환자 수는 2014년 240 만명에서 2018년 303 만명으로 여전히 증가하고 있으며, 당뇨병으로 인한 요양급여비용 또한 2014년 6247 억원에서 2018년 8605 억원으로 가파르게 증가하고 있는 실정이다(건강보험심사평가원, 2019).
당뇨병의 약물적 치료로는 환자에게 인슐린을 투여하는 방법(제1형 당뇨병)과 경구혈당강하제(제2형 당뇨병)를 복용하여 혈당을 조절하는 방법이 있으며, 구체적으로 경구혈당강하제에는 설폰요소제, 비구아니드, 알파글루코시다제 저해제를 주로 사용하고 있다.
섭취한 음식물에 포함된 탄수화물은 알파아밀라아제, 글루코아밀라아제, 슈크라제, 알파글루코시다제 등과 같은 여러 탄수화물 분해효소에 의해 포도당과 같은 단당류로 분해되며, 혈액내로 흡수되어 혈당을 높인다.
최근 연구에 따르면, 산화성 스트레스는 제2형 당뇨병의 요인이 될 수 있으며, 항산화 활성 물질의 섭취를 통해 활성산소를 제거하여 당뇨병 위험을 감소할 수 있음을 밝힌바 있다.
아울러, 우리나라는 만 30세 이상에서 고콜레스테롤혈증 유병률은 2014년 이후 지속적으로 증가하여 2017년 남녀 모두 20%를 증가하였다.
상기 언급한 고지혈증은 높은 농도의 콜레스테롤이 혈액에서 유지되는 현상이다. 혈청 내 콜레스테롤 및 중성지질의 증가가 고지혈증의 가장 일반적인 원인으로 취급되고 있는데 과다한 지방질의 축적으로 혈액순환장애 및 미세순환부전을 일으키는 것이다.
고지혈증 치료 약물로 HMG-CoA 환원효소 저해제, 담즙산 제거제, 니코틴산, 피브린산 유도체 계통의 약물들이 개발되어 사용되고 있지만, 이러한 약물은 장기간 복용 시 소화기계 질환, 지용성 비타민 결핍증, 간 및 신장 기능 저하에 따른 부작용이 나타나 지속적인 보완이 요구되어, 최근에는 천연물에서의 연구가 이루어지고 있다.
간에서의 콜레스테롤 주요 합성 단계 중, 메발론산 생성과정에 관여하는 효소인 HMG-CoA 환원효소의 활성이 저해되면 체내 콜레스테롤의 생합성량을 감소시켜 혈중 콜레스테롤 농도 저하 효과를 나타난다. 따라서, HMG-CoA 환원효소의 활성 저해는 콜레스테를 저하, 나아가 고지혈증 개선에 도움이 된다.
한편, 프로바이오틱스란 “적당량 섭취 시 숙주에게 건강상 유익한 효과를 주는 살아있는 미생물”이라고 정의한고 있다. 락토바실러스(Lactobacillus sp.)는 대표적인 김치 유산균 중 하나로, 락토바실러스 애시도필러스 LA1, 락토바실러스 카세이 Shirota, 락토바실러스 플란타럼 LP01, 락토바실러스 람노서스 GG 등은 현재 프로바이오틱스로서 상업적으로 널리 이용되고 있다.
특히 락토바실러스는 장내 균총의 안정화, 과민성대장증후군 및 유당불내증 개선효과가 뛰어나며, 유산균 및 장내 유해균에 의해 생성되어 인체에 위해를 줄 수 있는 발효식품에 존재하는 바이오제닉 아민을 생산하지 않거나 분해하는 등 인체 건강에 도움을 주는 것으로 보고되어 있다. 이러한 프로바이오틱스로 그 기능을 유지하기 위해서는 섭취에 대한 안전성, 소화기관 내에서의 안정성 등에 대한 기능성이 검증되어야 한다. 또한, 프로바이오틱 균주는 정상적인 장관 미생물 균총의 유지 및 혈중 콜레스테롤 감소, 항암작용, 면역 증강작용 등의 유익한 효과를 지니는 것으로 알려져 있다.
이러한 배경 하에서, 당뇨병 개선 및 콜레스테롤 저하에 유익한 프로바이오틱 균주 발굴을 위한 연구가 계속해서 진행되고 있는 실정이다.
구체적인 예로서, 한국등록특허 제10-1996080호에는 항균, 및 항산화 활성과 프로바이오틱 특성을 갖는 락토바실러스 플란타럼 SCRM 101594 균주를 개시하고 있고, 한국등록특허 제10-1249824호는 프로바이오틱 특성과 알파글루코시다제 억제 활성을 갖는 락토바실러스 플란타럼 DSR J1-8 균주를 개시하고 있으며, 한국등록특허 제10-1683686호는 프로바이오틱 특성과 HMG-CoA 환원효소 저해 활성을 갖는 락토바실러스 플란타럼 LLP5273 균주를 개시하고 있다.
그러나 알파글루코시다제(α-Glucosidase) 억제 활성과 HMG-CoA 환원효소(HMG-CoA reductase) 억제 활성을 동시에 갖는 식물 유래 멀티형 프로바이오틱스 균주에 대한 보고는 전무한 실정이다.
