KR101914056B1 - 피페린 또는 이의 염을 포함하는 위암 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
피페린 또는 이의 염을 포함하는 위암 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 피페린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 위암 예방 또는 치료용 약제학적 조성물, 또는 피페린 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 위암 예방 또는 치료용 식물 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 조성물은 위암 세포의 세포 사멸(apoptosis)을 활성화시켜 위암 세포의 생존율을 감소시킬 수 있다.
Description
본 발명은 피페린 또는 이의 염을 포함하는 위암 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 위암 세포 증식억제 및 세포사멸 유도 효과가 있는 피페린 또는 이의 염을 포함하는 위암 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
인간의 몸을 구성하고 있는 가장 작은 단위인 세포는 정상적일 때 세포 내 조절기능에 의해 분열하고, 성장하며 죽어 없어지기도 하면서 세포 수 균형을 유지한다. 어떤 원인으로 세포가 손상을 받는 경우, 치료를 받아 회복하여 정상적인 세포로 역할을 하게 되지만, 회복이 안 된 경우는 스스로 죽게 된다. 그러나 여러 가지 이유로 인해 이러한 증식과 억제가 조절되지 않는 비정상적인 세포들이 과다하게 증식할 뿐만 아니라 주위 조직 및 장기에 침입하여 종괴 형성 및 정상 조직의 파괴를 초래하는 상태를 암(cancer)이라 정의한다. 암은 이렇듯 억제가 안 되는 세포의 증식으로, 정상적인 세포와 장기의 구조와 기능을 파괴하기에 그 진단과 치료의 중요성은 매우 크다.
의학의 발달과 생활환경의 개선으로 삶의 질은 높아졌지만, 여전히 암은 가장 치명적인 질병으로 여겨진다. 위암은 전 세계에서 폐암 다음으로 가장 일반적으로 발병하며, 우리나라에서도 전체 암 중에서 가장 많은 비중을 차지하고 있으며, 여성보다는 남성에서 높은 발병률을 보이고 있다.
위암을 치료하기 위해 외과적 절제, 화학요법 등이 이용되고 있으며, 치료의 효과를 높이기 위해서 여러 치료법이 병행되기도 하고, 암 발병환자 개개인의 유전적 차이로 인해 치료 반응성이 달라 환자별 치료 사례가 달라질 수 있다.
위암은 조기에 발견하지 못하면 좋은 예후를 기대하기 어렵고, 값 비싼 치료비와 기존 항암제에 의한 부작용으로 인해 새로운 치료방법의 모색이 필요하다. 이러한 경제적 부담과 부작용을 줄이기 위해 안전성이 입증된 천연물질에서 항암성분을 찾는 연구가 지속적으로 진행되고 있다.
한국공개특허 제2017-0006971호는 백암 또는 덕구 지역 온천수와 동일 내지 유사한 성분을 포함하는 위 점막 손상의 예방 및 치료용 조성물, 헬리코박터 파이로리의 우레아제 활성 저해능을 지닌 조성물, 및 백암 또는 덕구 지역 온천수와 동일 내지 유사한 성분을 함유하는 건강기능식품을 개시하고 있다.
본 발명의 일 실시형태의 목적은 위암 세포 증식 억제 및 세포사멸 유도 효과가 있는 피페린 또는 이의 염을 포함하는 위암 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시형태는 피페린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 위암 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 약제학적 조성물은 위암 세포의 세포사멸을 활성화시키는 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 Akt 억제제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태는 피페린 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 위암 예방 또는 치료용 식품 조성물을 제공한다.
상기 식품 조성물은 Akt 억제제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 식품 조성물은 식품의 총 중량에 대하여 0.01 내지 20 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명에 따르면, 피페린 또는 이의 염을 포함하는 위암 예방 또는 치료용 조성물은 위암 세포 증식 억제 및 세포사멸을 유도할 수 있어 위암 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물 또는 식품 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따른 피페린 또는 이의 염을 포함하는 위암 예방 또는 치료용 조성물은 위암 세포의 생존율을 감소시킬 수 있는데, 이는 위암 세포의 세포 사멸(apoptosis) 활성화를 통하여 이루어질 수 있다.
