KR102350036B1 - 양제근 추출물에서 유래한 화합물을 유효 성분으로 포함하는 혈액암 예방, 개선 및 치료용 조성물 - Google Patents
양제근 추출물에서 유래한 화합물을 유효 성분으로 포함하는 혈액암 예방, 개선 및 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 양제근 추출물에서 유래한 화합물을 유효 성분으로 포함하는 혈액암 예방, 개선 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 천연물인 양제근에서 유래하여 인체 안전하면서도, 강력한 미토콘드리아 탈분극 효과를 갖고 활성산소종의 수준 증가를 보였으며, 세포 주기 진행을 지연시키고 사멸 세포의 수를 증가시켜, 백혈병 세포에서 세포사멸을 유도하는 활성을 나타내므로 혈액암의 예방 또는 치료 목적으로 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 양제근 추출물에서 유래한 화합물을 유효 성분으로 포함하는 혈액암 예방, 개선 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
세포사멸(apoptosis) 과정은 다양한 질병, 특히 암과 관련된 과잉성을 제거함으로써 항상성 및 형태발생을 조절하는 중요 경로이다. 미토콘드리아는 세포 대사에 필수적인 에너지를 제공하고 세포사멸사 경로의 중심으로 제안된 이중 막으로 둘러싸인 세포 소기관이다. 미토콘드리아 기능 장애는 세포사멸(apoptosis) 과정에 관여하는 것으로 나타났다. 미토콘드리아 막 전위(ΔΨm) 및 활성산소종(Reactive Oxygen Species, ROS)의 변화는 미토콘드리아 기능 장애의 지표로 간주된다. 이러한 막 전위의 변화는 내인성 및 외인성 활성산소종을 유도하여 미토콘드리아 막의 투과성을 변화시킬 수 있으며, 주로 미토콘드리아에서 생성되는, 일 중항 산소, 과산화물, 과산화수소, 히드록실 자유 라디칼 및 산화 질소를 포함하는 활성산소종은 세포사에서 중요한 역할을 한다. 따라서, 미토콘드리아는 암 치료의 잠재적인 목표로 등장하였다.
한편, 백혈병은 조혈 악성 종양에서 가장 공격적인 질병 중 하나이다. 그것은 모든 연령대에서 발생할 수 있으며 인간 건강을 심각하게 위협하는 질병의 유형이다. 특히 백혈병은 15 세 미만의 어린이 사망의 두 번째 주요 원인이다. 현재까지 화학 요법, 방사선, 표적 요법 및 줄기 세포 이식은 치료에 가장 효과적이고 일반적인 방법으로 사용되고 있으나 이러한 요법은 높은 비용과 약물 독성에 의해 제한된다. 특히 화학 요법은 백혈병을 치료하는 가장 효과적인 방법 중 하나이지만, 독성과 효능 부족이라는 두 가지 제한점을 가진다. 따라서, 백혈병을 치료하는 저독성 및 저비용 방법을 찾는 것이 요망된다. 최근, 항종양제 개발에 천연 제품을 사용하는 것이 잠재적 효능 및 안전성으로 인해 많은 관심을 끌고 있다.
이에, 천연 화합물에 의한 합성 항암제의 대체는 매우 중요하다.
본 발명은 합성 항암제를 대체할 수 있는 효과적인 천연 화합물 유래 백혈병 치료제를 제공하고자 한다.
상기 상술한 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1 내지 6 중에서 선택된 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 포함하는 혈액암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
<화학식 1>
<화학식 2>
<화학식 3>
<화학식 4>
<화학식 5>
<화학식 6>
본 발명의 구현예에 따르면, 상기 화합물은 양제근 추출물로부터 유래된 것을 특징으로 하는 혈액암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물로 제조될 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 염으로는 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기 용매를 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동일한 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이 때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아 세트산, 시트르산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르빈산, 카본산, 바닐릭산 및 히드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비 용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용 가능한 염으로는 하이드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포 네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조 방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 구현예에 따르면, 상기 추출물은 양제근의 조추출물, 극성용매 가용 추출물 또는 비극성용매 가용 추출물임을 특징으로 한다.
본 발명의 구현예에 따르면, 상기 조추출물은 정제수를 포함한 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매에 가용한 추출물을 포함함을 특징으로 한다.
본 발명의 구현예에 따르면, 상기 비극성용매 가용 추출물은 메틸렌클로라이드, 헥산, 클로로포름, 디클로로메탄 또는 에틸아세테이트에 가용한 추출물을 포함함을 특징으로 한다.
