KR102081071B1 - 안정화된 무정형의 아고멜라틴, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 - Google Patents

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미쉘 린치
세실 푸아리에
필리페 르텔리에
진-마누엘 핀
잉 루오
한빈 샨
유후이 센
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르 라보레또레 쎄르비에르
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Abstract

본 발명은 안정화된 무정형의 하기 화학식 (I)의 화합물 및 의약에 관한 것이다:

Description

안정화된 무정형의 아고멜라틴, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 {STABILISED AMORPHOUS FORM OF AGOMELATINE, A PROCESS FOR ITS PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING IT}
본 발명은 안정화된 무정형의 하기 화학식 (I)의 아고멜라틴 또는 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드, 이의 제조 방법 및 또한, 이를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다:
Figure 112015035218021-pct00001
.
아고멜라틴 또는 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드는 유용한 약물학적 특성을 갖는다.
실제로, 이는 한편으로는 멜라토닌계의 수용체의 효능제이며, 다른 한편으로는 5-HT2C 수용체의 길항제인 이중 특징을 갖는다. 이러한 특성은 아고멜라틴에 중추신경계에서의 활성을 부여하며, 더욱 특히, 주요 우울증, 계절정동장애, 수면 장애, 심혈관 병리, 소화계 병리, 시차로 인한 불면증 및 피로, 식욕 장애 및 비만의 치료에서의 활성을 부여한다.
아고멜라틴, 이의 결정질형, 이의 복합물, 이의 공-결정, 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염, 이의 제법 및 치료법에서 이의 용도는 특허 출원 EP0447285, WO2005/077887, WO2007/015003, WO2007/015002, WO2007/015004, WO2010/097052, WO2010/102554, CN101955440, WO2011/050742, CN102050756, WO2011/006387, WO2011/075943, CN101774937, WO2011/006387, CN101870662 및 CN102030673에 기재되어 있다.
게다가, 아고멜라틴은 매우 낮은 생체이용율을 가져 결과적으로, 큰 개체간 변동성을 갖는다는 단점을 갖는 활성 성분이다. 이러한 낮은 생체이용율은 부분적으로 물중의 아고멜라틴의 용해성과 관련되며, 이는 25℃에서 0.15 mg/ml 미만이다.
본 화합물의 약제학적 가치 및 이의 불량한 생체이용율의 관점에서, 무정형의 고체 화합물은 이들의 상응하는 결정질 형태보다 더욱 우수한 용해 특성을 갖는 것으로 공지되어 있으므로 무정형이 가능한 전략으로 여겨진다.
본 출원인은 주사 열량 분석 또는 DSC ("시차 주사 열량측정")에 의해 유리 전이 온도가 -6℃로 측정된 무정형 상태를 가짐을 발견하였다. 상기 온도를 초과하면, 활성 성분은 결정질 형태로 전이를 겪게된다. 따라서, 주위 온도에서 무정형 상태의 아고멜라틴을 보존하는 것이 가능하지 않다.
따라서, 제기된 기술적 문제점은 특히, 관례적인 조건하에서의 안정성 및 저장 측면에서 약제학적 산업에서의 이의 용도와 양립가능한 제형 중의 무정형 아고멜라틴을 이용가능하게 하는 것이다.
당업자에게 공지된 해결책은 분자를 둘러싸는 고체 매트릭스에서 활성 성분의 분산물을 형성시키는 것으로 구성되며, 이들이 결정 격자를 형성하는 것을 방지한다. 활성 성분을 매트릭스 내에서 더욱 희석시킬 수 록, 무정형이 더 많이 형성된다. 결과는 무정형 활성 성분을 함유하는 정제 크기가 매트릭스를 사용하여 실질적으로 증가되며, 이는 이를 삼켜야 하는 환자에 있어서 주요 단점을 이루게 된다. 따라서, 또 다른 도전은 활성 성분의 이점을 제공하기 위해 사용되는 매트릭스의 양을 최소화시키면서, 여전히 결정 격자가 형성되는 것을 방지하는데 있다.
