KR20240040430A - 아피제닌을 포함하는 대장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
아피제닌을 포함하는 대장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 아피제닌을 유효성분으로 포함하는 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 아피제닌을 유효성분으로 포함하는 대장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 아피제닌을 유효성분으로 포함하는 대장암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 아피제닌을 유효성분으로 포함하는 조성물은 식물에서 추출된 것으로서 화학적 합성물에 비해 체내 독성 내지 부작용을 최소화할 수 있으며, 대장암 세포의 생존력을 억제하고 대장암 세포주 내 사멸 세포의 수를 증가시킬 뿐만 아니라, 항암제와 병용 처리하는 경우 세포 사멸의 시너지 효과를 얻을 수 있는바, 대장암 예방 또는 치료제, 기존 항암제 보조제 등으로 유용하게 활용될 수 있다.
본 발명에 따른 아피제닌을 유효성분으로 포함하는 조성물은 식물에서 추출된 것으로서 화학적 합성물에 비해 체내 독성 내지 부작용을 최소화할 수 있으며, 대장암 세포의 생존력을 억제하고 대장암 세포주 내 사멸 세포의 수를 증가시킬 뿐만 아니라, 항암제와 병용 처리하는 경우 세포 사멸의 시너지 효과를 얻을 수 있는바, 대장암 예방 또는 치료제, 기존 항암제 보조제 등으로 유용하게 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 아피제닌을 유효성분으로 포함하는 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 아피제닌을 유효성분으로 포함하는 대장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 아피제닌을 유효성분으로 포함하는 대장암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
현재, 암을 치료하는 방법은 크게 수술, 방사선 치료, 항암화학요법, 그리고 생물학적 치료법 등으로 나눌 수 있다. 이 중 수술이나 방사선치료가 용이하지 않는 환자(전체 암 사례의 약 50%)와, 이미 암이 전이된 환자들은 주로 화학요법으로 치료한다. 항암화학요법에 사용되는 약제의 경우 다양한 종류의 암세포주 및 동물 종양 모델을 이용한 효능평가를 통해 항암효과를 갖는 성분을 분리해내기 위한 노력이 계속되고 있다. 암의 전이 예방에 대한 항암화학요법의 연구도 활발히 진행되어 암의 확산 및 전이 방지에 관여하는 angiostatin 등이 개발되었다. 이렇듯 항암화학요법제는 점점 더 많이 개발되고 아울러 처치하는 요법도 복잡해지고 있지만 아직까지 만족할 만한 효과적인 치료법은 나타나고 있지 않다.
항암화학요법을 이용한 암치료에 있어서 장애가 되는 요소 중의 하나는 항암제 내성이다. 암환자에 대한 항암 화학요법이 성공하기 위해서는 정상조직이 살아남을 수 있는 혈중농도에서 환자는 부작용을 감수할 수 있어야 하고 암세포는 사멸해야 한다. 그러나 항암제를 지속적으로 투여하는 경우 항암제에 대한 약제 내성은 암세포를 죽일 수 있는 혈중농도에 도달할 수 있는 양의 항암제를 투여했음에도 불구하고 암세포가 죽지 않는 경우가 발생하는데, 이를 항암제 내성이라고 한다.
항암화학요법에서 항암제에 대한 내성의 발현은 암 치료의 중대한 장애요소로 남아있으며, 한가지 약제에 대해 내성이 생긴 세포는 작용부위나 작용기작이 상이한 다른 종류의 약제에 대해서도 교차 내성이 발생하는 경우가 많아 항암치료 실패의 주요한 원인이 되고 있다. 이러한 항암제에 대한 내성의 발현은 치료의 중대한 장애요소로 남아있으며, 암세포에 대한 내성 기작의 연구는 전 세계적으로 그 중요성이 점차로 증가하는 추세에 있으며, 암세포에 대한 다양한 분자생물학적, 생화학적 정보들이 밝혀지고 있으나, 아직까지 암세포의 약제내성 기작에 대한 이해는 초기단계를 벗어나지 못하고 있는 실정이다.
한편, 대장암은 2020년 기준 미국에서 암 진단 수 및 암으로 인한 사망자 수가 세 번째로 많은 주요 암종으로, 대장암의 높은 사망률은 주로 화학요법에 대한 높은 저항성과 전이 비율 때문인 것으로 알려져있다.
5-플로오로우라실(5-fluorouracil, 5-FU)은 대장암 치료를 위해 임상에서 널리 사용되는 표준 항암제로, 단독으로 사용되거나 이리노테칸(irinotecan)이나 옥살리플라틴(oxaliplatin) 같은 다른 항암제와 병용되어 사용되고 있으나, 기존 항암제에 대한 저항성이 빈번하게 나타나기 때문에 이를 보조할 수 있는 새로운 치료제 또는 치료적 보조제의 개발이 요구되고 있는 실정이다.
아피제닌(4',5,7-trihydroxyflavone)(apigenin)은 다양한 과일과 채소에서 발견되는 식물성 플라본의 일종으로, 항산화, 항염증 효과 등이 있는 것으로 보고되고 있다.
이처럼, 아피제닌의 다양한 기능 및 효과들이 보고되고 있으나, 아피제닌이 대장암 발병, 진행 및 대장암 치료용 항암제 내성에 대해 어떠한 치료 및 예방적 효과를 가지는 지에 대한 연구는 알려진 바가 없다.
