KR20230168537A - 유파틸린을 포함하는 대장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
유파틸린을 포함하는 대장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230168537A KR20230168537A KR1020220069148A KR20220069148A KR20230168537A KR 20230168537 A KR20230168537 A KR 20230168537A KR 1020220069148 A KR1020220069148 A KR 1020220069148A KR 20220069148 A KR20220069148 A KR 20220069148A KR 20230168537 A KR20230168537 A KR 20230168537A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- colon cancer
- eupatilin
- cells
- pharmaceutical composition
- preventing
- Prior art date
Links
- MTVPOQKYYUETRT-UHFFFAOYSA-N Eupatilin Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC(OC)=C1C1=CC(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 MTVPOQKYYUETRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 124
- DRRWBCNQOKKKOL-UHFFFAOYSA-N eupatilin Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(O)C(OC)=C(O)C=C2O1 DRRWBCNQOKKKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 124
- FHHSEFRSDKWJKJ-UHFFFAOYSA-N eupafolin Natural products C=1C(=O)C2=C(O)C(OC)=C(O)C=C2OC=1C1=CC=C(O)C(O)=C1 FHHSEFRSDKWJKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 122
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 112
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 38
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 title description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 109
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 claims abstract description 21
- 230000036541 health Effects 0.000 claims abstract description 19
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims abstract description 17
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000007727 signaling mechanism Effects 0.000 claims abstract description 9
- 102000010400 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Human genes 0.000 claims abstract 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 40
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 20
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000013508 migration Methods 0.000 claims description 10
- 230000005012 migration Effects 0.000 claims description 9
- -1 Doxorubicib Chemical compound 0.000 claims description 8
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 7
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 7
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 6
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 claims description 6
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 6
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims description 6
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 6
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 claims description 6
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 claims description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 claims description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 4
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000009545 invasion Effects 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 25
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 abstract description 17
- 230000030833 cell death Effects 0.000 abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 abstract description 7
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 160
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 36
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 20
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 19
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 15
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 13
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 13
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 11
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 11
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 10
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 9
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 7
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 239000002253 acid Chemical class 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 6
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 6
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 6
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 5
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 4
- 102000003954 Autophagy-Related Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010082399 Autophagy-Related Proteins Proteins 0.000 description 4
- 101000911513 Homo sapiens Uncharacterized protein FAM215A Proteins 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 4
- 102000005497 Thymidylate Synthase Human genes 0.000 description 4
- 102100026728 Uncharacterized protein FAM215A Human genes 0.000 description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 3
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108010055717 JNK Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 3
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- ACPOUJIDANTYHO-UHFFFAOYSA-N anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-one Chemical compound C1=CC(C(=O)C=2C3=CC=CC=2)=C2C3=NNC2=C1 ACPOUJIDANTYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 3
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001675349 Artemisia dubia var. asiatica Species 0.000 description 2
- 241000208838 Asteraceae Species 0.000 description 2
- 102100032305 Bcl-2 homologous antagonist/killer Human genes 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282421 Canidae Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 102100030497 Cytochrome c Human genes 0.000 description 2
- 108010075031 Cytochromes c Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102100022086 GRB2-related adapter protein 2 Human genes 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012826 P38 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 101710181935 Phosphate-binding protein PstS 1 Proteins 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 101710151717 Stress-related protein Proteins 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012288 TUNEL assay Methods 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 2
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 2
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 2
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 235000021067 refined food Nutrition 0.000 description 2
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDITZBLZQQZVEE-YBEGLDIGSA-N (5z)-5-[(4-pyridin-4-ylquinolin-6-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)\C1=C\C1=CC=C(N=CC=C2C=3C=CN=CC=3)C2=C1 QDITZBLZQQZVEE-YBEGLDIGSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDFNWJDGWJVGGN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,7-dichloro-3,6-dihydroxy-9h-xanthen-9-yl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1C2=CC(Cl)=C(O)C=C2OC2=CC(O)=C(Cl)C=C21 XDFNWJDGWJVGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- MQUYTXDAVCOCMX-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-2-imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazolesulfonamide Chemical compound N1=C2SC(S(=O)(=O)N)=NN2C=C1C1=CC=CC=C1 MQUYTXDAVCOCMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001455214 Acinonyx jubatus Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000012936 Angiostatins Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 102100034283 Annexin A5 Human genes 0.000 description 1
- 241000203069 Archaea Species 0.000 description 1
- 235000007823 Artemisia sp Nutrition 0.000 description 1
- 244000298939 Artemisia sp Species 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000132092 Aster Species 0.000 description 1
- 102000016614 Autophagy-Related Protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 108010092776 Autophagy-Related Protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 241000282817 Bovidae Species 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241001466804 Carnivora Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 206010011469 Crying Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 1
- 101100072149 Drosophila melanogaster eIF2alpha gene Proteins 0.000 description 1
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700041152 Endoplasmic Reticulum Chaperone BiP Proteins 0.000 description 1
- 102100021451 Endoplasmic reticulum chaperone BiP Human genes 0.000 description 1
- 102100030013 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 241000289659 Erinaceidae Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000282327 Felis silvestris Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 241000282818 Giraffidae Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 101150112743 HSPA5 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001010783 Homo sapiens Endoribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 101001050288 Homo sapiens Transcription factor Jun Proteins 0.000 description 1
- 108091006081 Inositol-requiring enzyme-1 Proteins 0.000 description 1
- 241000289658 Insectivora Species 0.000 description 1
- 239000012825 JNK inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940118135 JNK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000283953 Lagomorpha Species 0.000 description 1
- 241000283986 Lepus Species 0.000 description 1
- 241000282564 Macaca fuscata Species 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000282346 Meles meles Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 108020002230 Pancreatic Ribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 102000005891 Pancreatic ribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 241000282372 Panthera onca Species 0.000 description 1
- 241000282373 Panthera pardus Species 0.000 description 1
- 241000282376 Panthera tigris Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000282405 Pongo abelii Species 0.000 description 1
- 241000282335 Procyon Species 0.000 description 1
- 241001313871 Puma Species 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- HDAJDNHIBCDLQF-RUZDIDTESA-N SCH772984 Chemical compound O=C([C@@H]1CCN(C1)CC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CN=1)NC(C=C12)=CC=C1NN=C2C1=CC=NC=C1 HDAJDNHIBCDLQF-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 101100111629 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) KAR2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241001327471 Solenodon Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001493546 Suina Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150057615 Syn gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283068 Tapiridae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N Thermopsosid Natural products O(C)c1c(O)ccc(C=2Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)c3)C(=O)C=2)c1 GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N 0.000 description 1
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 1
- 235000015241 bacon Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000001164 bioregulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000004611 cancer cell death Effects 0.000 description 1
- 235000013574 canned fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 238000002038 chemiluminescence detection Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000036576 dermal application Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L disodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- MVCOAUNKQVWQHZ-UHFFFAOYSA-N doramapimod Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3CCOCC3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 MVCOAUNKQVWQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000012812 general test Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 101150028578 grp78 gene Proteins 0.000 description 1
- SCMLRESZJCKCTC-KMYQRJGFSA-N gtpl8173 Chemical compound C12=CC=C(CSCC)C=C2C2=C(CNC3=O)C3=C3C4=CC(CSCC)=CC=C4N4C3=C2N1[C@]1(C)[C@@](O)(C(=O)OC)C[C@H]4O1 SCMLRESZJCKCTC-KMYQRJGFSA-N 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 238000012835 hanging drop method Methods 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N lauric acid triglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940069445 licorice extract Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000003266 membrane potential measurement method Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010232 migration assay Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 235000019462 natural additive Nutrition 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012342 propidium iodide staining Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000025915 regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013042 tunel staining Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N vitamin p Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/308—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on cancer prevention
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2250/00—Food ingredients
- A23V2250/30—Other Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 유파틸린을 유효성분으로 포함하는 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 유파틸린을 유효성분으로 포함하는 대장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 유파틸린을 유효성분으로 포함하는 대장암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 유파틸린을 유효성분으로 포함하는 조성물은 식물에서 추출된 것으로서 화학적 합성물에 비해 체내 독성 내지 부작용을 최소화할 수 있으며, 대장암 세포 내 증식, 침습력을 억제하고 용량 의존적으로 대장암 세포주 내 사멸 세포의 수를 증가시킬 뿐만 아니라, PI3K/AKT 또는 MAPK 신호전달기전 억제제, 또는 항암제와 병용 처리하는 경우 세포 사멸의 시너지 효과를 얻을 수 있는바, 대장암 예방 또는 치료제, 기존 항암제 보조제 등으로 유용하게 활용될 수 있다.
