KR20200123617A - 류코노스톡 메젠테로이드 mksr 균주를 함유하는 콜레스테롤 개선용 건강 기능 식품, 및 고지혈증 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents
류코노스톡 메젠테로이드 mksr 균주를 함유하는 콜레스테롤 개선용 건강 기능 식품, 및 고지혈증 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 기탁번호 KCTC18665P로 기탁된 류코노스톡 메젠테로이드 MKSR(Leuconostoc mesenteroides MKSR)균주를 함유하는 콜레스테롤 개선용 건강 기능 식품 및 고지혈증 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 기탁번호 KCTC18665P로 기탁된 류코노스톡 메젠테로이드 MKSR(Leuconostoc mesenteroides MKSR)균주를 함유하는 콜레스테롤 개선용 건강 기능 식품 및 고지혈증 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
최근 영양상태가 좋아지고 성인병이 늘어감에 따라 전세계적으로 비만, 당뇨, 고지혈증 환자가 늘어나는 추세에 있으며, 질병부담감도 높아지고 있는 실정이다.
이중 고지혈증은 높은 농도의 콜레스테롤이 혈액에서 유지되는 현상이다. 혈청 내 콜레스테롤 및 중성지질의 증가가 고지혈증의 가장 일반적인 원인으로 취급되고 있는데 과다한 지방질의 축적으로 혈액순환장애 및 미세순환부전을 일으키는 것이다.
콜레스테롤은 동물의 지질 중에서 중요한 종류의 분자로서 스테로이드 호르몬, 담즙산 및 비타민 D의 전구체이다. 콜레스테롤은 물에 녹지 않기 때문에 혈장에서 단백질과 복합체(lipoprotein)를 이루어 전송된다. 이 복합체는 지질단백질인데 밀도에 따라 VLDL(very low density lipoprotein), IDL(intermediate density lipoprotein), LDL(low density lipoprotein) 및 HDL(high density lipoprotein)로 구분된다.
LDL-콜레스테롤의 농도가 증가하면 동맥경화나 관상동맥 심장질환의 위험이 높아진다. 반대로 HDL 콜레스테롤의 농도가 증가하면 동맥경화나 관상동맥 심장질환의 위험이 낮아진다. HDL이 아닌 콜레스테롤과 LDL의 농도가 증가하는 이유는, 섭취 식품, 비만, 유전적 요인(예를 들어, LDL 수용체 변이로 인한 유전적 고지혈증 환자), 당뇨병 및 갑상선 기능부진 등의 결과로 보인다.
이와 관련하여, 프로바이오틱은 적당량 섭취하였을 때, 숙주에 건강과 유익한 작용을 하는 살아있는 미생물로서, 프로바이오틱 섭취는 장내 세균총의 안정화에 도움이 되어, 장내 균들 간에 균형을 유지함과 동시에 신체의 건강유지에도 도움이 되는 것으로 알려져 있다. 프로바이오틱은 면역반응에 도움을 주며, 이는 프로바이오틱균주들의 세포벽 성분에 의하여 높은 대식세포 활성과 항 염증성 사이토카인 전사조절인자의 증가하여, 면역반응이 일어나 감염성 유해 미생물 같은 외부 물질을 제거하기 때문이다. 그러나, 콜레스테롤 개선 효과를 가지며, 동시에 항산화와 프로바이오틱 활성을 보유한 식물 유래 멀티형 프로바이오틱스에 대한 균주에 대한 보고는 전무한 실정이다.
따라서, 본 발명자는 발효 식품으로부터 프로바이오틱스로서 사용될 수 있으며, 콜레스테롤에 의한 고지혈증을 예방 및/또는 개선하기 위한 제품에 적용 가능한 균주를 발견하기 위해 노력하였으며, 이 결과 우수한 콜레스테롤 동화능 및 콜레스테롤 저감효과를 갖으면서, 항산화 효과를 보이며, 프로바이오틱스로서 사용될 수 있는 균주를 확인함으로써 본 발명을 완성 하였다.
최황용 등 2012.
Lim et al, 2011, Seo and Lee, 2007
본 발명에 따른 기탁번호 KCTC18665P로 기탁된 류코노스톡 메젠테로이드 MKSR 균주는 높은 농도의 인공장액에 대하여 높은 생존율을 가져 프로바이오틱스로서 기능이 가능하며, BSH(Bile salt hydrolase)를 활성시키는 효과와 콜레스테롤을 동화시키는 능력을 가짐으로써 혈중 콜레스테롤 수치를 유의적으로 낮추며, 우수한 항산화효과, 식중독 균에 대한 항균 활성, 및 고지혈증 예방 및 개선 효과를 제공한다.
따라서, 상기 균주, 이의 배양액 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 건강 기능 식품의 경우 우수한 콜레스테롤 개선 효과, 항균효과 및 항산화효과를 제공한다.
또한, 상기 균주, 이의 배양액 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물은 고지혈증 예방 또는 치료 효과를 제공한다.