본 발명은 아피제닌(apigenin)을 유효성분으로 포함하는 대장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 아피제닌을 유효성분으로 포함하고, 5-플루오로우라실(5-fluorouracil, 5-FU), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 이리노테칸 (irinotecan), 독소루비신(Doxorubicib), 시스플라틴 (Cisplatin), UFT (tegafur-uracil), 카페시타빈(capecitabine), 닥티노마이신 (Dactinomycin) 및 도세탁셀 (docetaxel)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 항암제와 병용 투여되는, 항암제 보조용 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 아피제닌을 유효성분으로 포함하는 대장암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 아피제닌을 유효성분으로 포함하는, 인 비트로(in vitro)에서 대장암 세포의 증식을 억제하는 시약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 아피제닌을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용하여 인간을 제외한 포유동물 유래 대장암 세포의 증식 능력을 억제시키는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 아피제닌을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용하여 인간을 제외한 포유동물 유래 대장암 세포의 사멸 효과를 향상시키는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 아피제닌을 유효성분으로 포함하는 대장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 아피제닌을 유효성분으로 포함하고, 5-플루오로우라실(5-fluorouracil, 5-FU), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 이리노테칸 (irinotecan), 독소루비신(Doxorubicib), 시스플라틴 (Cisplatin), UFT (tegafur-uracil), 카페시타빈(capecitabine), 닥티노마이신 (Dactinomycin) 및 도세탁셀 (docetaxel)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 항암제와 병용 투여되는, 항암제 보조용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 아피제닌을 유효성분으로 포함하는 대장암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 아피제닌을 유효성분으로 포함하는, 인 비트로(in vitro)에서 대장암 세포의 증식을 억제하는 시약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 아피제닌을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용하여 인간을 제외한 포유동물 유래 대장암 세포의 증식 능력을 억제시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 아피제닌을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용하여 인간을 제외한 포유동물 유래 대장암 세포의 사멸 효과를 향상시키는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 아피제닌을 유효성분으로 포함하는 조성물은 식물에서 추출된 것으로서 화학적 합성물에 비해 체내 독성 내지 부작용을 최소화할 수 있으며, 대장암 세포의 생존력을 억제하고 대장암 세포주 내 사멸 세포의 수를 증가시킬 뿐만 아니라, 항암제와 병용 처리하는 경우 세포 사멸의 시너지 효과를 얻을 수 있는바, 대장암 예방 또는 치료제, 기존 항암제 보조제 등으로 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 아피제닌을 비롯한 다양한 파이토케미컬을 처리한 후 대장암 세포 내 세포 생존력, P53, 티미딜산 합성효소의 발현을 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 5-FU에 의한 대장암 세포의 성장 억제와 사멸 유도 효과에, 아피제닌 처리가 미치는 영향을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 아피제닌과 5-FU의 병용 처리에 따른 대장암 세포의 세포주기 조절 효과를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 아피제닌과 5-FU의 병용 처리에 따른 대장암 세포 내 P53 및 티미딜산 합성효소의 발현을 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 대장암 세포 내 FOXM1 발현 억제가 아피제닌의 세포 주기 조절 및 세포 사멸 유도 효과에 미치는 영향을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 5-FU 저항성 대장암 세포 내 아피제닌 처리에 의한 5-FU 저항성 완화 효과를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 아피제닌, 오스톨 및 포르모노네틴의 조합 처리에 따른 대장암 세포 내 세포 생존력 및 세포 사멸 유도 효과를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 아피제닌에 의한 대장암 세포 내 5-FU 항암제 저항성 완화, 세포 증식 억제 및 세포 사멸 기전을 나타낸 것이다.
도 2는 5-FU에 의한 대장암 세포의 성장 억제와 사멸 유도 효과에, 아피제닌 처리가 미치는 영향을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 아피제닌과 5-FU의 병용 처리에 따른 대장암 세포의 세포주기 조절 효과를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 아피제닌과 5-FU의 병용 처리에 따른 대장암 세포 내 P53 및 티미딜산 합성효소의 발현을 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 대장암 세포 내 FOXM1 발현 억제가 아피제닌의 세포 주기 조절 및 세포 사멸 유도 효과에 미치는 영향을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 5-FU 저항성 대장암 세포 내 아피제닌 처리에 의한 5-FU 저항성 완화 효과를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 아피제닌, 오스톨 및 포르모노네틴의 조합 처리에 따른 대장암 세포 내 세포 생존력 및 세포 사멸 유도 효과를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 아피제닌에 의한 대장암 세포 내 5-FU 항암제 저항성 완화, 세포 증식 억제 및 세포 사멸 기전을 나타낸 것이다.
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술 분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
본 명세서에서, "예방"이란, 본 발명에 따른 약학 조성물 또는 건강기능식품 조성물의 투여에 의해 대장암, 또는 이의 적어도 하나 이상의 증상의 발생을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 또한, 재발을 예방하거나 방지하기 위해 상기 질병에 차도가 있는 대상의 치료를 포함한다.
본 명세서에서, "치료"란, 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여에 의해 대장암, 또는 이의 적어도 하나 이상의 증상을 완화, 감소, 또는 소멸시키는 등 그 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서, "개선"이란, 본 발명에 따른 건강기능식품 조성물의 섭취에 의해 대장암, 또는 이의 적어도 하나 이상의 증상을 완화, 감소, 또는 소멸시키는 등 그 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서, "약학적 조성물"이란, 특정한 목적을 위해 투여되는 조성물로, 본 발명의 목적상 대장암, 또는 이의 적어도 하나 이상의 증상을 예방하거나 또는 치료하기 위해 투여되는 것을 의미한다.
본 명세서에서, "건강기능식품"이란, 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 포함하며, 영양 공급 외에도 본 발명의 목적상 대장암의 예방, 생체 방어, 면역, 회복 등의 생체 조절 기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료 효과가 높은 식품을 의미한다.
본 발명에서는 아피제닌(apigenin)의 대장암 세포 내 세포 증식 억제 및 세포 사멸 기전 및 대장암 치료용 항암제에 대한 저항성 완화 기전을 확인하고(도 8), 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 아피제닌(apigenin)을 유효성분으로 함유하는 대장암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 아피제닌(5,7-Dihydroxy-3', 4', 6-trimethoxyflavone)은 양파, 오렌지, 파슬리와 같은 채소나 과일에 포함되어 있는 식물성 플라본의 일종으로, 항산화, 항염증 효과 등이 있는 물질로서, 상기 아피제닌은 상기 채소나 과일 등의 천연물로부터 직접 분리 또는 추출하여 수득하거나, 시판되는 것을 사용할 수 있다.
상기 아피제닌은 이와 동일한 효능을 갖는 범위 내에서 약학적 또는 식품학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있다.
본 명세서에서, "약학적 또는 식품학적으로 허용가능한"이란, 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 것을 의미한다.
상기 염은 약학적 또는 식품학적으로 허용가능한 염기성 염 또는 산성염 중 어느 하나의 형태로 사용할 수 있다. 염기성염은 유기 염기염, 무기 염기염 중 어느 하나의 형태로 사용할 수 있으며, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 리튬염, 마그네슘염, 세슘염, 아미늄(aminium)염, 암모늄염, 트리에칠아미늄염 및 피리디늄염으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
산성염은 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산, 이중 인산, 질산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레산, 말산, 퓨마르산, 글루코산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 캠퍼설폰산, 옥살산, 말론산, 글루타릭산, 아세트산, 글리콘산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산, 아스파르탄산, 스테아르산 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않고 당업계에서 통상적으로 사용되는 다양한 무기산 및 유기산을 이용하여 형성되는 염이 모두 포함될 수 있다.
또한, 상기 아피제닌은 약학적 또는 식품학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물, 용매화물, 유도체 등을 모두 포함할 수 있다. 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있고, 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹여 과량의 유기염기를 가하거나 무기염기의 염기 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 또는 이 혼합물에서 용매나 과량의 염기를 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 대장암 세포는 포유동물 유래의 세포일 수 있으며, 상기 포유동물은 설치목(예를 들어, 생쥐, 쥐, 햄스터, 게르빌루스 및 기니피그), 우제목(예를 들어, 소, 양, 돼지, 염소, 사슴, 기린 및 영양), 기제목(예를 들어, 말, 당나귀, 코뿔소 및 맥), 식육목(예를 들어, 개, 고양이, 호랑이, 늑대, 여우, 사자, 치타, 표범, 너구리, 오소리, 퓨마, 재규어 및 살쾡이), 토끼목(토끼 및 우는 토끼), 식충목(예를 들어, 고슴도치, 두더지 및 솔레노돈) 및 영장목(예를 들어, 침팬지, 오랑우탄, 고릴라, 보노보노, 일본원숭이, 붉은털원숭이)일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 아피제닌은 대장암 세포의 증식을 억제하고, 상기 세포의 사멸을 유도할 수 있다.