통상적으로 "호스트-게스트" 형의 복합물을 형성하는데 사용되는 사이클로덱스트린 또는 트레할로스 중의 아고멜라틴을 사용하여 평가가 수행되었으나, 시간에 걸쳐 안정한 방식으로 추구하는 형태의 복합물을 수득하는 것은 불가능하였다.
이제 본 출원인은 재현가능하고 산업적으로 실현가능한 방식으로 무정형 아고멜라틴의 안정한 제형을 수득하는 것이 가능함을 발견하였다. 이러한 새로운 안정화된 형태는 약제 산업에서 이의 사용을 예상할 수 있게 해준다. 게다가, 높은 활성 성분 함량을 허용하여, 환자에 의해 취해지는 것에 전적으로 필적하는 최종 크기의 제형을 유도한다.
따라서, 본 발명은 안정화된 무정형의 아고멜라틴에 관한 것이다. "안정화된"에 있어서, 이는 무정형의 아고멜라틴이 적어도 1주 동안 변성 저장 조건의 온도 및 습도로 처리되는 경우 보존되는 것으로 이해된다. 본 발명에 따른 변성 조건의 온도 및 습도는 평균적으로 예를 들어, 40℃/75% RH (상대 습도), 30℃/65% RH, 50℃, 70℃ 등등일 것이다.
더욱 특히, 본 발명은 유기 폴리머 내의 아고멜라틴의 고체 분산물로 구성되며, 아고멜라틴은 분산물의 적어도 30 중량%를 나타내는 것으로 이해된다. 선택된 유기 폴리머에 따라, 아고멜라틴의 이러한 중량%를 증가시키는 것이 가능하다. 아고멜라틴의 중량%가 30 내지 50%이며, 더욱 바람직하게는, 30 내지 40% 인 고체 분산물이 바람직하다. 놀랍게도, 이러한 높은 활성 성분 함량에도, 무정형의 아고멜라틴이 시간에 걸쳐 안정한 방식으로 보존된다. 게다가, 활성 성분의 무정형화와 관례상 예측될 수 있는 용해 속도의 개선 이외에, 수득된 아고멜라틴의 용해도 또한 결정질 아고멜라틴에 대해 측정된 용해도를 훨씬 초과하여 매우 증가하며, 이는 적어도 세배이며, 어떤 경우에는, 8 인수의 배수가 된다. 본 분야의 많은 문헌이 안정한 고체 분산물을 설계함으로써 활성 성분의 생약제학적 성능 (용해도, 용해 속도)에서의 개선에 대해 기술하고 있으나 이는 20% 미만의 활성 성분이 부하되기 때문에, 상기 결과는 매우 놀라운 것이다 (Lin et al., International Journal of Pharmaceutics, 1996, 127, 261-272).
놀랍게도, 활성 성분 용해도의 증가는 적어도 4 시간 동안 유지된다.
본 발명에 사용되는 폴리머는 더욱 특히, 메타크릴산 화합물 또는 비닐 또는 셀룰로스 폴리머에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명에 따라 사용된 폴리머는 폴리메타크릴레이트, 또는 메타크릴산 및 아크릴 또는 메타크릴 에스테르의 완전하게 중합된 코폴리머에 상응하는 메타크릴산의 코폴리머에 관한 것이다. 이러한 폴리메타크릴레이트는 관례적으로 Eudragit®으로서 언급되며, 분말 또는 과립 형태로 존재할 수 있다. 판매되는 다양한 Eudragit® 제품중, 본 발명의 상황에서 바람직하게는 사용되는 것은 Eudragit® L 제품, 더욱 특히, Eudragit® L100 및 L100-55, 또는 Eudragit® EPO이다. 이러한 폴리머는 아고멜라틴의 모든 부하 범위 (아고멜라틴의 중량%)에 특히 적합하다.