본 발명에 따른 유파틸린을 유효성분으로 포함하는 조성물은 식물에서 추출된 것으로서 화학적 합성물에 비해 체내 독성 내지 부작용을 최소화할 수 있으며, 대장암 세포 내 증식, 침습력을 억제하고 용량 의존적으로 대장암 세포주 내 사멸 세포의 수를 증가시킬 뿐만 아니라, PI3K/AKT 또는 MAPK 신호전달기전 억제제, 또는 항암제와 병용 처리하는 경우 세포 사멸의 시너지 효과를 얻을 수 있는바, 대장암 예방 또는 치료제, 기존 항암제 보조제 등으로 유용하게 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 유파틸린을 유효성분으로 포함하는 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 유파틸린을 유효성분으로 포함하는 대장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 유파틸린을 유효성분으로 포함하는 대장암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
현재, 암을 치료하는 방법은 크게 수술, 방사선 치료, 항암화학요법, 그리고 생물학적 치료법 등으로 나눌 수 있다. 이 중 수술이나 방사선치료가 용이하지 않는 환자(전체 암 사례의 약 50%)와, 이미 암이 전이된 환자들은 주로 화학요법으로 치료한다. 항암화학요법에 사용되는 약제의 경우 다양한 종류의 암세포주 및 동물 종양 모델을 이용한 효능평가를 통해 항암효과를 갖는 성분을 분리해내기 위한 노력이 계속되고 있다. 암의 전이 예방에 대한 항암화학요법의 연구도 활발히 진행되어 암의 확산 및 전이 방지에 관여하는 angiostatin 등이 개발되었다. 이렇듯 항암화학요법제는 점점 더 많이 개발되고 아울러 처치하는 요법도 복잡해지고 있지만 아직까지 만족할 만한 효과적인 치료법은 나타나고 있지 않다.
항암화학요법을 이용한 암치료에 있어서 장애가 되는 요소 중의 하나는 항암제 내성이다. 암환자에 대한 항암 화학요법이 성공하기 위해서는 정상조직이 살아남을 수 있는 혈중농도에서 환자는 부작용을 감수할 수 있어야 하고 암세포는 사멸해야 한다. 그러나 항암제를 지속적으로 투여하는 경우 항암제에 대한 약제 내성은 암세포를 죽일 수 있는 혈중농도에 도달할 수 있는 양의 항암제를 투여했음에도 불구하고 암세포가 죽지 않는 경우가 발생하는데, 이를 항암제 내성이라고 한다.
항암화학요법에서 항암제에 대한 내성의 발현은 암 치료의 중대한 장애요소로 남아있으며, 한가지 약제에 대해 내성이 생긴 세포는 작용부위나 작용기작이 상이한 다른 종류의 약제에 대해서도 교차 내성이 발생하는 경우가 많아 항암치료 실패의 주요한 원인이 되고 있다. 이러한 항암제에 대한 내성의 발현은 치료의 중대한 장애요소로 남아있으며, 암세포에 대한 내성 기작의 연구는 전 세계적으로 그 중요성이 점차로 증가하는 추세에 있으며, 암세포에 대한 다양한 분자생물학적, 생화학적 정보들이 밝혀지고 있으나, 아직까지 암세포의 약제내성 기작에 대한 이해는 초기단계를 벗어나지 못하고 있는 실정이다.
한편, 대장암은 2020년 기준 미국에서 암 진단 수 및 암으로 인한 사망자 수가 세 번째로 많은 주요 암종으로, 대장암의 높은 사망률은 주로 화학요법에 대한 높은 저항성과 전이 비율 때문인 것으로 알려져있다.
5-플로오로우라실(5-fluorouracil, 5-FU)은 대장암 치료를 위해 임상에서 널리 사용되는 표준 항암제로, 단독으로 사용되거나 이리노테칸(irinotecan)이나 옥살리플라틴(oxaliplatin) 같은 다른 항암제와 병용되어 사용되고 있으나, 기존 항암제에 대한 저항성이 빈번하게 나타나기 때문에 이를 보조할 수 있는 새로운 치료제 또는 치료적 보조제의 개발이 요구되고 있는 실정이다.
유파틸린(5,7-Dihydroxy-3', 4', 6-trimethoxyflavone)(eupatilin)은 플라보노이드의 일종인 메틸화 플라본의 일종으로 국화과 식물인 약쑥(Artemisia asiatica)에 존재하며, 항산화, 항염증 및 항비만 효과등이 있는 것으로 보고되고 있다.
이처럼, 유파틸린의 다양한 기능 및 효과들이 보고되고 있으나, 유파틸린이 대장암 발병 및 진행에 대해 어떠한 치료 및 예방적 효과를 가지는 지에 대한 연구는 알려진 바가 없다.