본 발명의 일 실험예에 따르면, 상기 아피제닌은 대장암 세포주 HCT116, HT29 세포의 증식력, 생존력을 현저하게 감소시키며, 스페로이드 형태의 대장암 배양 세포의 전체 면적 및 밀도를 용량의존적으로 현저하게 감소시키는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 상기 아피제닌은 상기 대장암 세포주에서 P53 단백질 및 티미딜산 합성효소를 하향 조절하며, FOXM1 발현 억제 시 세포 증식 억제 및 세포 사멸 유도 효과가 더욱 강화됨을 확인하였다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 오스톨(osthole), 포르모노네틴(formononetin) 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실험예에 따르면, 상기 아피제닌에 상기 오스톨, 포르모노네틴 또는 이들의 혼합물을 병용 처리할 경우, 대장암 세포의 세포 생존력 및 세포 사멸 유도 효과가 현저하게 향상됨을 확인할 수 있었다.
이때, 아피제닌, 오스톨 및 포르모네틴의 혼합 농도비는 1:0-5:0-5인 것이 바람직하고, 하기 실시예의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이 1:0.3-1:0-1인 것이 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 5-플루오로우라실(5-fluorouracil, 5-FU), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 이리노테칸 (irinotecan), 독소루비신(Doxorubicib), 시스플라틴 (Cisplatin), UFT (tegafur-uracil), 카페시타빈(capecitabine), 닥티노마이신 (Dactinomycin) 및 도세탁셀 (docetaxel)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 항암제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 암세포의 항암제 내성을 억제하는데 유용하게 이용될 수 있으며, 특히 대장암의 항암제 내성을 효과적으로 억제할 수 있다.
본 발명의 일 실험예에 따르면, 상기 아피제닌과 표준 항암제 5-Fu를 병용 처리할 경우, 대장암 세포주 HCT116, HT29 세포의 생존력, 스페로이드 형성 감소, 세포 사멸 유도 효과가 더욱 향상됨을 확인할 수 있었다. 이를 통해, 상기 아피제닌은 기존 항암제와 병용 처리시 항암 활성에 시너지 효과를 나타내므로, 대장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 내지 항암보조제로 효과적으로 이용될 수 있음을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 아피제닌을 유효성분으로 포함하고, 5-플루오로우라실(5-fluorouracil, 5-FU), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 이리노테칸 (irinotecan), 독소루비신(Doxorubicib), 시스플라틴 (Cisplatin), UFT (tegafur-uracil), 카페시타빈(capecitabine), 닥티노마이신 (Dactinomycin) 및 도세탁셀 (docetaxel)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 항암제와 병용 투여되는, 항암제 보조용 약학적 조성물을 제공한다.
이때, 상기 항암제 보조용 약학적 조성물은 오스톨(osthole), 포르모노네틴(formononetin) 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 제형에 따라 약학적으로 허용가능한 적절한 담체와 배합될 수 있고, 필요에 따라, 부형제, 희석제, 분산제, 유화제, 완충제, 안정제, 결합제, 붕해제, 용제 등을 더 포함하여 제조될 수 있다. 상기 적절한 담체 등은 본 발명에 따른 아피제닌의 활성 및 특성을 저해하지 않는 것으로, 투여 형태 및 제형에 따라 달리 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 어떠한 제형으로도 적용될 수 있고, 보다 상세하게는 통상의 방법에 따라 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 비경구형 제형으로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 경구형 제형 중 고형 제형은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등의 형태로, 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스, 락토오스, 솔비톨, 만니톨, 셀룰로오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있고, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 포함될 수 있다. 또한, 캡술제형의 경우 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체를 더 포함할 수 있다.
상기 경구형 제형 중 액상 제형은 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
상기 비경구 제형은 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 이에 제한되지 않고, 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제를 모두 사용 가능하다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 치료 효능의 증진을 위해 칼슘이나 비타민 등을 더 첨가할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다. 본 명세서에서, "약학적으로 유효한 양"이란, 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미한다.
상기 약학적 조성물의 유효 용량 수준은 사용 목적, 환자의 연령, 성별, 체중 및 건강 상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 달리 결정될 수 있다. 예를 들어, 일정하지는 않지만 일반적으로 0.001 내지 100mg/kg으로, 바람직하게는 0.01 내지 10mg/kg을 일일 1회 내지 수회 투여될 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 대장암이 발생할 수 있는 임의의 동물에 투여할 수 있고, 상기 동물은 예를 들어, 인간 및 영장류뿐만 아니라 소, 돼지, 말, 개 등의 가축 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 제제 형태에 따른 적당한 투여 경로로 투여될 수 있고, 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다. 투여 방법은 특히 한정할 필요 없이, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피부 도포, 호흡기내 흡입, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사 등의 통상적인 방법으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 대장암의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로 사용될 수 있고, 수술 또는 다른 약물 치료 등과 병용하여 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 아피제닌을 유효성분으로 포함하는 대장암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
전술한 바와 같이, 아피제닌은 대장암 세포의 증식을 억제하고, 상기 세포의 사멸을 유도함으로써 대장암 예방 또는 개선을 위한 건강기능식품 조성물로 활용할 수 있다. 이에 상응하는 특징들은 전술한 부분에서 대신할 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물에 있어서, 상기 건강기능식품은 대장암의 예방 또는 개선 목적으로, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽 또는 음료 등으로 제조될 수 있다. 상기 건강기능식품이 취할 수 있는 형태에는 제한이 없으며, 상기 약학 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가될 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물에 있어서, 상기 건강기능식품은 통상적인 의미의 식품을 모두 포함할 수 있다. 예를 들어, 음료 및 각종 드링크, 과실 및 그의 가공식품(과일통조림, 잼 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(햄, 베이컨 등), 빵류 및 면류, 쿠키 및 스낵류, 유제품(버터, 치즈 등) 등이 가능하며, 통상적인 의미에서의 기능성 식품을 모두 포함할 수 있다. 또한 동물을 위한 사료로 이용되는 식품도 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물은 당업계에서 통상적으로 사용되는 식품학적으로 허용 가능한 식품 첨가제(식품 첨가물) 및 적절한 기타 보조 성분을 더 포함하여 제조될 수 있다. 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정할 수 있다. 상기 '식품 첨가물 공전'에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료 제제, 타르색소제제 등의 혼합 제제류 등을 들 수 있다.
