KR101940042B1 - 곰보배추 및 홍삼으로 구성된 조합 추출물을 유효성분으로 함유하는 호흡기염증 질환의 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents

곰보배추 및 홍삼으로 구성된 조합 추출물을 유효성분으로 함유하는 호흡기염증 질환의 예방 및 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 곰보배추 및 홍삼으로 구성된 조합 추출물을 유효성분으로 함유하는 호흡기염증 질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조합 추출물을 대상으로 활성산소종 발생 억제 평가 시험( 실험예 1)을 통하여 강력한 활성산소종 억제 효과를 나타냄을 확인하였으며, 류코트리엔(leukotriene) 발생 억제능 평가( 실험예 2) 을 통하여 강력한 류코트리엔(leukotriene) 발생 억제 효과를 나타냄을 확인하였으며, 총 기관지폐포세척액 ( BAL ; bronchoalveolar lavage ) 세포수 측정실험 (실험예 3)을 통하여 강력한 총 BAL 세포수 감소 효과를 나타냄을 확인하였으며, 기관지폐포세척액(BAL fluid)내 백혈구( leukotcyte ) 중 CD11b +/ Gr -1+ 세포비율 측정( 실험예 4) 을 통하여 강력한 CD11b+/Gr-1+ leukocyte의 비율 억제 효과를 나타냄을 확인하였으며, 폐내 시토킨 ( cytokine ) mRNA 발현 수준에 미치는 영향실험 ( 실험예 5)을 통하여 강력한 염증성 사이토카인 및 염증인자 발현 수준 억제 효과를 나타냄을 확인하였으며,기관지폐포세척액 ( BAL fluid)내 염증인자 발현 수준에 미치는 영향실험 ( 실험예 6)을 통하여 강력한 염증성 사이토카인 및 염증인자 발현 수준 억제 효과를 나타냄을 확인하였으며, 폐조직 변화에 미치는 영향실험 (실험 예 7)을 통하여 폐세포 벽이 얇아지고 교원섬유가 감소하는 것을 확인하였으며, 특히, 본원 발명의 조합 추출물을 투여시에 상승적인 기관지염증 억제 또는 치료효과를 나타냄을 확인함으로서 안전하면서 호흡기염증 질환에 대한 강력한 치료효능을 확인함으로서 호흡기염증 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

곰보배추 및 홍삼으로 구성된 조합 추출물을 유효성분으로 함유하는 호흡기염증 질환의 예방 및 치료용 조성물 {A composition comprising an extract of Salvia pleia, and red ginseng, as an active ingredient for preventing or treating respiratory inflammation disease}
본 발명은 곰보배추 및 홍삼으로 구성된 조합 추출물을 유효성분으로 함유하는 호흡기염증 질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
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본 발명은 곰보배추 및 홍삼으로 구성된 조합 추출물을 유효성분으로 함유하는 호흡기염증 질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
일반적으로 염증 반응은 생체의 세포나 조직에 어떠한 기질적 변화를 가져오는 침습이 가해질 때 그 손상부위를 수복 재생하려고 하는 생체의 방어 반응과정이다. 따라서 이러한 일련의 반응에는 국소의 혈관, 체액의 각종 조직세포, 면역관여 세포 등이 포함된다. 최근 분자생물학의 발달과 더불어 염증성 질환이 사이토카인(cytokine)이라는 분자 수준에서의 이해가 시도되고 있으며, 이러한 질환에 영향을 주는 인자들도 하나씩 규명되고 있다.
알러지 반응은 그 반응 형태에 의해 I형, II형, III형 및 IV형의 4 가지 유형으로 분류될 수 있고, 또는 항원에 의한 재감작(感作) 후 발증까지의 시간에 의해서 I형, II형 및 III형 알러지는 즉시형 알러지라고 불리며, IV형 알러지는 지연형 알러지로 분류될 수 있다.
이 중, I형 알러지는 IgE 항체가 관여하는 반응으로서, 아나필락시형 알러지라고 불리우며, 여기에는 기관지 천식, 아토피성 질환(피부염, 장염 등), 화분증 등의 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 음식물 알러지 등이 포함된다.
천식(asthma)이란 여러 가지 자극에 대한 기도의 과민성을 그 특징으로 하는 질환으로 기도의 광범위한 협착에 의해 발생하는 천명(喘鳴), 호흡곤란, 기침 등의 임상 증세들은 자연히 혹은 치료에 의해 가역적으로 호전될 수 있다. 대부분의 천식은 알러지성이며, 만성 기도염증(chronic airway inflammation)과 기도 과민반응성(bronchial hyperresponsiveness)이 특징이다(Minoguchi K and Adachi M. Pathophysiology of asthma. In: Cherniack NS, Altose MD, Homma I, editors. Rehabilitation of the patient with respiratory disease. New York: McGraw-Hill, 1999, pp97-104).
천식은 그 원인에 따라 외인성 천식과 내인성 천식으로 나누어질 수 있다. 외인성 천식의 경우 원인 항원에 노출되었을 때 증상이 나타나는 천식을 말한다. 원인 항원에 대한 피부시험이나 기관지 유발시험이 양성반응을 보이며 발병 연령이 어린 것이 일반적이다. 집 먼지, 진드기가 가장 많은 원인 항원이며, 그밖에 꽃가루, 동물의 상피, 곰팡이 등이 원인 항원으로 작용한다. 내인성 천식의 경우에는 상기도 감염, 운동, 정서불안, 한랭 기후 및 습도의 변화 등이 천식을 유발하거나 악화시키는 경우인데, 성인형 천식에서 흔히 볼 수 있다. 그 외에도 약물에 의해 유발되는 천식, 운동 유발성 천식 및 직업성 천식 등이 있다.
천식은 TH2(T helper 2) 타입 면역세포가 생성하는 인터루킨-4, 5, 13에 의해 염증세포가 증식, 분화 및 활성화되어 기도 및 기도 주변 조직으로 이동, 침윤하기 때문에 만성 염증질환으로도 인식되고 있다(Elias JA, et al., J. Clin. Invest., 111, pp291-297, 2003). 천식을 앓고 있는 환자의 기관지에서 활성화된 호산구, 비만세포, 폐포 대식세포 등의 염증세포는 다양한 염증매개인자들(시스테인 류코트리엔, 프로스타글란딘 등)을 분비하면서 강력한 기관지 수축작용에 관여한다(Maggi E., Immunotechnology, 3, pp233-244, 1998; Pawankar R., Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol., 1, pp3-6, 2001; Barnes PJ, et al., Pharmacol Rev., 50, pp515-596, 1998).
따라서 염증세포 활성화에 관여하는 IL-4, IL-5, IL-13 등 사이토카인 및 면역글로불린 E의 생산과 이들의 작용으로 호산구 등 염증세포에서 분비되는 시스테인 류코트리엔 생합성 등은 염증 및 알러지 반응과 이로 인한 천식을 유발하는 주요 원인이므로 이들의 생산을 억제하기 위한 약물을 개발하고자 많은 연구가 진행되고 있다.
