KR102136006B1 - 부분 비만 치료용 조성물 및 이를 포함하는 마이크로니들 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 조성물 및 이를 포함하는 부분 비만 치료용 마이크로니들에서, 본 발명의 조성물은 젤라틴을 포함하고, 체내 지방을 분해하고 체내 지방 생성 및 축적을 억제한다.

Description

부분 비만 치료용 조성물 및 이를 포함하는 마이크로니들 {MICRONEEDLE AND ITS COMPOSITION FOR TREATMENT OF PARTIAL OBESITY}
본 발명은 비만 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 비만 치료용 조성물과 이를 포함하는 부분 비만 치료용 마이크로니들에 관한 것이다.
부분 비만은 주로 팔이나 옆구리, 그리고 허벅지 등과 같은 국소 부위에 발생하는 비만으로서, 셀룰라이트(cellulite)를 예로 들 수 있다. 미용에 관심이 많은 현대의 여성들에게 이를 치료하기 위한 방법에 대한 관심도가 증가하고 있다. 현재 시행되고 있는 주요 부분 비만의 치료 방법으로는 선택한 부위의 지방에 직접적으로 지방을 분해하는 약물과 혈액 순환을 원활하게 하는 약물을 투여하여 지방을 분해시키는 주사용법과 지방흡입과 같이 체내의 지방을 직접적으로 뽑아내는 수술적인 용법을 비롯하여 고주파 치료와 같은 여러 특수치료 장비 등을 이용하는 방법이 사용되고 있지만 이러한 치료방법들은 비용적인 측면에서 부담감을 줄 수 있으며, 고통이나 흉터 등과 같은 부작용이 많은 단점이 있다. 또한, 단발적인 효과만을 볼 수 있다는 점에서 한계가 있다.
기존의 부분 비만 치료 방법의 문제점을 개선하기 위해 마이크로니들로 피부에 작은 구멍을 만들고 약물을 도포하는 방법이 사용되기도 하지만, 약물의 흡수율이 낮아 효과적인 지방분해효과를 보여주지는 못하는 한계가 있다. 때문에, 이를 해결할 수 있고, 비만 치료 효과가 우수한 비만 치료용 마이크로니들에 대한 연구가 더 필요한 실정이다.
본 발명의 일 목적은 체내에 주입되어 비만을 치료할 수 있는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 조성물을 포함하는 부분 비만 치료용 마이크로니들을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 목적을 위한 조성물은 젤라틴, 히알루론산(HA), 키토산, 콜라겐 또는 콘드로이틴황산염(chondroitin sulfate)에서 선택된 하나 이상을 유효성분으로 포함하고, 체내 지방을 분해하고 체내 지방 생성 및 축적을 억제한다.
일 실시예에서, 상기 조성물은 피하 주사용 조성물 또는 마이크로니들 제조용 조성물일 수 있다.
본 발명의 다른 목적을 위한 부분 비만 치료용 마이크로니들은 상기 조성물 중 어느 하나를 포함하고, 체내에서 지방을 분해하고 지방 생성 및 축적을 억제한다.
일 실시예에서, 상기 마이크로니들을 피부에 적용 시, 상기 마이크로니들은 팁 부분이 피부 각질층 이하의 피부에 위치하고, 상기 팁 부분은 젤라틴, 히알루론산(HA), 키토산, 콜라겐 또는 콘드로이틴황산염(chondroitin sulfate)에서 선택된 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 조성물을 포함하여 상기 피부 각질층 이하의 피부에서 분해되어, 상기 마이크로니들이 위치하는 영역 주위의 지방을 국소적으로 분해하고 지방 생성 및 축적을 억제할 수 있다.
본 발명의 조성물 및 이를 포함하는 부분 비만 치료용 마이크로니들에 따르면, 본 발명의 조성물은 젤라틴, 히알루론산(HA), 키토산, 콜라겐 또는 콘드로이틴황산염(chondroitin sulfate)에서 선택된 하나 이상을 유효성분으로 포함하여, 본 발명의 조성물이 체내에 주입되면 체내에서 지방을 분해할 수 있고, 지방 생성 및 축적을 억제할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물로 형성된 마이크로니들은 피부에 적용 시, 체액을 흡수함으로써 상기 조성물을 체내로 방출하여, 우수한 효율로 본 발명의 마이크로니들이 침습한 영역 주변부의 지방을 분해하고, 지방 생성 및 축적을 억제할 수 있어, 국소적으로 비만을 치료할 수 있다.