본 발명에 따른 비닐 폴리머는 더욱 특히, 폴리비닐 에스테르 예컨대, 예를 들어, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트; 호모- 또는 코-폴리머 폴리비닐피롤리돈 기반 예컨대, Povidone (Povidone® K30, Plasdone® S630), Kollidon VA64 또는 또한, Soluplus®에 관한 것이다. Povidone은 50 중량% 미만의 아고멜라틴을 부하하는데 사용될 것이다.
본 발명에 따라 사용된 셀룰로스 화합물중에서, 셀룰로스 에테르 또는 에스테르 예컨대, HPMC, 및 더욱 특히, HPMC 아세틸 석시네이트가 언급될 수 있다.
본 발명은 또한, 폴리머 내에 고함량의 무정형 아고멜라틴을 갖는 안정한 제형을 수득하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 공정에 따르면, 임의의 공정에 의해 수득되며 임의의 결정질 형태, 복합물, 공-결정 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 존재하는 화학식 (I)의 화합물을 선택된 폴리머와 하나 이상의 용매중에서 혼합하여 구성분이 완전히 용해되게 하고, 이어서 용매 전체를 감압하에 증발 제거한다.
본 발명에 따른 용매는 아고멜라틴 및 선택된 폴리머를 용해시킬 수 있는 것들이다; 극성 또는 비극성 용매 예컨대, 아세톤, 알콜 및 더욱 특히, 메탄올 및 에탄올, 물, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 이러한 용매의 혼합물이 선호될 것이다. 용해는 구성분 용해가 완료될 때까지 주위 온도에서 교반함으로써 또는 혼합물을 가열함으로써 수행된다. 용매의 증발 제거는 용매의 증발이 완료될 때까지 감압하에 주위 온도에서 또는 가열에 의해 수행된다.
폴리머내에 고함량의 무정형의 아고멜라틴을 갖는 안정한 제형을 제조하기 위한 방법의 이로운 구체예는 임의의 공정에 의해 수득되며 임의의 결정질 형태, 복합물, 공-결정, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 존재하는 화학식 (I)의 화합물을 선택된 폴리머와 혼합하고 사전-블렌딩시키고, 이어서 이러한 혼합물을 스크류 피치 및 온도가 혼합물의 점도에 따라 선택되는 압출기로 유입시켜 압출물을 수득하고, 이어서 이를 요망되는 크기로 절단하고, 이어서 선택적으로 분쇄하는 것으로 이루어진다.
바람직하게는, 스크류 회전은 50 내지 200 rpm, 더욱 특히, 75 내지 150 rpm으로 수행될 것이다.
선택된 압출 온도는 구성분의 생성 혼합물의 점도의 함수일 것이며, 90℃ 내지 200℃ (90℃ 및 200℃ 포함)일 것이다.
본 발명에 따른 안정화된 무정형의 아고멜라틴을 수득하는 방법에서, 임의의 공정에 의해 수득되며 임의의 결정질 형태, 복합물, 공-결정, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 존재하는 화학식 (I)의 화합물이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 방법에서, 아고멜라틴 부하는 30 중량% 또는 그 초과이며, 더욱 특히 30 내지 50 중량%, 바람직하게는 30% 내지 40%로 변화된다.
이렇게 수득된 안정화된 무정형은 멜라토닌계 질환 치료에 유용하며, 중추신경계 및 미세순환에 실질적인 활성을 나타내어, 스트레스, 수면 장애, 불안, 주요 우울증, 계절정동장애, 양극성 장애, 범불안장애, 심혈관 병리, 소화계 병리, 시차로 인한 불면증 및 피로, 정신분열병, 공황 발작, 중증 우울병, 식욕 장애, 비만, 불면증, 통증, 정신병성 장애, 간질, 당뇨, 파킨슨병, 노인성 치매, 정상적 또는 병리학적 노화와 관련된 다양한 장애, 편두통, 기억 상실, 알츠하이머병, 및 또한, 뇌순환 장애의 치료에서 이의 유용성을 확립가능하게 한다. 또 다른 활성 분야에서, 치료에서 무정형의 아고멜라틴이 성기능 장애에 이용될 수 있으며, 배란 억제 및 면역조절 특성을 가지며, 암 치료에 잠재적으로 이용될 수 있는 것으로 보인다.