상기 기타 보조 성분은 예를 들어, 향미제, 천연 탄수화물, 감미제, 비타민, 전해질, 착색제, 펙트산, 알긴산, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산화제 등을 추가로 함유할 수 있다. 특히, 상기 천연 탄수화물로는 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 수크로오스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜을 사용할 수 있으며, 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품에 함유된 상기 아피제닌, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효 용량은 대장암 예방 또는 개선 등 그 사용 목적에 따라 적절하게 조절될 수 있다.
상기 건강기능식품 조성물은 식품을 원료로 하여 일반 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 대장암 예방 또는 개선을 위한 보조제로 섭취될 수 있다.
본 발명은 아피제닌을 유효성분으로 포함하는, 인 비트로(in vitro)에서 대장암 세포의 증식을 억제하는 시약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 사람을 제외한 동물에 아피제닌을 처리하는 단계를 포함하는, 대장암 세포 증식 억제 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 아피제닌을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용하여 인간을 제외한 포유동물 유래 대장암 세포의 증식 능력을 억제시키는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 아피제닌을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용하여 인간을 제외한 포유동물 유래 대장암 세포의 사멸 효과를 향상시키는 방법을 제공한다.
이에 상응하는 특징들은 전술한 부분에서 대신할 수 있다.
[실시예]
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
실험방법
실험 재료
아피제닌, 오스톨, 포르모노네틴, 5-FU, 카바크롤, 크리신, 쿠메스트롤, 포르모노네틴, 나린제닌, 오스톨, 케르세틴, 실리비닌, 스티그마스테롤, CPT-11 및 옥살리플라틴, Sigma-Aldrich, Inc(St. Louis, MO, USA)에서 구입하였다. 커큐민은 HWI Analytik Gmbh(Rulzheim, Germany)에서, 델피니딘은 Indofine Chemical Company(Somerville, NJ, USA)에서 구입하였다. P53, TS, PARP, BAX, BCL-2 및 CCND1에 대한 항체는 Cell Signaling Technology(Beverly, MA, USA)에서 구입하였고, α-tubulin(TUBA) 및 P21에 대한 항체는 Santa Cruz Biotechnology Inc(Santa Cruz, CA, USA)에서 구입하였다.
세포 배양
HCT116, HT29, CCD-18Co 세포는 한국세포주은행에서 구매하였다. 5-FU 저항성 세포주를 구축하기 위해 HCT116 세포는 0.5 μM부터 시작하여 점진적으로 증가하는 농도의 5-FU에 6개월 이상 노출되었다.
세포 증식 및 세포 생존력 분석
대장암 세포의 증식 능력을 확인하기 위하여 3×103개의 HCT116과 HT29 세포에 48시간 동안 처리한 다음, BrdU 키트 (Roche)를 사용하여 제조사의 매뉴얼에 따라 실험을 수행하였다. 48시간 인큐베이션 이후, 10 μM BrdU를 각 well에 추가적으로 넣어 37℃/5% CO2 인큐베이터 내에서 2시간 동안 배양하였다. 세포에 BrdU를 labeling 하고 세포를 고정하여 anti-BrdU-POD 용액을 상온에서 90분 인큐베이션 시킨 이후 3차례 씻어주었다. 마지막으로 100 μl의 3,3',5,5'-tetramethyl benzidine substrate으로 세포를 반응시켜 ELISA 리더기를 사용하여 370 nm, 492 nm 내 흡광도를 측정하여 세포 증식 능력을 분석하였다. 또한 대장암 세포의 생존력 변화는 MTT labeling reagent (Roche)를 이용하여 제조사의 매뉴얼에 따라 분석하였다.
단백질 발현 분석 (
웨스턴블롯
)
대장암 세포에서 전체 단백질을 추출하여 Bradford protein assay (Bio-Rad, Hercules, CA, USA)로 단백질을 정량하였다. 이후, 추출한 단백질을 95℃에서 5분간 변성하였으며 10% SDS/PAGE 젤을 이용하여 전기영동 수행한 뒤, nitrocellulose membrane으로 옮겨주고, 1차 항체와 2차 항체를 차례로 인큐베이션 시킨 다음 chemiluminescence detection (SuperSignal West Pico, Pierce, Rockford, IL, USA) 시약을 사용하여 ChemiDoc EQ system과 Quantity One software (Bio-Rad) 기기를 사용하여 타겟 단백질의 발현을 분석하였다.
아넥신
(
Annexin
) V와
프로피디움
아이오다이드
염색을 통한 세포사멸 분석
대장암 세포의 사멸 효과 변화를 확인하기 위하여 FITC Annexin V 세포 사멸 진단 키트 I (BD Biosciences)를 사용하여 실험을 진행하였다. 트립신을 사용하여 세포를 배양 접시에서 떼어 PBS로 세척한 후 1 mL 의 1× binding buffer를 사용하여 세포를 천천히 혼합하고 원심분리하여 세포 펠렛을 얻었다. 다음으로 200 μL의 1× binding buffer으로 세포를 현탁배양하여 브라운 1.5 mL 튜브에 100 μL 넣고 Annexin V 5 μL 및 PI 5 μL와 함께 혼합하여 세포를 15분 동안 실온에 두어 염색하였다. 이후 1× binding buffer를 400 μL 추가하여 5 mL FACS 튜브에 염색된 용액을 옮겨 담은 후 유세포 분석기를 사용하여 형광 강도를 분석하여 사멸된 세포의 수를 측정하였다.
3D 배양
Hanging drop 방법을 기반으로 대장암 스페로이드를 형성하였다. 간단히, 1 x 105/mL의 농도로 성장 배지에 희석된 세포를 각 방울에 2,500개의 세포를 포함하는 25μL의 부피로 거꾸로 된 60mm 배양 접시의 뚜껑에 떨어뜨렸다. 배양 접시의 바닥은 수화 챔버 역할을 하는 PBS로 채워졌다. 세포를 20μM의 5-FU, 20μM의 아피제닌 또는 이들의 조합으로 3일 동안 처리하였다. 스페로이드 형태의 변화는 DM3000 현미경(Leica, Wetzlar, Germany)을 사용하여 관찰하였다. ImageJ를 사용하여 평균 콜로니 면적과 수를 정량화하였다. 또한 Matrigel 내에서의 케미컬 영향 평가를 위해 위성 웰이 있는 96-well 플레이트를 준비하였다. 간략하게, 폴리스티렌(K-RESIN, Chevron Phillips Chemical, TX, United States)을 사출성형하여 미세패턴 배양칩을 제작하고, 공기플라즈마 처리(CUTE-MP, Femto Science, Republic of Korea)를 통해 친수화한 후 에틸렌으로 멸균하였다. Matrigel과 성장 배지를 1:1의 비율로 혼합하고 37℃에서 세포와 응고시켰다. 다음으로, 케미컬을 위성 웰에 주입하여 세포를 처리하였다. 평균 콜로니 면적은 48시간의 케미컬 처리 전후에 현미경을 사용하여 Matrigel에서 조사하였다.