도 1은 본 발명의 마이크로니들을 설명하기 위한 도면이다.
도 2는 본 발명의 젤라틴, 가교형 젤라틴(genipin crosslinked gelatin, Gelpin) 및 히알루론산(HA)을 각각 유효성분으로 포함하는 조성물의 지방 생성 억제 효과를 설명하기 위한 도면이다.
도 3는 본 발명의 젤라틴, 가교형 젤라틴(genipin crosslinked gelatin, Gelpin) 및 히알루론산(HA)을 각각 유효성분으로 포함하는 조성물의 지방 분해 효과를 설명하기 위한 도면이다.
도 4는 본 발명의 젤라틴을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용한 피하 주사용 주사제의 복부 지방 축적 억제 효과를 설명하기 위한 도면으로, 도 4A는 체중 변화를 나타낸 도면이고, 도 4B는 복부 지방 조직의 중량의 변화를 나타낸 도면이다.
도 5는 본 발명의 젤라틴을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용한 피하 주사용 주사제의 지방 조직 내 지방 축적률 감소 및 복부 지방 조직의 분포를 설명하기 위한 도면으로, 도 5A는 현미경으로 촬영한 지방 세포의 사진이고, 도 5B는 마이크로-CT로 촬영한 지방 세포를 나타낸 도면이다.
도 6은 본 발명의 젤라틴을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용한 피하 주사용 주사제의 간 내 지방 축적 억제 효과를 설명하기 위한 도면으로, 도 6A는 현미경으로 촬영한 간 조직들의 도면이고, 도 6B는 혈청 생화학적 분석을 통한 혈중 총콜레스테롤, 중성지방, HDL(high density lipoprotein) 콜레스테롤, LDL(low density lipoprotein) 콜레스테롤의 함량을 나타낸 도면이다.
도 7은 본 발명의 히알루론산을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용한 마이크로니들의 지방 생성 억제 효과를 in vitro 수준에서 설명하기 위한 도면으로, 도 7A는 지방 합성 효소인 FASN의 mRNA 발현 수준을 설명하기 위한 도면이고, 도 7B 및 도 7C는 각각 지방전구세포 전사 인자(proadipogenic transcription factor)인 SREBP-1c 및 PPARG의 mRNA 발현 수준을 설명하기 위한 도면이며, 도 7D는 FASN, SREBP-1c, 및 PPARG의 단백질 발현 수준을 설명하기 위한 도면이다.
도 8은 본 발명의 히알루론산을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용한 마이크로니들의 지방 분해 효과를 설명하기 위한 도면이다.
도 9는 본 발명의 히알루론산을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용한 마이크로니들의 피하 지방 축적 억제 효과를 설명하기 위한 도면으로, 도 9A는 상기 마이크로니들을 부착한 쥐들의 체중 변화를 나타낸 도면이고, 도 9B는 상기 마이크로니들을 부착한 쥐들의 피하 지방 조직의 중량의 변화를 설명하기 위한 도면이다.
도 10은 본 발명의 히알루론산을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용한 마이크로니들의 지방 조직 내 지방 축적률을 설명하기 위한 도면으로, 도 10A는 현미경으로 촬영한 지방 세포들의 도면이고, 도 10B는 계산된 지방 축적률을 설명하기 위한 도면이다.