또한, 만성 폐쇄성 폐질환은, 가역적인 기류 폐쇄와 알러지성 기관지 염증 반응을 주된 특징으로 나타내는 천식과는 구분되어서 적합하게 치료되어야 하지만, 현재의 치료법은 단지 증상의 경감을 제공함에 불과하고, 최근 치료법 중 어느 것도 만성 폐쇄성 폐질환의 근본적인 치료 효과를 임상적인 결과로 나타내지 못하고 있다 (Hele DJ, Belvisi MG. 2003. Novel therapies for the treatment of inflammatory airway diseases. Expert Opin Investig Drugs 12: 5-18; Fox JC, Fitzgerald MF. 2009. The role of animal models in the pharmacological evaluation of emerging anti-inflammatory agents for the treatment of COPD. Curr Opin Pharmacol. 9: 231-242)
천식과 COPD는 원칙적으로 상이한 병리기전을 나타내는데, 예를 들어, (1) 염증세포 면에서, 천식은 비만세포(mast cell), 호산구(Eosinophils), CD4+ 세포 (Th2), 대식세포(Macrophages) 등이 주로 작용하는데 반하여, COPD는 호중구(Neutrophils), CD8+ 세포 (Tc) 등이 주로 작용한다는 점에서 상이하며; (2) 염증매개인자 면에서, 천식은 류코트리엔(Leukotriene B), 히스타민(Histamine), IL-4, IL-5, IL-13, 에오탁신(Eotaxin), RANTES, 산화적 스트레스(Oxidative stress) 등이 주로 관여되는데 반하여, COPD는 TNF-alpha, IL-8, GRO-alpha 등이 주로 관여된다는 점에서 상이하며; (3) 염증현상 면에서, 천식은 전체 기도에 작용하여, AHR(기도과민반응 과민), 상피성 쉐딩(Epithelial shedding), 섬유증(Fibrosis), 조직질실상 발전이 없으며(no parenchymal involvement), 점액분비(muscus secretion), 비교적 가역적 기류장애 현상, 기침, 재채기, 호흡곤란(dyspnea)를 주로 어린 시기에 발생하는 데 반하여, COPD는 말초 기도에 작용하여, 상피성 변성(Epithelial metaplasia), 조직질실상 손상 (parenchymal destruction), 비교적 비가역적 기류장애 현상, 만성 기관지염, 폐기종을 주로 성인기에 발생하는 점에서 상이한 점 등의 별개의 병리기전을 갖는 것으로 알려져 있다 (Barnes PJ. 2000. Mechanisms in COPD: differences from asthma. Chest 117: 10S-14S; Seatta M, Turato G, Maestrelli P, Mapp CE, Fabbri LM. 2001. Cellular and structural base of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 163: 1304-1309).
곰보배추는 꿀풀과(Labiatae)에 속하는 배암차즈기(Salvia pleia R. Br.)의 전초로서, 설견초, 청와초, 마마초, 과동청, 수양이 등으로도 불리며 성분으로는 플라보노이드 (flavonoids), 호모플란타기미닌 (homoplantaginin), 히스피둘린 (hispidulin), 에우카포놀린 (eupafolin), 에우카포놀린-7-글루코시드 (eupafolin-7-glucoside) 외에도 페놀성 물질, 정유성분, 사포닌, 등의 성분이 알려져 있다 [정보섭외, 도해향약대사전, 영림사, p862-863, 1998년).
곰보배추(Salvia plebeia R. Br.)의 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 STAT3 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물(한국 공개특허 10-2013-0129868호); 곰보배추(Salvia plebeia) 등의 생약 추출물의 알러지성 또는 비알러지성 피부질환의 치료 및 예방에 유용한 조성물 (한국공개특허 10-2015-0026579호) 등의 선행문헌이 개시된 바가 있다.
인삼은 파낙스 (Panax)속에 속하는 다년생 식물로, 파낙스속 식물은 식물 분류학상 오가피과 (Araliaceae)에 속하는 다년생 숙근초로서 지구상에 십여종이 알려져 있으며, 대표적인 종으로 고려인삼 (Panax ginseng), 화기삼 (Panax quinquefolia), 전칠삼 (삼칠, Panax notoginseng), 죽절삼 (Panax vietnamensis)등이 있다. (고려삼의 이해, 고려인삼학회, p 9, 1995; Advances in Ginseng Research, 고려인삼학회, p 127, 1998) 기타 파낙스속 식물로는 파낙스 엘레가티오르 (Panax elegatior), 파낙스 완지아누스 (Panax wangianus), 파낙스 피핀라티푸스 (Panax bipinratifidus)등이 있다.
예로부터 인삼은 피로회복이나 정력증강에 유효하다고 알려져 있다. 실제로 인삼은 탐색활동의 증가, 자발운동의 감소, 경련 역치의 상승, 기억력 증가, 진통효과 및 항혈소판작용이 있는 것으로 알려져 있으나 (고려삼의 이해, 고려인삼학회, p 9, 1995), 각각의 작용은 그다지 높지 않다.
인삼에 함유된 여러 가지 성분들 가운데, 강한 약리학적 활성을 나타냄으로써 인삼의 약효를 대표할 수 있는 성분은 진세노사이드 (ginsenoside) 라고 명명된 인삼 유래 배당체 사포닌 성분이다. 특히 파낙스속 식물에는 다른 식물과는 달리 담마란 (dammarane) 골격에 1 - 4 개의 당이 결합되어 있는 사포닌을 공통으로 함유하고 있다. 이는 인삼의 이차 대사 산물로서 인삼 특이 성분이며, 그 함량은 약 3 ~ 6% 정도를 차지하는 것으로 알려져 있다. 고려인삼에 함량이 높은 사포닌은 진세노사이드 Rb1, Rb2, Rc, Rd, Rg1, Re 등이다. 이러한 사포닌 성분들은 다양한 약효를 나타내는데 그 구조에 따라 약효의 종류와 강도가 다르다 (고려삼의 이해, 고려인삼학회지, p 9, 1995).
진세노사이드는 열과 압력에 기인한 물리화학적 가공 과정에 의하여 구조적인 변화를 거치게 되며, 이렇게 생성된 새로운 진세노사이드는 보다 미량에서도 강력한 생리활성을 나타낸다. 전통적인 수치생약의 일종인 홍삼은 인삼의 특수한 증숙, 건조과정에 의해 제조되며, 홍삼 중에는 진세노사이드의 구조적 변화에 의해 생성된 인삼에서는 발견되지 않는 홍삼 특이 사포닌을 함유하고 있다. 홍삼의 약효가 인삼보다 강하다고 알려져 있는 것은 열에 의해 새롭게 생성된 홍삼특이사포닌 (red ginseng unique saponins) 에 의한 것이며, 진세노사이드 Rg2, 진세노사이드 Rg3, 진세노사이드 Rg5, 진세노사이드 Rh2, 진세노사이드 Rh3, 진세노사이드 Rh4, 진세노사이드 Rs1, 진세노사이드 Rs2, 진세노사이드 Rs3 등의 종류가 보고되었다.(Bae EA, Han MJ, Shin YW, Kim DH. 2006. Inhibitory effects of Korean red ginseng and its genuine constituents ginsenosides Rg3, Rf, and 꼬2 in mouse passive cutaneous anaphylaxis reaction and contact dermatitis models. Biol. Pharm. Bull. 29: 1862-1867)
인삼(Panax ginseng C.A. Meyer)은 오가피나무과(Araliaceae) 인삼속에 속하는 다년생 초본류로서 한방에서는 그 뿌리를 주로 이용하고 있는 대표적인 약용작물 중의 하나이다. 수확 후 가공 방식에 따라 4-6년 재배하여 수확한 후 가공하지 않은 생삼을 수삼, 4-6년근 수삼을 껍질을 벗겨내고 그대로 햇볕에서 자연 건조하거나 60℃ 이하의 열풍으로 건조시킨 인삼을 백삼, 4-6년근 수삼을 껍질을 벗기지 않은 상태로 증기로 쪄서 건조시킨 인삼을 홍삼으로 각각 구분한다.
본원 발명자들은 익모초 특정 추출물을 유효성분으로 포함하는 호흡기 염증질환의 예방 또는 치료용 조성물(한국공개특허 10-2016-0021037호) 및 측백엽 특정 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 호흡기 염증질환의 예방 또는 치료용 조성물 (한국공개특허 10-2016-0021038호)에 대한 발명들을 지속적으로 수행하여 왔다.
그러나, 상기 문헌의 어디에도 곰보배추 및 홍삼으로 구성된 조합 추출물을 유효성분으로 함유하는 호흡기염증 질환에 대한 치료효과가 개시되거나 교시된 바는 없다.
