KR100302063B1 - 인삼사포닌또는사포게닌을함유하는보체활성조절제 - Google Patents

인삼사포닌또는사포게닌을함유하는보체활성조절제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3으로 표시되고, 항보체활성을 갖는 사포닌 또는 사포게닌 화합물중 최소한 한 개를 함유하는 보체활성 조절제 특히, 보체활성과 관련된 질환 치료제에 관한 것이다.
본 발명의 사포닌 또는 사포게닌 화합물은 진세노사이드 Ra1, 진세노사이드 Ra2, 진세노사이드 Rb1, 진세노사이드 Rb2, 진세노사이드 Rc, 진세노사이드 Rd, 진세노사이드 Re, 진세노사이드 Rf, 진세노사이드 Rg1, 진세노사이드 Rg2, 진세노사이드 Rh1, 진세노사이드 Rh2, 진세노사이드 Rh4, 진세노사이드 Ro, 및 올레아놀 산이다.

Description

인삼 사포닌 또는 사포게닌을 함유하는 보체활성 조절제
본 발명은 인삼 또는 홍삼으로부터 추출, 분리, 정제 또는 화학적 방법으로 제조될 수 있는 인삼사포닌 또는 사포게닌 화합물 중 최소한 한 개를 함유하는 보체활성 조절제 특히, 보체활성과 관련된 질환 치료제에 관한 것이다.
약 20여종의 혈청 단백질로 이루어진 보체계(Complement system)는 면역 복합체에 의해 활성화되는 전통적 경로(classical pathway)와 균체성분 등에 의해 활성화되는 올터너티브 경로(alternative pathway)로 나누어진다. 이와 같은 보체계는 세균, 진균, 바이러스 등 외부 감염원에 대한 숙주 방어기전의 중요한 역할을 담당한다. 그러나 비정상적인 보체계 활성화 과정중 유리되는 C3a, C4a, C5a 등의 조각(fragment)들은 아나필라톡신(anaphylatoxin)으로서 천식, 알레르기, 아토피성 피부염 들을 비롯한 다양한 염증질환의 주요 원인이 되고 있다(Bellanti, T.A.(1985) In Immunology Ⅲ. Saunders, Philadelphia, pp. 106., Miyagawa, S., Hirose, H. Shirakura, R. Nakata, Y. Kawashima, Y. Seya, T. Matsumoto, M. Uenaka, A. and Kitamura, H. (1988) Transplantation 46, 825., Zvaifler NH (1989) Arthritis care Res. 2, S17., Sabharwal UK, Vaughan JH, Fong S, Bennett PH, Carson DA, Curd JG. (1982) Arthritis Rheum, 25, 161., Murray JF, Matthay Ma, Luce Jm, Flick Mr. (1988) Am Rev Respir Dis. 138, 720)
따라서 이를 예방, 치료하기 위한 물질의 탐색이 시도되어 왔다. 즉, 리포폴리사카라이드(lipopolysacharide), β(1→3)글루칸(glucan), 이눌린(inulin), 6-가지달린 β(1→3)글루칸(glucan), 아라비노갈락탄(arabinogalactan) 등 고분자의 다당류들이 곰팡이, 세균, 한약재로부터 주로 분리되었으나(Muschel, L.H., Schmoker, K. and Webb, P.M. (1964) Proc. Soc. Exp. Biol, Med. 117, 63., Okuda, T., Yoshioka, Y., Ikekawa, T., Chihara, G. and Nishioka, K. (1972) New Biol. 238, 59., Hamuro, J., Hadding, U. and Bitter-Suermann, D. (1978) Immunology 34, 695., Yamada, H., Nagai, T., Cyong, T-C., Otsuka, Y., Tomoda, M., Shimizu, N. and Shimada, K. (1985) Carbohydr. Res. 144, 101.) 보체활성이 강하지 못하였고, 저분자의 피토스테롤(phytosterol)도 항보체 활성물질로 보고되어 있다.(Tsuyoshi, E., Tomoko, K., Masanori, K., Seigo, F. and Akira, U. (1991) Yakugaku Zasshi 111(6), 299., Haruki, Y., Nasami, Y., Tsukasa, M., Takayuki, M., Horoaki, K., Jong-chol, C., Akira, N., Haruo, T. and Satoshi, O. (1987) Chem. Pharm. Bull. 35(12), 4851.)