보다 구체적으로, 피페린은 위암세포에서 세포사멸을 유도하는 단백질을 농도 의존적으로 증가시켰고, 세포 사멸을 억제하는 단백질을 감소시키는 효과를 발휘할 수 있으며, 세포 사멸의 궁극적 단계인 caspase-9과 손상된 DNA를 복구하는 PARP의 분절은 증가시키고, 세포사멸을 방해하는 인자인 Akt의 인산화는 감소시킬 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 위암 예방 또는 치료용 조성물은 Akt 경로를 통하여 위암 세포의 사멸을 유도할 수 있다.
도 1은 위암세포 AGS에 피페린을 농도별로 처치한 후의 위암세포 AGS의 생존율을 나타내는 그래프이다.
도 2는 위암세포 AGS에 피페린을 농도별로 처치하고, DAPI 염색한 후에 형광 현미경으로 관찰한 사진이다.
도 3은 위암세포 AGS의 DNA 분절 및 핵 응축을 정량화한 그래프이다.
도 4는 위암세포 AGS에 피페린을 농도별로 처치한 후 p53, Bax, Bel-2, caspase-9, PARP, cleaved-PARP, XIAP, 및 cleaved-caspase-9의 발현 정도를 측정한 웨스턴 블로팅(western blotting) 결과이다.
도 5는 위암세포 AGS에 피페린을 농도별로 처치한 후 Akt 및 p-Akt의 발현 정도를 측정한 웨스턴 블로팅(western blotting) 결과이다.
도 6은 위암세포 AGS에 Akt 억제제 및 피페린을 단독 또는 병행처리한 후 p-Akt, 및 Bcl-2 패밀리의 발현 정도를 측정한 웨스턴 블로팅(western blotting) 결과이다.
도 2는 위암세포 AGS에 피페린을 농도별로 처치하고, DAPI 염색한 후에 형광 현미경으로 관찰한 사진이다.
도 3은 위암세포 AGS의 DNA 분절 및 핵 응축을 정량화한 그래프이다.
도 4는 위암세포 AGS에 피페린을 농도별로 처치한 후 p53, Bax, Bel-2, caspase-9, PARP, cleaved-PARP, XIAP, 및 cleaved-caspase-9의 발현 정도를 측정한 웨스턴 블로팅(western blotting) 결과이다.
도 5는 위암세포 AGS에 피페린을 농도별로 처치한 후 Akt 및 p-Akt의 발현 정도를 측정한 웨스턴 블로팅(western blotting) 결과이다.
도 6은 위암세포 AGS에 Akt 억제제 및 피페린을 단독 또는 병행처리한 후 p-Akt, 및 Bcl-2 패밀리의 발현 정도를 측정한 웨스턴 블로팅(western blotting) 결과이다.
이하, 본원의 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시형태를 들어 상세히 설명한다. 본 발명의 실시형태는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다. 따라서, 본 발명의 실시형태는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시형태로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 “포함”한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명의 명세서에 사용된 용어 ‘치료’ 및 그의 파생어는 치료 요법을 의미할 수 있다. 특정한 상태와 관련하여, 치료는 (1) 상태 또는 상태의 생물학적 징후 중 1종 이상을 개선 시키는 것, (2) (a)상태를 야기하거나 그의 원인이 되는 생물학적 캐스케이드에서의 1개 이상의 지점 또는 (b)상태의 생물학적 징후 중 1종 이상을 방해하는 것, (3)상태와 연관된 증상, 효과 또는 부작용 중 1종 이상 또는 상태 또는 그의 치료와 연관된 증상, 효과 또는 부작용 중 1종 이상을 완화하는 것, 또는 (4) 상태 또는 상태의 생물학적 징후 중 1종 이상의 진행을 지연시키는 것을 의미할 수 있다.
또한 본 발명은 ‘예방 요법’도 고려될 수 있으며, 통상의 기술자는 ‘예방 ’이 절대적인 용어가 아닌 것으로 인지할 것이다. 의학에서, ‘예방’은 상태 또는 그의 생물학적 징후의 가능성 또는 중증도를 실질적으로 저감시키기 위한, 또는 이러한 상태 또는 그의 생물학적 징후의 발생을 지연시키기 위한 약물의 예방적 투여를 지칭하는 것으로 이해될 수 있다.