이에, 본 발명자들은 호흡기염증 질환에 유효한 천연물 자원을 이용한 치료제 개발 및 새로운 조합을 탐색한 결과, 곰보배추 및 홍삼의 조합 추출물을 대상으로 활성산소종 발생 억제 평가 시험( 실험예 1)을 통하여 강력한 활성산소종 억제 효과를 나타냄을 확인하였으며, 류코트리엔 ( leukotriene ) 발생 억제능 평가(실험예 2) 을 통하여 강력한 류코트리엔(leukotriene) 발생 억제 효과를 나타냄을 확인하였으며, 총 기관지폐포세척액 ( BAL ; bronchoalveolar lavage ) 세포수 측정실험 ( 실험예 3)을 통하여 강력한 총 BAL 세포수 감소 효과를 나타냄을 확인하였으며, 기관지폐포세척액(BAL fluid)내 백혈구( leukotcyte ) 중 CD11b+/Gr-1+ 세포비율 측정( 실험예 4) 을 통하여 강력한 CD11b+/Gr-1+ leukocyte의 비율 억제 효과를 나타냄을 확인하였으며, 폐내 시토킨 ( cytokine ) mRNA 발현 수준에 미치는 영향실험 ( 실험예 5)을 통하여 강력한 염증성 사이토카인 및 염증인자 발현 수준 억제 효과를 나타냄을 확인하였으며, 기관지폐포세척액(BAL fluid)내 염증인자 발현 수준에 미치는 영향실험 ( 실험예 6)을 통하여 강력한 염증성 사이토카인 및 염증인자 발현 수준 억제 효과를 나타냄을 확인하였으며, 폐조직 변화에 미치는 영향실험 (실험 예 7)을 통하여 폐세포 벽이 얇아지고 교원섬유가 감소하는 것을 확인하였으며, 특히, 본원 발명의 조합 추출물을 투여시에 상승적인 기관지염증 억제 또는 치료효과를 나타냄을 확인함으로서 안전하면서 호흡기염증 질환에 대한 강력한 치료효능을 확인함으로서 호흡기염증 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
상기의 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 곰보배추 및 홍삼으로 구성된 조합 추출물을 유효성분으로 함유하는 호흡기염증 질환의 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 곰보배추 및 홍삼으로 구성된 조합 추출물을 유효성분으로 함유하는 호흡기염증 질환의 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본원에서 정의되는 곰보배추 및 홍삼으로 구성된 조합은 바람직하게는, 건조 중량 상대 배합비가 1 : 0.01 내지 100(w/w)의 배합 중량부, 바람직하게는, 1 : 0.5 내지 50(w/w)의 배합 중량부, 보다 바람직하게는, 1: 0.1 내지 10(w/w)의 배합 중량부, 보다 더 바람직하게는 1: 0.3 내지 5 (w/w)의 배합 중량부, 가장 바람직하게는 1: 1 내지 3 (w/w)의 배합 중량부인 조합을 포함한다.
본원에서 정의되는 홍삼은 3 내지 8년근 고려인삼 (Panax ginseng), 화기삼 (Panax quinquefolia), 전칠삼 (삼칠, Panax notoginseng), 죽절삼 (Panax vietnamensis), 파낙스 엘레가티오르 (Panax elegatior), 파낙스 완지아누스 (Panax wangianus), 또는 파낙스 피핀라티푸스 (Panax bipinratifidus) 등의 인삼, 바람직하게는 5 내지 7년근 인삼, 바람직하게는 6년근 인삼을 10 내지 60℃, 바람직하게는 상온에서 약 1 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 3시간 동안, 1차로 자연건조시키는 제 1단계; 상기 자연 건조된 인삼을 세척하고 2차로 수분만 제거되도록 자연 건조시키는 제 2단계; 상기 건조된 인삼을 60 내지 120℃, 바람직하게는 80 내지 110℃에서, 약 1 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 12시간, 보다 바람직하게는 1 내지 3시간 동안 1차 증숙하는 제 3단계; 상기 1차 증숙된 인삼을 30 내지 80℃, 바람직하게는 40 내지 70℃에서 약 1 내지 72시간, 바람직하게는 2 내지 48시간, 보다 바람직하게는 4 내지 12시간 동안, 3차 건조시켜 수분함량 40 내지 70%, 바람직하게는, 45 내지 55% 범위의 1차 건조물을 수득하는 제 4단계; 상기 1차 건조물을 공정을 통하여 10 내지 60℃, 바람직하게는 15 내지 35℃에서 약 2일 내지 30일, 바람직하게는 6일내지 20일 동안 자연 건조시켜 수분함량 10 내지 20%, 바람직하게는, 12 내지 17% 범위의 최종 홍삼 건조물을 수득하는 제 5단계 공정을 통하여 수득된 홍삼임을 특징으로 한다.
본원에서 정의되는 추출물은 정제수를 포함한 물, 주정, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매, 바람직하게는 물, 또는 물 및 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 혼합용매, 보다 바람직하게는, 물 또는 10 내지 100% (v/v) 에탄올 또는 주정, 보다 더 바람직하게는 물 또는 20 내지 80% (v/v) 에탄올 또는 주정에 가용한 추출물을 포함한다.
본 발명의 추출물을 유효성분으로 함유하는 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 추출물을 0.1 ~ 50 중량% 포함한다.
본원에서 정의되는 "호흡기염증 질환"이란 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있으며, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"은 상기 추출물을 포함하는 조성물의 투여로 염증, 알러지 또는 천식을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
또한, 본 발명에서 사용되는 용어 "치료"는, 상기 추출물을 포함하는 조성물의 투여로 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
예를 들어, 본 발명의 홍삼은 3 내지 8년근 인삼, 바람직하게는 5 내지 7년근 인삼, 바람직하게는 6년근 인삼을 10 내지 60℃, 바람직하게는 상온에서 약 1 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 3시간 동안, 1차로 자연건조시키는 제 1단계; 상기 자연 건조된 인삼을 세척하고 2차로 수분만 제거되도록 자연 건조시키는 제 2단계; 상기 건조된 인삼을 60 내지 120℃, 바람직하게는 80 내지 110℃에서, 약 1 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 12시간, 보다 바람직하게는 1 내지 3시간 동안 1차 증숙하는 제 3단계; 상기 1차 증숙된 인삼을 30 내지 80℃, 바람직하게는 40 내지 70℃에서 약 1 내지 72시간, 바람직하게는 2 내지 48시간, 보다 바람직하게는 4 내지 12시간 동안, 3차 건조시켜 수분함량 40 내지 70%, 바람직하게는, 45 내지 55% 범위의 1차 건조물을 수득하는 제 4단계; 상기 1차 건조물을 공정을 통하여 10 내지 60℃, 바람직하게는 15 내지 35℃에서 약 2일 내지 30일, 바람직하게는 6일내지 20일 동안 자연 건조시켜 수분함량 10 내지 20%, 바람직하게는, 12 내지 17% 범위의 최종 홍삼 건조물을 수득하는 제 5단계 공정을 통하여 본 발명의 홍삼 건조분말을 수득가능하다.
또한 본 발명의 조합 추출물은 하기와 같이 제조될 수 있다.
건조된 곰보배추 및 상기 홍삼을 각각 세척 및 세절 후 건조된 재료 중량 대비 1 내지 20배, 바람직하게는, 약 4 내지 8 배 부피의 정제수를 포함한 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 등의 탄소수 1 내지 4의 저급알코올, 주정 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매, 바람직하게는 물 및 에탄올 혼합용매를 수회 섞은 다음에 30 내지 150℃, 바람직하게는 80 내지 120℃에서 1시간 내지 48시간, 바람직하게는 8시간 내지 14시간 동안 초음파 추출법, 열수 추출법, 상온 추출법 또는 환류추출법, 바람직하게는 환류 추출법을 약 1 내지 20회, 바람직하게는 2 내지 10회 반복 수행하는 제 1단계; 상기 1단계에서 얻은 추출액을 여과, 감압 농축, 및 건조하여 얻는 개개 추출물을 수득하는 제 2단계; 제 2단계의 개개 건조 추출물 분말을 건조 중량 상대 배합비가 1 : 0.01 내지 100(w/w)의 배합 중량부, 바람직하게는, 1 : 0.5 내지 50(w/w)의 배합 중량부, 보다 바람직하게는, 1: 0.1 내지 10(w/w)의 배합 중량부, 보다 더 바람직하게는 1: 0.3 내지 5 (w/w)의 배합 중량부, 가장 바람직하게는 1: 1 내지 3 (w/w)로 배합하여 제 3단계 공정을 통하여 본 발명의 조합 추출물을 얻을 수 있다.