본 발명의 구현예에 따르면, 상기 혈액암은 급성 T세포 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 골수생성이상증후군, 만성 골수성 백혈병, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 거대모구성 백혈병, 다발골수종 및 적백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 혈액암 예방 및 치료용 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 화합물을 0.1 내지 50 중량%로 포함한다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학조성물은, 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일 리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록 시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상세하게는, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제 및 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스 (sucrose), 락토오스 (lactose) 및 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트 및 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물 및 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 및 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리 에틸렌 글리콜 및 올리브 오일과 같은 식물성 기름 및 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용 될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지 및 글리 세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물은 0.0001 ~ 100 mg/kg으로, 바람직하게는 0.00 1 ~ 100 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 조성물에서 본 발명의 화합물은 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 ~ 50 중량%의 함량으로 배합될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식 은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 및 뇌혈관내 (intracere broventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1 내지 6에서 선택된 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 혈액암 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
<화학식 1>
<화학식 2>
<화학식 3>
<화학식 4>
<화학식 5>
<화학식 6>
본 발명의 혈액암 예방 및 개선용 건강기능식품에 포함되는 화합물 및 그를 수득하는 방법은 상기 상술한 바와 같다.
본 발명의 구현예에 따르면, 상기 화합물은 양제근 추출물로부터 유래된 것을 특징으로 하는 혈액암 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 화합물은 혈액암의 예방, 개선 및 치료를 위한 약제, 식품 및 음료 등에 다양하게 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제 및 건강보조 식품류 등이 있고, 분말, 과립, 정제 및 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 독성 및 부작용은 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있는 약제이다.
본 발명의 상기 화합물은 혈액암의 예방 및 치료를 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 화합물의 양은 일반적으로 본 발명의 건강식품 조성물은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 30 g, 바람직하게는 0. 3 내지 10 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 것 외에 액체성분에는 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등의 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등의 폴리 사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 자일리톨, 소르비톨 및 에리트리톨 등의 당알코올이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 화합물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
그밖에 본 발명의 화합물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량 부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명은 또한, 양제근으로부터 상기 상술한 화학식 1 내지 6에서 선택된 화학식으로 표시되는 화합물을 추출하는 방법을 제공한다.
상기 추출 단계는 메탄올을 용매로 하여 수행되는 것일 수 있다.
상기 추출하는 방법은 양제근 추출물에 크로마토그래피를 이용하여 분획물을 분획하는 분획 단계를 더 포함하는 것일 수 있다.
상기 분획 단계는 다음의 단계를 포함하는 것일 수 있다:
1) 양제근 조추출물의 에틸아세테이트 가용부에 CH2Cl2 및 메탄올을 농도구배적으로 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography)를 수행하여 제1 분획물을 분획하는 제1 분획 단계;
2) 상기 제1 분획물에 헥산 및 에틸아세테이트를 농도구배적으로 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 제2 분획물을 분획하는 제2 분획 단계;
3) 상기 제2 분획물에 메탄올을 농도구배적으로 이용한 액체 크로마토그래피를 이용하여 제3 분획물을 분획하는 제3 분획 단계;
4) 상기 제3 분획물에 아세토니트릴 및 물을 농도구배적으로 이용한 액체 크로마토그래피를 이용하여 제4 분획물을 분획하는 제4 분획 단계; 및
5) 상기 제4 분획물에 아세토니트릴 및 물을 농도구배적으로 이용한 액체 크로마토그래피를 이용하여 제5 분획물을 분획하는 제5 분획 단계.
본 발명의 화합물은 천연물인 양제근에서 유래하여 인체에 안전하면서도, 강력한 미토콘드리아 탈분극 효과를 갖고 활성산소종의 수준 증가를 보였으며, 세포 주기 진행을 지연시키고 사멸 세포의 수를 증가시켜, 백혈병 세포에서 세포사멸을 유도하는 활성을 나타내므로 혈액암의 예방, 개선 및/또는 치료 목적으로 활용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 양제근 추출물로부터 단리된 화합물들의 화학식이다.
도 2는 본 발명 화합물 및 분획물들의 Jurkat 세포에 대한 항증식 효과 실험 결과이다. (A) 본 발명 화합물들의 처리 후 48 시간에 MTS 분석에 의해 세포 생존력 결과 (모든 막대바는 평균±SEM, 유의성 수준은 대조군 대비 * p < 0.05, ** p < 0.01 및 *** p < 0.001임), (B) 본 발명 화합물 5의 Jurkat 세포에 대한 항증식 효과 실험 결과 (n = 3200Х magnification, scale bar: 500 μm).