세포 주기 분석
대장암 세포의 세포주기 변화 양상을 확인하기 위하여 케미컬을 48시간 동안 37℃/5% CO2 인큐베이터 내에서 배양하였다. 이후, 트립신을 사용하여 세포를 배양 접시에서 떼어 0.1% BSA/PBS로 워싱을 진행하고 70% Ethanol에서 24시간 동안 세포를 고정시켰다. 이후, 0.1% BSA/PBS로 워싱하고 RNase A (Sigma) 처리 하에서 PI 염색을 수행하였다. FACS 튜브에 염색된 용액을 옮겨 유세포 분석기를 사용하여 형광 강도를 분석하여 세포 주기를 분석하였다.
mRNA
발현 분석 (
qPCR
)
대장암 세포에 Trizol reagent (Invitrogen)을 이용하여 전체 RNA를 추출하였다. 이후, 1 μg의 RNA를 AccuPower RT PreMix (Bioneer)를 이용하여 cDNA를 합성하였다. 유전자 발현은 SYBR Green (Sigma-Aldrich)과 StepOnePlus Real-Time PCR system (Applied Biosystems)를 이용하여 측정하였다. PCR 조건은 95℃에서 3분동안 인큐베이션 후 95℃ 30초, 60℃ 30초, 72℃ 3분 조건을 40회 증폭하였으며 GAPDH 발현량에 기반하여 정규화하였다.
면역형광법
3×104개의 HCT116과 HT29 세포를 각각 confocal dish에 분주하여 배양한 뒤, 케미컬을 24시간 동안 처리한 후 메탄올로 10분간 세포를 고정하고, 2 μg/ml로 희석된 표적 항체를 처리하였으며 대조군에는 mouse IgG를 처리하여 4℃에서 16시간 인큐베이션 하였다. 이후, 0.1% BSA (bovine serum albumin)이 포함된 PBS로 2번의 워싱 과정을 거쳐 2차 항체로는 goat anti-rabbit IgG Alexa 488 (Invitrogen)을 antibody dilution buffer에 1:200으로 희석하여 상온에서 1시간동안 배양하였다. 0.1% BSA-PBS로 워싱한 다음 DAPI 염색을 추가적으로 시행하여 세포 내 타겟 단백질뿐만 아니라 핵을 동시에 관찰할 수 있도록 하였다. 실험 종료 후 LSM710 (Carl Zeiss, Thornwood, NY, USA) 공초점 현미경을 이용하여 세포를 관찰 및 촬영하였다.
형질주입
FOXM1 발현의 녹다운은 제조사의 지침에 따라 Lipofectamine 2000 (Sigma-Aldrich)을 사용하여 siFOXM1 (Bioneer)의 형질주입에 의해 수행하였다. siFOXM1가 표적으로 하는 FOXM1의 서열은 5'-AGTTTCCAGCTGGGATCAA-3'이다. siFOXM1의 서열은 sense의 경우 5'-AGUUUCCAGCUGGGAUCAATT-3'이고 antisense 가닥의 경우 5'-TTUCAAAGGUCGACCCUAGUU-3'이다. 대조군(siControl)으로 비특이적 siRNA를 사용하였다. 모든 siRNA는 게놈 전체에 걸쳐 미리 설계된 siRNA 라이브러리를 기반으로 Bioneer에서 구입하였다. 형질주입에 사용된 siFOXM1은 3개의 서로 다른 siRNA ID(2305-1, 2305-2, 2305-3)를 가지고 있으며, National Center for Biotechnology Information reference sequence (NM_001243088.1, NM_001243089.1, NM_021953.3, NM_202002.2, NM_202003.2)를 기반으로 설계되었다.
통계분석
본 실험결과는 SAS (statistical analysis system) 통계프로그램을 이용하여 평균과 표준오차를 계산하였고, 일원배치분산분석 (one-way ANOVA)을 실시하였다. P < 0.05 수준에서 유의성 검정을 실시하였다.
결과 및 고찰
대장암에서 5-FU에 의한 세포 생존 억제를 강화하는 파이토케미컬의 확인
먼저 아피제닌, 카바크롤, 크리신, 쿠메스트롤, 커큐민, 델피니딘, 포르모노네틴, 나린제닌, 오스톨, 케르세틴, 실리비닌, 스티그마스테롤 등의 천연 화합물을 각각 48시간 동안 처리하여, 상기 천연 화합물들이 대장암에서 5-FU(20 μM)의 항암 효과를 강화할 수 있는지 여부를 확인하였다(도 1A). 각각의 어세이에서는 기존의 항암제인 CPT-11(20μM)을 양성대조군으로 사용하였다. 그 결과, 아피제닌, 크리신, 포르모노네틴, 오스톨 및 스티그마스테롤은 HCT116 세포 생존에 대해 5-FU의 가장 큰 강화 효과를 보였으며, HT29 세포의 생존력 억제에는 아피제닌, 크리신, 쿠메스트롤, 포르모노네틴 및 스티그마스테롤이 5-FU에 가장 큰 강화 효과를 나타내었다.
다음으로, 20 μM에서 24시간 동안 파이토케미컬 및 기존 항암제를 처리 후 HCT116 세포에서 P53 발현의 변화를 확인하였으며, 그 결과, 파이토케미칼 중 아피제닌이 P53 발현을 2.3배 증가시키는 것을 확인하였다(p < 0.001)(도 1B). 이는 5-FU(2.3배, p < 0.001) 및 CPT-11(2.9배, p < 0.001)의 효과와 유사하였다. 또한 24시간 동안 5-FU(20μM) 처리가 HCT116 및 HT29 세포에서 티미딜산 합성효소의 상부 밴드 발현을 향상시켰으며, 이는 티미딜산 합성효소의 복합체 형성을 암시한다.이러한 결과를 바탕으로 5-FU 활성을 강화시키는 파이토케미컬, 즉 아피제닌, 크리신, 쿠메스트롤, 포르모노네틴, 오스톨 및 스티그마스테롤이 티미딜산 합성효소를 억제하는지 여부를 확인하였다(도 1C). 그 결과, 스티그마스테롤을 제외한 모든 파이토케미컬은 HCT116 세포에서 티미딜산 합성효소 발현을 억제하였고, HT29 세포에서도 테스트된 모든 파이토케미컬과 CPT-11(양성 대조군)은 티미딜산 합성효소 발현을 억제하는 것으로 확인되었다. 이러한 결과를 통해, 실험에 사용된 파이토케미칼이 5-FU에 의해 유도된 티미딜산 합성효소의 증가를 역전시킴으로써 5-FU의 효과를 강화할 수 있음을 확인하였으며, 그 중에서도 아피제닌이 대장암 치료에 가장 효과적으로 사용될 수 있음을 확인하였으며, 크리신, 쿠메스트롤, 포르모노네틴, 오스톨 및 스티그마스테롤과 같은 파이토케미칼 또한 대장암 치료에 사용될 수 있음을 확인하였다.