도 11은 본 발명의 히알루론산을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용한 마이크로니들의 지방 조직 내 지방대사 관련 유전자에 대한 항비만적 영향을 설명하기 위한 도면으로, 도 11A는 상기 마이크로니들에 따른 FASN 발현을 설명하기 위한 도면이고, 도 11B는 상기 마이크로니들에 따른 SREPB-1c 발현을 설명하기 위한 도면이며, 도 11C는 상기 마이크로니들에 따른 PPARG 발현을 설명하기 위한 도면이다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명의 실시예에 대해 상세히 설명한다. 본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 본문에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시 예를 설명하기 위해 사용된 것으로서 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
본 발명의 부분 비만 치료용 조성물은 체내에 주입 시 체내 지방을 분해하고, 체내 지방 생성 및 축적을 억제하기 위해, 히알루론산(HA), 키토산, 콜라겐 또는 콘드로이틴황산염(chondroitin sulfate)에서 선택된 하나 이상을 유효성분으로 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 조성물은 피하 주사용 조성물 또는 마이크로니들 제조용 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 조성물을 주사제로 제제화하기 위하여, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결 건조 제제, 외용제 등을 사용할 수 있으며, 상기 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 조성물을 주사제로 제제화하는 경우, 본 발명의 부분 비만 치료용 조성물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고 이를 앰플(ampoule) 또는 바이알(vial)의 단위 투여용으로 제제화할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 조성물의 유효량, 유효 투여량은 상기 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간 및/또는 투여 경로 등에 의해 다양해질 수 있으며, 상기 조성물의 투여로 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 투여 대상이 되는 개체의 종류, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 질병의 증세나 정도, 성별, 식이, 배설, 해당 개체에 동시 또는 이시에 함께 사용되는 약물 기타 조성물의 성분 등을 비롯한 여러 인자 및 의약 분야에서 잘 알려진 유사 인자에 따라 다양해질 수 있으며, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 상기 조성물은 성인 기준 1일에 1 mg 내지 1 g의 용량으로, 바람직하게는 30 mg 내지 120 mg의 용량으로 1회 내지 수회 투여할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 조성물의 투여는 하루에 1회 투여될 수 있고, 수회에 나누어 투여될 수도 있다. 본 발명의 상기 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양으로 투여할 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 조성물의 투여 경로 및 투여 방식은 각각 독립적일 수 있으며, 목적하는 해당 부위에 상기 조성물이 도달할 수 있는 한, 특별한 제한 없이 임의의 투여 경로 및 투여 방식에 따를 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 조성물의 투여 방법으로는, 정맥 내 투여, 복강 내 투여, 근육 내 투여, 경피 투여 또는 피하 투여 등을 이용할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, 상기 조성물은 비만 또는 과체중과 관련된 질명을 예방, 개선 또는 치료하기 위하여 추가적으로 호르몬 치료, 약물 치료 등의 다양한 방법들과 병용하여 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 마이크로니들은 본 발명의 히알루론산(HA), 키토산, 콜라겐 또는 콘드로이틴황산염(chondroitin sulfate)에서 선택된 하나 이상을 포함하는 유효성분으로 조성물을 포함할 수 있다.
본 발명에 사용된 용어 ‘마이크로니들’이란, 미세한 크기의 마이크로 구조체인 바늘을 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 마이크로니들은 마이크로니들 단독일 수 있고, 이와 달리, 상기 마이크로니들이 배치되는 평평한 면인 패치층을 더 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 패치층은 상기 마이크로니들을 피부에 적용 시, 피부 내로 삽입되지 않고, 피부 표면과 접촉하고 부착되는 면을 의미할 수 있다. 상기 패치층은 탄성, 유연성을 나타낼 수 있고 이에 따라, 굴곡진 피부 표면에 맞춰 형태가 변형될 수 있다. 상기 마이크로니들은 패치층에 단독 또는 하나 이상이 배치될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 마이크로니들의 길이는 피부에 적용 시, 피부 각질층 이하에 위치하도록 피부 각질층의 두께 이상일 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 마이크로니들의 피부 적용에 의한 부분 비만 치료를 도 1을 참조하여 설명하기로 한다.
도 1은 본 발명의 마이크로니들을 설명하기 위한 도면으로, 본 발명의 마이크로니들의 젤라틴 방출을 설명할 수 있다.
도 1을 참조하면, 상기 마이크로니들이 피부에 침입 시, 상기 마이크로니들의 뾰족한 끝 즉, 팁 부분(첨단부)은 피부 각질층 이하에 위치하게 된다. 이때, 상기 마이크로니들의 팁 부분은 상기 젤라틴을 포함하는 조성물을 포함하고 있어, 체액에 의해 팽윤하고 분해되며, 이에 따라, 상기 젤라틴을 포함하는 조성물을 피부 각질층 이하의 피부 조직에 방출할 수 있다. 때문에, 체내에서 상기 마이크로니들이 위치하는 영역의 주위는 상기 마이크로니들이 분해되어 방출된 젤라틴에 의해 지방이 분해되거나, 지방 생성 및 축적이 억제될 수 있다. 즉, 본 발명의 마이크로니들은 상기 마이크로니들이 적용되는 부분의 지방을 국소적으로 분해할 수 있고, 지방 생성 및 축적을 억제할 수 있다. 따라서 본 발명의 마이크로니들을 피부에 적용하여, 상기 마이크로니들이 적용된 피부의 부분 비만을 치료할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명의 부분 비만 치료용 조성물 및 이를 포함하는 마이크로니들의 항비만 효과를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다. 아울러, 이하에서 사용된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 Sigma사로부터 구입하여 사용한 것이다.
