KR102094338B1 - 냉초 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증, 알레르기 및 천식의 예방 또는 치료용 조성물 및 이의 용도 - Google Patents
냉초 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증, 알레르기 및 천식의 예방 또는 치료용 조성물 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 냉초 (Veronicastrum sibiricum L. Pennell; Veronicastrum: 냉초속) 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증, 알레르기 및 천식의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 냉초추출물은 류코트리엔(leukotriene) 발생 억제능 평가실험 (실험예 1); Balb/c 수컷 마우스(male mouse)를 이용한 총 기관지폐포세척액 (BAL; bronchoalveolar lavage)중 총 세포수에 미치는 영향실험 (실험예 2); 총 기관지폐포세척액 (BAL; bronchoalveolar lavage)중 총 세포수 대비 neutrophil 세포수에 미치는 영향 실험 (실험예 3); 기관지폐포세척액 (BAL fluid) 중 Neutrophil+/Gr-1+ absolute 세포수 에 미치는 영향 실험 (실험예 4); 폐 (lung)세포 중 CD11b+/Gr-1+ absolute 세포수에 미치는 영향 실험 (실험예 5); 폐 (lung)세포 중 CD4+/CD3+ 절대(absolute) 세포수에 미치는 영향 실험 (실험예 6); 폐 (lung)세포 중 Macrophage+/CD11b+ absolute 세포수에 미치는 영향실험 (실험예 7); 기관지폐포세척액 (BAL fluid)내 염증인자 발현 수준에 미치는 영향 실험 (실험예 8); 폐조직 변화에 미치는 영향 실험 (실험예 9) 등의 동물실험을 통하여 탁월한 항염, 항알러지 및 천식억제 활성을 나타냄을 확인하여, 염증, 알레르기 및 천식 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물, 건강기능식품 또는 건강보조식품으로 유용하다.
Description
본 발명은 냉초 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증, 알레르기 및 천식의 예방 또는 치료용 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
[문헌 1] Minoguchi K and Adachi M. Pathophysiology of asthma. In: Cherniack NS, Altose MD, Homma I, editors. Rehabilitation of the patient with respiratory disease. New York: McGraw-Hill, 1999, pp97-104.
[문헌 2] Elias JA, et al., J. Clin. Invest., 111, pp291-297, 2003
[문헌 3] Maggi E., Immunotechnology, 3, pp233-244, 1998; Pawankar R., Curr.Opin. Allergy Clin. Immunol., 1, pp3-6, 2001
[문헌 4] Barnes PJ, et al., Pharmacol Rev., 50, pp515-596, 1998
[문헌 5] 한국특허등록 제 10-860080호
[문헌 6] 한국특허공개 제10-2006-125499호
[문헌 7] Flora of China 18; 1-212. 1998
[문헌 8] Elias, J.A, et al., J Clin Invest, 111, 291-297, 2003
[문헌 9] Chen M et al, Immunology, p376-84, 2011
[문헌 10] Kay, A.B. The New England Journal of Medicine, 344, 30-37, 2001
[문헌 11] Renz H, et al., J Exp Med, 1777, 1175-1180, 1993
[문헌 12] Kwak YG, et al., J Clin Invest, 111, 1083-92, 2003
[문헌 13] Lee KS et al., FASEB J, 20, 455-465, 2006.
일반적으로 염증 반응은 생체의 세포나 조직에 어떠한 기질적 변화를 가져오는 침습이 가해질 때 그 손상부위를 수복 재생하려고 하는 생체의 방어 반응과정이다. 따라서 이러한 일련의 반응에는 국소의 혈관, 체액의 각종 조직세포, 면역관여 세포 등이 포함된다. 최근 분자생물학의 발달과 더불어 염증성 질환이 사이토카인(cytokine)이라는 분자 수준에서의 이해가 시도되고 있으며, 이러한 질환에 영향을 주는 인자들도 하나씩 규명되고 있다.
알레르기 반응은 그 반응 형태에 의해 I형, II형, III형 및 IV형의 4 가지 유형으로 분류될 수 있고, 또는 항원에 의한 재감작(感作) 후 발증까지의 시간에 의해서 I형, II형 및 III형 알레르기는 즉시형 알레르기라고 불리며, IV형 알레르기는 지연형 알레르기로 분류될 수 있다.
이 중, I형 알레르기는 IgE 항체가 관여하는 반응으로서, 아나필락시형 알레르기라고 불리우며, 여기에는 기관지 천식, 아토피성 질환(피부염, 장염 등), 화분증 등의 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 음식물 알레르기 등이 포함된다.
천식(asthma)이란 여러 가지 자극에 대한 기도의 과민성을 그 특징으로 하는 질환으로 기도의 광범위한 협착에 의해 발생하는 천명(喘鳴), 호흡곤란, 기침 등의 임상 증세들은 자연히 혹은 치료에 의해 가역적으로 호전될 수 있다. 대부분의 천식은 알레르기성이며, 만성 기도염증(chronic airway inflammation)과 기도 과민반응성(bronchial hyperresponsiveness)이 특징이다(Minoguchi K and Adachi M. Pathophysiology of asthma. In: Cherniack NS, Altose MD, Homma I, editors. Rehabilitation of the patient with respiratory disease. New York: McGraw-Hill, 1999, pp97-104).
천식은 그 원인에 따라 외인성 천식과 내인성 천식으로 나누어질 수 있다. 외인성 천식의 경우 원인 항원에 노출되었을 때 증상이 나타나는 천식을 말한다. 원인 항원에 대한 피부시험이나 기관지 유발시험이 양성반응을 보이며 발병 연령이 어린 것이 일반적이다. 집 먼지, 진드기가 가장 많은 원인 항원이며, 그밖에 꽃가루, 동물의 상피, 곰팡이 등이 원인 항원으로 작용한다. 내인성 천식의 경우에는 상기도 감염, 운동, 정서불안, 한랭 기후 및 습도의 변화 등이 천식을 유발하거나 악화시키는 경우인데, 성인형 천식에서 흔히 볼 수 있다. 그 외에도 약물에 의해 유발되는 천식, 운동 유발성 천식 및 직업성 천식 등이 있다.
천식은 TH2(T helper 2) 타입 면역세포가 생성하는 인터루킨-4, 5, 13에 의해 염증세포가 증식, 분화 및 활성화되어 기도 및 기도 주변 조직으로 이동, 침윤하기 때문에 만성 염증질환으로도 인식되고 있다(Elias JA, et al., J. Clin. Invest., 111, pp291-297, 2003). 천식을 앓고 있는 환자의 기관지에서 활성화된 호산구, 비만세포, 폐포 대식세포 등의 염증세포는 다양한 염증매개인자들(시스테인 류코트리엔, 프로스타글란딘 등)을 분비하면서 강력한 기관지 수축작용에 관여한다(Maggi E., Immunotechnology, 3, pp233-244, 1998; Pawankar R., Curr.Opin. Allergy Clin. Immunol., 1, pp3-6, 2001; Barnes PJ, et al., Pharmacol Rev., 50, pp515-596, 1998).
