KR101881947B1 - 기생충 질병에 대한 백신 또는 진단용으로 사용되는 ｌ3 및/또는 ｌ5 공급원의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 L3 및/또는 L5 공급원 및 선택적으로 보조제를 포함하는, 기생충 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조용 조성물, 및 상기 기생충 질병에 대한 진단용으로 사용되는 L3 및/또는 L5 공급원의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 기생충 질병의 치료, 예방 및/또는 진단을 위한 의약 또는 약제의 제조용으로 사용되는 L3 및/또는 L5 공급원에 관한 것이다.
리슈만편모충증(Leishmaniasis)은 인간 및 개를 포함하는 다양한 포유류의 주로 대식세포에 감염되는 리슈마니아속에 속하는 세포내 원생동물 기생충에 의해 유발되는 여러 질병을 포함한다. 그 질병 영역은 자기 치유 피부 리슈만편모충증(cutaneous leishmaniasis)(CL)에서부터 치명성 비세럴 리슈만편모충증(visceral leishmaniasis)(VL)에 이르기까지 기생충의 종 및 인간 숙주의 면역능력 상태에 따라 범위가 크게 달라진다(18). 리슈마니아 인판텀(Leishmania infantum) 및 엘. 차가시(L. chagasi)에 의해 유발되는 케나인 비세로큐테니어스 리슈만편모충증(Canine viscerocutaneous leishmaniasis, VCL)은 지중해 연안 주변 국가, 중동 및 라틴 아메리카에서 중요하게 부각되는 동물원성 감염증이며(16); 이러한 기생충의 주요 병원소인 개가 페보토민 샌드 플라이(phebotomine sand flies)에 의해 인간으로 전이되는데 중심적인 역할을 한다(44). 감염의 결과는 숙주 면역 시스템과 다른 기생충종 사이의 상호작용에 의해 결정되지만, 리슈만편모충증의 발병은 불명확한 채로 남아있으며, 인간과 개에서 리슈마니아에 대한 면역 반응과 관련된 메카니즘에 대한 지식은 여전히 한정되어 있다. 일반적으로, 보호 면역성은 T-세포 유래 사이토카인에 의해 대식세포 활성화를 유도하는 클래시컬 세포성 면역반응과 관련된다. 다른 한편, 논-힐링(non-healing) 질병은 강한 체액성 반응의 발생과 관련된다(15, 24).
크루드 기생충 분획(crude parasite fractions) 또는 규정된 기생충 항원(defined parasite antigens)에 기초한 2세대 백신의 개발을 위한 연구는, 다양한 보조제를 이용한 여러 실험 모델에서 백신 후보로 시험된 상이한 표면 또는 분비된 기생충 분자의 확인에 대해 다루었다(1, 17, 20, 43, 45, 46, 49, 50). 또한, 감염된 동물 또는 인간에서 얻어진 혈청을 이용한 발현 라이브러리의 스크리닝은 후보 백신으로서 몇몇 항원들의 선택을 가능하게 하였다((9)에서 리뷰됨). 이들 중에서, 이들의 세포적 위치에 관계없이, 감염된 마우스 또는 감염된 인간 모세포에서 주로 Th1-타입 면역 반응을 이끌어내는 것들은 다른 동물 모델에서 보호 반응의 생성에 연루되었음을 보여주었다(48, 51, 52). 다른 한편, 분리된 항원의 일부는 주로 VL에 걸린 인간 또는 개에서 체액성 반응을 자극하거나 실험적으로 감염된 마우스에서 TH2-매개 체액성 반응을 자극하는 세포 내 보존 단백질이다(3, 33, 35, 37, 39). 리슈만편모충증에 걸린 개에서 유도된 부적절한 체액성 반응은 포도막염(13), 중추 신경계 병소(14) 또는 신염(21, 22, 30, 31)와 같은 면역 복합체의 부작용에 주로 기인하는 면역 병리학(immunopathology)을 형성하는 것으로 여겨진다. VL에 걸린 인간에서 IgG 면역 복합체의 존재는 감염 해결에 대한 무능력성과 상관있으며, 이는 면역 복합체가 감염된 숙주에 유해할 수 있음을 나타낸다(27). 처음에는 우수한 백신 후보로서 간주되지 않았지만, 감염 프로세스 도중에 높은 체액성 반응을 유도하는 단백질은 보호 반응의 유도와 관련된다. 예를 들어, 패러사이트 튜불린(parasite tubulin) 및 히스톤 H2B는 면역 기증자로부터 유래된 T-세포 클론에 의해 인지되었다(36). 또한, rK39는 면역 마우스의 T 세포에 의한 증식 및 IFN-γ 생성을 일으킨다(23). 패러사이트 H2B, H3 및 H4 유전자를 이용한 유전학적 면역화는 뮤린 비세럴 리슈만편모충증 모델에서 보호를 유도한다(62). 또한, Th1-촉진 보조제와 함께 투여된 활성화 C 키나아제(LACK)(29), 일부 패러사이트 시스테인 프로테이나아제(38, 41) 또는 패러사이트 뉴클레오좀 형성 히스톤(11, 19)에 대한 리셉터의 면역화는 뮤린 모델에서 피부 리슈만편모충증에 대한 보호와 상관된 면역 반응을 생성한다.
진화학적으로 보존된 리슈마니아의 항원 중에서, 리보좀 단백질이 리슈마니아 감염 중에 면역학적으로 관련된 분자임을 제시하는 여러 방면의 증거가 있다. 일부 경우에, 리보좀 성분은 감염 중에 세포 활성 및 사이토카인 방출을 조절하는 이의 능력을 통해 면역 시스템 기능 장애에 기여할 수 있다. 따라서, 엘. 메이저(L. major) 리보좀 단백질 S3a를 BALB/c 마우스에 주입하여 B-세포 클론의 폴리클로날 확장을 유도하였고, T-세포 증식을 억제하였다(10). 또한, 추정(putative) 60S 리보좀 단백질 L31을 코딩하는 DNA 백신을 이용한 유전학적 면역화는 IL-10 및 Th2 사이토카인의 유도에 의해 마우스 모델에서 상기 질병을 악화시켰다(41, 63). 또한, 패러사이트 산성 P 단백질과 같은 일부 패러사이트 리보좀 단백질은 리슈만편모충증에 걸린 개 및 인간에서 강한 체액성 반응의 생성과 관련된다((39)에서 리뷰됨). 그러나, 또한 시험된 여러 리보좀 단백질은 면역성 보호 반응을 유도할 수 없었거나, 획득된 면역성 보호 반응은 차선적이었다(55, 41).
지금까지의 모든 시도들에도 불구하고, 여전히 리슈만편모충증과 같은 기생충 질병에 대한 유용한 백신이 존재하지 않는다. 따라서, 이러한 백신이 여전히 절실히 요구된다.
본 발명의 제1 견지로, 대상자에게서 기생충 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약 또는 약제의 제조용으로 사용되는 L3 및/또는 L5 공급원 및 선택적으로 보조제의 용도가 제공된다.
다른 견지로, L3 및/또는 L5 공급원 및 선택적으로 보조제, 바람직하게 Th1-촉진 보조제를 포함하는 조성물이 제공된다.
다른 견지로, S6 공급원을 포함하거나 이로 구성되지만, L3 및/또는 L5 및/또는 S4 공급원을 포함하지 않는 S6 공급원 또는 조성물이 제공된다.
다른 견지로, 본 발명은 기생충 질병을 예방 및/또는 치료하고 그리고/또는 이의 진행을 지연하고 그리고/또는 본 명세서에 정의된 바와 같이 면역 반응을 이끌어낼 수 있는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료 대상자에서 면역 반응을 이끌어낼 수 있는 경우 치료학적으로 효과가 있으며, 이는 바람직하게, 주어진 항원 L3 및/또는 L5에 대해 그리고/또는 주어진 L3 및/또는 L5 공급원에 대해 Th1 면역 반응을 촉진하거나 유발할 수 있으며 그리고/또는 피부나 점막 병소의 발달을 예방하고 그리고/또는 지연할 수 있으며 그리고/또는 피부 및/또는 점막 병소에서 그리고/또는 귀에서 그리고/또는 유출림프절(DLN: draining lymph node)에서 기생충 적재(parasite load)의 현저한 감소를 유도할 수 있으며, 이는 바람직하게 이러한 어느 감염 부위(피부, 점막 부위, 귀)를 유출시킬 뿐만 아니라 간, 비장, 골수, 신장, 뇌 등과 같은 내부 기관에서 유출시키는 것을 의미한다.
도 1. 재조합 리슈마니아 메이저( Leishmania major ) rLmL3 및 rLmL5 단백질의 발현 및 정제. Ni-NTA 아가로즈 컬럼(라인 2) 및 정제된 재조합 rLmL3 및 rLmL5(라인 3)에 의한 패시지 후에, 유도 후(라인 1) pQELmL3(패널 L3) 또는 pQELmL5(패널 L5) 벡터-트랜스펙션된 에스케리차 콜라이(Escherichia coli) 용해물의 쿠마시-블루 염색된 13% 폴리아크릴아미드 겔.
도 2. L3 및 L5 단백질의 항원성
(a) 12마리 BALB/c 마우스의 좌측 발바닥에 5 × 104 엘. 메이저(L. major) 정지기 전편모충(promastigotes)을 감염시키고, 혈청을 챌린지 8주 후에 얻었다. 마우스로부터 얻은 혈청에서 rLmL3 및 rLmL5에 대한 피부 리슈만편모충증(MCL)과 IgG1 및 IgG2a 항체 상관성을 ELISA에 의해 각각 검출하였다. 감염 전에 동일한 마우스에서 얻은 혈청의 반응성 결핍을 또한 조사하였다. 증상을 보이는 CVL에 걸린 개로부터 얻은 혈청 및 대조군 혈청의 rLmL3(b) 및 rLmL(c) 재조합 단백질에 대한 ELISA 반응성.
도 3. BALB /c 마우스에서 백신접종에 의해 유도된 사이토카인 생성. BALB/c 마우스(그룹 당 6마리)를 10㎍의 rLmL3 + 50㎍의 CpG-ODN(L3+CpG) 또는 10㎍의 rLmL5 + 50㎍의 CpG-ODN(L5+CpG)으로, 50㎍의 CpG-ODN(CpG)으로 또는 PBS(염수)로 3회 s.c. 면역화하였다. 백신접종 후 4주에, 비장 세포를 취하여 rLmL3(a, c 및 e), rLmL5(b, d 및 f)의 존재하에서 그리고 배지 단독 하에서 48시간 동안 시험관 내에서 배양하였다. IFN-γ(a 및 b), IL-4(c 및 d) 및 IL-10(e 및 f)의 수준을 배양 상층액에서 ELISA에 의해 평가하였다. 각 바는 각 마우스에서 얻은 데이타의 평균±SD를 나타낸다.
도 4. 챌린지 후 BALB /c 백신접종된 마우스에서 엘. 메이저 감염의 경과. (a) 발바닥 부종은 감염된 발바닥과 비감염된 대측성(contra-lateral) 발바닥 사이의 두께 차이로 주어진다. (b) 감염된 다리 및 비장의 슬와(popliteal) 유출림프절(DLN: draining lymph node)에서 생존 기생충의 수를 챌린지 후 8주에 한계 희석법에 의해 각각 측정하였다(*, P,0.01).
도 5. L3 + CpG ODN 백신접종 마우스에서 감염에 의해 유도된 세포성 면역 반응. 기생충 챌린지 후 8주에 비장 세포 배양을 확립하였다. 세포들은 비자극되거나(배지), LRP(리슈마니아 리보좀 단백질)(12㎍ml-1), SLA(가용성 리슈마니아 항원)(12㎍ml-1), MRP(마우스 리보좀 단백질)(12㎍ml-1) 또는 L3(6㎍ml-1)로 48시간 동안 5% CO2, 37℃에서 각각 자극되었다. IFN-γ(a), IL-4(b) 및 IL-10(c) 수준을 포획 효소결합 면역흡착 어세이에 의해 배양 상층액에서 측정하였다. 각 바는 그룹 당 6마리 마우스에서 측정된 사이토카인 수준의 평균 및 표준편차를 나타낸다.
도 6. L5 + CpG ODN 백신접종 마우스에서 감염에 의해 유도된 세포성 면역 반응. 기생충 챌린지 후 8주에 비장 세포 배양을 확립하였다. 세포들은 비자극되거나(배지), LRP(12㎍ml-1), SLA(12㎍ml-1), MRP(12㎍ml-1) 또는 L5(6㎍ml-1)로 48시간 동안 5% CO2, 37℃에서 각각 자극되었다. IFN-γ(a), IL-4(c) 및 IL-10(b) 수준을 포획 효소결합 면역흡착 어세이에 의해 배양 상층액에서 측정하였다. 각 바는 그룹 당 6마리 마우스에서 측정된 사이토카인 수준의 평균 및 표준편차를 나타낸다.
도 7. 챌린지 후 BALB /c 백신접종 마우스에서 엘. 브라질리엔시스( L. braziliensis ) 감염의 경과. (A) 감염된 귀에서 염증성 병소. 병소 크기(밀리미터)는 5마리 마우스에서 수행된 하나의 실험에서 평균±SD로 표기된다. *P<0.05(rLmL5 + CpG-ODN 또는 rLmL3 + CpG-ODN으로 백신접종된 마우스와 두 대조군 사이) (B) 감염 후 5주에서 정량화된 귀 피부에서의 기생충 적재량(parasite burden). 결과는 그룹 당 5개 귀의 평균±SD로 표기된다. *P<0.05(rLmL5 + CpG-ODN과 두 대조군 사이의 현저한 감소)
도 8. LmL3 및 LmL5 단백질의 리보좀 위치. 1㎍의 rLmL3 단백질(A), 1㎍의 rLmL5 단백질(B) 및 10㎍의 리슈마니아 메이저 LRP 추출물(A 및 B)을 선형 10-13% 구배 SDS-PAGE 겔 상에서 전기영동하였다. 겔의 쿠마시 블루 염색 결과를 좌측 패널(A 및 B)에 나타내었다. 상기 겔을 블롯팅하고 rLmL3로 면역화된 마우스의 혈청을 이용하여(패널 α-LmL3)(A), 그리고 5개의 케나인 비세럴 리슈만편모충증(Canine visceral leishmaniasis, CVL) 혈청의 친화-정제된(affinity-purified) 항 LmL5 항체 분획을 이용하여(패널 α-LmL5)(B) 탐침하였다.
도 9. CpG 의 존재 하에서 리보좀 단백질 S6 , L2 , L7 , L8 및 L6 로 백신접종된 마우스에서 감염 파라미터의 분석. (A) 감염된 그룹에서 병소 발달을 감염 후 8주까지 매우 모니터하였다. S6 + CpG ODN과 대조군(염수 및 보조제) 사이의 발바닥 부종 차이는 감염 후 8주에서 통계학적으로 유의하였다(*P<0.05). (B) DLNs 및 비장에서 기생충 적재량을 감염 후 8주까지 분석하였다. S6 + CpG ODN 백신접종된 그룹의 비장 및 대조군의 비장에서 기생충 적재의 차이는 통계학적으로 유의하였다(*P<0.05). 명확성을 위해, 염수(saline) 그룹과 S6 + CpG ODN 백신접종된 그룹의 표준편차를 나타내었다.
도 10. S6 + CpG ODN 백신접종에 의해 유도된 면역 반응. 마지막 접종 투여 후 4주에, S6 + CpG ODN, CpG ODN 및 염수로 면역화된 마우스로부터 혈청 시료를 확보하였다. 혈청은 항-S6 특이 IgG, IgG1 및 IgG2a 항체의 존재를 검출하기 위해 ELISA에 의해 각각 시험되었다(*P<0.05). S6 + CpG ODN 그룹과 대조군(염수 및 CpG) 그룹 사이에 통계학적으로 유의한 차이가 있었다. (B) 비장 세포는 비자극되거나(배지), 5% CO2, 37℃에서 48시간동안 S6로 자극되었다. IFN-γ, IL-4 및 IL-10 수준을 포획 효소결합 면역흡착 어세이에 의해 배양 상층액에서 측정하였다. 각 바는 그룹 당 4마리 마우스에서 측정된 사이토카인 수준의 평균 및 표준편차를 나타낸다(*P<0.05). S6 + CpG ODN 그룹과 대조군(염수 및 CpG) 그룹 사이에 통계학적으로 유의한 차이가 있었다.
도 11. CpG 의 부재 또는 존재 하에서, L3 , L5 및 S4 로 각각 면역화되거나 혼합 제조물로 면역화된 마우스에서 병소 발달. 감염 후 6주까지 병소를 매주 모니터하였다. (A) 대조 마우스 그룹 및 보조제 없이 상기 재조합 단백질로 백신접종된 마우스 그룹. (B) 대조 마우스 그룹 및 상기 재조합 단백질 + CpG ODN으로 백신접종된 마우스 그룹. (*P<0.05) L3 + CpG ODN, L5 + CpG ODN, L3 + L5 + CpG ODN 또는 L3 + S6 + CpG ODN 및 대조군(염수 및 보조제) 사이의 발바닥 부종의 차이는 감염 후 6주에 통계학적으로 유의하였다.
도 12. 백신접종된 마우스에서 기생충 적재량. 감염 후 7주에서 비장 및 DLN에서 기생충 적재를 검출하였다. (A) 대조 마우스 그룹 및 보조제 없이 상기 재조합 단백질로 백신접종된 마우스 그룹. (B) 대조 마우스 그룹 및 상기 재조합 단백질 + CpG ODN으로 백신접종된 마우스 그룹. (*P<0.05) L3 + CpG ODN, L5 + CpG ODN, L3 + L5 + CpG ODN 또는 L3 + S6 + CpG ODN 및 대조군(염수 및 보조제) 사이의 비장 기생충 적재량의 차이는 통계학적으로 유의하였다. (*P<0.05) L3 + L5 + CpG ODN 또는 L3 + L5 + S6 + CpG ODN 및 대조군(염수 및 보조제) 사이의 슬와 기생충 적재량의 차이는 통계학적으로 유의하였다.
도 13. 제시된 화학 구조물의 개요도. 클로닝을 위해 디자인된 프라미머 및 선택된 절단 부위를 나타낸다.
도 2. L3 및 L5 단백질의 항원성
(a) 12마리 BALB/c 마우스의 좌측 발바닥에 5 × 104 엘. 메이저(L. major) 정지기 전편모충(promastigotes)을 감염시키고, 혈청을 챌린지 8주 후에 얻었다. 마우스로부터 얻은 혈청에서 rLmL3 및 rLmL5에 대한 피부 리슈만편모충증(MCL)과 IgG1 및 IgG2a 항체 상관성을 ELISA에 의해 각각 검출하였다. 감염 전에 동일한 마우스에서 얻은 혈청의 반응성 결핍을 또한 조사하였다. 증상을 보이는 CVL에 걸린 개로부터 얻은 혈청 및 대조군 혈청의 rLmL3(b) 및 rLmL(c) 재조합 단백질에 대한 ELISA 반응성.
도 3. BALB /c 마우스에서 백신접종에 의해 유도된 사이토카인 생성. BALB/c 마우스(그룹 당 6마리)를 10㎍의 rLmL3 + 50㎍의 CpG-ODN(L3+CpG) 또는 10㎍의 rLmL5 + 50㎍의 CpG-ODN(L5+CpG)으로, 50㎍의 CpG-ODN(CpG)으로 또는 PBS(염수)로 3회 s.c. 면역화하였다. 백신접종 후 4주에, 비장 세포를 취하여 rLmL3(a, c 및 e), rLmL5(b, d 및 f)의 존재하에서 그리고 배지 단독 하에서 48시간 동안 시험관 내에서 배양하였다. IFN-γ(a 및 b), IL-4(c 및 d) 및 IL-10(e 및 f)의 수준을 배양 상층액에서 ELISA에 의해 평가하였다. 각 바는 각 마우스에서 얻은 데이타의 평균±SD를 나타낸다.
도 4. 챌린지 후 BALB /c 백신접종된 마우스에서 엘. 메이저 감염의 경과. (a) 발바닥 부종은 감염된 발바닥과 비감염된 대측성(contra-lateral) 발바닥 사이의 두께 차이로 주어진다. (b) 감염된 다리 및 비장의 슬와(popliteal) 유출림프절(DLN: draining lymph node)에서 생존 기생충의 수를 챌린지 후 8주에 한계 희석법에 의해 각각 측정하였다(*, P,0.01).
도 5. L3 + CpG ODN 백신접종 마우스에서 감염에 의해 유도된 세포성 면역 반응. 기생충 챌린지 후 8주에 비장 세포 배양을 확립하였다. 세포들은 비자극되거나(배지), LRP(리슈마니아 리보좀 단백질)(12㎍ml-1), SLA(가용성 리슈마니아 항원)(12㎍ml-1), MRP(마우스 리보좀 단백질)(12㎍ml-1) 또는 L3(6㎍ml-1)로 48시간 동안 5% CO2, 37℃에서 각각 자극되었다. IFN-γ(a), IL-4(b) 및 IL-10(c) 수준을 포획 효소결합 면역흡착 어세이에 의해 배양 상층액에서 측정하였다. 각 바는 그룹 당 6마리 마우스에서 측정된 사이토카인 수준의 평균 및 표준편차를 나타낸다.
도 6. L5 + CpG ODN 백신접종 마우스에서 감염에 의해 유도된 세포성 면역 반응. 기생충 챌린지 후 8주에 비장 세포 배양을 확립하였다. 세포들은 비자극되거나(배지), LRP(12㎍ml-1), SLA(12㎍ml-1), MRP(12㎍ml-1) 또는 L5(6㎍ml-1)로 48시간 동안 5% CO2, 37℃에서 각각 자극되었다. IFN-γ(a), IL-4(c) 및 IL-10(b) 수준을 포획 효소결합 면역흡착 어세이에 의해 배양 상층액에서 측정하였다. 각 바는 그룹 당 6마리 마우스에서 측정된 사이토카인 수준의 평균 및 표준편차를 나타낸다.
도 7. 챌린지 후 BALB /c 백신접종 마우스에서 엘. 브라질리엔시스( L. braziliensis ) 감염의 경과. (A) 감염된 귀에서 염증성 병소. 병소 크기(밀리미터)는 5마리 마우스에서 수행된 하나의 실험에서 평균±SD로 표기된다. *P<0.05(rLmL5 + CpG-ODN 또는 rLmL3 + CpG-ODN으로 백신접종된 마우스와 두 대조군 사이) (B) 감염 후 5주에서 정량화된 귀 피부에서의 기생충 적재량(parasite burden). 결과는 그룹 당 5개 귀의 평균±SD로 표기된다. *P<0.05(rLmL5 + CpG-ODN과 두 대조군 사이의 현저한 감소)
도 8. LmL3 및 LmL5 단백질의 리보좀 위치. 1㎍의 rLmL3 단백질(A), 1㎍의 rLmL5 단백질(B) 및 10㎍의 리슈마니아 메이저 LRP 추출물(A 및 B)을 선형 10-13% 구배 SDS-PAGE 겔 상에서 전기영동하였다. 겔의 쿠마시 블루 염색 결과를 좌측 패널(A 및 B)에 나타내었다. 상기 겔을 블롯팅하고 rLmL3로 면역화된 마우스의 혈청을 이용하여(패널 α-LmL3)(A), 그리고 5개의 케나인 비세럴 리슈만편모충증(Canine visceral leishmaniasis, CVL) 혈청의 친화-정제된(affinity-purified) 항 LmL5 항체 분획을 이용하여(패널 α-LmL5)(B) 탐침하였다.
도 9. CpG 의 존재 하에서 리보좀 단백질 S6 , L2 , L7 , L8 및 L6 로 백신접종된 마우스에서 감염 파라미터의 분석. (A) 감염된 그룹에서 병소 발달을 감염 후 8주까지 매우 모니터하였다. S6 + CpG ODN과 대조군(염수 및 보조제) 사이의 발바닥 부종 차이는 감염 후 8주에서 통계학적으로 유의하였다(*P<0.05). (B) DLNs 및 비장에서 기생충 적재량을 감염 후 8주까지 분석하였다. S6 + CpG ODN 백신접종된 그룹의 비장 및 대조군의 비장에서 기생충 적재의 차이는 통계학적으로 유의하였다(*P<0.05). 명확성을 위해, 염수(saline) 그룹과 S6 + CpG ODN 백신접종된 그룹의 표준편차를 나타내었다.
도 10. S6 + CpG ODN 백신접종에 의해 유도된 면역 반응. 마지막 접종 투여 후 4주에, S6 + CpG ODN, CpG ODN 및 염수로 면역화된 마우스로부터 혈청 시료를 확보하였다. 혈청은 항-S6 특이 IgG, IgG1 및 IgG2a 항체의 존재를 검출하기 위해 ELISA에 의해 각각 시험되었다(*P<0.05). S6 + CpG ODN 그룹과 대조군(염수 및 CpG) 그룹 사이에 통계학적으로 유의한 차이가 있었다. (B) 비장 세포는 비자극되거나(배지), 5% CO2, 37℃에서 48시간동안 S6로 자극되었다. IFN-γ, IL-4 및 IL-10 수준을 포획 효소결합 면역흡착 어세이에 의해 배양 상층액에서 측정하였다. 각 바는 그룹 당 4마리 마우스에서 측정된 사이토카인 수준의 평균 및 표준편차를 나타낸다(*P<0.05). S6 + CpG ODN 그룹과 대조군(염수 및 CpG) 그룹 사이에 통계학적으로 유의한 차이가 있었다.
도 11. CpG 의 부재 또는 존재 하에서, L3 , L5 및 S4 로 각각 면역화되거나 혼합 제조물로 면역화된 마우스에서 병소 발달. 감염 후 6주까지 병소를 매주 모니터하였다. (A) 대조 마우스 그룹 및 보조제 없이 상기 재조합 단백질로 백신접종된 마우스 그룹. (B) 대조 마우스 그룹 및 상기 재조합 단백질 + CpG ODN으로 백신접종된 마우스 그룹. (*P<0.05) L3 + CpG ODN, L5 + CpG ODN, L3 + L5 + CpG ODN 또는 L3 + S6 + CpG ODN 및 대조군(염수 및 보조제) 사이의 발바닥 부종의 차이는 감염 후 6주에 통계학적으로 유의하였다.
도 12. 백신접종된 마우스에서 기생충 적재량. 감염 후 7주에서 비장 및 DLN에서 기생충 적재를 검출하였다. (A) 대조 마우스 그룹 및 보조제 없이 상기 재조합 단백질로 백신접종된 마우스 그룹. (B) 대조 마우스 그룹 및 상기 재조합 단백질 + CpG ODN으로 백신접종된 마우스 그룹. (*P<0.05) L3 + CpG ODN, L5 + CpG ODN, L3 + L5 + CpG ODN 또는 L3 + S6 + CpG ODN 및 대조군(염수 및 보조제) 사이의 비장 기생충 적재량의 차이는 통계학적으로 유의하였다. (*P<0.05) L3 + L5 + CpG ODN 또는 L3 + L5 + S6 + CpG ODN 및 대조군(염수 및 보조제) 사이의 슬와 기생충 적재량의 차이는 통계학적으로 유의하였다.
도 13. 제시된 화학 구조물의 개요도. 클로닝을 위해 디자인된 프라미머 및 선택된 절단 부위를 나타낸다.
본 발명에서, 2개의 엘. 메이저(L. major) 리보좀 단백질 L3 및 L5가 항원성임을 예기치 않게 나타낸다. 이는 각각의 이들 2개의 단백질이 리슈만편모충증에 걸린 개체의 혈청에 의해 인지되었음을 의미한다. 또한, 피부 리슈만편모충증의 뮤린 모델에서, IgG1 아이소타입의 안티-L3 및 안티-L5 항체가 발견되었다. CpG-ODN의 존재하에서, BALB/c 마우스에서 두 단백질의 면역화는 이들에 대해 Th1 반응을 유도하였다. 백신화의 결과로서, 마우스는 엘. 메이저(L. major)를 이용한 접종 후 CL의 발달에 대해 보호되었다. 또한, 본 발명자들은 엘. 메이저 단백질이 엘. 브라질리엔시스(L. braziliensis) 감염에 대해 보호를 보여할 수 있음을 입증한다. 또한, 본 발명자들은 L3 및 L5 리보좀 단백질이 적어도 상이한 리슈마니아 종 사이에서 고 보존적임을 입증한다. 이러한 조성물은 약학 조성물로서 바람직하게는 진단, 백신 또는 치료 용도로서 사용하는데 매우 매력적이다. 이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
용도
본 발명의 제1 견지로, 대상자에게서 기생충 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약 또는 약제의 제조용으로 사용되는 L3 및/또는 L5 공급원 및 선택적으로 보조제의 용도가 제공된다.
L3 및 L5 단백질은 리보좀 단백질이다. 리보좀 단백질은 잘 보존된 세포질 단백질이다. 따라서, L3 및/또는 L5 공급원은 어느 진핵 생물로부터 제조될 수 있으며, 이는 식물 또는 동물성일 수 있으며, 포유류, 파충류, 어류, 곤충류, 또는 원생동물과 같이 어느 다른 염색체를 갖는 생물로부터 제조될 수 있다. 바람직하게, L3 및/또는 L5 공급원은 상기 질병과 가까운 생물로부터 획득되며, 바람직하게는 진화계보에서 기생충 질병을 일으키는 생물로부터 획득된다. 따라서, 기생충 질병의 예방 및/또는 치료에 사용되는 L3 및/또는 L5 공급원으로서 특히 관심 대상이 되는 것은 플라스모듐(Plasmodium)과 같은 원생동물, 특히 트리파노소마티드과의 특정 멤버들, 보다 구체적으로 트리파노소마티컬 원생동물 리슈마니아의 다른 종들이다. 20종이 넘는 리슈마니아의 공지된 종들이 있으며, 이는 엘. 메이저(L. major)를 포함하는 컴플렉스 엘. 메이저(L. major), 엘. 차가시(L. chagasi), 엘. 도노바니(L. donovani) 및 엘. 인판텀(L. infantum)을 포함하는 컴플렉스 엘. 도노바니(L. Donovani), 엘. 아마조넨시스(L. amazonensis) 및 엘. 멕시카나(L. mexicana)를 포함하는 컴플렉스 엘. 멕시카나(L. Mexicana)를 포함하는 아속 리슈마니아의 종들, 뿐만 아니라 엘. 브라질리엔시스(L. braziliensis)와 엘. 페루비아나(L. peruviana)를 포함하는 컴플렉스 엘. 브라질리엔시스(L. braziliensis) 및 엘. 구이아넨시스(L. guyanensis)와 엘. 파나멘시스(L. panamensis)를 포함하는 컴플렉스 엘. 구이아넨시스(L. guyanensis)를 포함하는 아종 비아니아(Viannia)를 포함한다. 특히 관심있는 플라스모듐 종은 플라스모듐 팔시파럼(Plasmodium falciparum) 및 플라스모듐 비벡스(Plasmodium vavax)이다. 바람직한 구현으로, L3 및/또는 L5 공급원은 리슈마니아 종, 바람직하게는 리슈마니아 메이저(Leishmania major), 리슈마니아 인판텀(Leishmania infantum), 리슈마니아 도노바니(Leishmania donovani), 리슈마니아 멕시카나(Leishmania mexicana), 리슈마니아 차가시(Leishmania chagasi) 및/또는 리슈마니아 브라질리엔지스(Leishmania braziliensis)로부터 획득된다. 보다 바람직하게 L3 공급원은 리슈마니아 종, 바람직하게는 리슈마니아 메이저(Leishmania major), 리슈마니아 인판텀(Leishmania infantum) 및/또는 리슈마니아 멕시카나(Leishmania mexicana)로부터 획득된다. 보다 바람직하게, L5 공급원은 리슈마니아 종, 바람직하게는 리슈마니아 메이저(Leishmania major), 리슈마니아 인판텀(Leishmania infantum), 리슈마니아 브라질리엔지스(Leishmania braziliensis) 및/또는 리슈마니아 멕시카나(Leishmania mexicana)로부터 획득된다. 실시예 2에서, 본 발명자들은 적어도 3개의 구별되는 리슈마니아 종에서 고 보존된 L3 및 L5 상동성(적어도 90%의 동일성, 표 1 참조)의 존재를 입증하였다. 다른 바람직한 구현으로, L3 및/또는 L5 공급원은 플라스모듐 종으로부터 획득된다. 당업자라면 L3 및/또는 L5 공급원이 또한 본 명세서에 명시된 여러 다양한 생물들의 L3 및/또는 L5 공급원을 혼합함으로써 획득될 수 있는 것으로 이해할 것이다. 백신으로의 L3 및/또는 L5 공급원의 사용은 치료 대상자에서 면역 보호 반응을 유도하는 것으로 나타났기 때문에 매력적인 면역원성 특성을 갖는 것으로 본 명세서에서 입증되었다.
용어 "L3 및/또는 L5 공급원(L3 and/or L5 source)"은 "L3 및/또는 L5의 공급원(source of L3 and/or L5)"으로 대체될 수 있다. L3 및/또는 L5 공급원은 바람직하게 L3 및/또는 L5 단백질, L3 및/또는 L5 유래 펩타이드 또는 단백질 프레그먼트 및/또는 L3 및/또는 L5 단백질 또는 유래 펩타이드 또는 단백질 프레그먼트를 코딩하는 핵산을 포함한다. 바람직한 L3 단백질은 SEQ ID NO:1으로 표현된다. 이러한 바람직한 L3 단백질은 리슈마니아 메이저(Leishmania major)로부터 기원하며, 바람직하게 SEQ ID NO:2에 의해 암호화된다. 다른 바람직한 L3 단백질은 SEQ ID NO:48로 표현된다. 이러한 바람직한 L3 단백질은 리슈마니아 인판텀(Leishmania infantum)으로부터 기원하며, 바람직하게 SEQ ID NO:49로 암호화된다. 다른 바람직한 L3 단백질은 SEQ ID NO:50으로 표현된다. 이러한 바람직한 L3 단백질은 리슈마니아 멕시카나(Leishmania mexicana)로부터 기원하여 바람직하게 SEQ ID NO:51로 암호화된다.
바람직한 L5 단백질은 SEQ ID NO:3으로 표현된다. 이러한 바람직한 L5 단백질은 리슈마니아 메이저(Leishmania major)로부터 기원하며, 바람직하게 SEQ ID NO:4에 의해 암호화된다. 다른 바람직한 L5 단백질은 SEQ ID NO:52로 표현된다. 이러한 바람직한 L5 단백질은 리슈마니아 인판텀(Leishmania infantum)으로부터 기원하며, 바람직하게 SEQ ID NO:53에 의해 암호화된다. 다른 바람직한 L5 단백질은 SEQ ID NO:54로 표현된다. 이러한 바람직한 L5 단백질은 리슈마니아 멕시카나(Leishmania mexicana)로부터 기원하며, 바람직하게 SEQ ID NO:55에 의해 암호화된다. 다른 바람직한 L5 단백질은 SEQ ID NO:556으로 표현된다. 이러한 바람직한 L5 단백질은 리슈마니아 브라질리엔지스(Leishmania braziliensis)로부터 기원하며, 바람직하게 SEQ ID NO:65에 의해 암호화된다.