한편, 일반적으로 미생물을 동정할 때, 16s rRNA 염기서열을 분류학적으로 가장 많이 이용하지만, 이들 유전자의 염기서열은 유사한 종 간에 변이가 매우 적고, 세포 내에 여러 개의 16s rRNA 오페론을 갖고 있어, 종 구분을 위한 마커로는 부적합 한 것으로 알려져 있으며, 또한 16s rRNA 유전자는 같은 속(genus) 내에서는 매우 보존적인 염기서열로 존재하기 때문에, 16s rRNA를 이용하여 종 수준으로 분류하기 위해서는 한계가 있다. 전혀 다른 종임에도 16s rRNA 유전자 염기서열이 일치하는 경우도 있고, 반대로 같은 종 내의 다양성도 존재한다. 따라서 16s rRNA 유전자 염기서열이 일치한다고 해서 반드시 같은 종은 아니다.
본 발명에서는 종래의 락토바실러스 플란타럼 균주와 균학적 성질이 전혀 다른 새로운 균주로서 대사증후군 질환의 개선에 적극 활용될 수 있다.
본 발명은 알파글루코시다제(α-Glucosidase) 및 HMG-CoA 환원효소(HMG-CoA reductase)에 대한 억제 활성이 우수하여 혈당 상승 억제와 콜레스테롤 생합성 억제를 갖는바 당뇨, 고콜레스테롤증 등의 대사증후군을 개선할 수 있으며, 우수한 항산화효과와 베타-글루쿠로니데이즈에 대한 활성 억제를 갖는 프로바이오틱스 균주이고, 식중독 균에 대한 항균 활성, 내산성, 및 내담즙성을 갖으며, 용혈 활성이 없는 기탁번호 KCTC13928BP로 기탁된 신규한 락토바실러스 플란타럼 MKHA15 균주를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 균주, 이의 배양액 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 건강기능식품 조성물 또는 약학 조성물은 대사증후군 예방 또는 개선 또는 치료 효과를 제공한다.
위와 같은 본 발명의 과제 해결을 위해, 본 발명은 알파-글루코시다제(α-Glucosidase) 및 HMG-CoA 환원효소(HMG-CoA reductase)의 억제 활성이 우수한 기탁번호 KCTC13928BP로 기탁된 락토바실러스 플란타럼 MKHA15(Lactobacillus plantarum MKHA15) 균주를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 균주, 이의 배양액 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는, 대사성질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 균주, 이의 배양액 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는, 대사성질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 락토바실러스 플란타럼 MKHA15 균주는 높은 농도의 인공장액에 대하여 높은 생존율을 가져 프로바이오틱스로서 기능 가능하며, 알파-글루코시다제(α-Glucosidase) 및 HMG-CoA 환원효소(HMG-CoA reductase)의 억제 활성을 모두 갖고 있기에 비만, 당뇨병, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 동맥경화증, 지방간 및 심혈관 질환 등의 대사증후군 개선 효과를 제공한다.
또한, 상기 균주, 이의 배양액 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 건강기능식품의 경우 우수한 콜레스테롤 개선 효과, 항균효과 및 항산화효과를 제공한다.
또한, 상기 균주는 정장제, 발효식품 제조를 위한 스타터 균주, 및 항균용 미생물 제제 등 관련 사업에 다양하게 사용될 수 있다.
도 1은 락토바실러스 플란타럼 MKHA15 균주의 계통수(Phylogenetic tree)에 관한 도이다.
도 2는 용혈반응 테스트 결과와 관련된 사진으로, (A)는 바실러스 아레우스 (Bacillus aureus) 균주, (B)는 락토바실러스 플란타럼 MKHA15 균주에 대하여 진행한 것이다.
도 2는 용혈반응 테스트 결과와 관련된 사진으로, (A)는 바실러스 아레우스 (Bacillus aureus) 균주, (B)는 락토바실러스 플란타럼 MKHA15 균주에 대하여 진행한 것이다.
본 발명은 기탁번호 KCTC13928BP로 기탁된 락토바실러스 플란타럼 MKHA15(Lactobacillus plantarum MKHA15) 균주, 이의 배양액 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는, 대사성질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 기탁번호 KCTC13928BP로 기탁된 락토바실러스 플란타럼 MKHA15(Lactobacillus plantarum MKHA15) 균주는 알파-글루코시다제(α-Glucosidase) 및 HMG-CoA 환원효소(HMG-CoA reductase)의 억제 활성을 갖는다.
탄수화물이 포도당으로 소화될 때 사용되는 소화효소 2가지가 알파-아밀라아제와 알파-글루코시다제(α-Glucosidase)인데, 상기 균주는 알파-글루코시다제 활성을 억제함으로써 알파-글루코시다제의 작용을 억제해서 장에서 다당류가 포도당으로 분해되는 속도를 늦춰주어 당분이 몸 속으로 천천히 흡수 되도록 도와준다.