도 3은 본 발명 화합물의 Jurkat 세포에 대한 미트콘드리아 막 전위 실험 결과이다. (A) 본 발명 화합물을 Jurkat 세포에 처리한 후 유세포 분석기에 의해 100nM 테트라메틸로다민 메틸 에스테르 퍼클로레이트(TMRM)에 로드한 결과, (B) TMRM 양성 형광의 정량 분석 결과 (모든 막대바는 평균±SEM, 유의성 수준은 대조군 대비 ** p < 0.01 및 *** p < 0.001임), (C) 형광 강도 측정을 통해 막 전위 측정한 결과.
도 4는 본 발명 화합물의 Jurkat 세포에 대한 미트톤드리아 ROS 수준 측정 결과이다. (A) 본 발명 화합물을 Jurkat 세포에 처리한 후 유세포 분석기와 MitoSOX에 의해 ROS 수준 측정한 결과 (5 μM), (B) ROS 수준의 정량 분석 결과, (C) HO-1, CAT, GPx, 및 SOD의 mRNA 발현 수준의 RT-qPCR 측정 결과 (모든 막대바는 평균±SEM, 유의성 수준은 대조군 대비 *** p < 0.001임).
도 5는 본 발명 화합물의 Jurkat 세포에 대한 세포 주기 실험 결과이다. (A) 본 발명 화합물이 Jurkat 세포의 sub-G0/G1, S 또는 G2/M 단계 세포의 백분율에 미치는 영향을 유세포 분석기를 통해 측정한 결과, (B) G0/G1, S 또는 G2/M 단계 세포의 정량 결과값 (모든 막대바는 평균±SEM, 유의성 수준은 대조군 대비 *** p < 0.001임).
도 6은 본 발명 화합물의 Jurkat 세포에 대한 세포사멸 실험 결과이다. (A) 본 발명 화합물을 48 시간 동안 처리 또는 비처리한 후, 유세포 분석을 통해 세포사멸 평가한 결과. (B) 초기 및 후기 사멸 세포의 정량 결과값 (모든 막대바는 평균±SEM, 유의성 수준은 대조군 대비 ** p < 0.01임), (C) Jurkat 세포 내 Bcl2, Bcl-xl 및 BAX의 단백질 발현을 웨스턴 블롯한 결과, (D) 48 시간 동안 본 발명 화합물 처리 후 p-IκB-α, IκB-α, p-NF-κB P65 및 NF-κB P65 발현 수준에 대해 웨스턴 블롯한 결과.
도 2는 본 발명 화합물 및 분획물들의 Jurkat 세포에 대한 항증식 효과 실험 결과이다. (A) 본 발명 화합물들의 처리 후 48 시간에 MTS 분석에 의해 세포 생존력 결과 (모든 막대바는 평균±SEM, 유의성 수준은 대조군 대비 * p < 0.05, ** p < 0.01 및 *** p < 0.001임), (B) 본 발명 화합물 5의 Jurkat 세포에 대한 항증식 효과 실험 결과 (n = 3200Х magnification, scale bar: 500 μm).
도 3은 본 발명 화합물의 Jurkat 세포에 대한 미트콘드리아 막 전위 실험 결과이다. (A) 본 발명 화합물을 Jurkat 세포에 처리한 후 유세포 분석기에 의해 100nM 테트라메틸로다민 메틸 에스테르 퍼클로레이트(TMRM)에 로드한 결과, (B) TMRM 양성 형광의 정량 분석 결과 (모든 막대바는 평균±SEM, 유의성 수준은 대조군 대비 ** p < 0.01 및 *** p < 0.001임), (C) 형광 강도 측정을 통해 막 전위 측정한 결과.
도 4는 본 발명 화합물의 Jurkat 세포에 대한 미트톤드리아 ROS 수준 측정 결과이다. (A) 본 발명 화합물을 Jurkat 세포에 처리한 후 유세포 분석기와 MitoSOX에 의해 ROS 수준 측정한 결과 (5 μM), (B) ROS 수준의 정량 분석 결과, (C) HO-1, CAT, GPx, 및 SOD의 mRNA 발현 수준의 RT-qPCR 측정 결과 (모든 막대바는 평균±SEM, 유의성 수준은 대조군 대비 *** p < 0.001임).
도 5는 본 발명 화합물의 Jurkat 세포에 대한 세포 주기 실험 결과이다. (A) 본 발명 화합물이 Jurkat 세포의 sub-G0/G1, S 또는 G2/M 단계 세포의 백분율에 미치는 영향을 유세포 분석기를 통해 측정한 결과, (B) G0/G1, S 또는 G2/M 단계 세포의 정량 결과값 (모든 막대바는 평균±SEM, 유의성 수준은 대조군 대비 *** p < 0.001임).