따라서 염증세포 활성화에 관여하는 IL-4, IL-5, IL-13 등 사이토카인 및 면역글로불린 E의 생산과 이들의 작용으로 호산구 등 염증세포에서 분비되는 시스테인 류코트리엔 생합성 등은 염증 및 알레르기 반응과 이로 인한 천식을 유발하는 주요 원인이므로 이들의 생산을 억제하기 위한 약물을 개발하고자 많은 연구가 진행되고 있다.
지금까지 본 발명자들은 염증, 알레르기 및 천식 질환에서 특징적으로 나타나는 다양한 종류의 사이토카인 및 케모카인에 대한 항체를 이용한 치료제로써 여러 가지 자원, 특히 안전성 및 유효성이 이미 알려진 천연물 자원을 이용한 치료제 개발을 중점으로 하여 개발되어 오고 있어 온 바 있다.
한국특허공개 제10-2006-0125489호에 넓은산꼬리풀 (Pseudolysimachion ovtum), 넓은잎꼬리풀 (P. kiusianum), 봉래꼬리풀 (P. kiusianum var. diamanticum), 털넓은잎꼬리풀 (P. kiusianum var. villosum), 구와꼬리풀 (P. dahuricum), 큰구와꼬리풀 (P. pyrethrinum), (큰)꼬리풀 (P. linarifolium), 털꼬리풀 (P. linarifolium var. villosulum), 산꼬리풀 (P. rotundum var. subintegrum),큰산꼬리풀 (P. rotundum var. coreanum), 섬꼬리풀 (P. insulare), 물칭개나물 (P.undulata), 긴산꼬리풀(Veronica longifolia) 등의 꼬리풀속(Veronica genus)의 식물 추출물의 염증, 알레르기 및 천식 질환 치료효과가 공개된 바가 있다.
반면, 냉초(Veronicastrum sibiricum L. Pennell)는 냉초속(Veronicastrum) 식물로서, 우리나 전역, 러시아 극동부, 일본, 중국 동북부 등지에서 자생하는 꼬리풀속 식물과는 달리 잎은 돌려나며, 꽃부리는 잔모양이 아니라 통모양으로 끝만 얕게 4갈래로 갈라진다는 점에서 긴산꼬리풀(Veronica longifolia) 들의 꼬리풀속(Veronica genus) 식물과 구분되며, 숨위나물 또는 시배리아 냉초라고도 지칭된다. (국가생물다양성 센터의 국가생물다양성 정보공유체계 자료, http://www.kbr.go.kr/home/rsc/rsc01002v.do?data_gbn_cd=BIO&ktsn_no=120000063371&menuKey=448).
그러나 상기 문헌의 어디에도 냉초(Veronicastrum sibiricum L. Pennell; Veronicastrum: 냉초속) 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증, 알레르기 및 천식 질환 치료제에 대한 내용이 개시되거나 교시된 바는 없다.
이에 본 발명자들은 기존 한국특허공개 제10-2006-0125489호에 개시된 꼬리풀속(Pseudolysimachion genus) 식물인 긴산꼬리풀(Veronica longifolia)이 아닌 냉초(Veronicastrum sibiricum L. Pennell; Veronicastrum: 냉초속) 추출물을 대상으로 한, 류코트리엔(leukotriene) 발생 억제능 평가실험 (실험예 1); Balb/c 수컷 마우스(male mouse)를 이용한 총 기관지폐포세척액 (BAL; bronchoalveolar lavage)중 총 세포수에 미치는 영향실험 (실험예 2); 총 기관지폐포세척액 (BAL; bronchoalveolar lavage)중 총 세포수 대비 neutrophil 세포수에 미치는 영향 실험 (실험예 3);기관지폐포세척액 (BAL fluid) 중 Neutrophil+/Gr-1+ absolute 세포수 에 미치는 영향 실험 (실험예 4); 폐 (lung)세포 중 CD11b+/Gr-1+ absolute 세포수에 미치는 영향 실험 (실험예 5); 폐 (lung)세포 중 CD4+/CD3+ absolute 세포수에 미치는 영향 실험 (실험예 6);폐 (lung)세포 중 Macrophage+/CD11b+ absolute 세포수에 미치는 영향실험 (실험예 7); 기관지폐포세척액 (BAL fluid)내 염증인자 발현 수준에 미치는 영향실험 (실험예 8); 폐조직 변화에 미치는 영향 실험 (실험예 9) 등의 동물실험을 통하여 종래 방법으로 추출한 긴산꼬리풀(Veronica longifolia) 추출물보다 탁월한 항염, 항알러지 및 천식억제 활성을 나타냄을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 냉초(Veronicastrum sibiricum L. Pennell; Veronicastrum: 냉초속) 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증, 알레르기 및 천식의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명은 냉초(Veronicastrum sibiricum L. Pennell; Veronicastrum: 냉초속) 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증, 알레르기 및 천식의 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기의 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 냉초 (Veronicastrum sibiricum L. Pennell; Veronicastrum: 냉초속) 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증, 알레르기 및 천식의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다
본원에서 정의되는 냉초는 한국산, 또는 중국산, 러시아, 일본 등의 수입산, 바람직하게는, 한국산, 보다 바람직하게는, 한국산 경기도, 가장 바람직하게는, 경기도 안산시 지역에서 자생 또는 재배되는 냉초의 전초, 뿌리, 줄기, 또는 꽃, 바람직하게는, 전초 재료임을 특징으로 한다.
본원에서 정의되는 냉초 추출물은 조추출물, 극성용매 가용 추출물 또는 비극성용매 가용 추출물임을 특징으로 한다.
본원에서 정의되는 조추출물은 정제수를 포함한 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 등의 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매, 바람직하게는 메탄올, 또는 물 및 에탄올 혼합용매, 보다 바람직하게는 60~100% 에탄올에 가용한 추출물임을 특징으로 한다.
본원에서 정의되는 비극성용매 가용 추출물은 헥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 또는 에틸아세테이트, 바람직하게는 헥산, 메틸렌 클로라이드 또는 에틸아세테이트, 보다 바람직하게는, 에틸아세테이트, 또는 메틸렌 클로라이드 용매에 가용한 추출물을 포함한다.
본원에서 정의되는 극성용매 가용 추출물은 상기 비극성용매 가용 추출물을 제외한, 물, 메탄올, 부탄올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택되어진 용매, 바람직하게는 물 또는 부탄올, 보다 바람직하게는 부탄올에 가용한 추출물을 포함한다.
본원에서 정의되는 "염증"이란 피부염, 아토피, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스 열, 루푸스, 섬유근통 (fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 건주위염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome), 다발성 경화증, 및 급성 및 만성 염증 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있으며, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 정의되는 “알레르기”는 과민증, 알러지성 비염, 천식, 알러지성 결막염, 알러지성 피부염, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 곤충 알러지, 식품알러지 또는 약품 알러지, 바람직하게는 알러지성 비염, 천식, 알러지성 피부염, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 식품 알러지 또는 약품 알러지, 보다 바람직하게는 아토피성 피부염 또는 접촉성 피부염을 포함한다.
본원에서 정의되는 "천식"이란 집먼지 진드기, 꽃가루, 동물 털이나 비듬, 바퀴벌레, 식품, 약물, 감기, 담배 연기와 실내오염, 대기오염, 식품첨가제, 운동 등 신체적 활동, 기후 변화, 황사, 스트레스 등에 기인한 기관지 천식을 포함한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명의 추출물들은 하기와 같은 제조방법으로 수득될 수 있다.