본 발명의 명세서에 사용된 용어 ‘유효성분’은 예를 들어, 연구원 또는 임상의가 모색하는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 약물 또는 제약 작용제의 양을 의미할 수 있다. 또한 정상적인 생리학적 기능을 증진시키기에 유효한 양을 그의 범주 내에 포함할 수 있다.
본 발명은 피페린 또는 이의 염을 포함하는 위암 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 일 실시형태는 피페린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 위암 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다. 또한 본 발명의 일 실시형태는 피페린 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 위암 예방 또는 치료용 식품 조성물을 제공한다. 본 발명에 따르면, 피페린 또는 이의 염을 포함하는 위암 예방 또는 치료용 조성물은 위암 세포 증식억제 및 세포사멸을 유도할 수 있어 위암 예방 또는 치료를 위하여 약제학적 조성물 또는 식품 조성물로 사용될 수 있다.
상기 피페린 또는 이의 염을 포함하는 위암 예방 또는 치료용 조성물은 위암 세포의 생존율을 감소시킬 수 있는데, 이는 위암 세포의 세포사멸(apoptosis)을 활성화시키는 것에 의한 것으로 실험적으로 확인되었다. 피페린은 위암세포에서 세포사멸을 유도하는 단백질을 농도 의존적으로 증가시켰고, 세포 사멸을 억제하는 단백질을 감소시키는 효과를 발휘하였다. 또한, 세포 사멸의 궁극적 단계인 caspase-9과 손상된 DNA를 복구하는 PARP의 분절은 증가시켰고, 세포사멸을 방해하는 인자인 Akt의 인산화는 감소시켰다. 따라서, 본 발명의 일 실시형태에 따라 피페린 및 이의 염을 유효성분으로 포함하는 위암 예방 또는 치료용 조성물은 위암세포에서 Akt 경로를 통해 세포사멸을 유도하여 위암 예방 또는 치료 효과를 발휘할 수 있다.
이하, 피페린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 위암 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 대하여 구체적으로 설명한다.
본 발명의 일 실시형태에 따른 피레린(piperine)은 하기 화학식으로 표시될 수 있다.
[화학식]
상기 피페린은 천연으로부터 분리 정제하거나, 상업적으로 구입하여 사용하거나 또는 당 업계에 공지된 화학적 합성법으로 제조할 수 있다. 천연으로부터의 분리 및 정제는 피페린을 함유하고 있는 식물체인 장후추(Long Pepper, Piper longum), 후추(Black Pepper, Piper nigrum), 쿠베브(Cubeb, Piper cubeba) 또는 딜(Dill, Anethum graveolens)로부터 당업계에 공지된 용매 추출법 및 크로마토그래피를 이용한 분리방법에 의해 분리 및 정제될 수 있다. 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들면, 상기 식물로부터의 피페린의 추출은 물, 에탄올, 메탄올, 프로판올(propanol), 이소프로판올(isopropanol), 부탄올(butanol)과 같은 탄소수 1 내지 6개의 알코올, 아세톤, 에테르, 클로로포름, 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 헥산, 시클로헥산, 석유에테르(petrolem ether), 디에틸에테르, 벤젠과 같은 유기용매 중에서 선택된 어느 하나 또는 이들의 혼합용매를 이용하여 추출할 수 있다.
상기 추출물에서 당업계에 공지된 크로마토그래피를 이용한 분리방법, 예를 들면, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법을 이용하여 극성에 따른 분획물을 얻고 분리된 특정 분획물을 다시 역상 컬럼 크로마토그래피법 및 고속액체크로마토그래피(HPLC)법을 통하여 분리할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 피페린은 위암세포 AGS의 생존율을 감소시킬 수 있다. 본 발명의 출원인은 피페린(Piperine)에 의한 위암세포 AGS의 생존율을 확인하기 위하여, MTT 분석 및 다피 염색법(DAPI staining)를 수행한 결과, 피페린이 위암세포 AGS의 생존율을 감소시키는 것을 확인하였고, 이러한 암세포의 생존율 억제가 세포 사멸(apoptosis)에 의한 효과임을 확인하였다.
또한, 위암세포 AGS에 피페린을 처지한 후 세포사멸체와 염색질 응축이 증가하는 것을 확인하였고, 피페린은 위암세포 AGS에서 세포사멸(apoptosis)과 관련한 단백질 발현에 영향을 미치는 것으로 확인되었다.