실시예 1. 지방 생성 억제 효과 확인
본 발명의 조성물의 부분 비만 치료 효과를 확인하기 위해, 젤라틴, 가교형 젤라틴(genipin crosslinked gelatin, 이하 Gelpin) 및 히알루론산(HA)을 각각 유효성분으로 포함하는 조성물을 제조하고, 이를 이용하여 항비만 활성을 평가하였다. 참고로, 상기 실시예 1에서 "Vehicle"은 대조군으로서 보통의 분화된 지방세포를 나타내며,"Gelatin"은 젤라틴, "HA"는 히알루론산을 나타내었다, 또한, 항비만 활성은 상기의 조성물로 쥐(rat)의 지방조직으로부터 추출하여 인공적으로 분화된 지방 세포에 처리하였을 때, 지방합성 인자의 감소를 확인하였으며, 그 결과를 도 2에 나타냈었다.
도 2를 참조하면, 젤라틴, 히알루론산(HA)을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물로 처리한 후, Vehicle(대조군)과 비교하였을 때, 지방합성에 관련한 인자들이 현저히 감소한 것을 확인 할 수 있다.
실시예 2. 지방 분해 효과 확인
상기 실시예 1에 이용된 젤라틴, 가교형 젤라틴(genipin crosslinked gelatin, 이하 Gelpin) 및 히알루론산(HA)을 각각 유효성분으로 조성물로 마이크로니들 패치를 만든 다음, 비만 쥐 목 뒷부분의 피부에 패치를 부착한 뒤 조직학적 방법으로 지방합성율을 조사하였으며, 그 결과를 도 3에 나타내었다. 참고로, Gelpin을 유효성분으로 포함하는 조성물에서 Genipin의 농도는 마이크로니들 패치에서 니들 부분에만 포함된 젤라틴 양을 기준으로 0.25%(Gelpin 0.25X), 1%(Gelpin 1X)로 하였다.
도 3을 참조하면, Gelpin 1X, 젤라틴 및 히알루론산(HA)을 유효성분으로 포함하는 조성물로 처리한 마이크로니들 패치를 Vehicle(대조군)과 비교하여 지방합성율이 현저히 감소한 것을 확인할 수 있다.
따라서 상기 결과로부터 젤라틴, Gelpin 1X 또는 히알루론산(HA)을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물이 효과적으로 항비만 활성을 나타냄을 의미한다.
실시예 3. 주사제의 항비만 활성 효과 확인
1. 복부 지방 축적 억제 효과 확인
젤라틴을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물을 이용하여 복강 주사용 주사제를 제조하고, 이의 항비만 활성을 확인하였다. 체중이 약 170 g인 6주령의 Sprague-Dawley계 수컷 쥐를 각각 6주 동안 일반사료(NC)와 고지방사료(HFD)를 급여한 후, 복부지방 축적 억제 및 분해 효과를 확인하기 위해, 복강 주사를 통해 쥐들의 복강 내로 각각 10 mg/kg, 100 mg/kg 그리고 150 mg/kg의 농도로 젤라틴을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 젤라틴 조성물로 이루어진 주사제를 5주 동안 투여하였고, 쥐들의 체중변화와 복부 지방 조직의 중량 변화를 확인하였으며, 그 결과를 도 4에 나타낸다.
도 4A는 참조하면, 쥐(rat)들의 체중은 고지방식(HFD)이 쥐의 체중 변화를 나타낸 Vehicle(대조군)과 비교하였을 때, 본 발명의 젤라틴을 유효성분으로 포함하는 조성물을 주입한 경우에 다소 감소한 것을 확인할 수 있다. 또한, 본 발명의 젤라틴을 유효성분으로 포함하는 조성물의 젤라틴 농도에 의존적으로 체중이 감소하는 경향을 나타내는 것을 볼 수 있다.
도 4B를 참조하면, 고지방식(HFD)이 쥐의 복부 지방 조직의 중량과 비교하여 본 발명의 젤라틴을 유효성분으로 포함하는 조성물을 복강주사를 통해서 투여함에 따라 복부 지방 조직의 중량 감소가 나타나는 것을 확인할 수 있고, 특히, 젤라틴을 10, 100 및 150 mg/kg의 농도로 투여한 고지방식(HFD)이 쥐의 복부 지방 조직에서 농도 의존적으로 복부 지방 조직의 중량이 감소함을 확인할 수 있다.