본 출원서 전반에 걸쳐, 특정 뉴클레오타이드 서열 SEQ ID NO를 참조할 경우(예를 들어 SEQ ID NO:2 또는 4 또는 49 또는 51 또는 53 또는 55 또는 65를 취할 경우), 이는 SEQ ID NO:2 또는 4 또는 49 또는 51 또는 53 또는 55 또는 65와 적어도 60% 서열 동일성 또는 유사성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 뉴클레오타이드 서열로 대체될 수 있다.
본 출원서 전반에 걸쳐, 특정 아미노산 서열 SEQ ID NO를 참조할 경우(예를 들어 SEQ ID NO:1 또는 3 또는 48 또는 50 또는 52 또는 54 또는 56을 취할 경우), 이는 SEQ ID NO:1 또는 3 또는 48 또는 50 또는 52 또는 54 또는 56과 적어도 60% 서열 동일성 또는 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 서열로 대체될 수 있다.
따라서, 바람직한 구현으로, L3 공급원은 아미노산 서열 SEQ ID NO:1 또는 48 또는 50과 적어도 60% 서열 동일성 또는 유사성을 가지며, 그리고/또는 SEQ ID NO:2 또는 49 또는 51과 적어도 60% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열로 암호화되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드이다.
따라서, 바람직한 구현으로, L5 공급원은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 3 또는 52 또는 54 또는 56과 적어도 60% 서열 동일성 또는 유사성을 가지며, 그리고/또는 SEQ ID NO:4 또는 53 또는 55 또는 65와 적어도 60% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열로 암호화되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드이다.
따라서, 바람직한 구현으로, L3 공급원은 뉴클레오타이드 서열 SEQ ID NO: 2 또는 49 또는 51과 적어도 60% 서열 동일성 또는 유사성을 가지며, 그리고/또는 SEQ ID NO:1 또는 48 또는 50과 적어도 60% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 암호화하는 뉴클레오타이드를 포함하는 핵산이다.
따라서, 바람직한 구현으로, L5 공급원은 뉴클레오타이드 서열 SEQ ID NO: 4 또는 53 또는 55 또는 65와 적어도 60% 서열 동일성 또는 유사성을 가지며, 그리고/또는 SEQ ID NO:3 또는 52 또는 54 또는 56과 적어도 60% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 핵산이다.
바람직하게, 특정 확인된 아미노산 또는 뉴클레오타이드 서열과 적어도 60% 동일성 또는 유사성을 갖는 상기 아미노산 서열 또는 뉴클레오타이드 서열이 본 발명에 포함되며, 그 암호화된 단백질 또는 폴리펩타이드, 단백질 프레그먼트, 펩타이드가 여전히 적어도 SEQ ID NO:1 또는 3 또는 48 또는 50 또는 52 또는 54 또는 56에 의해 획득가능한 면역 반응을 적어도 일부 정도로 유도할 수 있는 경우에 작용성인 것으로 일컬어진다. 적어도 일부 정도로란, 적어도 50%, 적어도 60%, 70%, 80%, 적어도 90% 또는 100%를 의미한다. 면역 반응 유도는 이하에 정의된다: 화합물이 처리 대상자에서 면역 반응을 유도할 수 있는 작용성이며, 이는 바람직하게 주어진 항원 L3 및/또는 L5에 대해 Th1 면역 반응을 촉진 또는 유발할 수 있으며 그리고/또는 피부나 점막 병소의 발달을 예방하고 그리고/또는 지연할 수 있으며 그리고/또는 피부 및/또는 점막 병소에서 그리고/또는 귀에서 그리고/또는 유출림프절(DLN: draining lymph node)에서 기생충 적재(parasite load)의 현저한 감소를 유도할 수 있으며, 이는 바람직하게 이러한 어느 감염 부위(피부, 점막 부위, 귀)를 유출시킬 뿐만 아니라 간, 비장, 골수, 신장, 뇌 등과 같은 내부 기관에서 유출시키는 것을 의미한다. 본 발명에 포함되는 아미노산 서열은 안정성, 가용성 및 면역원성을 증가시키기 위해 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 그 이상의 치환 및/또는 삽입 및/또는 결실 및/또는 부가 N- 또는 C- 말단 아미노산 또는 화학부를 포함할 수 있다.
본 명세서에 정의된 L3 및/또는 L5 단백질 프레그먼트 또는 L3 및/또는 L5 유래 펩타이드는 바람직하게 해당 L3 및/또는 L5 단백질의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 그 이상의 인접(contiguous) 아미노산을 포함하며, 그리고 본 명세서에 앞서 정의된 바와 같은 면역 반응을 유도할 수 있는 프레그먼트이다. 따라서, 바람직한 구현으로, 본 명세서에 정의된 L3 및/또는 L5 단백질 프레그먼트 또는 L3 및/또는 L5 유래 펩타이드는 바람직하게 SEQ ID NO:1 또는 3 또는 48 또는 50 또는 52 또는 54 또는 56의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 그 이상의 인접 아미노산을 포함하는 프레그먼트이다.
바람직한 구현으로서, 바람직한 L3 단백질 프레그먼트 또는 바람직한 L3-유래 펩타이드는 L3 단백질의 C-말단부의 마지막 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20 인접 아미노산을 포함하거나 이로 구성된다. 보다 바람직하게, 바람직한 L3 단백질 프레그먼트 또는 바람직한 L3-유래 펩타이드는 SEQ ID NO:1 또는 48 또는 50의 마지막 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20 인접 아미노산을 포함하거나 이로 구성된다. 보다 바람직하게, 바람직한 L3 단백질 프레그먼트 또는 바람직한 L3-유래 펩타이드는 SEQ ID NO:1의 아미노산 394-419를 포함하거나 이로 구성된다. 다른 바람직한 구현으로서, 바람직한 L5 단백질 프레그먼트 또는 바람직한 L5-유래 펩타이드는 L5 단백질의 N-말단부의 처음 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20 인접 아미노산을 포함하거나 이로 구성된다. 보다 바람직하게, 바람직한 L5 단백질 프레그먼트 또는 바람직한 L5-유래 펩타이드는 SEQ ID NO:3 또는 52 또는 54 또는 56의 처음 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20 인접 아미노산을 포함하거나 이로 구성된다. 보다 바람직하게, 바람직한 L5 단백질 프레그먼트 또는 바람직한 L5-유래 펩타이드는 SEQ ID NO:3의 아미노산 1-23을 포함하거나 이로 구성된다. 다른 바람직한 구현으로, 바람직한 L5 단백질 프레그먼트 또는 바람직한 L5-유래 펩타이드는 L5 단백질의 C-말단부의 마지막 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6 인접 아미노산을 포함하거나 이로 구성된다. 보다 바람직하게, 바람직한 L5 단백질 프레그먼트 또는 바람직한 L5-유래 펩타이드는 SEQ ID NO:3 또는 52 또는 54 또는 56의 마지막 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6 인접 아미노산을 포함하거나 이로 구성된다. 보다 바람직하게, 바람직한 L5 단백질 프레그먼트 또는 바람직한 L5-유래 펩타이드는 SEQ ID NO:3의 아미노산 322-328을 포함하거나 이로 구성된다. 다른 바람직한 구현으로, L3 및 L5 공급원은 적어도 하나의 L3 단백질의 단백질 프레그먼트 및 적어도 하나의 L5 단백질의 단백질 프레그먼트를 포함하는 단백질을 포함한다. 보다 바람직하게, L3 단백질 프레그먼트 및 L5 단백질 프레그먼트는 함께 융합되어 키메릭 단백질을 형성한다. 따라서, 본 발명은 또한 핵산 또는 이러한 L3 및 L5 공급원을 암호화하는 핵산을 포함한다.
바람직한 구현으로, L3 및/또는 L5 공급원은 적어도 하나의 L3 및/또는 L5 단백질 및/또는 적어도 하나의 L3 및/또는 L5의 단백질 프레그먼트를 포함한다. 보다 바람직한 구현으로, L3 및/또는 L5 공급원은 적어도 두 개의 L3 및/또는 L5 단백질 및/또는 적어도 두 개의 L3 및/또는 L5의 단백질 프레그먼트를 포함한다. 이 구현은 단백질계 공급원, 바람직하게 단백질계 백신에 관한 것이다.
바람직한 구현에서 본 발명에서 확인된 L3 및/또는 L5 공급원은 WO 2009/090175에서 확인된 바와 같은 리보좀 단백질 추출물(RPE)을 포함하는 것이 이해되지 않을 수 있는 것으로 언급된다. RPE는 대상자에게서 존재할 경우 기생충 질병을 일으키는 기생충 세포를 이용하여 하기 단계들, 즉
a. 기생충 세포를 용해 버퍼(lysis buffer)와 혼합하는 단계,
b. 획득된 혼합물을 원심분리하여 세포질 추출물을 획득하는 단계,
c. 획득된 세포질 추출물로부터 RPE를 제조하는 단계
를 수행함으로써 획득가능하다.
따라서, 바람직한 구현으로, L3 및/또는 L5 공급원은 상기 정의한 바와 같은 RPE는 아니다.
다른 바람직한 구현으로, L3 및/또는 L5 공급원은 L3 및/또는 L5를 암호화하는 적어도 하나의 핵산 및/또는 L3 및/또는 L5의 단백질 프레그먼트를 암호화하는 적어도 하나의 핵산을 포함한다. 보다 바람직한 구현으로, L3 및/또는 L5의 공급원은 L3 및/또는 L5 단백질을 암호화하는 적어도 두 개의 핵산 및/또는 L3 및/또는 L5의 단백질 프레그먼트를 암호화하는 적어도 두 개의 핵산을 포함한다. 이 구현은 핵산계 공급원, 바람직하게 핵산계 백신에 관한 것이다.
L3 및/또는 L5의 공급원은 단백질, 그 단백질의 소화물 및/또는 이의 프레그먼트일 수 있으며, 이는 정제된 형태로 존재하거나 바람직하게 박테리아 용해물, 이스트 용해물, 균류 용해물, 초음파분해물 또는 정착물(fixate)과 같은 생물학적 기원의 크루드(crude) 조성물 내에 포함될 수 있다. 변형적으로, L3 및/또는 L5 공급원은 화학적으로 합성되거나 시험관 내에서 효소학적으로 생성될 수 있다. 또한, L3 및/또는 L5 단백질의 공급원 또는 이의 프레그먼트는 상기 L3 및/또는 L5 단백질의 공급원 또는 이의 프레그먼트를 암호화하는 RNA 또는 DNA 주형의 핵산일 수 있다. 상기 RNA 또는 DNA 분자는 '네이키드(naked)' DNA일 수 있으며, 바람직하게 소낭 또는 리포좀에 포함되거나, 또는 벡터에 포함될 수 있다. 상기 벡터는 당해 기술분야에 알려진 어느 (재조합) DNA 또는 RNA 벡터일 수 있으며, 바람직하게, 플라스미드이며; 여기서 잠복(latency) 항원을 암호화하는 유전자가 그 암호화 메신저의 발현 및 번역을 부여하는 조절 서열에 작동적으로 연결된다. 또한, 상기 벡터는 이에 한정하는 것은 아니나, 아데노바이러스, 아데노-연관 바이러스(AAV), 레트로바이러스, 렌티바이러스, 변형 백시니아 앙카라 바이러스(MVA) 또는 포울 폭스 바이러스와 같은 어느 DNA 또는 RNA 바이러스이거나, 또는 선택된 대상자에서 폴리펩타이드의 발현을 부여할 수 있는 어느 다른 바이러스 벡터일 수 있다. DNA 벡터는 에피솜 복제 벡터와 같은 비통합 벡터이거나, 또는 랜덤 통합이나 상동 재조합에 의해 숙주 게놈 내로 통합되는 벡터일 수 있다.
본 발명에 따른 L3 및/또는 L5 단백질, 또는 이의 프레그먼트를 암호화하는 유전자, 선택적으로 바이러스나 플라스미드와 같은 벡터에 내장된 상기 유전자는 대상자의 게놈에 통합될 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현으로, 이러한 숙주는 미생물일 수 있다. 바람직하게 이러한 재조합 미생물은 본 발명에 따른 폴리펩타이드 또는 이의 프레그먼트를 숙주에 운반할 수 있는, 예를 들어, 엠. 터버큘로시스(M. tuberculosis ), 엠. 스메그마티스(M. smegmatis )(Yue. Y. et al,(2007), J. Virol. Meth., 141: 41-48, Cayabiyab Y. et al,(2006), J. Virol., 80: 1645-1652) 또는 엠. 보비스(M. bovis)와 같은 마이코박테리움(Mycobacterium)이며, 그리고 가장 바람직하게 엠. 보비스(M. bovis) 바실러스 칼메트 구에린(BCG) 또는 엠. 스메그마티스(M. smegmatis)이다. 재조합 BCG 및 재조합 방법은 예를 들어, WO 2004/094469에서와 같이 당해 기술분야에 알려져 있다. 이러한 재조합 미생물은 예를 들어, Jacobs 등(1987, Nature, 327(6122):532-5)에서와 같이 라이브 재조합 및/또는 라이브 어테뉴에이티드 백신으로 제조될 수 있다. 또한, 상기 벡터는 이에 한정하는 것은 아니나, 라이브 어테뉴에이티드 및/또는 재조합 시겔라 또는 살모넬라 박테리아와 같은 박테리아 기원의 숙주에 포함될 수 있다.
어느 공지된 보조제가 본 발명에 사용될 수 있다. 여러 적절한 보조제가 당업자에게 알려져 있다. 보조제는 가장 바람직하게 하기 리스트의 보조제들로부터 선택된다: 양이온(항미생물) 펩타이드, 사포닌 및 이에 한정하는 것은 아니나, 폴리(I:C), CpG 모티프, LPS, 리피드 A, 리포펩타이드 Pam3Cys 및 박테리아 플라겔린스과 같은 톨-라이크 리셉터(Toll-like receptor)(TLR) 리간드 또는 이의 일부, 및 화학 변형을 갖는 이들의 유도체. 본 발명에 따른 방법 및 조성물에 사용되기에 바람직한 다른 보조제는 라이브 또는 사멸 BCG의 혼합물, 상기 잠복 항원 또는 이의 일부를 갖는 면역글로블린 복합체, IC31(www.intercell.com; WO03047602), QS21/MPL(US2003095974), DDA/MPL(WO2005004911), DA/TDB(WO2005004911; Holten-Andersen et al, 2004 Infect Immun. 2004 Mar;72(3):1608-17.) 및 가용성 LAG3 (CD223)(www.Immunotep.com; US2002192195)이다. 또한, 다른 바람직한 보조제는 코리네박테리움 파리움(Corynebacterium paryum) 또는 프로피오노박테리움 아크네스(Propionobacterium acnes)의 사용을 포함한다.
특히 바람직한 보조제는 톨-라이크 리셉터를 통해 작용하는 것으로 알려진 것들이다. 선천적인 면역 시스템의 활성화를 가능하게 하는 보조제는 TLR's 1 - 10을 포함하는 톨 라이크 리셉터(TLR's)를 통해 그리고/또는 RIG-1(레티노산-유도성 유전자-1) 단백질을 통해 그리고/또는 엔도텔린 리셉터를 통해 특히 잘 활성화될 수 있다. TLR 리셉터, 및 이의 변형체 및 유도체를 활성화할 수 있는 화합물은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. TLR1은 박테리아 리포프로틴 및 이의 아세틸화 형태에 의해 활성화될 수 있으며, 또한, TLR2는 그람 양성 박테리아 글리코리피드, LPS, LPA, LTA, 핌브리아, 외막 단백질, 박테리아 또는 그 숙주의 열 충격 단백질, 및 마이코박테리아 리포아라비노만난에 의해 활성화될 수 있다. TLR3는 dsRNA, 특히 바이러스 기원의 dsRNA에 의해 활성화되거나, 또는 화학적 화합물 폴리(I:C)에 의해 활성화될 수 있다. TLR4는 그람 음성 LPS, LTA, 숙주 또는 박테리아 기원의 열 충격 단백질, 바이러스 코트 또는 엔벨로프 단백질, 탁솔 또는 이의 유도체, 히알루로난 함유 올리고사카라이드 및 피브로넥틴에 의해 활성화될 수 있다. TLR5는 박테리아 플라겔라 또는 플라겔린으로 활성화될 수 있다. TLR6은 미코박테리아 리포프로틴 및 그룹 B 스트렙토코커스 열 민감성 가용성 인자(GBS-F) 또는 스타필로코커스 모듈린에 의해 활성화될 수 있다. TLR7은 이미다조퀴놀린 및 유도체에 의해 활성화될 수 있다. TLR9는 메틸화되지 않은 CpG DNA 또는 크로마틴 - IgG 복합체에 의해 활성화될 수 있다. 구체적으로, TLR3, TLR4, TLR7 및 TLR9는 바이러스 감염에 대한 선천적인 면역 반응을 중재하는데 중요한 역할을 하며, 이러한 리셉터들을 활성화할 수 있는 화합물이 본 발명에 사용하기에 특히 바람직하다. 특히 바람직한 보조제는 이에 한정하는 것은 아니나, dsRNA, 폴리(I:C), TLR3 및 TLR9 리셉터를 유발하는 메틸화되지 않은 CpG DNA, IC31, TLR9 아고니스트, IMSAVAC, TLR4 아고니스트를 포함하는 합성적으로 생성된 화합물들을 포함한다. 다른 바람직한 구현으로, 보조제는 본 명세서에 앞서 정의한 바와 같은 L3 및/또는 L5 공급원에 물리적으로 연결된다. 보조제 및 동시자극 화합물 또는 작용기를 펩타이드를 포함하는 HLA 클래스 I 및 HLA 클래스 II 에피토프에 물리적으로 연결하는 것은 항원 제시 세포, 특히 수지상 세포의 동시적 자극에 의해 증진된 면역 반응을 제공하며, 이는 항원을 내면화, 대사 및 제시한다. 다른 바람직한 면역 조절 화합물은 T 세포 부착 인히비터, 보다 바람직하게 BQ-788과 같은 엔도텔린 리셉터의 인히비터이다(67). BQ-788은 N-시스-2,6-디메틸피페리디노카보닐-L-감마-메틸루실-D-1-메톡시카보닐트립토파닐-D-노르루신이다. 그러나, BQ-788 또는 변형 BQ-788 화합물의 어느 유도체가 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
다른 보조제는 MPL-SE(Glaxo Smithkline Biologicals, Belgium) 또는 EM005(IDRI America)를 포함한다.
바람직한 구현으로, 보조제는 Th1-촉진 보조제(CpG ODN 모티프를 포함하는 보조제와 같은)이다. Th1-촉진 보조제는 항원과 함께 배양될 경우에 처리된 대상자의 지라세포의 상층액에서 검출되는 바와 같이, 이러한 항원(여기서는 L3 및/또는 L5 공급원)과 함께 사용될 경우에 주어진 항원에 대한 Th1 면역 반응을 촉진하거나 유발할 수 있는 보조제로서 문헌(68)에 정의되어 있다. 대조군으로서, Th1 면역 반응의 촉진 또는 유발은 상기 항원 및 보조제로 처리되지 않은 동일한 대상자의 지라세포 집단에서 평가되거나 동일한 집단을 상기 항원으로만 처리하여 평가된다. Th1 면역 반응의 촉진 또는 유발은 바람직하게 처리된 대상자의 지라세포를 상기 항원과 함께 배양하거나 그리고/또는 항원 특이 IgG2a 면역글로블린의 생성을 유도함으로써 검출되는 IFNγ의 유도에 의해 정의된다. 이러한 사이토카인의 유도의 평가는 바람직하게 실시예에 기재된 바와 같이 지라세포 상에서 ELISA에 의해 수행된다. IgG2a의 유도의 평가는 바람직하게 실시예 1에 기재된 바와 같은 ELISA 또는 웨스턴 블롯에 의해 수행된다. L3 및/또는 L5 공급원 및 보조제을 이용한 지라세포의 자극시 IFNγ 및/또는 IgG2의 유도는 바람직하게 그 보조제가 TH1-촉진 보조제로서 자격이 있음을 의미한다.
변형적으로 또는 상기 주어진 Th1 면역 반응을 유발하거나 촉진하는 제1 정의와 함께, Th1 면역 반응의 유발 또는 촉진은 Th2 면역 반응의 부재(또는 유도의 부재)에 의해 더욱 정의될 수 있다. Th2 면역 반응은 무처리된 지라세포와 비교하여 IL-4, IL-10 유도 및/또는 검출가능한 IgG1 면역글로블린의 생성의 검출가능한 증가로 특성화된다. IL-4 및/또는 IL-10의 유도의 평가는 바람직하게 실시예에 기재된 바와 같이 지라세포 상에서 ELISA에 의해 수행된다. IgG1의 유도의 평가는 바람직하게 실시예 1에 기재된 바와 같이 ELISA 또는 웨스턴 블롯에 의해 수행된다.
변형적으로 또는 상기 주어진 Th1 면역 반응을 유발하거나 촉진하는 제2 정의와 함께, Th1 면역 반응의 유발 또는 촉진은 정해진 항원에 대하여, 이 경우에는 L3 및/또는 L5 공급원에 대하여 IFNγ/IL-10 비율 및/또는 IFNγ/IL-4 비율의 증가 및/또는 IgG1/IgG2a 비율의 감소의 생성에 의해 더욱 정의될 수 있다. 바람직한 구현으로, 2 이상의 어느 비율의 변화(상술한 바와 같은 증가 또는 감소)는 보조제가 TH1 특성을 갖는 것을 나타낸다. 각각의 상기 사이토카인의 유도의 평가는 바람직하게 실시예 1에 기재된 바와 같이 지라세포 상에서 ELISA에 의해 수행된다. 면역글로블린 IgG1 또는 IgG2의 유도의 평가는 바람직하게 실시예 1에 기재된 바와 같이 ELISA 또는 웨스턴 블롯에 의해 수행된다.
바람직한 구현으로, Th1-촉진 보조제는 올리고데옥시뉴클레오타이드이거나, 이를 포함하거나 또는 이로 구성된다. 보다 바람직하게, 올리고데옥시뉴클레오타이드(ODN)는 CpG(여기서 C는 메틸화되지 않은 것임)를 포함하거나 이로 구성된다(CpG ODN). 즉, 3'퓨린-CpG-5'피리미딘을 포함하거나 이로 구성된다. 바람직한 올리고데옥시뉴클레오타이드는 포스포로티오에이트-변형 ODN 서열이거나, 이를 포함하거나 이로 구성된다. 이러한 변형을 갖는 올리고데옥시뉴클레오타이드의 사용은 이에 따라 사용된 올리고데옥시뉴클레오타이드가 비변형된 올리고뉴클레오타이드에 비해 더 안정하기 때문에 유리하며, 따라서 혈류에 들어가면 쉽게 분해되지 않을 것이다. 바람직한 Th1-촉진 보조제는 적어도 하나의 CpG 모티프, 적어도 2개의 CpG 모티프 또는 적어도 3개의 CpG 모티프로 구성되거나 이를 포함한다. 면역자극 ODN의 바람직한 서열(5'에서 3'으로)은 TCAACGTTGA(SEQ ID NO:5) 및 GCTAGCGTTAGCGT(SEQ ID NO:6)이다. 본 명세서에 기재된 상기 서열은 당업자에 의해 명백히 한정되지 않는다. 당업자라면 다른 서열을 디자인할 수 있으며, 본 명세서에 앞서 정의한 바와 같이 이들의 Th1-촉진 특성에 대해 후속적으로 시험할 수 있다. 이러한 확인된 바람직한 보조제 CpG ODN은 실시예에서 이러한 Th1-촉진 보조제를 이용한 LRPE의 동시-접종이 BALB/c 및 C57BL/6 마우스 스트레인 모두에서 엘. 메이저(L. major)를 이용한 챌린지에 대해 보호를 유도하는 것으로 입증되었기 때문에 매우 매력적이다. 두 모델 모두에서, 보호는 IFN-γ의 특이적 생성과 상관성이 있다. BALB/c에서, IL-4 및 IL-10의 생성의 제한이 또한 검출되었다.
본 발명은 1) 예방용, 2) 노출/감염 후 또는 3) 치료/치유 백신으로서 적절한 L3 및/또는 L5 공급원의 사용을 제공한다. 본 발명의 일 이점은 광범위한 범위의 기생충 질병의 치료를 위한 약제, 즉, 종간 특이성을 갖는 약제의 제조를 가능하게 하는 것이다. 다수의 기생충 질병에서, 특정 종에 대해서 마련된 백신은 그 특정 종에 대해서만 작용한다. 이러한 경우에 해당하는 기생충 질병의 일례는 리슈만편모충증이다. 현재, 상기 질병은 약물에 의해 조절되지만, 약물 치료는 질병의 확산을 예방하지 못하며, 다수 경우에는 그다지 효과적이지 못하다. 바람직한 구현으로, 기생충 질병은 리슈마니아 또는 플라스모듐 종에 의해 야기된다. 보다 바람직한 구현으로, 기생충 질병은 L3 및/또는 L5 공급원이 유래되는 종과는 상이한 종에 의해 야기된다. 구체적으로, 실험부(실시예 2 참조)에서 입증된 바와 같이, 여러 리슈마니아 종의 L3 및 L5 상동성은 고 보존적이기 때문에(적어도 90% 동일성, 표 1 참조), 리슈마니아속의 한 종으로부터 야기된 리슈만편모충증은 다른 리슈마니아 종의 L3 및/또는 L5 공급원에 기초한 조성물을 사용하여 치료될 수 있다. 또한, 본 발명자들은 리슈마니아 메이저(Leishmania major) L3 및 L5 단백질이 리슈마니아 메이저(Leishmania major) 또는 리슈마니아 브라질리엔시스(Leishmania braziliensis) 감염에 대해 보호할 수 있음을 실험부(실시예 1 및 3 참조)에서 이미 입증하였다. 일 구현으로, 엘. 메이저(L. major)에 의해 야기된 리슈만편모충증은 엘. 인판텀(L. infantum), 엘. 차가시(L. chagasi), 엘. 아마조넨시스(L. amazonensis) 또는 엘. 브라질리엔시스(L. braziliensis)의 L3 및/또는 L5 공급원을 포함하는 조성물로 성공적으로 치료된다. 다른 구현으로, 엘. 차가시(L. chagasi) 또는 엘. 아마조넨시스(L. amazonensis)에 의해 야기된 리슈만편모충증은 엘. 인판텀(L. infantum)의 L3 및/또는 L5 공급원을 포함하는 조성물로 성공적으로 치료된다. 다른 구현으로, 엘. 메이저(L. major) 또는 엘. 브라질리엔시스(L. braziliensis)에 의해 야기된 리슈만편모충증은 엘. 메이저(L. major)의 L3 및/또는 L5 공급원을 포함하는 조성물로 성공적으로 치료된다. 변형적으로, 말라리아와 같은 다른 기생충 질병은 예를 들어, 엘. 인판텀(L. infantum) 또는 엘. 메이저(L. major) 또는 엘. 멕시카나(L. mexicana) 또는 엘. 브라질리엔시스(L. braziliensis)의 L3 및/또는 L5 공급원에 기초한 것과 같은 다른 종의 L3 및/또는 L5 공급원에 기초한 조성물로 성공적으로 치료될 수 있다.
본 발명의 정황상, 대상자는 인간 또는 동물을 의미한다. 본 발명의 범위 내에 포함되는 동물은 포유류, 바람직하게는 개를 포함한다.
바람직한 구현으로, 본 명세서에 정의된 약제(또는 의약 제조물 또는 약학 조성물 또는 의약)는 감염 및/또는 질병, 보다 바람직하게는 기생충 감염 및/또는 기생충 질병에 대항하는 인간 또는 동물의 면역 시스템의 능력을 증가시키는데 사용된다. 구체적으로, 이는 인간 또는 동물 대상자에게 투여용으로 사용될 수 있다. 본 명세서에 정의된 약제는 바람직하게, 예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내, 근육 내, 동맥 내 또는 병소 내 경로에 의해 주사 또는 인퓨전(infusion)에 의한 것과 같이 비경구 투여된다. 바람직한 투여 방식은 피하 주사이다. 본 발명은 L3 및/또는 L5 공급원의 특정 투여 방식으로 한정되지 않는다. 바람직한 투여 방식은 캡슐 또는 정제를 사용한 경구 투여이다. 변형적으로, L3 및/또는 L5 공급원은 카테터 또는 펌프, 또는 좌제를 통해 국소 투여될 수 있다. 변형적으로, L3 및/또는 L5 공급원은 경피 투여될 수 있다. L3 및/또는 L5 공급원, 또는 L3 및/또는 L5 공급원을 포함하는 조성물의 제형은 의도된 투여 방식 및 (치료) 용도에 따라 달라진다. 약학적 담체는 대상자에게 L3 및/또는 L5 공급원을 운반하기에 적절한 어느 호환성의 무독성 물질일 수 있다. 예를 들어, 멸균수 또는 비활성 고형물 또는 부형제가 담체로 사용될 수 있으며, 일반적으로 약학적으로 허용되는 보조제, 완충제, 분산제 등이 보충된다. 조성물은 예를 들어, L3 및/또는 L5 공급원의 안정화된 서스펜션과 같이 액체로 존재하거나, 또는 L3 및/또는 L5 공급원을 포함하는 조성물, 또는 예를 들어, 분말과 같은 고체 및/또는 건조 형태로 존재할 것이다. 경구 및 직장 투여용으로, L3 및/또는 L5 공급원은 캡슐, 정제, 좌제 및 분말과 같은 고형 투여 형태로 투여되거나, 또는 엘릭시르제, 시럽, 크림, 연고 및 서스펜션과 같은 액체 투여 형태로 투여될 수 있다. 다른 형태는 반-고체 또는 반-액체 형태일 수 있으며, 여기서 L3 및/또는 L5는 패치와 같은 고형 지지체 내에 혹은 그 위에 액체 형태로 존재한다.
약제는 당해 기술분야에 알려진 통상적인 기술에 의해 약학적으로 허용되는 매체 또는 운반 비이클과 함께 혼합될 수 있다. 예를 들어, L3 및/또는 L5 공급원 및 선택적으로 보조제는 인산염 완충 염수(PBS)에 용해될 수 있다. 비경구적으로 투여가능한 조성물을 제조하는 방법은 당해 기술분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences(Ed. AR Gennaro, 20th edition, 2000, Williams & Wilkins, PA, USA)을 포함하는 다양한 문헌에 보다 구체적으로 설명되어 있다. 약제는 바람직하게 치료학적 유효 투여량으로, 즉, 본 명세서에 정의된 바와 같은 감염 및/또는 질병과 대항하는 인간 또는 동물 면역 시스템의 능력을 증가시키는 투여량으로 투여된다. 바람직하게, 본 발명의 약제 제조물의 치료학적 유효 투여량은 본 명세서에 정의된 바와 같이 면역 반응을 이끌어낼 수 있는 것이다. 즉, 치료받는 대상자에서 면역 반응을 이끌어낼 수 있는 경우에 그 투여량은 치료학적 유효한 것이며, 이는 바람직하게, 주어진 항원 L3 및/또는 L5에 대한 Th1 면역 반응을 촉진하거나 유발할 수 있으며, 그리고/또는 피부나 점막 병소의 발달을 예방 및/또는 지연할 수 있으며, 그리고/또는 피부 및/또는 점막 병소 및/또는 귀 및/또는 유출림프절(DLN: draining lymph node)에서 기생충 적재(parasite load)의 현저한 감소를 유도할 수 있으며, 이는 바람직하게 이러한 어느 감염 부위(피부, 점막 부위, 귀)를 유출시킬 뿐만 아니라 간, 비장, 골수, 신장, 뇌 등과 같은 내부 기관에서 유출시키는 것을 의미한다. 피부 병소의 존재의 평가는 실시예 1에 기재된다(도 4: 풋패드 스웰링(footpad swelling) 참조). 기생충 적재의 평가는 실시예에 기재된다(도 4 참조). 본 발명의 약제의 치료 유효 투여량은 바람직하게 피부 병소의 발달을 방지하며, 그리고/또는 바람직하게 귀에서 약 3배의 기생충 적재 감소를 유도하며, 그리고/또는 본 발명의 조성물을 사용한 1차적인 1회 백신접종에 이어 기생충으로 1회의 순차적인 감염 및 약 6주의 대기 시간을 포함하는 소정 기간 후에, DLN에서 대략 이와 유사한 정도의 기생충 적재 감소를 유도할 것이다. 바람직한 구현으로, 본 명세서에 정의된 약제는 백신이다. 보다 바람직한 구현으로, 적어도 12㎍의 L3 및/또는 L5 공급원이 백신에 사용된다. 사용되는 L3 및/또는 L5 공급원의 양은 사용되는 L3 및 L5의 총량을 지칭한다. 보다 바람직한 구현으로, 적어도 12-20㎍의 L3 및/또는 L5 공급원이 면역 반응을 제공하도록 사용되어야 하며, 선택적으로 적어도 50㎍의 보조제와 함께, 바람직하게는 예를 들어 CpG ODN과 같은 Th1-촉진 보조제와 함께 사용된다. 본 명세서에 정의된 백신은 예방 또는 치료 백신일 수 있다. L3 및/또는 L5 공급원 및 선택적으로 보조제, 바람직하게 Th1-촉진 보조제가 용해될 수 있는 부피는 100-500마이크로리터로 달라질 수 있다.
조성물
다른 견지로, L3 및/또는 L5 공급원 및 선택적으로 보조제, 바람직하게 Th1-촉진 보조제를 포함하는 조성물이 제공된다. L3 및/또는 L5 공급원 및 보조제는 본 명세서에서 앞서 정의한 바와 같다. 바람직한 구현으로, 조성물은 L3 및/또는 L5 공급원 및 Th1-촉진 보조제로 구성된다. 바람직한 Th1-촉진 보조제는 CpG ODN이다. 바람직한 조성물은 L3 및/또는 L5 공급원 및 선택적으로 보조제, 바람직하게 PBS에 용해된 Th1-촉진 보조제를 포함하거나, 또는 이로 구성된다. 보다 바람직한 구현으로, L3 및/또는 L5 공급원 및 보조제, 바람직하게 Th1-촉진 보조제가 연속적으로 투여되는 것이 또한 본 발명에 포함된다. 따라서, 두 성분은 모두 대상자에게 투여되는 한 하나의 단일 조성물 내에 물리적으로 존재할 필요는 없다.