본 발명은 기탁번호 KCTC18665P로 기탁된 류코노스톡 메젠테로이드 MKSR(Leuconostoc mesenteroides MKSR) 균주, 이의 배양액 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 콜레스테롤 개선용 건강 기능 식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 기탁번호 KCTC18665P로 기탁된 류코노스톡 메젠테로이드 MKSR(Leuconostoc mesenteroides MKSR) 균주, 이의 배양액 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 고지혈증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 기탁번호 KCTC18665P로 기탁된 류코노스톡 메젠테로이드 MKSR 균주는 높은 농도의 인공장액에 대하여 높은 생존율을 가져 프로바이오틱스로서 기능 가능하며, BSH(Bile salt hydrolase)를 활성시키는 효과와 콜레스테롤을 동화시키는 능력을 가짐으로써 혈중 콜레스테롤 수치를 유의적으로 낮추며, 우수한 항산화효과, 식중독 균에 대한 항균 활성, 및 고지혈증 예방 및 개선 효과를 제공한다.
또한, 상기 균주, 이의 배양액 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 건강 기능 식품의 경우 우수한 콜레스테롤 개선 효과, 항균효과 및 항산화효과를 제공한다.
또한, 상기 균주, 이의 배양액 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물은 고지혈증 예방 또는 치료 효과를 제공한다.
도 1은 류코노스톡 메젠테로이드 MKSR의 형태학에 관한 도 이다.
도 2는 류코노스톡 메젠테로이드 MKSR의 16s rRNA 분석 결과로 서열번호 1에 관한 것이다. 16s rRNA 동정 결과 Leuconostoc mesenteroides strain ATCC 8293과 99% 유사하였다.
도 3은 Leuconostoc mesenteroides MKSR의 계통수 (Phylogenetic tree)에 관한 도이다.
도 4 및 도 5는 각기 다른 Leuconostoc mesenteroides 종의 배지에 첨가한 당에 따른 당의 이용 능력, 올리고사카라이드 및 덱스트란 생성여부와 관련한 도이다. Leuconostoc mesenteroides MKSR의 발효를 통해 각기 다른 탄수화물을 이용하여 올리고사카라이드(oligosaccharides) 및 덱스트란(dextran)의 생산에 관한 도로서, M, 1% maltose; G, 1% glucose, S, 1% Sucrose;, F, 1% Fructose; O, 1% Oligosaccharide; LMG, LM 배지 + 1% Glucose; LMM, LM 배지 + 1% Maltose; LMS, LM 배지 + 5% Sucrose; LMF, LM 배지 + 1% Fructose; LMGS, LM 배지 + 1% Glucose + 5% Sucrose; LMMS, LM 배지+1% Maltose + 5% Sucrose; LMFS, LM 배지 + 1% Fructose + 5% Sucrose을 의미한다.
도 6은 용혈반응 테스트 결과와 관련된 사진으로, (A)는 Leuconostoc mesenteroides MKSR, (B)는 Leuconostoc mesenteroides subsp. mesenteroides(이하LM)(C)는 Leuconostoc citreum(이하 LC) (D)는 Staphylococcus aureus에 대하여 진행한 것이다.
도 2는 류코노스톡 메젠테로이드 MKSR의 16s rRNA 분석 결과로 서열번호 1에 관한 것이다. 16s rRNA 동정 결과 Leuconostoc mesenteroides strain ATCC 8293과 99% 유사하였다.
도 3은 Leuconostoc mesenteroides MKSR의 계통수 (Phylogenetic tree)에 관한 도이다.
도 4 및 도 5는 각기 다른 Leuconostoc mesenteroides 종의 배지에 첨가한 당에 따른 당의 이용 능력, 올리고사카라이드 및 덱스트란 생성여부와 관련한 도이다. Leuconostoc mesenteroides MKSR의 발효를 통해 각기 다른 탄수화물을 이용하여 올리고사카라이드(oligosaccharides) 및 덱스트란(dextran)의 생산에 관한 도로서, M, 1% maltose; G, 1% glucose, S, 1% Sucrose;, F, 1% Fructose; O, 1% Oligosaccharide; LMG, LM 배지 + 1% Glucose; LMM, LM 배지 + 1% Maltose; LMS, LM 배지 + 5% Sucrose; LMF, LM 배지 + 1% Fructose; LMGS, LM 배지 + 1% Glucose + 5% Sucrose; LMMS, LM 배지+1% Maltose + 5% Sucrose; LMFS, LM 배지 + 1% Fructose + 5% Sucrose을 의미한다.
도 6은 용혈반응 테스트 결과와 관련된 사진으로, (A)는 Leuconostoc mesenteroides MKSR, (B)는 Leuconostoc mesenteroides subsp. mesenteroides(이하LM)(C)는 Leuconostoc citreum(이하 LC) (D)는 Staphylococcus aureus에 대하여 진행한 것이다.