본 발명의 추출물을 유효성분으로 함유하는 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 추출물을 0.1 ~ 50 중량% 포함한다.
상기한 제조방법으로 제조한 조합 추출물을 대상으로 본 발명에 따른 조합 추출물을 대상으로 활성산소종 발생 억제 평가 시험( 실험예 1)을 통하여 강력한 활성산소종 억제 효과를 나타냄을 확인하였으며, 류코트리엔 (leukotriene) 발생 억제능 평가( 실험예 2) 을 통하여 강력한 류코트리엔(leukotriene) 발생 억제 효과를 나타냄을 확인하였으며, 총 기관지폐포세척액 ( BAL ; bronchoalveolar lavage ) 세포수 측정실험 ( 실험예 3)을 통하여 강력한 총 BAL 세포수 감소 효과를 나타냄을 확인하였으며, 기관지폐포세척액(BAL fluid)내 백혈구( leukotcyte ) 중 CD11b +/ Gr -1+ 세포비율 측정( 실험예 4) 을 통하여 강력한 CD11b+/Gr-1+ leukocyte의 비율 억제 효과를 나타냄을 확인하였으며, 폐내 시토킨 ( cytokine ) mRNA 발현 수준에 미치는 영향실험 ( 실험예 5)을 통하여 강력한 염증성 사이토카인 및 염증인자 발현 수준 억제 효과를 나타냄을 확인하였으며, 기관지폐포세척액(BAL fluid)내 염증인자 발현 수준에 미치는 영향실험 ( 실험예 6)을 통하여 강력한 염증성 사이토카인 및 염증인자 발현 수준 억제 효과를 나타냄을 확인하였으며, 폐조직 변화에 미치는 영향실험 (실험 예 7)을 통하여 폐세포 벽이 얇아지고 교원섬유가 감소하는 것을 확인하였으며, 특히, 본원 발명의 조합 추출물을 투여시에 상승적인 기관지염증 억제 또는 치료효과를 나타냄을 확인함으로서 안전하면서 호흡기염증 질환에 대한 강력한 치료효능을 확인함으로서 호흡기염증 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 제조방법으로 수득된 곰보배추 및 홍삼으로 구성된 조합 추출물을 유효성분으로 함유하는 호흡기염증 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물 및 건강기능식품을 제공한다.
또한, 곰보배추 및 홍삼은 오랫동안 식용되거나 생약으로 사용되어 오던 약재로서 본 발명의 추출물 역시 독성 및 부작용 등의 문제가 없다.
본 발명의 약학 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 추출물을 0.1 내지 50 중량 %로 포함한다.
본 발명의 추출물을 포함하는 약학조성물은, 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록 시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 추출물을 포함하는 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상세하게는, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제 및 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스 (sucrose), 락토오스 (lactose) 및 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다.
또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트 및 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물 및 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 및 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리 에틸렌 글리콜 및 올리브 오일과 같은 식물성 기름 및 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지 및 글리 세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 추출물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 추출물은 (0.0001~100) mg/kg으로, 바람직하게는 (0.001~100) mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 조성물에서 본 발명의 추출물은 전체 조성물 총 중량에 대하여 (0.0001~50) 중량%의 함량으로 배합될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 및 뇌혈관내 (intracere broventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 곰보배추 및 홍삼으로 구성된 조합 추출물을 유효성분으로 함유하는 호흡기염증 질환의 예방 및 개선용 건강기능 식품을 제공한다.
본원에서 정의되는 "건강기능식품"은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 건강기능식품은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 추출물을 0.01 내지 95%, 바람직하게는 1 내지 80% 중량백분율로 포함한다.
또한, 본 발명의 질환의 예방 또는 개선을 위한 목적으로 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 환제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 약학 투여형태 또는 티백제, 침출차, 건강 음료 등의 형태인 건강기능식품으로 제조 및 가공이 가능하다.
또한, 본 발명은 곰보배추 및 홍삼으로 구성된 조합 추출물을 유효성분으로 함유하는 호흡기염증 질환의 예방 및 개선용 건강보조식품 또는 식품첨가물을 제공한다.
또한 상기 건강기능식품은 식품첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, "식품첨가물"로서의 적합여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품 안정청에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 "식품첨가물공전"에 수재된 품목으로 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품, 감색소, 감초추출물, 결정셀롤로오스, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합 제제류들을 들 수 있다.
본 발명의 추출물이 포함된 기능성 식품으로는 빵, 떡류, 건과류, 캔디류, 초콜릿류, 츄잉껌, 쨈류와 같은 과자류 아이스크림류, 빙과류, 아이스크림 분말류와 같은 아이스크림 제품류 우유류, 저지방 우유류, 유당분해우유, 가공유류, 산양유, 발효유류, 버터유류, 농축유류, 유크림류, 버터유, 자연치즈, 가공치즈, 분유류, 유청류와 같은 유가공품류 식육가공품, 알가공품, 햄버거와 같은 식육제품류 어묵, 햄, 소세지, 베이컨 등의 어육가공품과 같은 어육제품류 라면류, 건면류, 생면류, 유탕면류, 호화건먼류, 개량숙면류, 냉동면류, 파스타류와 같은 면류 과실음료, 채소류음료, 탄산음료, 두유류, 요구르트 등의 유산균음료, 혼합음료와 같은 음료 간장, 된장, 고추장, 춘장, 청국장, 혼합장, 식초, 소스류, 토마토케첩, 카레, 드레싱과 같은 조미식품 마가린, 쇼트닝 및 피자를 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 추출물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, (예를 들어, 포도당, 과당 등); 디사카라이드, (예를 들어 말토스, 슈크로스 등); 및 폴리사카라이드, (예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등)과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 mL 당 일반적으로 약 (1~20) g, 바람직하게는 약 (5~12) g이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명의 추출물은 목적 질환의 예방 효과를 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 추출물의 양은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 mL를 기준으로 0.02 내지 5 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.
상기 건강기능식품을 제조하는 과정에서 음료를 포함한 식품에 첨가되는 본 발명에 따른 추출물은 필요에 따라 그 함량을 적절히 가감할 수 있다.