한편, 인삼(Panax Ginseng)은 오갈피나무과(Araliaceae)에 속하는 다년생 초본류로서, 한방에서는 그 뿌리를 인삼(Ginseng Radix)이라 하며 강장(强壯), 강정(强精), 조혈(造血), 보온(保溫), 건위(健胃), 피로회복, 정신안정, 진정작용 등의 효능이 있는 것으로 알려져 있다(고려인삼의 효능요약집, 한국인삼연구소, 대성인쇄사, p. 143(1985)., 고려인삼, 한국인삼연초연구원, 천일인쇄사, p. 89(1994).). 인삼 사포닌은 다른식물과 달리 독성이 없고 0.001% 이하에서는 용혈작용을 나타내지 않는 것으로 알려져 있으며(田中 治, 藥用人蔘 共立出版, p. 43(1981)., 김낙두 (1978), 고려인삼, 고려인삼연구소, p. 118.), 중추신경 억제작용(Tanaki, K., Saito, H. and Nabata, H. (1972) J. Pharmacol. 33, 245., Katu, Y., Miyata, T., Urano, T., Sato, I. and Kinoshita, A. (1975) Arzneim-Forsch(Drug Res.) (1975), 25, 4.), 단백질합성 촉진작용(Yokozawa, T. and Oura, H. (1990), J. Nat. Prod., 53, 1514., Yamamoto, M., Takeuchi, N., Yamada, K., Hayashi, Y., Hirai, A. and Kumakai, K. (1978) Arzneim-Forsch. 27, 1169., Yamamoto, M., Masaki, M., Yamada, K., Hayashi, Y., Hirai, A. and Kumakai, K. (1978) Arzneim-Forsch. 28, 2238.), 부신피질호르몬 분비촉진작용(Pearec, P. T., Zois, I., Wynne, K. N. and Funder, J. W. (1982) Endocrinol. 29, 567., 한병훈, 장일무 (1977), 고려인삼학회지 2, 17) , 혈소판 응집억제작용(田村泰 (1992), The Ginseng Review, 13, 198., Nakanishi and Onishi (1992), 약용인삼연구회 강연요지집 (9회), 약용인삼연구회, p. 12.), 중성지질의 흡수촉진작용(주충노, 최임순, 이상직, 조성희, 손명희 (1973), 한국생화학회지 6, 185., Joo, C. N., Cho, Y. D., Koo, J. H., Kim, C. W. and Lee, S. J. (1977) Korean Biochem. J. 13. 1.), 면역증강작용(이원영, 심우남, 김주덕, 고은희, 김병수 (1988) 대한암학회지 20, 126., Kim, Y. S., Kang, K. S. and Kim, S. I. (1991) Korean J. Ginseng Sci. 15, 13., 김미정, 정노팔 (1987) 고려인삼학회지 11, 119) ) 등이 있는 것으로 보고되어 있다.
그러나 인삼의 성분인 사포닌 화합물이 항보체 활성이 있다는 사실은 아직까지 알려지지 않았다.
이에 본 발명자들은 인삼 또는 홍삼으로부터 추출하여 조사포닌을 얻은 후 이 조사포닌이 강한 항보체 활성을 갖는 것을 확인하고 이들에 포함되어 있는 활성성분을 추적하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 인삼 사포닌 또는 사포게닌 화합물을 함유하는 보체활성 조절제 특히 보체활성과 관련된 질환 치료제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 하기 화학식 1과 표1, 화학식 2와 표 2, 또는 화학식 3으로 표시되고, 항보체활성을 갖는 사포닌 또는 사포게닌 화합물중 최소한 한 개를 함유하는 보체활성 조절제 특히, 보체활성과 관련된 질환 치료제를 제공한다.