본 발명은 기탁번호 KCTC18665P로 기탁된 류코노스톡 메젠테로이드 MKSR(Leuconostoc mesenteroides MKSR) 균주, 이의 배양액 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는, 콜레스테롤 개선용 건강 기능 식품을 제공한다.
상기 기탁번호 KCTC18665P로 기탁된 균주는 BSH(Bile salt hydrolase)를 활성시키는 효과와 콜레스테롤를 동화(Cholesterol assimilation)시키는 능력을 가짐으로써 혈중 콜레스테롤 수치를 유의적으로 낮추는 효과를 갖는다.
상기 BSH(Bile salt hydrolase) 효소는 담즙염의 감소시켜 간에서 콜레스테롤의 담즙산으로의 전환을 증가시켜 체내의 항상성을 유지하고 궁극적으로 혈중 콜레스테롤 수치를 낮출 수 있으며, 콜레스테롤 동화(Cholesterol assimilation)는 콜레스테롤을 동화 작용에 의해 혈중 콜레스테롤의 수치를 낮출 수 있다.
또한, 상기 기탁번호 KCTC18665P로 기탁된 류코노스톡 메젠테로이드 MKSR 프로바이오틱스로 사용가능 하며, 항산화 효과를 갖는 것을 특징으로 한다. 또한, 상기 균주는 식중독 균에 대한 항균 효과를 갖는 것을 특징으로 한다. 프로바이오틱스는 유산균의 β-glucan이 구조적, 화학적 특성에 의해 콜레스테롤을 조절 및 억제하여 콜레스테롤 흡수를 저하 가능하게 한다. 따라서, 프로바이오틱스를 장기적으로 섭취하였을 때, 동맥경화나 고지혈증을 예방가능한 효과를 가질 수 있다. 프로바이오틱스로 사용가능한 균주에는 Leuconostoc 속, Enterococcus 속, Streptococcus 속 Bacillus 속 등이 있을 수 있으며, 본 발명은 Leuconostoc 속을 이용하는 것이 보다 바람직하다. 프로바이오틱스 균주의 기능과 관련되어서는 소화액에 대한 생존능력, 병원성균에 대한 항균효과, 면역기능 강화, 콜레스테로 수치 정상화, 장 건강 개선 등 다양한 효과를 발휘 가능하다. 뿐만 아니라, 프로바이오틱스 섭취로 인한 미백개선 기능도 얻을 수 있다. 프로바이오틱스는 활성 산소 생성을 억제하여 높은 항산화활성을 가짐으로써 멜라닌 세포 형성 억제를 통한 미백개선에 도움을 줄 수 있다. 따라서, 본원발명의 균주는 콜레스테롤 개선용 프로바이오틱스 균주일 수 있다.
상기 건강 기능 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
그밖에 천연 과일 주스, 합성 과일 주스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 건강기능식품 조성물은 육류, 소세지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 껌류, 아이스크림류, 스프, 음료수, 차, 기능수, 드링크제, 알코올 및 비타민 복합제 중 어느 하나의 형태일 수 있다.
또한, 상기 건강기능식품은 식품첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, "식품첨가물"로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품안전청에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반 시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 "식품첨가물공전"에 수재된 품목으로 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고랭색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨 제제, 면류 첨가 알칼리제, 보존료제제, 타르색소 제제 등의 혼합 제제류 등을 들 수 있다.
이때, 건강기능식품을 제조하는 과정에서 식품에 첨가되는 프라바스타틴 및 항혈소판제는 필요에 따라 그 함량을 적절히 가감할 수 있으며, 바람직하게는 식품 100 중량부에 1 중량부 내지 90 중량부 포함되도록 첨가될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 균주, 이의 배양액 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 고지혈증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 상기 균주는 BSH(Bile salt hydrolase) 활성 효과와 콜레스테롤 동화능(Cholesterol assimilation)을 가짐으로써 혈중 콜레스테롤 수치를 유의적으로 낮추는 효과를 갖기에 고지혈증 예방 및/또는 개선 효과에 기여할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 담체, 부형제 또는 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물은 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제한다.
또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 투여량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으나, OTUB1 억제제 0.4 mg/m²/day 내지 10.0 mg/m²/day 및 트레일 0.05 mg/day 내지 10.0 mg/day의 양을 주 2회 1 내지 4주기로 투여할 수 있다.
또한, 이러한 투여량은 투여 경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여 (예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강 상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다.
또한, 본 발명은 기탁번호 KCTC18665P로 기탁된 류코노스톡 메젠테로이드 MKSR(Leuconostoc mesenteroides MKSR) 균주, 이의 배양액 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 식품 첨가제로서 제공한다. 상기 균주는 만니톨, 과당, 올리고사카라이드 및 덱스트란으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 생산가능 하며, 식중독 균 등에 대한 항균 활성을 가짐으로, 식품첨가제로서 역할을 우수히 수행 가능하다. 또한, 상기 균주는 항산화 효과를 갖는 프로바이오틱스로서 사용 가능하여 미백 효과 또한 얻을 수 있다.