본 발명에 따른 조합 추출물을 대상으로 활성산소종 발생 억제 평가 시험( 실험예 1)을 통하여 강력한 활성산소종 억제 효과를 나타냄을 확인하였으며, 류코트리엔 ( leukotriene ) 발생 억제능 평가( 실험예 2) 을 통하여 강력한 류코트리엔(leukotriene) 발생 억제 효과를 나타냄을 확인하였으며, 총 기관지폐포세척액 ( BAL ; bronchoalveolar lavage ) 세포수 측정실험 ( 실험예 3)을 통하여 강력한 총 BAL 세포수 감소 효과를 나타냄을 확인하였으며, 기관지폐포세척액(BAL fluid)내 백혈구( leukotcyte ) 중 CD11b +/ Gr -1+ 세포비율 측정(실험예 4) 을 통하여 강력한 CD11b+/Gr-1+ leukocyte의 비율 억제 효과를 나타냄을 확인하였으며, 폐내 시토 킨(cytokine) mRNA 발현 수준에 미치는 영향실험 ( 실험예 5)을 통하여 강력한 염증성 사이토카인 및 염증인자 발현 수준 억제 효과를 나타냄을 확인하였으며, 기관지 폐포세척액(BAL fluid)내 염증인자 발현 수준에 미치는 영향실험 ( 실험예 6)을 통하여 강력한 염증성 사이토카인 및 염증인자 발현 수준 억제 효과를 나타냄을 확인하였으며, 폐조직 변화에 미치는 영향실험 (실험 예 7)을 통하여 폐세포 벽이 얇아지고 교원섬유가 감소하는 것을 확인하였으며, 특히, 본원 발명의 조합 추출물을 투여시에 상승적인 기관지염증 억제 또는 치료효과를 나타냄을 확인함으로서 안전하면서 호흡기염증 질환에 대한 강력한 치료효능을 확인함으로서 호흡기염증 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 폐조직의 조직병리학적 검사 실험 결과를 나타낸 도이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의하여 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
참고예 1: 곰보배추 추출물의 제조
곰보배추(Salvia Plebera R. Br, 전남 부안산)를 물로 세척해 오염물질을 제거하고 완전히 건조시켰다. 이와 같이 준비된 곰보배추 1.5 kg의 15배인 22.5 L의 30% 주정을 가해 80±2 ℃에서 4 시간동안 1차 추출을 마친 후, 1 μm의 크기를 갖는 여과지로 여과시키는 과정을 2회 반복해 얻은 추출물을 52.5±2.5 ℃ 및 650±30 mmHg의 진공에서 농축시켰다. 85.0±2.0 ℃에서 1시간동안 살균과정을 거친후 55℃로 냉각시켰으며, 분무건조기 (KL-8, 서강엔지니어링(주), 입구온도 190±10 ℃, 출구온도 95±5 ℃)를 이용해 곰보배추 추출물을 제조하였다.
일정량의 곰보배추를 물로 세척해 오염물을 제거하고 완전히 건조시켰다. 건조된 곰보배추 중량비의 15배의 30% 주정을 가해 80±2 ℃에서 4시간, 총 2회 추출하였다. 추출액을 감압농축기에 투입하여 고형분 비가 40 %이상 되도록 농축한 후 분무건조기를 이용하여 건조시켜 곰보배추 30% 주정 추출물(458g, 이하 “SP30”이라 함),을 제조하였다.
참고예 2: 홍삼 추출물의 제조
2-1. 홍삼의 제조
계약재배를 통해 수매한 6년근 수삼의 (한국인삼공사, 10 kg) 이물질을 선별하여 제거하였다. 이물이 선별된 수삼을 흐르는 물로 예비세척 후 초음파 세척기 (Branson 5210, Branson)를 이용하여 30분간 세척하여 수삼에 잔류하고 있는 흙, 이물 등을 제거하였다. 세척이 완료된 수삼을 증숙기 (KMC-1221, 제오이텍)를 이용하여 80~100℃에서 90~110분간 증숙하고 60~65℃에서 9시간 건조기 (KMC-1202D3, 제이오텍)를 이용하여 건조하였다 (수분함량 45~55%). 1차 기계 건조된 인삼을 2차로 13~17일간 자연건조하여 홍삼 2.7 kg을 수득하였다 (이하, RG1이라함, 수분함량 14%).
2-2. 홍삼 추출물의 제조
상기에서 얻은 6년근 홍삼 (P. ginseng C.A . Meyer, 근 75%, 미 25%, 한국인삼공사) 500 g을 원적외선건조기((주)한국에너지기술, HKD-LAB)를 이용하여 100~120 ℃에서 15~20 분간 건조 후 절각하였다. 건조된 홍삼에 4~8 배의 증류수를 가해 85 ℃에서 8~12 시간 추출하고 추출액을 여과하여 0~10 ℃로 냉각하였다. 잔사에 대해서는 4~8 배의 증류수를 가해 8~12 시간 추출을 1~4 회 추가로 실시하여 추출액을 여과 후 모두 합하여 0~10 ℃로 냉각하였다. 냉각이 완료된 추출액을 4 ℃에서 10~20 분 동안 5,000~8,000rpm 속도로 원심분리기((주)한일사이메드, SUPRA22K)를 이용하여 원심 분리하여 침전물을 제거하고 회전감압농축기를 이용하여 50~60℃에서 71 °Brix가 되도록 농축하였다. 최종적으로 농축액에 멸균된 증류수를 가해 15 °Brix로 희석 후 분무 건조하여 홍삼농축액분말 (230g 이하 “PGW”이라 함)을 수득하였다.
실시예 1: 다양한 조합비의 혼합 추출물 제조
1-1. 혼합 추출물 ( 0.3:1 )
상기 곰보배추 추출물과 홍삼 추출물을 중량 기준으로 0.3:1 (곰보배추 추출물 : 홍삼 추출물)로 하는 것을 제외하고 상기 제조방법과 동일한 방법으로 추출하고 개개 추출물을 상기 배합비로 완전하게 혼합하여 혼합추출물(이하, “CB1”이라 함)을 제조하였다.
1-2. 혼합 추출물 (1:1)
상기 곰보배추 추출물과 홍삼 추출물을 중량 기준으로 1:1 (곰보배추 추출물 : 홍삼 추출물)로 하는 것을 제외하고 상기 제조방법과 동일한 방법으로 추출하고 개개 추출물을 상기 배합비로 완전하게 혼합하여 혼합추출물(이하, “CB2”이라 함)을 제조하였다.
1-3. 혼합 추출물 (2:1)
상기 곰보배추 추출물과 홍삼 추출물을 중량 기준으로 2:1 (곰보배추 추출물 : 홍삼 추출물)로 하는 것을 제외하고 상기 제조방법과 동일한 방법으로 추출하고 개개 추출물을 상기 배합비로 완전하게 혼합하여 혼합추출물(이하, “CB3”이라 함)을 제조하였다.
1-4. 혼합 추출물 (3:1)
상기 곰보배추 추출물과 홍삼 추출물을 중량 기준으로 3:1 (곰보배추 추출물 : 홍삼 추출물)로 하는 것을 제외하고 상기 제조방법과 동일한 방법으로 추출하고 개개 추출물을 상기 배합비로 완전하게 혼합하여 혼합추출물(이하, “CB4”이라 함)을 제조하였다.
1-5. 혼합 추출물 (4:1)
상기 곰보배추 추출물과 홍삼 추출물을 중량 기준으로 4:1 (곰보배추 추출물 : 홍삼 추출물)로 하는 것을 제외하고 상기 제조방법과 동일한 방법으로 추출하고 개개 추출물을 상기 배합비로 완전하게 혼합하여 혼합추출물(이하, “CB5”이라 함)을 제조하였다.
1- 6. 혼합 추출물 (5:1)
상기 곰보배추 추출물과 홍삼 추출물을 중량 기준으로 5:1 (곰보배추 추출물 : 홍삼 추출물)로 하는 것을 제외하고 상기 제조방법과 동일한 방법으로 추출하고 개개 추출물을 상기 배합비로 완전하게 혼합하여 혼합추출물(이하, “CB6”이라 함)을 제조하였다.
1-7. 혼합 추출물 (10:1)
상기 곰보배추 추출물과 홍삼 추출물을 중량 기준으로 10:1 (곰보배추 추출물 : 홍삼 추출물)로 하는 것을 제외하고 상기 제조방법과 동일한 방법으로 추출하고 개개 추출물을 상기 배합비로 완전하게 혼합하여 혼합추출물(이하, “CB7”이라 함)을 제조하였다.
실험예 1: 총 기관지폐포세척액 (BAL; bronchoalveolar lavage) 세포수 측정
상기 실시예 시료의 총 기관지폐포세척액 ( BAL ; bronchoalveolar lavage ) 세포수에 미치는 영향을 확인하기 위하여 하기와 같이 문헌에 기재된 방법을 응용하여 실험하였다 (Schins et al., Toxicol Appl Pharmacol. 195(1), 1-11 (2004)과 Smith et al., Toxicol Sci, 93(2), 390-399 (2006)).