한편 HMG-CoA 환원효소는 콜레스테롤 합성단계 중 HMG-CoA로부터 메발론산 (mevalonic acid)으로 전환시키는 과정에 작용하는 효소이며, 이 효소의 활성에 따라 콜레스테롤 합성 속도가 조절된다. 대표적인 콜레스테롤 저하 의약품으로 많이 사용되는 스타틴 계열(lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Atorvastatin 등)은 체내에서 HMG-CoA 환원효소를 억제하는 것으로 알려져 있다.
상기 균주는 HMG-CoA 환원효소 활성을 억제하여 콜레스테롤의 합성을 저하시키는데 도움을 준다.
나아가, 상기 균주는 알파-아밀라아제 활성을 억제하고 콜레스테롤 생성을 억제할 수 있다. 이러한 균주의 균학적 특징은 비만, 당뇨병, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 동맥경화증, 지방간 및 심혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 대사증후군 예방 또는 개선 효능을 갖을 수 있다.
더욱이 상기 균주는 항산화 활성을 갖으며, 베타-글루코로니데이즈에 대해 활성이 없는 프로바이오틱스 균주이다.
프로바이오틱스는 유산균의 베타-글루칸(β-glucan)이 구조적, 화학적 특성에 의해 콜레스테롤을 조절 및 억제하여 콜레스테롤 흡수를 저하 가능하게 한다.
따라서, 프로바이오틱스를 장기적으로 섭취하였을 때, 동맥경화나 고지혈증을 예방 가능한 효과를 가질 수 있다. 프로바이오틱스 균주의 기능과 관련되어서는 소화액에 대한 생존능력, 병원성균에 대한 항균효과, 면역기능 강화, 콜레스테로 수치 정상화, 장 건강 개선 등 다양한 효과를 발휘 가능하다. 뿐만 아니라, 프로바이오틱스는 활성 산소 생성을 억제하여 높은 항산화활성을 가짐으로써 멜라닌 세포 형성 억제를 통한 미백개선에 도움을 줄 수 있다. 따라서, 본원발명의 균주는 대사증후군 개선용 프로바이오틱스 균주일 수 있다.
또한, 상기 균주는 슈도모나스 에루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 시젤라 소네이(Shigella sonnei), 시넬라 플렉스네리(Shigella flexneri), 크렙시엘라 퓨모니애(Klebsiella pneumoniase), 이콜라이(E.Coli), 및 바실러스 세레우스(Bacillus cereus)로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 식중독균에 대한 항균 활성을 갖을 수 있다. 특히 슈도모나스 도모나스 에루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 시젤라 소네이(Shigella sonnei), 시넬라 플렉스네리(Shigella flexneri), 크렙시엘라 퓨모니애(Klebsiella pneumoniase) 균주에서 유의적인 항균 활성을 갖는다.
또한, 본 발명은 상기 균주, 이의 배양액 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는, 대사성질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
여기서 "배양액"이란, 액체 배지에 균주를 접종하여 배양한 것을 의미하며 액체상의 배양액으로부터 균주를 제거한 상등액을 일컫는 "배양여액"을 포함하는 개념이다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용가능한 담체, 부형제 또는 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물은 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제한다.
또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있다. 또한, 이러한 투여량은 투여 경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여 (예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강 상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다.
또한, 본 발명은 상기 균주, 이의 배양액 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는, 대사성질환 예방 또는 치료용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
그밖에 천연 과일 주스, 합성 과일 주스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 건강기능식품 조성물은 육류, 소세지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 껌류, 아이스크림류, 스프, 음료수, 차, 기능수, 드링크제, 알코올 및 비타민 복합제 중 어느 하나의 형태일 수 있다.
또한, 건강기능식품은 식품첨가물을 추가로 포함할 수 있고, "식품첨가물"로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품안전청에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반 시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 "식품첨가물공전"에 수재된 품목으로 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고랭색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨 제제, 면류 첨가 알칼리제, 보존료제제, 타르색소 제제 등의 혼합 제제류 등을 들 수 있다.
이때, 건강기능식품을 제조하는 과정에서 식품에 첨가되는 프라바스타틴 및 항혈소판제는 필요에 따라 그 함량을 적절히 가감할 수 있으며, 바람직하게는 식품 100 중량부에 1 중량부 내지 90 중량부 포함되도록 첨가될 수 있다.
또한, 본 발명은 기탁번호 KCTC13928BP로 기탁된 락토바실러스 플란타럼 MKHA15(Lactobacillus plantarum MKHA15) 균주, 이의 배양액 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 식품 첨가제로서 제공한다. 상기 균주는 만니톨, 과당, 올리고사카라이드 및 덱스트란으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 생산가능 하며, 식중독균 등에 대한 항균 활성을 가짐으로, 식품첨가제로서 역할을 우수히 수행 가능하다. 또한, 상기 균주는 항산화 효과를 갖는 프로바이오틱스로서 사용 가능하여 미백 효과 또한 얻을 수 있다.