이하, 본 발명에 따른 실시예 및 이의 도면을 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하나, 본 발명의 범위가 하기 제시된 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1.
Leuconostoc mesenteroides
MKSR의 미생물학적 특성 특정
Leuconostoc mesenteroides MKSR은 MRS 배지를 사용하여 25-40℃, 보다 바람직하게는 25-38℃에서 배양하였다. 상기 온도 범위에서 미생물의 배양이 가능하며, 상기 온도범위를 벗어날 경우 미생물의 배양이 어렵다는 문제가 있다. MKSR의 미생물학적 특성을 위하여 현미경 관찰, Gram staining, endospore formation, catalase activity를 측정하였다. 탄수화물 이용 능력과 효소 생산능을 조사하기 위하여 API 50CHL와 API zym (API bioMerieux, France)을 이용하였다. 또한, MKSR의 16s rRNA의 염기 서열을 Solgent (Daejeon, Korea)에 의뢰하였다. 배양된 하나의 colony를 희석시키고, genomic DNA prep kit를 이용하여 genomic DNA의 추출을 하였다. Primer set의 forward primer인 27F (5'-AGA GTT TGA TCC TGG CTC AB-3')와 reverse primer인 1492R(5'-GGT TAC CTT GTT ACG ACT T-3')을 사용하여 세균의 genomic DNA에 특이적으로 부착하였고, template 1μl, 2X Taq PCR premix(Solgent) 10 μl, forward primer 2 μl(10 pmole/ μl), 증류수 5 ㎕를 섞어 PCR reaction mixture을 만들어 PCR(Biosystems, Life Technologies, Marsiling, Singapore)을 수행하였다. PCR reaction은 96℃에서 10초, 50℃에서 5초, 60℃에서 4분 동안 수행하였고, 총 30번 반복하였다. PCR이 끝난 후 Solgent PCR purification kit를 이용하여 깨끗하게 정제하고, 1% agarose gel을 이용하여 PCR 결과를 확인하였다. 균주의 동정을 위해 정제된 DNA를 ABI 3730XL DNA analyzer(Applide Biosystems, Foster, USA)를 이용하여 sequencing 한 뒤, BLAST(Basic Local Alignment Search Tool)를 이용하여 분석하였다. MEGA7 program으로 균주의 16s rRNA와 MKSR과 가까운 유연 관계에 있는 species들을 선별하여 Phylogenetic tree를 작성하였다.
그 결과 Leuconostoc mesenteroides MKSR (이하 MKSR)은 그람양성의 쌍구균으로 포자를 형성하지 않으며, catalase activity은 음성이었다(도 1참조).
실시예 2.
Leuconostoc mesenteroides
MKSR의 당전이 반응
MKSR은 0.5% (w/v) yeast extract, 0.5% (w/v) peptone, 2% (w/v) K2HPO4 0.02% (w/v) MgSO4·7H2O, 0.001% (w/v) NaCl, 0.001% (w/v) FeSO4·7H2O, 0.001% (w/v) MnSO4·H2O, 0.013% (w/v) CaCl2·2H2O로 구성된 배지에 추가적으로 1% Maltose, 1% Fructose, 1% Glucose, 5% Sucrose, 1% Maltose와 5% Sucrose의 혼합물, 1% Fructose와 5% Sucrose의 혼합물, 1% Glucose와 5% Sucrose 혼합물 등 각기 다른 당을 첨가하여 18시간 배양한 후, 10000 rpm에서 5분간 원심분리 후 당전이 반응을 하였다. 반응 산물은 TLC silica gel 60 (EMD Millipore Co., USA)판에 점액한 후 전개를 한 후 발색하였다.
MKSR, LM, LC를 배양하는 배지에 첨가한 당에 따른 당의 이용능력 및 oligosaccharide와 Dextran생성여부를 알아보았다(도 4, 5 및 표 1 참조). 전통 발효식품인 김치발효에 관여하는 젖산균에 의해서 생산되는 dextran은 식품 첨가물로써의 사용이 허가된 바 있다. 이는 젖산균이 균체 밖에서 생산하는 다당류 중에서 구성 당인 glucose가 주로 α-(1→6)결합에 의해 연결되어 있는 다당류로서 sucrose 제품의 결정방지, 유체식품의 물성 조절 등 식품 공업에서 활발히 이용되고 있다. Dextran을 생산하는 대표적인 Leuconostoc mesenteroides는 이상젖산 발효균주로서 발효성 당인 sucrose를 기질로 하여 dextran을 생성하는 젖산균으로서 자연발효 식품에 널리 존재한다. Maltose를 첨가한 배지에서 배양한 MKSR은 oligosaccharide와 함께 dextran을 생성하였다. Leuconostoc 균주는 세포외 효소로서 dextransucrase를 분비하면서 포도당의 중합체로서 고분자 dextran을 생합성하며, 점착성, 흡습성 및 열안정성의 물리화학적 성질을 가지면서 식품의 물성조절에 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었다. 또한 Leuconostoc 젖산균은 설탕으로부터 당 알코올인 만니톨, 과당 등을 생산하면서 발효제품에 단맛과 상큼한 맛을 부여하는 역할을 한다. 젖산균에 의해서 생산되는 당알코올은 화학적으로 고온 고압조건에서 수소첨가에 의한 생산방법에 비해서 장점이 있어 미생물에 의한 만니톨 생산에 관하여서 많은 연구들이 진행되고 있다.