예를 들어, 이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 조추출물은 하기와 같이 제조될 수 있다. 건조된 냉초를 세척 및 세절 후 정제수를 포함한 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 등의 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매, 바람직하게는 메탄올 또는 물 및 에탄올 혼합용매, 보다 바람직하게는 60~100% 에탄올을 수회 섞은 다음에 30℃ 내지 150℃, 바람직하게는 실온 내지 100℃, 보다 바람직하게는 실온 내지 60℃의 온도에서 30분 내지 48시간, 바람직하게는 1시간 내지 12시간 동안 초음파 추출법, 열수 추출법, 상온 추출법 또는 환류추출법, 바람직하게는 초음파 추출법을 약 1 내지 20회, 바람직하게는 2 내지 10회 반복 수행하여 얻은 추출액을 여과, 감압 농축, 및 건조하여 본 발명의 냉초 조추출물을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 극성용매 또는 비극성용매 가용 추출물은 상기에서 얻은 조추출물, 바람직하게는 60 내지 90% 에탄올 조추출물 중량의 약 0.0005 내지 500배, 바람직하게는 0.05 내지 50배 부피 (v/w%)의 물을 가한 후, n-헥산, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트 및 부탄올을 이용한 통상적인 분획과정을 수행하여 n-헥산, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트 등의 비극성 용매에 가용한 비극성 용매 가용 추출 분획물; 및 부탄올, 물 등의 극성용매에 가용한 극성용매 가용 추출 분획물을 수득할 수 있다.
또한 추가로 당업계에 통상적인 통상의 분획 공정을 수행할 수도 있다(Harborne J.B. Phytochemical methods: A guideto modern techniques of plant analysis. 3rd Ed. pp 6-7, 1998).
본 발명자들은 기존 한국특허공개 제10-2006-0125489호에 개시된 꼬리풀속(Pseudolysimachion genus) 식물인 긴산꼬리풀(Veronica longifolia)이 아닌 냉초(Veronicastrum sibiricum L. Pennell; Veronicastrum: 냉초속) 추출물을 대상으로 한, 류코트리엔(leukotriene) 발생 억제능 평가실험 (실험예 1); Balb/c 수컷 마우스(male mouse)를 이용한 총 기관지폐포세척액 (BAL; bronchoalveolar lavage)중 총 세포수에 미치는 영향실험 (실험예 2); 총 기관지폐포세척액 (BAL; bronchoalveolar lavage)중 총 세포수 대비 neutrophil 세포수에 미치는 영향 실험 (실험예 3);기관지폐포세척액 (BAL fluid) 중 Neutrophil+/Gr-1+ absolute 세포수 에 미치는 영향 실험 (실험예 4); 폐 (lung)세포 중 CD11b+/Gr-1+ absolute 세포수에 미치는 영향 실험 (실험예 5); 폐 (lung)세포 중 CD4+/CD3+ absolute 세포수에 미치는 영향 실험 (실험예 6);폐 (lung)세포 중 Macrophage+/CD11b+ absolute 세포수에 미치는 영향실험 (실험예 7); 기관지폐포세척액 (BAL fluid)내 염증인자 발현 수준에 미치는 영향실험 (실험예 8); 폐조직 변화에 미치는 영향 실험 (실험예 9) 등의 동물실험을 통하여 종래 방법으로 추출한 긴산꼬리풀(Veronica longifolia) 추출물보다 탁월한 항염, 항알러지 및 천식억제 활성을 나타냄을 확인하여, 상기 조성물을 염증, 알러지 및 천식의 예방 및 치료용 약학조성물 또는 건강기능식품으로 유용함을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 상기 제조방법으로 수득된 냉초 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증, 알레르기 및 천식의 예방 및 치료용 약학조성물 또는 건강기능식품을 제공한다.
또한, 냉초는 오랫동안 식용되거나 생약으로 사용되어 오던 약재로서 본 발명의 냉초 추출물은 역시 독성 및 부작용 등의 문제가 없다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"은 상기 추출물을 포함하는 조성물의 투여로 염증, 알레르기 또는 천식을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 또한, 본 발명에서 사용되는 용어 "치료"는, 상기 추출물을 포함하는 조성물의 투여로 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명에 따른 상기 냉초 (Veronicastrum sibiricum L. Pennell; Veronicastrum: 냉초속) 추출물을 염증, 알레르기 및 천식환자에게 투여함을 포함하는 염증, 알레르기 및 천식을 치료하기 위한 치료방법을 제공한다.
다른 하나의 양태로서, 염증, 알레르기 및 천식환자를 치료하기 위한 치료제 제조를 위한 냉초 (Veronicastrum sibiricum L. Pennell; Veronicastrum: 냉초속) 추출물의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 정제물을 포함하는 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상기 추출물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무,알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화 할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 봉해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물 및 분획물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다.
상기한 제제에는 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 추출물을 포함하는 약학 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 추출물을 포함하는 약학조성물은 1일 0.0001 내지 100 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 추출물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(Intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 추출물을 0.1 내지 50 중량 %로 포함한다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리 에틸렌 글리콜 및 올리브 오일과 같은 식물성 기름 및 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지 및 글리 세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 추출물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 추출물은 0.0001 ~ 100 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 ~ 100 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 조성물에서 본 발명의 추출물은 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 ~ 50 중량%의 함량으로 배합될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 및 뇌혈관내 (intracere broventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 냉초 (Veronicastrum sibiricum L. Pennell; Veronicastrum: 냉초속) 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증, 알레르기 및 천식의 예방 및 개선용 건강기능 식품을 제공한다.
본원에서 정의되는 "건강기능식품"은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 염증, 알레르기 및 천식의 예방 또는 개선을 위한 건강기능식품은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 추출물을 0.01 내지 95%, 바람직하게는 1 내지 80% 중량백분율로 포함한다.
또한, 염증, 알레르기 및 천식의 예방 또는 개선을 위한 목적으로 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 환제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 약학 투여형태 또는 티백제, 침출차, 건강 음료 등의 형태인 건강기능식품으로 제조 및 가공이 가능하다.
또한, 본 발명은 냉초 (Veronicastrum sibiricum L. Pennell; Veronicastrum: 냉초속) 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증, 알레르기 및 천식의 예방 및 개선용 건강보조식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 냉초 (Veronicastrum sibiricum L. Pennell; Veronicastrum: 냉초속) 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증, 알레르기 및 천식의 예방 및 개선용 식품 또는 식품첨가물을 제공한다.
또한 상기 건강기능식품은 식품첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, "식품첨가물"로서의 적합여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품안전처에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 "식품첨가물공전"에 수재된 품목으로 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품, 감색소, 감초추출물, 결정셀롤로오스, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨제제, 면류첨 가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합 제제류들을 들 수 있다.