안정화된 무정형의 아고멜라틴은 바람직하게는, 주요 우울증, 계절정동장애, 양극성 장애, 범불안장애, 수면 장애, 심혈관 병리, 소화계 병리, 시차로 인한 불면증 및 피로, 식욕 장애 및 비만을 치료하는데 이용될 것이다.
안정화된 무정형의 아고멜라틴 수득은 일관되고 재현가능한 조성의 약제 제형의 제조를 가능하게 한다는 이점을 가지며, 이는 시간에 걸쳐 탁월한 안정성을 갖는다.
따라서, 본 발명에 따르면, 고함량의 무정형의 아고멜라틴을 갖는 고형 약제 조성물을 수득하는 것이 가능하며, 이는 특히 경구, 구강, 설하, 안구, 직장, 질 또는 비경구 경로에 의해 투여가능하다.
이러한 약제 조성물은 패키징 이외의 임의의 다른 처리 작업 없이 폴리머내의 아고멜라틴의 고체 분산물로 제조될 수 있다. 그러나, 상기 약제 조성물은 요망에 따라 캡슐로의 충전 또는 압착을 위해 분쇄 또는 과립화 과정으로 처리될 수 있거나 코팅 처리될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 또한, 예를 들어, 결합제, 붕해제, 붕괴제, 윤활제, 희석제, 항산화제, 방향제, 착색제, 보존제, 감미제 및 항-부착제의 군으로부터 선택된 약물학적으로 허용되는 부형제를 선택적으로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약제 조성물중에서, 정제 또는 당제, 과립, 설하 정제, 캡슐, 로젠지, 좌약, 크림, 연고, 피부 젤, 주사용 제조물, 음용 현탁액 및 츄잉 검이 더욱 특히 언급될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약제 조성물은 제형의 총 중량에 대해 적어도 25 중량%의 아고멜라틴을 함유한다.
유용한 투여량은 질병의 속성 및 중증도, 투여 경로, 환자의 성별 및 연령에 따라 변화될 수 있다. 투여량은 1회 이상의 투여로 1일당 0.1mg 내지 1g의 아고멜라틴으로 변화된다.
도 1: 다양한 안정도 조건하에서 기록된 실시예 10의 X-선 회절도 (40℃ 75% RH에서 1주, 40℃/75% RH에서 1주 이어서, 50℃에서 1주, 70℃에서 1주)
도 2: 다양한 안정도 조건하에서 기록된 실시예 11의 X-선 회절도 (40℃ 75% RH에서 1주, 40℃/75% RH에서 1주 이어서, 50℃에서 1주, 70℃에서 1주)
도 3: 다양한 안정도 조건하에서 기록된 실시예 12의 X-선 회절도 (40℃ 75% RH에서 1주, 40℃/75% RH에서 1주 이어서, 50℃에서 1주, 70℃에서 1주)
도 4: 다양한 안정도 조건하에서 기록된 실시예 19의 X-선 회절도 (40℃ 75% RH에서 1주, 40℃/75% RH에서 1주 이어서, 50℃에서 1주, 70℃에서 1주)
도 5: 다양한 안정도 조건하에서 기록된 실시예 28의 X-선 회절도 (40℃ 75% RH에서 1주, 40℃/75% RH에서 1주 이어서, 50℃에서 1주, 70℃에서 1주)
도 6: 다양한 안정도 조건하에서 3개월 말에 기록된 실시예 39의 X-선 회절도 (25℃/60% RH의 개방 또는 밀봉 플라스크, 30℃/65% RH의 개방 또는 밀봉 플라스크, 50℃의 개방 플라스크)
도 7: 다양한 안정도 조건하에서 3개월 말기에 기록된 실시예 40의 X-선 회절도 (25℃/60% RH의 개방 또는 밀봉 플라스크, 30℃/65% RH의 개방 또는 밀봉 플라스크, 50℃의 개방 플라스크)
하기 실시예는 본 발명을 설명하는 것이며 어떤 방식으로든 이를 제한하지 않는다.