하기 표 1은 각기 다른 탄수화물을 이용하여 Leuconostoc mesenteroides MKSR의 발효 작용에 의해 생산되는 올리고사카라이드 및 덱스트란 형성 여부에 관한 결과를 기재한 것이다.
[표 1]
*M, 1% maltose; G, 1% glucose, S, 1% sucrose; F, 1% fructose; O, 1% oligosaccharide; LMG, LM 배지 + 1% glucose; LMM, LM 배지 + 1% maltose; LMS, LM 배지 + 5% sucrose; LMF, LM 배지 + 1% fructose; LMGS, LM 배지 + 1% glucose + 5% sucrose; LMMS, LM 배지+1% maltose + 5% sucrose; LMFS, LM 배지 + 1% fructose + 5% sucrose
또한, 하기 표 2는 MKSR의 탄수화물 발효 능력을 실험한 결과이다. MKSR은 L. mesenteroides sp. mesenteroides (이하 LM)와 98.8% 유사하였고, Xylose, D-lactose, Potassium gluconate등 당 이용능력에 차이가 있었다.
[표 2]
1 MKSR, Leuconostoc mesenteroides MKSR; LM, Leuconostoc mesenteroides; LC, Leuconostoc citreum
2 +, positive reaction; -, negative reaction
실시예 3.
Leuconostoc mesenteroides
MKSR의 내산성과 내담즙성 및 생존력
30℃에서 18시간 동안 배양한 균 액을 0.1% pepsin solution (pH 2.0; (Sigma-Aldrich Co.)에 접종한 후 37℃에서 3시간 동안 배양한다. 연속적 배양을 하기 위해 3시간 동안 배양한 solution을 3% bile salt (pH 6~7; Sigma-Aldrich Co.)에 접종하였다. 각 시간별로 MRS agar에 도말하고, 30℃ 배양기에서 24시간 배양 후 균 수를 측정한다.
유산균이 프로바이오틱으로서 인체에서 정장작용 및 여러 생리적 기능을 발휘하기 위해서는 위산과 담즙이 존재하는 환경에서의 생존이 요구된다. 담즙산은 지질로 구성된 미생물의 세포막에 영향을 주어 미생물의 생장을 억제하는데, Lactobacillus를 포함한 많은 종의 유산균에서는 담즙산염 가수분해효소를 생성하여 담즙산을 가수분해하고 이 같은 억제작용을 감소시킨다(이경희 외, 2016). MKSR의 위산에 대한 내성과 내담즙성을 측정하기 위해 균주를 접종하여 시간별로 생균수를 측정하였다(표 3 참조). 하기 표 3에 Leuconostoc mesenteroides MKSR을 펩신 (pH 2) 및 3% bile salt 용액 조건을 통과시켰을 때 생존한 MKSR 수에 대하여 기재하였다. MKSR은 0.1% pepsin 용액에서 3시간을 통과시키고, 3% bile salt 액에서 4시간 동안 통과하였을 때 100% 생존하여 장내환경에 생존하기 적합한 균주로 프로바이오틱으로써 이용이 가능할 것으로 보인다.
하기 표 3은 펩신 (pH 2) 및 3%의 담즙산을 통과시켰을때 생존 가능한 euconostoc mesenteroides MKSR 세포의 수에 관한 표이다.
[표 3]
실시예 4.
Leuconostoc mesenteroides
MKSR의 항균활성
18시간 동안 MRS 액체배지에서 배양한 균액을 10000rpm에서 5분간 원심분리하여 상등액을 채취한다. 상등액 중의 일부는 1N NaOH로 pH를 5.5-6.5로 맞추고, 일부는 pH를 조정하지 않는다. pH를 조정한 상등액과 조정하지 않은 상등액을 0.2㎛ filter로 filtration 하였다. 18시간 동안 37℃에서 배양한 병원균을 고체 배지[BHI(Brain Heart Infusion, MB cell Co., Korea), TSA(Tryptic Soy agar, Difco Co., USA), NA(Nutrient Agar, Difco Co., USA)에 spreading 한 후 Disc를 올린 다음, 균 상등액을 20μl 씩 접종하여 14시간, 24시간, 48시간 때에 Disc 주변에 균이 자라지 않는 size를 mm로 측정하였다.