본 발명의 추출물이 포함된 기능성 식품으로는 빵, 떡류, 건과류, 캔디류, 초콜릿류, 츄잉껌, 쨈류와 같은 과자류 아이스크림류, 빙과류, 아이스크림 분말류와 같은 아이스크림 제품류 우유류, 저지방 우유류, 유당분해우유, 가공유류, 산양유, 발효유류, 버터유류, 농축유류, 유크림류, 버터유, 자연치즈, 가공치즈, 분유류, 유청류와 같은 유가공품류 식육가공품, 알가공품, 햄버거와 같은 식육제품류 어묵, 햄, 소세지, 베이컨 등의 어육가공품과 같은 어육제품류 라면류, 건면류, 생면류, 유탕면류, 호화건먼류, 개량숙면류, 냉동면류, 파스타류와 같은 면류 과실음료, 채소류음료, 탄산음료, 두유류, 요구르트 등의 유산균음료, 혼합음료와 같은 음료 간장, 된장, 고추장, 춘장, 청국장, 혼합장, 식초, 소스류, 토마토케첩, 카레, 드레싱과 같은 조미식품 마가린, 쇼트닝 및 피자를 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 추출물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, (예를 들어, 포도당, 과당 등); 디사카라이드, (예를 들어 말토스, 슈크로스 등); 및 폴리사카라이드, (예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등)과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100㎖ 당 일반적으로 약 1~20g, 바람직하게는 약 5~12g 이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명의 추출물은 목적 질환의 예방 효과를 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 추출 정제물의 양은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100㎖ 을 기준으로 0.02 내지 5g, 바람직하게는 0.3 내지 1g 의 비율로 가할 수 있다.
상기 건강기능식품을 제조하는 과정에서 음료를 포함한 식품에 첨가되는 본 발명에 따른 추출물은 필요에 따라 그 함량을 적절히 가감할 수 있다.
본 발명에 따른 냉초(Veronicastrum sibiricum L. Pennell; Veronicastrum: 냉초속) 추출물은 기존 한국특허공개 제10-2006-0125489호에 개시된 꼬리풀속(Pseudolysimachion genus) 식물인 긴산꼬리풀(Veronica longifolia) 추출물을 대상으로 한, 류코트리엔(leukotriene) 발생 억제능 평가실험 (실험예 1); Balb/c 수컷 마우스(male mouse)를 이용한 총 기관지폐포세척액 (BAL; bronchoalveolar lavage)중 총 세포수에 미치는 영향실험 (실험예 2); 총 기관지폐포세척액 (BAL; bronchoalveolar lavage)중 총 세포수 대비 neutrophil 세포수에 미치는 영향 실험 (실험예 3);기관지폐포세척액 (BAL fluid) 중 Neutrophil+/Gr-1+ absolute 세포수 에 미치는 영향 실험 (실험예 4); 폐 (lung)세포 중 CD11b+/Gr-1+ absolute 세포수에 미치는 영향 실험 (실험예 5); 폐 (lung)세포 중 CD4+/CD3+ absolute 세포수에 미치는 영향 실험 (실험예 6);폐 (lung)세포 중 Macrophage+/CD11b+ absolute 세포수에 미치는 영향실험 (실험예 7); 기관지폐포세척액 (BAL fluid)내 염증인자 발현 수준에 미치는 영향실험 (실험예 8); 폐조직 변화에 미치는 영향 실험 (실험예 9) 등의 동물실험을 통하여 종래 방법으로 추출한 긴산꼬리풀(Veronica longifolia) 추출물보다 탁월한 항염, 항알러지 및 천식억제 활성을 나타냄을 확인하여, 염증, 알레르기 및 천식 질환의 예방 또는 치료제로 널리 활용될 수 있다.
도 1은 실시예 시료에 이한 폐조직 변화에 미치는 영향을 측정한 결과이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의하여 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
비교예 1: 긴산꼬리풀 조추출물의 제조
선행 발명 (한국특허공개 제10-2006-0125489호)에 개시된 바와 같이, 하기와 같이 긴산꼬리풀 조추출물을 제조하였다.
긴산꼬리풀 (Veronica longifolia, Pseudolysimachion: 꼬리풀속) 전초 1.1㎏을 건조, 분쇄하여 긴산꼬리풀 전초 시료에 메탄올 5ℓ를 가한 후 상온에서 24시간 동안 교반하여, 진공여과에 의해 상층액을 회수하였다. 이 과정을 2회 반복하여 상층액을 모은 후, 감압농축기(EYELA, N-2100, JAPAN)로 감압농축하여 긴산꼬리풀 메탄올 조추출물 100.5g을 수득하여 하기 실험예의 비교예 시료를 사용하였다. (이하 “VLM" 라 함)
실시예
1:
냉초
조추출물의
제조
1-1: 냉초 메탄올 추출물의 제조
건조 및 분쇄된 냉초(Veronicastrum sibiricum L. Pennell; Veronicastrum: 냉초속, 재배 (경기도 안산)) 전초 1.16 kg을 메탄올에 분산시켜 한번에 4 L씩 3회 반복해 실온에서 초음파 추출기(5510R-DTH, Bransonic)를 이용하여 초음파에 60℃에서 2시간동안 노출시켜 냉초 메탄올 추출물을 제조하였다. 그 후 40℃에서 감압농축기(EYELA, N-2100, JAPAN)로 감압농축 및 동결건조기(FDU-2100, Lab corporation)를 이용한 동결건조를 통해 완전히 건조하여 건조 상태의 냉초 메탄올 추출물 120.68 g을 얻고(이하 “VSM" 라 함) 이를 -20℃에 보관하였다.
1-2. 냉초 물 추출물의 제조
건조 및 분쇄된 냉초(Veronicastrum sibiricum L. Pennell; Veronicastrum: 냉초속, 재배 (경기도 안산)) 전초 1.08 kg을 증류수에 분산시켜 한번에 4 L씩 3회 반복해 실온에서 초음파 추출기(5510R-DTH, Bransonic)를 이용하여 초음파에 80℃에서 2시간동안 노출시켜 냉초 물 추출물을 제조하였다. 그 후 40℃에서 감압농축기(EYELA, N-2100, JAPAN)로 감압농축 및 동결건조기(FDU-2100, Lab corporation)를 이용한 동결건조를 통해 완전히 건조하여 건조 상태의 냉초 물 추출물 52.3 g을 얻고(이하 “VSW" 라 함) -20℃에 보관하였다.
1-3. 냉초 25% 에탄올 추출액의 제조
건조 및 분쇄된 냉초(Veronicastrum sibiricum L. Pennell; Veronicastrum: 냉초속, 재배 (경기도 안산) 전초 10.0 g을 25% 에탄올 수용액에 분산시켜 한번에 4 L씩 3회 반복해 실온에서 초음파 추출기(5510R-DTH, Bransonic)를 이용하여 초음파에 80℃에서 2시간동안 노출시켜 냉초 25% 에탄올 추출물을 제조하였다. 그 후 40℃에서 감압농축기(EYELA, N-2100, JAPAN)로 감압농축 및 동결건조기(FDU-2100, Lab corporation)를 이용한 동결건조를 통해 완전히 건조하여 건조 상태의 냉초 25% 에탄올 추출물 1.6 g을 얻고(이하 “VS25E" 라 함) -20℃에 보관하였다.
1-4. 냉초 50% 에탄올 추출액의 제조
건조 및 분쇄된 냉초(Veronicastrum sibiricum L. Pennell; Veronicastrum: 냉초속, 재배 (경기도 안산) 전초 10.0 g을 50% 에탄올 수용액에 분산시켜 한번에 4 L씩 3회 반복해 실온에서 초음파 추출기(5510R-DTH, Bransonic)를 이용하여 초음파에 80℃에서 2시간동안 노출시켜 냉초 50% 에탄올 추출물을 제조하였다. 그 후 40℃에서 감압농축기(EYELA, N-2100, JAPAN)로 감압농축 및 동결건조기(FDU-2100, Lab corporation)를 이용한 동결건조를 통해 완전히 건조하여 건조 상태의 냉초 50% 에탄올 추출물 1.7 g을 얻고(이하 “VS50E" 라 함) -20℃에 보관하였다.