아피제닌
처리에 따른, 5-FU에 의한 대장암 세포의 성장 억제와 사멸 유도 효과 강화
다음으로, 48시간 동안 5-FU(20μM)에 아피제닌(20μM)을 첨가한 후, HCT116 및 HT29에서 세포 생존력을 확인하였으며, 그 결과, 이들 세포에서 아피제닌의 처리가 세포 생존력의 더 큰 감소(HCT116 세포에서 69.3% 감소 및 HT29 세포에서 66.4% 감소, p < 0.001)를 유도한다는 것을 확인하였다(도 2A). 또한, 48시간 동안 5-FU(20μM)에 아피제닌(20μM)을 추가적으로 더 처리하면 5-FU 단독 처리(20.20%, p < 0.001)에 비해 HCT116 세포의 세포자멸사 비율(70.92%, p < 0.001)이 증가하는 것을 확인하였다(도 2B). 한편, HT29 세포의 세포자멸사는 32μM 이상의 농도에서만 5-FU에 의해 유도된 반면, 아피제닌 첨가는 입증 가능한 강화 효과가 없었으며, 이는 이러한 강화 효과가 P53 기능에 의존적임을 시사한다. PARP의 절단은 암세포에서 DNA 손상의 중요한 척도이다. 24시간 동안 아피제닌(20μM)은 HCT116 세포에서 절단된 PARP의 발현을 유의하게 증가시켰고, 5-FU(20μM)의 첨가는 증가 효과를 더욱 향상시켰다(도 2C). 흥미롭게도 5-FU 단독, 아피제닌 단독 또는 5-FU와 아피제닌의 병용 처리는 HT29 세포에서 대조군에 비해 절단된 PARP의 발현에 유의한 영향을 미치지 않았다. 이러한 결과는 5-FU와 아피제닌이 HT29 세포에서 세포자멸사 유도 효과를 나타내지 않았다는 결과와 일치한다. 친세포사멸 단백질 BAX와 항세포사멸 단백질 BCL-2의 비율은 암세포에서 미토콘드리아 매개 세포사멸의 예측 가능한 지표이다. 5-FU 단독, 아피제닌 단독 또는 5-FU와 아피제닌의 병용 처리는 HCT116 세포에서 BAX/BCL-2의 비율을 유의하게 증가시켰다. HT29 세포에서 5-FU 단독, 아피제닌 단독 또는 5-FU와 아피게닌을 함께 처리한 경우 BCL-2의 발현이 감소하여 BAX/BCL-2의 비율이 증가했지만 BAX의 발현에는 영향을 미치지 않았다.
다음으로, 대장암 세포의 3D 스페로이드 배양에서 3일 동안 5-FU(20μM) 및 아피제닌(20μM) 처리 효과를 분석하였다(도 2D). 그 결과, 아피제닌은 세포 콜로니 수를 증가시켰고(HCT116 세포에서는 대조군의 17개 콜로니에서 120개 콜로니로, HT29 세포에서는 대조군의 2개 콜로니에서 15개 콜로니로, p < 0.001), 평균 콜로니 면적을 감소시켰고(HCT116 세포에서 92.1% 및 HT29 세포에서 78.5%), 두 세포주에서 5-FU의 효과를 강화하는 것으로 나타났다. 5-FU와 아피제닌의 병용 처리는 5-FU 단독 처리에 비해 스페로이드 형성을 유의하게 감소시켰다. 3D 환경에서 5-FU 효능의 강화를 추가로 확인하기 위해 Matrigel에 고정된 세포에 대한 효과를 분석하였고(도 2E), 그 결과, 2D 및 회전 타원체 배양의 결과와 일치하게, 위성 웰에서 48시간 동안 투여된 5-FU(20μM) 및 아피제닌(20μM)의 조합은 HCT116 세포에서 큰 콜로니 형성을 방지하였다. 평균 콜로니 면적은 대조군과 비교하여 5-FU 단독 처리 시 36.8%(p < 0.001), 아피게닌 단독 사용 시 30.5%(p < 0.001), 5-FU와 아피제닌 단독 사용 시 69.9%(p < 0.001) 감소하였다. HCT116 세포. HT29 세포에서 5-FU와 아피제닌의 병용 처리는 평균 콜로니 면적을 41.5%까지 유의하게 감소시켰지만(p < 0.01), 각각 단독 처리는 그렇지 않았다. 이러한 결과를 통해, 본 발명의 유효성분인 아피제닌은 대장암 세포의 세포 성장 및 생존에 대한 5-FU 효과를 더욱 강화함을 확인하였다.
아피제닌과
5-FU의 병용 처리에 의한 대장암 세포의 세포주기 조절 효과
5-FU 처리가 대장암 세포의 S기 정체를 유발한다는 것은 잘 알려져 있다. 따라서 본 발명에서는 아피제닌이 세포 주기 단계 분포의 이동을 더욱 촉진하는지 여부를 조사하였다(도 3A). 아피제닌(20μM)은 단독으로 또는 5-FU(20μM)와 조합하여 처리할 경우, HT29 세포에서는 세포 주기 분포를 조절하지 않았지만, 아피제닌 단독(11.6%, p < 0.001), 5-FU 단독(7.2%, p < 0.001) 및 48시간 동안 조합(32.8%, p < 0.001)은 SubG1 단계에서 HCT116 세포의 비율을 증가시켜 세포사멸 경로로의 진입을 유도하였다.
다음으로, 웨스턴 블롯을 통해 핵심 세포주기 조절인자 cyclin D1(CCND1)의 발현 변화를 분석하였다(도 3B). 그 결과, 두 대장암 세포 유형 모두에서 5-FU(20μM) 단독(HCT116 세포에서 34.8% 감소, p < 0.001, HT29 세포에서 28.0% 감소, p < 0.01), 아피제닌(20μM) 단독(HCT116 세포에서 63.4% 감소, p < 0.001, HT29 세포에서 68.0% 감소, p < 0.001) 및 조합(HCT116 세포에서 82.3% 감소, p < 0.001, HT29 세포에서 79.6% 감소, p < 0.001)은 CCND1의 발현을 억제하였다. 따라서 아피제닌은 단독으로 또는 5-FU와 조합할 경우, CCND1을 억제함으로써 대장암 세포의 세포 주기를 조절할 수 있음을 확인하였으며, 이러한 효과는 정상 P53 발현에 의존한다는 것을 확인하였다.