MKSR의 항균력은 그람음성 세균인 E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Shigella sonnei, S. flexneri, Klebsiella pneumoniase과 그람양성 세균인 Bacillus cereus, Listeria monocytogenes, L. innocua, Staphylococcus aureus에 각각 노출시킨 후 14, 24, 48시간 동안 배양하여 disc 주위에 형성되는 투명대의 형성유무를 통해 항균활성을 조사하였다. 그 결과 MKSR은 14시간 Pseudomonas aeruginosa, Shigella sonnei, S. flexneri, Bacillus cereus, Listeria monocytogenes, L. innocua, Staphylococcus aureus, 24시간은 Pseudomonas aeruginosa, Shigella sonnei, S. flexneri, Bacillus cereus, L. innocua 48시간 배양했을 때는 Pseudomonas aeruginosa, Shigella sonnei, S. flexneri, Klebsiella pneumoniase, Bacillus cereus, L. innocua 균주에 대해 투명대를 형성하므로써 항균활성을 가진 것으로 관찰되었다(Table 6). 새우양식장에서 분리한 Lactobacillus 종의 새우 질병유발 병원균들에 대한 항균활성에 관한 연구에서 배양중 생성된 유기산에 의한 항균활성과 배양상등액을 중화시켰을 경우에 항균활성이 나타나지 않았다는 것을 보고하였고(Ma et al. 2009), Choi et al. (2014)의 연구에서도 pH를 중성으로 조절한 배양 상등액에서는 항균활성이 나타나지 않았으나, pH를 조절하지 않은 상등액에서는 항균활성이 나타났다고 하였다. MKSR은 pH를 중성으로 조절하였을 때 일부 균주에 대해서 항균활성을 보유하였다(표 4 참조). 본원 Leuconostoc mesenteroides MKSR의 병원성 박테리아에 대항하는 활성 억제 구역에 대한 구체적인 기재는 하기 표 4와 같다.
[표 4]
(단위:mm)
실시예 5.
Leuconostoc mesenteroides
MKSR의 항산화 활성
DPPH 라디칼 소거 활성(radical scavenging activity)
0.2mM DPPH(1-1 diphenyl-2-picrylhydrazyl)(Sigma-Aldrich Co.) 1.2ml에 cell free supernatant 또는 intact Cell 100㎕을 첨가하였다. 암실에서 30분간 반응 시킨 후 색의 변화를 분광광도계(Cary 60 UV-Vis, Agilent Technologies Inc, Santa Clara, CA, USA)를 사용하여 517nm에서 흡광도를 측정하였다. (zero methanol)
Ferric reducing antioxidant power (FRAP) -
FRAP reagent[10mM TPTZ(2,4,6-tripyridyl triazine)(Sigma-Aldrich Co.) : 20mM FeCl3·6H2O : 0.3M Sodium acetate buffer (1:1:10)]을 10분 동안 water bath 37℃에서 preheating 시킨 후 Cell free supernatant 또는 Intact Cell을 50μl 첨가한 후 30분 동안 암실에서 반응시켰다. 색 변화를 알아보기 위해 분광광도계를 사용하여 593nm에서 흡광도를 측정하였다. 표준시료로는 FeSO4·7H2O를 사용하였다.
SOD- 유사 활성(like activity)
Cell free supernatant 또는 Intact Cell 0.1ml에 Tris-HCl buffer(50mM tris [hydrowymethyl] amino-methane + 10mM EDTA)(pH8.0) 1.3ml 첨가하고 7.2mM pyrogallol(Sigma Aldrich Co.) 0.1ml를 넣고 10분 동안 실온에서 방치하였다. 1N HCl 50㎕를 첨가해 반응을 정지하고, 분광광도계를 이용하여 420nm에서 흡광도를 측정하였다.
상기 내용에 따라 실험한 후, Leuconostoc mesenteroides MKSR의 항산화 활성에 대한 구체적인 결과는 표 5에 기재하였다.
최근 연구에 따르면 활성산소들로 인한 특정 세포의 손상으로 각종 당뇨 합병증을 유발한다고 하여 효율적인 당뇨병 관리를 위해서는 활성산소를 제거할 수 있는 항산화 활성 물질 섭취의 중요성을 강조하고 있다(Dembinska-Kiec et al. 2008). DPPH는 free radical을 가지고 있어 항산화 활성이 있는 물질과 반응하게 되면 전자를 내어주면서 radical이 소멸되고 그 특유의 보라색이 투명하고 노란빛을 띠게 되며, radical을 환원시키는 능력, 즉 radical scavenging 활성이 클수록 항산화 활성이 높다고 할 수 있다. DPPH radical 소거 효과를 측정한 결과 MKSR의 소거 효과가 높았다. Lee et al.(2016) 연구에서 대조군으로 이용한 Lactobacillus rhamnosus GG (7 log CFU/ml)의 DPPH radical 소거능은 약 64%로 MKSR 보다 다소 낮았다. 또한, MKSR은 Chen et al. (2014)이 연구한 12가지 균주의 radical 소거능(8~30%)보다 더 우수하였다.