이러한 조성물은 약학적으로 허용되는 보조제 및/또는 담체를 더 포함할 수 있다.
이러한 조성물은 바람직하게 의약용으로 사용된다. 상기 의약은 바람직하게 백신이다. 의약, 보조제 및 백신은 본 명세서에서 앞서 광범위하게 정의된 바와 같다. 조성물은 본 명세서에서 앞서 정의된 바와 같이 액체, 고체 또는 반액체 또는 반고체 형태일 수 있다.
바람직한 구현으로, 치료 또는 예방적 처리의 특이성을 향상시키기 위해, 다른 화합물들이 L3 및/또는 L5 공급원과 함께 연속적으로 또는 동시에 사용된다. 예를 들어, 처리 대상자의 면역 반응을 더욱 증진시키는 다른 화합물을 사용하는 것이 유리하다. 보다 바람직하게, 이러한 화합물은 L3 및/또는 L5 공급원과 함께 단일 조성물에 존재하지 않는다. 예를 들어, 상기 화합물은 리슈만편모충증과 같은 기생충 질병(19)을 일으키는 기생충으로부터 얻어진 다른 단백질들의 공급원으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 소정의 단백질의 공급원은 본 명세서에서 앞서 정의된 바와 같은 L3 및/또는 L5의 공급원과 동일한 의미로 제공된다. 본 발명에서, 바람직한 단백질은 H2A, H2B, H3, H4와 같은 히스톤, Li2A(LiP), LiP2b(LiP'), LiPO, L2, L7, L8, L16, S6, L19 및 S4와 같은 다른 리보좀 단백질이다.
바람직한 H2A 단백질은 SEQ ID NO:7로 나타내어진다. H2A를 암호화하는 바람직한 핵산은 SEQ ID NO:8로 나타내어진다. 바람직한 H2B 단백질은 SEQ ID NO:8로 나타내어진다. 바람직한 H2B 단백질은 SEQ ID NO:9로 나타내어진다. H2B를 암호화하는 바람직한 핵산은 SEQ ID NO:10으로 나타내어진다. 바람직한 H3 단백질은 SEQ ID NO:11로 나타내어진다. H3를 암호화하는 바람직한 핵산은 SEQ ID NO:12로 나타내어진다. 바람직한 H4 단백질은 SEQ ID NO:13으로 나타내어진다. H4를 암호화하는 바람직한 핵산은 SEQ ID NO:14로 나타내어진다. LiP2a 단백질로도 칭하여지는 바람직한 Li2A는 SEQ ID NO:15 또는 16으로 나타내어진다. Li2A를 암호화하는 바람직한 핵산은 SEQ ID NO:17로 나타내어진다. SEQ ID NO:17은 게놈 서열이다. 당업자라면 이러한 게놈 서열로부터 바람직한 암호 서열을 유도할 수 있을 것이다. 이러한 바람직한 암호 서열은 SEQ ID NO:15 또는 16으로 나타낸 Li2A 단백질을 암호화하는 mRNA를 암호화하는 핵산에 상응하는, 즉, SEQ ID NO:17의 뉴클레오타이드 791 내지 1111의 핵산 및 뉴클레오타이드 1662 내지 1982의 핵산이다.
바람직한 LiP2b 단백질은 SEQ ID NO:18로 나타내어진다. LiP2b를 암호화하는 바람직한 핵산은 SEQ ID NO:19로 나타내어진다. 바람직한 LiPO 단백질은 SEQ ID NO:20으로 나타내어진다. LiPO를 암호화하는 바람직한 핵산은 SEQ ID NO:21로 나타내어진다.
SEQ ID NO: 8, 10, 12, 14, 19 및 21은 게놈 서열이다. 당업자라면 이러한 게놈 서열로부터 다른 바람직한 암호 서열을 유도할 수 있을 것이다. 이러한 다른 바람직한 암호 서열은 상기 각 단백질을 암호화하는 mRNA를 암호화하는 핵산에 상응하며, 즉, 이러한 핵산 서열은 각각 SEQ ID NO: 68, 69, 70, 71, 72 및 73으로 나타내어진다.
바람직한 L2 단백질은 SEQ ID NO:22로 나타내어진다. L2를 암호화하는 바람직한 핵산은 SEQ ID NO:23으로 나타내어진다. 바람직한 L7 단백질은 SEQ ID NO:24로 나타내어진다. L7을 암호화하는 바람직한 핵산은 SEQ ID NO:25로 나타내어진다. 바람직한 L8 단백질은 SEQ ID NO:26으로 나타내어진다. L8을 암호화하는 바람직한 핵산은 SEQ ID NO:27로 나타내어진다. 바람직한 L16 단백질은 SEQ ID NO:28로 나타내어진다. L16을 암호화하는 바람직한 핵산은 SEQ ID NO:29로 나타내어진다. 바람직한 L19 단백질은 SEQ ID NO:30으로 나타내어진다. L19를 암호화하는 바람직한 핵산은 SEQ ID NO:31로 나타내어진다. 바람직한 S4 단백질은 SEQ ID NO:32로 나타내어진다. S4를 암호화하는 바람직한 핵산은 SEQ ID NO:33으로 나타내어진다. 바람직한 S6 단백질은 SEQ ID NO:34로 나타내어진다. S6을 암호화하는 바람직한 핵산은 SEQ ID NO:35로 나타내어진다. 다른 예는 여러 기생충 항원(63, 65)을 함유하는 폴리-단백질의 사용이다. 폴리-단백질의 예는 EP 1 141 305호에 기재된 단백질 Q이다. 단백질 Q를 암호화하는 핵산 분자는 SEQ ID NO:36으로 나타내어진다. 이에 상응하는 암호화된 단백질 Q는 SEQ ID NO:37로 나타내어진다. 단백질 Q 또는 이의 일부 또는 프레그먼트 또는 단백질 Q의 공급원 또는 단백질 Q의 프레그먼트의 공급원이 L3 및/또는 L5의 공급원과 함께 사용될 수 있다. 폴리-단백질의 다른 예는 Leish-110f이다(69). Leish-110f 또는 이의 일부 또는 프레그먼트 또는 Leish-110f의 공급원 또는 Leish-110의 프레그먼트의 공급원이 L3 및/또는 L5의 공급원과 함께 사용될 수 있다.
다음 단락에서, L3 및/또는 L5 단백질의 공급원과 함께 사용될 수 있는 단백질의 예로서 히스톤 단백질의 공급원이 취하여진다. 상기 정의된 단백질 외에 다른 것들, 바람직하게는 L3 및/또는 L5 이외의 다른 리보좀 단백질에 대해서도 동일하게 적용된다. 바람직한 화합물은 히스톤 단백질 또는 이의 프레그먼트, 또는 상기 히스톤 또는 상기 히스톤 프레그먼트를 암호화하는 핵산 분자를 포함한다. 보다 바람직하게, 히스톤 단백질은 EP 1 687 023호에 기재된 H2A, H2B, H3 및/또는 H4이다. 히스톤 H2A, H2B, H3 및 H4는 잘 보존된 핵 단백질이며, 이의 서열은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다(참고문헌 39 참조). 바람직하게, 상기 히스톤은 진화 계보에서 질병을 야기하는 생물체에 가까운 생물체로부터 획득된다. 따라서, 리슈만편모충증과 같은 기생충 질병의 치료에 사용되는 히스톤의 공급원으로 특히 관심대상인 것은 원생동물이며, 특히 트리파노소마티드과의 멤버, 더욱 특히 트리파노소마티컬 원생동물 리슈마니아의 다른 종이다.
다른 바람직한 화합물은 다른 리보좀 단백질 또는 이의 프레그먼트 또는 상기 단백 또는 이의 프레그먼트를 암호화하는 핵산 분자를 포함한다. 다른 리보좀 단백질의 예는 L19 및 S4를 포함한다.
다른 바람직한 화합물은 WO 2009/090175에 기재된 리보좀 단백질 추출물을 포함한다.
각각의 상기 화합물 또는 이러한 각각의 상기 화합물의 공급원은 L3 및/또는 L5 공급원과 함께 사용될 수 있다. 이러한 복합적 사용은 연속적이거나 동시적이다.
바람직한 구현으로, L3 및/또는 L5 공급원은 S4 및/또는 S6 공급원과 함께 사용된다. 보다 바람직하게, L3, L5, S4 및 S6 공급원이 함께 사용된다. 다른 보다 바람직한 구현으로, L3, L5 및 S4 공급원이 함께 사용된다. 다른 보다 바람직한 구현으로, L3, L5 및 S6 공급원이 함께 사용된다. 본 발명자들은 L3, L5 및 S4의 복합 사용은 L3 또는 L5 또는 S4 단독의 사용에 비해 상승적 보호를 제공하였음을 입증하였다(실시예 5 참조). 본 발명에서, 바람직한 S4 단백질은 SEQ ID NO:32로 나타내어진다. S4를 암호화하는 바람직한 핵산은 SEQ ID NO:33으로 나타내어진다. 바람직한 S6 단백질은 SEQ ID NO:34로 나타내어진다. S6을 암호화하는 바람직한 핵산은 SEQ ID NO:35로 나타내어진다. "S4 및/또는 S6 공급원"에 사용된 용어 "공급원(source)"은 "L3 및/또는 L5 공급원"에 사용된 용어 "공급원"과 동일한 의미를 갖는다.
따라서, 바람직한 구현으로, S4 공급원은 아미노산 서열 SEQ ID NO:32와 적어도 60% 서열 동일성 또는 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, 그리고/또는 SEQ ID NO:33과 적어도 60% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열로 암호화된 폴리펩타이드이다.
따라서, 바람직한 구현으로, S6 공급원은 아미노산 서열 SEQ ID NO:34와 적어도 60% 서열 동일성 또는 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, 그리고/또는 SEQ ID NO:35와 적어도 60% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열로 암호화된 폴리펩타이드이다.
따라서, 바람직한 구현으로, S4 공급원은 아미노산 서열 SEQ ID NO:33와 적어도 60% 서열 동일성 또는 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, 그리고/또는 SEQ ID NO:32와 적어도 60% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열로 암호화된 폴리펩타이드이다.
사용되는 공급원의 타입(단백질계 또는 핵산계)에 따라, 당업자라면 어느 타입의 제형이 적합한지 알 수 있을 것이다. 공급원은 그대로(네이키드 단백질 또는 핵산) 투여될 수 있다. 선택적으로, 핵산계 공급원은 본 명세서에 정의된 바와 같은 핵산 구조물을 사용하여 투여될 수 있다.
S6
공급원
다른 견지로, S6 공급원을 포함하거나 이로 구성되지만, L3 및/또는 L5 및/또는 S4 공급원을 포함하지 않는 S6 공급원 또는 조성물이 제공된다. 본 발명자들은 S6 단독의 사용으로 리슈마니아 감염에 대한 보호를 제공하는 것을 입증하였다(실시예 4 참조).
"S6 공급원"에 사용된 용어 "공급원(source)"은 "L3 및/또는 L5 공급원"에 사용된 용어 "공급원"과 동일한 의미를 갖는다.
또한, L3 및/또는 L5 공급원을 포함하는 본 명세서에 정의된 각 용도 또는 방법 또는 조성물의 타입은 S6 공급원에 대해서도 적용된다.
따라서, 바람직한 구현으로, S6 공급원은 아미노산 서열 SEQ ID NO:34와 적어도 60% 서열 동일성 또는 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, 그리고/또는 SEQ ID NO:35와 적어도 60% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열로 암호화된 폴리펩타이드이다.
따라서, 바람직한 구현으로, S6 공급원은 뉴클레오타이드 서열 SEQ ID NO:35와 적어도 60% 서열 동일성 또는 유사성을 갖는 핵산 서열을 포함하며, 그리고/또는 SEQ ID NO:34와 적어도 60% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 암호화하는 핵산이다.
방법
다른 견지로, 본 발명은 기생충 질병을 예방 및/또는 치료하고 그리고/또는 이의 진행을 지연하고 그리고/또는 본 명세서에 정의된 바와 같이 면역 반응을 이끌어낼 수 있는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료 대상자에서 면역 반응을 이끌어낼 수 있는 경우 치료학적으로 효과가 있으며, 이는 바람직하게, 주어진 항원 L3 및/또는 L5에 대해 그리고/또는 주어진 L3 및/또는 L5 공급원에 대해 Th1 면역 반응을 촉진하거나 유발할 수 있으며 그리고/또는 피부나 점막 병소의 발달을 예방하고 그리고/또는 지연할 수 있으며 그리고/또는 피부 및/또는 점막 병소에서 그리고/또는 귀에서 그리고/또는 유출림프절(DLN: draining lymph node)에서 기생충 적재(parasite load)의 현저한 감소를 유도할 수 있으며, 이는 바람직하게 이러한 어느 감염 부위(피부, 점막 부위, 귀)를 유출시킬 뿐만 아니라 간, 비장, 골수, 신장, 뇌 등과 같은 내부 기관에서 유출시키는 것을 의미한다. 전형적으로, 감염과 질병 사이에 소정의 기간이 존재한다. 이러한 경우에, 백신은 감염의 약리학적 효과에 대항하는 면역 반응을 숙주에서 이끌어냄으로써 질병을 예방 및/또는 치료할 수 있으며 그리고/또는 이의 진행을 지연할 수 있는 약리학적 면역 생성물로서 작용한다. 치료 백신은 감염 또는 질병을 이미 가진 환자에서 보호를 유도하는 점에서 예방 백신과 다르다. 본 발명은 치료 백신 또는 예방 백신을 포함한다. 이러한 방법에서, 선택적으로 S4 및/또는 S6 공급원은 L3 및/또는 L5 공급원과 함께 사용될 수 있다.
용도
다른 견지로, 대상자에서 기생충 질병을 진단하는데 사용되는 L3 및/또는 L5 공급원의 용도가 추가로 제공된다. 기생충 질병, L3 및/또는 L5 공급원 및 대상자는 본 명세서에서 앞서 정의한 바와 같다. 이러한 용도에서, 선택적으로 S4 및/또는 S6 공급원은 L3 및/또는 L5 공급원과 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 일 이점은 광범위한 범위의 기생충 질병을 특이적이면서 초기에 진단할 수 있는 것이다. 이러한 경우에 해당하는 기생충 질병의 일례는 리슈만편모충증이다. 바람직한 구현으로, 기생충 질병은 리슈만편모충증 또는 말라리아이다. 보다 바람직하게, 기생충 질병은 리슈마니아 또는 플라스모듐 종에 의해 야기된다. 다른 바람직한 구현으로, 기생충 질병은 L3 및/또는 L5가 유래되는 종과는 다른 종에 의해 야기된다. 구체적으로, 리슈마니아 속의 한 종에 의해 야기된 리슈만편모충증은 다른 리슈마니아 종의 L3 및/또는 L5 공급원에 기초한 조성물을 사용하여 진단될 수 있다. 일 구현으로, 엘. 메이저(L. major)에 의해 야기된 리슈만편모충증은 엘. 메이저(L. major), 엘. 인판텀(L. infantum), 엘. 브라질리엔시스(L. braziliensis) 또는 엘. 멕시카나(L. mexicana)를 포함하는 조성물을 이용하여 성공적으로 진단된다. 선택적으로, 말라리아와 같은 다른 기생충 질병은 예를 들어, 엘. 인판텀(L. infantum), 엘. 메이저(L. major), 엘. 브라질리엔시스(L. braziliensis) 또는 엘. 멕시카나(L. mexicana)의 L3 및/또는 L5 공급원에 기초한 것과 같은 다른 종의 L3 및/또는 L5 공급원에 기초한 조성물을 이용하여 성공적으로 진단될 수 있다.
이론적으로, 어떠한 대상자도 본 발명을 이용하여 진단될 수 있다. 상기 진단 방법은 대상자에서 필요로 하는 만큼 자주 적용될 수 있다. 바람직하게, 진단 대상자는 상기 기생충 질병을 야기하는 기생충에 감염되거나 감염 위험이 있는 자이다. 상기 기생충으로 감염되거나 감염 위험이 있는 자는 주감염 지역(endemic area)에 거주하거나, 또는 주감염 지역을 방문한 적이 있는 자일 수 있다. 주감염 지역은 알제리에서 사우디아라비아, 케냐, 수단, 에티오피아에 이르는 북아프리카를 포함한다. 이는 또한 남유럽: 지중해 국가들, 스페인, 프랑스, 그리스 등을 포함한다. 이는 또한 중앙 아메리카(모든 국가) 및 남아메리카: 브라질, 베네주엘라, 페루, 볼리비아, 콜롬비아, 아르헨티나의 북부, 파라과이, 우루과이, 중앙 아시아에서 서남 아시아: 인도, 이란, 이라크, 몽골, 네팔, 방글라데쉬를 포함한다.
본 발명의 정황에서, 본 발명에 정의된 용도는 바람직하게 시험관 내(in vitro)이거나 생체 외(ex vivo) 용도이다. 이는 바람직하게, 상기 용도가 상기 대상자의 시료에서 수행되는 것을 의미한다. 바람직한 시료는 혈액, 혈청, 혈장, 타액, 뇌척수액 또는 소변을 포함한다. 보다 바람직하게, 상기 시료는 대상자로부터 얻어진 혈액 또는 혈청이다.
바람직한 구현으로, 진단은 상기 기생충 질병의 증상의 출현 전에 이루어지며, 이는 소위 증상전 진단 또는 무증상 대상자의 진단이라 불린다. 이러한 정황에서, "증상전 진단(pre-symtomatic)"은 바람직하게, 첫 번째 증상의 출현 전의 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 9일, 적어도 10일, 적어도 15일, 적어도 20일, 적어도 25일, 적어도 30일 이상을 의미한다. 리슈만편모충증과 같은 기생충 질병과 관련된 첫 번째 증상 또는 첫 번째 임상 징후는 열, 비장비대증, 간 비대, 림프샘 장애, 결막염, 피부염, 내생발톱(onychogriphosis), 각결막염, 무감정 및 악액질(cachexia)로부터 선택될 수 있다. 이들의 대부분은 신체 외부 검사에 의해 단순 검출될 수 있다. 결막염, 피부염, 내생발톱, 각결막염은 모두 피부 변형의 형태이다.
리슈만편모충증과 관련된 바람직한 첫 번째 증상은 림프성 장애이다. 이는 촉진(palpation)과 같은 신체 외부 검사에 의해 검출될 수 있다.
다른 바람직한 구현으로, 진단은 상기 기생충 질병의 증상의 일부가 출현하기 전에 이루어지며, 이는 소위 소 증상을 갖는(oligosymptomatic) 대상자의 진단이라 불린다. 이러한 정황에서, "소 증상을 갖는(oligosymptomatic)"이란 바람직하게 상기 정의된 바와 같은 증상을 최대 3개 갖는 대상자를 의미한다.
다른 바람직한 구현으로, 진단은 상기 기생충 질병의 모든 증상이 출현하기 전에 이루어지며, 이는 소위 증후성 대상자의 진단이라 불린다. 이러한 정황에서, "증후성(symptomatic)"이란 상기 정의된 바와 같은 피부 변형 형태를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 증상을 적어도 4개 갖는 대상자를 의미한다.
당업자라면 가장 중요한 타입의 진단은 무증상 대상자의 진단임을 이해할 것이다. 왜냐하면, 이는 질병의 추가 확산을 억제하는데 도움을 주며, 무증상 대상자가 만일 이러한 단계에서 진단될 경우에, 보다 효율적으로 도움받을 수 있고 치료될 수 있기 때문이다.
이러한 용도에서, L3 및/또는 L5 및/또는 S4 및/또는 S6 공급원은 다음 단락에서 설명되는 바와 같이 시료에서 항체의 존재를 검출하는데 사용되는 L3 및/또는 L5 및/또는 S4 및/또는 S6 단백질 또는 단백질 프레그먼트일 수 있다.
선택적으로, L3 및/또는 L5 및/또는 S4 및/또는 S6 공급원은 다음 단락에서 설명되는 바와 같이 시료에서 L3 및/또는 L5 및/또는 S4 및/또는 S6 핵산의 존재를 검출하는데 사용되는 핵산일 수 있다.
방법
다른 견지로, 본 발명은 대상자로부터 얻어진 시료에 L3 및/또는 L5 공급원을 인식하는 항체가 존재하는지 검출하는 단계를 포함하는, L3 및/또는 L5 공급원을 이용하여 대상자에서 기생충 질병을 진단하는 방법을 제공한다. 선택적으로, 또한 S4 및/또는 S6 공급원은 L3 및/또는 L5 공급원과 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 바람직한 방법은 바람직하게 시험관 내(in vitro) 또는 생체 외(ex vivo)에서 수행되는 본 발명의 바람직한 용도와 관련된다. 그 정의는 본 명세서에서 앞서 기재된 바와 같다.
바람직한 방법으로, L3 및/또는 L5 공급원이 조성물에 존재한다. 바람직한 구현으로, 다른 화합물이 상기 조성물에 존재한다. 선택적으로, 다른 화합물이 상기 조성물에 존재하지 않는다.
바람직한 구현으로, 상기 방법의 특이성을 향상시키기 위해 다른 화합물이 L3 및/또는 L5 공급원과 연속적으로 또는 동시에 사용된다. 다른 화합물을 사용하는 예에서 이점은 무증상, 소 증상을 갖거나 증후성의 대상자 및 예방접종된 대상자 사이의 구별이 가능하다는 것이다. 보다 바람직하게, 이러한 화합물은 L3 및/또는 L5 공급원과 함께 단일 조성물에 존재하지 않는다. 조성물로 제목이 붙여진 상기 단락에 기재된 각 단백질이 이러한 정황에 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 리슈만편모충증과 같은 기생충 질병(19)을 일으키는 기생충과는 다른 단백질의 공급원으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 주어진 단백질의 공급원은 본 명세서에서 앞서 정의한 바와 같이 L3 및/또는 L5의 공급원과 동일한 의미를 갖는다. 이러한 정황에서 바람직한 단백질은 H2A, H2B, H3, H4와 같은 히스톤, Li2A(LiP), LiP2b(LiP'), LiPO, L2, L7, L8, L16, S6, L19 및 S4와 같은 다른 리보좀 단백질이다. 폴리-단백질의 다른 예는 EP 1 141 305호에 기재된 바와 같은 단백질 Q이다. 단백질 Q 또는 이의 일부 또는 프레그먼트 또는 단백질 Q의 공급원 또는 단백질 Q의 프레그먼트의 공급원이 L3 및/또는 L5의 공급원과 함께 사용될 수 있다. 바람직한 항원은 히스톤 단백질 또는 이의 프레그먼트 또는 상기 히스톤을 암호화하는 핵산 분자를 포함한다. 보다 바람직하게, 히스톤 단백질은 EP 1 687 023호에 기재된 바와 같이 H2A, H2B, H3 및/또는 H4이다. 히스톤 H2A, H2B, H3 및 H4는 잘 보존된 핵 단백질이며, 이들의 서열은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다(참고문헌 39 참조). 바람직하게 상기 히스톤은 진화계보에서 상기 질병을 유발하는 생물과 가까운 생물로부터 획득된다. 따라서, 리슈만편모충증과 같은 기생충 질병의 치료에 사용되는 히스톤 공급원으로서 특히 관심있는 생물은 원생동물이며, 특히 트리파노소마티드과의 멤버, 예를 들어 플라스모듐 팔시파럼(Plasmodium falciparum)과 같은 플라스모듐, 보다 구체적으로 트리파노소마티컬 원생동물의 다른 종 리슈마니아이다.
보다 바람직한 진단 방법으로, 기생충 질병은 L3 및/또는 L5 공급원을 인식하는 항체의 검출가능한 양이 존재할 경우, 바람직하게는 단백질 또는 펩타이드 또는 단백질부가 존재할 경우, 그리고/또는 상기 항체의 양 증가가 존재할 경우에 진단된다. 대조군 또는 건강한 대상자에서, 상기 항체는 일반적으로 검출되지 않는다.
상기 항체의 존재의 검출은 ELISA와 같이 당업자에게 알려진 방법을 이용하여 수행된다. 바람직한 검출 방식은 실시예 1에서 설명된다.
L3 및/또는 L5 공급원을 인식하는 항체는 바람직하게, L3 및/또는 L5 공급원에 존재하는 적어도 하나의 화합물을 인식할 수 있는 적어도 하나의 항체가 존재하는 것을 의미한다. 상기 화합물은 L3 및/또는 L5 단백질 또는 L3 및/또는 L5 단백질 프레그먼트 또는 단백질부 또는 펩타이드일 수 있다. S4 및/또는 S6 공급원을 인식하는 항체에 대해서도 동일하게 적용된다.
다른 방법으로, L3 및/또는 L5 핵산 분자는 다른 핵산 분자를 사용하여 검출된다. L3 및/또는 L5 핵산 분자는 바람직하게 상술한 바와 같이 L3 및/또는 L5 분자를 암호화하는 핵산 분자 또는 이의 일부이다. 다른 핵산 분자는 바람직하게 PCR 반응 또는 노던 블롯팅에 의해 L3 및/또는 L5 핵산 분자의 존재를 검출할 수 있도록 디자인된 프라이머이다. S4 및/또는 S6 핵산 분자의 존재를 검출할 수 있는 프라이머에 대해서도 동일하게 적용된다. L3 및/또는 L5 핵산 분자의 존재를 검출하기 위한 바람직한 프라이머는 하기 서열을 포함하거나 이로 구성된다:
PCR에 의해 L3를 특이적으로 검출하기 위한 프라이머 서열
센스, 5'-AACACGAAGGAGGGCAAGGTC-3'(LmL3 서열의 뉴클레오타이드 418 내지 438)(SEQ ID NO:38)
안티센스 5'-CTTCTTCGCGGCCTTTGCCTTG-3'(LmL3 서열의 뉴클레오타이드 1242 내지 1263d에 대해 반대되면서 상보적인 서열)(SEQ ID NO:39)
PCR에 의해 L5를 특이적으로 검출하기 위한 프라이머 서열
센스, 5'-TGCACGCTGGCAAATTGGGTAC-3'(LmL5 서열의 뉴클레오타이드 10 내지 31)(SEQ ID NO:40)
안티센스 5'-CTT CTT CGT GCG CAC AGC AG-3'(LmL5 서열의 뉴클레오타이드 464 내지 483에 대해 반대되면서 상보적인 서열)(SEQ ID NO:41)
노던 블롯에 의해 L3를 특이적으로 검출하기 위한 프라이머 서열
5'-CTTCTTCGCGGCCTTTGCCTTG-3'(LmL3 서열의 뉴클레오타이드 1242 내지 1263에 대해 반대되면서 상보적인 서열)(SEQ ID NO:42)
노던 블롯에 의해 L5를 특이적으로 검출하기 위한 프라이머 서열
5'-CTT CTT CGT GCG CAC AGC AG-3'(LmL5 서열의 뉴클레오타이드 464 내지 483에 반대되면서 상보적인 서열)(SEQ ID NO:43). L3 및/또는 L5 핵산 분자의 발현 수준의 검출 또는 증가는 바람직하게 대조군 대상자에서 상기 핵산 분자의 발현 수준과 비교하여 상기 핵산 분자의 발현 수준의 검출가능한 변화인 것으로 정의된다. 일반적으로, 대조군 대상자는 이러한 L3 및/또는 L5 핵산 분자를 포함하지 않을 것이다. 바람직하게, L3 및/또는 L5 핵산 분자의 발현 수준의 증가는 PCR을 이용한 뉴클레오타이드의 적어도 5%의 발현 수준 증가를 의미한다.
분석
다른 견지로, 대상자에서 기생충 질병을 진단하는 분석 장치가 제공되며, 여기서 상기 분석 장치는 L3 및/또는 L5 공급원을 포함한다. 선택적으로, 이러한 분석 장치에 S4 및/또는 S6 공급원이 L3 및/또는 L5 공급원과 함께 존재할 수 있다. 상기 공급원을 특이적으로 인식하는 항체의 존재는 당해 기술분야의 숙련자에게 알려진 어느 표준 방법에 의해 검출될 수 있다(참조 예. Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988, 본 명세서에 참조로 편입됨). 적절한 방법은 친화 크로마토그래피 동시-전기영동(affinity chromatography co-electrophoresis, ACE) 분석 및 효소결합 면역 흡착 분석(Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay, ELISA)을 포함한다. 바람직하게, 상기 분석 방법은 ELISA를 포함한다. 여러 분석 방법들이 하기에 보다 광범위하게 설명된다.
바람직한 구현으로, 분석 방법은 시료로부터 항체에 결합하고 제거하기 위해 고형 지지체 상에 고정된 L3 및/또는 L5 공급원의 사용을 포함한다. 그 다음, 상기 결합된 항체는 항체/L3 및/또는 L5 공급원 복합체에 결합하고 검출가능한 리포터기(reporter group)를 함유하는 검출 시약을 이용하여 검출될 수 있다. 적절한 검출 시약은 항체/L3 및/또는 L5 공급원 복합체에 결합하는 항체 및 리포터기로 표지된 프리 폴리펩타이드를 포함한다(예, 반-경합 분석 방법(a semi-competitive assay)). 선택적으로, 경합 분석 방법이 이용될 수 있으며, 여기서 L3 및/또는 L5 공급원에 결합하는 항체는 리포터기로 표지되며, L3 및/또는 L5 공급원을 시료와 함께 배양한 후 고정된 L3 및/또는 L5 공급원 결합이 가능하다. 표지된 항체가 L3 및/또는 L5 공급원과 결합하는 것을 저해하는 시료의 성분에 대한 정도는 시료와 고정된 L3 및/또는 L5 공급원의 반응성을 나타낸다.
고형 지지체는 당해 기술분야의 숙련자에게 L3 및/또는 L5 공급원이 부착될 수 있는 것으로 알려진 어느 물질일 수 있다. 예를 들어, 지지체는 마이크로타이터 플레이트 내의 테스트 웰 또는 니트로셀룰로즈 또는 다른 적절한 멤브레인일 수 있다. 선택적으로, 지지체는 글래스, 화이버글래스, 라텍스와 같은 비드나 디스크 또는 폴리스티렌이나 폴리비닐클로라이드와 같은 플라스틱 물질일 수 있다. 지지체는 또한 예를 들어, 미국 특허 제 5,359,681호에 기재된 바와 같은 자성 입자 또는 광섬유 센서일 수 있다.
L3 및/또는 L5 공급원은 당해 기술분야에 알려진 다양한 기술을 이용하여 고형 지지체에 결합될 수 있다. 본 발명의 정황에서, 용어 "결합된(bound)"은 흡착과 같은 비공유 결합 및 공유 결합 모두를 칭한다(이는 항원과 지지체 상의 작용기 사이의 직접적 결합일 수 있으며, 또는 가교제에 의한 결합일 수 있음). 마이크로타이터 플레이트 내의 웰 또는 멤브레인에 대한 흡착에 의한 결합이 바람직하다. 이러한 경우에, 흡착은 적절한 버퍼에서 적절한 시간동안 고형 지지체와 L3 및/또는 L5 공급원을 접촉시킴으로써 이루어질 수 있다. 접촉시간은 온도에 따라 달라지나, 전형적으로 1시간 내지 1일이다. 일반적으로, 플라스틱 마이크로타이터의 웰(폴리스티렌 또는 폴리비닐클로라이드와 같은)과 10ng 내지 1g 범위, 바람직하게 100ng 양의 L3 및/또는 L5 공급원을 접촉하는 것이 적절한 양의 L3 및/또는 L5 공급원을 결합시키는데 충분하다. 또한, 여기서 다량의 L3 및/또는 L5 공급원이 주어질 경우, 이는 사용된 L3 및/또는 L5 공급원의 총량을 나타낸다.
L3 및/또는 L5 공급원과 고형 지지체의 공유결합은 일반적으로 지지체 및 히드록실 또는 아미노기와 같은 작용기 모두와 반응하는 이작용성 제제와 상기 지지체를 폴리펩타이드 상에서 일차 반응시킴으로써 이루어질 수 있다. 예를 들어, L3 및/또는 L5 공급원은 벤조퀴논을 사용하여 또는 폴리펩타이드 상의 아민 및 활성 수소와 지지체 상의 알데히드기의 축합에 의해 적절한 폴리머 코팅을 갖는 지지체에 결합될 수 있다(참조 예, Pierce Immunotechnology Catalog and Handbook(1991) at A12-A13).
특정 구현으로, 분석 방법은 효소결합 면역 흡착 분석(Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay, ELISA)이다. 이 분석 방법은 시료 내의 L3 및/또는 L5 공급원에 특이적인 항체들이 고정된 L3 및/또는 L5 공급원에 결합될 수 있도록 지지체, 일반적으로 마이크로타이터 플래이터의 웰 상에 고정된 L3 및/또는 L5 공급원을 시료와 일차 접촉시킴으로써 수행될 수 있다. 그 다음, 결합되지 않은 시료는 고정된 L3 및/또는 L5 공급원으로부터 제거되며, 고정된 항체-L3 및/또는 L5 공급원 복합체에 결합할 수 있는 검출 시약이 첨가된다. 그 다음, 고형 지지체에 결합된 채로 남아있는 검출 시약의 양은 특정 검출 시약에 적절한 방법을 이용하여 검출된다.
L3 및/또는 L5 공급원이 지지체 상에 고정되면, 지지체 상에 남아있는 단백질 결합부는 전형적으로 차단된다. 소 혈청 알부민(BSA) 또는 Tween 20(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)과 같은 당해 기술분야의 숙련자에게 알려진 어느 적절한 차단제가 이용될 수 있다. 그 다음, 고정된 L3 및/또는 L5 공급원은 시료와 함께 배양되고, 항체(시료에 존재하는 경우)는 상기 공급원에 결합된다. 시료는 PBS(인산염 완충 식염수)와 같은 적절한 희석제로 배양 전에 희석될 수 있다. 일반적으로, 적절한 접촉 시간(즉, 배양 시간)은 시료 내 항체의 존재를 검출하는데 충분한 시간이다. 바람직하게, 접촉 시간은 결합된 항체와 결합되지 않은 항체 사이에서 이의 적어도 95%가 평형을 이루는 결합 수준을 달성하는데 충분하다. 당해 기술분야의 숙련자는 시간 경과에 따라 일어나는 결합 수준을 분석함으로써 평형을 이루는데 필요한 시간을 쉽게 검출할 수 있음을 인식할 것이다. 실온에서, 약 30분의 배양 시간이 일반적으로 충분하다.