A. 용해-증발에 의해 안정화된 무정형의 아고멜라틴을 수득하기 위한 일반적 절차
아고멜라틴 및 선택된 폴리머를 3ml의 용매(들)와 함께 10-ml 바이알에 첨가하였다. 용해가 완료될 때까지 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하고 균질한 용액을 수득하였다. 용매(들)를 감압하에 40℃에서 30분 동안 증발 제거하였다. 수득된 잔류물을 주위 온도 (20℃)에서 밤새 (12 시간) 진공하에 최종 건조시켜 안정화된 무정형의 아고멜라틴을 수득하였다. 각각의 시험을 위해, 무정형의 안정도를 40℃와 75% RH, 40℃와 75% RH 이어서 50℃, 및 또한, 70℃의 변성 조건하에서 평가하였다.
생성된 다양한 실시예 및 수득된 결과는 하기 표에 제시하였다:
실시예 아고멜라틴 중량% 폴리머 용매 변성 조건하에서의 안정도
40℃, 75%RH에서 1주 40℃, 75%RH에서 1주 이어서, 50℃에서 1주 70℃에서 1주
1 30 Eudragit L100-55 아세톤
무정형
무정형
무정형
2 EtOH
3 아세톤 /EtOH
70/30
4 35 아세톤
무정형
무정형
무정형
5 EtOH
6 아세톤 /EtOH
70/30
7 40 아세톤
무정형
무정형
무정형
8 EtOH
9 아세톤 /EtOH
70/30
10 50 아세톤 무정형 무정형 무정형
11 EtOH
12 아세톤 /EtOH
70/30
13 30 Kollidon VA 64 아세톤
무정형
무정형
무정형
14 EtOH
15 아세톤 /EtOH
70/30
16 35 아세톤
무정형
무정형
무정형
17 EtOH
18 아세톤 /EtOH
70/30
19 40 아세톤
무정형
무정형
무정형
20 EtOH
21 아세톤 /EtOH
70/30
22 30 Soluplus 아세톤
무정형
무정형
무정형
23 EtOH
24 아세톤 /EtOH
70/30
25 35 아세톤
무정형
무정형
무정형
26 EtOH
27 아세톤 /EtOH
70/30
28 40 아세톤
무정형
무정형
무정형
29 EtOH
30 아세톤 /EtOH
70/30
예를 들어, 다양한 안정도 조건 (40℃ 75% RH에서 1주, 40℃/75% RH에서 1주 이어서, 50℃에서 1주, 70℃에서 1주)에서 기록된 실시예 10, 11, 12, 19 및 28의 X-선 회절도를 각각 도 1, 도 2, 도 3, 도 4, 및 도 5에 제시하였다.
B. 압출에 의해 안정화된 무정형의 아고멜라틴을 수득하는 일반적 공정
아고멜라틴 및 폴리머를 10분 동안 Turbula-형 혼합기에서 사전-블렌딩시켰다. 수득된 혼합물을 HAAKE Minilab II Microcompounder 타입 (ThermoFisher)의 원뿔형 회전자 압출기 (직경 5/14mm)에 수동으로 첨가하였다. 압출 속도는 100 rpm이었다.