본 발명은 유파틸린(eupatilin)을 유효성분으로 포함하는 대장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 유파틸린을 유효성분으로 포함하고, 5-플루오로우라실(5-fluorouracil, 5-FU), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 이리노테칸 (irinotecan), 독소루비신(Doxorubicib), 시스플라틴 (Cisplatin), UFT (tegafur-uracil), 카페시타빈(capecitabine), 닥티노마이신 (Dactinomycin) 및 도세탁셀 (docetaxel)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 항암제와 병용 투여되는, 항암제 보조용 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 유파틸린을 유효성분으로 포함하는 대장암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 유파틸린을 유효성분으로 포함하는, 인 비트로(in vitro)에서 대장암 세포의 증식을 억제하는 시약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 유파틸린을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용하여 인간을 제외한 포유동물 유래 대장암 세포의 증식 능력을 억제시키는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 유파틸린을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용하여 인간을 제외한 포유동물 유래 대장암 세포의 사멸 효과를 향상시키는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 유파틸린을 유효성분으로 포함하는 대장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 유파틸린을 유효성분으로 포함하고, 5-플루오로우라실(5-fluorouracil, 5-FU), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 이리노테칸 (irinotecan), 독소루비신(Doxorubicib), 시스플라틴 (Cisplatin), UFT (tegafur-uracil), 카페시타빈(capecitabine), 닥티노마이신 (Dactinomycin) 및 도세탁셀 (docetaxel)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 항암제와 병용 투여되는, 항암제 보조용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 유파틸린을 유효성분으로 포함하는 대장암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 유파틸린을 유효성분으로 포함하는, 인 비트로(in vitro)에서 대장암 세포의 증식을 억제하는 시약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 유파틸린을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용하여 인간을 제외한 포유동물 유래 대장암 세포의 증식 능력을 억제시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 유파틸린을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용하여 인간을 제외한 포유동물 유래 대장암 세포의 사멸 효과를 향상시키는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 유파틸린을 유효성분으로 포함하는 조성물은 식물에서 추출된 것으로서 화학적 합성물에 비해 체내 독성 내지 부작용을 최소화할 수 있으며, 대장암 세포 내 증식, 침습력을 억제하고 용량 의존적으로 대장암 세포주 내 사멸 세포의 수를 증가시킬 뿐만 아니라, PI3K/AKT 또는 MAPK 신호전달기전 억제제, 또는 항암제와 병용 처리하는 경우 세포 사멸의 시너지 효과를 얻을 수 있는바, 대장암 예방 또는 치료제, 기존 항암제 보조제 등으로 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 유파틸린 처리에 따른 대장암 세포 증식, 생존력, 스페로이드 형성 변화를 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 유파틸린 처리에 따른 대장암 세포 내 세포사멸, DNA 단편화, 미토콘드리아 막전위 변화, 세포사멸 관련 단백질의 발현 변화를 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 유파틸린 처리에 따른 대장암 세포 내 세포 주기 변화 및 활성산소 증가 효과를 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 유파틸린 처리에 따른 대장암 세포 내 PI3K/AKT 및 MAPK 신호전달 경로 조절 효과를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 유파틸린 처리에 따른 대장암 세포 내 소포체 스트레스 및 오토파지(autophagy) 관련 단백질의 발현 변화를 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 유파틸린 처리에 따른 대장암 세포 내 세포 침습력(invasion) 및 이주성(migration) 억제 효과를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 유파틸린과 항암제의 병용 처리에 따른 대장암 세포의 세포 생존력, 스페로이드 형성변화 및 5-FU 저항성 대장암 세포에서의 세포사멸 양상을 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 유파틸린의 처리에 따른 정상 대장 세포 내 세포 생존력, 스페로이드 형성, 이주성에 대한 변화를 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 유파틸린에 의한 대장암 세포 내 세포 증식 억제 및 세포 사멸 기전을 나타낸 것이다.
도 2는 유파틸린 처리에 따른 대장암 세포 내 세포사멸, DNA 단편화, 미토콘드리아 막전위 변화, 세포사멸 관련 단백질의 발현 변화를 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 유파틸린 처리에 따른 대장암 세포 내 세포 주기 변화 및 활성산소 증가 효과를 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 유파틸린 처리에 따른 대장암 세포 내 PI3K/AKT 및 MAPK 신호전달 경로 조절 효과를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 유파틸린 처리에 따른 대장암 세포 내 소포체 스트레스 및 오토파지(autophagy) 관련 단백질의 발현 변화를 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 유파틸린 처리에 따른 대장암 세포 내 세포 침습력(invasion) 및 이주성(migration) 억제 효과를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 유파틸린과 항암제의 병용 처리에 따른 대장암 세포의 세포 생존력, 스페로이드 형성변화 및 5-FU 저항성 대장암 세포에서의 세포사멸 양상을 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 유파틸린의 처리에 따른 정상 대장 세포 내 세포 생존력, 스페로이드 형성, 이주성에 대한 변화를 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 유파틸린에 의한 대장암 세포 내 세포 증식 억제 및 세포 사멸 기전을 나타낸 것이다.
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술 분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
본 명세서에서, "예방"이란, 본 발명에 따른 약학 조성물 또는 건강기능식품 조성물의 투여에 의해 대장암, 또는 이의 적어도 하나 이상의 증상의 발생을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 또한, 재발을 예방하거나 방지하기 위해 상기 질병에 차도가 있는 대상의 치료를 포함한다.
본 명세서에서, "치료"란, 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여에 의해 대장암, 또는 이의 적어도 하나 이상의 증상을 완화, 감소, 또는 소멸시키는 등 그 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서, "개선"이란, 본 발명에 따른 건강기능식품 조성물의 섭취에 의해 대장암, 또는 이의 적어도 하나 이상의 증상을 완화, 감소, 또는 소멸시키는 등 그 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서, "약학적 조성물"이란, 특정한 목적을 위해 투여되는 조성물로, 본 발명의 목적상 대장암, 또는 이의 적어도 하나 이상의 증상을 예방하거나 또는 치료하기 위해 투여되는 것을 의미한다.
본 명세서에서, "건강기능식품"이란, 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 포함하며, 영양 공급 외에도 본 발명의 목적상 대장암의 예방, 생체 방어, 면역, 회복 등의 생체 조절 기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료 효과가 높은 식품을 의미한다.
본 발명에서는 유파틸린(eupatilin)의 대장암 세포 내 세포 증식 억제 및 세포 사멸 기전을 확인하고(도 9), 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 유파틸린(eupatilin)을 유효성분으로 함유하는 대장암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 유파틸린(5,7-Dihydroxy-3', 4', 6-trimethoxyflavone)은 상술한 바와 같이, 국화과 식물인 약쑥(Artemisia asiatica)에 존재하는 플라보노이드의 일종으로, 하기 화학식 1의 천연 화합물이다.
[화학식 1]
상기 유파틸린은 상기 국화과 식물 쑥속(Artemisia sp)의 천연물로부터 직접 분리 또는 추출하여 수득하거나, 시판되는 것을 사용할 수 있다.
상기 유파틸린은 이와 동일한 효능을 갖는 범위 내에서 약학적 또는 식품학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있다.
본 명세서에서, "약학적 또는 식품학적으로 허용가능한"이란, 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 것을 의미한다.
상기 염은 약학적 또는 식품학적으로 허용가능한 염기성 염 또는 산성염 중 어느 하나의 형태로 사용할 수 있다. 염기성염은 유기 염기염, 무기 염기염 중 어느 하나의 형태로 사용할 수 있으며, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 리튬염, 마그네슘염, 세슘염, 아미늄(aminium)염, 암모늄염, 트리에칠아미늄염 및 피리디늄염으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
산성염은 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산, 이중 인산, 질산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레산, 말산, 퓨마르산, 글루코산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 캠퍼설폰산, 옥살산, 말론산, 글루타릭산, 아세트산, 글리콘산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산, 아스파르탄산, 스테아르산 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않고 당업계에서 통상적으로 사용되는 다양한 무기산 및 유기산을 이용하여 형성되는 염이 모두 포함될 수 있다.
또한, 상기 유파틸린은 약학적 또는 식품학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물, 용매화물, 유도체 등을 모두 포함할 수 있다. 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있고, 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹여 과량의 유기염기를 가하거나 무기염기의 염기 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 또는 이 혼합물에서 용매나 과량의 염기를 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 대장암 세포는 포유동물 유래의 세포일 수 있으며, 상기 포유동물은 설치목(예를 들어, 생쥐, 쥐, 햄스터, 게르빌루스 및 기니피그), 우제목(예를 들어, 소, 양, 돼지, 염소, 사슴, 기린 및 영양), 기제목(예를 들어, 말, 당나귀, 코뿔소 및 맥), 식육목(예를 들어, 개, 고양이, 호랑이, 늑대, 여우, 사자, 치타, 표범, 너구리, 오소리, 퓨마, 재규어 및 살쾡이), 토끼목(토끼 및 우는 토끼), 식충목(예를 들어, 고슴도치, 두더지 및 솔레노돈) 및 영장목(예를 들어, 침팬지, 오랑우탄, 고릴라, 보노보노, 일본원숭이, 붉은털원숭이)일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 유파틸린은 대장암 세포의 증식을 억제하고, 상기 세포의 사멸을 유도할 수 있다.