그 다음, 결합되지 않은 시료는 0.1% Tween 20을 함유하는 PBS와 같은 적절한 버퍼로 고형 지지체를 세정함으로써 제거될 수 있다. 그 다음, 검출 시약이 고형 지지체에 첨가될 수 있다. 적절한 검출 시약은 고정된 항체-L3 및/또는 L5 공급원 복합체에 결합하고, 당해 기술분야의 숙련자에게 알려진 어느 다양한 수단에 의해 검출될 수 있는 어느 화합물이다. 바람직하게, 검출 시약은 리포터기에 접합된 바인딩제(예를 들어, 단백질 A, 단백질 G, 면역글로블린, 렉틴 또는 프리 항원과 같은)를 포함한다. 바람직한 리포터기는 (서양고추냉이 페록시다아제와 같은) 효소, 기질, 코팩터, 인히비터, 염료, 방사성핵종, 발광기, 형광기 및 바이오틴을 포함한다. 바인딩제와 리포터기의 접합은 당해 기술분야의 숙련자에게 알려진 표준 방법을 이용하여 달성될 수 있다. 또한, 다양한 리포터기에 접합된 일반적인 바인딩제가 다수의 공급처(예, Zymed Laboratories, San Francisco, CA and Pierce, Rockford, IL)로부터 구입가능하다.
그 다음, 검출 시약은 결합된 항체를 검출하기에 충분한 시간동안 고정된 항체 RPE L3 및/또는 L5 공급원과 함께 배양된다. 적절한 시간은 일반적으로 제조자의 지시에 의해 또는 시간 결과에 따라 일어나는 결합 수준을 분석함으로써 결정될 수 있다. 그 다음, 결합되지 않은 검출 시약을 제거하고, 결합된 검출 시약은 리포터기를 이용하여 검출된다.
리포터기를 검출하는데 사용되는 방법은 리포터기의 특성에 따라 달라진다. 방사성기에 대해서, 섬광계수(scintillation counting) 또는 방사성 사진 촬영법이 일반적으로 적절하다. 분광법이 염료, 발광기 및 형광기를 검출하는데 사용될 수 있다. 바이오틴은 다른 리포터기(일반적으로 방사성기나 형광기 또는 효소)와 결합된 아비딘을 사용하여 검출될 수 있다. 효소 리포터기는 일반적으로 기질 첨가 후, 반응 산물의 분광 분석 또는 다른 분석에 의해 검출될 수 있다.
시료에서 리슈만편모충증과 같은 기생충 질병에 특이적인 항체의 유무를 검출하기 위해, 고형 지지체에 결합된 채로 남아있는 리포터기로부터 검출된 신호는 일반적으로 미리 정해진 컷-오프(cut-off) 값에 상응하는 신호와 비교된다. 일 바람직한 구현으로, 컷-오프 값은 바람직하게 고정된 L3 및/또는 L5 공급원이 비감염 대상자의 시료와 함께 배양될 경우에 획득되는 평균 중간 신호이다. 일반적으로, 미리 정해진 컷-오프 값 이상의 3 표준편차인 신호를 발생하는 시료는 양성(즉, L3 및/또는 L5 공급원과 반응적임)인 것으로 간주된다. 선택적인 바람직한 구현으로, 컷-오프 값은 Sackett et al., Clinical Epidemiology: A Basic Science for Clinical Medicine, p.106-7(Little Brown and Co., 1985)의 방법에 따라 수신자 조작 곡선(Receiver Operator Curve)을 사용하여 측정된다. 간략히, 이 구현에서, 컷-오프 값은 진단 시험 결과에 대한 각 가능한 컷-오프 값에 상응하는 트루 포지티브 레이트(true positive rates)(즉, 민감도) 및 위양성률(false positive rates)(100%-특이성)의 페어 플롯(a plot of pairs)으로부터 측정될 수 있다.
좌측 상단 코너에 가장 근접한 플롯에서의 컷-오프 값(즉, 가장 넓은 영역을 포함하는 값)은 가장 정확한 컷-오프 값이며, 이 방법에 의해 측정된 컷-오프 값보다 높은 신호를 발생하는 시료는 양성으로 간주될 수 있다. 선택적으로, 상기 컷-오프 값은 위양성률을 최소화하기 위해 플롯을 따라 좌측으로 또는 위음성률을 최소화하기 위해 우측으로 이동될 수 있다.
관련 구현으로, 분석은 플로우-스루(flow-through) 또는 스트립 시험 형식으로 수행되며, 여기서 L3 및/또는 L5 공급원은 니트로셀룰로즈와 같은 멤브레인 상에 고정된다. 플로우-스루 시험에서, 시료 내의 항체는 시료가 멤브레인을 통해 통과함에 따라 고정된 L3 및/또는 L5 공급원에 결합된다. 그 다음, 검출 시약(예, 단백질 A-콜로이드 골드)은 검출 시약을 함유하는 용액이 멤브레인을 통해 흐름에 따라 항체-L3 및/또는 L5 공급원 복합체에 결합한다. 그 다음, 상술한 바와 같이 결합된 검출 시약의 검출이 수행될 수 있다. 스트립 시험 형식에서, L3 및/또는 L5 공급원이 결합된 멤브레인의 일 단부는 시료를 함유하는 용액에 침지된다. 시료는 검출 시약을 함유하는 부분을 통해 멤브레인을 따라 고정된 폴리펩타이드의 영역으로 이동한다. L3 및/또는 L5 공급원에서 검출 시약의 농도는 시료에서 리슈만편모충증과 같은 기생충 질병을 일으키는 기생충의 항원에 특이적인 항체의 존재를 표시한다. 전형적으로, 그 지점에서 검출 시약의 농도는 시각적으로 판독될 수 있는 라인과 같은 패턴을 형성한다. 이러한 패턴의 존재는 음성적 결과를 표시한다. 일반적으로, 멤브레인 상에 고정된 L3 및/또는 L5 공급원의 양은 시료가 상술한 바와 같은 ELISA에서 양성 신호를 생성하기에 충분할 수 있는 수준의 항체를 함유하는 경우에 시각적으로 식별할 수 있는 패턴을 생성하도록 선택된다. 바람직하게, 멤브레인 상에 고정된 L3 및/또는 L5 공급원의 양은 25-500ng 범위이다. 이러한 시험은 전형적으로 매우 소량(예, 1방울)의 대상자 혈청 또는 혈액으로 수행될 수 있다.
또한, L3 및/또는 L5 공급원에 적용된 상기 분석 장치의 각 구성요소의 설명은, 이러한 분석 장치에 S4 및/또는 S6 공급원이 L3 및/또는 L5 공급원과 함께 사용될 경우에 S4 및/또는 S6 공급원에 대해서도 적용될 수 있다.
어느 대상자 또는 의사도 사무실/집에서 이러한 장치를 이용할 수 있으며, 필요할 때 종종 이러한 장치 또는 측정의 사용을 반복할 수 있다.
일반적으로 추가적인 분자들이 양성 또는 음성 대조구로 측정시 사용된다. 전형적인 양성 대조구는 시험될 시료에 존재하는 것으로 알려진 분자를 인식하는 항체일 수 있다. 전형적인 음성 대조구는 시험될 시료에 존재하지 않는 것으로 알려진 분자를 인식하는 항체일 수 있다.
일반적 정의
본 발명의 정황상, 단백질 또는 단백질 프레그먼트는 아미노산 서열로 나타내어진다.
본 발명의 정황상, 핵산 분자는 단백질 또는 폴리펩타이드 또는 단백질 프레그먼트를 암호화하는 핵산 또는 뉴클레오타이드 서열로 나타내어진다. 핵산 분자는 조절 부위를 포함할 수 있다.
명시된 서열 식별 번호(SEQ ID NO)로 본 명세서에 기재된 각 핵산 분자 또는 단백질 또는 단백질 프레그먼트는 개시된 바와 같은 이러한 특정 서열로 한정되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에 기재된 각 유전자 서열 또는 뉴클레오타이드 서열은 명시된 단백질 또는 폴리펩타이드 또는 단백질 프레그먼트를 암호화하거나 단백질 또는 단백질 프레그먼트 그 자체이다. 본 출원서에서 전반적으로 걸쳐, 특정 뉴클레오타이드 서열 SEQ ID NO(예를 들어, SEQ ID NO:2 또는 4를 취할 경우)가 참조될 경우에, 이는 다음과 같이 대체될 수 있다:
i. (예를 들면) SEQ ID NO:2 또는 4 또는 49 또는 51 또는 53 또는 55 또는 65와 적어도 60% 서열 동일성 또는 유사성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 뉴클레오타이드 서열;
ii. 상보적 스트랜드가 (i)의 서열의 핵산 분자에 하이브리드되는 뉴클레오타이드;
iii. 유전 암호의 퇴화에 기인하여 (iii)의 핵산 분자의 서열과 상이한 뉴클레오타이드 서열;
iv. 뉴클레오타이드 서열 SEQ ID NO:2 또는 4 또는 49 또는 51 또는 53 또는 55 또는 65에 의해 암호화된 아미노산 서열과 적어도 60% 아미노산 동일성 또는 유사성을 갖는 아미노산 서열을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열.
본 출원서에서 전반적으로 걸쳐, 특정 아미노산 서열 SEQ ID NO(예를 들어, SEQ ID NO:1 또는 3 또는 48 또는 50 또는 52 또는 54 또는 56을 취할 경우)가 참조될 경우에, 이는 다음과 같이 대체될 수 있다:
아미노산 서열 SEQ ID NO:1 또는 3 또는 48 또는 50 또는 52 또는 54 또는 56과 적어도 60% 서열 동일성 또는 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드.
주어진 뉴클레오타이드 서열 또는 아미노산 서열과 (적어도 60%) 동일성 또는 유사성 퍼센트로 본 명세서에 기재된 각 뉴클레오타이드 서열 또는 아미노산 서열은, 보다 바람직한 구현으로, 주어진 각 뉴클레오타이드 또는 아미노산 서열과 적어도 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상의 동일성 또는 유사성을 갖는다. 바람직한 구현으로, 서열 동일성 또는 유사성은 본 명세서에 나타낸 서열의 전체 길이와 비교하여 검출된다.
"서열 동일성(sequence identity)"은 서열을 비교하여 검출되는, 둘 이상의 아미노산(폴리펩타이드 또는 단백질) 서열 또는 둘 이상의 핵산(폴리뉴클레오타이드) 서열 사이의 상관성으로 본 명세서에 정의된다. 바람직한 구현으로, 서열 동일성은 주어진 두 개의 SEQ ID NO의 전장에 또는 이의 일부에 기초하여 산출된다. 이이의 일부는 바람직하게 두 모든 SEQ ID NO의 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%를 의미한다. 당해 기술분야에서, "동일성(identity)"은 아미노산 또는 핵산 서열 사이의 서열 상관성 정도를 의미하며, 경우에 따라 이러한 일련의 서열의 사이를 매치시킴으로써 검출된다.
두 아미노산 서열 사이의 "유사성(similarity)"은 한 폴리펩타이드의 아미노산 서열 및 이의 보존 아미노산 치환체를 제2의 폴리펩타이드의 서열과 비교함으로써 검출된다. "동일성(identity)" 및 "유사성(similarity)"은 공지 방법에 의해 쉽게 산출될 수 있으며, 이러한 공지 방법은 이에 한정하는 것은 아니나 하기 참고문헌들을 포함한다: Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ed., Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., Academic Press, New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heine, G., Academic Press, 1987; and Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991; and Carillo, H., and Lipman, D., SIAM J. Applied Math., 48:1073 (1988).
동일성을 검출하는 바람직한 방법은 시험된 서열들 간의 가장 높은 일치도를 갖도록 디자인된다. 동일성 및 유사성을 검출하는 방법은 공개적으로 입수가능한 컴퓨터 프로그램으로 체계화된다. 두 서열 간의 동일성 및 유사성을 검출하는 바람직한 컴퓨터 프로그램 방법은 예를 들어, GCG 프로그램 패키지(Devereux, J., et al., Nucleic Acids Research 12 (1): 387 (1984)), BestFit, BLASTP, BLASTN 및 FASTA(Altschul, S. F. et al., J. Mol. Biol. 215:403-410(1990))를 포함한다. BLAST X 프로그램은 NCBI 및 다른 공급원(BLAST Manual, Altschul, S., et al., NCBI NLM NIH Bethesda, MD 20894; Altschul, S., et al., J. Mol. Biol. 215:403-410(1990))으로부터 공개적으로 입수가능하다. 잘 알려진 스미스 워터맨(Smith Waterman) 알고리즘이 또한 동일성을 검출하는데 사용될 수 있다.
폴리펩타이드 서열 비교를 위한 바람직한 파라미터는 하기를 포함한다: 알고리즘: Needleman 및 Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443-453 (1970); 비교 매트릭스(Comparison matrix): BLOSSUM62(Hentikoff 및 Hentikoff, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89:10915-10919 (1992)); 갭 페널티(Gap Penalty): 12; 및 갭 길이 페널티(Gap Length Penalty): 4. 이러한 파라미터를 이용하는 유용한 프로그램은 "오갭(Ogap)" 프로그램(Genetics Computer Group, Madison, WI)으로 공개적으로 입수가능하다. 상술한 파라미터들은 (이음부(end gap)에 대한 페널티가 없는 것에 따른) 아미노산 비교를 위한 디폴트 파라미터이다.
핵산 비교를 위한 바람직한 파라미터는 하기를 포함한다: 알고리즘: Needleman 및 Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443-453(1970); 비교 매트릭스(Comparison matrix): 매치= +10, 미스매치=0; 갭 페널티(Gap Penalty): 50; 갭 길이 페널티(Gap Length Penalty): 3. 이러한 파라미터를 이용하는 유용한 프로그램은 갭(Gap) 프로그램(Genetics Computer Group, Madison, WI)으로 입수가능하다. 상술한 파라미터들은 핵산 비교를 위한 디폴트 파라미터이다.
선택적으로, 아미노산 유사성 정도의 검출시, 당업자라면 또한 소위 "보존(conservative)" 아미노산 치환을 고려할 것이며, 이는 당업자에게 명확할 것이다. 보존 아미노산 치환은 유사한 측쇄를 갖는 잔기의 호환성을 지칭한다. 예를 들어, 지방족 측쇄를 갖는 아미노산기는 글리신, 알라닌, 발린, 루신 및 이소루신이며, 지방족-히드록실 측쇄를 갖는 아미노산기는 세린 및 트레오닌이며; 아미드-함유 측쇄를 갖는 아미노산기는 아스파라긴 및 글루타민이며; 방향족 측쇄를 갖는 아미노산기는 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판이며; 염기성 측쇄를 갖는 아미노산기는 리신, 아르기닌 및 히스티딘이며; 그리고 황-함유 측쇄를 갖는 아미노산기는 시스테인 및 메티오닌이다. 바람직한 보존 아미노산 치환기는 발린-루신-이소루신, 페닐알라닌-티로신, 리신-아르기닌, 알라닌-발린 및 아스파라긴-글루타민이다. 본 명세서에 기재된 아미노산 서열의 치환 변이체는 기재된 서열에 적어도 하나의 잔기가 제거되고 그 자리에 다른 잔기가 삽입된 것들이다. 바람직하게, 아미노산 변화는 보존적이다. 각각의 자연 발생 아미노산에 대한 바람직한 보존 치환은 다음과 같다: Ala에서 Ser으로; Arg에서 Lys으로; Asn에서 Gln 또는 His로; Asp에서 Glu로; Cys에서 Ser 또는 Ala로; Gln에서 Asn으로; Glu에서 Asp로; Gly에서 Pro로; His에서 Asn 또는 Gln으로; Ile에서 Leu 또는 Val으로; Leu에서 Ile 또는 Val으로; Lys에서 Arg으로; Gln에서 Glu로; Met에서 Leu 또는 Ile로; Phe에서 Met, Leu 또는 Tyr로; Ser에서 Thr로; Thr에서 Ser로; Trp에서 Tyr로; Tyr에서 Trp 또는 Phe로; 그리고 Val에서 Ile 또는 Leu으로.
핵산 구조물
핵산 구조물은 본 명세서에 정의된 바와 같이 단백질 또는 단백질 프레그먼트를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 본 명세서에 정의된 바와 같이 주어진 단백질 또는 단백질 프레그먼트를 암호화하는 핵산 분자를 포함하는 핵산 구조물은 주어진 핵산 분자 및 치료 대상자에서 이에 상응하는 단백질 또는 단백질 프레그먼트의 발현을 보장할 것이다. 보다 바람직한 구현으로, 핵산 구조물은 하나 이상의 핵산 분자를 포함하며, 각 핵산 분자는 주어진 단백질 또는 단백질 프레그먼트를 암호화하는 것이다. 보다 바람직한 구현으로, 핵산 구조물은 2개, 3개, 4개의 핵산 분자를 포함하며, 각 핵산 분자는 주어진 단백질 또는 단백질 프레그먼트를 암호화하는 것이다. 바람직한 구현으로, 핵산 구조물은 발현 카세트를 포함하며, 상기 발현 카세트는 각각의 필요로 하는 핵산 분자를 포함한다. 각 핵산 분자는 존재하는 다른 핵산 분자와 작동적으로 연결된다. 가장 바람직하게, 적절한 프로모터는 대상자에서 핵산 분자의 발현을 보장하도록 발현 카세트와 작동적으로 연결된다.
본 명세서 및 청구범위에서, 동사 "포함하다(to comprise)" 및 이의 활용형은 그 단어에 후속하는 아이템이 포함되나, 특별히 언급되지 않은 아이템들이 배제되는 것은 아닌 것을 의미하는 비제한적인 견지로 사용된다. 또한, 동사 "구성하다(to consist)"는 "필수적으로 구성하다"로 대체될 수 있으며, 이는 본 명세서에 정의된 바와 같은 제품, 측정 장치, 각 방법 또는 사용이 명시적으로 나타낸 것 보다 부가적인 성분(들), 각 부가적인 단계(들)를 포함할 수 있으며, 상기 부가적인 성분(들), 각 단계(들)는 본 발명의 독특한 특성을 변화시키지 않는 것을 의미한다.
또한, 부정관사 "하나의(a 또는 an)"로 성분이 언급되는 것은 그 문맥이 명백히 하나이며, 단지 하나의 성분만이 존재하는 것을 요구하는 것을 제외하고 하나 이상의 성분이 존재할 가능성을 배제하지 않는다. 부정관사 "하나의(a 또는 an)"는 따라서 일반적으로 "적어도 하나(at least one)"를 의미한다.
본 명세서에 인용된 모든 특허 및 참고 문헌은 이의 전체가 본 명세서에 참조로 편입된다.
실시예
실시예
1:
리슈마니아
메이저(
Leishmania
major
)
L3
및
L5
단백질의
클로닝
및 이러한 단백질에 의해 부여되는
리슈마니아
메이저 감염에 대한 보호 효과
재료 및 방법
마우스 스트레인 및 기생충
암컷 BALB/c 마우스(6-8주령)를 Harlan Interfauna Iberica S.A.(Barcelona, Spain)으로부터 구입하였다.
엘. 메이저(L. major)(WHOM/IR/-/173)를 BALB/c 마우스에서 패시지함으로써 의해 독성 상태를 유지하였다. 엘. 메이저 무편모충체를 얻고, 이를 20% 우 태아 혈청(fetal calf serum)이 보충된 Schneider 배지(Gibco, BRL, Grand Island, NY, USA)에서 26℃에서 배양함으로써 전편모충으로 전환시켰다.
CpG
-
ODN
.
포스포로티오에이트-변형(phosphorothioate-modified) CpG-ODN(5'-TCAACGTTGA-3' 및 5'-GCTAGCGTTAGCGT-3')(SEQ ID NO:5, 6)은 Isogen(Netherlands)에 의해 합성되었다.
엘. 메이저 리보좀 단백질 L3 및 L5 를 암호화하는 DNA 서열의 클로닝
엘. 메이저 리보좀 단백질 L3 및 L5를 암호화하는 오픈 리딩 프래임(ORF)은 프로브로서 에스. 세레비지아에(S. cerevisiae) L3 및 L5 단백질 서열을 이용하여 엘. 메이저 게놈 데이타베이스(www.genedb.org/genedb/leish)로부터 획득하였다(56). rLmL3 및 rLmL5 단백질의 발현을 위해, 이의 암호 부위(CR)를 엘. 메이저의 주형 DNA(MHOM/IL/80(Friedlin)를 사용하여 PCR 증폭하였다. 증폭된 DNAs를 pBluescript 플라스미드(Stratagene, La Jolla CA) 내로 클로닝하고, pQE30 발현 벡터(QIAGEN, Hilden, Germany) 내로 클로닝하기 전에 시퀀싱하였다.
LmL3 CR의 클로닝을 위해, 사용된 프라이머는 다음과 같다: 센스, 5'-CGGGATCCATGTCTCACTGCAAGTTCGAG-3'(LmL3 CR(LmjF34.2880)의 포지션 1 내지 20)(SEQ ID NO:44); 안티센스, 5'-AACTGCAGTTACTTCTTCGCGGCCTTTG-3'(LmL3 CR(LmjF34.2880)의 포지션 1241 내지 1260에 대해 반대되면서 상보적인 서열)(SEQ ID NO:45). BamHI 및 PstI 절단 부위(밑줄)가 클로닝 목적으로 포함되었다.
LmL5 CR의 클로닝을 위해, 사용된 프라이머는 다음과 같다: 센스, 5'-CGGGATCCATGTGCACGCTGGCAAATTG-3'(LmL5 CR(LmjF35.1890)의 포지션 1 내지 20)(SEQ ID NO:46); 안티센스, 5'-CCCAAGCTTTTACTTGCCGAGGCGCTCGC-3'(LmL5 CR(LmjF35.1890.319)의 포지션 968 내지 987에 대해 반대되면서 상보적인 서열)(SEQ ID NO:47). BamHI 및 HindIII 절단 부위(밑줄)가 클로닝 목적으로 포함되었다.
단백질 정제.
pQE-LmL3 또는 pQE-LmL5 플라스미드로 형질변형된 에스케리차 콜라이(Escherichia coli)에서 rLmL3 및 rLmL5 단백질을 과발현시키고, Ni-니트릴로트리아세트산(Ni-NTA) 아가로즈 컬럼(Qiagen) 상의 변성 조건하에서 정제하였다. Ni-NTA와의 바인딩 후, 아가로즈 재조합 단백질을 (57)에 기재된 바와 같이 친화 컬럼 상에서 리폴딩하였다. 재조합 단백질을 폴리믹신-아가로즈 컬럼(Sigma, St. Louis, Mo.)을 통해 통과시켰다. 잔류 엔도톡신 함량(<12pg/㎍의 재조합 단백질)을 Quantitative Chromogenic Limulus Amebocyte Assay QCL-1000(BioWhittaker, Walkersville, Md.)에 의해 측정하였다.
예방 접종, 기생충
챌린지
및 기생충 정량화.
두 가지의 독립적인 BALB/c 마우스 그룹(그룹 당 6마리)에 25㎍의 각 CpG-ODN이 혼합된 10㎍의 rLmL3 또는 10㎍의 rLmL5을 우측 발바닥에 피하(s.c.) 접종하였다. 대조군으로서, 두 가지의 추가 마우스 그룹에 25㎍의 각 CpG-ODN 단독 또는 인산염 완충수(PBS)를 접종하였다. 각 그룹은 프라이밍을 위해 사용된 동일한 투여량으로 2주 및 4주 후에 부스팅되었다. 기생충 챌린지는 마지막 접종 후 4주에, 좌측(미처리된) 발바닥에 엘. 메이저(WHOM/IR/-/173)의 5×104 정지기 전편모충을 피하 접종하여 수행되었다. 발바닥 부종은 계량 캘리퍼를 이용하여 측정하고, 좌측 발바닥의 두께에서 우측 발바닥의 두께를 뺌으로써 산출되었다. 기생충의 수는 귀, 유출림프절(DLN) 및 비장에서 (70)에 기재된 바와 같이(70) 한계 희석법에 의해 측정하였다.
리슈마니아
항원 및 마우스
리보좀
단백질.
엘. 메이저 LRP의 제조를 위해, 109 전편모충을 수거하고, 미리 냉각된 PBS에서 2회 세정하고, 1ml NP40 용해 버퍼(10mM Tris HCl, pH 8.0, 150 mM NaCl, 1.5 mM MgCl2 및 0.5% NP40)에 재현탁시키고, 10회 상하로 파이펫팅하였다. 용해 후, 시료를 3,000×g, 4℃에서 2분간, 마이크로원심분리하여 핵을 펠렛화하였다. 상층액을 13,000×g, 4℃에서 15분간, 2회 마이크로원심분리하고, 리보좀을 (57)에 기재된 바와 같이 세포질 상층액으로부터 제조하였다. 간략히, 세포질을 Beckman TL100.3 로터를 이용하여 90,000rpm, 4℃에서 30분간 고속 원심분리하였다. 크루드 리보좀 펠렛을 버퍼 A(20 mM Tris-HCl, pH 7.4, 500 mM AcNH4, 100 mM MgCl2, 5mM b-머캅토엔탄올)에 재현탁시키고, 버퍼 A에서 TL100.3 로터를 이용하여 90,000rpm, 4℃에서 비연속 수크로즈 구배(20/40%)를 통해 원심분리하였다. 세정된 리보좀의 펠렛을 PBS에 용해하고, 완전한 리보좀 RNA 분해가 이루어질 때까지 초음파처리하였다. 마우스 리보좀 단백질 추출물(MRP)을 동일한 절차로 5×107 RAW 264.7 뮤린 마크로파지 세포로부터 제조하였다.
엘. 메이저(가용성 리슈마니아 항원[SLA])의 총 단백질을 (70)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 간략히, 엘. 메이저 전편모충(1010)을 PBS에서 2회 세정하고, 500ml의 PBS에 재현탁시키고, 3회의 동결 및 해동 사이클에 의해 용해하였다. 세포 용해 후, 가용성 항원은 마이크로원심분리기를 이용하여 12,000×g에서 15분간 원심분리에 의해 불용성 분획으로부터 분리하였다. 상층액을 분액하고 -70℃에 저장하였다.
상층액에서
사이토카인의 측정
IFN-γ, IL-10 및 IL-4의 방출은 상업용 ELISA 키트(Diaclone, Besancon, France)를 이용하여 재조합 단백질로 자극된 비장 세포의 상층액에서 측정되었다. 간략히, 3×106 비장 세포를 rLmL3(6㎍ ml-1) 또는 rLmL5(6㎍ ml-1) 또는 배지 단독의 존재하에서 48시간 동안 48-웰 플래이트에 시딩하였다.
마우스 및 개에서 항-
L3
및 항-
L5
항체 반응의 검출
에스뜨레마두라 지역(스페인)에서 리슈마니아 인판텀(Leishmania infantum)으로 자연 감염된 20마리의 임상적으로 징후를 보이는 개로부터 개 혈청 시료를 수집하였다. 감염된 동물들은 에스뜨레마두라 대학교, 수의대학의 기생충학과(카세레스, 스페인)에서 임상학적으로 그리고 분석적으로 평가되었다. 직접 면역형광법에 의해 측정시 모든 혈청은 양성이었으며, 기생충의 무편모충체의 존재는 슬와 및 견갑앞(Prescapular) 림프절에서 직접 관찰에 의해 확인하였다. 대조군 혈청은 기생충학과(에스뜨레마두라 대학교)에서 보유하고 있는 8마리의 건강한 동물로부터 얻었다.
엘. 메이저(WHOM/IR/-/173)의 5×104 정지기 전편모충으로 실험적으로 감염된 12마리의 BALB/c 마우스의 혈청을 감염 후 8주에 수집하였다. 대조군으로서, 이와 동일한 마우스의 혈청을 감염 전에 수집하였다.
스탠다드 ELISA 플래이트를 100㎍의 각 상기 재조합 리보좀 단백질(PBS에 2㎍ ml-1)로 실온에서 밤새 코팅하였다. 개 및 뮤린 혈청 시료를 PBS-Tween 20(0.5%)-카제인(5%)에 1/200 희석으로 분석하였다. 2차 항체 서양고추냉이 퍼옥시다아제-접합 항-개-IgG(1/1000)로서, Nordic Immunological Laboratories(Tilburg, Netherlands)로부터 구입한 항-마우스-IgG1(1/1000) 및 항-마우스-IgG2a(1/500)를 사용하였다. 오르토페닐 디아민 디히드로클로라이드(OPD)(Dako, A/S, Glostrup, Denmark)를 ELISA 어세이를 위한 퍼옥시다아제 기질로 사용하였다. 15분 후, 100㎕의 H2SO4 1M의 첨가로 반응을 정지시키고, 흡광도를 450nm에서 측정하였다.
통계학적 분석
통계학적 분석은 스튜던트 t-검정으로 수행하였다. 차이는 P<0.05인 경우에 유의한 것으로 간주하였다.
결과 및
디스커션
LmL3
및
LmL5
단백질의 확인(동정),
클로닝
및 발현
엘. 메이저 L3 및 L5 암호 부위의 확인을 위해, 프로브로서 에스. 세레비지아에 L3 및 L5 아미노산 서열(각각, YOR063 및 YPL131w)(58)을 사용하여 BLASTP 서치를 수행하였다. 추정(putative) LmL3 및 LmL 5 단백질로서 주석이 붙여진 두 가지의 다른 엔트리(LmjF34.2880 및 LmjF35.1890)가 BLAST 스코어의 의미값으로 구해졌다. 그 데이타베이스 서열 데이타에 근거하여, 클로닝 목적으로 다른 제한 효소 절단 부위를 포함하는, LmL3 및 LmL5 CR을 증폭시키기위해, PCR 프라이머를 디자인하였다. 증폭된 DNAs는 pBluescript에서 서브클로닝하고 시퀀싱하였다. 상기 엘. 메이저 추정 L3 단백질은 47.5kDa의 분자량 및 11.67의 예측 등전점을 갖는 419 아미노산을 갖는다. 엘. 메이저 추정 L5 단백질은 36.6kDa의 분자량 및 10.69의 예측 등전점을 갖는 328 아미노산을 갖는다. 엘. 메이저 L3 및 L5 추정 아미노산 서열과 이의 에스. 세레비지아에 대응부의 비교 결과, 고도의 상동성을 나타내었다: L3 단백질에 대해 57% 일치성, 73.5% 유사성; L5 단백질에 대해 51.2% 일치성, 66.3% 유사성(정렬 참조). 본 명세서에 나타낸 정렬은 리슈마니아 L3 및 L5 단백질이 고도의 유사성을 갖는 일부 도메인을 함유함을 보여준다. 또한, 두 기생충 단백질 모두 이스트 단백질에 비해 더 긴 것으로 관찰된 것에 주목하였으며, 이는 LmL3에 대한 카르복실 말단 및 LmL5에 대한 양 말단에 추가 아미노산 잔기가 존재함을 나타낸다. 보존 단백질과에 속하는 리슈마니아 단백질의 특이한 일차 구조가 면역학적으로 관련이 있는 것으로 여겨지며, 그 이유는 감염 동안 이러한 단백질에 대해 유도된 체액성 및 세포성 반응이 숙주 대응부의 상동성 단백질과의 교차 반응(39, 36, 58) 없이 기생충에 대해 특이적이기 때문이다.
LmL3 및 LmL5 CR을 pQE30 발현 벡터에서 서브클로닝하였다. 추정 재조합 단백질의 아미노산 서열을 정렬에서 파트 C 및 D로 나타내었다. 두 단백질 모두 친화 크로마토그래피 정제를 위해 사용되는 6 히스티딘을 포함하는 태그를 N-말단으로 제시한다. 후속적으로, 두 단백질 모두 이. 콜라이 배양에서 과발현되고 정제되었다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 정제된 rLmL3 및 rLmL5 단백질은 이들의 N-말단 부위 상의 12 아미노산 추가 히스-태그 스트레치의 존재에 따라, 각각 48kDa 및 38kDa의 분명한 분자량을 나타내었다. 쿠마시 블루-염색 SDS-PAGE 겔에서 두 가지 모두의 정제된 재조합 단백질에서 단일 밴드가 관찰되었기 때문에, 순수한 단백질이 입증되었다(도 1).
LmL3
및
LmL5
는
케나인
비세럴
리슈만편모충증
(
CVL
) 혈청 및 엘. 메이저(
MCL
)로 감염된
BALB
/c 마우스의 혈청에 의해 인식된다.
VL에 걸린 개에서 엘. 메이저 L3 및 L5 단백질의 항원성을 측정하기 위해, 20마리의 엘. 인판텀 감염 개의 혈청을 이용한 ELISA 어세이의 항원으로서 재조합 rLmL3 및 rLmL5 단백질을 사용하였다. 대조군으로서, 두 가지의 모든 재조합 단백질에 대한 8마리의 개로부터 얻어진 혈청의 반응성을 측정하였다. CVL 혈청의 75%(15/20)가 rLmL3 단백질(도 2b)을 인식하였으며, 90%(18/20)가 한계값 보다 높은 반응성으로 rLmL5 단백질을 인식하였다(도 2c). rLmL5에 대한 CVL의 반응성(평균=0.61±0.36)이 rLmL3에 대해 관찰된 것(평균=0.28±0.10)보다 높기 때문에, rLmL3와 rLmL5에 대한 흡광도의 스펙트럼은 상이하였다. 두 가지 모든 기생충 단백질이 케나인 내츄럴 리슈만편모충증 도중에 면역 시스템에 노출되어, LmL3 보다 LmL5 단백질이 더욱 우세한 면역원이 된 것으로 결론지을 수 있다. 제한된 수의 혈청이 본 시험에 사용되었음에도 불구하고, 획득된 데이타는 두 가지 모든 기생충 단백질이 CVL의 혈청진단 시험의 개발을 위해 다른 항원과 함께 사용될 수 있음을 나타내는 것으로 간주될 수 있다.
그 다음, 엘. 메이저의 감염에 기인한 피부 리슈만편모충증(MCL)에 걸린 BALB/c 마우스의 혈청을 이용하여 LmL3 및 LmL5 단백질의 항원성을 분석하였다. 이러한 목적으로, 두 가지 모든 재조합 단백질에 대한 IgG1 및 IgG2a 항체의 존재를 ELISA에 의해 분석하였다. 두 단백질 모두 MCL 혈청에 의해 인식되었으며, 이는 대부분의 IgG1 아이소타입에 대해 유도된 항체이다(도 2a). 감염 전에 이와 동일한 마우스에서 이들에 대한 반응성은 관찰되지 않았다(도 2a). IgG1 및 IgG2a 항체의 유도는 각각, Th2-타입 및 Th1-타입 면역 반응의 마커로서 사용되기 때문에(8), 엘. 메이저 감염 도중에 Th2-성 체액성 반응이 BALB/c 마우스에서 이러한 항원에 대해 유도되는 것으로 결론지을 수 있다.
CpG
ODN
의 존재 하에서
rLmL3
및
rLmL5
재조합
리보좀
단백질을 이용한 예방접종은
BALB
/c 마우스에서 이들에 대한
Th1
-타입 반응을 유도한다.