보다 구체적으로, 피페린의 처치는 위암세포 AGS에서 세포사멸을 유도하는 P53, Bax의 발현은 증가시킬 수 있고, 세포사멸을 억제하는 Bcl-2, XIAP의 발현은 감소시킬 수 있다. 또한, 세포사멸의 궁극적 단계인 caspase-9과 손상된 DNA를 복구하는 PARP의 분절은 증가시킬 수 있으며, 세포사멸을 방해하는 인자인 Akt의 인산화는 감소시킬 수 있다. 본 발명에 따르면 피페린은 위암세포 AGS에서 Akt 경로를 통해 세포 사멸을 유도하는 것으로 사료된다.
P53은 가장 대표적인 종양 억제유전자로서, 외부의 자극을 받아 세포주기를 방해 또는 세포사멸을 유도하는 기능을 가지고 있으며, DNA 손상이 심하여 손상부위를 수리할 수 없을 때 Bcl-2 family의 발현을 조절하여 세포사멸을 유도한다. Bcl-2 패밀리는 미토콘드리아에 세포사멸을 매개하는 물질의 이동을 돕는 통로를 미토콘드리아의 막 외부에 만들거나 통로를 차단하여 기능을 가지고 있으며, 이 단백질에는 세포사멸을 유도하는 활성 인자인 Bax, Mtd/Bok, Bak 등이 있고, 세포사멸을 억제하는 인자인 Bcl-2, Bcl-w, Bcl-xL 등이 존재하고 있다. 이들 Bcl-2 단백질의 조절로 여러 세부적인 과정을 거쳐 궁극적으로 카스파제(caspase)를 활성화하여 세포사멸을 조절한다.
또한, PARP(Poly-ADP ribose polymerase)는 세포사멸 과정을 조절하는 인자로써, 세포핵에 존재하고 DNA를 수선하는데 있어 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 또한, X-염색체 연관인자인 XIAP는 IAP(inhibitor of apoptosis protein)의 일종으로 caspase-9에 붙어 비정상적인 형태로 활성 영역을 차단하는 것으로 알려져있다.
또한, 본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 Akt 억제제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 Akt 억제제는 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, LY294002(2-Morpholin-4-yl-8-phenylchromen-4-one)을 사용할 수 있다.
Akt 억제제를 피페린과 함께 사용하는 경우 피페린을 단독으로 처치하는 경우보다 p-Akt의 발현을 더욱 감소시킬 수 있고, Bax와 cleaved-PARP의 발현을 더욱 증가시킬 수 있다.
세린/트리오닌인산화효소(Serine/threonine kinase)인 Akt는 여러 암 종에서 과 발현된 상태로 발견되었으며, 세포의 증식, 분화, 세포사멸과 같은 세포의 생존에 관여하고 있는 것으로 알려져있다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, Akt 억제제와 피페린을 함께 사용함으로써, 위암 세포의 증식 억제 및 세포 사멸에 보다 효과가 있는 것으로 확인되었다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면 상기 피페린은 그 자체로 사용되거나 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있다.
상기 ‘약제학적으로 허용가능’이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 말하며, 상기 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의하여 형성된 산 부가염이 바람직하다. 상기 유리산은 유기산과 무기산을 사용할 수 있다. 상기 유기산은 이에 제한되는 것은 아니나, 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플로오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메타술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 글루탄산 및 아스파르트산을 포함할 수 있다. 또한, 상기 무기산은 이에 제한되는 것은 아니나 염산, 브롬산, 황산 및 인산을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 피페린 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 단독으로 함유하거나 또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 함유할 수 있다.
상기 약제학적으로 허용되는 담체는 예를 들면, 경구 투여용 담체 또는 비경구 투여용 담체를 추가로 포함할 수 있다. 상기 경구 투여용 담체는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 포함할 수 있다.
또한, 비경구 투여용 담체는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코스 및 글리콜 등을 포함할 수 있으며, 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로 부탄올이 있다.
또한, 상기 약제학적 조성물은 투여 경로에 따라 경구 투여용 또는 비경구 투여용 제제로 제형화될 수 있다.