이하, 본 발명에 따른 실시예 및 이의 도면을 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하나, 본 발명의 범위가 하기 제시된 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
<실시예 1> 김치로부터 유용 프로바이오틱스 균주의 분리 및 확보
<1-1> 균주의 선별
(1) 시료채취 및 유산균 분리
가정에서 제조한 김치 시료를 수거하여, 1차적으로 내산성, 내담즙성을 갖는 유산균을 분리하였다. 김치액에 0.1% pepsin solution(pH 2.0; (Sigma-Aldrich Co.)을 첨가한 후, 37℃에서 2시간 동안 배양한다. 연속 배양을 위해 2시간 동안 반응한 용액을 0.3% bile salt (pH 6~7; Sigma-Aldrich Co.)에 접종하였다. 반응액을 BCP(Bromocresol-purple)지시약을 첨가한 MRS agar에 도말하고, 30℃ 배양기에서 24시간 배양 후, 젖산 생산에 의해 노랗게 형성된 콜로니(colony)를 분리하였다. 최종 60개의 균주를 분리하여 MRS 배지에 배양하며 실험에 사용하였다.
(2) 알파-글루코시다제 억제 활성을 갖는 균주 선별
상기 1차 선별된 60개 균주를 MRS 배지에 배양하였다. 0.02M Sodium phosphate buffer(pH 6.8) 50㎕에 선별 균주의 Cell free supernatant를 50㎕ 첨가하였다. 2mM pNPG(Sigma-Aldrich Co.) 200㎕를 첨가한 후, α-glucosidase(Sigma-Aldrich Co.) 50㎕를 넣고 37℃ 항온수조(water bath)에서 40분간 반응시켰다. 반응을 정지시키기 위해 0.1M Na2CO3 1.5ml를 넣은 후 반응하여 나타내는 색의 변화를 분광광도계(Cary 60 UV-Vis, Agilent Technologies Inc.)를 사용하여 405nm에서 흡광도를 측정하였다. 표준시료로는 0.5mM pNP를 사용하였다. 알파-글루코시다제 억제 활성이 95% 이상인 34개 균주를 2차적으로 선별하였다.
(3) 베타-글루쿠로니다제 활성을 갖지 않는 균주 선별
0.1M Phosphate buffer(pH 7.0) 100㎕에 MRS 배지에서 배양한 2차 선별 균주의 Cell free supernatant 100㎕를 첨가하고, 2mM p-nitrophenyl-β-D-glucuronide(Sigma-Aldrich Co.) 400㎕를 첨가하여 37℃ 항온수조(water bath)에서 30분간 반응시킨다. 0.5N NaOH 600㎕를 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 색의 변화를 분광광도계를 이용해 405nm에서 흡광도를 측정한다.
최종적으로 내산성, 내담즙성을 갖으며, 알파-글루코시다제 억제 활성이 높고, 베타-글루쿠로니다제 활성은 갖지 않는 균주를 최종 선별하였다.
<1-2> 균주의 특징 분석 및 동정
선별된 균주의 형태학적 및 생화학적 특징을 분석하였다. 이하 [표 1]을 참조하면, 상기 균주는 그람 양성 그람 구균이며 카탈라아제 활성(catalase activity)은 음성으로 확인되었다.
[표 1]
<1-3> 균주의 당전이 반응
상기 균주의 당이용성을 API 50 CHL 키트(Biomerieux® France)를 이용하여 분석하였다. 이하 [표 2]를 참조하면, 락토바실러스 플랜타럼 표준 균주(Lactobacillus plantarum 1)와 99.9% 일치하는 것으로 확인되었다.
[표 2]
아울러, 상기 균주의 16s rRNA 유전자 염기서열은 서열번호 1과 같다. 도 1은 Ezbiocloud(https://www.ezbiocloud.net)의 Blast를 이용하여 Database에 등록된 염기서열과 상동성을 비교하고 계통도 작성(MEGA-X Program)한 결과로서, 상기 균주는 Lactobacillus plantarum subsp. plantarum ATCC 14917 99.86%, Lactobacillus plantarum subsp. argentoratensis DSM 16365 99.86% 일치하는 것으로 확인되었다.
이에 본 발명자는 상기 균주를 새로운 락토바실러스 플랜타럼 균주로 동정하였고, 락토바실러스 플랜타럼 MKHA15로 명명하여 한국생명공학연구원 생물자원센터에 2019년 8월 27일자로 기탁하였다(기탁번호 KCTC13928BP).
<실시예 2> 락토바실러스 플랜타럼 MKHA15 균주의 특징 확인
<2-1> 락토바실러스 플랜타럼 MKHA15의 내산성과 내담즙성 및 생존력
MKHA15 균주의 위산에 대한 내성과 내담즙성을 측정하기 위해 균주를 접종하여 시간별로 생균수를 측정하였다. 구체적으로, 30℃에서 24시간 동안 배양한 균 액을 0.1% pepsin solution(pH 2.0; (Sigma-Aldrich Co.)에 접종한 후 37℃에서 2시간 동안 배양한다. 연속적 배양을 하기 위해 2시간 동안 배양한 용액을 0.3% bile salt (pH 6~7; Sigma-Aldrich Co.)에 접종하였다. 각 시간별로 MRS agar에 도말하고, 37℃ 배양기에서 24시간 배양 후 균수를 측정하였다.
하기 [표 3]은 펩신(pH 2) 및 3%의 담즙산을 통과시켰을 때 생존 가능한 MKHA15 세포의 수에 관한 표이다. 이때, 프로바이오틱 활성이 높은 것으로 알려진 락토바실러스 람노서스(Lactobacillus rhamnosus) GG(이하 LGG) 균주를 양성 대조군(Positive control)로 사용하였다.