수득된 무정형의 안정도는 다양한 온도 및 상대 습도 조건하에서 평가하였다: 25℃/60% RH의 개방 또는 밀봉 플라스크, 30℃/65% RH의 개방 또는 밀봉 플라스크, 50℃의 개방 플라스크.
하기 표에 제시된 모든 실시예는 적어도 6주 초과의 안정성을 지닌다.
실시예 아고멜라틴 중량% 폴리머 압출 온도
31 30
Eudragit L100
190℃
32 40
33 50
34 30
Eudragit L100-55
150℃
35 40
36 50
37 30 HPMC 아세틸 숙시네이트 135℃
38 30 Plasdone S630 110℃
39 30 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 150℃
40 40
41 30 Povidone K30 140℃
예를 들어, 다양한 안정도 조건 (25℃/60% RH의 개방 또는 밀봉 플라스크, 30℃/65% RH의 개방 또는 밀봉 플라스크, 50℃의 개방 플라스크)에서 3개월 말에 기록된 실시예 39 및 40의 X-선 회절도를 각각 도 6 및 도 7에 제시하였다.
C. 용해도
수득된 제형의 용해도 연구를 700 rpm의 교반 속도에서 4시간의 기간에 걸쳐 25℃의 pH 6.8 완충제 용액에서 Crystal16® 타입 장치를 사용하여 수행하였다. 다양한 농도를 평가하고, 불용성 입자의 존재를 혼탁 검출에 의해 모니터링하였다. 기준으로서, 이러한 조건하의 아고멜라틴의 용해도는 0.14 mg/ml이다.
수득된 결과는 하기 표에 제시하였으며, 이는 i) 관찰된 최대 용해도 및 이러한 최대 용해도가 관찰되는 시간, ii) 4시간째에 관찰된 용해도를 제시한다.
실시예 t 분에 관찰된 최대 용해도 (mg/ml) 4시간에서의 용해도 (mg/ml)
14 5분에서 > 0.9 > 0.59
20 6분에서 > 0.9 > 0.42
31 5분에서 > 1.5 > 1.20
32 45분에서 > 1.2 > 0.46
33 10분에서 > 1.1 > 0.52
34 5분에서 > 0.67 > 0.24
35 5분에서 > 0.9 > 0.40
36 10분에서 > 0.76 > 0.33
37 5분에서 > 0.79 > 0.32
38 5분에서 > 0.34 > 0.34
39 5분에서 > 0.64 > 0.43
40 5분에서 > 0.53 > 0.29
41 5분에서 > 0.73 > 0.37
수득된 결과는 최대 용해도의 실질적인 증가를 보여주었다. 중요한 점은 이러한 용해도가 시간에 걸쳐 지속적으로 증가한다는 점이다: 4시간째에서, 결과는 적어도 1.7 내지 8.5 범위의 인수의 배수가 되며, 이는 활성 성분이 재침전되기 전에 흡수되는 시간을 제공한다.
D. 약제 조성물
실시예 42
각각 25mg의 아고멜라틴을 함유하는 1000개 캡슐의 제조를 위한 공식:
아고멜라틴..............................25 g
Eudragit L100-55........................25 g
압출물은 실시예 36에 따라 제조하고, 이어서 최소-매트릭스로 절단하고 크기 1 캡슐로 유입시켰다.
실시예 43
각각 25mg의 아고멜라틴을 함유하는 1000개 캡슐의 제조를 위한 공식:
아고멜라틴..............................25 g
Plasdone S630...........................58 g
압출물은 실시예 38에 따라 제조하고, 이어서 최소-매트릭스로 절단하고 크기 1 캡슐로 유입시켰다.