아피제닌에
의한 대장암 세포에서 P53을 상향 조절하고 티미딜산 합성효소의 하향 조절
다음으로 추정 표적 단백질인 P53 및 티미딜산 합성효소의 발현에 대한 아피제닌의 효과를 조사하였다. 정량적 RT-PCR 분석을 기반으로, 24시간 동안 아피제닌 처리(20μM)는 HCT116 세포에서 TP53의 발현을 2.4배(p < 0.001) 상향 조절했지만 HT29 세포의 발현에는 영향을 미치지 않았다(도 4A). 면역형광 분석에서 24시간 동안 아피제닌(20μM)은 HCT116 세포의 핵에서 P53의 발현을 유의하게 증가시켰지만, HT29 세포에서 P53 발현에 영향을 미치지 않았다(도 4B). HCT116 세포에서 P53 발현의 증가는 용량 의존적이었다(도 4C); 그러나 다른 실험과 대조적으로, 24시간 동안 아피제닌(20μM) 처리는 5-FU(20μM)에 의해 유도된 증가를 강화하지 않았다(도 4D). 다음으로, 세포주기 정지 및 세포 사멸에 관여하는 P53의 표적 단백질로서 P21의 발현을 분석하였다(도 4E). 흥미롭게도 24시간 동안 5-FU 단독(20μM), 아피제닌 단독(20μM), 5-FU와 아피게닌을 병용처리하면 HT29 세포가 아닌 HCT116 세포에서만 P21의 발현이 유의하게 증가하는 것으로 나타났다. 그러나 두 대장암 세포주에서 24시간 동안 아피제닌(20μM) 처리는 5-FU로 유도된 티미딜산 합성효소 발현 상승을 역전시켰다(도 4F). 5-FU와 아피제닌의 병용 처리는 5-FU 단독 치료와 비교하여 HCT116 세포에서 58.2%(p < 0.001), HT29 세포에서 41.6%(p < 0.001)까지 티미딜산 합성효소의 상부 밴드 발현을 감소시켰다. 또한, 비결합 티미딜산 합성효소를 나타내는 하부 밴드의 강도도 아피게닌의 추가 처리에 의해 감소하였다. 이러한 결과를 통해, 본 발명의 유효성분인 아피제닌은 P53 돌연변이 세포에서도 티미딜산 합성효소의 증가를 완화함으로써 5-FU의 항암 효과를 향상시키지만 P53에 의해 조절되는 세포사멸 경로를 직접적으로 활성화하지는 않는다는 것을 확인하였다.
대장암 내
FOXM1
침묵에 따른
아피제닌의
효과
P53에 의해 매개되는 전사 인자 FOXM1이 5-FU에 대한 암세포의 감수성을 조절한다. 본 발명에서는 FOXM1에 표적화된 small interfering (si)RNA(siFOXM1)로 형질주입에 의해 확립된 FOXM1 녹다운 세포에서 약물 반응을 조사하였다(도 5A). 10nM에서의 siFOXM1 형질주입은 FOXM1 유전자 발현을 HCT116 세포에서 54.7%(p < 0.001), HT29 세포에서 66.7%(p < 0.001)까지 감소시켰다. HCT116 세포에서 FOXM1의 녹다운은 대조군 siRNA(6.82%에서 9.26%로)와 비교하여 후기 세포사멸 비율을 향상시켰고 아피제닌(20μM) 단독의 효과를 32.75%에서 38.58%로 강화하였다(도 5B). HT29 세포에서 5시간 동안 siFOXM1(10nM) 형질주입은 후기 세포사멸의 비율을 약간 증가시키기는 했지만 유의한 변화를 일으키지 않았다. siFOXM1(10nM)을 사용한 형질주입은 또한 SubG1 단계에서 아피제닌 처리된 HCT116 세포의 비율을 3.52%에서 7.05%로 증가시켰으며(도 5C), 이는 세포사멸 경로의 활성화 증가와 일치한다. 그러나 FOXM1 녹다운은 HT29 세포의 세포 주기 분포에 영향을 미치지 않았으며, 이는 FOXM1의 작용이 정상 P53의 영향하에 있음을 시사한다. 이러한 결과를 통해, 대장암 세포에서 FOXM1 하향 조절이 세포 주기 및 세포사멸에 대한 효과를 촉진함으로써 아피제닌의 항암 효과를 향상시키고 이러한 촉진이 P53 발현 및 기능에 의존함을 확인하였다.
저항성 대장암 세포에서
아피제닌의
5-FU의 저항성 완화 효과
1차 화학요법제에 대한 종양 세포 내성의 발달은 종양 재성장, 전이 및 부정적 결과를 초래한다. 따라서 내성을 예방할 수 있는 약제는 임상적 가치가 높다. 본 발명에서는 HCT116 세포를 약 6개월 동안 점진적으로 증가하는 5-FU 농도로 처리하여 확립된 5-FU 저항성 대장암 세포주(HCT116-5-FUR)를 사용하여 5-FU 내성을 역전시키는 아피제닌의 효능을 테스트하였다(도 6A). HCT116-5-FUR 세포의 생존력에서 5-FU는 126.91μM의 IC50으로 5-FU 저항의 현저한 증가를 나타내었다(도 6B). 또한, 이들 세포는 48시간 동안 5-FU에 의한 증식 억제에 대한 완화된 저항성을 나타내었다(도 6C). 다음으로, HCT116-5-FUR 세포가 대장암 처리를 위해 5-FU와 함께 투여되는 기존 항암제인 CPT-11 및 옥살리플라틴에 대한 다제내성을 갖는지 여부를 조사하였다. HCT116 세포와 비교하여, HCT116-5-FUR 세포는 48시간 동안 CPT11 처리에 대해 1μM의 낮은 농도를 제외하고는 세포 생존 억제 효과에 차이가 없었다(도 6D). 한편, 48시간 동안 옥살리플라틴을 용량 의존적으로 처리한 후 세포 생존율 변화의 결과는 옥살리플라틴에 대한 감수성이 HCT116 세포에 비해 HCT116-5-FUR 세포에서 저하되었음을 시사한다(도 6E). 이러한 결과를 통해, 5-FU 내성이 다른 항암제의 치료 효능에도 관여할 수 있음을 확인하였다. 한편, 48시간 동안 아피제닌(20μM) 처리는 HCT116-5-FUR 세포의 세포 생존 능력을 모(parental) HCT116 세포와 유사한 수준으로 52.6%(p < 0.001) 감소시켰다(도 6F). 또한 아피제닌은 HCT116-5-FUR 세포 사멸을 5-FU와 조합되었을 때(53.91%) 5-FU 단독(17.32%)과 비교하여 증가시켰다 (도 6G). 48시간 동안 아피제닌(20μM)을 추가하면 5-FU(20μM) 단독 처리와 비교하여 S기 정지에서 HCT116-5-FUR 세포의 비율이 증가하였고, 또한 HCT116-5-FUR 세포에서 SubG1기의 비율은 5-FU 단독 처리의 7.40%에서 5-FU 및 아피제닌 병용 처리 시 35.46%로 증가하였다 (도 6H).