본 발명의 일 실험예에 따르면, 상기 유파틸린은 대장암 세포주 HCT116, HT29 세포의 증식력, 생존력을 현저하게 감소시키며, 스페로이드 형태의 대장암 배양 세포의 전체 면적 및 밀도를 용량의존적으로 현저하게 감소시키는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 상기 유파틸린은 상기 대장암 세포주의 세포 내 DNA 단편화 유도, 세포사멸 관련 단백질 발현 조절, SubG1을 증가시키는 등 세포 주기의 조절, ROS의 생성 유도를 통해 효과적으로 세포 사멸을 유도함을 확인할 수 있었다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 유파틸린은 대장암 세포의 침습(invasion) 및 이동(migration)을 억제할 수 있다.
본 발명의 일 실험예에 따르면, 상기 유파틸린은 대장암 세포주 HCT116, HT29 세포의 침습성 및 이주성을 현저하게 감소시키는 것을 확인할 수 있었다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 유파틸린은 대장암 세포의 소포체 스트레스를 유발하고, 오토파지(autophagy) 관련 단백질의 발현을 조절할 수 있으며, 대장암 세포 내에서 PI3K/AKT 또는 MAPK 신호전달기전을 조절할 수 있다.
본 발명의 일 실험예에 따르면, 상기 유파틸린과 PI3K/AKT 또는 MAPK 신호전달기전 억제제를 병용 처리할 경우, 세포 증식 및 세포 생존력 억제 효과가 더욱 향상됨을 확인할 수 있었다.
따라서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 PI3K/AKT 또는 MAPK 신호전달기전 억제제를 더 포함할 수 있다.
이때, 상기 PI3K/AKT 또는 MAPK 신호전달기전 억제제는 PI3K(phosphatidylinositol-3-kinase) 억제제, AKT(protein kinase B) 억제제와 MAPK(mitogen-activated protein kinase)와 관련된 ERK1/2(extracellular signalregulated kinase), JNK(c-Jun NH2-terminal kinase), P38 억제제를 포함할 수 있고, 예를 들어, PI3K 억제제는 LY294002, Wortmmanin, LY3023414, ME401, GSK1059615 등일 수 있고, ERK1/2 억제제는 U0126, FR180204, SCH772984, PD98059 등일 수 있으며, JNK 억제제는 SP600125, AEG3482, CEP1347, BI78D3 등일 수 있고, P38 억제제는 SB203580, SB202190, BIRB796, JX-401 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 5-플루오로우라실(5-fluorouracil, 5-FU), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 이리노테칸 (irinotecan), 독소루비신(Doxorubicib), 시스플라틴 (Cisplatin), UFT (tegafur-uracil), 카페시타빈(capecitabine), 닥티노마이신 (Dactinomycin) 및 도세탁셀 (docetaxel)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 항암제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 암세포의 항암제 내성을 억제하는데 유용하게 이용될 수 있으며, 특히 대장암의 항암제 내성을 효과적으로 억제할 수 있다.
본 발명의 일 실험예에 따르면, 상기 유파틸린과 표준 항암제 5-Fu 또는 이리노데칸을 병용 처리할 경우, 대장암 세포주 HCT116, HT29 세포의 생존력, 스페로이드 형성 감소 효과가 더욱 향상되고, 세포 사멸 및 티미딜산 합성효소(Thymidylate synthase, TYMS)의 발현 증가 효과가 더욱 향상됨을 확인할 수 있었다. 이를 통해, 상기 유파틸린은 기존 항암제와 병용 처리시 항암 활성에 시너지 효과를 나타내므로, 대장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 내지 항암보조제로 효과적으로 이용될 수 있음을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 유파틸린을 유효성분으로 포함하고, 5-플루오로우라실(5-fluorouracil, 5-FU), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 이리노테칸 (irinotecan), 독소루비신(Doxorubicib), 시스플라틴 (Cisplatin), UFT (tegafur-uracil), 카페시타빈(capecitabine), 닥티노마이신 (Dactinomycin) 및 도세탁셀 (docetaxel)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 항암제와 병용 투여되는, 항암제 보조용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 제형에 따라 약학적으로 허용가능한 적절한 담체와 배합될 수 있고, 필요에 따라, 부형제, 희석제, 분산제, 유화제, 완충제, 안정제, 결합제, 붕해제, 용제 등을 더 포함하여 제조될 수 있다. 상기 적절한 담체 등은 본 발명에 따른 유파틸린의 활성 및 특성을 저해하지 않는 것으로, 투여 형태 및 제형에 따라 달리 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 어떠한 제형으로도 적용될 수 있고, 보다 상세하게는 통상의 방법에 따라 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 비경구형 제형으로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 경구형 제형 중 고형 제형은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등의 형태로, 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스, 락토오스, 솔비톨, 만니톨, 셀룰로오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있고, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 포함될 수 있다. 또한, 캡술제형의 경우 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체를 더 포함할 수 있다.
상기 경구형 제형 중 액상 제형은 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
상기 비경구 제형은 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 이에 제한되지 않고, 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제를 모두 사용 가능하다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 치료 효능의 증진을 위해 칼슘이나 비타민 등을 더 첨가할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다. 본 명세서에서, "약학적으로 유효한 양"이란, 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미한다.
상기 약학적 조성물의 유효 용량 수준은 사용 목적, 환자의 연령, 성별, 체중 및 건강 상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 달리 결정될 수 있다. 예를 들어, 일정하지는 않지만 일반적으로 0001 내지 100mg/kg으로, 바람직하게는 001 내지 10mg/kg을 일일 1회 내지 수회 투여될 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 대장암이 발생할 수 있는 임의의 동물에 투여할 수 있고, 상기 동물은 예를 들어, 인간 및 영장류뿐만 아니라 소, 돼지, 말, 개 등의 가축 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 제제 형태에 따른 적당한 투여 경로로 투여될 수 있고, 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다. 투여 방법은 특히 한정할 필요 없이, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피부 도포, 호흡기내 흡입, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사 등의 통상적인 방법으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 대장암의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로 사용될 수 있고, 수술 또는 다른 약물 치료 등과 병용하여 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 유파틸린을 유효성분으로 포함하는 대장암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
전술한 바와 같이, 유파틸린은 대장암 세포의 증식을 억제하고, 상기 세포의 사멸을 유도함으로써 대장암 예방 또는 개선을 위한 건강기능식품 조성물로 활용할 수 있다. 이에 상응하는 특징들은 전술한 부분에서 대신할 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물에 있어서, 상기 건강기능식품은 대장암의 예방 또는 개선 목적으로, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽 또는 음료 등으로 제조될 수 있다. 상기 건강기능식품이 취할 수 있는 형태에는 제한이 없으며, 상기 약학 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가될 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물에 있어서, 상기 건강기능식품은 통상적인 의미의 식품을 모두 포함할 수 있다. 예를 들어, 음료 및 각종 드링크, 과실 및 그의 가공식품(과일통조림, 잼 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(햄, 베이컨 등), 빵류 및 면류, 쿠키 및 스낵류, 유제품(버터, 치즈 등) 등이 가능하며, 통상적인 의미에서의 기능성 식품을 모두 포함할 수 있다. 또한 동물을 위한 사료로 이용되는 식품도 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물은 당업계에서 통상적으로 사용되는 식품학적으로 허용 가능한 식품 첨가제(식품 첨가물) 및 적절한 기타 보조 성분을 더 포함하여 제조될 수 있다. 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정할 수 있다. 상기 '식품 첨가물 공전'에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료 제제, 타르색소제제 등의 혼합 제제류 등을 들 수 있다.