실시예 44
각각 25mg의 아고멜라틴을 함유하는 1000개 정제의 제조를 위한 공식:
실시예 36 압출물 ...............................50g
옥수수 전분.....................................10g
락토스..........................................20g
마그네슘 스테아레이트...........................0.5g
실리카..........................................0.25g
하이드록시프로필셀룰로스........................2.25g

Claims (26)

  1. 하기 화학식 (I)의 안정화된 무정형의 아고멜라틴으로서,
    Figure 112019079117043-pct00002

    아고멜라틴이 유드라지트 L100 (Eudragit L100), 유드라지트 L100-55, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 콜리돈 VA64 (Kollidon VA64), 솔루플러스 (Soluplus) 및 HPMC 아세틸 숙시네이트로 구성된 군으로부터 선택된 매트릭스 내에 분산되어 있고,
    아고멜라틴의 중량%가 30% 또는 그 초과인, 안정화된 무정형의 아고멜라틴.
  2. 제1항에 있어서, 사용되는 아고멜라틴의 중량%가 30% 내지 50%임을 특징으로 하는, 안정화된 무정형의 아고멜라틴.
  3. 제1항에 있어서, 사용되는 아고멜라틴의 중량%가 30% 내지 40%임을 특징으로 하는, 안정화된 무정형의 아고멜라틴.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따른 안정화된 무정형의 아고멜라틴을 수득하는 방법으로서, 임의의 공정에 의해 수득되며 임의의 결정질 형태, 복합물(complex), 공-결정, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 존재하는 화학식 (I)의 화합물을 선택된 폴리머와 하나 이상의 용매중에서 혼합하여 구성 성분의 완전한 용해가 수득되도록 하고, 이어서 용매 전체를 감압하에 증발 제거함을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따른 안정화된 무정형의 아고멜라틴을 수득하는 방법으로서, 임의의 공정에 의해 수득되며 임의의 결정질 형태, 복합물, 공-결정, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 존재하는 화학식 (I)의 화합물을 선택된 폴리머와 혼합하고 사전 블렌딩한 후, 스크류 피치 및 온도가 혼합물 점도에 따라 선택된 압출기로 유입시켜 압출물을 수득하고, 이어서 이를 요망되는 크기로 절단하고, 이어서 선택적으로 분쇄함을 특징으로 하는 방법.
  6. 활성 성분으로서 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따른 안정화된 무정형의 아고멜라틴을 단독으로 또는 하나 이상의 불활성이며 비독성인 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 포함하는 약제 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 제형의 전체 중량에 대하여 아고멜라틴의 중량%가 25% 또는 그 초과임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 멜라토닌계 질환을 치료하기 위한 의약 제조에 사용하기 위한 약제 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 수면 장애, 스트레스, 불안, 계절정동장애 또는 주요 우울증, 심혈관 병리, 소화계 병리, 시차로 인한 불면증 및 피로, 정신분열병, 공황 발작, 중증 우울병, 식욕 장애, 비만, 불면증, 통증, 정신병성 장애, 간질, 당뇨, 파킨슨병, 노인성 치매, 정상적 또는 병리학적 노화와 관련된 다양한 장애, 편두통, 기억 상실, 알츠하이머병, 뇌순환 장애의 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한, 및 또한 성기능 장애에 사용하기 위한, 및 배란 억제제 및 면역조절제로서 사용하기 위한, 및 암의 치료에 사용하기 위한 약제 조성물.
  10. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 멜라토닌계 질환 치료를 위한 안정화된 무정형의 아고멜라틴.
  11. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 수면 장애, 스트레스, 불안, 계절정동장애 또는 주요 우울증, 심혈관 병리, 소화계 병리, 시차로 인한 불면증 및 피로, 정신분열병, 공황 발작, 중증 우울병, 식욕 장애, 비만, 불면증, 통증, 정신병성 장애, 간질, 당뇨, 파킨슨병, 노인성 치매, 정상적 또는 병리학적 노화와 관련된 다양한 장애, 편두통, 기억 상실, 알츠하이머병, 뇌순환 장애를 치료하기 위한, 및 또한 성기능 장애에서, 및 배란 억제제 및 면역조절제로서, 및 암을 치료하기 위한 안정화된 무정형의 아고멜라틴.
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