[표 3]
상기 [표 3]은 소화액 생존률에 대한 결과로서, 0.1%의 펩신 용액에서 LGG, MKHA15 균주 모두 95% 이상의 높은 생존력을 가짐을 확인하였으며, 0.3%의 담즙산 용액에서 LGG 균주가 52.72%의 생존률을 보일 때, MKHA15 균주는 53.56%로 LGG 균주와 유사한 생존률을 가졌다. 또한, 체내 소화액 통과 조건과 동일하게 0.1% 펩신과 0.3% 담즙산을 연속적으로 처리하였을 때, LGG 균주가 74.40%, MKHA15 균주는 50.05%의 생존률을 나타내는 것으로 확인되었다.
따라서, MKHA15 균주는 우수한 내산성 및 내담즙성을 가지므로 장까지 도달할 확률이 높기 때문에 장내환경에 생존하기 적합한 균주로 확인되었으며, 프로바이오틱스로 이용 가능할 것으로 보인다.
<2-2> 락토바실러스 플랜타럼 MKHA15의 알파-아밀라아제 저해 활성
0.02M sodium phosphate buffer (pH7.0) 100㎕에 MRS 배지에서 배양한 MKHA15 균주의 Cell free supernatant 50㎕을 첨가하였다. 1% starch를 200㎕ 첨가한 후, α-amylase(Sigma-Aldrich Co.) 50㎕를 넣고 37℃ water bath에서 40분간 반응시킨다. DNS(Dinitrosalicylic acid) 1ml를 첨가 후 95℃에서 5분간 반응시키고 증류수 10ml를 넣은 후 색 변화를 분광광도계(Cary 60 UV-Vis, Agilent Technologies Inc,)를 사용하여 540nm에서 흡광도를 측정하였다. 표준 시료로 10 mg/ml 말토오스(maltose)를 사용하였다. 이때 소화효소 억제 효과를 가져 당뇨병 치료제로 널리 사용되는 아카보스(Acarbose)를 양성 대조군(Positive control)로 사용하였다.
[표 4]
상기 [표 4]는 알파-아밀라아제 저해 활성 실험 결과로서, 아카보스가 63.61%, MKHA15 균주가 69.68%의 알파-아밀라아제 저해 활성을 가져 MKHA15 균주가 아카보스보다 높은 혈당 상승 억제 효과가 있음을 알 수 있었다.
따라서, MKHA15 균주는 알파-아밀라아제의 활성을 저해하여 소화효소 억제가 가능함을 확인할 수 있다.
<2-3> 락토바실러스 플랜타럼 MKHA15의 알파-글루코시다제 저해 활성
0.02M Sodium phosphate buffer(pH 6.8) 50㎕에 MRS 배지에 배양한 MKHA15의 Cell free supernatant를 50㎕ 첨가하였다. 2mM pNPG(Sigma-Aldrich Co.) 200㎕를 첨가한 후, α-glucosidase(Sigma-Aldrich Co.) 50㎕를 넣고 37℃ 항온수조(water bath)에서 40분간 반응시켰다. 반응을 정지시키기 위해 0.1M Na2CO3 1.5ml를 넣은 후 반응하여 나타내는 색의 변화를 분광광도계(Cary 60 UV-Vis, Agilent Technologies Inc,)를 사용하여 405nm에서 흡광도를 측정하였다. 표준시료로는 0.5mM pNP를 사용하였다.
[표 5]
상기 [표 5]는 알파-글루코시다제 저해 활성 실험 결과로서, 아카보스가 96.18%, MKHA15 균주가 102.6%로 MKHA15 균주가 아카보스와 유사한 혈당 상승 억제 효과가 있음을 알 수 있었다.
<2-4> 락토바실러스 플랜타럼 MKHA15의 HMG-CoA 환원효소 저해 활성
HMG-CoA 환원효소 저해 활성은 HMG-CoA reductase assay kit(Sigma-Aldrich Co.)를 사용하여 측정하였다. 지시에 따라서 1X Assay buffer 181㎕에 MRS 배지에 배양한 MKHA15 균주의 Cell free supernatant 1㎕를 첨가하고, HMG-CoA 12㎕를 첨가한 후, NADPH 4㎕와 HMG-CoA 환원효소 2㎕를 순서대로 첨가하여 혼합 후, ELISA를 이용해 37℃, 340nm에서 34초 마다 총 10분간 흡광도를 측정하였다. 이때 HMG-CoA 환원효소 저해 활성이 높은 물질인 아토르바스타틴(Atorvastatin)을 양성 대조군(Positive control)으로 사용하였다.
[표 6]
상기 [표 6]은 HMG-CoA 환원효소 저해 활성 실험 결과로서, 아트로바스타틴이 90.84%, MKHA15 균주가 61.22%의 저해 활성을 가지는 것으로, MKHA15 균주가 콜레스테롤 생합성 억제 효과를 가짐을 확인할 수 있었다.