Figure kpo00000
상기 식에서 각각의 치환기는 표 1에 기재된 바와 같다.
화학식 1로 표시된 사포닌 또는 사포게닌 화합물의 치환기
치 환 기사포닌 R1 R2 R3
진세노사이드 Ra1 -glc2-glc H -glc6-ara(pyr)4-xyl
진세노사이드 Ra2 -glc2-glc H -glc6-ara(fur)2-xyl
진세노사이드 Rb1 -glc2-glc H -glc6-glc
진세노사이드 Rb2 -glc2-glc H -glc6-ara(pyr)
진세노사이드 Rc -glc2-glc H -glc6-ara(fur)
진세노사이드 Rd -glc2-glc H -glc
진세노사이드 Rg2 H -O-glu-rha H
진세노사이드 Rg3 -glc2-glc H H
진세노사이드 Rh2 -glc H H
진세노사이드 Re H -O-glc-rha -glc
진세노사이드 Rf H -O-glc-glc H
진세노사이드 Rg1 H -O-glc -glc
진세노사이드 Rh1 H -O-glc H
Figure kpo00001
상기 식에서 각각의 치환기는 표 2에 기재된 바와 같다.
화학식 2로 표시된 사포닌 또는 사포게닌 화합물의 치환기
치환기사포닌 R1 R2
올레아놀 산 H H
진세노사이드 R0 -glucuronic acid2-glc -glc
Figure kpo00002
본 발명의 인삼 사포닌 또는 사포게닌 화합물의 항보체 활성은 아직까지 알려져 있지 않으며, 본 발명자들에 의하여 비로소 밝혀지게 된 것이다.
본 발명의 보체활성 조절제는 생체외(in vitro) 또는 생체내(in vivo) 모두에서 보체활성을 조절하는 능력을 갖고 있다.
또한, 본 발명의 보체활성과 관련된 질환 치료제는 천식, 알레르기, 관절염, 류마치스, 전신성 홍반성 낭창(systemic lupus erythemtosus, SLE), 망막염, 간염, 장염, 췌장염, 신장염, 비염, 아토피성 피부염을 포함하는 염증질환 치료에 사용될 수 있으며, 또한 장기 이식시 유발되는 이식거부반응을 억제하는데에도 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 인삼 사포닌 또는 사포게닌 화합물을 함유하는 보체활성 조절제 또는 보체활성과 관련된 질환 치료제는 본 발명의 인삼 사포닌 또는 사포게닌 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조하거나 또는 다용량 용기 내에 내입 시켜 제조할 수 있다.
제제 형태는 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑기스제, 분말제, 과립제, 정제, 캅셀제 형태일 수 있으며, 분산제, 현탁제 또는 안정제를 함유할 수 있다.
본 명세서에서 "주종 사포닌 또는 사포게닌 화합물"이라 함은 진세노사이드(ginsenoside) R0, Ra1, Ra2, Rb1, Rb2, Rc, Rd, Re, Rf, Rg1을 말하며,
"미량 사포닌 또는 사포게닌 화합물"이라 함은 (20R)-진세노사이드 Rg2, (20S)-진세노사이드 Rg2, (20S)-진세노사이드 Rh1, (20R)-진세노사이드 Rh2, 진세노사이드 Rh4및 올레아놀 산 (oleanolic acid)를 말한다.