2. 복부 지방 세포 크기 감소 효과 확인
젤라틴을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물을 이용하여 복강 주사용 주사제를 제조하고, 이의 복부 지방 세포 크기 감소 효과를 확인하기 위해, 적출한 지방 조직에서의 조직학적 변화들을 확인하였다. 지방 조직은 파라핀으로 고정하였고, H&E로 염색하였다. 그 다음, 염색된 지방 세포들의 이미지들을 광학 현미경을 이용하여 분석하였다. 또한, 본 발명의 젤라틴을 유효성분으로 포함하는 조성물의 복강주사에 대해 보다 직접적인 효과를 확인하기 위해, 마이크로-CT를 이용하여 복부 지방 조직의 분포를 확인하였으며, 그 결과를 도 5 나타낸다.
참고로, 도 5A에서 a는 일반사료를 급여한 일반적인 쥐의 복부지방을 나타내고, b는 고지방사료를 급여한 고지방식이 쥐의 복부지방을 나타내며, c는 젤라틴을 10 mg/kg의 농도로 투여한 경우의 고지방식이 쥐의 복부지방을 나타내고, d는 젤라틴을 100 mg/kg의 농도로 투여한 경우의 고지방식이 쥐의 복부지방을 나타내며, e는 젤라틴을 150 mg/kg의 농도로 투여한 경우의 고지방식이 쥐의 복부지방을 나타낸다. 또한, 도 5B에서 a는 일반사료를 급여한 보통의 쥐를 나타내고, b는 고지방사료를 급여한 고지방식이 쥐를 나타내며, c는 젤라틴을 10 mg/kg의 농도로 투여한 경우를 나타내고, d는 젤라틴을 100 mg/kg의 농도로 투여한 경우를 나타내며, e는 젤라틴을 150 mg/kg의 농도로 투여한 경우를 나타낸다.
도 5A를 참조하면, 고지방식(HFD)이 쥐의 지방 세포인 Vehicle(대조군)은 일반적인 쥐(NC)의 지방 세포 보다 지방 세포의 크기가 큰 것을 확인할 수 있고, Vehicle(대조군)과 비교하여 고지방식(HFD)이 쥐에서 본 발명의 젤라틴을 유효성분으로 포함하는 조성물의 복강주사가 지방 세포의 크기를 감소시키는 것을 확인할 수 있다. 특히, 젤라틴을 100, 150 mg/kg의 농도로 투여한 경우, 고지방식(HFD)이 쥐의 지방 세포를 일반적인 쥐(NC)의 수준까지 지방 세포의 크기를 감소시킬 수 있음을 확인할 수 있다.
도 5B를 참조하면, 복부 지방 조직의 영역들이 젤라틴을 100 및 150 mg/kg의 농도로 투여한 경우에서 다른 군보다 감소된 것을 확인할 수 있다.
상기 결과로 부터, 젤라틴을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물이 주사제로 이용될 경우 효과적으로 복부 지방 세포의 크기를 감소시킬 수 있고, 지방 조직을 양을 감소시킬 수 있음을 확인할 수 있다.
3. 간 내 지방 축적 억제 효과 확인
젤라틴을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물을 이용하여 복강 주사용 주사제를 제조하고, 이의 간 내 지방 축적 억제 효과를 확인하기 위해, 간 조직에서의 조직학적 변화들을 확인하였다. 젤라틴을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물에 의한 혈중 지질 농도(lipid profile)의 변화를 확인하기 위해 채혈한 혈액에서 혈청을 분리하여 생화학적 분석에 사용하였다. 본 발명의 젤라틴을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용한 주사제를 복강주사하고 고지방식(HFD)이 쥐에서 간 조직 내 지방 축적 정도를 Oil Red O 염색법으로 확인하였으며, 고지방식(HFD)이 쥐에서 혈중 지질 농도의 함량을 확인하였고, 이 결과를 도 6에 나타내었다.
참고로, 도 6A에서 a는 일반사료를 급여한 보통의 쥐를 나타내고, b는 고지방사료를 급여한 고지방식(HFD)이 쥐를 나타내며, c는 젤라틴을 10 mg/kg의 농도로 투여한 경우를 나타내고, d는 젤라틴을 100 mg/kg의 농도로 투여한 경우를 나타내며, e는 젤라틴을 150 mg/kg의 농도로 투여한 경우를 나타낸다.