<2-5> 락토바실러스 플랜타럼 MKHA15의 항균 활성
24시간 동안 MRS 액체 배지에서 배양한 MKHA15 균액을 10,000rpm에서 1분간 원심분리하여 상등액을 채취하였다. 24시간 동안 37℃에서 배양한 병원균(Pseudomonas aeruginosa, Shigella sonnei, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Escherichia coli O157:H7, Bacillus cereus, Staphylococcus aureus)을 고체 배지[BHI(Brain Heart Infusion, MB cell Co., Korea), TSA(Tryptic Soy agar, Difco Co., USA), NA(Nutrient Agar, Difco Co., USA)]에 spreading 한 후, 항생제 감수성 검사법(paper disc)으로 균을 접종하여 37℃ 배양기에서 배양하였다. 배양 결과 디스크(disc) 주변에 균이 자라지 않은 투명대(clear zone)의 사이즈(size)를 mm로 측정하였다.
[표 7]
상기 [표 7]은 항균 활성 결과로서, MKHA15 균주는 심내막염, 폐렴, 수막염 등의 원인균인 슈도모나스 에루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 설사, 발열, 복통, 혈변 등의 증상을 나타내는 이질 균인 시젤라 소네이(Shigella sonnei)와 시넬라 플렉스네리(Shigella flexneri), 폐렴, 기도감염증 등의 원인균인 크렙시엘라 퓨모니애(Klebsiella pneumoniase)에 대해 비교적 높은 항균 활성을 가지고, 이콜라이(E. coli, E. coli O157:H7), 바실러스 세레우스(Bacillus cereus), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에 약한 항균활성을 가짐을 확인할 수 있었다.
<2-6> 락토바실러스 플랜타럼 MKHA15의 항산화 활성
(1) DPPH 라디칼 소거 활성(radical scavenging activity) 확인
0.2mM DPPH(1-1 diphenyl-2-picrylhydrazyl)(Sigma-Aldrich Co.) 1.2ml에 MRS 배지에서 배양한 MKHA15 균액의 cell free supernatant 100㎕을 첨가하였다. 암실에서 30분간 반응 시킨 후 색의 변화를 분광광도계(Cary 60 UV-Vis, Agilent Technologies Inc,)를 사용하여 517nm에서 흡광도를 측정하였다.
(2) SOD-유사 활성(like activity) 확인
MRS 배지에서 배양한 MKHA15 균액의 Cell free supernatant 100㎕에 Tris-HCl buffer(50mM tris [hydrowymethyl] amino-methane 및 10mM EDTA)(pH8.0) 1.5ml 첨가하고 7.2mM pyrogallol(Sigma Aldrich Co.) 100㎕를 넣고 10분 동안 실온에서 방치하였다. 1N HCl 200㎕를 첨가해 반응을 정지하고, 분광광도계(Cary 60 UV-Vis, Agilent Technologies Inc,)를 이용하여 450nm에서 흡광도를 측정하였다.
(3) 환원력(Reducing power) 확인
MRS 배지에서 배양한 MKHA15 균액의 Cell free supernatant 250㎕에 0.2M SPB(sodium phosphate buffer, pH 6.6) 250㎕를 첨가하고, 1% potassium ferricyanide 250㎕를 첨가하여 50℃ 항온수조(water bath)에서 20분간 반응하였다. 10% TCA(Trichloroacetic acid) 250㎕를 첨가하고 10,000rpm에서 5분간 원심분리하였다. 원심분리 상등액 500㎕에 멸균 증류수 500㎕와 0.1% ferric chloride 100㎕를 첨가하여 나타나는 색의 변화를 분광광도계를 이용하여 700nm에서 흡광도를 측정하였다.
상기 내용에 따라 실험한 후, MKHA15 균주의 항산화 활성에 대한 구체적인 결과는 표 8에 기재하였다. 이때 강력한 항산화 물질인 아스코르브산(Ascorbic acid)을 양성 대조군(positive control)로 사용하였다.
[표 8]
상기 [표 8]은 항산화 활성 결과로서, MKHA15 균주는 DPPH 라디칼 소거능, SOD 유사활성, 및 환원력(Reducing power) 모두 아스코르브산과 유사하거나 더 높은 활성을 가짐을 확인할 수 있었다.
<2-7> 락토바실러스 플랜타럼 MKHA15의 용혈 활성
24시간 동안 37℃에서 배양한 MKHA15 균액을 Tryptic soy 및 5% 염소의 혈액(Sheep blood) 고체 배지에 백금이를 이용하여 1획선 streaking 한 후, 37℃ 배양기에서 배양하였다. 양성 대조군(Positive control)로 용혈 활성을 가지는 바실러스 세레우스(Bacillus cereus)를 이용하였다.
용혈은 적혈구가 파괴되는 정상적인 작용과 적혈구의 유전적인 결함이나 화학물질, 뱀 등의 독액, 미생물이 생성하는 독성물질에 의해서 형성되는 비정상적인 작용이다. 세포내에서 용혈 현상이 일어나면 적혈구의 산소 운반 기능이 없어져 생체 내에 치명적인 결과를 가져온다(윤혜주 외, 2013). 선발된 유산균의 안전성을 증명하기 위해 용혈성 유무를 평가하여 도 2와 같은 결과를 얻었다. 대조군인 바실러스 세레우스(Bacillus cereus)의 균체 주위에 적혈구가 파괴되어 투명환이 생긴 걸 볼 수 있으며, MKHA15 균주는 균체 주위에 적혈구가 파괴되어 생기는 투명환이 나타나지 않아 안전성이 확인되었다(도 2).