1-5. 냉초 75% 에탄올 추출액의 제조
건조 및 분쇄된 냉초(Veronicastrum sibiricum L. Pennell; Veronicastrum: 냉초속, 재배 (경기도 안산) 전초 10.0 g을 75% 에탄올 수용액에 분산시켜 한번에 4 L씩 3회 반복해 실온에서 초음파 추출기(5510R-DTH, Bransonic)를 이용하여 초음파에 80℃에서 2시간동안 노출시켜 냉초 75% 에탄올 추출물을 제조하였다. 그 후 40℃에서 감압농축기(EYELA, N-2100, JAPAN)로 감압농축 및 동결건조기(FDU-2100, Lab corporation)를 이용한 동결건조를 통해 완전히 건조하여 건조 상태의 냉초 75% 에탄올 추출물 12.9 g을 얻고(이하 “VS75E" 라 함) -20℃에 보관하였다.
1-6.
냉초
에탄올 추출액의 제조
건조 및 분쇄된 냉초(Veronicastrum sibiricum L. Pennell; Veronicastrum: 냉초속, 재배 (경기도 안산) 전초 10.0 g을 100% 에탄올에 분산시켜 한번에 4 L씩 3회 반복해 실온에서 초음파 추출기(5510R-DTH, Bransonic)를 이용하여 초음파에 80℃에서 2시간동안 노출시켜 냉초 에탄올 추출물을 제조하였다. 그 후 40℃에서 감압농축기(EYELA, N-2100, JAPAN)로 감압농축 및 동결건조기(FDU-2100, Lab corporation)를 이용한 동결건조를 통해 완전히 건조하여 건조 상태의 냉초 100% 에탄올 추출물 0.5 g을 얻고(이하 “VSE" 라 함) -20℃에 보관하였다.
실시예
2:
냉초
비극성용매
가용 추출물의 제조
상기 실시예 1의 냉초 메탄올 추출물 120.68 g을 물에 용해시켰다. 그리고 노르말 헥산 4 L로 분획해 수용액 층을 취한 후에 이를 다시 에틸 아세테이트 4 L로 분획해 냉초 그 에틸 아세테이트 용액층을 모아 냉초 에틸아세테이트 추출물을 제조하였다. 그 후 40℃에서 감압농축기(EYELA, N-2100, JAPAN)로 감압농축 및 동결건조기(FDU-2100, Lab corporation)를 이용한 동결건조를 통해 완전히 건조한 후 건조 상태의 냉초 에틸아세테이트 가용 분획물 12.6 g을 얻고(이하 “VSEA" 라 함) -20℃에 보관하였다.
실험예
1:
류코트리엔
(
leukotriene
) 발생
억제능
평가
상기 제조예 시료의 류코트리엔(leukotriene) 발생 억제 활성을 확인하기 위하여 하기와 같이 문헌에 기재된 방법을 응용하여 실험하였다 (Goulet, J. L., et al., J Immunol, 164(9), 4899-4907 (2000).
1-1. 실험 방법
상기 실시예 시료들의 5-리포옥시게나제(lipoxygenase)의 억제 작용을 확인하기 위해 문헌 (Goulet, J. L., et al., J Immunol, 164(9), 4899-4907 (2000) 등의 방법을 응용하여 류코트리엔 (leukotriene)을 정량하였으며, 그 결과를 표 2에 나타내었다. 표 2에서 양성대조군인 몬테류카스트 (montelukast, PHR1603, Sigma-Aldrich)는 배지내 최종농도를 100 μM, 나머지 시험약물은 제조예 1 내지 2는 최종농도가 10 내지 50 μg/ml, 제조예 3 내지 7은 최종 농도가 100 내지 200 μg/ml가 되도록 처리하였다.
상기 추출물 최종농도가 각각 10 내지 50 μg/ml 혹은 100 내지 200 μg/ml가 되도록 농도를 조정하여 5×105개씩 분주된 RBL-2H3 cell (22256, KCLB)에 처리하였다. 시료 처리 10분 후에 칼슘이오노포어 (calcium ionophore, A23187, Sigma-Aldrich)를 20 μg 처리해 류코트리엔 (leukotriene)을 유발시켰다. 다시 10분 후 상등액을 모아 ELISA 방법(enzyme-linked immunosorbent assay, ADI-900-070, Ezno lifescience)를 이용해 류코트리엔 (leukotriene)을 ELISA 리더기 (Powerwave XS, Biotek)로 405 nm에서 정량하였다.
1-2. 실험 결과
상기 시료들에 대한 류코트리엔 (leukotriene) 발생량을 측정한 결과를 하기 표 1 및 2에 나타내었다. 실시예 1과 2를 보면 이들 모두 10 μg/ml에서는 억제효과가 없었으나 50 μg/ml에서 실시예 2 시료가 실시예 1 시료들에 비해 류코트리엔 (leukotriene) 발생 억제에 효과가 있어 실시예 2 시료가 기관지 염증 억제에 보다 효과적임을 확인하였다 (표 1). 실시예 1 시료을 보면 100 μg/ml에서는 실시예 1-2 내지 1-4를 제외하고 류코트리엔 (leukotriene) 발생 억제에 효과가 있으며, 특히 실시예 1-6 시료에서 효과가 탁월했다. 200 μg/ml에서는 실시예 1-2시료를 제외한 실시예 1-3 내지 1-6 시료들이 기관지 염증 억제에 효과가 있었으며, 특히 실시예 1-6시료가 기관지 염증 억제에 보다 효과적임을 확인하였다 (표 2).
| 구분 | 류코트리엔 농도(pg/ml) | 억제율(유발군 기준) | |
| 정상군 | 136.5±7.9 | ||
| 유발군 | 2603.5±400.9 | ||
| 양성대조군 | 100 μM | 684.4±26.8 | 74% |
| 실시예 1-1 | 10 μg/ml | 2794.6±627 | - |
| 30 μg/ml | 2279.1±441.8 | 12% | |
| 50 μg/ml | 2557.3±280.7 | 2% | |
| 실시예 2 | 10 μg/ml | 2689.9±115.4 | - |
| 30 μg/ml | 2503.9±293.8 | 4% | |
| 50 μg/ml | 1288.7±216.8 | 51% | |
| 구분 | 류코트리엔 농도 (pg/ml) | 억제율(유발군 기준) | |
| 정상군 | 161.7±3.0 | ||
| 유발군 | 2656.8±30.1 | ||
| 양성대조군 | 100 μM | 167.9±0.5 | 94% |
| 실시예 1-2 | 100 μg/ml | 2557.7±285.3 | 4% |
| 실시예 1-3 | 2723.8±466.3 | - | |
| 실시예 1-4 | 2645.1±369.4 | - | |
| 실시예 1-5 | 2125.9±112.0 | 20% | |
| 실시예 1-6 | 14930±393.0 | 44% | |
| 실시예 1-2 | 200 μg/ml | 2910.9±467.8 | - |
| 실시예 1-3 | 1797.5±336.6 | 32% | |
| 실시예 1-4 | 1550.8±192.2 | 42% | |
| 실시예 1-5 | 764.5±55.5 | 70% | |
| 실시예 1-6 | 708.1±83.4 | 73% | |
실험예 2: 총 기관지폐포세척액 (BAL; bronchoalveolar lavage) 중 총 세포수 측정
상기 실시예 시료의 총 기관지폐포세척액 (BAL; bronchoalveolar lavage)중 총 세포수에 미치는 영향을 확인하기 위하여 하기와 같이 문헌에 기재된 방법을 응용하여 실험하였다 (Schins et al., Toxicol Appl Pharmacol. 195(1), 1-11 (2004)과 Smith et al., Toxicol Sci, 93(2), 390-399 (2006)).