이에 제한되는 것은 아니나, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여용 제제로 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 또는 현탁액 등으로 제형화될 수 있으며, 제형화 방법은 특별히 제한되지 않고, 당업계에 공지된 방법을 이용할 수 있다. 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들면, 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의 정제를 수득할 수 있다. 적합한 부형제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 및 말티톨 등을 포함하는 당류와 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분 등을 포함하는 전분류, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 등을 포함하는 셀룰로즈류, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 충전제가 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있다. 나아가, 본 발명의 약학적 조성물은 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 상기 약제학적 조성물은 비경구 투여용 제제로 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결 건조제제 및 좌제가 포함된다. 비수성 용제와 현탁 용제로는 프로필레글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤 및 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 비경구 투여시 피하주사, 정맥주사 또는 근육내 주사를 통하여 투여될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 약제학적 조성물의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르며, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 이에 제한되는 것은 아니며, 예를 들면 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 또한, 본 발명의 일 실시형태에 따른 약학적 조성물은 위암의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시형태는 상기 피페린 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 위암 예방 또는 치료용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 ‘식품’이라 함은 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 어느 정도의 가공 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미하며, 통상적인 의미로서, 식품, 식품 첨가제, 기능성 식품, 영양 보조제, 건강보조식품, 식품 첨가제 및 음료를 모두 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 식품 조성물은 식품의 주원료, 부원료, 또는 식품 첨가제로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 식품 조성물은 피페린 및 이의 염을 단독으로 사용하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
상기 식품 조성물의 함량은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들면, 식품 또는 음료의 제조시에 식품의 총중량에 대하여 0.01 내지 20 중량%로 포함될 수 있다.
이에 제한되는 것은 아니나, 본 발명의 일 실시형태에 따른 식품 조성물을 포함할 수 있는 식품으로는 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있으며, 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 기능성 식품은 건강기능음료일 수 있으며, 상기 음료는 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 예로는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트릴톨 등의 당알콜이다. 또한, 상술한 것 이외의 향미제(사카린, 아스파르탐 등)을 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 기능성 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 증진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
이하, 본 발명을 구체적인 실시예에 따라 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시로 하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
위암 세포 및 재료
본 실험에 사용된 위암세포 AGS는 한국 세포주 은행(KCLB, Korea Cell Line Bank, Seoul, Korea)에서 구입하였다. 세포배양에 사용된 RPMI-1640은 웰진(Welgene, Gyeonsan, Korea)에서 구입하였고, 소 태아혈청(fetal bovine serum)과 스트렙토마이신/페니실린(streptomycin/penicillin)은 Gibco BRL(Grand Island, NY, USA)에서 구입하였다. 피레린과 일반적인 시약은 시그마 케미컬(Sigma Chemical Co., St.Louis, MO, USA)에서 구입하였다. 1차 항체 anti-Bax, anti-Bcl-2, anti-PARP, anti-p53, anti-XIAP, anti-Akt, anti-p-Akt, anti-caspase-9, anti-β-actin와 2차 항체 Anti-rabbit IgG는 CST(Cell signaling Technology, Danvers, MA, USA)에서 구입하였다.
세포 배양
위암세포 AGS는 5% 소 태아 혈청(fetal bovine serum), 1% 스트렙토마이신/페니실린(streptomycin/penicillin)을 첨가한 RPMI-1640 배지를 사용하여 37℃, 5% CO2가 유지되는 인큐베이터(incubator)에서 배양하였다. 175T 플라스크에 세포 밀도가 80% 정도가 되면, PBS(pH 7.4)로 세척한 후 트립신-EDTA를 처치하여 계대배양 하였고, 배지는 2~3일마다 교환하였다.
MTT
분석
위암세포 AGS를 96 웰 플레이트(well plate)에 2×104 cells/mL로 분주한 뒤, 세포가 플레이트에 붙을 수 있도록 24시간 동안 배양시킨 다음, 피페린(piperine)을 0, 50, 100, 150, 200 μM의 농도로 처치하였다. 24시간 후 AGS 세포가 배양된 96 웰 플레이트에 MTT[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5- diphenyltetrazolium bromide] 용액(1mg/mL)을 40 μL/well 씩 처치한 후 1시간 30분 동안 37℃, 5% CO2가 유지되는 인큐베이터(incubator)에서 배양하였다. MTT 용액을 제거한 후 DMSO(dimethylsulfoxid)를 100 μL/well로 첨가하여 웰에 형성된 포르마잔(formazan)을 모두 녹인 후 ELISA-리더(ELISA-reader, Bio-Rad Laboratories Inc, Hercules, CA, USA)로 595nm에서 흡광도를 측정하였다.