[표 9]
상기 [표 9]는 용혈 활성에 대한 실험 결과로서, 5%의 염소의 혈액(Sheep blood)가 포함된 TSA배지에서 바실러스 세레우스 균주는 콜로니 주변부에 적혈구가 파괴되어 용혈 활성을 나타낸 반면, MKHA15 균주는 용혈 활성을 나타내지 않아 용혈 활성이 없는 안전한 균주임을 확인할 수 있었다.
<2-8> 락토바실러스 플랜타럼 MKHA15의 베타-글루쿠로니다제에 대한 활성
0.1M Phosphate buffer(pH 7.0) 100㎕에 MRS 배지에서 배양한 MKHA15 균액의 Cell free supernatant 100㎕를 첨가하고, 2mM p-nitrophenyl-β-D-glucuronide(Sigma-Aldrich Co.) 400㎕를 첨가하여 37℃ 항온수조(water bath)에서 30분간 반응시킨다. 0.5N NaOH 600㎕를 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 색의 변화를 분광광도계를 이용해 405nm에서 흡광도를 측정한다. 베타-글루쿠로니다제는 대장내에서 암을 일으키는 세균성 효소로, 프로바이오틱 균주는 베타-글루쿠로니다제 활성이 없어야 한다. 베타-글루쿠로니다제 활성을 갖는 것으로 알려진 이콜라이(E. coli)를 양성 대조군(positive control)으로 사용하였다.
[표 10]
상기 [표 10]은 베타-글루쿠로니다제에 대한 활성 실험 결과로서, 이콜라이는 반응 후 색이 옅은 노란 빛을 띤 반면, MKHA15 균주는 색 변화가 없어 활성이 없음을 확인할 수 있었다.
<2-9> 점질물 확인
RMS 고체 배지에 MKHA15를 4획선 스트리킹(Streaking) 한 후, 37℃ 배양기에서 24시간 배양하여 생성된 콜로니의 형태를 확인하였다. 확인 결과 MKHA15 균주는 점질물을 생성하는 것을 확인할 수 있었다.
하기에 본 발명에 따른 락토바실러스 플란타륨 MKHA15 균주를 포함하는 조성물의 제조예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
<제조예 1: 생균제 조성물의 제조>
본 발명의 락토바실러스 플란타륨 MKHA15 균주를 2.0% 글루코스, 1.0% 펩톤, 1.0% 효모추출물, 0.2% 제이인산, 0.05 % 황산마그네슘 및 0.05% 시스테인이 함유된 배지에 접종하여 37℃에서 2일 동안 호기적으로 배양하였다. 탈지강, 대두박, 옥분 및 당밀이 각각 3:1:1:1의 중량비로 혼합되어 들어 있는 고체 배양기에 상기 각 균주의 배양액을 10중량%로 접종한 후, 여기에 물을 45 내지 60중량%로 첨가하였다. 이를 40℃에서 3일 동안 교반시키면서 혐기적으로 고체발효를 수행하여 생균제 조성물을 제조하였으며, 이때 제조된 생균제 조성물은 본 발명의 유산균이 1×108cfu/g 이상으로 포함되도록 하였다.
<제조예 2: 식품첨가용 조성물의 제조>
본 발명의 락토바실러스 플란타륨 MKHA15 균주를 각각 2.0% 글루코스, 1.0% 펩톤, 1.0% 효모추출물, 0.2% 제이인산 및 0.05% 황산마그네슘, 0.05% 시스테인 등이 함유된 배지에 접종하여 37℃에서 2일간 호기적으로 배양하였다. 분유 또는 탈지유(skim milk) 및 전분 또는 유당을 1:1 중량비로 혼합한 혼합물에 상기 배양액을 60중량%로 첨가한 후, 이를 -70℃ 이하에서 급속 냉동시킨 후, -60℃에서 36시간 동안 동결 건조시켜 식품첨가용 조성물을 제조하였다. 이때, 동결건조시 수분 증발 효율을 높이기 위한 열판의 온도는 30℃로 하였으며, 이때 제조된 식품첨가용 조성물은 본 발명의 유산균이 1×108cfu/g 이상으로 포함되도록 하였다.
<제조예 3: 약학 조성물의 제조>
상기 제조예 1 및 2 에서 얻어진 생균 조성물 분말을 각각 통상적인 방법에 따라 정제, 환제 및 캡슐제로 성형하여 약학조성물로 제조하였으며, 이때 제조된 조성물은 본 발명의 유산균이 1×108cfu/g 이상으로 포함되도록 하였다.
본 발명에 따른 락토바실러스 플란타럼 MKHA15 균주는 내산성 및 내담즙성과 높은 소화효소 억제 활성으로 항당뇨 효과를 지니며, HMG-CoA Reductase 억제 활성이 우수하여 혈중 콜레스테롤 저감 효과를 동시에 지니고 있는 신규 균주이다. 또한, 항산화 활성과 식중독균에 대한 항균 활성을 갖으며, 용혈 활성과 베타 글루쿠로니다제 활성을 나타내지 않아 안전성이 확보된 것으로 프로바이오틱 생균제로서 항당뇨, 항콜레스테롤 건강기능식품 및 의약품 조성물로 이용될 수 있다.