상기 기타 보조 성분은 예를 들어, 향미제, 천연 탄수화물, 감미제, 비타민, 전해질, 착색제, 펙트산, 알긴산, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산화제 등을 추가로 함유할 수 있다. 특히, 상기 천연 탄수화물로는 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 수크로오스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜을 사용할 수 있으며, 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품에 함유된 상기 유파틸린, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효 용량은 대장암 예방 또는 개선 등 그 사용 목적에 따라 적절하게 조절될 수 있다.
상기 건강기능식품 조성물은 식품을 원료로 하여 일반 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 대장암 예방 또는 개선을 위한 보조제로 섭취될 수 있다.
본 발명은 유파틸린을 유효성분으로 포함하는, 인 비트로(in vitro)에서 대장암 세포의 증식을 억제하는 시약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 사람을 제외한 동물에 유파틸린을 처리하는 단계를 포함하는, 대장암 세포 증식 억제 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유파틸린을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용하여 인간을 제외한 포유동물 유래 대장암 세포의 증식 능력을 억제시키는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유파틸린을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용하여 인간을 제외한 포유동물 유래 대장암 세포의 사멸 효과를 향상시키는 방법을 제공한다.
이에 상응하는 특징들은 전술한 부분에서 대신할 수 있다.
[실시예]
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
실험방법
실험 재료
후보 조성물질인 유파틸린은 Syngene International Ltd.로부터 구매하였다. LY294002는 Cell Signaling Technology에서 구매하였다. U0126, SP600125, SB203580은 Enzo Life Sciences에서 구매하였다. 5-Fu 및 이리노테칸은 Sigma에서 구매하였다.
세포 배양
HCT116, HT29, CCD-18Co 세포는 한국세포주은행에서 구매하였다. 5-FU 저항성 세포주를 구축하기 위해 HCT116 세포는 0.5 μM부터 시작하여 점진적으로 증가하는 농도의 5-FU에 6개월 이상 노출되었다.
BrdU를 이용한 세포 증식 능력 분석
대장암 세포의 증식 능력에 유파틸린이 미치는 영향을 확인하기 위하여 3×103개의 HCT116과 HT29 세포에 유파틸린을 처리하여 48시간 동안 배양한 다음, BrdU 키트 (Cat No: 1167229001, Roche)를 사용하여 제조사의 매뉴얼에 따라 실험을 수행하였다. 48시간 인큐베이션 이후, 10 μM BrdU를 각 well에 추가적으로 넣어 37℃/5% CO2 인큐베이터 내에서 2시간 동안 배양하였다. HCT116과 HT29 세포에 BrdU를 labeling 하고 세포를 고정하여 anti-BrdU-POD 용액을 상온에서 90분 인큐베이션 시킨 이후 3차례 세척하였다. 마지막으로 100 ㎕의 3,3',5,5'-tetramethyl benzidine substrate으로 세포를 반응시켜 ELISA 리더기를 사용하여 370nm, 492nm 내 흡광도를 측정하여 세포 증식 능력을 분석하였다.
세포 증식 및 세포 생존력 분석
대장암 세포의 증식 능력에 유파틸린이 미치는 영향을 확인하기 위하여 3×103개의 HCT116과 HT29 세포에 유파틸린을 처리하여 48시간 동안 배양한 다음, BrdU 키트 (Roche)를 사용하여 제조사의 매뉴얼에 따라 실험을 수행하였다. 48시간 인큐베이션 이후, 10 μM BrdU를 각 well에 추가적으로 넣어 37℃/5% CO2 인큐베이터 내에서 2시간 동안 배양하였다. HCT116과 HT29 세포에 BrdU를 labeling 하고 세포를 고정하여 anti-BrdU-POD 용액을 상온에서 90분 인큐베이션 시킨 이후 3차례 씻어주었다. 마지막으로 100 ㎕의 3,3', 5,5'-tetramethyl benzidine substrate으로 세포를 반응시켜 ELISA 리더기를 사용하여 370nm, 492nm 내 흡광도를 측정하여 세포 증식 능력을 분석하였다. 또한, 대장암 세포의 생존력 변화는 MTT labeling reagent (Roche)를 이용하여 제조사의 매뉴얼에 따라 분석되었다.
스페로이드 배양
대장암 세포에 대한 스페로이드를 형성하기 위해 3,000개의 세포를 유파틸린이 처리된 배양 접시의 뚜껑에 배양하였다. HCT116 세포는 3일 동안, HT29 세포는 4일 동안 50 μM의 유파틸린과 함께 배양되었다. Leica DM3000 현미경에서 형태학적 변화가 관찰되었다. 각 이미지의 총 면적은 ImageJ 소프트웨어로 분석되었으며 ReViSP 소프트웨어를 통해 구형 3D 이미지로 변환되었다.
아넥신(Annexin) V와 프로피디움 아이오다이드 염색을 통한 세포사멸 분석
대장암 세포의 사멸 효과 변화를 확인하기 위하여 FITC Annexin V 세포 사멸 진단 키트 I (BD Biosciences)를 사용하여 실험을 진행하였다. 트립신을 사용하여 세포를 배양 접시에서 떼어 PBS로 세척한 후 1 mL 의 1× binding buffer를 사용하여 세포를 천천히 혼합하고 원심분리하여 세포 펠렛을 얻었다. 다음으로 200 μL의 1× binding buffer으로 세포를 현탁배양하여 브라운 1.5 mL 튜브에 100 μL 넣고 Annexin V 5 μL 및 PI 5 μL와 함께 혼합하여 세포를 15분 동안 실온에 두어 염색하였다. 이후 1× binding buffer를 400 μL 추가하여 5 mL FACS 튜브에 염색된 용액을 옮겨 담은 후 유세포 분석기를 사용하여 형광 강도를 분석하여 사멸된 세포의 수를 측정하였다.
TUNEL assay를 통한 DNA 분절화 확인
3×104개의 HCT116과 HT29 세포를 각각 confocal dish (catalog number: 100350, SPL Life Science, Republic of Korea)에 분주하여 배양한 뒤, 유파틸린을 48시간 동안 처리하였다. 이후, 세포를 에어드라이 시키고 4% paraformaldehyde로 상온에서 1시간 인큐베이션하여 세포를 고정시키고, 상기 고정된 세포를 PBS로 한번 헹궈내고 0.1% sodium citrate에 0.1% Triton X-100가 함유된 용액을 사용하여 아이스 위에서 2분간 인큐베이션 시켰다. 다음으로 In Situ Cell Death Detection Kit, TMR red (Roche) 에 포함된 TUNEL staining mixture를 사용하여 37℃/5% CO2 인큐베이터 내에서 1시간 동안 배양하였으며, 마지막으로 PBS로 헹구고 DAPI를 염색한 이후, LSM710 (Carl Zeiss, Thornwood, NY, USA) 공초점 현미경을 이용하여 세포를 관찰 및 촬영하였다.