1-1. 실험 방법
Balb/c male mouse를 각 군당 6마리로 하여 정상군을 제외한 모든 군에 미세먼지의 구성성분인 0.25 mg/ml coal, 10 mg/ml fly ash, 0.25 mg/ml diesel exhaust particle (DEP) 혼합물에 Alum의 최종농도가 8%가 되도록 혼합하고, 이 미세먼지 혼합물을 실험동물의 기도 및 코에 Intra-Nazal-Trachea (INT) injection 방법을 이용하여 실험 시작 3일, 6일차에 50 μl씩 직접 주입하였다. 상기의 양성대조군, 참고예 1 내지 2 및 제조예 1 내지 5를 각 군에 200 mg/kg의 농도로 0.5% sodium carboxymethyl cellulose (CMC, 419273, Sigma-Aldrich) 용액으로 희석하여 매일 (10일) 경구 투여하였다. 실험 시작후 11일차에 부검을 진행하여 BAL fluid를 회수하였다.
1-2. 실험 결과
상기 시료들에 대한 총 기관지폐포세척액 (BAL; bronchoalveolar lavage) 세포수에 미치는 영향을 측정한 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 총 BAL 세포수는 유발군에 비해 감소한 것을 보여 상기 시료들이 모두 염증 수치 감소에 기여하는 것을 확인하였으며, 더욱이 단일 추출물인 참고예 1 내지 2에 비해 조합 추출물인 실시예 1 내지 7에서 보다 낮은 총 BAL 세포수를 보여 조합 추출물이 현저히 높은 기관지 염증 억제활성을 가짐을 나타냈다.
총 기관지폐포세척액 ( BAL ; bronchoalveolar lavage ) 세포수에 미치는 영향 실험 결과
구분 Total BAL cell
(×105 cells/ml)		 억제율
(유발군 기준)
정상군 32.3±6.14
유발군 117.0±8.5
양성대조군 68.3±4.39 42%
참고예 1 (곰보배추 단미제) 65.0±5.24 44%
실시예 1- 1 (0.3:1 복합제) 47.5±5.36 59%
실시예 1- 2 (1:1 복합제) 40.1±11.63 66%
실시예 1- 3 (2:1 복합제) 37.8±2.13 68%
실시예 1- 4 (3:1 복합제) 33.3±1.75 72%
실시예 1- 5 (4:1 복합제) 44.1±3.28 62%
실시예 1- 6 (5:1 복합제) 49.7±8.30 58%
실시예 1- 7 (10:1 복합제) 54.8±7.26 53%
참고예 2 (홍삼 단미제) 67.3±5.74 42%
실험예 2 기관지폐포세척액(BAL fluid)내 백혈구(leukotcyte) 중 CD11b+/Gr-1+ 세포비율 측정
상기 실시예 시료의 기관지폐포세척액(BAL fluid)내 백혈구( leukotcyte ) 중 CD11b+/Gr-1+ 세포비율에 미치는 영향을 확인하기 위하여 하기와 같이 문헌에 기재된 방법을 응용하여 실험하였다 (Beutner EH., Bacteriological Reviews., 25(1):49-76, ((1961)).
2-1. 실험 방법
상기 실험예 3의 방법과 동일하게 진행하였다. 회수한 기관지폐포세척액(BAL fluid)를 대상으로 형광표지가 결합된 CD11b 항체 (553310, BD Biosciences, San Jose, CA, USA)및 Gr-1 항체(553128, BD Biosciences, San Jose, CA, USA)를 이용해 특이적 형광항체염색법(specific fluorescence fluorescent antibody staining method)을 진행하였으며, FACS(Fluorescence-activated cell sorting, BD Biosciences, San Jose, CA, USA)법을 이용해 전체 백혈구( leukotcyte ) 중 CD11b+/Gr-1+ leukocyte의 비율을 측정하였다.
2-2. 실험 결과
상기 시료들의 기관지폐포세척액(BAL fluid)내 백혈구(leukotcyte) 중의 CD11b+/Gr-1+ leukocyte의 비율을 측정한 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 이들 모두에서 유발군에 비해 CD11b+/Gr-1+ leukocyte의 비율이 감소한 것을 확인하였으며 더욱이 단일 추출물인 참고예 1 내지 2에 비해 조합 추출물인 실시예 1 내지 6에서 보다 낮은 CD11b+/Gr-1+ leukocyte 비율을 나타내 현저히 높은 기관지 염증 억제활성을 나타냄을 확인하였다.
기관지폐포세척액(BAL fluid)내 백혈구( leukotcyte ) 중 CD11b +/ Gr -1+ 세포비율에 미치는 영향 실험 결과
구분 % CD11b/Gr-1 억제율(유발군 기준)
정상군 7.1±0.2
유발군 51.2±3.6
양성대조군 33.0±6.5 36%
참고예 1 (곰보배추 단미제) 35.3±3.2 31%
실시예 1- 1 (0.3:1 복합제) 29.7±1.5 42%
실시예 1- 2 (1:1 복합제) 25.1±4.6 51%
실시예 1- 3 (2:1 복합제) 21.3±2.7 58%
실시예 1- 4 (3:1 복합제) 19.1±3.6 63%
실시예 1- 5 (4:1 복합제) 24.9±1.6 51%
실시예 1- 6 (5:1 복합제) 28.4±2.5 44%
실시예 1- 7 (10:1 복합제) 32.0±3.6 35%
참고예 2 (홍삼 단미제) 40.8±1.6 20%
실험예 3: 폐내 염증인자 mRNA 발현 수준 측정
상기 실시예 시료의 폐내 염증인자 mRNA 발현 수준에 미치는 영향을 확인하기 위하여 하기와 같이 문헌에 기재된 방법을 응용하여 실험하였다 (Adelroth E., Can Respir J., 18A-21A, (1998)).
폐내 염증인자 mRNA 발현 능력을 측정하기 위해 RT-PCR(realtime quantitative polymerase chain reaction) 평가 시험을 수행하였다.
3-1. 실험 방법
(1) 폐조직에서 RNA 분리 회수
기관지폐포세척액 ( BAL fluid) 대신 폐조직을 회수하는 것을 제외하고 상기 실험예 3의 방법과 동일하게 진행하였다. 적출한 폐조직에 RNAzolB (Tel-Test, Friendswood, USA) 500 mL를 넣고 용해될 때까지 분쇄하였다. 이 혼합 부유액에 CHCl3 50 mL를 첨가한 후 15초간 다시 혼합하였다. 이를 얼음에 15분간 방치한 후 13,000 rpm에서 원심 분리하였다. 약 200 mL의 상층액을 회수하여 동량의 2-propanol(I9516, Sigma-Aldrich, USA)을 혼합 후 천천히 흔들고 얼음에서 15분간 방치하였다. 이를 다시 13,000 rpm에서 원심 분리한 후 80% 에탄올로 수세하고 3분간 진공에서 건조하여 RNA를 추출하였다. 추출한 RNA는 DEPC (diethyl pyrocarbonate, 750023, Thermo Scientific, Massachusetts, USA)를 처리한 20 mL의 증류수에 녹이고 75 ℃에서 불활성화시킨 후에 1차 가닥 상보 (first strand complementary DNA, cDNA) 합성에 사용하였다.