2-1. 실험 방법
Balb/c male mouse를 각 군당 6마리로 하여 정상군을 제외한 모든 군에 미세먼지의 구성성분인 0.25 mg/ml coal, 10 mg/ml fly ash, 0.25 mg/ml diesel exhaust particle (DEP) 혼합물에 Alum의 최종농도가 8%가 되도록 혼합하고, 이 미세먼지 혼합물을 실험동물의 기도 및 코에 문헌에 기재된 Intra-Nazal-Trachea (INT) injection 방법 (Lim et al., Free Radic Biol Med . 25(6), 635-644. (1998))을 이용하여 실험 시작 3일, 6일차에 50 μl씩 직접 주입하였다. 상기의 양성대조군, 실시예 시료들을 각 군에 200 mg/kg의 농도로 0.5% sodium carboxymethyl cellulose (CMC, 419273, Sigma-Aldrich) 용액으로 희석하여 매일 (10일) 경구 투여하였다. 실험 시작후 11일차에 부검을 진행하여 BAL fluid를 회수하였다.
2-2. 실험 결과
상기 시료들에 대한 총 기관지폐포세척액 (BAL; bronchoalveolar lavage) 중 총 세포수에 미치는 영향을 측정한 결과를 하기 표 3에 나타내었다. 총 BAL 세포수는 유발군에 비해 감소한 것을 보여 상기 시료들이 모두 염증 수치 감소에 기여하는 것을 확인하였으며, 더욱이 비교예 1보다 실시예 1-1가 보다 낮은 총 BAL 세포수를 보였으며, 실시예 1-1에 비해 실시예 2 처치군에서 보다 낮은 총 BAL 세포수를 보여 실시예 2 시료가 보다 높은 기관지 염증 억제활성을 가짐을 나타냈다.
| 구분 | Total BAL cell (×105 cells/ml) | 억제율 (유발군 기준) |
| 정상군 | 11.3±4.48 | |
| 유발군 | 231.0±30.48 | |
| 양성대조군 | 117.3±21.35 | 49% |
| 실시예 1-1 | 147.5±30.38 | 36% |
| 실시예 2 | 121.3±19.47 | 47% |
| 비교예 1 | 206.5±18.71 | 11% |
실험예 3: 총 기관지폐포세척액 (BAL; bronchoalveolar lavage)중 총 세포수 대비 neutrophil 세포비율 측정
상기 실시예 시료의 총 기관지폐포세척액 (BAL; bronchoalveolar lavage)중 총 세포수 대비 neutrophil 세포수에 미치는 영향을 확인하기 위하여 하기와 같이 문헌에 기재된 방법을 응용하여 실험하였다 (Schins et al., Toxicol Appl Pharmacol. 195(1), 1-11 (2004)과 Smith et al., Toxicol Sci, 93(2), 390-399 (2006)).
3-1. 실험 방법
상기 실험예 2의 방법과 동일하게 진행하였다. 회수한 기관지폐포세척액 (BAL; bronchoalveolar lavage)에서 Diff-Qick 염색법(Takano et al., Am J Respir Crit Care Med, 156(1), 36-42. (1997), Hemacolor Rapid staining of blood smear, 1.11661.0001, Merck)으로 neutrophil을 염색한 후 관찰하였다.
3-2. 실험 결과
상기 시료들에 대한 총 기관지폐포세척액 (BAL; bronchoalveolar lavage)중 총 세포수 대비 neutrophil 세포비율에 미치는 영향을 측정한 결과를 하기 표 4에 나타내었다. 총 neutrophil 세포비율은 유발군에 비해 감소한 것을 보여 상기 시료들이 모두 염증 수치 감소에 기여하는 것을 확인하였으며, 더욱이 비교예 1보다 실시예 1-1에 낮은 총 기관지폐포세척액 ( BAL ; bronchoalveolar lavage )중 총 세포수 대비 neutrophil 세포비율을 보였으며, 실시예 1-1에 비해 실시예 2에서 보다 낮은 총 기관지폐포세척액 (BAL; bronchoalveolar lavage)중 총 세포수 대비 neutrophil 세포비율을 보여 실시예 2 시료가 보다 높은 기관지 염증 억제활성을 가짐을 나타냈다.
| 구분 | 세포비율 (%) | 억제율 (유발군 기준) |
| 정상군 | 5.3±1.0 | |
| 유발군 | 99.0±9.0 | |
| 양성대조군 | 27.5±7.9 | 72% |
| 실시예 1-1 | 64.5±6.3 | 36% |
| 실시예 2 | 39.0±6.4 | 61% |
| 비교예 1 | 92.2±5.7 | 9% |
실험예 4: 기관지폐포세척액 (BAL fluid) 중 Neutrophil+/Gr-1+ absolute 세포수 측정
상기 실시예 시료의 기관지폐포세척액 (BAL fluid) 중 Neutrophil+/Gr-1+ absolute 세포수 에 미치는 영향을 확인하기 위하여 하기와 같이 문헌에 기재된 방법을 응용하여 실험하였다 (Beutner EH., Bacteriological Reviews., 25(1):49-76, ((1961)).
4-1. 실험 방법
기관지폐포세척액 (BAL; bronchoalveolar lavage)에서 세포수를 측정하는 것을 제외하고 상기 실험예 2의 방법과 동일하게 진행하였다. 회수한 기관지폐포세척액 (BAL fluid)를 대상으로 형광표지가 결합된 Gr-1 항체 (553128, BD Biosciences, San Jose, CA, USA)를 이용해 특이적 형광항체염색법 (specific fluorescence fluorescent antibody staining method)을 진행하였으며, FACS (Fluorescence-activated cell sorting, BD Biosciences, San Jose, CA, USA)법을 이용해 전체 백혈구 (leukocyte) 중 Neutrophil+/Gr-1+ absolute 세포수를 측정하였다.