도 6은 본 발명 화합물의 Jurkat 세포에 대한 세포사멸 실험 결과이다. (A) 본 발명 화합물을 48 시간 동안 처리 또는 비처리한 후, 유세포 분석을 통해 세포사멸 평가한 결과. (B) 초기 및 후기 사멸 세포의 정량 결과값 (모든 막대바는 평균±SEM, 유의성 수준은 대조군 대비 ** p < 0.01임), (C) Jurkat 세포 내 Bcl2, Bcl-xl 및 BAX의 단백질 발현을 웨스턴 블롯한 결과, (D) 48 시간 동안 본 발명 화합물 처리 후 p-IκB-α, IκB-α, p-NF-κB P65 및 NF-κB P65 발현 수준에 대해 웨스턴 블롯한 결과.
이하, 실시예를 통해서 본 발명을 보다 상세히 설명하기로 한다. 하지만, 이들은 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위한 것일 뿐 본 발명의 권리범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] 화합물의 추출 및 분리
양제근은 전라남도 보성의 약용 식물원에서 재배 및 수거하였으며, 전남 대학교 약학 식물원 약학 대학의 식물 표본 상자에 바우처 표본(CNU-0602)이 기탁되었다.
건조된 양제근(1.9kg)에 100% 메탄올에 넣고 3 회 초음파 처리하여 추출물을 제조하였다. 상기 추출물을 40℃에서 진공 농축한 후, 총 추출물(352.2g)을 물에 용해시키고 에틸 아세테이트(73.2g) 및 n-부탄올(86.2.g)을 사용하여 연속적으로 분획하였다.
Jurkat 세포에 대하여 우수한 독성을 보인, 양제근의 에틸 아세테이트 분획물을 CH2Cl2와 메탄올 혼합물(CH2Cl2-메탄올 100 : 1 ~ 1 : 100, v/v)을 용매로 하여 이와 함께 증가하는 극성 구배를 사용하여 개방 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 5 개의 분획 (E1-E5)을 수득하였다. 상기 5 개의 분획에 10% 내지 100%의 메탄올을 갖는 역상(RP) C18 중압 액체 크로마토그래피(MPLC)를 실시하였다. 이어서 아세토니트릴(A) 및 H2O(B)로 용리된 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분획을 정제하여 화합물 1-6을 수득하였다.
분획 E1(5.44g)에 MPLC를 적용하여, 6 개의 서브분획 M1 내지 M6을 수득하였다. HPLC에 의해 60% A에서 평형화하여 서브분획 M1으로부터 화합물 4 (4.6 mg)를 단리하였다. 50% A와 함께 250×10 mm Phenomenex Luna 5μ C18 컬럼을 사용하여 HPLC로 서브분획 M2를 정제하여 화합물 2(4.1mg)를 생성하였다. 화합물 3(24.2 mg)은 45% 내지 90% A의 선형 구배 프로파일을 갖는 HPLC에 의해 서브분획 M3으로부터 수득하였다. 60% A에서 평형을 갖는 동일한 C18 HPLC 컬럼을 사용하여 HPLC에 의해 서브분획 M4로부터 화합물 5(26.3mg)를 수득하였다.
분획 E2(2.60g)에 RP C18 MPLC를 적용하여 서브분획 M7 내지 M11을 수득하였다. 서브분획 M10을 20% 내지 90% A의 선형 구배 프로파일을 사용하여 추가로 정제하여 화합물 6(12.3mg)을 얻었다. 화합물 1(5.4mg)을 15% A에서 평형화시키면서 HPLC로 서브분획 M13으로부터 단리하였다.
2) 결과
양제근 메탄올 추출물에 대한 생물 유도 검정 결과 양제근의 에틸 아세테이트 분획물이 Jurkat 세포에 대한 항증식 효과을 확인할 수 있었다. 에틸 아세테이트 분획물에 대한 추가 분획을 통해 6개 화합물을 얻었다. 상기 6개 화합물은 각각 (화합물 1) 2,4,5-트리하이드록시아세토페논(trihydroxyacetophenone), (화합물 2) orcacetophenone (오르카세토페논), (화합물 3) 토라크리손(torachrysone), (화합물 4) 무지신(musizin), (화합물 5) 2-메톡시스티판드론(methoxystypandrone) 및 (화합물 6) 에모딘(emodin) 이고, 이들의 구체적 화학식은 도 1에 나타냈다.