(2) cDNA 합성
준비된 총(total) RNA 2 μg을 2U/tubeDNase I(AB0620, Thermo Scientific, Massachusetts, USA)을 넣어 37 ℃에서 30분간 반응한 후 75 ℃에서 10분동안 변성시키고, 이에 10 mM dNTPs mix(4030, TaKaRa, Shiga, Japan) 2.5 mL, random sequence hexanucleotides(N8080127, Thermo Scientific, Massachusetts, USA) 1 mL , RNase inhibitor(2313A, TaKaRa, Shiga, Japan) 1 mL, 100 mM DTT(4029, TaKaRa, Shiga, Japan) 1 mL, 5×RT buffer(M5313, Promega, Wisconsin-Madison, USA) 4.5 mL를 가한 후, M-MLV RT(M1701, Promega, Wisconsin-Madison, USA) 4.5 mL를 다시 가하고 DEPC 처리된 증류수로서 최종 부피가 20 mL가 되도록 하였다. 혼합액을 잘 섞은 뒤 2,000 rpm에서 5초간 원심침강시키고 37 ℃ heating block(Multi-blok heater, TRIPUNITHURA, USA)에서 60분 동안 반응시켜 cDNA를 합성한 다음, 95 ℃에서 5분 동안 방치하여 M-MLV RT를 불활성화시켜 합성된 cDNA를 PCR에 사용하였다.
(3) PCR
합성한 cDNA를 문헌(Galli et al., Nat Immunol., 6(2):135-42, (2005))에 기재된 RT-PCR법을 응용하여 하기와 같이 진행하였다.
Sper-Taqman PCR Master mix(4304437, Applied Biosystems, San Mateo, USA)를 사용하였고, 프라이머 (primer, 표 3 참조)의 최종농도가 200 nM이 되게 반응시켰다. RT-PCR의 조건으로는 전 변성화(pre-denaturation)은 50℃에서 2분, 94℃에서 10분, 그리고 40 cycles을 95℃에서 0.15분, 60℃에서 1분 수행하였다. 내부 기준물질(Internal standard)로 GAPDH(4352339E, Thermo Scientific, Massachusetts, USA)를 사용하였다.
RT-PCR법 사용 프라이머
Target gene Primer Sequences Sequence I.D.
MUC5AC Forward 5'-AGAATATCTTTCAGGACCCCTGCT-3' 1
Reverse 5'-ACACCAGTGCTGAGCATACTTTT-3' 2
CCR5 Forward 5'-ATTCTCCACACCCTGTTTCG-3' 3
Reverse 5'-AAGGTGGTCAGGAGGAGGAC-3' 4
GAPDH-VIC Probe 5'-CATGTTCCAGTATGACTCCACTCACG-3 5
3-2. 실험 결과
하기 표 4에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 시료 투여군들의 염증인자 (MUC5AC, CCR5)는 유발군에 비해 감소하였다. 더욱이 단일 추출물인 참고예 1 내지 2에 비해 조합 추출물인 실시예 1 내지 7에서 보다 높은 염증인자 억제율을 보여 탁월한 기관지 염증 억제활성을 나타냄을 확인하였다.
폐내 염증인자 mRNA 발현에 미치는 영향에 미치는 영향 실험 결과
구분 MUC5AC CCR5
발현양 억제율
(유발군 기준)		 발현양 억제율
(유발군 기준)
정상군 1.66±0.94 0.76±0.19
유발군 5.29±0.75 8.8±1.59
양성대조군 3.15±1.16 40% 5.22±0.97 41%
참고예 1
(곰보배추 단미제)		 2.92±0.84 45% 4.99±1.95 43%
실시예 1-1
(0.3:1 복합제)		 2.62±0.31 50% 4.69±0.69 47%
실시예 1-2
(1:1 복합제)		 2.46±1.20 53% 4.20±0.71 52%
실시예 1-3
(2:1 복합제)		 2.22±0.98 58% 4.14±1.39 53%
실시예 1-4
(3:1 복합제)		 1.81±0.72 66% 3.36±0.90 62%
실시예 1-5
(4:1 복합제)		 2.12±0.62 60% 3.98±0.87 55%
실시예 1-6
(5:1 복합제)		 2.38±0.28 55% 4.03±1.64 54%
실시예 1- 7
(10:1 복합제)		 2.65±0.83 50% 4.90±0.76 44%
참고예 2
(홍삼 단미제)		 3.40±0.63 36% 7.93±1.65 10%
실험예 4: 기관지폐포세척액(BAL fluid)내 염증인자 발현 측정
상기 실시예 시료의 기관지폐포세척액(BAL fluid)내 염증인자 발현 수준에 미치는 영향을 확인하기 위하여 하기와 같이 문헌에 기재된 방법을 응용하여 실험하였다 (Brandt EB et al., J. Allergy Clin. Immunol., 132(5):1194-1204, (2013)).
기관지폐포세척액(BAL fluid)내 IL-17A, TNF-α MIP2, 그리고 CXCL-1과 같은 염증인자 발현을 측정하기 위해 ELISA를 이용하여 평가 시험을 수행하였다.
4-1. 실험 과정
상기 실험예 3의 방법과 동일하게 진행하였다. 기관지폐포세척액(BAL fluid)에서 IL-17A, TNF-α MIP2, 그리고 CXCL-1을 수준을 ELISA로 측정하였다. IL-17A 항체(M1700, R&D Systems, Minneapolis, USA), TNF-α 항체(MTA00B, R&D Systems, Minneapolis, USA) MIP2 항체(MM200, R&D Systems, Minneapolis, USA), 및 CXCL-1 항체(MKC00B, R&D Systems, Minneapolis, USA)를 완충용액 희석하여 미세 웰(micro well)에 코팅한 후에 4 ℃에서 16시간 배양하였다. 각 웰(well)을 3회 세척(washing) 완충용액으로 세척한 후에 10배 희석한 혈청을 100 μl씩 분주하였다.
1 시간 동안 실온에서 방치한 후 2회 세척하고 Avidin-HRP가 결합된 항체 (DY007, R&D Systems, Minneapolis, USA)를 100 μl를 처리하고 1 시간 실온에서 방치한 후 다시 세척하였다. TMB 기질(DY007, R&D Systems, Minneapolis, USA)을 100 μl씩 분주하고 암소에서 30 분간 방치한 후 50 μl의 stop 용액(DY007, R&D Systems, Minneapolis, USA)을 처리한 후 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.
4-2. 실험 결과
하기 표 5에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 시료 투여군들의 염증인자 (IL-17A, TNF-α, MIP2, CXCL-1)는 유발군에 비해 감소하였다. 더욱이 단일 추출물인 참고예 1 내지 2에 비해 조합 추출물인 실시예 1 내지 7에서 보다 낮은 IL-17A, MIP2, CXCL-1 그리고 실시예 1 내지 6에서 보다 낮은 TNF-α 발현을 나타내 현저히 높은 기관지 염증 억제활성을 나타냄을 확인하였다.
기관지폐포세척액(BAL fluid)내 염증인자 발현에 미치는 영향 실험 결과
구분 농도 (pg/ml) / 유발군 기준 억제율(%)
IL-17A TNF-α MIP2 CXCL-1
정상군 4.4 45.6 70.7 95.8
유발군 13.2 87.2 164.5 231.1
양성대조군 7.8 / 41% 46.3 / 47% 107.1 / 35% 166.6 / 28%
참고예 1
(곰보배추 단미제)		 7.9 / 40% 47.2 / 46% 97.1 / 41% 152.5 / 34%
실시예 1- 1
(0.3:1 복합제)		 7.8 / 41% 29.5 / 66% 77.8 / 53% 139.8 / 40%
실시예 1-2
(1:1 복합제)		 7.8 / 41% 30.0 / 66% 75.0 / 54% 138.6 / 40%
실시예 1- 3
(2:1 복합제)		 7.5 / 43% 28.1 / 68% 72.9 / 56% 137.5 / 41%
실시예 1-4
(3:1 복합제)		 6.0 / 55% 20.3 / 77% 64.1 / 61% 130.1 / 44%
실시예 1-5
(4:1 복합제)		 7.1 / 46% 36.3 / 58% 79.1 / 52% 145.6 / 37%
실시예 1-6
(5:1 복합제)		 7.2 / 45% 46.6 / 47% 84.3 / 49% 150.9 / 35%
실시예 1- 7
(10:1 복합제)		 7.8 / 41% 46.0 / 47% 89.5 / 46% 150.4 / 35%
참고예 2
(홍삼 단미제)		 9.6 / 27% 53.2 / 39% 104.4 / 37% 162.9 / 30%
실험예 5: 폐조직 검사분석
상기 실시예 시료의 폐조직 변화에 미치는 영향을 확인하기 위하여 하기와 같이 기존 문헌에 기재된 방법을 응용하여 실험하였다.