미토콘드리아 막전위 측정
5×105개의 HCT116과 HT29 세포에 유파틸린을 처리하여 48시간동안 배양한 뒤 세포를 JC-1 염색을 시켜 37℃에서 20분간 처리하였다. 이후, 각 세포를 버퍼로 워싱한 다음 유세포분석기 (FACS calibur)를 이용하여 세포의 마이토콘드리아 막전위차를 측정하였다.
단백질 발현 분석 (웨스턴블롯)
HCT116과 HT29 세포에 유파틸린을 처리한 다음 전체 단백질을 추출하여 Bradford protein assay (Bio-Rad, Hercules, CA, USA)로 단백질을 정량하였다. 이후, 추출한 단백질을 95℃에서 5분간 변성하였으며 10% SDS/PAGE 젤을 이용하여 전기영동 수행한 뒤, nitrocellulose membrane으로 옮겨주고, 1차 항체와 2차 항체를 차례로 인큐베이션 시킨 다음 chemiluminescence detection (SuperSignal West Pico, Pierce, Rockford, IL, USA) 시약을 사용하여 ChemiDoc EQ system과 Quantity One software (Bio-Rad) 기기를 사용하여 타겟 단백질의 발현을 분석하였다.
세포 주기 분석
유파틸린에 의한 대장암 세포의 세포주기 변화 양상을 확인하기 위하여 유파틸린을 48시간 동안 37℃/5% CO2 인큐베이터 내에서 배양하였다. 이 후, 트립신을 사용하여 세포를 배양 접시에서 떼어 0.1% BSA/PBS로 워싱을 진행하고 70% Ethanol에서 24시간 동안 세포를 고정시켰다. 이후, 0.1% BSA/PBS로 워싱하고 RNase A (Sigma) 처리 하에서 PI 염색을 수행하였다. FACS 튜브에 염색된 용액을 옮겨 유세포 분석기를 사용하여 형광 강도를 분석하여 세포 주기를 분석하였다.
DCFH-DA 염색을 이용한 활성산소종 생성 측정
세포내 활성산소종 생성을 측정하기 위해 과산화물의 존재하에 2',7'-dichlorofluorescin diacetate (DCFH-DA)에서 2',7'-dichlorofluorescine (DCF)로 전환되는 시약을 Sigma-Aldrich사에서 구매하여 사용하였다. 대장암 세포를 0.25% 트립신을 사용하여 배양접시에서 떼어낸 후 원심분리하여 PBS에 워싱하고, 10 μM의 DCFH-DA를 처리하여 30분간 37℃/5% CO2 인큐베이터 내에서 인큐베이션 하였다. 이후 PBS로 두 번 워싱을 진행하고, 유파틸린을 용량의존적으로 처리하여 1시간 동안 37℃/5% CO2 인큐베이터 내에서 인큐베이션 하였다. 다시 PBS로 워싱을 진행한 후 유세포 분석기를 사용하여 DCF의 형광강도를 측정하였다.
세포 침습성 분석
대장암 세포의 세포 침습성에 있어 유파틸린이 미치는 영향을 확인하기 위하여 Migration culture dish에 Matrigel을 코팅하여 유파틸린을 16시간 동안 처리하였으며 세포 침투 능력을 광학현미경 DM3000 (Leica)로 관찰 및 촬영, 계산하였다. 세포의 이동성을 측정하기 위해 Ibidi사의 이동 배양 접시 인서트 (Migration culture dish insert)를 사용하였다. 2 X 105/mL의 대장암 세포를 배양 접시 내 구획된 칸에 넣고 세포로 가득 메워질 때까지 키웠다. 이후, 24시간 FBS 기아상태로 추가로 배양하고 배양 접시 내 구획을 위한 삽입물을 제거하여 세포와 세포 간 이동할 수 있는 500 μm의 공간을 확보하였다. 유파틸린이 포함된 배지를 사용하여 추가적으로 세포를 37℃/5% CO2 인큐베이터 내 배양시키고 세포 사이 공간을 세포 간 상호작용 및 이동성에 의해 메워지는 양상을 현미경을 통해 확인하였다. 24시간 이후, 광학현미경을 사용하여 세포가 이동한 공간을 촬영하고 이동거리를 정량화하였다.
통계분석
본 실험결과는 SAS (statistical analysis system) 통계프로그램을 이용하여 평균과 표준오차를 계산하였고, 일원배치분산분석 (one-way ANOVA)을 실시하였다. P < 0.05 수준에서 유의성 검정을 실시하였다.
결과 및 고찰
유파틸린에
의한 대장암 세포 성장 억제 효과 확인
대장암 세포주인 HCT116, HT29 세포에 유파틸린을 용량의존적 (0, 3.125, 6.25, 12.5, 25, 50, 100, 200 μM)으로 처리한 후 세포 증식력 변화를 분석하였다(도 1A). HCT116 세포의 생존력은 25 μM 이상의 유파틸린 처리에 의해 50% 이상 감소하였으며, HT29 세포의 생존력은 50 μM 이상의 유파틸린 처리에 의해 50% 이상 감소하였다. 한편, 세포 생존력 변화의 경우 HCT116 세포에서 25 μM 이상의 유파틸린 처리에 의해 50% 이상 감소하였으며, HT29 세포에서 100 μM 이상의 유파틸린 처리에 의해 50% 이상 감소하였다(도 1B). 다음으로, hanging drop 방법을 통해 HCT116 및 HT29 세포에서 스페로이드 형태의 배양을 수행하여 유파틸린의 용량 의존적인 효과를 확인하였다(도 1C). HCT116 세포에서 유파틸린은 용량의존적으로 스페로이드의 전체 면적 및 밀도를 감소시켰다. HT29 세포에서도 50 μM 농도의 유파틸린 처리에 의해 스페로이드 밀도는 유의적으로 감소하였다.
이를 통해, 유파틸린은 대장암 세포의 증식력, 생존력, 스페로이드 면적 및 밀도를 현저하게 감소시킬 수 있음을 확인하였다.
유파틸린에
의한 대장암 세포 사멸 유도 효과 확인
대장암 세포에 유파틸린을 48시간 동안 처리한 후 세포사멸 양상을 분석하였다(도 2A). 그 결과, HCT116 세포에서 50 μM과 100 μM의 유파틸린은 대조군 대비 각각 4.4배, 13.2배의 세포사멸을 증가시키고, 또한 HT29 세포에서 50 μM과 100 μM의 유파틸린은 대조군 대비 각각 1.6배, 1.7배의 세포사멸을 증가시키는 것으로 나타났다. 또한, 세포사멸 양상을 형광 현미경 하에서 관찰하기 위해 DNA 단편화(DNA fragmentation)을 형광 표지하는 TUNEL assay를 수행하였다(도 2B). 그 결과, 유파틸린은 HCT116과 HT29 세포에서 적색 형광으로 표지되는 DNA 단편화의 빈도를 증가시키는 것을 확인하였다. 다음으로, 유파틸린이 유도하는 세포사멸이 미토콘드리아 막전위 변화를 동반하는지 규명하기 위해 JC-1 염색을 수행하였다(도 2C). 유파틸린은 HCT116 세포에서 50 μM 및 100 μM의 농도에서 각각 2.0배, 2.6배 미토콘드리아 막전위 감소를 유도하였으며 HT29 세포에서 100 μM의 농도에서 1.5배 미토콘드리아 막전위 감소를 유도하였다. 다음으로, 대장암 세포에 유파틸린을 24시간 동안 처리한 후 전체 단백질을 추출하여 웨스턴 블롯을 통해 세포사멸 관련 단백질 발현을 분석하였다(도 2D). 그 결과, 유파틸린은 BCL-xL 발현을 저해하며 BAK 및 cytochrome c의 발현을 증가시키는 것을 확인하였다.