[실시예 2] 세포 독성 및 항증식 효과
1) 세포 배양
Jurkat 세포를 5% CO2 인큐베이터에서 2 내지 3 일 동안 가습된 하에서 37℃에서 배양하였다. 2% 소 태아 혈청 및 1% 페니실린-스트렙토마이신이 보충된 Advanced Roswell Park Memorial Institute (RPMI) 1640 배지를 사용하여 세포 밀도 70-80%에 도달했을 때 1 : 4의 비율로 세포를 계대 배양하였다.
2) 세포 생존력 분석
독성 스크리닝 분석을 위해, Jurkat 세포를 96-웰 플레이트에 1x105 세포/웰의 밀도로 시딩하였다. 10%(v/v) CellTiter One 용액 시약 20㎕를 각 웰에 첨가하고 샘플을 37℃에서 2 시간 동안 인큐베이션하였다. 항증식 효과는 화합물 1 내지 6 각각을 각 농도별로(25, 50, 100 μM) 처리 후 48시간 후에 측정하였으며, 대조군(DMSO)에 대한 백분율로 표현하였다.
항증식 효과는 MTS (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium, inner salt) 검정을 사용하여 측정하였다. 또한, Jurkat 세포를 위상차 현미경 (Olympus, Tokyo, Japan)으로 검사하여 형태학적 변화를 검출하였다. 화합물 5 처리 후 24 시간 및 48 시간 후에 세포의 현미경 사진을 찍고, 크기, 수 및 모양의 변화에 대해 세포를 분석하였다.
3) 결과
상기 실험 결과, 양제근 추출물로부터 분리된 이들 6 개의 화합물의 세포 독성 가능성을 MTS 분석에 의해 결정하였다. 화합물 1 내지 6 모두 세포 독성 활성을 나타내었고, 이들 화합물 중 특히 화합물 5는 25 μM (29.8±4.1%)에서 100 μM (26.3±2.2 %) 범위의 농도에서 가장 강력한 항증식 활성을 나타냈다 (도 2A).
또한, 현미경 분석은 화합물 5 처리가 디메틸설폭사이드 (DMSO) 처리군과 비교하여 형태학적 변화를 유도함을 보여주었다 (도 2B). 화합물 5의 항증식 활성은 이들 사이의 구조적 유사성에도 불구하고 화합물 3 및 4 보다 현저히 우수하였다. 이들 화합물의 항증식 활성의 차이는 이중 카르보닐기의 존재에 의해 설명될 수 있다. 또한, 화합물 5를 화합물 1 및 2와 비교하면 1,4-나프토퀴논 기가 항증식 활성에 중요한 구조적 특징임을 알 수 있다.
[실시예 3] 막 전위 분석
1) 실험 방법
테트라메틸로다민 메틸 에스테르 퍼클로레이트(Tetramethylrhodamine Methyl Ester Perchlorate, TMRM) 형광 강도 분석을 통해 수행하였다. 구체적으로, Jurkat 세포에 화합물 5를 각 농도별(10, 20 μM)로 처리하고 형광 지표인 100 nM TMRM (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)과 함께 인큐베이션하여 미토콘드리아 막 전위를 검출하였다. 세포를 인산 완충 식염수 (PBS)로 세척하고, FACS (Fluorescence-activated cell sorting) 완충액 (1% 소 태아 혈청이 보충된 PBS)에 재현탁시키켰다. 이후, 세포를 유세포 분석기 (BD FACSVerse, BD Biosciences, San Jose, CA, USA)를 사용하여 측정하고, FlowJo 소프트웨어 (FlowJo LLC, Ashland, OR, USA)를 사용하여 분석하였다.
2) 실험 결과
세포사멸을 평가하기 위한 중요한 지표 중 하나는 미토콘드리아 막 전위의 상실이다. 화합물 5의 세포 독성 효과가 미토콘드리아 막과 관련이 있는지를 밝히기 위해, 유동 세포 계측법을 사용하여 TMRM 형광 강도를 조사함으로써 미토콘드리아 탈분극을 측정하였다.
실험 결과, 화합물 5 처리시 미토콘드리아 막 전위(ΔΨm) 값이 대조군과 비교하여 97.3%에서 5.15%로 감소하여, 화합물 5 처리가 미트콘드리아의 탈분극을 유의하게 증가시켰음을 보였다 (도 3A 및 3B). 현미경 데이터 또한 DMSO 대조군 대비하여 Jurkat 세포가 TMRM-양성 형광을 감소시켰음을 보여주었다 (도 3C).
이러한 결과들은 화합물 5가 용량-의존적 방식으로 미토콘드리아 막 전위 수준을 상당히 하향 조절함을 의미한다. 즉, 화합물 5는 Jurkat 세포 내 미토콘드리아 탈분극을 방해함을 확인하였다.