도 6A를 참조하면, 고지방식(HFD, b)이 쥐인 b군의 간 내 지방이 축적되는 지방 간 양상은 일반적인 쥐(a)의 간 조직보다 증가되는 것을 확인할 수 있으며, 이는 간 조직 내 지방 소립 (lipid droplet)이 축적되는 것으로 확인할 수 있다. 고지방식(HFD)이 쥐에서 본 발명의 젤라틴을 유효성분으로 포함하는 조성물의 복강주사가 간 조직에 축적된 지질의 양을 감소시키는 것을 확인할 수 있다. 특히, 젤라틴을 100 및 150 mg/kg의 농도로 투여한 경우, 고지방식(HFD)이 쥐의 간 조직에 축적된 지질의 양을 현저히 감소시킬 수 있음을 확인할 수 있다.
도 6B를 참조하면, 총 콜레스테롤의 함량은 고지방식(HFD) 쥐인 Vehicle(대조군)에 비해 젤라틴을 100 및 150 mg/kg의 농도로 투여한 경우, 유의적으로 감소하는 것을 확인할 수 있다. 특히, 젤라틴을 150 mg/kg의 농도로 투여한 경우, 고지방식(HFD) 쥐인 Vehicle(대조군)에 비해 LDL 콜레스테롤의 함량을 크게 감소시키는 효과가 있음을 확인하였다.
상기 결과로부터, 젤라틴을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물을 이용한 주사제가 효과적으로 간 조직에 축적된 지질의 양을 감소시킬 수 있으며, 혈중 총콜레스테롤 및 LDL 콜레스테롤 함량을 감소시킴으로써 항비만 효능이 있음을 확인할 수 있다.
실시예 4. 마이크로니들의 항비만 활성 효과 확인
1. 지방 생성 억제 효과 확인
히알루론산을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물을 이용하여 마이크로니들을 제작하고, 이를 이용하여 항비만 활성 효과를 확인하였다. 항비만 활성은 체중이 약 170 g인 6주령의 Sprague-Dawley계 수컷 쥐의 지방조직으로부터 추출하여 인공적으로 분화된 지방 세포를 히알루론산을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물을 포함하는 마이크로니들로 처리하였을 때, 분화된 지방 세포들에서 지방 생성 및 지방 세포 생성 관련 유전자들의 mRNA 및 단백질 발현 수준을 확인하였다. 이때, 히알루론산을 유효성분으로 포함하는 조성물에서 히알루론산의 농도는 조성물 대비 히알루론산 양을 0.1mg/ml (0.1X)로 하였고, 그 결과를 도 7에 나타내었다. 참고로, 도 7에서 "Con"은 대조군으로서 보통의 지방전구세포를 나타내고, "DIM"은 지방전구세포를 지방세포로 분화시키기 위해 첨가한 물질들로서 덱사메서손(Dexamethasone) 10μM, 인슐린(Insulin) 5μg/ml 및 IBMX (이소-부틸-메틸-크산틴, iso-butyl-methyl-xanthine) 0.5mM를 나타내며, "Vehicle"은 대조군으로서 보통의 분화된 지방세포를 나타내며, "HA"는 히알루론산을 나타낸다.
도 7A를 참조하면, 히알루론산을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물을 포함하는 마이크로니들의 경우, 지방합성 효소인 FASN의 mRNA 발현 수준이 현저히 감소한 것을 확인할 수 있다. 특히, vehicle과 비교하여 현저히 낮은 발현 정도를 나타내는 것을 확인할 수 있으며, 이것은 히알루론산이 전사 수준에서 지방합성 효소의 발현을 감소시켜, 효과적인 항비만 활성을 나타낼 수 있음을 의미한다.
도 7B를 참조하면, 지방 세포 분화 조절에 관련된 지방전구세포 전사 인자인 SREBP-1c의 mRNA 발현 수준이 히알루론산을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물을 포함하는 마이크로니들로 처리하는 경우 감소하는 것을 확인할 수 있다. 또한, Vehicle과 비교하여 mRNA 발현을 현저하게 감소시켰으며, 미분화된 지방전구세포와 유사한 수치까지 감소시킴을 확인할 수 있다.
도 7C를 참조하면, 다른 지방 세포 분화 조절에 관련된 지방전구세포 전사 인자이자, 지방세포 분화의 특이적 마커인 PPARG의 mRNA 발현 수준이 히알루론산을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물을 포함하는 마이크로니들로 처리하는 경우, 발현 수준이 현저하게 감소하였고, 미분화된 지방전구세포와 유사한 수치까지 감소시킴을 확인할 수 있다.