4-2. 실험 결과
상기 시료들의 기관지폐포세척액 (BAL fluid) 중 Neutrophil+/Gr-1+ absolute 세포수를 측정한 결과를 하기 표 5에 나타내었다. 이들 모두에서 유발군에 비해 Neutrophil+/Gr-1+ absolute 세포수가 감소한 것을 확인하였으며 더욱이 실시예 1-1시료에 비해 실시예 2 시료 처치군에서 보다 낮은 Neutrophil+/Gr-1+ absolute 세포수를 나타내 실시예 2 시료가 높은 기관지 염증 억제활성을 나타냄을 확인하였다.
| 구분 | 세포수 (×104 cells/ml) | 억제율 (유발군 기준) |
| 정상군 | 1.6±0.7 | |
| 유발군 | 122.0±25.5 | |
| 양성대조군 | 86.9±16.9 | 29% |
| 실시예 1-1 | 62.8±8.5 | 49% |
| 실시예 2 | 67.8±14.2 | 44% |
실험예 5: 폐 (lung)세포 중 CD11b+/Gr-1+ absolute 세포수 측정
상기 실시예 시료의 폐 (lung)세포 중 CD11b+/Gr-1+ absolute 세포수에 미치는 영향을 확인하기 위하여 하기와 같이 문헌에 기재된 방법을 응용하여 실험하였다 (Beutner EH., Bacteriological Reviews., 25(1):49-76, ((1961)).
5-1. 실험 방법
기관지폐포세척액 (BAL; bronchoalveolar lavage)에서 세포수를 측정하는 것을 제외하고 상기 실험예 2의 방법과 동일하게 진행하였다. 회수한 폐 (lung)를 대상으로 형광표지가 결합된 CD11b 항체 (553310, BD Biosciences, San Jose, CA, USA)및 Gr-1 항체 (553128, BD Biosciences, San Jose, CA, USA)를 이용해 특이적 형광항체염색법 (specific fluorescence fluorescent antibody staining method)을 진행하였으며, FACS (Fluorescence-activated cell sorting, BD Biosciences, San Jose, CA, USA)법을 이용해 전체 폐 세포수 중 CD11b+/Gr-1+ absolute 세포수를 측정하였다.
5-2. 실험 결과
상기 시료들의 폐 (lung) 세포 중의 CD11b+/Gr-1+ absolute 세포수를 측정한 결과를 하기 표 6에 나타내었다. 이들 모두에서 유발군에 비해 CD11b+/Gr-1+ absolute 세포수가 감소한 것을 확인하였으며 더욱이 실시예 1-1에 비해 실시예 2에서 보다 낮은 CD11b+/Gr-1+ absolute 세포수를 나타내 실시예 2 시료가 높은 기관지 염증 억제활성을 나타냄을 확인하였다.
| 구분 | 세포수 (×105 cells/ml) | 억제율 (유발군 기준) |
| 정상군 | 34.5±3.35 | |
| 유발군 | 81.5±0.96 | |
| 양성대조군 | 27.6±8.95 | 66% |
| 실시예 1-1 | 71.8±0.39 | 12% |
| 실시예 2 | 37.7±8.82 | 54% |
실험예 6: 폐 (lung)세포 중 CD4+/CD3+ absolute 세포수 측정
상기 실시예 시료의 폐 (lung)세포 중 CD4+/CD3+ absolute 세포수에 미치는 영향을 확인하기 위하여 하기와 같이 문헌에 기재된 방법을 응용하여 실험하였다 (Beutner EH., Bacteriological Reviews., 25(1):49-76, ((1961)).
6-1. 실험 방법
기관지폐포세척액 (BAL; bronchoalveolar lavage)에서 세포수를 측정하는 것을 제외하고 상기 실험예 2의 방법과 동일하게 진행하였다. 회수한 폐 (lung)를 대상으로 형광표지가 결합된 CD4 항체 (550280, BD Biosciences, San Jose, CA, USA)및 Gr-1 항체 (554829, BD Biosciences, San Jose, CA, USA)를 이용해 특이적 형광항체염색법 (specific fluorescence fluorescent antibody staining method)을 진행하였으며, FACS (Fluorescence-activated cell sorting, BD Biosciences, San Jose, CA, USA)법을 이용해 전체 폐 세포수 중 CD4+/CD3+ absolute 세포수를 측정하였다.
6-2. 실험 결과
상기 시료들의 폐 (lung) 세포 중의 CD4+/CD3+ absolute 세포수를 측정한 결과를 하기 표 7에 나타내었다. 이들 모두에서 유발군에 비해 CD4+/CD3+ absolute 세포수가 감소한 것을 확인하였으며 더욱이 실시예 1-1에 비해 실시예 2에서 보다 낮은 CD4+/CD3+ absolute 세포수를 나타내 실시예 2 시료가 높은 기관지 염증 억제활성을 나타냄을 확인하였다.
| 구분 | 세포수(×105 cells/ml) | 억제율(유발군 기준) |
| 정상군 | 75.6±3.14 | |
| 유발군 | 132.6±7.21 | |
| 양성대조군 | 81.4±0.13 | 39% |
| 실시예 1-1 | 103.6±5.26 | 22% |
| 실시예 2 | 80.2±0.34 | 40% |
실험예 7: 폐 (lung)세포 중 Macrophage+/CD11b+ absolute 세포수 측정
상기 실시예 시료의 폐 (lung)세포 중 Macrophage+/CD11b+ absolute 세포수에 미치는 영향을 확인하기 위하여 하기와 같이 문헌에 기재된 방법을 응용하여 실험하였다 (Beutner EH., Bacteriological Reviews., 25(1):49-76, ((1961)).
7-1. 실험 방법
기관지폐포세척액 (BAL; bronchoalveolar lavage)에서 세포수를 측정하는 것을 제외하고 상기 실험예 2의 방법과 동일하게 진행하였다. 회수한 폐 (lung)를 대상으로 형광표지가 결합된 CD11b 항체 (553310, BD Biosciences, San Jose, CA, USA)를 이용해 특이적 형광항체염색법 (specific fluorescence fluorescent antibody staining method)을 진행하였으며, FACS (Fluorescence-activated cell sorting, BD Biosciences, San Jose, CA, USA)법을 이용해 전체 폐 세포수 중 Macrophage+/CD11b+ absolute 세포수를 측정하였다.
7-2. 실험 결과
상기 시료들의 폐 (lung) 세포 중의 Macrophage+/CD11b+ absolute 세포수를 측정한 결과를 하기 표 8에 나타내었다. 이들 모두에서 유발군에 비해 Macrophage+/CD11b+ absolute 세포수가 감소한 것을 확인하였으며 더욱이 실시예 1-1 시료에 비해 실시예 2 시료처치군에서 보다 낮은 Macrophage+/CD11b+ absolute 세포수를 나타내 실시예 2 시료가 높은 기관지 염증 억제활성을 나타냄을 확인하였다.
| 구분 | 세포수(×105 cells/ml) | 억제율(유발군 기준) |
| 정상군 | 35.2±3.04 | |
| 유발군 | 88.8±0.22 | |
| 양성대조군 | 35.4±8.10 | 60% |
| 실시예 1-1 | 79.2±0.74 | 11% |
| 실시예 2 | 45.6±9.96 | 49% |
실험예 8: 기관지폐포세척액 (BAL fluid)내 염증인자 발현 측정
상기 실시예 시료의 기관지폐포세척액 (BAL fluid)내 염증인자 발현 수준에 미치는 영향을 확인하기 위하여 하기와 같이 문헌에 기재된 방법을 응용하여 실험하였다 (Brandt EB et al., J. Allergy Clin. Immunol., 132(5):1194-1204, (2013)).
기관지폐포세척액 (BAL fluid)내 IL-17A, TNF-α MIP2, 그리고 CXCL-1과 같은 염증인자 발현을 측정하기 위해 ELISA를 이용하여 평가 시험을 수행하였다.