인삼 또는 홍삼으로부터 알코올을 추출 용매로 사용하여 추출한 추출물을 분리하는 통상적인 방법을 사용함으로써 주종 사포닌 또는 사포게닌 화합물을 제조할 수 있다. 즉,
분쇄된 인삼 또는 홍삼을 알코올 특히 메탈올을 추출용매로 사용하여 추출하여 추출물을 얻고, 상기 추출물을 물에 용해시킨 다음에 알코올 이외의 용매 특히 석유에테르를 사용하여 불순물을 세척하여 제거한다. 그런 후에 다시 알코올 특히 n-부탄올을 추출용매로 사용하여 추출함으로써 조사포닌 분획을 얻는다. 다음에 상기 부탄올 분획을 분리수단 특히 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 분리함으로써 주종 사포닌 또는 사포게닌 화합물을 얻는다. 또한, 주종 사포닌 화합물의 라세믹 혼합물을 아세틸화 및 탈아세틸화하여 분리할 수도 있다.
또한, 통상적인 방법을 사용하여 주종 사포닌 또는 사포게닌 화합물로부터 미량 사포닌 또는 사포게닌 화합물을 제조할 수 있다. 즉,
화학식 1 또는 화학식 2에 표시되어 있는, 에테르 결합을 하고 있는 치환기 R1, R2및 R3를 가지는 주종 사포닌을 산 수용액 또는 염기성 수용액으로 가수분해함으로써 상기 치환기들을 선택적으로 제거하거나 디하이드레이션하고, 알콜 특히 부탄올을 사용하여 이들을 추출한 후, 분리하여 제조한다. 또한, 라세믹 혼합물의 경우 아세틸화하여 아세틸화된 물질을 분리한 후 탈아세틸화하여 미량 사포닌 화합물을 제조할 수 있다.
이하 실시예에서 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명의 예시일 뿐이며, 하기 실시예에 의하여 본 발명이 한정되는 것으로 간주하여서는 안된다.
<실시예 1> 주종 사포닌 또는 사포게닌 화합물의 제조
홍삼 3kg을 분쇄하여 실온에서 메탄올 10ℓ을 사용하여 2일간 3회 추출하고 여과액을 모아 감압 농축하여 490g의 추출물을 얻었다. 이 추출물을 증류수 5ℓ에 녹여 순차적으로 석유에테르 2ℓ로 3회 세척한 후, n-부탄올 2ℓ을 사용하여 2회 분배추출하고 감압 농축하여 조사포닌 분획 270g을 얻었다.
상기에서 얻은 부탄올 분획 250g을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/CH3OH/H2O, 7:3:1, 하층 → 6:4:1)하여 각각 진세노사이드 Rg1, Rf, Re, Rd, Rb2와 Rc, Rb1, Ra1과 Ra2, Ro를 함유하는 8개의 분획을 얻었다. 상기 8개의 분획 각각을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(BuOH/EtOAc/H2O, 15:1:4 및 4:1:2, 상층)에 의하여 진세노사이드 Ro(1.2g), Ra1(140mg), Ra2(75mg), Rb1(5.3g), Rb2(3.8g), Rc(2.5g), Rd(1.7g), Re(6.3g) 및 Rg1(5.8g)을 얻었다.
<실시예 2> 미량 사포닌 또는 사포게닌의 제조
1) △20-진세노사이드 Rg2, (20R)-진세노사이드 Rg2및 (20S)-진세노사이드 Rg2의 제조
진세노사이드 Re 4g을 50% 초산(500㎖)에 녹이고 70℃에서 2시간 동안 초음파 처리한 후 냉각하였다. 반응 혼합물을 증류수(500㎖)로 희석하여 n-부탄올(500㎖)로 3회 추출하고, 상기 부탄올 추출액을 합하여 NaHCO3포화 수용액(500㎖)으로 2회, 증류수로 3회 세척한 다음, 감압농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/CH3OH/H2O, 8:3:1, 하층)하여 △20-진세노사이드 Rg2(550mg) 및 (20R)-진세노사이드 Rg2와 (20S)-진세노사이드 Rg2입체이성체 혼합물(1.7g)을 얻었다.