다피
염색법(
DAPI
staining)
AGS 세포를 60mm 디쉬(dish)에 1×105 cells/mL로 분주한 후, 24시간 동안 안정화하였다. 피페린(Piperine)을 0, 100, 150 μM의 농도로 처치하여 24시간 동안 배양한 다음 PBS로 두 번 세척한 후 4% 파라포름알데히드(paraformaldehyde) 용액으로 15분간 고정하였다. 다시 한 번 세척한 후 PBS에 10배로 희석한 DAPI 시약을 2mL씩 처치하여 형광현미경(Zeiss fluorescence microscope, Thornwood, NY, USA)으로 200배 시야에서 관찰하였다.
웨스턴
블롯팅
분석(Western blotting analysis)
175T 플라스크에 AGS 세포를 37℃, 5% CO2가 유지되는 인큐베이터(incubator)에서 24시간 동안 배양하였다. 피페린(Piperine)에 의한 세포사멸(apoptosis)과 Akt 신호 전달경로(signaling pathway) 단백질 발현을 확인하기 위해 피페린(piperine)을 0, 100, 150 μM의 농도로 처치하였다. 24시간 동안 배양하여 트립신-EDTA를 첨가한 후 세포를 부유시켜 원심분리(1,200 rpm, 5 min, 4℃)하였다. PBS로 세포를 세척하고 원심분리하여 웰 플레이트에 셀 분쇄 버퍼(cell lysis buffer, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)를 첨가한 후 4℃에서 20분간 반응시켰다. 용해물(Lysate)을 13,000 rpm에서 5분 동안 원심분리하여 상등액을 취해 세포 용해물(cell lysate)로 사용하였다. 추출한 단백질의 농도는 브래드포드 단백질 정량(Bradford protein assay)을 이용해 측정하였다. 단백질(40μg)을 12% SDS-PAGE(sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis)로 크기별로 분리한 후 니트로 섬유소 멤브레인(nitrocellulose membrane, Bio-Rad, Hercules, CA, USA)에 이동시켰다. 멤브레인(Membrane)은 5% 탈지유(skim milk)로 1시간 30분간 블로킹(blocking)한 후 anti-p53, anti-Bax, anti-Bcl-2, anti-XIAP, anti-PARP, anti-caspase-9, anti-Akt, anti-p-Akt, anti-β-actin의 1차 항체를 각각 첨가하여 4℃에서 오버나이트(overnight) 하였다. 그 후 2차 항체 anti-rabbit IgG를 첨가하여 2시간 반응시켰다. 각 단백질 밴드(protein band)는 ECL 검출시약(ECL detection reagents, Pierce, Rockford, IL, USA)를 이용하여 실험결과를 확인하였다.
Akt와 세포사멸(apoptosis) 관련 단백질의 역할을 확인하기 위해 LY294002(Akt inhibitor) 20μM과 피페린(piperine) 0, 150μM의 농도로 병행 또는 단독으로 처치한 후 24시간 동안 배양하여 단백질을 추출하였다. 추출한 단백질을 전기영동 과정을 거친 후 탈지유(skim milk)로 1시간 30분간 블로킹(blocking)하고 anti-p-Akt, anti-Bax, anti-Bcl-2, anti-PARP, anti-β-actin의 1차 항체와 2차 항체 anti-rabbit IgG를 첨가하여 반응시킨 후, 각 단백질 밴드(protein band)는 ECL 검출 시약(ECL detection reagents)를 이용하여 실험결과를 확인하였다.
통계학적 분석
모든 실험결과는 평균치와 표준편차를 사용하여 나타내고 각 군간 비교는 원 웨이(one-way) ANOVA에 이은 t-테스트 분석을 실시하였다. 대조군과 비교하여 p값이 0.05 미만일 때를 통계학적으로 유의성이 있다고 판정하였다.