이를 통해, 유파틸린은 대장암 세포주 내 DNA 단편화, 미코톤드리아 막전위 감소 및 세포사멸 관련 단백질 발현 조절 등을 통해 세포사멸을 유도함을 확인할 수 있었다.
대장암 세포에서
유파틸린에
의한 세포 주기 조절 및
ROS
생성 유도 확인
다음으로, 대장암세포에 유파틸린을 48시간 동안 처리한 후 세포 주기 변화를 분석하였다(도 3A). 그 결과, 100 μM에서 유파틸린은 세포사멸로의 진행을 암시하는 SubG1기의 비율을 유의적으로 증가시켰고, S기의 비율을 감소시키는 것으로 나타났다. 다음으로 DCFH-DA 처리를 통해 대장암 세포에 ROS의 과도한 생성이 관여하는지에 대한 분석을 수행하였다(도 3B). 유파틸린은 HCT116과 HT29 세포에서 DCFH-DA에서 유래된 형광 물질인 DCF의 형광을 증가시켰다. 이는 대장암 세포 내에서 ROS의 과도한 생성을 암시하며, 50 μM의 유파틸린은 HCT116 세포에서 ROS 생성을 15.8배, HT29 세포에서 5.6배 증가시키는 것을 확인할 수 있었다.
이러한 결과를 통해, 유파틸린은 세포 주기의 조절, ROS의 생성 유도를 통해 효과적으로 세포 사멸을 유도함을 확인할 수 있었다.
대장암 세포에서 유파틸린에 의한 PI3K/AKT, MAPK 신호전달 경로, 소포체 스트레스, 오토파지 조절 확인
다음으로, 세포 성장 및 생존에 관여하는 신호전달 경로 단백질의 인산화가 웨스턴 블롯을 통해 분석하였다. 그 결과, HCT116과 HT29 세포에서 유파틸린은 AKT와 그 하위 단백질인 P70S6K, S6의 인산화를 억제하였고(도 4A-C), ERK 및 P90RSK 단백질의 인산화를 유도하는 것으로 나타났다(도 4D, E). 또한, 유파틸린은 P38 및 JNK 단백질의 인산화 역시 증가시키는 것으로 확인되었다(도 4F, G). 다음으로, 각각 AKT, ERK, P38, JNK 단백질에 대한 선택적 억제제인 LY294002, U0126, SB203580, SP600125와 유파틸린의 병용 처리에 따른 세포 생존력 변화를 분석하였다(도 4H). 그 결과, HCT116과 HT29 세포에서 LY294002, U0126, SB203580과 유파틸린의 병용 처리는 유파틸린 단독 처리와 비교하여 유의적으로 세포 생존력을 감소시켰다. 이러한 결과는 유파틸린이 대장암 세포에서 세포 생존력을 조절하는 신호 전달 기전을 활성화시킬 수 있음을 암시한다.
또한, 유파틸린이 대장암 세포에서 소포체 스트레스 관련 단백질 발현을 변화시킬 수 있는지 웨스턴 블롯을 통해 분석하였다(도 5A). 그 결과, 유파틸린은 HCT116 세포에서 소포체 스트레스 관련 단백질인 IRE1α, 인산화된 eIF2α, GRP78의 발현을 증가시켰으며 HT29 세포에서는 IRE1의 발현만 증가시켰다. 또한 유파틸린이 대장암 세포에서 오토파지 관련 단백질의 발현을 변화시킬 수 있는지 분석한 결과(도 5B), HCT116 세포에서 LC3BⅡ와 HT29 세포에서 ATG5, P62, LC3BⅡ의 발현을 증가시켰다.
이러한 결과를 통해, 유파틸린은 대장암 세포의 소포체 스트레스를 유발하고, 오토파지(autophagy) 관련 단백질의 발현을 조절하며, 대장암 세포 내에서 PI3K/AKT 또는 MAPK 신호전달기전을 조절함으로써, 대장암 세포의 증식 및 생존력을 효과적으로 억제할 수 있음을 확인하였다.
또한, 유파틸린과 PI3K/AKT 또는 MAPK 신호전달기전 억제제를 병용 처리할 경우, 세포 증식 및 세포 생존력 억제 효과가 더욱 향상됨을 확인할 수 있었다.
대장암 세포에서
유파틸린에
의한
침습성
및 이주성 억제 효과 확인
Transwell assay를 통해 유파틸린이 대장암 세포의 침습력에 관여하는지 분석한 결과, 50 μM의 유파틸린은 Transwell을 통해 통과하는 세포의 수를 HCT116 세포에서 97.2%, HT29 세포에서 42.0% 유의적으로 감소시키는 것을 확인하였다(도 6A). 또한 유파틸린은 HCT116과 HT29 세포에서 넓은 세포군 사이 간격으로 보여지듯이 세포 이주성을 현저하게 감소시킬 수 있음을 확인하였다(도 6B).
대장암 세포에서 표준 항암제와
유파틸린의
시너지 효과 확인
대장암에 대한 표준 항암제인 5-FU와 이리노테칸(irinotecan)과 유파틸린을 HCT116과 HT29 세포에 병용 처리한 후 세포 생존력 변화를 분석하였다(도 7A). 그 결과, 유파틸린은 모든 농도에서 5-FU나 이리노테칸과 병용 처리되었을 때 세포 생존력을 더욱 감소시켰다. 현미경 관찰 결과 또한, 유파틸린 및 5-FU 또는 이리노테칸과의 병용 처리가 스페로이드 형성을 더욱 손상시키는 것으로 나타났다(도 7B). 한편, HCT116 세포에 5-FU를 6개월 이상 점진적으로 증가하는 농도로 처리하여 5-FU 저항성 HCT116 세포(5-FUR HCT116)를 구축한 후, 유파틸린 처리 결과, 유파틸린은 5-FU 저항성 세포에서 5-FU에 의해 유도되는 세포사멸을 더욱 증가시키는 것으로 확인되었다(도 7C). 또한, 5-FU 저항성 HCT116 세포에서 5-FU의 표적 단백질인 티미딜산 합성효소(Thymidylate synthase, TYMS)의 발현이 더욱 증가하는 것 또한 확인할 수 있었다(도 7D). 뿐만 아니라 5-FU 단독 처리는 5-FU 저항성 HCT116 세포에서 BAK 및 cytochrome c의 발현에는 영향을 미치지 못한 반면, 5-FU와 유파틸린의 병용 처리는 해당 단백질들의 발현을 증가시키는 것으로 나타났다. 이러한 결과를 통해, 유파틸린이 대장암 세포에서 표준 항암제의 내성을 억제하고, 항암제와 시너지 치료 효과를 나타낼 수 있음을 확인하였다.