도 7D를 참조하면, 번역 수준에서 이들 유전자들의 조절을 확인하기 위해, FASN, SREBP-1c 및 PPARG의 단백질 발현 수준을 히알루론산을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물을 포함하는 마이크로니들의 존재 및 부재(Vehicle)에서 웨스턴 블랏(western blot) 분석으로 조사한 결과, 도 7A 내지 도 7C에서 설명한 바와 같이, 히알루론산을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물을 포함하는 마이크로니들로 처리한 후 mRNA 발현 수준이 감소한 것과 일치하는 결과를 나타냄을 확인할 수 있다.
상기 결과로부터, 히알루론산을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물을 포함하는 마이크로니들에 의해, 지방 합성 효소, 지방 세포 전구 세포 전사인자인 FASN, SREBP-1c 및 PPARG의 전사 및 번역 수준에서 조절되어 mRNA, 단백질의 발현이 감소하였음을 확인할 수 있다. 이것은 히알루론산을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물을 포함하는 마이크로니들이 효과적으로 항비만 활성을 나타냄을 의미한다.
2. 지방 분해 효과 확인
히알루론산을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물을 이용하여 마이크로니들을 제작하고, 이를 이용하여 지방 분해 효과를 확인하였다. 체중이 약 170 g인 Sprague-Dawley계 수컷 쥐의 지방 조직으로부터 분리한 성숙한 지방 세포를 총 조성물 대비 히알루론산의 양이 (0.1mg/ml)0.1X, (1mg/ml)1X 및 (2mg/ml)2X인 다양한 농도의 히알루론산을 유효성분으로 포함하는 조성물에서 24시간 동안 배양하였고, 그 결과를 도 8에 나타내었다. 참고로, 다양한 농도의 히알루론산을 유효성분으로 포함하는 조성물 처리 후의 글리세롤 농도를 나타내었으며, "Con"은 대조군으로서, 보통의 지방세포를 나타내고, "ISO 1μM"은 지방분해를 촉진하는 β-수용체에 특이적으로 작용하는 약물인 이소프로테레놀(isoproterenol) 1μM을 투여한 경우를 나타내며, "HA"는 히알루론산을 나타낸다.
도 8을 참조하면, 대조군 세포들과 비교하였을 때, 히알루론산을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물을 이용하여 마이크로니들의 0.1X, 1X 및 2X 농도에서 글리세롤의 농도의 변화는 나타나지 않았다.
상기 결과로부터, 히알루론산을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물을 이용하여 마이크로니들이 분자생물학적 분석에서는 지방합성 및 지방분화를 억제할 수 있으나, 지방분해에는 큰 영향을 미치지 않는다는 것을 확인할 수 있다.
3. 피하 지방 축적 억제 효과 확인
히알루론산을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물을 이용하여 마이크로니들을 제작하고, 이를 이용하여 피하 지방 축적 억제 효과를 확인하였다. 상기 마이크로니들을 2일 동안 쥐의 피부에 부착하고, 상기 마이크로니들을 부착 2일 후, 쥐들의 체중 변화와 피하 지방 조직의 중량 변화를 확인하였으며, 그 결과를 도 9에 나타낸다.
도 9A를 참조하면, 쥐들의 체중은 모든 마이크로니들에서 크게 변화하지 않았음을 확인할 수 있다.
도 9B를 참조하면, 본 발명의 상기 마이크로니들에서 피하 지방 조직의 중량이 감소하는 경향이 나타났고, 본 발명의 실시예에 따른 히알루론산을 유효성분으로 포함하는 마이크로니들이 고지방식이 쥐의 피하 지방 조직에서, 피하 지방 조직의 중량을 일반적인 쥐의 피하 지방 조직의 수준 이하로 감소시킬 수 있음을 확인할 수 있다.
4. 지방 세포 크기 감소 효과 확인
히알루론산을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물을 이용하여 마이크로니들을 제작하고, 이를 이용하여 지방 세포 크기 감소 효과를 확인하기 위해 지방 조직에서의 조직학적 변화들을 확인하였다. 지방 조직은 파라핀으로 고정하였고, H&E로 염색하였다. 그 다음, 염색된 지방 세포들의 이미지들을 광학 현미경을 촬영하였고, 다이아그램(diagram)에서 세포들의 수를 측정하였다. 지방 축적율(fat deposition rate)은 제한된 영역에서 지방 세포들의 수에 근거하여 계산하였다. 그 결과를 도 10에 나타내었다.