(20R)-진세노사이드 Rg2와 (20S)-진세노사이드 Rg2입체이성체 혼합물을 피리딘 50㎖에 녹이고, 빙냉하에서 초산 무수물(50㎖)을 한방울씩 가한 후 실온에서 10시간 교반하였다. 반응 생성물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 분배하여 3회 추출하고, 5% HCl(150㎖)로 3회, NaHCO3포화수용액(150㎖)으로 3회 세척한 다음, 에틸 아세테이트 분획을 감압농축하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2/에틸 아세테이트, 8:1)하여 (20R)-진세노사이드 Rg2퍼아세테이트(peracetate)(870mg)과 (20S)-진세노사이드 Rg2퍼아세테이트(640mg)를 얻었다.
이들 각각 400mg을 5% NaOH/n-부탄올(100㎖)에 용해시키고 실온에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 증류수로 세척한 후 부탄올 분획을 감압농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/CH3OH/H2O, 8:3:1)하여 (20R)-진세노사이드 Rg2(250mg)과 (20S)-진세노사이드 Rg2(270mg)을 얻었다.
2) (20R)-진세노사이드 Rh1, (20S)-진세노사이드 Rh1및 진세노사이드 Rh4의 제조
(20R)-진세노사이드 Rg2퍼아세테이트, (20S)-진세노사이드 Rg2퍼아세테이트 및 진세노사이드 Rg5각각 400mg을 5% NaOH 부탄올 용액(100㎖)에 용해시키고 80℃에서 6시간 교반하였다. 각각의 반응혼합물을 상온까지 식힌 후 5% HCl로 중화하고, 증류수로 3회 세척한 후, 부탄올 분획을 감압농축하였다. 반응혼합물 각각을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/CH3OH/H2O, 12:3:1, 하층)하여 (20R)-진세노사이드 Rh1(107mg), (20S)-진세노사이드 Rh1(95mg) 및 진세노사이드 Rh4(73mg)를 얻었다.
3) (20R)-진세노사이드 Rg3의 제조
진세노사이드 Rb(4g)을 50% 초산(500㎖)에 녹이고 70℃에서 3시간 동안 초음파 처리하였다. 반응액을 70℃에서 감압농축하여 약 1/10부피(50㎖)로 하고, 4℃ 냉장고에 하룻밤 방치한 후 침전물을 여과하였다. 침전물을 4℃에서 증류수와 에탄올로 세척하고 건조하여 (20R)-진세노사이드 Rg3(650mg)을 얻었다.
4) (20R)-진세노사이드 Rh2의 제조
(20R)-진세노사이드 Rg3(400mg)을 5% NaOH n-부탄올/메탄올(4:1)(200㎖)에 용해시키고 80℃에서 6시간 교반하면서 반응시켰다. 반응혼합물을 35℃에서 감압농축하여 메탄올을 제거하고, 5% HCl(150㎖)로 1회, 증류수(150㎖)로 3회 세척한 후, 부탄올 분획을 감압농축하였다. 농축물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/CH3OH/H2O, 15:3:1)하여 (20R)-진세노사이드 Rh2(157mg)을 얻었다.
5)올레아놀 산의 제조
진세노사이드 R0(1.0g)을 10% HCl/50% 메탄올 용액에 녹이고 80℃에서 5시간 환류하였다. 40℃에서 감압증류하여 메탄올을 제거한 후 에틸 에테르로 분배하고 얻은 에틸 에테르 분획을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세톤, 2:1)하여 올레아놀 산(240mg)을 얻었다.
<실험예> 인삼 사포닌의 항보체 활성 시험
인삼 조사포닌 및 사포닌 성분들 각각의 항보체 활성 시험은 통상의 방법에 의하여 실시하였다. 즉, 전통적 경로(classical pathway)에 대한 항보체 활성은 메이어(Mayer)법(Kabat, E. A. and Mayer, M. M. (1961) In 'Experimental Immunochemistry' 2nd ed. Charles and Thomas, U. S. A.) 및 변형된 클럭스(Klerx)의 보체반응(Klerx, J. P. A. M., Beukelman, C. J., Dijk, H. V. and Willers, J. M. N. (1983) J. Immunol. Methods 63, 215.)을 이용하여 측정하였고, 인삼의 알콜 추출물로부터 얻은 인삼 사포닌을 첨가시킴으로써 감작된 양의 적혈구에 대한 보체의 용혈 저해 현상을 시험하였다. 이하 그 결과를 표 3에 제시하였다.