폐조직을 분리해 조직병리학적 이상을 확인하기 위해 문헌에 기재된 방법을 응용하여 H&E 염색법과 M-T 염색법을 통해 폐세포 벽 및 교원섬유를 관찰하였다.(Nandedkar SD et al., Blood., 112(6):2529-2538, (2008)).
5-1. 실험 과정
기관지폐포세척액(BAL fluid)대신 폐조직을 적출하는 것을 제외하고 상기 실험예 3의 방법과 동일하게 진행하였다. 적출한 폐를 즉시 고정용액인 10% formaldehyde 용액 (F8775, Sigma-Aldrich, USA)에 고정한 후 세절하여 흐르는 물에 8 시간 수세한 다음, epoxy (A3183, Sigma-Aldrich, USA)에 포매하고, 이것을 마이크로톰 (microtome, Leica RM2265, Wetzlar, Germany)으로 절편을 만들어 표준방법에 의하여 Hematoxylin & Eosin, collagen deposition 염색인 Masson-Trichrome (HT10516, Sigma-Aldrich, USA)염색해 400×의 광학현미경 (Bright contrast Microscope, Tokyo, Japan)으로 관찰하였다.
5-2. 실험 결과
도 1에 나타낸 바와 같이, 상기 호흡기 손상 유발군에서 보면 정상군에 비해 폐세포 벽이 두꺼워지고 교원섬유가 크게 증가한 것을 볼 수 있다. 하지만 실시예의 조합 추출물을 투여했던 군에서는 정상군 수준으로 폐세포 벽이 얇아지고 교원섬유가 감소하는 것을 확인하였다.
본 발명의 추출물을 포함하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
CB1 추출물 ------------------------------------------ 20 mg
유당 ----------------------------------------------- 100 mg
탈크 ------------------------------------------------ 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
CB2 추출물 ----------------------------------------- 10 mg
옥수수전분 ----------------------------------------- 100 mg
유당 ----------------------------------------------- 100 mg
스테아린산 마그네슘 ---------------------------------- 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캡슐제의 제조
CB3 추출물 ------------------------------------------ 10 mg
결정성 셀룰로오스 ------------------------------------- 3 mg
락토오스 ------------------------------------------- 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 ------------------------------- 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
CM4 추출물 -------------------------------------- 10 mg
만니톨 -------------------------------------------- 180 mg
주사용 멸균 증류수 ------------------------------ 2974 mg
Na2HPO412H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당 (2) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
CB5 화합물 ----------------------------------------- 10 mg
이성화당 --------------------------------------------- 10 g
만니톨 ------------------------------------------------ 5 g
정제수 ----------------------------------------------- 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 100 로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 6. 건강 식품의 제조
CB1 추출물 --------------------------------------- 1000 mg
비타민 혼합물 --------------------------------------- 적량
비타민 A 아세테이트 -------------------------------- 70 ug
비타민 E ------------------------------------------ 1.0 mg
비타민 B1 ---------------------------------------- 0.13 mg
비타민 B2 ---------------------------------------- 0.15 mg
비타민 B6 ----------------------------------------- 0.5 mg
비타민 B12 ---------------------------------------- 0.2 ug
비타민 C ------------------------------------------- 10 mg
비오틴 --------------------------------------------- 10 ug
니코틴산아미드 ------------------------------------ 1.7 mg
엽산 ----------------------------------------------- 50 ug
판토텐산 칼슘 ------------------------------------- 0.5 mg
무기질 혼합물 --------------------------------------- 적량
황산제1철 ---------------------------------------- 1.75 mg
산화아연 ----------------------------------------- 0.82 mg
탄산마그네슘 ------------------------------------- 25.3 mg
제1인산칼륨 ---------------------------------------- 15 mg
제2인산칼슘 ---------------------------------------- 55 mg
구연산칼륨 ----------------------------------------- 90 mg
탄산칼슘 ------------------------------------------ 100 mg
염화마그네슘 ------------------------------------- 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예 7. 건강 음료의 제조
CB6 추출물 --------------------------------------- 1000 mg
구연산 ------------------------------------------ 1000 mg
올리고당 ------------------------------------------ 100 g
매실농축액 ------------------------------------------ 2 g
타우린 ---------------------------------------------- 1 g
정제수를 가하여 ----------------------------- 전체 900 ml
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
<110> KT G CORPORATION KOREA GINSENG CORP. <120> A composition comprising an extract of Salvia pleia, and red ginseng, as an active ingredient for preventing or treating respiratory inflammation disease <130> DIF/2017-04-0001/MR <160> 5 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 24 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 1 agaatatctt tcaggacccc tgct 24 <210> 2 <211> 23 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 2 acaccagtgc tgagcatact ttt 23 <210> 3 <211> 20 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 3 attctccaca ccctgtttcg 20 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 4 aaggtggtca ggaggaggac 20 <210> 5 <211> 26 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 5 catgttccag tatgactcca ctcacg 26

Claims (9)

  1. 곰보배추 및 홍삼의 건조 중량 상대 배합비가 1 : 0.01 내지 100(w/w)의 배합 중량부로 배합된 조합 생약의 물, 주정, 메탄올, 에탄올, 부탄올 또는 이들의 혼합용매에 가용한 추출물을 유효성분으로 함유하는 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환으로 이루어지는 군으로부터 선택된 호흡기염증 질환의 예방 및 치료용 약학조성물.
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 홍삼은 3 내지 8년근 고려인삼 (Panax ginseng), 화기삼 (Panax quinquefolia), 전칠삼 (삼칠, Panax notoginseng), 죽절삼 (Panax vietnamensis), 파낙스 엘레가티오르 (Panax elegatior), 파낙스 완지아누스 (Panax wangianus), 또는 파낙스 피핀라티푸스 (Panax bipinratifidus) 인삼을 10 내지 60℃에서 1 내지 24시간 동안, 1차로 자연건조시키는 제 1단계; 상기 자연 건조된 인삼을 세척하고 2차로 수분만 제거되도록 자연 건조시키는 제 2단계; 상기 건조된 인삼을 60 내지 120℃에서, 1 내지 48시간 동안 1차 증숙하는 제 3단계; 상기 1차 증숙된 인삼을 30 내지 80℃에서 1 내지 72시간 동안, 3차 건조시켜 수분함량 40 내지 70% 범위의 1차 건조물을 수득하는 제 4단계; 상기 1차 건조물을 공정을 통하여 10 내지 60℃에서 2일 내지 30일 동안 자연 건조시켜 수분함량 10 내지 20% 범위의 최종 홍삼 건조물을 수득하는 제 5단계 공정을 통하여 수득된 홍삼임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 곰보배추 및 홍삼의 건조 중량 상대 배합비가 1 : 0.01 내지 100(w/w)의 배합 중량부로 배합된 조합 생약의 물, 주정, 메탄올, 에탄올, 부탄올 또는 이들의 혼합용매에 가용한 추출물을 유효성분으로 함유하는 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환으로 이루어지는 군으로부터 선택된 호흡기염증 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 건강기능식품은 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 환제, 현탁액, 에멀젼, 시럽의 약학 투여형태 또는 티백제, 침출차, 건강 음료의 형태인 건강기능식품.
  8. 곰보배추 및 홍삼의 건조 중량 상대 배합비가 1 : 0.01 내지 100(w/w)의 배합 중량부로 배합된 조합 생약의 물, 주정, 메탄올, 에탄올, 부탄올 또는 이들의 혼합용매에 가용한 추출물을 유효성분으로 함유하는 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환으로 이루어지는 군으로부터 선택된 호흡기염증 질환의 예방 또는 개선용 건강보조식품.
  9. 삭제
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