8-1. 실험 과정
기관지폐포세척액 (BAL; bronchoalveolar lavage)에서 세포수를 측정하는 것을 제외하고 상기 실험예 2의 방법과 동일하게 진행하였다. 기관지폐포세척액 (BAL fluid)에서 IL-17A, TNF-α MIP2, 그리고 CXCL-1을 수준을 ELISA로 측정하였다. IL-17A 항체 (M1700, R&D Systems, Minneapolis, USA), TNF-α 항체 (MTA00B, R&D Systems, Minneapolis, USA) MIP2 항체 (MM200, R&D Systems, Minneapolis, USA), 및 CXCL-1 항체 (MKC00B, R&D Systems, Minneapolis, USA)를 완충용액 희석하여 미세 웰(micro well)에 코팅한 후에 4 ℃에서 16시간 배양하였다. 각 웰 (well)을 3회 세척 (washing) 완충용액으로 세척한 후에 10배 희석한 혈청을 100 μl씩 분주하였다.
1 시간 동안 실온에서 방치한 후 2회 세척하고 Avidin-HRP가 결합된 항체 (DY007, R&D Systems, Minneapolis, USA)를 100 μl를 처리하고 1 시간 실온에서 방치한 후 다시 세척하였다. TMB 기질 (DY007, R&D Systems, Minneapolis, USA)을 100 μl씩 분주하고 암소에서 30 분간 방치한 후 50 μl의 stop 용액 (DY007, R&D Systems, Minneapolis, USA)을 처리한 후 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.
8-2. 실험 결과
하기 표 9에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 시료 투여군들의 염증인자 (IL-17A, TNF-α, MIP2, CXCL-1)는 유발군에 비해 감소하였다. 실시예 1-1에 비해 실시예 2 시료 처치군에서 보다 낮은 IL-17A, TNF-α, MIP2, CXCL-1 발현을 나타내 실시예 2시료가 높은 기관지 염증 억제활성을 나타냄을 확인하였다.
| 구분 | 농도 (pg/ml) / 유발군 기준 억제율(%) | |||
| IL-17A | TNF-α | MIP2 | CXCL-1 | |
| 정상군 | 10.45±3.16 | 87.53±12.73 | 79.01±10.38 | 98.73±11.53 |
| 유발군 | 25.11±5.62 | 166.00±34.77 | 136.13±9.19 | 605.36±87.17 |
| 양성대조군 | 19.48±1.89/22% | 124.57±5.74/25% | 118.75±9.26/13% | 229.27±23.21/62% |
| 실시예 1-1 | 12.53±2.83/50% | 78.16±9.48/53% | 121.46±19.77/11% | 463.24±105.91/23% |
| 실시예 2 | 9.94±2.33/60% | 72.43±15.35/56% | 102.92±9.10/24% | 373.88±62.31/38% |
실험예
9:
폐조직
검사분석
상기 실시예 시료의 폐조직 변화에 미치는 영향을 확인하기 위하여 하기와 같이 기존 문헌에 기재된 방법을 응용하여 실험하였다.
폐조직을 분리해 조직병리학적 이상을 확인하기 위해 문헌에 기재된 방법을 응용하여 H&E 염색법을 통해 폐세포 벽을 관찰하였다 (Nandedkar SD et al., Blood., 112(6):2529-2538, (2008)).
9-1. 실험 과정
기관지폐포세척액 (BAL; bronchoalveolar lavage)에서 세포수를 측정하는 것을 제외하고 상기 실험예 2의 방법과 동일하게 진행하였다. 적출한 폐를 즉시 고정용액인 10% formaldehyde 용액 (F8775, Sigma-Aldrich, USA)에 고정한 후 세절하여 흐르는 물에 8 시간 수세한 다음, epoxy (A3183, Sigma-Aldrich, USA)에 포매하고, 이것을 마이크로톰 (microtome, Leica RM2265, Wetzlar, Germany)으로 절편을 만들어 표준방법에 의하여 Hematoxylin & Eosin으로 염색해 400×의 광학현미경 (Bright contrast Microscope, Tokyo, Japan)으로 관찰하였다.
9-2. 실험 결과
도 1에 나타낸 바와 같이, 상기 호흡기 손상 유발군에서 보면 정상군에 비해 폐세포 벽이 두꺼워 것을 볼 수 있다. 하지만 실시예 1-1 내지 실시예 2를 투여했던 군에서는 정상군 수준으로 폐세포 벽이 얇아진 것을 확인하였다.
Claims (15)
- 한국산 냉초 (Veronicastrum sibiricum L. Pennell; Veronicastrum: 냉초속)를 세척 및 세절 후 메탄올 또는 물 및 에탄올 혼합용매를 수회 섞은 다음에 실온 내지 100℃의 온도에서 1시간 내지 12시간 동안 초음파 추출법을 2 내지 10회 반복 수행하여 얻은 추출액을 여과, 감압 농축, 및 건조하여 냉초 조추출물을 얻는 1단계; 상기 1단계에서 얻은 조추출물 중량의 0.05 내지 50배 부피 (v/w%)의 물을 가한 후, 헥산으로 분획해 수용액 층을 취한 후에 수용액층을 다시 에틸 아세테이트로 분획한 후에 얻어진 에틸아세테이트 분획물을 유효성분으로 함유하는 기관지 염증 또는 천식의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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- 한국산 냉초 (Veronicastrum sibiricum L. Pennell; Veronicastrum: 냉초속)를 세척 및 세절 후 메탄올 또는 물 및 에탄올 혼합용매를 수회 섞은 다음에 실온 내지 100℃의 온도에서 1시간 내지 12시간 동안 초음파 추출법을 2 내지 10회 반복 수행하여 얻은 추출액을 여과, 감압 농축, 및 건조하여 냉초 조추출물을 얻는 1단계; 상기 1단계에서 얻은 조추출물 중량의 0.05 내지 50배 부피 (v/w%)의 물을 가한 후, 헥산으로 분획해 수용액 층을 취한 후에 수용액층을 다시 에틸 아세테이트로 분획한 후에 얻어진 에틸아세테이트 분획물을 유효성분으로 함유하는 기관지 염증 또는 천식의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 제 10항에 있어서,
상기 건강기능식품은 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 환제, 현탁액, 에멀젼, 시럽제, 티백제, 침출차, 또는 건강 음료 형태인 건강기능식품. - 한국산 냉초 (Veronicastrum sibiricum L. Pennell; Veronicastrum: 냉초속)를 세척 및 세절 후 메탄올 또는 물 및 에탄올 혼합용매를 수회 섞은 다음에 실온 내지 100℃의 온도에서 1시간 내지 12시간 동안 초음파 추출법을 2 내지 10회 반복 수행하여 얻은 추출액을 여과, 감압 농축, 및 건조하여 냉초 조추출물을 얻는 1단계; 상기 1단계에서 얻은 조추출물 중량의 0.05 내지 50배 부피 (v/w%)의 물을 가한 후, 헥산으로 분획해 수용액 층을 취한 후에 수용액층을 다시 에틸 아세테이트로 분획한 후에 얻어진 에틸아세테이트 분획물을 유효성분으로 함유하는 기관지 염증 또는 천식의 예방 또는 개선용 건강보조식품.
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