홍삼 사포닌의 항보체 활성
인삼 사포닌 또는 사포게닌 IC50(μM)
진세노사이드 Ra1 107
진세노사이드 Ra2 104
진세노사이드 Rb1 289
진세노사이드 Rb2 113
진세노사이드 Rc 115
진세노사이드 Rd 109
진세노사이드 Re 580
진세노사이드 Rf 97
진세노사이드 Rg1 180
(20R)-진세노사이드 Rg2 109
(20S)-진세노사이드 Rg2 230
(20S)-진세노사이드 Rh1 105
(20R)-진세노사이드 Rh2 230
진세노사이드 Rh4 112
진세노사이드 R0 58
올레아놀 산 69
전체 사포닌 분획 154(㎍/㎖)
본 발명의 화학식 1과 표 1, 화학식 2와 표 2 및 화학식 3으로 표시되는 사포닌 또는 사포게닌 화합물 또는 이들을 함유하는 조사포닌은 상기 표 3에서 보는 바와 같이 강한 항보체 활성을 갖는다. 따라서 본 발명의 사포닌 또는 사포게닌 화합물을 함유하는 보체활성 조절제는 항보체활성을 발휘하여 보체활성을 원할하게 조절할 수 있으며, 특히, 보체활성과 관련된 질환 즉, 천식, 알레르기, 아토피성 피부염 등 다양한 염증질환 치료에 유용하게 사용할 수 있다.

Claims (3)

  1. 하기 화학식 1으로 표시되고 항보체 활성을 가지는 사포닌 또는 사포게닌 화합물중 적어도 하나를 함유하는 보체활성 조절제.
    화학식 1
    Figure kpo00003
    상기 식에서 각각의 치환기는 표 1에 기재된 바와 같다.
    표 1
    화학식 1로 표시된 사포닌 또는 사포게닌 화합물의 치환기
    치 환 기사포닌 R1 R2 R3 진세노사이드 Ra1 -glc2-glc H -glc6-ara(pyr)4-xyl 진세노사이드 Ra2 -glc2-glc H -glc6-ara(fur)2-xyl 진세노사이드 Rb1 -glc2-glc H -glc6-glc 진세노사이드 Rb2 -glc2-glc H -glc6-ara(pyr) 진세노사이드 Rc -glc2-glc H -glc6-ara(fur) 진세노사이드 Rd -glc2-glc H -glc 진세노사이드 Rg2 H -O-glu-rha H 진세노사이드 Rg3 -glc2-glc H H 진세노사이드 Rh2 -glc H H 진세노사이드 Re H -O-glc-rha -glc 진세노사이드 Rf H -O-glc-glc H 진세노사이드 Rg1 H -O-glc -glc 진세노사이드 Rh1 H -O-glc H
  2. 하기 화학식 2으로 표시되고 항보체 활성을 가지는 사포닌 또는 사포게닌 화합물 중 적어도 하나를 함유하는 보체활성 조절제.
    화학식 2
    Figure kpo00004
    상기 식에서 각각의 치환기는 표 2에 기재된 바와 같다.
    표 2
    화학식 2로 표시된 사포닌 또는 사포게닌 화합물의 치환기
    치환기사포닌 R1 R2 올레아놀 산 H H 진세노사이드 R0 -glucuronic acid2-glc -glc
  3. 하기 화학식 3으로 표시되고 항보체 활성을 가지는 사포닌 또는 사포게닌 화합물을 함유하는 보체활성 조절제.
    화학식 3
    Figure kpo00005
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