환원력은 항산화 능력과 관련이 있는 중요한 인자로서, FRAP 측정법은 항산화제와 같이 환원력을 가진 물질은 Fe3+-ferricyanide 복합체를 Fe2+ 형태로 환원시켜 청색을 띄게 하여 환원하는 능력을 측정하는 방법이다(Jeon et al. 2013). MKSR의 환원력은 3.36-3.44 FeSO4·7H2O eq mM이었으며, 이때 대조군으로 사용한 1 mg/ml ascorbic acid의 환원력은 4.06 FeSO4·7H2O eq mM이었다.
SOD는 체내에 존재하는 활성산소를 과산화수소로 전환시켜 자유 라디칼을 근본적으로 제거할 뿐만 아니라 SOD에 의해 생성된 SOD에 의해 생성된 H2O2는 peroxidase나 catalase에 의해 물분자와 산소분자로 전환되는 효소로 생체를 보호하는 중요한 역할을 한다, MKSR의 유사활성은 cell free supernatant에서만 관찰되었다 (표 5 참조). 하기 표 5는 Leuconostoc mesenteroides MKSR의 항산화 활성과 관련된 표이다.
[표 5]
실시예 6.
Leuconostoc mesenteroides
MKSR의 콜레스테롤 저감 효과
BSH(bile salt hydrolase) 활성 측정
분리된 Leuconostoc 균주를 0.5%(w/v) 소듐 타우로데옥시콜산(TDCA; Sigma Aldrich Co. LLC., St. Louis) 및 0.37g·L-1 CaCl2를 보충한 MRS 한천 플레이트에 10μl의 세포를 첨가하여 담즙염 가수분해효소(Bile salt hydrolase; BSH) 활성 측정을 위해 스크리닝하였다. 플레이트를 37℃에서 72시간 동안 혐기성 용기에서 배양하였다. 이때, 콜로니 주위 침전된 담즙산의 존재 또는 은빛 불투명한 과립모양의 흰색 콜로니의 형성은 양성 반응으로 간주된다.
콜레스테롤 동화능(Cholesterol assimilation) 측정
콜레스테롤 동화능(Cholesterol assimilation)을 측정하기 위해, 37℃에서 Sodium thioglycolate(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA) 0.2%(w/v), 필터로 멸균된 콜레스테롤(Sigma Aldrich Co., 222 LLC., 미국 세인트 루이스 소재) 100μg·L-1(최종농도) 및 0.3%(w/v) 담즙산염을 보충한 MRS 배지에서 세포를 증식시켰다. 배양 후, 세포를 원심분리(10,000rpm, 4℃, 10분)하여 수집하고, 상등액과 un-inoculated MRS broth(대조군)의 콜레스테롤 함량을 분석하였다(Rudel and Morris(1973), Gilliland et al.(1985)). 이때, 프로바이오틱 박테리아로 널리 사용되는 Lactobacillus rhamnosus GG 균주를 대조군으로 사용하였다.
표 6은 MKSR 균주와 Rambnosus GG 균주의 BSH 활성 및 콜레스테롤 동화능의 측정 결과이다. 여기서, BSH(Bile salt hydrolase)는 결합된 담즙산(conjugated bile acid)을 탈결합된 담즙산(deconjugated bile acid)으로 전환시켜, 담즙염(bile salt)의 흡수를 감소시키고 이의 배설을 증가시킨다(Choi et al., 2014). 여기서 담즙염의 감소는 간에서 콜레스테롤의 담즙산 전환을 증가시켜 체내의 항상성을 유지시키고, 궁극적으로 혈중 콜레스테롤 수치를 낮추게 한다(Choi et al., 2014).
[표 6]
１）+, positive reaction; -, negative reaction
2) Values are mean±SD(n=3)
3) N.D: not determinded
표 6을 살펴보면, BSH 활성 측정을 통해 본 발명에 따른 MKSR 균주가 배양 시 담즙산을 탈결합시키는 것을 확인할 수 있으며, 콜레스테롤을 59.76% 까지 흡수하여 콜레스테롤을 저감시킬 수 있다는 것을 확인할 수 있었다. 반면, 대조군으로서 Rambnosus GG 균주는 배지에서 44.26% 콜레스테롤을 흡수시켰는데, 본 발명에 따른 MKSR 균주와 대비하여 약 15% 이상 낮은 수치이다. 또한, Lee et al.(2011)의 연구에서 plantarum NR74 균주 및 Lact. rhamnosus GG 균주가 배지에서 약 48% 콜레스테롤을 저감시키는 것으로 나타났는데, 본 발명에 따른 MKSR 균주와 대비하여 약 10% 이상 낮은 수치이다.