다음으로, 이러한 효과가 모(parental) HCT116 세포에서와 같이 티미딜산 합성효소 및 P53의 조절과 관련이 있는지 여부를 조사하였다(도 6I). 티미딜산 합성효소의 복합체 양은 처리되지 않은 HCT116 세포보다 처리되지 않은 HCT116-5-FUR 세포에서 더 높았다. 반대로, 24시간 동안 5-FU(20μM)는 HCT116 세포에서 결합(상부) 및 비결합(하부) 티미딜산 합성효소 발현을 더 큰 정도로 증가시켰다. 이러한 결과는 HCT116 세포에서 높은 TS 복합체 발현이 5-FU에 대한 내성을 증가시킨다는 것을 시사한다. 또한, 아피제닌(20μM) 처리는 HCT116-5-FUR 세포에서 결합 및 비결합 TS의 발현 증가를 약화시켰다. 그러나 아피제닌은 대조군 HCT116 세포에서만 P53에 영향을 미쳤지만 HCT116-5-FUR 세포에서는 영향을 미치지 않았다. 이러한 ㄱ결과를 통해, 본 발명의 유효성분인 아피제닌은 P53과는 독립적으로 TS 발현의 조절을 통해 5-FU 내성 대장암 세포에서 5-FU의 치료 효능을 증가시킬 수 있음을 확인하였다.
아피제닌과
오스톨
및
포르모노네틴의
병용 처리에 따른 대장암 치료 효과
다음으로, 대장암 세포 내 세포 생존력 감소 효과에 대한 화합물 스크리닝 결과를 바탕으로(도 1), 쿠마린 유도체인 오스톨(osthole)과 O-메틸화 이소플라본인 포르모노네틴(formononetin)을 아피제닌과 병용 처리한 후 세포 생존력 및 세포 사멸에 대한 효과 변화를 확인하였다. 그 결과, 동일 농도 (40 μM)의 아피제닌, 오스톨, 포르모노네틴을 단독 처리하였을 경우 모두 유의적인 세포 생존력의 감소를 유도하였으며 아피제닌의 세포 생존력 감소 효과가 가장 높은 것으로 나타났다 (아피제닌: 65.4%, 오스톨: 40.0%, 포르모노네틴: 61.0%) (도 7A). 아피제닌, 오스톨, 포르모노네틴 중 두 종 화합물의 병용 처리는 단독 처리와 비교하여 세포 생존력 감소를 더욱 강화하였다. 뿐만 아니라, 아피제닌, 오스톨, 포르모노네틴 세 화합물의 병용 처리는 대조군과 비교하여 84.3%의 세포 생존력 감소를 유도하였다. 이후 아피제닌, 오스톨, 포르모노네틴 세 화합물의 전체 농도를 40 μM로 고정하고 화합물의 배합비에 따른 세포 생존력 감소를 확인하였다 (도 7B). 그 결과, [아피제닌:오스톨:포르모노네틴] 배합 중 두 화합물의 배합에 따른 세포 생존력 감소 비율은 [1:1:0 - 68.2%], [1:0:1 - 78.7%], [0:1:1 - 71.5%], [3:1:0 - 68.2%], [1:3:0 - 58.8%], [3:0:1 - 82.0%], [1:0:3 - 79.0%], [0:3:1 - 77.6%], [0:1:3 - 66.3%]이었다. 또한 세 화합물의 배합에 따른 세포 생존력 감소 비율은 [1:1:1 - 80.5%], [3:1:1 - 84.9%], [1:3:1 - 82.2%], [1:1:3 - 82.6%]로 나타났으며, 대장암 세포에서 아피제닌, 오스톨, 포르모노네틴의 시험 배합비 중 세포 생존력 감소에 가장 높은 효과를 보인 것은 [아피제닌 3: 오스톨 1: 포르모노네틴 1]의 비율이었다. 또한 대장암 세포에서 아피제닌의 세포사멸 유도 효과를 증대시킬 수 있는 화합물 조합을 찾기 위해 아피제닌, 오스톨, 포르모노네틴 세 화합물의 전체 농도를 40 μM로 고정하고 화합물의 배합비에 따른 세포사멸 양상을 확인하였다 (도 7C). 그 결과, 아피제닌 40 μM 단독 처리군과 비교하여 세포 사멸 유도에 더 높은 효과를 보인 배합비 순서는 [아피제닌 1: 오스톨 1: 포르모노네틴 0], [아피제닌 3: 오스톨 1: 포르모노네틴 1], [아피제닌 1: 오스톨 1: 포르모노네틴 1] 이었다. 이러한 결과를 통해, 아피제닌의 대장암 치료 효과는 오스톨, 포르모노네틴의 병용 처리에 의해 더욱 현저하게 향상될 수 있음을 확인하였다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시형태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (11)
- 아피제닌(apigenin)을 유효성분으로 포함하는 대장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 아피제닌은 대장암 세포의 증식을 억제하고, 상기 세포의 사멸을 유도하는 것을 특징으로 하는 대장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
오스톨(osthole), 포르모노네틴(formononetin) 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 더 포함하는 것을 특징으로 하는 대장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
5-플루오로우라실(5-fluorouracil, 5-FU), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 이리노테칸 (irinotecan), 독소루비신(Doxorubicib), 시스플라틴 (Cisplatin), UFT (tegafur-uracil), 카페시타빈(capecitabine), 닥티노마이신 (Dactinomycin) 및 도세탁셀 (docetaxel)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 항암제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 대장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제4항에 있어서,
상기 조성물은 대장암의 항암제 내성을 억제하는 것을 특징으로 하는 대장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 아피제닌을 유효성분으로 포함하고,
5-플루오로우라실(5-fluorouracil, 5-FU), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 이리노테칸 (irinotecan), 독소루비신(Doxorubicib), 시스플라틴 (Cisplatin), UFT (tegafur-uracil), 카페시타빈(capecitabine), 닥티노마이신 (Dactinomycin) 및 도세탁셀 (docetaxel)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 항암제와 병용 투여되는, 항암제 보조용 약학적 조성물. - 제6항에 있어서,
오스톨(osthole), 포르모노네틴(formononetin) 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 더 포함하는 것을 특징으로 하는 항암제 보조용 약학적 조성물. - 아피제닌을 유효성분으로 포함하는 대장암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 아피제닌을 유효성분으로 포함하는, 인 비트로(in vitro)에서 대장암 세포의 증식을 억제하는 시약 조성물.
- 제1항의 조성물을 이용하여 인간을 제외한 포유동물 유래 대장암 세포의 증식 능력을 억제시키는 방법.
- 제1항의 조성물을 이용하여 인간을 제외한 포유동물 유래 대장암 세포의 사멸 효과를 향상시키는 방법.
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