감염된 BALB/c 마우스에서 rLmL3 및 rLmL5 재조합 리보좀 단백질에 대해 Th2 매개 체액성 반응이 유도되기 때문에, Th1 유도 보조제(CpG-ODN)의 존재 하에서 rLmL3 및 rLmL5의 예방접종의 효과를 분석하였다. 6마리의 목적 그룹이 CpG-ODN과 함께 rLmL3 및 rLmL5으로 독립적으로 예방접종되었다. 대조군으로서, 6마리 마우스 그룹이 CpG-ODN 단독으로 그리고 PBS(부형제로서 사용된 버퍼)로 예방접종되었다. 3회 투여 후, 예방접종에 의해 유도된 세포성 반응을 분석하였다. 비장 세포를 취하고, 이에 상응하는 rLmL3 또는 rLmL5 항원의 존재 및 부재 하에서 배양하였다. rLmL3+CpG-ODN으로 예방접종된 마우스로부터 얻어진 비장 세포는 rLmL3 항원으로 작극 후 고 수준의 IFN-감마를 생성하였다(도 3a). 유사한 IFN-감마 수준이 rLmL5 자극 후 rLmL5+CpG-ODN으로 예방접종된 마우스로부터 얻어진 비장 세포의 상층액에서 검출되었다(도 3b). 이와 대조적으로, 상기 보조제 또는 부형제로 예방접종된 마우스로부터 얻어진 비장 세포는 rLmL3 또는 rLmL5 자극에 대하여 저 수준의 IFN-감마를 생성하였다(도 3ab). IL-4 생성에 대하여, 이러한 사이토카인의 매우 낮은 수준이 각각, rLmL3+CpG-ODN(도 3c) 또는 rLmL5+CpG-ODN(도 4d)으로 예방접종된 마우스로부터 얻어진 비장 세포의 rLmL3 또는 rLmL5 자극 후에 검출되었다. 마지막으로, IL-10 특이적 생성은 어떠한 그룹에서도 검출되지 않았다(도 3ef). 따라서, CpG-ODN 보조제는 재조합 항원에 대한 면역 반응을 Th1 반응으로 유도하는 것으로 결론지을 수 있다.
rLmL3
+
CpG
-
ODN
및
rLmL5
+
CpG
-
ODN
을 이용한 예방접종은 엘. 메이저
챌린지에
대하여
BALB
/c 마우스를 보호한다.
두 가지 모든 재조합 단백질의 투여가 민감성 BALB/c 마우스에서 엘. 메이저 감염에 대하여 보호를 유도할 수 있는지 조사하였다. rLmL3 + CpG-ODN 또는 rLmL5 + CpG-ODN 예방접종된 마우스의 발바닥 부종은 PBS 또는 CpG-ODN 대조군의 발바닥 부종에 비해 현저히 낮았다(도 4a). 또한, 약 2-log의 기생충 적재량 감소가 rLmL3 + CpG-ODN 또는 rLmL5 + CpG-ODN 예방접종된 마우스의 유출림프절 세포에서 관찰되었다. 마지막으로, 비장에서 기생충이 검출되지 않았으며, 한편으로 두 가지 모든 대조군의 마우스의 비장에서 기생충이 검출되었다(도 3b). CpG-ODN과 혼합된 재조합 단백질로 나타낸 기생충 LmL3 및 LmL5 단백질로 예방접종된 마우스는 엘. 메이저 감염에 대해 보호되었다. 예방접종된 마우스에서, 피부 병적 이상은 없거나 매우 낮았다. 이러한 마우스에서 기생충의 존재는 슬와 유출림프절에 한정되었다. 관찰된 보호성은 리슈마니아의 뉴클레오좀 히스톤을 암호화하는 플라스미드 DNA 칵테일, DNA 백신으로서 투여된 P0 단백질(54) 및 CpG-ODN과 혼합된 LRP 추출물을 이용한 마우스의 예방접종(19)에 의해 얻어지는 것과 유사하였다. 따라서, 두 리보좀 성분은 이의 예방접종으로 리슈만편모충증에 대해 효과적인 분자 정의 백신(molecular defined vaccines)의 보다 합리적인 개발에 기여할 수 있는 것으로 사료된다.
보호와 관련된 면역학적 파라미터의 분석
보호와 관련된 면역학적 파라미터를 검출하기 위해, SLA, LRP, MRP 및 이에 상응하는 재조합 단백질(L3 및 L5)에 의해 유도된 사이토카인 생성(IFN-γ, IL-4 및 IL-10)을 예방접종된 마우스 그룹 및 대조 마우스 그룹에서 챌린지 후 8주에 분석하였다. L3 및 L5 예방접종된 마우스에서 얻어진 비장 세포는 L3(도 5a) 및 L5(도 6a)에 대해 챌린지 후 8주에서 대조군 마우스에서 얻어진 세포에 비해 보다 많은 SLA, LRP 및 재조합 항원 특이적 IFN-γ을 생성하였다. MRP를 이용한 비장 세포 배양물의 자극이 이러한 사이토카인의 생성을 일으키지 못하였기 때문에(L3에 대해 도 5a 및 L5에 대해 도 6a 참조), IFN-γ 생성은 리슈마니아 리보좀 단백질에 의해 특이적으로 유도된 것으로 발견되었다. 또한, 대조군 마우스(CpG 및 염수)와 비교하여, 보다 낮은 수준의 SLA 및 LRP 특이적 IL-10(L3에 대해 도 5b 및 L5에 대해 도 6b 참조) 및 IL-4(L3에 대해 도 5c 및 L5에 대해 도 6c 참조)가 보호된 마우스에서 얻어진 비장 세포의 상층액에서 발견되었다. 또한, IL-10 및 IL-4의 MRP-특이적 L3 및 L5 의존적 생성은 보호된 마우스에서 매우 낮았다. 따라서, 감염 후, 보호적 표현형(protective phenotype)은 기생충에 의해 유도된 IL-4 및 IL-10 반응을 조절할 수 있는 L3 및 L5 Th1 반응의 유도와 관련된 것으로 결론지을 수 있다.
LmL3 및 LmL5 서열 데이타의 정렬. 리슈마니아 메이저 L3(A) 및 L5(B) 단백질과 이들의 사카로미세스 세레비지아에 오르토로그(orthologues)의 아미노산 서열 정렬. 보존 아미노산은 음영으로 표시하였다. LmL3 및 LmL5의 아미노산의 수를 나타내었다. 엘. 메이저 아미노산 서열은 이의 상응하는 DNA 서열로부터 예측되었다. (C 및 D) 박테리아에서 발현된 재조합 LmL3(rLmL3)(C) 및 LmL5(rLmL5)(D)의 아미노산 서열 또는 예측 아미노산 서열. 이들의 N-말단에 위치한 추가 히스-태그(his-tag) 서열을 볼드체 및 밑줄로 표시하였다. rLmL3 및 rLmL5 단백질의 아미노산의 수를 나타내었다.
실시예
2:
L3
및
L5
상동성의
분석
L3
및
L5
상동성의
정렬
다른 리슈마니아 종 사이의 L3 및 L5 리보좀 단백질의 보존도를 분석하였다. 이러한 목적으로, 엘. 인판텀 및 엘. 멕시카나로부터 얻어진 L3 단백질의 아미노산 서열(SEQ ID NO:48 및 50) 및 엘. 인판텀(클로 JPCM5[MCAN/ES/98/LLM-877]), 엘. 브라질리엔시스(MHOM/BR/75/M2904) 및 엘. 멕시카나(MHOM/GT/2001/U1103)로부터 얻어진 L5 단백질의 아미노산 서열(SEQ ID NO:52, 56 및 54)을 게놈 데이타베이스(www.genedb.org)로부터 인 실리코(in silico) 분석에 의해 구하고, 엘. 메이저 오르토로그의 아미노산 서열(L3에 대해 SEQ ID NO:1 및 L5에 대해 SEQ ID NO:3)(다음 페이지, 파트 A 및 B의 정렬 참조)과 비교하였다. 엘. 메이저 L5 단백질에서 N-말단 연장의 존재를 제외하고, 고 보존도가 다른 종들 사이에서 관찰되었다. 표 1A-B는 각각, L3 및 L5 오르토로그 사이의 동일성 및 유사성 퍼센트를 나타낸다.
리보좀에서
리슈마니아
메이저
L3
및
L5
의 위치
본 시험에 사용된 재조합 LmL3 및 LmL5가 기생충 리보좀에 위치한 단백질에 상응하는 것을 입증하기 위해, 재조합 단백질 및 LRP 추출물을 함유하는 웨스턴 블롯으로 상기 재조합 단백질에 특이적인 항체를 사용하였다. 도 8a는 상기 재조합 단백질로 예방접종된 마우스로부터 얻어진 항-LmL3 항체가 LRP 추출물에서 예측 분자량(47.5kDa)을 갖는 단일 밴드를 인식하였음을 보여준다. 유사한 결과가 L5 단백질에 대해서 관찰되었다(도 8b). 엘. 인판텀 자연 감염된 개에서 정제된 항-LmL5 항체를 사용한 경우에 기존에 기재된 바와 같이(71) rLmL5-세파로즈 4B 컬럼에서 친화 크로마토그래피에 의해 LRP 추출물에서 36.6kDa의 단일 밴드가 관찰되었다. 양성 대조군으로서, 두 가지 모든 경우에서, 이에 상응하는 재조합 단백질이 상기 특이적 항체에 의해 인식되었다.
리슈마니아 L3 및 L5 서열 비교. 엘. 메이저, 엘, 인판텀 및 엘. 멕시카나 L3(A)(SEQ ID NO:1, 48 및 50), 및 엘. 메이저, 엘. 브라질리엔시스, 엘. 인판텀 및 엘. 멕시카나 L5(B)(SEQ ID NO:3, 56, 52 및 54)의 아미노산 서열. 엘. 인판텀(GeneDB identifier LinJ32_V3.3320) 및 엘. 멕시카나(GeneDB identifier LmxM33.2900)의 LmL3 단백질, 추정 L3 단백질 서열 및 엘. 브라질리엔시스(GeneDB identifier LbrM34_V2.1790), 엘. 인판텀(GeneDB identifier LinJ35_V3.1870) 및 엘. 멕시카나(GeneDB identifier LmxM34.1880)의 LmL5 단백질 및 추정 L5 단백질 서여을 ClustalW(DNAstar program)의 디폴트 설정을 이용하여 배열하였다. 아미노산 치환은 음영으로 나타내었다.
실시예
3:
rLmL3
+
CpG
-
ODN
및
rLmL5
+
CpG
-
ODN
을 이용한 예방접종은 엘.
브라질리엔시스
챌린지에
대해
BALB
/c 마우스를 보호한다.
엘. 메이저 재조합 단백질 rLmL3 및 rLmL5를 Th1 유도 보조제(CpG-ODN)와 함께 예방접종하는 경우, 엘. 브라질리엔시스 감염에 의해 야기된 피부 리슈만편모충증의 발달에 미치는 영향을 조사하였다. 5마리 마우스의 시험군에 10㎍의 rLmL3 또는 10㎍의 rLmL5를 50㎍의 CpG-ODN(25㎍의 CpG-1[5'-TCAACGTTGA-3'] + 25㎍의 CpG-2[5'-GCTAGCGTTAGCGT-3'](SEQ ID NO:5 및 6))과 함께 독립적으로 예방접종하였다. 대조군으로서, 5마리 마우스 그룹에 50㎍의 CpG-ODN 단독 또는 PBS(부형제로서 사용된 버퍼)를 예방접종하였다. 마우스들은 귀(왼쪽 귀)의 피부로 접종되었다. 각 그룹은 프라이밍을 위해 사용된 동일한 투여량으로 2주 및 4주 후에 부스팅되었다. 기생충 챌린지는 두 쌍의 루초미아 인터미디아(Lutzomya intermedia) 모래 파리 타액선과 함께 엘. 브라질리엔시스(MHOM/BR/01/BA788)의 105 정지기 전편모충을 오른쪽(미처리된) 귀에 주사하여 수행하였다. 이러한 감염 모델에서, 기생충 챌린지 후, BALB/c 마우스는 감염된 귀에서 차츰 진행되어 최대 약 5주가 걸리는 염증성 병소가 발달한다. 그 후, 병소 크기는 퇴행하고 전체적인 귀에서의 흉터가 감염 후 약 9주에 관찰되었다(72). 기생충 챌린지 후 5주까지 4마리의 마우스 그룹에서 계량 캘리퍼를 이용하여 병소 두께를 측정하여 피부 병소의 발달을 분석하였다. 도 7a에 나타낸 바와 같이, rLmL3 + CpG-ODN 또는 rLmL5 + CpG-ODN으로 예방접종된 마우스의 귀 병소는 PBS 또는 CpG-ODN 대조군에 비해 현저히 낮았다. 또한, 기생충 적재량을 감염된 귀에서 감염 후 5주에 분석하였다. 기생충의 수는 (73)에 기재된 바와 같이 한계 희석법에 의해 측정하였다. 기생충 적재량의 감소는 대조군에 비해 예방접종된 마우스에서 관찰되었다. 두 대조군 모두에 비해 rLmL5 + CpG-ODN 그룹에서 유의한 차이가 있는 것으로 나타났다(P<0.05, T-스튜던트 검정). 더욱이, rLmL5 + CpG-ODN 그룹의 5마리 마우스 중 4마리에서 기생충이 검출되지 않았으며, rLmL3 + CpG-ODN 그룹의 5마리 마우스 중 1마리에서 기생충이 검출되지 않았다(도 7b). 따라서, 재조합 단백질로 표현된 엘. 메이저 L3 및 L5 리보좀 단백질을 CpG-ODN과 함께 예방접종한 마우스는 엘. 브라질리엔시스를 이용한 이종성 챌린지에 대해 보호된 것으로 결론지을 수 있다.
실시예
4:
리슈마니아
메이저 감염에 대하여
리슈마니아
메이저
S6
에 의해 부여된 일부 보호성
5마리 마우스 그룹(그룹 당 n=4)을 SEQ ID NO:5 및 6으로 상기에서 나타낸 바와 같은 CpG ODN의 존재하에서(50㎍), 10㎍의 S6(SEQ ID NO:34), L2(SEQ ID NO:22), L7(SEQ ID NO:24), L8(SEQ ID NO:26) 및 L16(SEQ ID NO:28)으로 독립적으로 예방접종하였다. 대조군으로서, 마우스 그룹을 상기 보조제로 예방접종하고, 다른 그룹은 상기 부형제(PBS-염수)로 예방접종하였다. 3회 접종을 2주 간격으로 투여하였다. 모든 예방접종은 우측 발바닥에서 수행되었다. 마지막 투여 후 1개월에, 마우스들은 좌측 발바닥에 피하 주사된 엘. 메이저의 105 정지기 전편모충으로 감염되었다. 피부 병소의 발달은 챌린지 후 8주까지 발바닥 부종을 측정함으로써 평가되었다(도 9a). 모든 그룹의 마우스들에서 염증 병소가 발달하였으나, S6 + CpG ODN으로 예방접종된 마우스에서 발바닥 부종은 대조군 및 다른 4가지 단백질로 예방접종된 마우스에서 관찰된 것에 비해 현저히 낮았다. 또한, 마우스의 유출림프절(DLN) 및 비장에서 기생충 적재량을 또한 분석하였다. S6 + CpG ODN으로 예방접종된 동물은 각각, 염수 및 CpG ODN 그룹과 비교하여 비장에서 기생충의 수가 2-log 감소한 것으로 나타났다(도 9b). 그러나, S6 + CpG ODN 그룹의 DLN에서 발견된 기생충 적재량은 대조군에서 관찰된 것과 유사하였다.
이러한 시험으로부터, CpG ODN 보조제의 존재하에서 S6 재조합 단백질을 이용한 예방접종은 BALB/c 마우스에서 엘. 메이저 감염에 의한 CL에 대해 일부 보호를 나타내는 면역 상태, 즉, 대조군에 비해 감염 부위에서 염증 병소가 보다 낮으며, 비장에서 기생충 적재량이 보다 낮은 면역 상태를 유도한 것으로 결론지을 수 있다. 다른 한편, 다른 4가지 항원(L5, L7, L8 및 L16)을 이용한 예방접종은 대조군에 비해 CL 진행에 있어 유의한 변화가 일어나지 않았다.
예방접종에 의해 유도된 면역 반응을 분석하기 위해, S6 + CpG ODN으로 예방접종된 마우스에서 유도된 체액성 및 세포성 반응을 상기 보조제 및 백신 희석제로 예방접종된 마우스와 비교하였다. 도 10은 예방접종된 마우스에서 항-S6 특이 IgG2a 및 IgG1 항체가 검출되었기 때문에(도 10a 참조), 백신 제형이 S6 단백질에 대해 Th1/Th2 혼합 반응을 유도하였음을 나타낸다. 또한, 예방접종된 마우스에서 확립된 비장 세포의 S6 시험관 내 자극 후에 IFN감마가 생성되었음에도 불구하고, 검출가능한 IL-4 사이토카인의 존재가 또한 그 배양 상층액에서 관찰되었다(도 10b 참조).
예방접종은 S6 단백질에 대하여 두드러진 Th1 반응을 유도한 것으로 결론지을 수 있을 뿐만 아니라, 상기 단백질에 대하여 Th2 반응의 자극이 다소 관찰되었다(S6-특이 IL-4 및 S6-특이 IgG1 항체의 검출가능한 수준).
실시예
5:
L3
,
L5
및
S4
리슈마니아
메이저 재조합 단백질에 기초한 백신
L3, L5 및 S4 리보좀 단백질에 의해 유도되는 보호를 보다 자세히 분석하기 위해, 새로운 예방접종-감염 실험을 수행하였다. 12그룹의 마우스(그룹 당 n=4)가 분석에 포함되었다. 모든 경우에 마우스들은 우측 발바닥으로 3회(2주 간격) 피하로 예방접종되었다. 하기 그룹이 시험되었다:
■ 백신 부형제: 염수
■ 백신 보조제: CpG-ODN. 투여량 당: 50㎍의 CpG ODN(25㎍ CpG-ODN-1[5'-TCAACGTTGA-3'](SEQ ID NO:5) 및 25㎍의 CpG-ODN-2[5'-GCTAGCGTTAGCGT-3'(SEQ ID NO:6).
■ L3(SEQ ID NO:1). 투여량 당: 10㎍의 재조합 단백질
■ L3 + CpG ODN. 투여량 당: 10㎍의 재조합 단백질 및 50㎍ CpG ODN
■ L5(SEQ ID NO:3). 투여량 당: 10㎍의 재조합 단백질
■ L5 + CpG ODN. 투여량 당: 10㎍의 재조합 단백질 및 50㎍의 CpG ODN
■ S4(SEQ ID NO:32). 투여량 당: 10㎍의 재조합 단백질
■ S4 + CpG ODN. 투여량 당: 10㎍의 재조합 단백질 및 50㎍의 CpG ODN
■ L3 + L5. 투여량 당: 10㎍의 총 재조합 단백질; 5㎍ 각 단백질
■ L3 + L5 + CpG ODN. 투여량 당: 10㎍의 총 재조합 단백질 및 50㎍의 CpG ODN
■ L3 + L5 + S4. 투여량 당: 10㎍의 총 재조합 단백질; 3.3㎍의 각 단백질
■ L3 + L5 + S4 + CpG ODN. 투여량 당. 10㎍의 총 재조합 단백질 및 50㎍ CpG ODN.
간략히, 상기 3가지의 항원들은 CpG ODN의 존재 또는 부재 하에서 시험되었다. 또한, L3+L5와 L3+L5+S4의 조합을 CpG ODN의 존재 또는 부재 하에서 분석하였다. 마지막 투여 후 1개월에, 마우스들은 좌측 발바닥에 피하 주사된 엘. 메이저의 105 정지기 전편모충으로 감염되었다.
피부 병소의 발달은 챌린지 후 6주까지 발바닥 부종을 측정함으로써 평가되었다. 도 11a에, 대조군(염수 및 CpG ODN) 및 보조제 없이 상기 항원으로 예방접종된 5그룹 모두를 나타내었다. 대조군과 보조제의 부재 하에 상기 단백질로 예방접종된 5 마우스 그룹에서 차이가 관찰되지 않았다. 도 11b에, 대조군(염수 및 CpG ODN) 및 보조제와 함께 상기 항원들로 예방접종된 5 마우스 그룹 모두를 나타내었다. 이 경우에, 보조제의 존재 하에서 상기 재조합 단백질로 예방접종된 모든 마우스 그룹들은 S4+CpG ODN 그룹을 제외하고 발바닥 부종의 감소는 나타내었다. L5+CpG ODN, L3+L5+CpG ODN 및 L3+L5+S4+CpG ODN 그룹에서 보다 낮은 염증 병소가 관찰되었다.
감염 후 7주에, 모든 마우스 그룹의 DLN 및 비장에서 기생충 적재량을 분석하였다. 대조군에 속한 마우스와 보조제 없이 상기 리보좀 단백질로 예방접종된 마우스 사이에 통계학적 차이가 발견되지 않았다(도 12a). 다른 한편, 리보좀 단백질 + CpG ODN으로 예방접종된 마우스는 S4 + CpG ODN 그룹을 제외하고 비장에서 기생충 적재량의 현저한 감소를 나타내었다(도 12b). 슬와 림프절에서 기생충 적재와 관련하여, 2개의 리보좀 단백질(L3+L5) 또는 3개의 리보좀 단백질(L3+L5+S4)과 CpG ODN의 조합으로 예방접종된 그룹에서만 현저한 감소가 관찰되었다. 또한, L3+CpG ODN 및 L5+CpG ODN으로 예방접종된 마우스들은 대조군에 비해 낮은 기생충 적재량을 나타내었다. 그러나, 다른 동물들 사이에서 관찰된 고도의 가변성에 기인하여 결과는 통계학적으로 유의하지 않았다. 앞선 시험에서 L3+CpG ODN 및 L5+CpG ODN 및 대조군으로 예방접종된 마우스들 사이에서 통계학적 차이를 발견하였기 때문에, 이러한 시험은 상기 백신이 국소적인 기생충 적재에 미치는 영향을 분석하기 위해 보다 많은 다수의 마우스를 이용하여 반복되어야 한다.
개별적인 항원 또는 다른 항원들의 동시-투여에 기초한 백신의 용도와 관련하여, 이러한 결과는 복합 백신이 개별적인 항원으로 구성된 백신에 비해 보다 우수한 보호 효과를 유도하는 것을 보여준다.
실시예
6: 이미 특성화된 4가지의 보호성
리보좀
항원들(
리슈마니아
메이저의
L3
,
L5
,
S4
및
S6
)을 조합한 재조합 분자의 구성을 위한
클로닝
절차의 디자인
상기 결과에 기초하여, 리슈마니아 메이저 L3(SEQ ID NO:1), L5(SEQ ID NO:3), S4(SEQ ID NO:32) 및 S6(SEQ ID NO:34) 단백질에 기초한 새로운 재조합 생성물을 제조하기로 하였다.
우선, 상기 4 단백질을 암호화하는 DNA 인서트를 진핵 발현 벡터(pcDNA-3; Stratagene)에서 클로닝한다. 포유류 세포에서 리슈마니아 단백질의 발현을 가능하게 하는 이 벡터는 시험 DNA 백신으로 사용될 수 있다.
둘째, 상기 4 항원들의 상이한 조합을 갖는 상이한 키메릭(chimerical) 단백질을 클로닝하기 위한 절차를 디자인하였다(도 13). 그 유전자 키메라는 pBluescrip(분석 플라스미드)에서 일차 클로닝되고, 그 후에 상기 DNA 인서트가 두 개의 상이한 발현 플라스미드에서 클로닝된다:
■ pQE30; 원핵 발현 플라스미드
■ pcDNA3; 진핵 발현 플라스미드
이러한 클로닝 전략은 이. 콜라이(E. coli)에서 발현된 DNA 백신 및 재조합 단백질 모두를 갖도록 하며, 이는 상기 제시된 항원 조합물을 갖는다.
하기 프라이머들이 사용되었다:
LmL3 포워드 5'-CGGGATCCATGTCTCACTGCAAGTTCGAG-3'(SEQ ID NO:57)
리버스 5'-GCGATATCTCCCTTCTTCGCGGCCTTTGCC-3'(SEQ ID NO:58)
LmS4 포워드 5'-GCGATATCGGGATGGCCAAGAAGCACCTCAAG-3'(SEQ ID NO:59)
리버스 5'-CGGAATTCTCCCTTGCGGGCCCTGCGGG-3'(SEQ ID NO:60)
LmS6 포워드 5'-CGGAATTCGGGATGAAGCTCAACATCGCGTAC-3'(SEQ ID NO:61)
리버스 5'-GCGATATCTCCCTTCTTCTGGAATGCTGCCAC-3'(SEQ ID NO:62)
LmL5 포워드 5'-GCGATATCGGGATGTGCACGCTGGCAAATTG-3'(SEQ ID NO:63)
리버스 5'-GGGGTACCGGATCCTTACTTGCCGAGGCGCTCGC-3'(SEQ ID NO:64)
결과적으로 형성되는 키메릭 단백질은 SEQ ID NO:67로 구성된 아미노산 서열로 나타내어진다. 이러한 키메릭 단백질은 SEQ ID NO:66으로 구성된 핵산 분자로 표현되는 핵산으로 암호화된다.