[실시예 4] 미트콘드리나 내 활성산소종 (ROS)의 세포 내 수준 분석
1) 실험 방법
Jurkat 세포를 1×105 세포/mL의 밀도로 시딩하고, 24 시간 동안 대조군(DMSO) 또는 화합물 5 (10μM)를 처리하고, 아스코르브 산에 24시간 동안 노출시켰다. 이후, 세포를 5 μM MitoSOX Red 미토콘드리아 수퍼옥시드 인디케이터 (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)와 함께 인큐베이션하였다. 세포 내 형광 활성산소종 수준을 유세포 분석기 (BD FACSVerse, BD Biosciences)를 사용하여 측정하고, FlowJo 소프트웨어 (FlowJo LLC)를 사용하여 분석하였다.
분자 메커니즘을 확인하기 위해 RT-qPCR 실험도 수행하였다. 제조사의 지시에 따라 RNeasy 미니 키트 (Qiagen, Hilden, Germany)를 사용하여 화합물 5 처리한 (10μM 또는 20μM) 세포로부터 총 RNA를 분리하였다. iScript cDNA 합성 키트 (Bio-Rad, Hercules, CA, USA)를 사용하여 총 RNA를 역전사시켰다. 생성된 cDNA는 제조사의 지시에 따라 iTaq Universal SYBR Green Supermix (Bio-Rad, Hercules, CA, USA)에 의해 특정 프라이머와 함께 실시간 qPCR을 위해 사용되었다. 본 실험은 항산화 효과를 매개하는 데 중요한 효소인 헴 옥시게나제 (Heme oxygenase, HO-1), 카탈라제 (catalase, CAT), 글루타티온 퍼옥시다제 (glutathione peroxidase, GPx) 및 수퍼옥시드 디스뮤타제 (superoxide dismutase, SOD)에 대하여 수행하였다. 실험은 StepOnePlus Real-Time PCR 시스템 (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)을 사용하여 3 회 반복하여 수행하였고, 결과값은 하우스 키핑 유전자 (베타-액틴(β-actin) 또는 글리세르알데히드 3-포스페이트 탈수소효소 (glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase, GAPDH))로 정규화하였다.
2) 결과
실험 결과, 미트콘드리아 내 ROS 수준이 대조군은 1.91% 인 반면, 본 발명의 화합물 5 처리시 32.7%로 유의하게 증가하였으며, ROS 스캐빈저인 아스코르브산 (AA) 처리시 ROS 축적이 감소함을 확인하였다(도 4A 및 4B). 이는 미토콘드리아 전위 데이터와 함께, MitoSOX Red 염색 결과는 화합물 5가 산화 스트레스의 유도제로서 작용하여 유의적인 미토콘드리아 ROS를 생성한다는 것을 확인하였다. RT-qPCR 분석 결과는 화합물 5가 HO-1, CAT, GPx 및 SOD 유전자의 mRNA 발현 수준을 유의적으로 감소시켰음을 보여주었다 (도 4C).
이러한 결과들은 본 발명의 화합물이 주요 항산화 효소들의 mRNA 수준의 발현을 억제함으로써 미토콘드리아 활성산소종의 축적을 유발하면서 미토콘드리아 막 전위 수준을 감소시킬 수 있음을 나타낸다.
[실시예 5] 세포 주기 분석
1) 실험 방법
Jurkat 세포를 25 cm2 플라스크에 시딩하고 대조군(DMSO) 또는 화합물 5를 각 농도별로 (10μM 또는 20μM) 48 시간 동안 노출시킨 후, 수집하고 70% 빙냉 에탄올에 4℃에서 6 시간 동안 고정시켰다. 1500 rpm에서 5 분 원심분리 후, Muse 세포 주기 분석 키트 (Luminex Corporation, Austin, TX, USA)의 핵 DNA 인터칼레이팅 스테인 프로피디움 아이오다이드(PI) 및 RNAse A를 포함하는 사전 혼합 시약으로 세포를 염색하였다. 각 세포 주기 단계에서 세포의 백분율은 FlowJo 소프트웨어 (FlowJo LLC)를 사용하여 측정하였다.
2) 결과
실험 결과, Sub-G0/G1 단계의 세포가, DMSO군은 53.8% 인 반면, 본 발명의 화합물을 처리한 경우 69.6% (10μM) 및 77.7% (20μM)로 증가하여, 본 발명의 화합물이 농도 의존적으로 세포 주기 정지를 초래함을 확인하였다 (도 5A). 또한, G0/G1 하위 집단의 증가는 S기 및 G2/M 기에서 세포 하위 집단의 유의적인 감소를 동반하였다 (도 5B).