[평가]
피페린(
Piperine
)이 위암세포의 생존에 미치는 영향
피페린(Piperine)이 위암세포 AGS 생존에 미치는 영향을 확인하기 위해 피페린을 0, 50, 100, 150, 200μM의 농도로 24시간 처치하여 MTT 분석을 수행하였다.
도 1은 피페린을 0, 50, 100, 150, 200 μM의 농도로 24시간 처치한 후의 위암세포 AGS의 생존율을 나타내는 그래프이다.
도 1을 참조하면, 피페린을 각각 다른 농도(0, 50, 100, 150, 200 μM)로 24시간 처치하였을 때, 위암세포 AGS의 생존율은 각각 85.7, 79.8, 67.5, 43.1%로 나타났으며, 이는 대조군(0 μM)과 비교하여 농도 의존적으로 유의적으로 감소함을 확인할 수 있었다.
피페린(
Piperine
)이 위암세포의 형태적인 변화에 미치는 영향
MTT 분석(MTT assay)를 통해 확인한 위암세포 AGS의 생존율 억제가 세포사멸(apoptosis)에 의한 결과인지를 확인하기 위해, 피페린(piperine)을 위암세포 AGS에 0, 100, 150 μM 농도로 24시간 처치한 후, DAPI 염색을 하여 형광현미경(X200)으로 관찰하였으며, 이의 사진을 도 2에 나타내었다. 도 2에서 스케일 바(indicated bar)은 10 ㎛이다.
도 2를 참조하면, MTT 분석에서 확인한 결과와 동일하게 농도 의존적으로 세포의 수가 감소한 것을 확인할 수 있었다. 또한, 대조군과 비교하였을 때 피페린을 처치한 위암세포에서 더 많은 세포사멸의 특징인 염색질 응축과 사멸체(apoptotic body)를 확인할 수 있었다.
또한, 세포사멸이 유도된 세포를 정량화하여 분석하기 위해 DAPI 형광에 반응한 세포사멸적인 세포(apoptotic cell)를 카운팅하고, 그 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3은 위암세포 AGS의 DNA 분절 및 핵 응축을 정량화한 그래프이다.
도 3을 참조하면, 투여군과 대조군을 비교하면, 피페린을 처치한 투여군에서 세포사멸적인 세포가 유의적으로 증가된 것을 확인할 수 있었다.
상기와 같은 결과를 종합해볼 때, 피페린의 위암세포 AGS에 대한 생존율 억제는 세포사멸 유도에 의해 이루어진 것으로 판단된다.
피페린(
Piperine
)이 세포사멸(
apoptosis
) 경로 단백질 발현에 미치는 영향
이전 실험 결과를 통해 위암세포 AGS에 피페린을 처치한 투여군에서 암세포의 생존율 억제와 세포사멸 양성 세포의 유의적인 증가를 관찰하였으므로, 웨스턴 블로팅(western blotting)을 통해 세포사멸(apoptosis) 조절에 관여하는 단백질들의 발현 정도를 확인하였다.
도 4는 위암세포 AGS에 피페린을 0, 100, 150μM의 농도로 24시간 처치한 후 p53, Bax, Bcl-2, caspase-9, PARP, cleaved-PARP, XIAP, 및 cleaved-caspase-9의 발현 정도를 측정한 웨스턴 블로팅(western blotting) 결과이다. 관리 단백질(housekeeping protein) β-actin은 양성 로딩 대조군으로 사용되었다.
도 4를 참조하면, 위암세포 AGS에 피페린을 처지한 투여군을 대조군과 비교한 결과, 세포사멸 경로에 관여하는 단백질 p53, Bax, cleaved-PARP, cleaved-caspase-9의 발현은 증가하였고, Bcl-2, XIAP의 발현은 감소한 것을 확인하였다.
따라서, 피페린은 위암세포 AGS에서 p53, Bax, Bcl-2, XIAP의 발현을 조절하고, PARP과 caspase-9의 분절을 유도하여 세포사멸(apoptosis)을 유도하는 것으로 판단된다.
피페린(
Piperine
)이
Akt
신호전달에 미치는 영향
피페린이 Akt 인산화에 미치는 영향을 확인하기 위해 웨스턴 블로팅(western blotting)을 실시하고, 이의 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5는 위암세포 AGS에 피페린을 0, 100, 150μM의 농도로 24시간 처치하고, Akt 및 p-Akt의 발현 정도를 측정한 웨스턴 블로팅(western blotting) 결과이다. 관리단백질(housekeeping protein) β-actin은 양성 로딩 대조군으로 사용되었다.