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FOR A PARASITIC DISEASE
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<150> EP 09175929.0
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<150> US 61/261,020
<151> 2009-11-13
<160> 73
<170> KopatentIn 2.0
<210> 1
<211> 419
<212> PRT
<213> Leishmania major
<400> 1
Met Ser His Cys Lys Phe Glu His Pro Arg His Gly His Leu Gly Phe
1 5 10 15
Leu Pro Arg Lys Arg Ser Arg Gln Ile Arg Gly Arg Ala Arg Ala Phe
20 25 30
Pro Lys Asp Asp Ala Thr Gln Lys Pro His Leu Thr Ser Phe Met Val
35 40 45
Phe Lys Ala Gly Met Thr His Ile Val Arg Asp Val Asp Arg Pro Gly
50 55 60
Ser Lys Val Asn Lys Lys Glu Val Val Glu Pro Val Thr Ile Leu Glu
65 70 75 80
Ala Pro Pro Met Val Ile Val Gly Ile Val Gly Tyr Arg Gln Thr Pro
85 90 95
Val Gly Leu Lys Thr Ile Gly Thr Val Trp Ala His His Thr Ser Val
100 105 110
Glu Phe Arg Arg Arg Tyr Tyr Lys Asn Trp Lys Gln Ser Ala Gln Leu
115 120 125
Ala Phe Ser Arg Gln Lys Gln Phe Ala Asn Thr Lys Glu Gly Lys Val
130 135 140
Ala Glu Ala Arg Thr Leu Asn Ala Phe Ala Lys Lys Ala Ser Val Ile
145 150 155 160
Arg Val Ile Ala His Thr Gln Leu Arg Lys Leu Arg Asn His Arg Val
165 170 175
Gly Val Lys Lys Ala His Val Gln Glu Ile Gln Val Asn Gly Gly Ser
180 185 190
Val Ala Ala Lys Ile Ala Leu Ala Lys Ser Leu Leu Glu Lys Glu Val
195 200 205
Arg Val Asp Ser Val Phe Gln Gln Ser Glu Ala Cys Asp Val Cys Ser
210 215 220
Val Thr Lys Gly His Gly Thr Glu Gly Val Val Lys Arg Trp Gly Val
225 230 235 240
Ala Cys Leu Pro Arg Lys Thr His Arg Gly Leu Arg Lys Val Ala Cys
245 250 255
Ile Gly Ala Trp His Pro Ala Arg Val Met Tyr Thr Val Ala Arg Ala
260 265 270
Gly Gln His Gly Tyr His His Arg Thr Gln Leu Asn Lys Lys Ile Tyr
275 280 285
Gln Ile Gly Arg Ser Val Ala Val Glu Pro Asn Gln Ala Thr Thr Thr
290 295 300
Tyr Asp Leu Thr Ala Lys Thr Ile Thr Pro Met Gly Gly Phe Val Gly
305 310 315 320
Tyr Gly Thr Val Arg Asn Asp Tyr Val Met Leu Lys Gly Ser Val Ser
325 330 335
Gly Pro Arg Arg Arg Val Met Thr Leu Arg Arg Pro Met Ala Pro Gln
340 345 350
Thr Ser Arg Gln Leu Lys Glu Lys Ile Val Leu Lys Phe Ile Asp Thr
355 360 365
Ser Ser Lys Ile Gly His Gly Arg Phe Gln Thr Lys Lys Glu Lys Asn
370 375 380
Gln Trp Phe Gly Pro Leu Lys Lys Asp Arg Ile Arg Arg Glu Glu Arg
385 390 395 400
Leu Arg Lys Glu Arg Ala Ala Arg Ala Val Glu Arg Lys Ala Lys Ala
405 410 415
Ala Lys Lys
<210> 2
<211> 1260
<212> DNA
<213> Leishmania major
<400> 2
atgtctcact gcaagttcga gcacccccgc cacggccatc tcggcttcct gccgcgcaag 60
cgctcgcgcc agatccgcgg ccgtgcgcgc gcgttcccca aggacgacgc gacgcagaag 120
ccccacctga cgagcttcat ggtgttcaag gccggtatga cgcacattgt gcgtgatgtc 180
gatcgccctg gatcgaaggt gaacaagaag gaagtggtgg agccggtgac gatcctggag 240
gcgccgccga tggtgattgt cggcattgtg ggctaccgcc aaacgccggt tggcctgaag 300
acgatcggca ccgtgtgggc gcaccacacg agcgtcgagt tccgccgccg ctactacaag 360
aactggaagc agtctgcgca actggccttc tcccgccaga agcagtttgc gaacacgaag 420
gagggcaagg tcgccgaggc gcgcacgctg aacgcgttcg cgaagaaggc gtccgtcatc 480
cgcgtgatcg cgcacacgca gctgcgcaag cttcgcaacc accgcgtggg cgtgaagaag 540
gcgcacgtgc aggagatcca ggtcaacggc ggcagcgttg cggcgaagat cgcgctggcc 600
aagtccctgc tggagaagga ggtgcgcgtc gactccgtgt tccagcagtc cgaggcgtgc 660
gacgtgtgct ccgtcacgaa aggccacggt acggagggcg tggtgaagcg ctggggcgtt 720
gcctgcctgc cacgcaagac gcaccgcggt ctgcgcaagg ttgcgtgcat cggcgcgtgg 780
caccctgccc gcgtcatgta cactgtcgcg cgcgccggtc agcacggtta ccaccaccgc 840
acgcagctga acaagaagat ctaccagatc ggccgctccg ttgctgtgga gccgaaccag 900
gcgacgacga cctacgatct gacagccaag acgatcacgc ccatgggtgg cttcgtcggc 960
tacggtacgg tgcgcaacga ctacgtgatg ctgaagggct ccgtgtctgg cccgcgccgc 1020
cgtgtgatga cgctgcgccg cccgatggcg ccgcagacgt cgcgccagct gaaggagaag 1080
atcgtgctga agttcatcga cacgagctcg aagatcggcc acggccgctt ccagacgaag 1140
aaggagaaga accagtggtt cggcccgctc aagaaggacc gcatccgccg cgaggagcgc 1200
ctgcgcaagg agcgcgctgc ccgcgccgtg gagcgcaagg caaaggccgc gaagaagtaa 1260
1260
<210> 3
<211> 328
<212> PRT
<213> Leishmania major
<400> 3
Met Cys Thr Leu Ala Asn Trp Val Arg Ala Ile Ile Lys Lys His Ser
1 5 10 15
Thr Leu Ala His Thr Leu Glu Met Pro Phe Val Lys Val Val Lys Asn
20 25 30
Lys Ala Tyr Phe Lys Arg Phe Gln Val Lys Tyr Arg Arg Arg Arg Glu
35 40 45
Gly Lys Thr Asp Tyr His Ala Arg Arg Gln Met Val Leu Gln Asp Lys
50 55 60
Thr Lys Phe Gly Ser Pro Lys Tyr Arg Leu Val Val Arg Ile Thr Asn
65 70 75 80
Lys Asp Ile Ile Ala Gln Ile Val Gln Ala Lys Ile Val Gly Asp Glu
85 90 95
Val Val Met Ala Ala Tyr Ala His Glu Leu Pro Ala Phe Gly Ile Glu
100 105 110
His Gly Leu Thr Asn Tyr Ala Ala Ala Tyr Ala Thr Gly Leu Leu Leu
115 120 125
Ala Arg Arg Thr Leu Ala Lys Leu Gly Ile Ala Asp Lys Phe Gln Gly
130 135 140
Ala Lys Glu Ala Asp Gly Ser Tyr Ser Ala Val Arg Thr Lys Lys Asp
145 150 155 160
Asp Glu Gly Asp Asp Glu Glu Arg Phe Pro Phe Lys Ala Ile Leu Asp
165 170 175
Val Gly Leu Ala Arg Thr Thr Thr Gly Ala Arg Val Phe Gly Val Leu
180 185 190
Lys Gly Ala Val Asp Gly Gly Met Ala Val Pro His Arg Pro Asn Arg
195 200 205
Phe Pro Gly Tyr Asn Lys Glu Lys Ser Ser Leu Asp Ala Lys Val His
210 215 220
Arg Asp Arg Ile Phe Gly Lys His Val Ala Asp Tyr Leu Lys Gln Val
225 230 235 240
Lys Glu Glu Ala Ser Ser Asn Pro Asp Glu Lys Cys Val Gln Phe Ser
245 250 255
Lys Tyr Met Ala Ala Lys Val Leu Pro Glu Ser Ile Glu Gly Met Tyr
260 265 270
Lys Lys Ala His Ala Ala Ile Arg Ala Asp Pro Ser Lys Ser Leu Pro
275 280 285
Lys Lys Ala Lys Lys Glu Gly Val Ala His Lys Ser Tyr Lys Thr Lys
290 295 300
Lys Leu Ser Gly Ala Glu Lys Arg Ala Ala Ala Lys Ala Lys Val Ala
305 310 315 320
Ala Ile Arg Glu Arg Leu Gly Lys
325
<210> 4
<211> 987
<212> DNA
<213> Leishmania major
<400> 4
atgtgcacgc tggcaaattg ggtacgcgct atcatcaaga aacactcaac actcgcccac 60
acactcgaga tgccgttcgt caaggtcgtg aagaacaagg cgtacttcaa gcgcttccag 120
gtgaagtacc gccgtcgccg cgagggcaag acggactacc acgcgcgccg gcagatggtg 180
ctgcaggaca agacgaagtt cggctcgccc aagtaccgcc ttgttgtgcg catcacgaac 240
aaggacatca ttgcgcagat cgtgcaggcg aagatcgtcg gcgacgaggt ggtgatggcc 300
gcgtacgcgc acgagctgcc tgcgttcggc attgagcacg gcctgacaaa ctacgctgct 360
gcgtacgcga ctggtctgct gctggcgcgc cgcacgctgg cgaagctggg catcgcggac 420
aagttccagg gcgcgaagga ggcggacggc tcgtactctg ctgtgcgcac gaagaaggac 480
gacgagggcg acgacgagga gcgctttccg ttcaaggcga tcctggacgt cggccttgcg 540
cgcacgacga ccggcgcccg cgtgttcggc gtgctgaagg gcgcggtgga cggcggtatg 600
gctgtgccgc accgccccaa ccgcttcccc ggctacaaca aggagaagag ctcgctggac 660
gcgaaggtgc accgcgaccg catctttggc aagcacgtgg cggactacct gaagcaggtg 720
aaggaggagg cgagctcgaa ccctgacgag aagtgcgtgc agttctcgaa gtacatggcc 780
gcgaaggttt tgccggagag catcgagggc atgtacaaga aggcgcacgc ggcgatccgc 840
gcggacccgt cgaagtcgct gccgaagaag gcgaagaagg agggcgtcgc gcacaagagc 900
tacaagacga agaagctgag cggcgcggag aagagggccg ccgcgaaggc gaaggtcgcg 960
gccatccgcg agcgcctcgg caagtaa 987
<210> 5
<211> 10
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> adjuvant
<400> 5
tcaacgttga 10
<210> 6
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> adjuvant
<400> 6
gctagcgtta gcgt 14
<210> 7
<211> 132
<212> PRT
<213> Leishmania infantum
<400> 7
Met Ala Thr Pro Arg Ser Ala Lys Lys Ala Val Arg Lys Ser Gly Ser
1 5 10 15
Lys Ser Ala Lys Cys Gly Leu Ile Phe Pro Val Gly Arg Val Gly Gly
20 25 30
Met Met Arg Arg Gly Gln Tyr Ala Arg Arg Ile Gly Ala Ser Gly Ala
35 40 45
Val Tyr Leu Ala Ala Val Leu Glu Tyr Leu Thr Ala Glu Leu Leu Glu
50 55 60
Leu Ser Val Lys Ala Ala Ala Gln Ser Gly Lys Lys Arg Cys Arg Leu
65 70 75 80
Asn Pro Arg Thr Val Met Leu Ala Ala Arg His Asp Asp Asp Ile Gly
85 90 95
Thr Leu Leu Lys Asn Val Thr Leu Ser His Ser Gly Val Val Pro Asn
100 105 110
Ile Ser Lys Ala Met Ala Lys Lys Lys Gly Gly Lys Lys Gly Lys Ala
115 120 125
Thr Pro Ser Ala
130
<210> 8
<211> 691
<212> DNA
<213> Leishmania infantum
<400> 8
gcctcatccg tcatccgtca tctttgtgct acagctttac tctcactccc ctccaaccta 60
cccatcgcag ccatggctac tcctcgcagc gccaagaagg ccgtccgcaa gagcggctcc 120
aagtccgcga aatgtggtct gatcttcccg gtgggccgcg tcggcgggat gatgcgccgc 180
ggccagtacg ctcgccgcat cggtgcctct ggcgccgtgt acctggccgc cgtgctggag 240
tacctgacgg cggagctgct ggagctgtcc gtgaaggcgg ccgcgcagag cgggaagaag 300
cggtgccgcc tgaacccgcg caccgtgatg ctggccgcgc gccacgacga cgacatcggc 360
acgcttctga agaacgtgac cttgtctcac agcggcgttg tgccgaacat cagcaaggcg 420
atggcaaaga agaagggcgg caagaagggc aaggcgacac cgagcgcgta agtcctccgg 480
cctgacagcg cacacgcgcc gctgtattgt gcgcgtgcgc gcgggtcccg actggggccg 540
gcgatgaggc gcatcatacc tccatagaga ccctatcttt tgttttatgg cttctcagat 600
gaccacttgg ttcttcctgc ctttgtttgg tttgtttctc tcctcccctc cgccgagggt 660
acgagtcagg gtaggctcgg acaaaaaaaa a 691
<210> 9
<211> 111
<212> PRT
<213> Leishmania infantum
<400> 9
Met Ala Ser Ser Arg Ser Ala Pro Arg Lys Ala Ser His Ala His Lys
1 5 10 15
Ser His Arg Lys Pro Lys Arg Ser Trp Asn Val Tyr Val Gly Arg Ser
20 25 30
Leu Lys Ala Ile Asn Ala Gln Met Ser Met Ser His Arg Thr Met Ser
35 40 45
Ile Val Asn Ser Tyr Val Asn Asp Val Met Glu Arg Ile Cys Met Glu
50 55 60
Ala Ala Ser Ile Val Arg Ala Asn Lys Lys Arg Thr Leu Gly Ala Arg
65 70 75 80
Glu Val Gln Thr Ala Val Arg Ile Val Leu Pro Ala Glu Leu Ala Lys
85 90 95
His Ala Met Ala Glu Gly Thr Lys Ala Val Ser Ser Ala Ser Ala
100 105 110
<210> 10
<211> 894
<212> DNA
<213> Leishmania infantum
<400> 10
ccaagccagc caaatccttc gcactttcac gctgtccctc ctttccaacc aacccacatc 60
accatggcct cttctcgctc tgctccccgc aaggcttccc acgcgcacaa gtcgcaccgc 120
aagccgaagc gctcgtggaa cgtgtacgtg ggccgctcgc tgaaggcgat caacgcccag 180
atgtcgatgt cgcaccgcac gatgagcatc gtgaactcgt acgtgaacga cgtgatggag 240
cgcatctgca tggaggccgc gtcgatcgtt cgcgcgaaca agaagcgcac gttgggtgcg 300
cgcgaggtgc agacggcggt gcgcattgtg ctgccggcgg agctcgcgaa gcacgccatg 360
gctgagggca cgaaggccgt gtcgagcgcg tcggcttgag cggctcagtt agagggtttg 420
tccacgcctc ggccgtgtgt ccggggtgtg gggtaccctc aactcccctc tccccgccta 480
cgccgtgggt tttcatagag atttattgtt tctttttcga ttctctttcc ttgaaggtga 540
tgtctcgtcc tttgctggag tgcgtgccgg gttcgcgggc ggtagaaagc agcggcggag 600
gaggcagcgg cggcgcgaga cggtgaaggg gaggagaggc gggccgaaag cacagatgcg 660
cttctccgtc tctttctccc ttctctgcat tcgccctcgc tgctcctctc tgatgccctc 720
gtacctcgtg gtgcgcgcgt ctcccgctcg ccgtccgcgc cacgctgcac agaggcgtgc 780
acggtttgtc ttctatctca gaacgagtga cacacacgtt ttcttgttcc cccctccccc 840
cttcgtcatc gcttcttcgt tttcgttgtc gtctcgacgc ccaaaaaaaa aaaa 894
<210> 11
<211> 129
<212> PRT
<213> Leishmania infantum
<400> 11
Met Ser Arg Thr Lys Glu Thr Ala Arg Ala Lys Arg Thr Ile Thr Ser
1 5 10 15
Lys Lys Ser Lys Lys Ala Pro Ser Gly Ala Ser Gly Val Lys Arg Ser
20 25 30
His Arg Arg Trp Arg Pro Gly Thr Cys Ala Ile Arg Glu Ile Arg Lys
35 40 45
Phe Gln Lys Ser Thr Ser Leu Leu Ile Gln Cys Ala Pro Phe Gln Arg
50 55 60
Leu Val Arg Gly Val Glu Arg Gln Lys Glu Gly Leu Arg Phe Gln Ser
65 70 75 80
Ser Ala Ile Met Ala Leu Gln Glu Ala Thr Glu Ala Tyr Ile Val Ser
85 90 95
Leu Met Ala Asp Thr Asn Leu Ala Cys Ile His Ala Lys Arg Val Thr
100 105 110
Ile Gln Pro Lys Asp Ile Gln Leu Ala Leu Arg Leu Arg Gly Glu Arg
115 120 125
His
<210> 12
<211> 587
<212> DNA
<213> Leishmania infantum
<400> 12
gtttcactac cgccatccaa ccccctgcca ctcccacccc caccgcacca ccatgtcccg 60
caccaaggag accgcccgcg cgaagcgcac catcacgtcg aagaagagca agaaggcgcc 120
gagcggggcg tccggcgtga agaggtcgca tcgccgctgg cgcccgggca cctgcgcgat 180
ccgcgagatc cgcaagttcc agaagagtac gagcctgctg atccagtgcg cgccgttcca 240
gcgcctggtg cgaggtgtcg agcggcagaa ggagggcctg cgcttccaga gcagcgctat 300
catggcgctg caggaggcga cggaggcgta cattgtgtcg ctgatggcgg acacgaacct 360
cgcctgcatc cacgcgaagc gcgtgacgat ccagccgaag gacatccagc tggcgctgcg 420
cctgcgcggt gagcgccact agggcgggcc cgctctcccc cccctcatag ataccatgtt 480
tttgtttcct ttcttttcgc cttccctaag tcgtgcacgc tgccctgccg cggcagccga 540
gagagtgaga gggtcattga acctctagag cccgccaaaa aaaaaaa 587
<210> 13
<211> 100
<212> PRT
<213> Leishmania infantum
<400> 13
Met Ala Lys Gly Lys Arg Ser Thr Asp Ala Lys Gly Ser Gln Arg Arg
1 5 10 15
Gln Lys Lys Val Leu Arg Asp Asn Ile Arg Gly Ile Thr Arg Gly Cys
20 25 30
Val Arg Arg Met Ala Arg Arg Gly Gly Val Lys Arg Ile Ser Thr Glu
35 40 45
Val Tyr Glu Glu Val Arg Arg Val Leu Lys Ala Tyr Val Glu Asp Ile
50 55 60
Val Arg Cys Ser Thr Ala Tyr Thr Glu Tyr Ala Arg Lys Lys Thr Val
65 70 75 80
Thr Ala Cys Asp Val Val Thr Ala Leu Arg Lys Gln Gly His Ile Leu
85 90 95
Tyr Gly Tyr Ala
100
<210> 14
<211> 531
<212> DNA
<213> Leishmania infantum
<400> 14
gctccctttc ttgcctcctc tcccccccac gcctcctccc ttcacatatc caccatggcc 60
aagggcaagc gttccactga tgccaagggc agccagaggc gccagaagaa ggtgctgcgc 120
gacaacatcc gcggcatcac tcgcggctgc gtccgccgca tggcgcgccg cggtggcgtg 180
aagcgcatct cgaccgaggt gtacgaagag gtgcgccgtg tgctgaaggc ctacgtggag 240
gacattgtgc gctgcagcac ggcctacacc gagtacgcgc gcaagaagac cgtgacggcg 300
tgcgatgttg tgaccgcgct gcgcaagcaa ggccacatcc tgtacggcta cgcgtaaatg 360
ctcgcagagc cgctgcacac tcatagatac accttctttg ttcatgccgt cgtttcgttg 420
gctttcttgg ttttcgactt cccttccccc cactatggct tttctttcgt ctcgtgctgg 480
cacccttccc tactcatcgc tgtttgctga aggcagtaca gaacgaagcg g 531
<210> 15
<211> 106
<212> PRT
<213> Leishmania infantum
<400> 15
Met Gln Tyr Leu Ala Ala Tyr Ala Leu Val Ala Leu Ser Gly Lys Thr
1 5 10 15
Pro Ser Lys Ala Asp Val Gln Ala Val Leu Lys Ala Ala Gly Val Ala
20 25 30
Val Asp Ala Ser Arg Val Asp Ala Val Phe Gln Glu Val Glu Gly Lys
35 40 45
Ser Phe Asp Ala Leu Val Ala Glu Gly Arg Thr Lys Leu Val Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Ala Ala Pro Ala Gly Ala Val Ser Thr Ala Gly Ala Gly Ala
65 70 75 80
Gly Ala Val Ala Glu Ala Lys Lys Glu Glu Pro Glu Glu Glu Glu Ala
85 90 95
Asp Asp Asp Met Gly Phe Gly Leu Phe Asp
100 105
<210> 16
<211> 106
<212> PRT
<213> Leishmania infantum
<400> 16
Met Gln Tyr Leu Ala Ala Tyr Ala Leu Val Ala Leu Ser Gly Lys Thr
1 5 10 15
Pro Ser Lys Ala Asp Val Gln Ala Val Leu Lys Ala Ala Gly Val Ala
20 25 30
Val Asp Ala Ser Arg Val Asp Ala Val Phe Gln Glu Val Glu Gly Lys
35 40 45
Ser Phe Asp Ala Leu Val Ala Glu Gly Arg Thr Lys Leu Val Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Ala Ala Pro Ala Gly Ala Val Ser Thr Ala Gly Ala Gly Ala
65 70 75 80
Gly Ala Val Ala Glu Ala Lys Lys Glu Glu Pro Glu Glu Glu Glu Ala
85 90 95
Asp Asp Asp Met Gly Phe Gly Leu Phe Asp
100 105
<210> 17
<211> 2850
<212> DNA
<213> Leishmania infantum
<400> 17
gtcgacggcg acatggctag agcagtttgt gcagctcccg ctgagcgaca agaaacacga 60
tctgccgcgt cgccacggag gtgtttctcc atgcctttgc ccagtgcatc aatgagtccg 120
ggatctttgt cgcaccacca gcaaaagagg agcagtgcct actcgcggcc ttaggaacgg 180
caatgcgacc ttttgcacag taccccgagg agacgatcgc ccaggcaaat gcgtttctgc 240
atcaaggagg gcttccgcat gtcccgttcg cagctgaggc ggtggagcag caggttatga 300
atctccagcg gctgcattaa tcgccgcctg ccagacaccg gggaggtcct ctgtttctgt 360
ttttgcgtgt tgcgtctttc tctttatgtt tgctcctttg tgtctgtcgg ttaagagctc 420
ctcccttgcc cagaaaacag gagtaaccga gtacgccgca gcgcctgcgc cacacgttgt 480
ccatggaacc cctcccctcc tcgctcctcc cttctccact ccctccttct gggtgctgca 540
tgtgtgtgtg catgtgtgtg taactttgcc tcggtgtggc tggcacgctg cgccccctcc 600
cccccccccc ccaaaaaaaa aaaacagcat catcagtggg ctgacctgga tacatctcct 660
cctctccttg tgttccccat cccctcttcg ctcttcctct atgcacctcg cccactgcgc 720
gcatcacgca cgcatcatcg cggctacgga acacgcgacc cccaccccac ataggttttt 780
tcaacgagaa atgcagtacc ttgccgcgta cgccctcgtg gcgctgtctg gcaagacgcc 840
gtcgaaggcg gacgttcagg ctgtcctgaa ggccgccggc gttgccgtgg atgcctcccg 900
cgtggatgcc gtcttccagg aggtggaggg caagagcttc gatgcgctgg tggccgaggg 960
ccgcacgaag ctggtgggct ctggctctgc cgctcctgct ggcgctgtct ccactgctgg 1020
tgccggcgct ggcgcggtgg ccgaggcgaa gaaggaggag cccgaggagg aggaggccga 1080
tgatgacatg ggcttcggtc tctttgacta agcagccccg cactgcgctg caggcgcctc 1140
tgccgaagat tctcacgcgg gcctgctctc attgttgtga tgcatcgttt ctttctttgc 1200
ttgtgacttc ggttcgtctt ttgatttcga gtggaaagac tctgcaaatc gaacaacccg 1260
tgcgagatga gctgggagcg taggcgaggt ggctgctcgc gaggctgtaa cgaaaaaaaa 1320
aagacagcag cggcgccctc ggcacaaaca cagcgagccc tcccctcccc cgcttcgtcc 1380
ctcctcgaga agagagagac aaagaatctc cacagacgct gtacgagagg caccggcctc 1440
gtcatcgaga gaagcaaccg cgctttcgtg ccgtgacccg ctgaccttcg ataaccgaga 1500
gagggtgtct tctcttctca aagtgggttc attgcgaagt gctgctctac tgtccctcct 1560
gctcgtcttc ccccagttct cgtttcgtct cttttttgtt cgttccatgc actttctctc 1620
atactgtttt tgcctcttgt cgtacaagag gtgtatcaaa catgcagtac ctcgccgcgt 1680
acgccctcgt ggcgctgtct ggcaagacgc cgtcgaaggc ggacgttcag gctgtcctga 1740
aggccgccgg cgttgccgtg gatgcctccc gcgtggatgc cgtcttccag gaggtggagg 1800
gcaagagctt cgatgcgctg gtggccgagg gtcgcacgaa gctggtgggc tctggctctg 1860
ccgctcctgc tggcgctgtc tccactgctg gtgccggcgc tggcgcggtg gccgaggcga 1920
agaaggagga gcccgaggag gaggaggccg atgatgacat gggcttcggt ctctttgact 1980
aagcagcctc cgtgagtggt ctactgtcgt tactttttga cttgtttcat ttgacttgtt 2040
ttcttcccgt aagcaaagaa cagagtaagc aagcatccat gcacgtcgaa gcgatgctac 2100
gaaccggtct ccctgctgcc catatcccct cagcgacggc gaccctccct cctttccacg 2160
tgctgacctc atctcctcca atctttcacc ttctcttctg tctctcttct tgggttccct 2220
cttgaccgat cctgcatcga ccatgaccag gtaattgcta tggctcttca agagaatagg 2280
gactcctaca aggtcaaagc tttttccttg tccgagtttg tgcggcagtg ttccgactgc 2340
caccagctgt gcctcgagaa gacggcccgc gttgtggaaa acagcagtcg tgccccgcgg 2400
ggatgggaag ccctattcaa ctccgttgcg gaggagcggc ggtctgagga cttggacctc 2460
tgcgagtcgc gatgccggta catgcaggcc acctgcccgt cacaggagaa ggtccagcag 2520
tacgagcagg ctctcgccgc cgcgttactc aagccgaaaa agagcacgcc cccaaacccg 2580
tctgtcttgc aagacgcttc ccggtgcggc acgcggtcga ggttttctcg aacgtcctgt 2640
tgcccgtggc gcacaaaccc agaaggtatc cttcccaacc aaagacctga aacgggaggc 2700
acaccgacgc cggtcccacg ccggacggcc gacggaggcg accgaaggtg ctcgagggga 2760
ccaagacatg gacaacgata tttcgcgccg ctggagcaag cttcgccaag agcgcttcgg 2820
ctcaaaggca gagcacgttg ctccgtcgac 2850
<210> 18
<211> 111
<212> PRT
<213> Leishmania infantum
<400> 18
Met Ser Thr Lys Tyr Leu Ala Ala Tyr Ala Leu Ala Ser Leu Ser Lys
1 5 10 15
Ala Ser Pro Ser Gln Ala Asp Val Glu Ala Ile Cys Lys Ala Val His
20 25 30
Ile Asp Val Asp Gln Ala Thr Leu Ala Phe Val Met Glu Ser Val Thr
35 40 45
Gly Arg Asp Val Ala Thr Leu Ile Ala Glu Gly Ala Ala Lys Met Ser
50 55 60
Ala Met Pro Ala Ala Ser Ser Gly Ala Ala Ala Gly Val Thr Ala Ser
65 70 75 80
Ala Ala Gly Asp Ala Ala Pro Ala Ala Ala Ala Ala Lys Lys Asp Glu
85 90 95
Pro Glu Glu Glu Ala Asp Asp Asp Met Gly Phe Gly Leu Phe Asp
100 105 110
<210> 19
<211> 2936
<212> DNA
<213> Leishmania infantum
<400> 19
gtcgacgccg cacctccgtc tctccccctc ctcgcccgcc atgcgtcgta tgtcgatgct 60
tccggtgggg gggtgcagtg aacgtagtcg atgatccatg ccgcgtcatc tctctataag 120
tacgtggcac atgcacctac acccaccacc accgttaccc atccacccct ggcaccgcat 180
gcacccgcca ctcgcggctt ttctctcttt ttgatctcac ccatcccacc ttgcccagta 240
ttgttcctct gcgactcccc gagtgttctc acgcacgcct cctcccacga tcgcttactt 300
tcgaatcttc gcttcaccat gtccaccaag tacctcgccg cgtacgctct ggcctccctg 360
agcaaggcgt ccccgtctca ggcggacgtg gaggctatct gcaaggccgt ccacatcgac 420
gtcgaccagg ccaccctcgc ctttgtgatg gagagcgtta cgggacgcga cgtggccacc 480
ctgatcgcgg agggcgccgc gaagatgagc gcgatgccgg cggccagctc tggtgccgct 540
gctggcgtca ctgcttccgc tgcgggtgat gcggccccgg ctgccgccgc cgcgaagaag 600
gacgagcccg aggaggaggc cgacgacgac atgggcttcg gtctgttcga ctaagcccat 660
cgacgcgttg tttgcgtgtg tgcgtgtatg taagggtgga tgcggggggc ttgctgtttc 720
ggtaaagttt cttctggcgt ggccccgcgt gcgcccagtc gttcccttga gggcatgaca 780
gaagcacacg aaaccggcat gcgcggctcc gtgactgaag aggggggcgc ccgtctctct 840
ttctgcgcgt gtgtcactca tttttttttt gccgtcttaa ctcacaggaa aacgccgccg 900
agatggtgtt gcggtgtctg atgtagggag gccaatcagg gatgaggatg gcacggttgg 960
tgctcacaac agcggaggca gcccttcaag acgcgtacgc ggtcctctct gtctttctca 1020
cgtgcatcca ccatcgcgcc caagcacgcg cccagcgaag gcgcacacgc gacgaacaga 1080
tgcgcggcgg atagcggaat ggaggaagag gaaggcgggt gggcgcacgc actgaaagct 1140
gcgagatagg cgagcaatga acgcgttgat gggtcgatcc cccttcctcg tgcagccctg 1200
tcgtccatgc ggggaggagg tggtgtcagc agcgcagcga aaaggatgga agcgagggag 1260
agagagagag agagacgtgc ataatctcgc gggcgggggc ggggaggagt gatgatggtg 1320
ctgatggacg ggcggagcac ggatggcgag cagtcggcgc atgcctgtct ctcttggcag 1380
tgcagcaccc ggtggagagt ctccctcctc caccctgccc cgcccttccc acattgctgg 1440
tccgccatgt gtgcacgcct gtgcctgtat gcctttacac gaacctttcc tactgttcct 1500
cacacgccca caactctatc gaacgtctcc tccccccccc cctcgacgca tccgtgctaa 1560
ccacacaacg cgcacacacg cacgcacgca atacacacac acgtatatct gcatatacgc 1620
atgccaccca ccgctgctcg ggtgtcgacg tggacgtaaa gctttctgtc tcgttttacg 1680
ccagtcgcac actctccacc atgtccacca agtacctcgc cgcgtacgct ctggcctccc 1740
tgagcaaggc gtccccgtct caggcggacg tggaggctat ctgcaaggcc gtccacatcg 1800
acgtcgacca ggccaccctc gcctttgtga tggagagcgt tacgggacgc gacgtggcca 1860
ccctgatcgc ggagggcgcc gcgaagatga gcgcgatgcc ggcggccagc tctggtgccg 1920
ctgctggcgt cactgcttcc gctgcgggtg atgcggcccc ggctgccgcc gccgcgaaga 1980
aggacgagcc cgaggaggag gccgacgacg acatgggctt cggtctgttc gactaagccc 2040
atcgacgcgt tggcagctgt gacatgtgac acggcggcgg tcctgcttct ctcctgccca 2100
ccttcatctt ctcggaagcc gagccgctta tcatctctct gtcttctcgc gcgcgcggct 2160
gccgcctctc tgtgagcatg cgtgcgtgta cgtcgtgtcg tcccatagcg agctgctggc 2220
gcgcgccgcg agagagagag agagagcacg aggcgcgggg gaagtggagg cgaatgggga 2280
atagagtggg ggccctgcgc acgggaaaag ccttctcccg gaaagtgata ccgacacatg 2340
cgtatgggag gagggggtgg gagaggatgc gagacgtcgt tgtctgcatc ctctccaacc 2400
ccacccccgc gtgtgtgcct gcacttattt ttcgtttttc gataatttct tcgtcactta 2460
ccagcatctg gcatatatga catacctgca gacacacaag acaggcgcgc agcacacgac 2520
gacgggcgcc ggtgcggtgc cgacagacat gttcactgtg cctaacctgt gtatgcgtgt 2580
gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgcatgggt gggtgaatac gtctctctca cggcggtggt 2640
gcgacaacgc agagcgatag ggagaggaga agggggcagg agggggcggc actcctcgtg 2700
cgcccgcttc ccgcgtcgcc gacctccact cccttgctca ctcactctcg ataccagtct 2760
cgtggcggag aggaggcggg agtcactctg gatatcgccc tgtgagagcg gcccaacacg 2820
ctcacatgag ccccaccgct ctccatctca tctcctcacg gccatcacac atacgcacgc 2880
gccactgcct ctccttcaac ttcctcccac atgattgctt cgacgccact gtcgac 2936
<210> 20
<211> 323
<212> PRT
<213> Leishmania infantum
<400> 20
Met Pro Ser Ile Thr Thr Ala Lys Arg Glu Tyr Glu Glu Arg Leu Val
1 5 10 15
Asp Cys Leu Thr Lys Tyr Ser Cys Val Leu Phe Val Gly Met Asp Asn
20 25 30
Val Arg Ser Gln Gln Val His Asp Val Gly Arg Ala Leu Arg Ala Lys
35 40 45
Ala Glu Phe Met Met Gly Lys Lys Thr Leu Gln Gly Lys Ile Val Glu
50 55 60
Lys Arg Ala Gln Ala Lys Asp Ala Ser Pro Glu Ala Lys His Phe Asn
65 70 75 80
Asp Gln Cys Glu Glu Tyr Asn Leu Leu Ser Gly Asn Thr Gly Leu Ile
85 90 95
Phe Thr Asn Asn Ala Val Gln Glu Ile Thr Ser Val Leu Asp Ala His
100 105 110
Arg Val Lys Arg Ala Ala Arg Val Gly Ala Ile Ser Pro Cys Asp Val
115 120 125
Ile Val Ala Ala Gly Ser Thr Gly Met Glu Pro Thr Gln Thr Ser Phe
130 135 140
Phe Gln Ala Leu Asn Ile Ala Thr Lys Ile Ala Lys Gly Met Val Glu
145 150 155 160
Ile Val Thr Glu Lys Lys Val Leu Ser Val Gly Asp Lys Val Asp Asn
165 170 175
Ser Thr Ala Thr Leu Leu Gln Lys Leu Asn Ile Ser Pro Phe Tyr Tyr
180 185 190
Gln Val Asn Val Leu Ser Val Trp Asp Arg Gly Val Leu Phe Thr Arg
195 200 205
Glu Asp Leu Met Met Thr Glu Asp Met Val Glu Lys Met Leu Met Glu
210 215 220
Gly Leu Ser Asn Val Ala Ala Met Ala Leu Gly Ala Gly Ile Pro Thr
225 230 235 240
Ser Ser Thr Ile Gly Pro Met Leu Val Asp Ala Phe Lys Asn Leu Leu
245 250 255
Ala Val Ser Val Ala Thr Ser Tyr Glu Phe Glu Glu His Asn Gly Lys
260 265 270
Glu Leu Arg Glu Ala Ala Ile Asn Gly Leu Leu Ala Gly Ser Cys Ser
275 280 285
Ala Ala Ala Glu Pro Ala Ala Ala Ala Pro Ala Ala Pro Ser Ala Ala
290 295 300
Ala Lys Glu Glu Pro Glu Glu Ser Asp Glu Asp Asp Phe Gly Met Gly
305 310 315 320
Gly Leu Phe
<210> 21
<211> 3790
<212> DNA
<213> Leishmania infantum
<400> 21
atgcgcgcgc gcgcgcgaga gagcatgtat ccctgcgtgc cttcaatgga gacttgacac 60
ccctcttctc tgctctctgc tttctgctcc gtcccctaat taccttgact gccttttact 120
tgttcccttt ctatttcctc gggttttggc aaccttcctt atgcgcccaa cacccacaac 180
atacccaccc acaaatcgtt gcttcacggc ctcccctcgt gctttgcagc tccctttagc 240
aacgatgccg tctatcacca ctgccaagcg cgagtacgag gagcgcctcg tcgactgcct 300
gaccaagtac agctgcgtgc tgttcgtggg catggacaac gtccgctcgc agcaggtgca 360
cgatgtcggc cgtgcgctgc gcgcgaaggc cgagttcatg atgggcaaga agacgctgca 420
gggcaagatc gtggagaagc gcgcgcaagc caaggacgcg agccccgagg cgaagcactt 480