[실시예 6] 세포 사멸 분석
1) 실험 방법
세포 사멸 집단은 제조사의 지시에 따라 아넥신 V-APC 및 프로피디움 아이오다이드를 염색하여 초기 및 후기 세포사멸 세포 및 생존 세포의 백분율을 측정하였다. Jurkat 세포를 1×105 세포/mL의 밀도로 시딩하고, 48 시간 동안 대조군(DMSO) 또는 화합물 5를 각 농도(10μM 또는 20μM)로 처리하였다. 세포를 수확하고, 빙냉 PBS로 세척하고, 세포 사멸 검출 키트 (BioLegend)와 30 분 동안 인큐베이션하였다. 세포 사멸 집단을 유세포 분석기 (BD FACSVerse, BD Biosciences)를 사용하여 측정하고, FlowJo 소프트웨어 (FlowJo LLC)를 사용하여 분석하였다.
또한, 웨스턴 블롯은 다음의 방법으로 수행하였다. Jurkat 세포를 25 cm2 플라스크에 1×105 세포/mL 밀도로 시딩하고, 24 시간 동안 대조군(DMSO) 또는 화합물 5를 각 농도(10μM 또는 20μM)로 처리하였다. 이어서, 세포를 1X 프로테아제 억제제 및 포스파타아제 억제제 칵테일 (Roche Molecular Biochemicals, Basel, Switzerland)과 함께 RIPA 용해 완충액 (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)으로 수확하고 용해시켰다.
단백질 양은 Bio-Rad 단백질 분석 시약 (Bio-Rad; Hercules, CA, USA)에 의해 정량하였다. 동일한 양의 단백질을 소듐 도데실 설페이트-폴리아크릴아마이드 겔 전기 영동법(SDS-PAGE)(NuPage, Bis-Tris Gel 4-12%; Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)으로 분리하고, 폴리비닐리덴 디플루오라이드 (Polyvinylidene difluoride, PVDF) 막으로 옮긴 후, Bcl2, Bcl-xl, BAX, IκB-α, p-IκB-α, NF-κB P65, p-NF-κB P65, 및 β-Actin에 특이적 프라이머리 항체로 면역 블롯팅하였다. 결합 항체는 Immobilon Western Chemiluminescent (Millipore, Billerica, MA, USA)를 사용하여 검출하였다. 이미지는 ImageQuant LAS 4000 미니 (일본 도쿄 후지 필름)에서 촬영하였다.
2) 결과
본 발명의 화합물 5에 유도된 세포 사멸 실험 결과, 후기 사멸 세포의 백분율은 48 시간 후 유의적으로 증가한 반면, 살아있는 세포의 비율은 크게 감소하여, 본 발명의 화합물 5에 의한 세포 사멸 유도를 확인하였다 (도 6A 및 6B).
이의 분자 메커니즘을 확인하기 위한 웨스턴 블롯 결과, 화합물 5가 Bcl2 및 Bcl-xl과 같은 항-세포사멸 단백질의 발현이 현저히 하향 조절된 반면, 세포사멸 단백질 Bax의 발현은 상향 조절됨을 확인하였다 (도 6C). NF-κB는 종양 형성과 관련된 많은 유전자를 조절하는 중요한 전사 인자로서, NF-κB 신호 전달 경로는 세포 생존 및 증식을 향상시킴으로써 암을 촉진시킨다. 화합물 5의 항증식 메커니즘을 확인하기 위해 NF-κB 관련 단백질도 측정한 결과, 화합물 5는 Jurkat 세포에서 p-NF-κB 및 p-IκB-α의 발현을 유의적으로 하향 조절하였다 (도 6D). 이를 통해 본 발명의 화합물 5는 NF-κB 활성을 억제하고 세포 사멸 관련 유전자를 하향 조절함으로써 세포 사멸을 촉진함을 확인하였다.
통계 분석을 위해 GraphPad Prism 5 (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA, USA)를 사용하여 통계 분석을 수행하였고, 값은 평균±SEM으로서 제공되었다. 스튜던트 t-검정을 통해 데이터를 추가로 분석하고, 생성된 p-값 (* p <0.05; ** p <0.01; *** p <0.001)을 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
결론적으로 이들 결과를 종합하면, 본 발명의 화합물, 특히 화합물 5는, 강력한 미토콘드리아 탈분극 효과를 갖고 활성산소종의 수준을 증가시켰으며, 세포 주기 진행을 지연시키고 사멸 세포의 수를 증가시켰다. 특히, 세포에서 p-NF-κB의 억제 및 p-IκB-α를 하향 조절하고, 이는 결국 인산화 및 핵 전위의 억제 및 NF-κB 서브유닛의 DNA 결합력을 억제하여 세포 사멸을 초래함을 알 수 있다. 또한, BAX의 발현을 상향 조절하고, Bcl2 및 Bcl-xl의 발현 수준을 감소시켰다. 이러한 본 발명 화합물의 세포 사멸 촉진 메커니즘은 p-NF-κB P65 및 인산화된-IκB-α의 하향 조절과 연관되어 있다. 이러한 결과들은 본 발명의 화합물이 백혈병 치료에 역할을 할 수 있음을 시사한다.