또한, 유파틸린은 표준 항암제인 5-FU와 이리노테칸(Irinotecan)의 대장암 세포 생존력 억제 효과를 대폭 향상시켰다. HCT116 세포에서 25 μM의 유파틸린은 용량의존적으로 처리된 5-FU와 병용처리되었을 때 세포 생존력을 다음과 같이 억제하였다. [5-FU 5 μM: 74.2% -> 40.2%; 5-FU 10 μM: 71.6% -> 38.8%; 5-FU 20 μM: 66.2% -> 33.3%; 5-FU 40 μM: 55.4% -> 31.1%; Irinotecan 5 μM: 66.6% -> 28.5%; Irinotecan 10 μM: 52.0% -> 26.3%; Irinotecan 20 μM: 43.9% -> 24.6%; Irinotecan 40 μM: 28.9% -> 23.6%]
HT29 세포에서도, 25 μM의 유파틸린은 용량의존적으로 처리된 5-FU와 병용처리되었을 때 세포 생존력을 다음과 같이 억제하였다. [5-FU 5 μM: 69.0% -> 46.2%; 5-FU 10 μM: 64.1% -> 44.1%; 5-FU 20 μM: 56.5% -> 37.8%; 5-FU 40 μM: 50.9% -> 33.3%; Irinotecan 5 μM: 81.4% -> 40.6%; Irinotecan 10 μM: 60.9% -> 34.1%; Irinotecan 20 μM: 50.1% -> 30.0%; Irinotecan 40 μM: 30.1% -> 21.5%]
이러한 결과를 통해, 상기 유파틸린은 기존 항암제와 병용 처리시 세포 증식 및 세포 생존력 억제, 세포 사멸 유도 등을 통해 항암 활성에 시너지 효과를 나타내므로, 대장암 치료제 또는 항암보조제로 유용하게 활용될 수 있음을 확인하였다.
정상 대장 세포에서 유파틸린의 독성 여부 검증
CCD-18Co 세포주를 사용하여 정상 대장 세포에서 유파틸린이 독성을 야기할 수 있는지를 분석하였다. 그 결과, 유파틸린은 200 μM을 제외한 저농도에서 CCD-18Co 세포의 생존력에 영향을 미치지 않고(도 8A), CCD-18Co 세포의 스페로이드 전체 면적 및 밀도에서도 50 μM의 유파틸린은 유의적인 영향을 미치지 않으며(도 8B), CCD-18Co 세포의 이주성에도 유의적인 영향을 미치지 않는 것을 확인하였다(도 8C). 이러한 결과를 통해, 유파틸린이 대장암 세포와 달리 정상 대장 세포에서는 세포 특성 변화를 거의 야기하지 않음을 확인하였다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시형태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (11)
- 유파틸린을 유효성분으로 포함하는 대장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 유파틸린은 대장암 세포의 증식을 억제하고, 상기 세포의 사멸을 유도하는 것을 특징으로 하는 대장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 유파틸린은 대장암 세포의 침습(invasion) 및 이동(migration)을 억제하는 것을 특징으로 하는 대장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
PI3K/AKT 또는 MAPK 신호전달기전 억제제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 대장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
5-플루오로우라실(5-fluorouracil, 5-FU), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 이리노테칸 (irinotecan), 독소루비신(Doxorubicib), 시스플라틴 (Cisplatin), UFT (tegafur-uracil), 카페시타빈(capecitabine), 닥티노마이신 (Dactinomycin) 및 도세탁셀 (docetaxel)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 항암제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 대장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제5항에 있어서,
상기 조성물은 대장암의 항암제 내성을 억제하는 것을 특징으로 하는 대장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 유파틸린을 유효성분으로 포함하고,
5-플루오로우라실(5-fluorouracil, 5-FU), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 이리노테칸 (irinotecan), 독소루비신(Doxorubicib), 시스플라틴 (Cisplatin), UFT (tegafur-uracil), 카페시타빈(capecitabine), 닥티노마이신 (Dactinomycin) 및 도세탁셀 (docetaxel)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 항암제와 병용 투여되는, 항암제 보조용 약학적 조성물. - 유파틸린을 유효성분으로 포함하는 대장암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 유파틸린을 유효성분으로 포함하는, 인 비트로(in vitro)에서 대장암 세포의 증식을 억제하는 시약 조성물.
- 제1항의 조성물을 이용하여 인간을 제외한 포유동물 유래 대장암 세포의 증식 능력을 억제시키는 방법.
- 제1항의 조성물을 이용하여 인간을 제외한 포유동물 유래 대장암 세포의 사멸 효과를 향상시키는 방법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220069148A KR20230168537A (ko) | 2022-06-07 | 2022-06-07 | 유파틸린을 포함하는 대장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220069148A KR20230168537A (ko) | 2022-06-07 | 2022-06-07 | 유파틸린을 포함하는 대장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230168537A true KR20230168537A (ko) | 2023-12-14 |
Family
ID=89167000
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020220069148A KR20230168537A (ko) | 2022-06-07 | 2022-06-07 | 유파틸린을 포함하는 대장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20230168537A (ko) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102326748B1 (ko) | 2019-12-31 | 2021-11-17 | 이화여자대학교 산학협력단 | 펄린돌을 유효성분으로 함유하는 항암제 내성 억제용 약학적 조성물 |
-
2022
- 2022-06-07 KR KR1020220069148A patent/KR20230168537A/ko unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102326748B1 (ko) | 2019-12-31 | 2021-11-17 | 이화여자대학교 산학협력단 | 펄린돌을 유효성분으로 함유하는 항암제 내성 억제용 약학적 조성물 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20060188590A1 (en) | Compositions for treating diabetes or obesity | |
| US20220000835A1 (en) | Method for treating cancer with a combination of quercetin and a chemotherapy agent | |
| CN107427522A (zh) | 用于治疗黑素瘤的阿吡莫德 | |
| KR102374440B1 (ko) | 후코스테롤을 유효성분으로 함유하는 난소암 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20230168537A (ko) | 유파틸린을 포함하는 대장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| WO2020176769A1 (en) | Methods of avoiding excipient-based adverse effects and of exploiting biological properties of gras compounds | |
| KR102498800B1 (ko) | 크리소파놀을 포함하는 난소암 또는 유방암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| Shahid et al. | Antidiabetic potential of ethanolic crude extract of Garcinia atroviridis fruits: In vitro, in ovo, and in silico analysis | |
| KR102371992B1 (ko) | 유파틸린을 유효성분으로 함유하는 난소암 예방 또는 치료용 조성물 | |
| JP2015036369A (ja) | 抗アレルギー用経口組成物 | |
| KR102580918B1 (ko) | 스티그마스테롤을 유효성분으로 함유하는 난소암 예방 또는 치료용 조성물 | |
| JP2016220695A (ja) | 標的遺伝子の発現変化による食品機能成分及び医薬品感受性評価方法 | |
| KR20240040430A (ko) | 아피제닌을 포함하는 대장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| KR102507594B1 (ko) | 모루신을 포함하는 항암 조성물 | |
| KR20180119466A (ko) | 비텍신을 유효성분으로 포함하는 항암 조성물 | |
| KR102368413B1 (ko) | 시린가레지놀을 포함하는 신경병증성 통증 예방 또는 치료용 조성물 | |
| US11738021B2 (en) | Composition and method for preventing, alleviating or treating cancer | |
| KR102478582B1 (ko) | 에버닉산을 유효성분으로 함유하는 파킨슨 질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR101595987B1 (ko) | 오스만투스 마츠무라누스 추출물을 포함하는 항암 조성물 | |
| KR102418529B1 (ko) | 탄시논 ⅰ을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR102432016B1 (ko) | 신경염증질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR102154236B1 (ko) | 미리세틴을 포함하는 골육종 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| US20230098628A1 (en) | Composition for preventing, alleviating or treating cancer | |
| RU2789245C2 (ru) | Противораковая композиция | |
| KR102070305B1 (ko) | 아출 추출물을 포함하는 암의 예방 및 치료용 조성물 |