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<130> ADP-2019-0377
<160> 1
<170> KopatentIn 1.71
<210> 1
<211> 1437
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 16s rRNA of Lactobacillus plantarum MKHA15
<400> 1
gcagtcgaac gaactctggt attgattggt gcttgcatca tgatttacat ttgagtgagt 60
ggcgaactgg tgagtaacac gtgggaaacc tgcccagaag cgggggataa cacctggaaa 120
cagatgctaa taccgcataa caacttggac cgcatggtcc gagcttgaaa gatggcttcg 180
gctatcactt ttggatggtc ccgcggcgta ttagctagat ggtggggtaa cggctcacca 240
tggcaatgat acgtagccga cctgagaggg taatcggcca cattgggact gagacacggc 300
ccaaactcct acgggaggca gcagtaggga atcttccaca atggacgaaa gtctgatgga 360
gcaacgccgc gtgagtgaag aagggtttcg gctcgtaaaa ctctgttgtt aaagaagaac 420
atatctgaga gtaactgttc aggtattgac ggtatttaac cagaaagcca cggctaacta 480
cgtgccagca gccgcggtaa tacgtaggtg gcaagcgttg tccggattta ttgggcgtaa 540
agcgagcgca ggcggttttt taagtctgat gtgaaagcct tcggctcaac cgaagaagtg 600
catcggaaac tgggaaactt gagtgcagaa gaggacagtg gaactccatg tgtagcggtg 660
aaatgcgtag atatatggaa gaacaccagt ggcgaaggcg gctgtctggt ctgtaactga 720
cgctgaggct cgaaagtatg ggtagcaaac aggattagat accctggtag tccataccgt 780
aaacgatgaa tgctaagtgt tggagggttt ccgcccttca gtgctgcagc taacgcatta 840
agcattccgc ctggggagta cggccgcaag gctgaaactc aaaggaattg acgggggccc 900
gcacaagcgg tggagcatgt ggtttaattc gaagctacgc gaagaacctt accaggtctt 960
gacatactat gcaaatctaa gagattagac gttcccttcg gggacatgga tacaggtggt 1020
gcatggttgt cgtcagctcg tgtcgtgaga tgttgggtta agtcccgcaa cgagcgcaac 1080
ccttattatc agttgccagc attaagttgg gcactctggt gagactgccg gtgacaaacc 1140
ggaggaaggt ggggatgacg tcaaatcatc atgcccctta tgacctgggc tacacacgtg 1200
ctacaatgga tggtacaacg agttgcgaac tcgcgagagt aagctaatct cttaaagcca 1260
ttctcagttc ggattgtagg ctgcaactcg cctacatgaa gtcggaatcg ctagtaatcg 1320
cggatcagca tgccgcggtg aatacgttcc cgggccttgt acacaccgcc cgtcacacca 1380
tgagagtttg taacacccaa agtcggtggg gtaacctttt aggaaccagc cgcctaa 1437
Claims (9)
- 알파-글루코시다제(α-Glucosidase) 및 HMG-CoA 환원효소(HMG-CoA reductase)의 억제 활성이 우수한 기탁번호 KCTC13928BP로 기탁된 락토바실러스 플란타럼 MKHA15(Lactobacillus plantarum MKHA15) 균주.
- 제 1 항에 있어서,
상기 균주는 항산화 활성을 갖으며, 베타-글루코로니데이즈(beta-glucuronidase)에 대해 활성이 없는 프로바이오틱스 균주인 것을 특징으로 하는, 균주.
- 제 1 항에 있어서,
상기 균주는 소화효소인 알파-아밀라아제(α-amylase) 활성을 억제하고, 콜레스테롤 생성을 억제하는 것을 특징으로 하는, 균주.
- 제 1 항에 있어서,
상기 균주는 슈도모나스 에루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 시젤라 소네이(Shigella sonnei), 시넬라 플렉스네리(Shigella flexneri), 크렙시엘라 퓨모니애(Klebsiella pneumoniase), 이콜라이(E.Coli), 및 바실러스 세레우스(Bacillus cereus)로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 식중독균에 대한 항균 활성을 갖는 것을 특징으로 하는, 균주.
- 제 1 항에 있어서,
상기 균주는 내산성 및 내담즙성을 갖는 것을 특징으로 하는, 균주.
- 제 1 항에 있어서,
상기 균주는 용혈 현상이 없는 것을 특징으로 하는, 균주.
- 제 1 항에 있어서,
상기 균주는 당뇨병 또는 고콜레스테롤증 예방 또는 개선 효능을 갖는 것을 특징으로 하는, 균주.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중에서 선택된 어느 한 항의 균주, 이의 배양액 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는, 당뇨병 또는 고콜레스테롤증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중에서 선택된 어느 한 항의 균주, 이의 배양액 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는, 당뇨병 또는 고콜레스테롤증 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
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