따라서, 상기 결과를 통해 본원발명에 따른 MKSR 균주는 다른 균주와 대비하여 BSH 활성 효과 및 우수한 콜레스테롤 동화능을 갖는 바, 혈중 내 콜레스테롤을 유의적으로 감소시킬 수 있어 고지혈증 예방 또는 치료 효과를 기대할 수 있다.
실시예 7.
Leuconostoc mesenteroides
MKSR의 용혈성 검사
18시간 동안 30℃에서 배양한 균을 Tryptic soy + 5% Sheep blood(Kisan Bio Co., Korea) 고체 배지에 백금이를 이용하여 4획선 streaking 한 후, 37℃ 배양기에서 배양하였다. Positive control로 Staphylococcus aureus를 이용하였다.
용혈은 적혈구가 파괴되는 정상적인 작용과 적혈구의 유전적인 결함이나 화학물질, 뱀 등의 독액, 미생물이 생성하는 독성물질에 의해서 형성되는 비정상적인 작용이다. 세포내에서 용혈 현상이 일어나면 적혈구의 산소 운반 기능이 없어져 생체 내에 치명적인 결과를 가져온다(윤혜주 외, 2013). 선발된 유산균의 안전성을 증명하기 위해 용혈성 유무를 평가하여 도 6과 같은 결과를 얻었다. 대조군인 S. aureus의 균체 주위에 적혈구가 파괴되어 투명환이 생긴 걸 볼 수 있으며, 본 연구에 사용한 3종류의 유산균 모두 용혈성 검사에서 균체 주위에 적혈구가 파괴되어 생기는 투명환이 나타나지 않아 안전성이 확인되었다(도 6 참조).
Claims (4)
- 기탁번호 KCTC18665P로 기탁된 류코노스톡 메젠테로이드 MKSR(Leuconostoc mesenteroides MKSR) 균주, 이의 배양액 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는, 콜레스테롤 개선용 건강 기능 식품.
- 청구항 1에 있어서, 상기 균주는 BSH(Bile salt hydrolase) 활성 효과 및 콜레스테롤 동화능을 갖는 프로바이오틱 균주인 것인, 콜레스테롤 개선용 건강 기능 식품.
- 기탁번호 KCTC18665P로 기탁된 류코노스톡 메젠테로이드 MKSR(Leuconostoc mesenteroides MKSR) 균주, 이의 배양액 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는, 고지혈증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 청구항 3에 있어서, 상기 균주는 BSH(Bile salt hydrolase) 활성 효과 및 콜레스테롤 동화능을 갖는 프로바이오틱 균주인 것인, 고지혈증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
Priority Applications (2)
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|---|---|---|---|
| KR1020190046715A KR20200123617A (ko) | 2019-04-22 | 2019-04-22 | 류코노스톡 메젠테로이드 mksr 균주를 함유하는 콜레스테롤 개선용 건강 기능 식품, 및 고지혈증 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
| PCT/KR2019/005145 WO2019209086A1 (ko) | 2018-04-27 | 2019-04-29 | 류코노스톡 메젠테로이드 균주 및 이의 용도 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020190046715A KR20200123617A (ko) | 2019-04-22 | 2019-04-22 | 류코노스톡 메젠테로이드 mksr 균주를 함유하는 콜레스테롤 개선용 건강 기능 식품, 및 고지혈증 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20200123617A true KR20200123617A (ko) | 2020-10-30 |
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ID=73048226
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| KR1020190046715A KR20200123617A (ko) | 2018-04-27 | 2019-04-22 | 류코노스톡 메젠테로이드 mksr 균주를 함유하는 콜레스테롤 개선용 건강 기능 식품, 및 고지혈증 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20200123617A (ko) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102337125B1 (ko) * | 2021-07-12 | 2021-12-07 | 재단법인 발효미생물산업진흥원 | 류코노스톡 메센테로이데스 srcm209238 균주를 이용한 생리활성이 증진된 쌀 발효액의 제조방법 및 이에 의해 제조된 쌀 요거트 |
| WO2024177349A1 (ko) * | 2023-02-21 | 2024-08-29 | 주식회사 엠디헬스케어 | 류코노스톡 속 세균 유래 소포를 포함하는 대사질환, 간질환, 또는 근육질환 예방 또는 치료용 조성물 |
-
2019
- 2019-04-22 KR KR1020190046715A patent/KR20200123617A/ko not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Lim et al, 2011, Seo and Lee, 2007 |
| 최황용 등 2012. |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102337125B1 (ko) * | 2021-07-12 | 2021-12-07 | 재단법인 발효미생물산업진흥원 | 류코노스톡 메센테로이데스 srcm209238 균주를 이용한 생리활성이 증진된 쌀 발효액의 제조방법 및 이에 의해 제조된 쌀 요거트 |
| WO2024177349A1 (ko) * | 2023-02-21 | 2024-08-29 | 주식회사 엠디헬스케어 | 류코노스톡 속 세균 유래 소포를 포함하는 대사질환, 간질환, 또는 근육질환 예방 또는 치료용 조성물 |
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