caacgatcag tgtgaggagt acaacctgct gagcggcaac accggcctca tcttcacgaa 540
caacgctgtc caggagatca cgtctgtgct tgacgcgcac cgcgtgaagc gcgcggcgcg 600
tgtcggagcg atttccccgt gtgacgtgat tgtcgctgct ggcagcaccg gcatggagcc 660
gacccagacg tccttcttcc aggcgctgaa cattgcgacg aagattgcca agggtatggt 720
ggagatcgtg acggagaaga aggtgctgag cgtcggcgac aaggtggaca actcgacggc 780
gacgctgctg caaaagctga acatcagccc gttctactac caggtgaatg tgctgtccgt 840
gtgggaccgc ggtgtgctgt tcacccgcga ggacctgatg atgacggagg acatggtgga 900
gaagatgctg atggaaggcc tgagcaacgt tgcggcgatg gcgctgggtg ctggcatccc 960
gacgtcttcg acgattggcc cgatgctggt ggacgccttc aagaacctgc tggctgtctc 1020
tgtggcgacc tcgtacgagt tcgaggagca caacggcaag gagctgcgcg aggccgcgat 1080
caacggcctg ctggccggct cttgctcggc tgctgcggag cccgccgctg ccgcgccggc 1140
cgcccctagc gccgctgcca aggaggagcc ggaggagagc gacgaggacg acttcggcat 1200
gggcggtctc ttctaagcga ctcgccatct cttagcctcc ttgtggtgcg cttgaggtgc 1260
tctcgctctg cttctccttg cagtgttggc tgactctagc gggtatgtgt cgtcgcatta 1320
cacccacctc tcccacccct ttgctctacg cgctcgcatg cgcaatccgt gaatcatcga 1380
gggaagtctc tctgggtggc agtgggtaag cttgtgagga aagaggtgtg tgtgtgagcg 1440
ggcaggtacg tcggaccact taaacaaaca aacacacaca cacacggaaa gactcacgta 1500
cagcatccgt ccggcgcaac agcaacgtcc gccgcgcgaa gcagagcgcg tgcgctcatt 1560
gtaccgctgt gaacggagga gggggggact cttcgctttt ttctttttct tttttttgtt 1620
tcggtagttt attcttcatt ttccgtctca actcaaaaaa cagcacaaaa acgcggaaac 1680
gcagcatgag tggcgccgtt gcaatcgggg acggtggcgg cgcaacgcgt cgtggcaact 1740
gcgcatgggt tgctatctga tggatggttg cactgctgct cgaacacagg tggacctccc 1800
ccccccccgc aacgacgacg tccggtcgag tcgcgggcgt gtggccgtga gcacagggta 1860
gcctttcttt gcgtcgcaca gcacctatcg tcgtcgtcgg cactcctcat cacatctccc 1920
tcgtgtcgca cgaaggtgtg ctgtctgtga ggacgcttcc gtgtgagtag gtgcgtgcaa 1980
acatgcgtgc atcggcaccg gatcgcggtc gggtaggttc cacgctcctg gagggtcgca 2040
agtgtcttgc tgctccaggt gactgatgac caaggccata tcctcacgca acaccttcac 2100
tgctgccgcg ctgctttcct ccagcacgaa gcgagcacag gggcacgggt gggggcggca 2160
agcgagtagc ctctgaggtt gtgcgtaggc gacacgtcgt gtgccagtgg gcactgcgca 2220
ccttttcagt gttgtgtgtg gaacacaggg tcggcgcacg ctgtcttcgg tgatgctttc 2280
tcattatgag ccgcttgccg agcgtgcgcg cgacccccgg cccctcctca cctcctcgcg 2340
cggagttaac gcgtgcacgc tgtgtcccct gtgtaaagac agcttccccc acccccttgt 2400
caactccctc tcggtccgtc tttctcgcgt tcattctctc ttcttcgtga acgaaacacg 2460
accactcgcc tcgcatattc cgcgtgccca atatcccact cactccctta cacatgcatt 2520
gtccgtgcca caacccggcg cacacttcgg cacacgaaaa acaccttccc cgaccccacg 2580
acagatagcc aaggctattg caagtctcac aagatgccgt ctatcaccac tgccaagcgc 2640
gagtacgagg agcgcctcgt cgactgcctg accaagtaca gctgcgtgct gttcgtgggc 2700
atggacaacg tccgctcgca gcaggtgcac gatgtcggcc gtgcgctgcg cgcgaaggcc 2760
gagttcatga tgggcaagaa gacgctgcag ggcaagatcg tggagaagcg cgcgcaagcc 2820
aaggacgcga gccccgaggc gaagcacttc aacgatcagt gtgaggagta caacctgctg 2880
agcggcaaca ccggcctcat cttcacgaac aacgctgtcc aggagatcac gtctgtgctt 2940
gacgcgcacc gcgtgaagcg cgcggcgcgt gtcggagcga tttccccgtg tgacgtgatt 3000
gtcgctgctg gcagcaccgg catggagccg acccagacgt ccttcttcca ggcgctgaac 3060
attgcgacga agattgccaa gggtatggtg gagatcgtga cggagaagaa ggtgctgagc 3120
gtcggcgaca aggtggacaa ctcgacggcg acgctgctgc aaaagctgaa catcagcccg 3180
ttctactacc aggtgaatgt gctgtccgtg tgggaccgcg gtgtgctgtt cacccgcgag 3240
gacctgatga tgacggagga catggtggag aagatgctga tggaaggcct gagcaacgtt 3300
gcggcgatgg cgctgggtgc tggcatcccg acgtcttcga cgattggccc gatgctggtg 3360
gacgccttca agaacctgct ggctgtctct gtggcgacct cgtacgagtt cgaggagcac 3420
aacggcaagg agctgcgcga ggccgcgatc aacggcctgc tggccggctc ttgctcggct 3480
gctgcggagc ccgccgctgc cgcgccggcc gcccctagcg ccgctgccaa ggaggagccg 3540
gaggagagcg acgaggacga cttcggcatg ggcggtctct tctaagcgac tcgccatctc 3600
ccactgagca ccgtcgagtg ttcgtgtgtt cgcagggtgg acagcggcga gcgtgtgatg 3660
cccttggatc atcaggaagc aactctctcc ctttctctct gtgttcttcg tttcttcttt 3720
cattagtttt ggatcgccgt gcgctgcgca tcgctcagtt ctcatttata tcaataacaa 3780
caacgaagac 3790
<210> 22
<211> 260
<212> PRT
<213> Leishmania major
<400> 22
Met Gly Lys Thr Val Leu Ser Cys Arg Lys Gly Asn Gly Ser Val Tyr
1 5 10 15
Gln Val His Gly His Lys Arg Leu Gly Pro Ala Lys Leu Arg Ile Leu
20 25 30
Asp Tyr Ala Glu Arg His Gly Tyr Met Arg Gly Val Val Lys Ser Ile
35 40 45
Glu His Glu Ala Gly Arg Gly Ala Ala Leu Ala Arg Val Glu Phe Arg
50 55 60
His Pro Tyr Lys Phe Arg Arg Val Lys Glu Leu Met Val Ala Pro Glu
65 70 75 80
Gly Met Phe Thr Gly Gln Ser Val Phe Cys Gly Gln Lys Ala Pro Leu
85 90 95
Ala Ile Gly Asn Val Leu Pro Leu Gly Gln Ile Thr Glu Gly Cys Ile
100 105 110
Val Cys Asn Val Glu Ala Lys Pro Gly Asp Arg Gly Thr Leu Ala Arg
115 120 125
Ala Ser Gly Asp Tyr Cys Ile Ile Ile Ser His Asn His Glu Thr Gly
130 135 140
Arg Thr Arg Leu Lys Leu Pro Ser Gly Gln Lys Lys Ser Val Pro Ser
145 150 155 160
Thr Ser Arg Ala Met Ile Gly Ile Ile Ser Gly Gly Gly Arg Ile Glu
165 170 175
Lys Pro Val Leu Lys Ala Gly Asn Ser Phe Tyr Arg Phe Arg Gly Lys
180 185 190
Arg Asn Cys Trp Pro Lys Val Arg Gly Val Ala Arg Asn Pro Val Glu
195 200 205
His Pro His Gly Gly Gly Asn His Gln His Ile Gly His Pro Ser Thr
210 215 220
Val Ser Arg His Ser Pro Pro Gly Gln Lys Val Gly Leu Ile Ala Ala
225 230 235 240
Arg Arg Thr Gly Arg Ile Arg Gly Gly Lys Ala Val Lys Gly Ala Trp
245 250 255
His Pro Glu Glu
260
<210> 23
<211> 783
<212> DNA
<213> Leishmania major
<400> 23
atgggtaaga ctgtgctgag ctgccgtaag ggcaacggct ccgtgtacca ggtgcacggc 60
cacaagcgcc ttggccccgc caagctgcgc attctggact acgccgagcg ccacggctac 120
atgcgcggtg tggtgaagtc gatcgagcac gaggctggcc gcggtgcggc gctggcgcgc 180
gtggagttcc gccacccgta caagttccgc cgcgtgaagg agctgatggt ggcgccggag 240
ggcatgttca ccggccagtc ggtgttctgc ggccagaagg ccccgctcgc gatcggcaac 300
gtgctgcccc ttggccagat cacggagggc tgcattgtgt gcaacgtgga ggcgaagccc 360
ggtgaccgcg gcacgctggc gcgcgcgtcc ggcgactact gcatcatcat ctcgcacaac 420
cacgagacag gccgcacgcg cctgaagctg ccgagcgggc agaagaagtc cgtgccgagc 480
acgagccgcg cgatgatcgg catcatcagc ggcggtggcc gcatcgagaa gcccgtgctg 540
aaggccggta actcgttcta ccgcttccgc ggcaagcgca actgctggcc caaggtgcgt 600
ggtgttgccc gcaacccggt ggagcacccg cacggtggtg gtaaccatca gcacattggc 660
cacccgtcga cggtgtcgcg ccactcgccg ccgggccaga aggtgggtct gatcgctgcc 720
cgtcgcaccg gccgtattcg cggtggtaag gctgtcaagg gcgcgtggca cccggaggag 780
taa 783
<210> 24
<211> 252
<212> PRT
<213> Leishmania major
<400> 24
Met Ala Thr His Ser Val Tyr Gly Asn Ala Ser Asp Met Pro Ala Val
1 5 10 15
Pro Ala Pro Glu Ser Ala Ile Lys Arg Ala Ala Phe Lys Gln Gln Gln
20 25 30
Thr Glu Ser Phe Lys Lys Ala Val Val Ala Arg Lys Ala Ala Lys Ala
35 40 45
Ala Leu Lys Lys Thr Ala Tyr Leu Arg Ala Arg Lys Tyr Ser Arg Glu
50 55 60
Tyr Arg Gly Ala Glu Lys Lys Leu Val Thr Leu Arg Arg Gln Ala Ala
65 70 75 80
Ser His Gly Asn Tyr Tyr Leu Glu Ala Lys Pro Lys Val Ala Val Val
85 90 95
Thr Arg Ile Arg Gly Ile Ala Lys Val Asn Pro Lys Gln Arg Lys Ile
100 105 110
Leu Gln Leu Leu Arg Leu Arg Gln Ile Phe Asn Thr Val Phe Val Lys
115 120 125
Met Asn Lys Pro Met Glu Asn Met Leu Arg Ala Val Glu Pro Tyr Ile
130 135 140
Ala Tyr Gly Tyr Pro Ser Leu Ala Thr Val Arg Ala Met Val Tyr Lys
145 150 155 160
Arg Gly Tyr Leu Lys Ile Asn Gly Gln Arg Val Lys Ile Thr Asp Asn
165 170 175
Gln Met Ile Lys Asp Lys Tyr Asn Asn Val Asp Ile Val Cys Ala Glu
180 185 190
Asp Met Val Asn Gln Ile Tyr Thr Cys Gly Lys His Phe Arg Thr Val
195 200 205
Thr His Gly Met Trp Pro Phe Lys Leu Ala Pro Pro Ala Gly Gly Met
210 215 220
Arg Gln Lys Arg Arg His Phe Val Glu Gly Gly Asp Tyr Gly Asn Arg
225 230 235 240
Asp Thr Leu Ile Asn Arg Phe Leu Ala Arg Met Ile
245 250
<210> 25
<211> 759
<212> DNA
<213> Leishmania major
<400> 25
atggccacac actcagttta cggcaacgca tccgacatgc ccgctgtccc tgcccctgag 60
tccgcgatca agcgtgctgc gttcaagcag cagcagacgg agagcttcaa gaaggccgtg 120
gtggccagaa aggctgccaa ggctgccctg aagaagaccg cctacctgcg tgcccgcaaa 180
tactcccgcg agtaccgcgg tgcggagaag aagctggtga cgctgcgccg ccaggccgcc 240
tctcacggta actactacct ggaggcgaag ccgaaggttg ccgtggtgac tcgcatccgc 300
ggtatcgcca aggtgaaccc gaagcagcgc aagattcttc agttgctgcg cctgcgccag 360
atcttcaaca cggtgtttgt gaagatgaac aagccgatgg agaacatgct gcgtgcggtg 420
gagccctaca tcgcgtacgg ctacccgtcc ctggccaccg tccgcgcgat ggtgtacaag 480
cgcggctacc tgaagatcaa cggccagcgc gtgaagatca ccgacaacca gatgatcaag 540
gataagtaca acaacgtgga cattgtgtgt gccgaggata tggtgaacca gatctacacc 600
tgcggcaagc acttccgcac ggtgacgcac ggcatgtggc ccttcaagct ggcccctccg 660
gccggtggca tgcgccagaa gcgccgtcac ttcgtggagg gtggcgacta tggtaaccgc 720
gacaccttga tcaaccgctt cctcgcccgc atgatctga 759
<210> 26
<211> 264
<212> PRT
<213> Leishmania major
<400> 26
Met Pro Gly Lys Glu Val Lys Lys Val Thr Gln Pro Ala Lys Ala Ala
1 5 10 15
Ser Pro Tyr Lys Lys Pro Ala Val Ala Ser His Phe Ala Ala Arg Pro
20 25 30
Lys Asn Phe Gly Ile Gly Gln Asp Val Pro Tyr Ala Arg Asp Leu Ser
35 40 45
Arg Phe Met Arg Trp Pro Thr Phe Val Thr Met Gln Arg Lys Lys Arg
50 55 60
Val Leu Gln Arg Arg Leu Lys Val Pro Pro Ala Leu Asn Gln Phe Thr
65 70 75 80
Lys Val Leu Asp Arg Ala Ser Arg Asn Glu Ala Leu Lys Leu Ile Lys
85 90 95
Lys Tyr Ala Pro Glu Thr Arg Lys Ala Arg Arg Glu Arg Leu Gln Lys
100 105 110
Val Ala Glu Glu Lys Lys Lys Asp Pro Lys Lys Thr Val Ser Thr Lys
115 120 125
Ala Pro Leu Ala Val Val Thr Gly Leu Gln Glu Val Thr Arg Ala Ile
130 135 140
Glu Lys Lys Gln Ala Arg Met Val Val Ile Ala Asn Asn Val Asp Pro
145 150 155 160
Val Glu Leu Val Leu Trp Met Pro Asn Leu Cys Arg Ala Asn Lys Ile
165 170 175
Pro Tyr Ala Ile Val Lys Asp Met Ala Arg Leu Gly Asp Ala Ile Gly
180 185 190
Arg Lys Thr Ala Thr Cys Val Ala Leu Thr Asp Val Asn Ala Glu Asp
195 200 205
Glu Ala Thr Leu Lys Asn Leu Ile Arg Ser Val Asn Ala Arg Phe Leu
210 215 220
Ser Arg Ser Asp Val Ile Arg Arg Gln Trp Gly Gly Leu Gln Leu Ser
225 230 235 240
Leu Arg Ser Arg Ala Glu Leu Arg Lys Lys His Ala Arg Asn Ala Gly
245 250 255
Val Asp Ala Ala Ala Ile Ile Gln
260
<210> 27
<211> 795
<212> DNA
<213> Leishmania major
<400> 27
atgcccggca aggaagtgaa gaaggtgacg cagcccgcga aggccgcgtc tccgtacaag 60
aagcccgccg ttgcgtcgca tttcgcggcc cgcccgaaga acttcggtat tggccaggat 120
gtgccgtacg cgcgtgacct gtcccgcttc atgcggtggc cgacgttcgt gacgatgcag 180
cgcaagaagc gcgtgctgca gcgccgcctg aaggtgccgc cggcgctgaa ccagttcacg 240
aaggtgctgg accgcgcgag ccgaaacgag gcgctgaagc tgattaagaa gtacgcgccg 300
gagacccgca aggctcgccg cgagcgcctg cagaaggttg ccgaggagaa gaagaaggac 360
ccgaagaaga cggtatcgac gaaggctccc ctggctgttg tgaccggtct gcaggaggtg 420
acgcgcgcga tcgagaagaa gcaggctcgc atggttgtga tcgcgaacaa cgtggaccct 480
gtggagctcg tgctgtggat gccgaacctg tgccgcgcga acaagatccc gtatgccatc 540
gtgaaggaca tggcgcgcct gggcgatgcg atcgggcgga agacggcgac gtgcgttgcg 600
ctcaccgacg tgaacgccga ggatgaggcg acgctgaaga acctgatccg ctccgtgaac 660
gctcgcttct tgtcccgctc ggacgtgatc cgccgccagt ggggtggtct gcagctgtct 720
ctgcgatccc gcgcggagct gcgcaagaag catgcccgca acgctggtgt ggacgccgcg 780
gccatcatcc agtaa 795
<210> 28
<211> 222
<212> PRT
<213> Leishmania major
<400> 28
Met Ala Phe Pro Ser Arg Lys Asp Ala Phe Arg Ala Gln Arg Lys Gly
1 5 10 15
Ala Lys Lys His Arg Pro Glu Ile Ile Val Ile Asp Leu Lys Asp His
20 25 30
Val Leu Gly Arg Ala Ala Ala Val Val Ala Lys Gln Leu Leu Leu Gly
35 40 45
Lys Lys Ile Thr Val Val Arg Cys Glu Gln Leu Asn Ile Ala Gly Thr
50 55 60
Glu Ile Arg Asn Lys Ile Lys Tyr Leu Gln Tyr Leu Arg Lys Arg Lys
65 70 75 80
Leu Thr Asn Pro Thr Lys Gly Pro Phe His His Arg Ala Pro Ser Asp
85 90 95
Val Phe Val Arg Thr Val Arg Ser Met Leu Pro Arg Tyr Thr Lys Arg
100 105 110
Gly Met Lys Ala Leu Asn Ser Leu Val Ala Tyr Glu Gly Ile Pro Pro
115 120 125
Asn Val Val Arg Thr Gly Gly Arg Val Val Ile Pro Arg Ala Gln Arg
130 135 140
His Val Cys Tyr Arg Ser Glu Arg Pro Tyr Thr Val Leu Gly Asn Met
145 150 155 160
Cys Lys His Val Gly Trp Lys Tyr Ser Asp Val Val Ala Asn Leu Glu
165 170 175
Lys Ala Arg Val Glu Lys Ala Ser Arg His His Glu Lys Gln Ala Lys
180 185 190
Leu Arg Asp Ala Trp Lys Ser Ala Arg Lys Glu Ala Leu Ala Lys Met
195 200 205
Pro Lys His Asn Val Glu Val Leu Lys Lys Phe Gly Tyr Ala
210 215 220
<210> 29
<211> 669
<212> DNA
<213> Leishmania major
<400> 29
atggcctttc ctagccgcaa ggatgcgttc cgcgcgcagc gcaagggcgc caagaagcac 60
cgccccgaga tcatcgtgat cgacctgaag gatcacgtgc ttggtcgcgc ggcggctgtg 120
gttgccaagc agctgctcct gggtaagaag atcaccgtgg tgcgctgcga gcagctcaac 180
attgccggta cggagatccg caacaagatc aagtacctgc agtacctgcg caagcggaag 240
ctgacgaacc ccacaaaggg tcccttccac caccgtgccc cgtccgacgt gtttgtccgc 300
actgtgcgca gcatgctgcc ccggtacacg aagcgcggca tgaaggcgct taactcgctg 360
gtggcctacg agggaattcc gcccaacgtg gtgcgcacgg gcgggcgcgt ggtgatcccg 420
cgcgcccagc gccatgtgtg ctaccgctcg gagcgtcctt acacagtgct cggcaacatg 480
tgcaagcacg tgggctggaa gtacagcgac gtcgtcgcca atctcgagaa ggctcgcgtg 540
gagaaggcgt cccgccacca cgaaaagcag gcgaagcttc gcgacgcgtg gaagtcggcc 600
cgcaaggagg cgctcgccaa gatgcccaag cacaacgtgg aggtgctgaa gaagtttggc 660
tacgcgtag 669
<210> 30
<211> 267
<212> PRT
<213> Leishmania major
<400> 30
Met Thr Pro Leu Ser Leu Ser Ser Ser Arg His Ser Phe Lys Gln Asn
1 5 10 15
Glu Thr Gln Asn Met Val Ser Leu Lys Leu Gln Ala Arg Leu Ala Ser
20 25 30
Ser Ile Leu Gly Cys Gly Arg Ala Arg Val Trp Leu Asp Pro Asn Glu
35 40 45
Ala Val Glu Ile Gln Asn Ala Asn Ser Arg Lys Ser Val Arg Lys Leu
50 55 60
Ile Lys Asp Gly Phe Ile Ile Arg Lys Pro Val Lys Val His Ser Arg
65 70 75 80
Ala Arg Trp Arg Lys Met Lys Glu Ala Lys Asp Met Gly Arg His Asn
85 90 95
Gly Val Gly Arg Arg Glu Gly Ser Arg Glu Ala Arg Met Pro Ser Lys
100 105 110
Glu Leu Trp Met Arg Arg Leu Arg Ile Leu Arg Arg Leu Leu Arg Lys
115 120 125
Tyr Arg Ala Asp Lys Lys Ile Asp Arg His Val Tyr Arg Asp Leu Tyr
130 135 140
Met Arg Ala Lys Gly Asn Val Phe Arg Asn Lys Arg Asn Leu Val Glu
145 150 155 160
His Ile His Lys Ile Lys Asn Glu Lys Lys Lys Glu Arg Gln Leu Ala
165 170 175
Glu Gln Leu Ala Ala Lys His Leu Arg Asp Glu Gln Asn Arg Asn Lys
180 185 190
Ala Arg Lys Gln Glu Leu Lys Lys Arg Glu Lys Glu Arg Glu Arg Ala
195 200 205
Arg Arg Asp Asp Ala Ala Ala Ala Ala Gln Lys Lys Lys Ala Asp Ala
210 215 220
Ala Lys Lys Ser Ala Ala Pro Ala Ala Lys Ser Ala Ala Pro Ala Ala
225 230 235 240
Lys Ala Ala Ala Pro Ala Thr Lys Ala Ala Ala Ala Ala Pro Ala Thr
245 250 255
Lys Gly Ala Ala Pro Val Lys Lys Ser Lys Lys
260 265
<210> 31
<211> 804
<212> DNA
<213> Leishmania major
<400> 31
atgacccctc tctccctctc ttcctcccgc cacagtttta agcagaacga aacgcagaac 60
atggtgtctc tgaagctgca ggctcgcctt gcgtcgagca tcctcggctg cggccgcgcc 120
cgcgtgtggc tggaccccaa cgaggcggtg gagatccaga acgcgaactc gcgcaagagc 180
gtgcgcaagc tgatcaagga tggcttcatc atccgcaagc cggtgaaggt gcactcgcgc 240
gcgcggtggc gtaaaatgaa ggaggcgaag gacatggggc gccacaacgg cgttgggcgc 300
cgcgagggta gccgcgaggc ccgcatgccg agcaaggagt tgtggatgcg ccgcctgcgc 360
attctgcgcc gcctgctgcg caagtaccgc gcggacaaga agattgaccg ccacgtgtac 420
cgcgacctgt acatgcgcgc gaagggtaac gtgttccgca acaagcgcaa ccttgtggag 480
cacatccaca agatcaagaa tgagaagaag aaggagcgcc agctggcgga gcagctcgcg 540
gcgaagcacc tgcgcgacga gcagaaccgc aacaaggctc gcaagcagga gctgaagaag 600
cgcgagaagg agcgcgagcg cgcgaggcgc gacgacgctg ctgccgctgc gcagaagaag 660
aaggcggacg ccgcgaagaa gtccgccgcg cctgctgcga agtccgccgc gcctgccgcg 720
aaggctgctg cccccgccac gaaggccgct gctgctgccc ccgccacgaa gggtgctgcg 780
ccggtgaaga agtcgaagaa gtaa 804
<210> 32
<211> 273
<212> PRT
<213> Leishmania major
<400> 32
Met Ala Lys Lys His Leu Lys Arg Leu Tyr Ala Pro Lys Asp Trp Met
1 5 10 15
Leu Ser Lys Leu Thr Gly Val Phe Ala Pro Arg Pro Arg Pro Gly Pro
20 25 30
His Lys Leu Arg Glu Cys Leu Pro Leu Leu Val Ile Ile Arg Asn Arg
35 40 45
Leu Lys Tyr Ala Leu Asn Ala Arg Glu Gly Glu Met Ile Leu Arg Gln
50 55 60
Gly Leu Val His Val Asp Asn His Pro Arg Arg Asp Gly Lys Tyr Pro
65 70 75 80
Ala Gly Phe Met Asp Val Val Glu Ile Pro Lys Thr Gly Asp Arg Phe
85 90 95
Arg Leu Met Tyr Asp Val Lys Gly Arg Phe Ala Leu Val Asn Leu Ser
100 105 110
Glu Ala Glu Ala Gln Ile Lys Leu Met Lys Val Val Asn Leu Tyr Thr
115 120 125
Ala Thr Gly Arg Val Pro Val Ala Val Thr His Asp Gly His Arg Ile
130 135 140
Arg Tyr Pro Asp Pro His Thr Ser Ile Gly Asp Thr Ile Val Tyr Asn
145 150 155 160
Val Lys Glu Lys Lys Cys Val Asp Leu Ile Lys Asn Arg Gln Gly Lys
165 170 175
Ala Val Ile Val Thr Gly Gly Ala Asn Arg Gly Arg Ile Gly Glu Ile
180 185 190
Val Lys Val Glu Cys His Pro Gly Ala Phe Asn Ile Ala His Leu Lys
195 200 205
Asp Ala Ser Gly Ala Glu Phe Ala Thr Arg Ala Ala Asn Ile Phe Val
210 215 220
Ile Gly Lys Asp Leu Asn Asn Leu Gln Val Thr Val Pro Lys Gln Gln
225 230 235 240
Gly Leu Arg Met Asn Val Ile Gln Glu Arg Glu Glu Arg Leu Ile Ala
245 250 255
Ala Glu Ala Arg Lys Asn Ala Pro Ala Arg Gly Ala Arg Arg Ala Arg
260 265 270
Lys
<210> 33
<211> 822
<212> DNA
<213> Leishmania major
<400> 33
atggccaaga agcacctcaa gcgcttgtat gcgcccaagg actggatgct gagcaagctg 60
accggcgtgt tcgcgccgcg tccgcgtccg ggtccgcaca agctgcgcga gtgcctgccg 120
ctgctggtga tcatccgcaa ccggctgaag tacgcgctga acgcgcgcga gggtgagatg 180
atcctgcgcc agggtctggt gcacgtggac aaccacccgc gccgcgacgg caagtatccc 240
gccggtttca tggacgtggt cgagatcccg aagacgggcg accgcttccg cctgatgtac 300
gacgtcaagg gccgcttcgc gttggtgaac ctgtccgagg cggaggcgca gatcaagctg 360
atgaaggttg tgaacctgta cacggccacc ggccgcgtgc cggtcgctgt gacgcacgac 420
ggccaccgca tccgctaccc ggacccgcac acctccattg gtgacaccat cgtgtacaac 480
gtcaaggaga agaagtgcgt ggacctgatc aagaaccgcc agggcaaggc cgtgatcgtg 540
accggtggcg ccaaccgcgg ccgcatcggc gagatcgtga aggtggagtg ccaccccggt 600
gcgttcaaca ttgcgcacct gaaggacgcg tccggcgccg agttcgccac ccgcgccgcg 660
aacatcttcg tgatcggcaa ggacctgaac aacctgcagg taacggtgcc gaagcagcag 720
ggcctgcgca tgaacgtgat ccaggagcgc gaggagcgcc tgatcgcggc ggaggcccgc 780
aagaacgcgc cggctcgtgg tgcccgcagg gcccgcaagt ga 822
<210> 34
<211> 249
<212> PRT
<213> Leishmania major
<400> 34
Met Lys Leu Asn Ile Ala Tyr Pro Arg Asn Gly Thr Val Lys Gln Phe
1 5 10 15
Glu Ile Ser Asp Glu Val Leu Arg Arg Val Gln Leu Gln Asp Tyr Arg
20 25 30
Leu Gly Asn Glu Val Asp Gly Ala Ile Phe Gly Ser Glu Phe Lys Gly
35 40 45
Tyr Ile Phe Arg Leu Arg Gly Gly Ser Asp Lys Asp Gly Phe Pro Met
50 55 60
Val Pro Gly Val Leu Ala Ser Ser Arg Val Ser Leu Leu Val Lys Arg
65 70 75 80
Gly Ala Ile Gly Phe Asn Thr Phe Arg Gly Tyr Gln Gly Glu Arg Arg
85 90 95
Arg Lys Asn Val Arg Gly Cys Val Leu Ala Ser Asp Ile Ala Leu Val
100 105 110
Asn Val Thr Ile Ser Lys Val Gly Asp Gln Pro Ile Glu Gly Val Thr
115 120 125
Asp Thr Thr Ala Pro Arg Arg Leu Gly Pro Lys Arg Ala Ser Lys Ile
130 135 140
Arg Lys Leu Phe Asn Leu Ser Arg Thr Glu Asp Val Arg Lys Tyr Val
145 150 155 160
Val Arg Arg Arg Val Val Lys Ser Gly Lys Lys Asp Arg Leu Lys Ala
165 170 175
Pro Lys Ile Gln Arg Leu Ile Thr Pro Arg Val Lys Ala Arg Arg Ala
180 185 190
Lys Lys Ala Lys Asp Ala Ile Ala Lys Val Arg Ala Ser Ala Ala Glu
195 200 205
Arg Arg Glu Tyr Leu Arg Leu Ile Ala Ser Asn Arg Arg Ala Leu Arg
210 215 220
Gln Arg Asp His Ser Lys Lys His Thr Arg Lys Val His Ala Gln Arg
225 230 235 240
Ala Glu Val Ala Ala Phe Gln Lys Lys
245
<210> 35
<211> 750
<212> DNA
<213> Leishmania major
<400> 35
atgaagctca acatcgcgta cccccgcaac gggacggtga agcagttcga gatctcggac 60
gaggtgctcc gccgcgtgca gctgcaggac taccgcctcg gcaacgaggt ggacggcgcc 120
atctttggta gcgagttcaa gggctacatc ttccgcctgc gcggtggctc ggacaaggat 180
ggtttcccga tggtccctgg cgtgcttgcc tccagccgtg tgtcgctgct ggtgaagcgc 240
ggtgcgatcg gcttcaacac cttccgcggc taccagggtg agcgccgccg caagaacgtt 300
cgcggctgcg tgctcgcgag cgacattgcg ctggtgaacg tgaccatctc caaggtcggt 360
gaccagccga tcgagggtgt gacggacacc acggctcccc gccgtctggg tccgaagcgc 420
gcgagcaaga tccgcaagct cttcaacctg tcccgcaccg aagacgtgcg gaagtacgtt 480
gttcgccgcc gcgtcgtgaa gagcggcaag aaggaccggc tgaaggcccc gaagatccag 540
cgtctgatca cgccgagggt caaggcccgc cgtgccaaga aggccaagga cgccatcgcc 600
aaggtgcgcg cgtctgccgc tgagcgccgt gagtacctgc gccttatcgc ctcgaaccgc 660
cgtgcgctgc gccagcgtga ccactccaag aagcacaccc ggaaggtgca cgcccagcgc 720
gctgaggtgg cagcattcca gaagaagtaa 750
<210> 36
<211> 1436
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> protein Q
<400> 36
atgagaggat ctcaccatca ccatcaccat acggatccgc atgcgagctc gaacaacaac 60
aacaataaca ataacaacaa cctcgggatc gagggaaggc ctttagctac tcctcgcagc 120
gccaagaagg ccgtccgcaa gagcggctcc aagtccgcga aatgtggtct gatcttcccg 180
gtgggccgcg tcggcgggat gatgcgccgc ggccagtacg ctcgccgcat cggtgcctct 240
ggcgccccca ggatttcaga attctccgtg aaggcggccg cgcagagcgg gaagaagcgg 300
tgccgcctga acccgcgcac cgtgatgctg gccgcgcgcc acgacgacga catcggcacg 360
cttctgaaga acgtgacctt gtctcacagc ggcgttgtgc cgaacatcag caaggcgatg 420
gcaaagaaga agggcggcaa gaagggcaag gcgacaccga gcgcgcccga attcggatcc 480
tctagaccca tgtccaccaa gtacctcgcc gcgtacgctc tggcctccct gagcaaggcg 540
tccccgtctc aggcggacgt ggaggctatc tgcaaggccg tccacatcga cgtcgaccag 600
gccaccctcg cctttgtgat ggagagcgtt acgggacgcg acgtggccac cctgatcgcg 660
gagggcgccg cgaagatgag cgcgatgccg gcggccagct ctggtgccgc tgctggcgtc 720
actgcttccg ctgcgggtga tgcggctccg gctgccgccg ccgcgaagaa ggacgagccc 780
gaggaggagg ccgacgacga catgggcccc tctagagtcg accccatgca gtacctcgcc 840
gcgtacgccc tcgtggcgct gtctggcaag acgccgtcga aggcggacgt tcaggctgtc 900
ctgaaggccg ccggcgttgc cgtggatgcc tcccgcgtgg atgccgtctt ccaggaggtg 960
gagggcaaga gcttcgatgc gctggtggcc gagggccgca cgaagctggt gggctctggc 1020
tctgccgctc ctgctggcgc tgtctccact gctggtgccg ccgctggcgc ggtggccgag 1080
gcgaagaagg aggagcccga ggaggaggag gccgatgatg acatgggccc cgtcgacctg 1140
cagcccgccg ctgccgcgcc ggccgcccct agcgccgctg ccaaggagga gccggaggag 1200
agcgacgagg acgacttcgg catgggcggt ctcttctaag cgactcgcca tctcttagcc 1260
tccttgtggt gcgcttgagg tgctctcgct ctgcttctcc ttgcagtgtt ggctgactct 1320
ggcgggtatg tgccgtcgca ttacacccac ctctcccacc cctttgccct acgcgctcgc 1380
atgcgcaatc cgtgaatcat cgagggaagt ctctctgggt ggcagtgggt aagctt 1436
<210> 37
<211> 412
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> protein Q
<400> 37
Met Arg Gly Ser His His His His His His Thr Asp Pro His Ala Ser
1 5 10 15
Ser Asn Asn Asn Asn Asn Asn Asn Asn Asn Asn Leu Gly Ile Glu Gly
20 25 30
Arg Pro Leu Ala Thr Pro Arg Ser Ala Lys Lys Ala Val Arg Lys Ser
35 40 45
Gly Ser Lys Ser Ala Lys Cys Gly Leu Ile Phe Pro Val Gly Arg Val
50 55 60
Gly Gly Met Met Arg Arg Gly Gln Tyr Ala Arg Arg Ile Gly Ala Ser
65 70 75 80
Gly Ala Pro Arg Ile Ser Glu Phe Ser Val Lys Ala Ala Ala Gln Ser
85 90 95
Gly Lys Lys Arg Cys Arg Leu Asn Pro Arg Thr Val Met Leu Ala Ala
100 105 110
Arg His Asp Asp Asp Ile Gly Thr Leu Leu Lys Asn Val Thr Leu Ser
115 120 125
His Ser Gly Val Val Pro Asn Ile Ser Lys Ala Met Ala Lys Lys Lys
130 135 140
Gly Gly Lys Lys Gly Lys Ala Thr Pro Ser Ala Pro Glu Phe Gly Ser
145 150 155 160
Ser Arg Pro Met Ser Thr Lys Tyr Leu Ala Ala Tyr Ala Leu Ala Ser
165 170 175
Leu Ser Lys Ala Ser Pro Ser Gln Ala Asp Val Glu Ala Ile Cys Lys
180 185 190
Ala Val His Ile Asp Val Asp Gln Ala Thr Leu Ala Phe Val Met Glu
195 200 205
Ser Val Thr Gly Arg Asp Val Ala Thr Leu Ile Ala Glu Gly Ala Ala
210 215 220
Lys Met Ser Ala Met Pro Ala Ala Ser Ser Gly Ala Ala Ala Gly Val
225 230 235 240
Thr Ala Ser Ala Ala Gly Asp Ala Ala Pro Ala Ala Ala Ala Ala Lys
245 250 255
Lys Asp Glu Pro Glu Glu Glu Ala Asp Asp Asp Met Gly Pro Ser Arg
260 265 270
Val Asp Pro Met Gln Tyr Leu Ala Ala Tyr Ala Leu Val Ala Leu Ser
275 280 285
Gly Lys Thr Pro Ser Lys Ala Asp Val Gln Ala Val Leu Lys Ala Ala
290 295 300
Gly Val Ala Val Asp Ala Ser Arg Val Asp Ala Val Phe Gln Glu Val
305 310 315 320
Glu Gly Lys Ser Phe Asp Ala Leu Val Ala Glu Gly Arg Thr Lys Leu
325 330 335
Val Gly Ser Gly Ser Ala Ala Pro Ala Gly Ala Val Ser Thr Ala Gly
340 345 350
Ala Ala Ala Gly Ala Val Ala Glu Ala Lys Lys Glu Glu Pro Glu Glu
355 360 365
Glu Glu Ala Asp Asp Asp Met Gly Pro Val Asp Leu Gln Pro Ala Ala
370 375 380
Ala Ala Pro Ala Ala Pro Ser Ala Ala Ala Lys Glu Glu Pro Glu Glu
385 390 395 400
Ser Asp Glu Asp Asp Phe Gly Met Gly Gly Leu Phe
405 410
<210> 38
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 38
aacacgaagg agggcaaggt c 21
<210> 39
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 39
cttcttcgcg gcctttgcct tg 22
<210> 40
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 40
tgcacgctgg caaattgggt ac 22
<210> 41
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 41
cttcttcgtg cgcacagcag 20