도 5를 참조하면, 위암 위암세포 AGS에 피페린을 0, 100, 150μM의 농도로 24시간 처치하였을 때, p-Akt의 발현이 농도 의존적으로 감소한 것을 확인할 수 있었다.
상기 결과에서 피페린이 위암세포 AGS에서 Akt의 인산화를 억제하고 p53의 발현을 증가시키므로, 본 실험에서 피페린에 의한 세포사멸 유도는 Akt와 p53의 발현과 연관되어 있는 것으로 나타났다.
Akt
억제제가
Akt와
세포사멸(
apoptosis
) 경로 신호 전달에 미치는 영향
Akt 억제제인 LY294002와 피페린을 병행 또는 단독으로 처치했을 때, Akt의 억제에 따른 p-Akt와 세포사멸 관련 단백질의 발현양상을 확인하기 위해 웨스턴 블로팅(western blotting)을 실시하고, 그 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6은 위암세포 AGS에 LY294002 및 피페린을 단독 또는 병행하여 24시간 처치하고, p-Akt, Bax, Bcl-2, PARP, 및 cleaved-PARP의 발현 정도를 측정한 웨스턴 블로팅(western blotting) 결과이다. Akt 억제제 LY294002는 20μM의 농도, 피페린은 150μM의 농도로 사용하였고, 관리단백질(housekeeping protein) β-actin은 양성 로딩 대조군으로 사용되었다.
도 6을 참조하면, 대조군과 비교하여 LY294002 또는 피페린을 단독으로 처치했을 때 p-Akt와 Bcl-2의 발현은 감소하였고, Bax와 cleaved-PARP의 발현은 증가하였다. 또한, LY294002와 피페린을 병행하여 처치했을 때 Bcl-2의 발현은 피페린을 단독으로 처치했을 때와 유사한 감소경향을 보였지만, p-Akt의 발현은 더욱 감소하는 경향을 보였고, Bax와 cleaved-PARP의 발현은 강하게 증가하는 경향을 확인하였다.
이상, 구현예 및 실시예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하였으나, 본 발명은 상기 구현예들에 한정되지 않으며, 여러 가지 다양한 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 기술적 사상 내에서 당 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의하여 여러 가지 많은 변형이 가능함이 명백하다. 또한, 청구범위에 기재된 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 당 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 다양한 형태의 치환, 변형 및 변경이 가능할 것이며, 이 또한 본 발명의 범위에 속한다고 할 것이다.
Claims (7)
- 피페린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 Akt 억제제인 LY294002를 유효성분으로 포함하는 위암 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 위암 세포의 세포사멸을 활성화시키는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 피페린 또는 이의 염; 및 Akt 억제제인 LY294002를 유효성분으로 포함하는 위암 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 삭제
- 제5항에 있어서,
상기 식품 조성물은 식품의 총 중량에 대하여 0.01 내지 20 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 식품 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020170072768A KR101914056B1 (ko) | 2017-06-09 | 2017-06-09 | 피페린 또는 이의 염을 포함하는 위암 예방 또는 치료용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020170072768A KR101914056B1 (ko) | 2017-06-09 | 2017-06-09 | 피페린 또는 이의 염을 포함하는 위암 예방 또는 치료용 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR101914056B1 true KR101914056B1 (ko) | 2018-11-05 |
Family
ID=64329013
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020170072768A KR101914056B1 (ko) | 2017-06-09 | 2017-06-09 | 피페린 또는 이의 염을 포함하는 위암 예방 또는 치료용 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101914056B1 (ko) |
-
2017
- 2017-06-09 KR KR1020170072768A patent/KR101914056B1/ko active IP Right Grant
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Carolyn D. Doucette 외. Piperine, a dietary phytochemical, inhibits angiogenesis. Journal of Nutritional Biochemistry. 2013, Vol. 24, pp. 231-239* |
| Yong X 외. Piperine inhibits IL-1b-induced IL-6 expression by suppressing p38 MAPK and STAT3 activation in gastric cancer cells. Mol Cell Biochem. 2015, Vol. 398, pp. 147-156* |
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