이상에서, 출원인은 본 발명의 바람직한 실시 예들을 설명하였지만, 이와 같은 실시예들은 본 발명의 기술적 사상을 구현하는 일 실시예일 뿐이며 본 발명의 기술적 사상을 구현하는 한 어떠한 변경예 또는 수정예도 본 발명의 범위에 속하는 것으로 해석되어야 한다
Claims (12)
- 하기 화학식 1 내지 화학식 6으로 표시되는 화합물을 포함하는 양제근 조추출물을 유효 성분으로 포함하는 급성 T세포 백혈병 예방 또는 치료용 약학 조성물.
<화학식 1>
<화학식 2>
<화학식 3>
<화학식 4>
<화학식 5>
<화학식 6>
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 조추출물은 정제수를 포함한 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매에 가용한 추출물을 포함함을 특징으로 하는 급성 T세포 백혈병 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 양제근의 조추출물에 대한 에틸아세테이트에 가용한 추출물 또는 n-부탄올에 가용한 추출물을 포함함을 특징으로 하는 급성 T세포 백혈병 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 삭제
- 하기 화학식 1 내지 화학식 6으로 표시되는 화합물을 포함하는 양제근 조추출물을 포함하는 급성 T세포 백혈병 예방 또는 개선용 건강기능식품.
<화학식 1>
<화학식 2>
<화학식 3>
<화학식 4>
<화학식 5>
<화학식 6>
- 삭제
- 삭제
- 제7항에 있어서, 상기 조추출물은 정제수를 포함한 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매에 가용한 추출물을 포함함을 특징으로 하는 급성 T세포 백혈병 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 제7항에 있어서, 상기 양제근의 조추출물에 대한 에틸아세테이트에 가용한 추출물 또는 n-부탄올에 가용한 추출물을 포함함을 특징으로 하는 급성 T세포 백혈병 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 삭제
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| KR1020200053795A KR102350036B1 (ko) | 2020-05-06 | 2020-05-06 | 양제근 추출물에서 유래한 화합물을 유효 성분으로 포함하는 혈액암 예방, 개선 및 치료용 조성물 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR1020200053795A KR102350036B1 (ko) | 2020-05-06 | 2020-05-06 | 양제근 추출물에서 유래한 화합물을 유효 성분으로 포함하는 혈액암 예방, 개선 및 치료용 조성물 |
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|---|---|
| KR20210136202A KR20210136202A (ko) | 2021-11-17 |
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ID=78702694
Family Applications (1)
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| KR1020200053795A KR102350036B1 (ko) | 2020-05-06 | 2020-05-06 | 양제근 추출물에서 유래한 화합물을 유효 성분으로 포함하는 혈액암 예방, 개선 및 치료용 조성물 |
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|---|---|
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102988334A (zh) * | 2012-11-20 | 2013-03-27 | 澳门大学 | 2-甲氧基-6-乙酰基-7-甲基胡桃醌在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20090131971A (ko) | 2008-06-19 | 2009-12-30 | 건국대학교 산학협력단 | 양제근으로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는 암예방 및 치료를 위한 약학조성물 |
| JP2019001876A (ja) | 2017-06-14 | 2019-01-10 | 国立大学法人京都大学 | 微細セルロース繊維、その製造方法、スラリー及び複合体 |
-
2020
- 2020-05-06 KR KR1020200053795A patent/KR102350036B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN102988334A (zh) * | 2012-11-20 | 2013-03-27 | 澳门大学 | 2-甲氧基-6-乙酰基-7-甲基胡桃醌在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| BMC Complementary & Alternative Medicine, 14, 377/1-10, 2014. |
| Br. J. Pharmacol, 161)2), 321-335, 2010. |
| Cancer Science, 105(4), 473-480, 2014.* |
| J, Agric. Food Chem., 41, 1772-1775, 1993.* |
| Korean Society for Biotechnology and Bioengineering Journal, 34(2), 85-90, 2019. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20210136202A (ko) | 2021-11-17 |
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