참고로, 도 10A에서 a는 일반사료를 급여한 일반적인 쥐의 지방 세포를 나타내고, b는 고지방사료를 급여한 고지방식이 쥐의 지방 세포를 나타내며, c는 히알루론산 마이크로니들을 적용한 경우의 고지방식이 쥐의 지방 세포를 나타낸다. 또한, 도 10B에서 "NC"는 일반사료를 급여한 보통의 쥐를 나타내고, "HFD"는 고지방사료를 급여한 고지방식이 쥐를 나타낸다. "Vehicle"은 대조군으로서 고지방식이 쥐를 나타내고, "HA"는 히알루론산을 나타낸다.
도 10A를 참조하면, 고지방식이 쥐의 지방 세포(b)는 일반적인 쥐의 지방 세포(a) 보다 지방 세포의 크기가 큰 것을 확인할 수 있고, 고지방식이 쥐에서 본 발명의 마이크로니들이 지방 세포의 크기를 감소시키는 것을 확인할 수 있다. 히알루론산을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물을 이용한 마이크로니들의 경우 고지방식이 쥐의 지방 세포를 일반적인 쥐의 수준까지 지방 세포의 크기를 감소시킬 수 있음을 확인할 수 있다.
도 10B를 참조하면, 지방 축적률 역시, 지방 세포 크기를 비교한 조직학적 분석과 일치하는 결과를 나타냄을 확인할 수 있다.
상기 결과로부터, 본 발명에 따른 마이크로니들이 효과적으로 지방 세포의 크기를 감소시킬 수 있고, 지방 축적률 역시 감소시킬 수 있음을 확인할 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 마이크로니들이 항비만 특성을 나타냄을 확인할 수 있다.
5. 지방 조직의 전사 조절자의 발현 효과 확인
히알루론산을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물을 이용하여 마이크로니들을 제작하고, 이를 이용하여 지방 조직의 전사 조절자의 발현에 대한 영향을 확인하였다.
도 11A를 참조하면, 상기 마이크로니들이 지방 합성 효소인 FASN의 발현을 피하 지방 조직에서 감소시켰음을 확인할 수 있다.
도 11B를 참조하면, 피하 지방 조직에서 SREBP-1c 발현의 조절은 상기 마이크로니들로 처리 후 상당히 감소되어, 일반적인 쥐의 발현 수준 보다 낮은 수치를 나타냄을 확인할 수 있다.
도 11C를 참조하면, PPARG의 경우, 본 발명의 상기 마이크로니들이 모두 PPARG의 발현을 감소시키는 경향을 확인할 수 있다.
따라서, 히알루론산을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물을 이용하여 마이크로니들이 전사 수준에서 지방 조직 전사 인자들의 발현을 조절할 수 있음을 확인할 수 있다. 즉, 비만한 쥐의 지방 조직 전사 인자의 발현을 감소시킴으로써, 일반적인 보통의 쥐와 유사한 수준까지 조절할 수 있음을 확인할 수 있고, 이것은 본 발명의 마이크로니들이 비만을 치료할 수 있음을 의미한다.
상기 도면들을 참고하여 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물 및 마이크로니들은 지방 세포, 지방 조직의 전사 및 번역 수준에서 항비만 활성을 나타낼 수 있고, 성숙한 지방 세포, 지방 조직에서 지방 분해 및 지방 축정 억제 등을 통해, 비만을 치료할 수 있음을 확인할 수 있다. 또한, 본 발명의 마이크로니들은 마이크로니들이 적용된 부분에서 서방성 방출됨으로써, 장기간 효과적으로 부분 비만을 치료할 수 있음을 확인할 수 있다.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허 청구 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

Claims (4)

  1. 체내 지방을 분해하고 체내 지방 생성 및 축적을 억제하기 위해,
    히알루론산(HA)을 유효성분으로 포함하는 피하 주사용 또는 마이크로 니들용 부분 비만 치료용 조성물로서,
    상기 조성물의 피하 내 주입된 주변부의 지방 세포 크기를 감소시키는 부분 비만 치료용 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항의 조성물을 유효성분으로 포함하고, 체내에서 지방을 분해하고 지방 생성 및 축적을 억제하는 것을 특징으로 하는 부분 비만 치료용 마이크로니들.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 마이크로니들의 길이는 피부 각질층 두께 이상인 것을 특징으로 하는 부분 비만 치료용 마이크로니들.
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