<210> 42
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 42
cttcttcgcg gcctttgcct tg 22
<210> 43
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 43
cttcttcgtg cgcacagcag 20
<210> 44
<211> 29
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 44
cgggatccat gtctcactgc aagttcgag 29
<210> 45
<211> 28
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 45
aactgcagtt acttcttcgc ggcctttg 28
<210> 46
<211> 28
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 46
cgggatccat gtgcacgctg gcaaattg 28
<210> 47
<211> 29
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 47
cccaagcttt tacttgccga ggcgctcgc 29
<210> 48
<211> 419
<212> PRT
<213> Leishmania infantum
<400> 48
Met Ser His Cys Lys Phe Glu His Pro Arg His Gly His Leu Gly Phe
1 5 10 15
Leu Pro Arg Lys Arg Ser Arg Gln Ile Arg Gly Arg Ala Arg Ala Phe
20 25 30
Pro Lys Asp Asp Ala Thr Gln Lys Pro His Leu Thr Ser Phe Met Val
35 40 45
Phe Lys Ala Gly Met Thr His Ile Val Arg Asp Val Asp Arg Pro Gly
50 55 60
Ser Lys Val Asn Lys Lys Glu Val Val Glu Pro Val Thr Ile Leu Glu
65 70 75 80
Ala Pro Pro Met Val Ile Val Gly Ile Val Gly Tyr Arg Gln Thr Pro
85 90 95
Val Gly Leu Lys Thr Ile Gly Thr Val Trp Ala His His Thr Ser Val
100 105 110
Glu Phe Arg Arg Arg Tyr Tyr Lys Asn Trp Lys Gln Ser Ala Gln Leu
115 120 125
Ala Phe Ser Arg Gln Lys Gln Phe Ala Asn Thr Lys Glu Gly Lys Val
130 135 140
Ala Glu Ala Arg Thr Leu Asn Ala Phe Ala Lys Lys Ala Ser Val Ile
145 150 155 160
Arg Val Ile Ala His Thr Gln Leu Arg Lys Leu Arg Asn His Arg Val
165 170 175
Gly Val Lys Lys Ala His Val Gln Glu Ile Gln Val Asn Gly Gly Ser
180 185 190
Val Ala Ala Lys Ile Ala Leu Ala Lys Ser Leu Leu Glu Lys Glu Val
195 200 205
Arg Val Asp Ser Val Phe Gln Gln Ser Glu Ala Cys Asp Val Cys Ser
210 215 220
Val Thr Lys Gly His Gly Thr Glu Gly Val Val Lys Arg Trp Gly Val
225 230 235 240
Ala Cys Leu Pro Arg Lys Thr His Arg Gly Leu Arg Lys Val Ala Cys
245 250 255
Ile Gly Ala Trp His Pro Ala Arg Val Met Tyr Thr Val Ala Arg Ala
260 265 270
Gly Gln His Gly Tyr His His Arg Thr Gln Leu Asn Lys Lys Ile Tyr
275 280 285
Gln Ile Gly Arg Ser Val Ala Val Glu Pro Asn Gln Ala Thr Thr Thr
290 295 300
Tyr Asp Leu Thr Ala Lys Thr Ile Thr Pro Met Gly Gly Phe Val Gly
305 310 315 320
Tyr Gly Thr Val Arg Asn Asp Tyr Val Met Leu Lys Gly Ser Val Ser
325 330 335
Gly Pro Arg Arg Arg Val Met Thr Leu Arg Arg Pro Met Ala Pro Gln
340 345 350
Thr Ser Arg His Leu Lys Glu Lys Ile Val Leu Lys Phe Ile Asp Thr
355 360 365
Ser Ser Lys Ile Gly His Gly Arg Phe Gln Thr Lys Lys Glu Lys Asn
370 375 380
Gln Trp Phe Gly Pro Leu Lys Lys Asp Arg Ile Arg Arg Glu Glu Arg
385 390 395 400
Leu Arg Lys Glu Arg Ala Ala Arg Ala Val Glu Arg Lys Ala Lys Val
405 410 415
Ala Lys Lys
<210> 49
<211> 1260
<212> DNA
<213> Leishmania infantum
<400> 49
atgtctcact gcaagttcga gcacccccgc cacggccatc tcggcttcct gccgcgcaag 60
cgctcgcgcc agatccgcgg ccgcgcgcgc gcgttcccca aggacgacgc gacgcagaag 120
ccccacctga cgagtttcat ggtgttcaag gccggcatga cgcacattgt gcgtgatgtc 180
gatcgccctg gatcgaaggt gaacaagaag gaggtggtgg agccggtgac gattctggag 240
gcgccgccga tggtgattgt cggcattgtg ggctaccgcc aaacgccggt cggcctgaag 300
acgatcggca ccgtgtgggc gcaccacacg agcgtcgagt tccgccgccg ctactacaag 360
aactggaagc agtctgcgca actggccttc tcccgccaga agcagtttgc gaacacgaag 420
gagggcaagg tcgccgaggc gcgcacgctg aacgcgttcg cgaagaaggc gtccgtcatc 480
cgcgtgatcg cgcacacgca gctgcgcaag cttcgcaacc accgcgtggg cgtgaagaag 540
gcgcacgtgc aggagatcca ggtcaacggc ggcagcgttg cggcgaagat cgcgctggcc 600
aagtccctgc tggagaagga ggtgcgcgtg gactccgtgt tccagcagtc ggaggcgtgc 660
gacgtgtgct ccgtgacgaa aggccacggt acggagggcg tggtgaagcg ctggggcgtt 720
gcctgcctgc cacgcaagac gcaccgcggt ctgcgcaagg ttgcgtgcat cggcgcgtgg 780
caccctgccc gcgtcatgta cactgtcgcg cgcgccggtc agcacggtta ccaccaccgc 840
acgcagctga acaagaagat ctaccagatc ggccgctccg ttgctgtgga accgaaccag 900
gcgacgacga cctacgatct gacggccaag acgatcacac ccatgggtgg cttcgtcggc 960
tacggcacgg tgcgcaacga ctacgtgatg ctgaagggct ccgtgtctgg tccgcgccgc 1020
cgtgtgatga cgctccgccg cccgatggca ccgcagacgt cgcgccacct gaaggagaag 1080
atcgtgctga agttcatcga cactagctcg aagattggcc acggccgctt ccagacgaag 1140
aaggagaaga accagtggtt cggcccgctc aagaaggacc gcatccgccg cgaggagcgc 1200
ctgcgcaagg agcgcgctgc ccgcgccgtg gagcgcaagg caaaggtcgc gaagaagtaa 1260
1260
<210> 50
<211> 419
<212> PRT
<213> Leishmania mexicana
<400> 50
Met Ser His Cys Lys Phe Glu His Pro Arg His Gly His Leu Gly Phe
1 5 10 15
Leu Pro Arg Lys Arg Ser Arg Gln Ile Arg Gly Arg Ala Arg Ala Phe
20 25 30
Pro Lys Asp Asp Ala Thr Gln Lys Pro His Leu Thr Ser Phe Met Val
35 40 45
Phe Lys Ala Gly Met Thr His Ile Val Arg Asp Val Asp Arg Pro Gly
50 55 60
Ser Lys Val Asn Lys Lys Glu Val Val Glu Pro Val Thr Ile Leu Glu
65 70 75 80
Ala Pro Pro Met Val Ile Val Gly Ile Val Gly Tyr Arg Gln Thr Pro
85 90 95
Val Gly Leu Lys Thr Ile Gly Thr Val Trp Ala His His Thr Ser Val
100 105 110
Glu Phe Arg Arg Arg Tyr Tyr Lys Asn Trp Lys Gln Ser Ala Gln Leu
115 120 125
Ala Phe Ser Arg Gln Lys Gln Phe Ala Asn Thr Lys Glu Gly Arg Ile
130 135 140
Ala Glu Ala Arg Thr Leu Asn Ala Phe Ala Lys Lys Ala Ser Val Ile
145 150 155 160
Arg Val Ile Ala His Thr Gln Leu Arg Lys Leu Arg Asn His Arg Val
165 170 175
Gly Val Lys Lys Ala His Val Gln Glu Ile Gln Ile Asn Gly Gly Asn
180 185 190
Val Ala Ala Lys Ile Ala Leu Ala Lys Ser Leu Leu Glu Lys Glu Val
195 200 205
Arg Val Asp Ser Val Phe Gln Gln Ser Glu Ala Cys Asp Val Cys Ser
210 215 220
Val Thr Lys Gly His Gly Thr Glu Gly Val Val Lys Arg Trp Gly Val
225 230 235 240
Ala Cys Leu Pro Arg Lys Thr His Arg Gly Leu Arg Lys Val Ala Cys
245 250 255
Ile Gly Ala Trp His Pro Ala Arg Val Met Tyr Thr Val Ala Arg Ala
260 265 270
Gly Gln His Gly Tyr His His Arg Thr Gln Leu Asn Lys Lys Ile Tyr
275 280 285
Gln Ile Gly Arg Ser Val Ala Val Glu Pro Asn Gln Ala Thr Thr Thr
290 295 300
Tyr Asp Leu Thr Ala Lys Thr Ile Thr Pro Met Gly Gly Phe Val Gly
305 310 315 320
Tyr Gly Thr Val Arg Asn Asp Tyr Val Met Leu Lys Gly Ser Val Ser
325 330 335
Gly Pro Arg Arg Arg Val Met Thr Leu Arg Arg Pro Met Ala Pro Gln
340 345 350
Thr Ser Arg Gln Leu Lys Glu Lys Ile Val Leu Lys Phe Ile Asp Thr
355 360 365
Ser Ser Lys Ile Gly His Gly Arg Phe Gln Thr Lys Lys Glu Lys Ser
370 375 380
Gln Trp Phe Gly Pro Leu Lys Lys Asp Arg Ile Arg Arg Glu Glu Arg
385 390 395 400
Leu Arg Lys Glu Arg Ala Ala Arg Ala Val Glu Arg Lys Ala Lys Ala
405 410 415
Ala Lys Lys
<210> 51
<211> 1260
<212> DNA
<213> Leishmania mexicana
<400> 51
atgtctcact gcaagttcga gcacccccgc cacggccatc tcggcttcct gccgcgcaag 60
cgctcgcgcc agatccgcgg ccgcgcgcgc gcgttcccca aggacgacgc gacgcagaag 120
ccccacctaa cgagcttcat ggtgttcaag gctggcatga cgcacattgt gcgtgatgtc 180
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aactggaagc agtctgcgca gctggccttc tcccgccaga agcagttcgc gaacacgaag 420
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cgcgtgatcg cgcacacgca gctgcgcaag cttcgcaacc accgcgtggg cgtgaagaag 540
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aagtccctgc tggagaagga ggtgcgcgtc gactccgtgt tccagcagtc ggaggcgtgc 660
gacgtgtgct ccgtgacgaa aggtcacggt acggagggcg tggtgaagcg ctggggcgtt 720
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caccctgccc gcgtcatgta cactgtcgcg cgcgccggtc agcacggcta ccaccaccgc 840
acgcagctga acaagaagat ctaccagatc ggccgctccg ttgctgtgga gccgaaccag 900
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cgtgtgatga cgctgcgacg cccgatggcg ccgcagacgt cgcgccagct gaaggagaag 1080
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ctgcgcaagg agcgcgctgc ccgcgccgtg gagcgcaagg caaaggccgc gaagaagtaa 1260
1260
<210> 52
<211> 305
<212> PRT
<213> Leishmania infantum
<400> 52
Met Pro Phe Val Lys Val Val Lys Asn Lys Ala Tyr Phe Lys Arg Phe
1 5 10 15
Gln Val Lys Tyr Arg Arg Arg Arg Glu Gly Lys Thr Asp Tyr His Ala
20 25 30
Arg Arg Gln Met Val Leu Gln Asp Lys Thr Lys Phe Gly Ser Pro Lys
35 40 45
Tyr Arg Leu Val Val Arg Ile Thr Asn Lys Asp Ile Ile Ala Gln Ile
50 55 60
Val Gln Ala Lys Ile Val Gly Asp Glu Val Val Met Ala Ala Tyr Ala
65 70 75 80
His Glu Leu Pro Ala Phe Gly Ile Glu His Gly Leu Thr Asn Tyr Ala
85 90 95
Ala Ala Tyr Ala Thr Gly Leu Leu Leu Ala Arg Arg Thr Leu Ala Lys
100 105 110
Leu Gly Ile Ala Asp Lys Phe Gln Gly Ala Lys Glu Ala Asp Gly Ser
115 120 125
Tyr Ser Ala Val Arg Thr Lys Lys Asp Asp Glu Gly Asp Asp Glu Glu
130 135 140
Arg Phe Pro Phe Lys Ala Ile Leu Asp Val Gly Leu Ala Arg Thr Thr
145 150 155 160
Thr Gly Ala Arg Val Phe Gly Val Leu Lys Gly Ala Val Asp Gly Gly
165 170 175
Met Ala Val Pro His Arg Pro Asn Arg Phe Pro Gly Tyr Asn Lys Glu
180 185 190
Lys Ser Ser Leu Asp Ala Lys Val His Arg Asp Arg Ile Phe Gly Lys
195 200 205
His Val Ala Glu Tyr Leu Lys Gln Val Lys Glu Glu Ala Ser Ser Asn
210 215 220
Pro Asp Glu Lys Cys Val Gln Phe Ser Arg Tyr Met Ala Ala Lys Val
225 230 235 240
Leu Pro Glu Ser Ile Glu Gly Met Tyr Lys Lys Ala His Ala Ala Ile
245 250 255
Arg Ala Asp Pro Ser Lys Ser Leu Pro Lys Lys Ala Lys Lys Glu Gly
260 265 270
Val Ala His Lys Ser Tyr Lys Thr Lys Lys Leu Ser Gly Ala Glu Lys
275 280 285
Arg Ala Ala Ala Lys Ala Lys Val Ala Ala Ile Arg Glu Arg Leu Gly
290 295 300
Lys
305
<210> 53
<211> 918
<212> DNA
<213> Leishmania infantum
<400> 53
atgccgttcg tcaaggtcgt gaagaacaag gcgtacttca agcgcttcca ggtgaagtac 60
cgccgtcgcc gcgagggcaa gacggactac cacgcgcgcc gccagatggt gctgcaggac 120
aagacgaagt tcggctcgcc caagtaccgc cttgttgtgc gcatcacgaa caaggacatc 180
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gagcgcctcg gcaagtaa 918
<210> 54
<211> 305
<212> PRT
<213> Leishmania mexicana
<400> 54
Met Pro Phe Val Lys Val Val Lys Asn Lys Ala Tyr Phe Lys Arg Phe
1 5 10 15
Gln Val Lys Tyr Arg Arg Arg Arg Glu Gly Lys Thr Asp Tyr His Ala
20 25 30
Arg Arg Gln Met Val Leu Gln Asp Lys Thr Lys Phe Gly Ser Pro Lys
35 40 45
Tyr Arg Leu Val Val Arg Ile Thr Asn Lys Asp Ile Ile Ala Gln Ile
50 55 60
Val Gln Ala Lys Ile Val Gly Asp Glu Val Val Met Ala Ala Tyr Ala
65 70 75 80
His Glu Leu Pro Ala Phe Gly Ile Glu His Gly Leu Thr Asn Tyr Ala
85 90 95
Ala Ala Tyr Ala Thr Gly Leu Leu Leu Ala Arg Arg Thr Leu Ala Lys
100 105 110
Leu Gly Ile Ala Asp Lys Phe Gln Gly Ala Lys Glu Ala Asp Gly Ser
115 120 125
Tyr Ser Ala Val Arg Thr Lys Lys Asp Asp Glu Gly Asp Asp Glu Glu
130 135 140
Arg Phe Pro Phe Lys Ala Ile Leu Asp Val Gly Leu Ala Arg Thr Thr
145 150 155 160
Thr Gly Ala Arg Val Phe Gly Val Leu Lys Gly Ala Val Asp Gly Gly
165 170 175
Met Ala Val Pro His Arg Pro Asn Arg Phe Pro Gly Tyr Asn Lys Glu
180 185 190
Lys Ser Ser Leu Asp Ala Lys Val His Arg Asp Arg Ile Phe Gly Lys
195 200 205
His Val Ala Glu Tyr Leu Lys Gln Val Lys Glu Glu Ala Ser Ser Asn
210 215 220
Pro Asp Glu Lys Cys Val Gln Phe Ser Lys Tyr Met Ala Ala Lys Val
225 230 235 240
Leu Pro Glu Ser Ile Glu Gly Met Tyr Lys Lys Ala His Ala Ala Ile
245 250 255
Arg Ala Asp Pro Ser Lys Ser Leu Pro Lys Lys Ala Lys Lys Glu Ser
260 265 270
Val Ala His Lys Ser Tyr Lys Thr Lys Lys Leu Ser Gly Ala Glu Lys
275 280 285
Arg Ala Ala Ala Lys Ala Lys Val Ala Ala Ile Arg Glu Arg Leu Gly
290 295 300
Lys
305
<210> 55
<211> 918
<212> DNA
<213> Leishmania mexicana
<400> 55
atgccgttcg tcaaggtcgt gaagaacaag gcgtacttca agcgctttca ggtgaagtac 60
cgccgtcgcc gcgagggcaa gacggactac cacgcgcgcc gccagatggt gctgcaggac 120
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cacgagctgc ctgcgttcgg gattgagcac ggcctgacaa actacgccgc tgcgtacgcg 300
actgggctgc tgctggcgcg ccgcacgctg gcgaagctgg gcatcgcgga caagttccag 360
ggcgcgaagg aggcggacgg ctcgtactct gctgtgcgca cgaagaagga cgacgagggc 420
gacgacgagg agcgcttccc gttcaaggcg atcctggacg tcggcctcgc gcgcacgacg 480
accggtgccc gcgtgttcgg cgtgctgaag ggcgcggtgg acggcggtat ggctgtgccg 540
caccgcccca accgcttccc cggctacaac aaggagaaga gctcactgga cgcgaaggtg 600
caccgcgacc gcatctttgg caagcacgtt gcggagtacc tgaagcaggt gaaggaggag 660
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ttgccggaga gcatcgaggg catgtacaag aaggcgcacg cggcgatccg cgcggacccg 780
tcgaagtcgc tgccgaagaa ggcgaagaag gagagcgtcg cgcacaagag ctacaagacg 840
aagaagctga gcggcgcgga gaagagggcc gccgcgaagg cgaaggtcgc ggccatccgc 900
gagcgcctcg gcaagtaa 918
<210> 56
<211> 305
<212> PRT
<213> Leishmania braziliensis
<400> 56
Met Pro Phe Val Lys Val Val Lys Asn Lys Ala Tyr Phe Lys Arg Phe
1 5 10 15
Gln Val Lys Tyr Arg Arg Arg Arg Glu Gly Lys Thr Asp Tyr His Ala
20 25 30
Arg Arg Gln Met Val Leu Gln Asp Lys Thr Lys Phe Gly Ser Pro Lys
35 40 45
Tyr Arg Leu Val Val Arg Thr Thr Asn Lys Asp Ile Ile Ala Gln Ile
50 55 60
Val Gln Ala Lys Ile Ala Gly Asp Glu Val Leu Met Ala Ala Tyr Ala
65 70 75 80
His Glu Leu Pro Ala Phe Gly Ile Glu His Gly Leu Thr Asn Tyr Ala
85 90 95
Ala Ala Tyr Ala Thr Gly Leu Leu Leu Ala Arg Arg Thr Leu Ala Lys
100 105 110
Leu Gly Ile Ala Asp Lys Phe Gln Gly Ala Lys Glu Ala Asp Gly Ser
115 120 125
Tyr Ser Ala Val Arg Thr Lys Lys Asp Asp Gln Gly Asp Asp Glu Ala
130 135 140
Arg Phe Pro Phe Lys Ala Ile Leu Asp Val Gly Leu Ala Arg Thr Thr
145 150 155 160
Thr Gly Ala Arg Val Phe Gly Val Leu Lys Gly Ala Val Asp Gly Gly
165 170 175
Ile Ser Val Pro His Arg Pro Asn Arg Phe Pro Gly Tyr Ser Lys Glu
180 185 190
Lys Ser Ala Leu Asp Ala Lys Val His Arg Asp Arg Ile Phe Gly Lys
195 200 205
His Val Ala Glu Tyr Leu Lys Gln Val Lys Glu Glu Ala Ser Ser Asn
210 215 220
Pro Asp Glu Lys Cys Val Gln Phe Ser Lys Tyr Met Glu Ala Lys Val
225 230 235 240
Ala Pro Glu Ser Ile Glu Cys Met Tyr Lys Lys Ala His Ala Ala Ile
245 250 255
Arg Ala Asp Pro Ser Lys Ser Leu Pro Lys Lys Ala Lys Lys Glu Gly
260 265 270
Ala Lys His Lys Ser Tyr Lys Thr Lys Lys Met Ser Gly Ala Glu Lys
275 280 285
Arg Ala Ala Ala Lys Ala Lys Val Ala Ala Ile Arg Glu Arg Leu Gly
290 295 300
Lys
305
<210> 57
<211> 29
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 57
cgggatccat gtctcactgc aagttcgag 29
<210> 58
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 58
gcgatatctc ccttcttcgc ggcctttgcc 30
<210> 59
<211> 32
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 59
gcgatatcgg gatggccaag aagcacctca ag 32
<210> 60
<211> 28
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 60
cggaattctc ccttgcgggc cctgcggg 28
<210> 61
<211> 32
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 61
cggaattcgg gatgaagctc aacatcgcgt ac 32
<210> 62
<211> 32
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 62
gcgatatctc ccttcttctg gaatgctgcc ac 32
<210> 63
<211> 31
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 63
gcgatatcgg gatgtgcacg ctggcaaatt g 31
<210> 64
<211> 34
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 64
ggggtaccgg atccttactt gccgaggcgc tcgc 34
<210> 65
<211> 918
<212> DNA
<213> Leishmania braziliensis
<400> 65
atgccgttcg tcaaggtcgt gaagaacaag gcgtacttca agcgcttcca ggtgaagtac 60
cgccgtcgcc gcgagggcaa gacggactac cacgcacgcc gccagatggt gctgcaggac 120
aagacgaagt ttggctcacc caagtaccgc cttgttgtgc gcacgacgaa caaggacatc 180
attgcgcaga tcgtgcaggc gaagatcgcc ggcgacgagg tgctgatggc tgcgtacgcg 240
cacgagctgc ctgcgttcgg gattgagcac ggcctgacga actacgctgc ggcgtacgcg 300
acgggcctgc tgctggcgcg ccgcacgctg gcgaagttgg gcatcgcgga caagttccag 360
ggcgcgaagg aggcggacgg ctcgtactct gctgtgcgca cgaagaagga cgaccagggc 420
gacgacgagg cgcgcttccc gttcaaggcg atcctggacg ttggtcttgc gcgcacgacg 480
acgggtgccc gcgtgttcgg cgtgctgaag ggcgctgtgg acggcggcat ctcggtgccg 540
caccgcccca accgcttccc cggctacagc aaggagaaga gcgccctgga cgcgaaggtg 600
caccgtgacc gcatcttcgg caagcacgtt gcggagtacc tgaagcaggt gaaggaggag 660
gcgagctcga accctgacga gaagtgcgtg cagttctcga agtacatgga ggcgaaggtt 720
gcgccagaga gcatcgagtg catgtacaag aaggcacacg cggcgatccg cgcggacccg 780
tcgaagtcgc tgccgaagaa ggcgaagaag gagggcgcca agcacaagag ctacaagacg 840
aagaagatga gcggcgcgga gaagagggcc gccgcgaagg cgaaggtcgc cgccattcgc 900
gagcgccttg gcaagtga 918
<210> 66
<211> 3846
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chimeric DNA encoding L3-S4-S6-L5
<400> 66
atgtctcact gcaagttcga gcacccccgc cacggccatc tcggcttcct gccgcgcaag 60
cgctcgcgcc agatccgcgg ccgtgcgcgc gcgttcccca aggacgacgc gacgcagaag 120
ccccacctga cgagcttcat ggtgttcaag gccggtatga cgcacattgt gcgtgatgtc 180
gatcgccctg gatcgaaggt gaacaagaag gaagtggtgg agccggtgac gatcctggag 240
gcgccgccga tggtgattgt cggcattgtg ggctaccgcc aaacgccggt tggcctgaag 300
acgatcggca ccgtgtgggc gcaccacacg agcgtcgagt tccgccgccg ctactacaag 360
aactggaagc agtctgcgca actggccttc tcccgccaga agcagtttgc gaacacgaag 420
gagggcaagg tcgccgaggc gcgcacgctg aacgcgttcg cgaagaaggc gtccgtcatc 480
cgcgtgatcg cgcacacgca gctgcgcaag cttcgcaacc accgcgtggg cgtgaagaag 540
gcgcacgtgc aggagatcca ggtcaacggc ggcagcgttg cggcgaagat cgcgctggcc 600
aagtccctgc tggagaagga ggtgcgcgtc gactccgtgt tccagcagtc cgaggcgtgc 660
gacgtgtgct ccgtcacgaa aggccacggt acggagggcg tggtgaagcg ctggggcgtt 720
gcctgcctgc cacgcaagac gcaccgcggt ctgcgcaagg ttgcgtgcat cggcgcgtgg 780
caccctgccc gcgtcatgta cactgtcgcg cgcgccggtc agcacggtta ccaccaccgc 840
acgcagctga acaagaagat ctaccagatc ggccgctccg ttgctgtgga gccgaaccag 900
gcgacgacga cctacgatct gacagccaag acgatcacgc ccatgggtgg cttcgtcggc 960
tacggtacgg tgcgcaacga ctacgtgatg ctgaagggct ccgtgtctgg cccgcgccgc 1020
cgtgtgatga cgctgcgccg cccgatggcg ccgcagacgt cgcgccagct gaaggagaag 1080
atcgtgctga agttcatcga cacgagctcg aagatcggcc acggccgctt ccagacgaag 1140
aaggagaaga accagtggtt cggcccgctc aagaaggacc gcatccgccg cgaggagcgc 1200
ctgcgcaagg agcgcgctgc ccgcgccgtg gagcgcaagg caaaggccgc gaagaaggga 1260
gatatcggga tggccaagaa gcacctcaag cgcttgtatg cgcccaagga ctggatgctg 1320
agcaagctga ccggcgtgtt cgcgccgcgt ccgcgtccgg gtccgcacaa gctgcgcgag 1380
tgcctgccgc tgctggtgat catccgcaac cggctgaagt acgcgctgaa cgcgcgcgag 1440
ggtgagatga tcctgcgcca gggtctggtg cacgtggaca accacccgcg ccgcgacggc 1500
aagtatcccg ccggtttcat ggacgtggtc gagatcccga agacgggcga ccgcttccgc 1560
ctgatgtacg acgtcaaggg ccgcttcgcg ttggtgaacc tgtccgaggc ggaggcgcag 1620
atcaagctga tgaaggttgt gaacctgtac acggccaccg gccgcgtgcc ggtcgctgtg 1680
acgcacgacg gccaccgcat ccgctacccg gacccgcaca cctccattgg tgacaccatc 1740
gtgtacaacg tcaaggagaa gaagtgcgtg gacctgatca agaaccgcca gggcaaggcc 1800
gtgatcgtga ccggtggcgc caaccgcggc cgcatcggcg agatcgtgaa ggtggagtgc 1860
caccccggtg cgttcaacat tgcgcacctg aaggacgcgt ccggcgccga gttcgccacc 1920
cgcgccgcga acatcttcgt gatcggcaag gacctgaaca acctgcaggt aacggtgccg 1980
aagcagcagg gcctgcgcat gaacgtgatc caggagcgcg aggagcgcct gatcgcggcg 2040
gaggcccgca agaacgcgcc ggctcgtggt gcccgcaggg cccgcaaggg agaattcggg 2100
atgaagctca acatcgcgta cccccgcaac gggacggtga agcagttcga gatctcggac 2160
gaggtgctcc gccgcgtgca gctgcaggac taccgcctcg gcaacgaggt ggacggcgcc 2220
atctttggta gcgagttcaa gggctacatc ttccgcctgc gcggtggctc ggacaaggat 2280
ggtttcccga tggtccctgg cgtgcttgcc tccagccgtg tgtcgctgct ggtgaagcgc 2340
ggtgcgatcg gcttcaacac cttccgcggc taccagggtg agcgccgccg caagaacgtt 2400
cgcggctgcg tgctcgcgag cgacattgcg ctggtgaacg tgaccatctc caaggtcggt 2460
gaccagccga tcgagggtgt gacggacacc acggctcccc gccgtctggg tccgaagcgc 2520
gcgagcaaga tccgcaagct cttcaacctg tcccgcaccg aagacgtgcg gaagtacgtt 2580
gttcgccgcc gcgtcgtgaa gagcggcaag aaggaccggc tgaaggcccc gaagatccag 2640
cgtctgatca cgccgagggt caaggcccgc cgtgccaaga aggccaagga cgccatcgcc 2700
aaggtgcgcg cgtctgccgc tgagcgccgt gagtacctgc gccttatcgc ctcgaaccgc 2760
cgtgcgctgc gccagcgtga ccactccaag aagcacaccc ggaaggtgca cgcccagcgc 2820
gctgaggtgg cagcattcca gaagaaggga gatatcggga tgtgcacgct ggcaaattgg 2880
gtacgcgcta tcatcaagaa acactcaaca ctcgcccaca cactcgagat gccgttcgtc 2940
aaggtcgtga agaacaaggc gtacttcaag cgcttccagg tgaagtaccg ccgtcgccgc 3000
gagggcaaga cggactacca cgcgcgccgg cagatggtgc tgcaggacaa gacgaagttc 3060
ggctcgccca agtaccgcct tgttgtgcgc atcacgaaca aggacatcat tgcgcagatc 3120
gtgcaggcga agatcgtcgg cgacgaggtg gtgatggccg cgtacgcgca cgagctgcct 3180
gcgttcggca ttgagcacgg cctgacaaac tacgctgctg cgtacgcgac tggtctgctg 3240
ctggcgcgcc gcacgctggc gaagctgggc atcgcggaca agttccaggg cgcgaaggag 3300
gcggacggct cgtactctgc tgtgcgcacg aagaaggacg acgagggcga cgacgaggag 3360
cgctttccgt tcaaggcgat cctggacgtc ggccttgcgc gcacgacgac cggcgcccgc 3420
gtgttcggcg tgctgaaggg cgcggtggac ggcggtatgg ctgtgccgca ccgccccaac 3480
cgcttccccg gctacaacaa ggagaagagc tcgctggacg cgaaggtgca ccgcgaccgc 3540
atctttggca agcacgtggc ggactacctg aagcaggtga aggaggaggc gagctcgaac 3600
cctgacgaga agtgcgtgca gttctcgaag tacatggccg cgaaggtttt gccggagagc 3660
atcgagggca tgtacaagaa ggcgcacgcg gcgatccgcg cggacccgtc gaagtcgctg 3720
ccgaagaagg cgaagaagga gggcgtcgcg cacaagagct acaagacgaa gaagctgagc 3780
ggcgcggaga agagggccgc cgcgaaggcg aaggtcgcgg ccatccgcga gcgcctcggc 3840
aagtaa 3846
<210> 67
<211> 1281
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chimeric protein L3-S4-S6-L5
<400> 67
Met Ser His Cys Lys Phe Glu His Pro Arg His Gly His Leu Gly Phe
1 5 10 15
Leu Pro Arg Lys Arg Ser Arg Gln Ile Arg Gly Arg Ala Arg Ala Phe
20 25 30
Pro Lys Asp Asp Ala Thr Gln Lys Pro His Leu Thr Ser Phe Met Val
35 40 45
Phe Lys Ala Gly Met Thr His Ile Val Arg Asp Val Asp Arg Pro Gly
50 55 60
Ser Lys Val Asn Lys Lys Glu Val Val Glu Pro Val Thr Ile Leu Glu
65 70 75 80
Ala Pro Pro Met Val Ile Val Gly Ile Val Gly Tyr Arg Gln Thr Pro
85 90 95
Val Gly Leu Lys Thr Ile Gly Thr Val Trp Ala His His Thr Ser Val
100 105 110
Glu Phe Arg Arg Arg Tyr Tyr Lys Asn Trp Lys Gln Ser Ala Gln Leu
115 120 125
Ala Phe Ser Arg Gln Lys Gln Phe Ala Asn Thr Lys Glu Gly Lys Val
130 135 140
Ala Glu Ala Arg Thr Leu Asn Ala Phe Ala Lys Lys Ala Ser Val Ile
145 150 155 160
Arg Val Ile Ala His Thr Gln Leu Arg Lys Leu Arg Asn His Arg Val
165 170 175
Gly Val Lys Lys Ala His Val Gln Glu Ile Gln Val Asn Gly Gly Ser
180 185 190
Val Ala Ala Lys Ile Ala Leu Ala Lys Ser Leu Leu Glu Lys Glu Val
195 200 205
Arg Val Asp Ser Val Phe Gln Gln Ser Glu Ala Cys Asp Val Cys Ser
210 215 220
Val Thr Lys Gly His Gly Thr Glu Gly Val Val Lys Arg Trp Gly Val
225 230 235 240
Ala Cys Leu Pro Arg Lys Thr His Arg Gly Leu Arg Lys Val Ala Cys
245 250 255
Ile Gly Ala Trp His Pro Ala Arg Val Met Tyr Thr Val Ala Arg Ala
260 265 270
Gly Gln His Gly Tyr His His Arg Thr Gln Leu Asn Lys Lys Ile Tyr
275 280 285
Gln Ile Gly Arg Ser Val Ala Val Glu Pro Asn Gln Ala Thr Thr Thr
290 295 300
Tyr Asp Leu Thr Ala Lys Thr Ile Thr Pro Met Gly Gly Phe Val Gly
305 310 315 320
Tyr Gly Thr Val Arg Asn Asp Tyr Val Met Leu Lys Gly Ser Val Ser
325 330 335
Gly Pro Arg Arg Arg Val Met Thr Leu Arg Arg Pro Met Ala Pro Gln
340 345 350
Thr Ser Arg Gln Leu Lys Glu Lys Ile Val Leu Lys Phe Ile Asp Thr
355 360 365
Ser Ser Lys Ile Gly His Gly Arg Phe Gln Thr Lys Lys Glu Lys Asn
370 375 380
Gln Trp Phe Gly Pro Leu Lys Lys Asp Arg Ile Arg Arg Glu Glu Arg
385 390 395 400
Leu Arg Lys Glu Arg Ala Ala Arg Ala Val Glu Arg Lys Ala Lys Ala
405 410 415
Ala Lys Lys Gly Asp Ile Gly Met Ala Lys Lys His Leu Lys Arg Leu
420 425 430
Tyr Ala Pro Lys Asp Trp Met Leu Ser Lys Leu Thr Gly Val Phe Ala
435 440 445
Pro Arg Pro Arg Pro Gly Pro His Lys Leu Arg Glu Cys Leu Pro Leu
450 455 460
Leu Val Ile Ile Arg Asn Arg Leu Lys Tyr Ala Leu Asn Ala Arg Glu
465 470 475 480
Gly Glu Met Ile Leu Arg Gln Gly Leu Val His Val Asp Asn His Pro
485 490 495
Arg Arg Asp Gly Lys Tyr Pro Ala Gly Phe Met Asp Val Val Glu Ile
500 505 510
Pro Lys Thr Gly Asp Arg Phe Arg Leu Met Tyr Asp Val Lys Gly Arg
515 520 525
Phe Ala Leu Val Asn Leu Ser Glu Ala Glu Ala Gln Ile Lys Leu Met
530 535 540
Lys Val Val Asn Leu Tyr Thr Ala Thr Gly Arg Val Pro Val Ala Val
545 550 555 560
Thr His Asp Gly His Arg Ile Arg Tyr Pro Asp Pro His Thr Ser Ile
565 570 575
Gly Asp Thr Ile Val Tyr Asn Val Lys Glu Lys Lys Cys Val Asp Leu
580 585 590
Ile Lys Asn Arg Gln Gly Lys Ala Val Ile Val Thr Gly Gly Ala Asn
595 600 605
Arg Gly Arg Ile Gly Glu Ile Val Lys Val Glu Cys His Pro Gly Ala
610 615 620
Phe Asn Ile Ala His Leu Lys Asp Ala Ser Gly Ala Glu Phe Ala Thr
625 630 635 640
Arg Ala Ala Asn Ile Phe Val Ile Gly Lys Asp Leu Asn Asn Leu Gln
645 650 655
Val Thr Val Pro Lys Gln Gln Gly Leu Arg Met Asn Val Ile Gln Glu
660 665 670
Arg Glu Glu Arg Leu Ile Ala Ala Glu Ala Arg Lys Asn Ala Pro Ala
675 680 685
Arg Gly Ala Arg Arg Ala Arg Lys Gly Glu Phe Gly Met Lys Leu Asn
690 695 700
Ile Ala Tyr Pro Arg Asn Gly Thr Val Lys Gln Phe Glu Ile Ser Asp
705 710 715 720
Glu Val Leu Arg Arg Val Gln Leu Gln Asp Tyr Arg Leu Gly Asn Glu
725 730 735
Val Asp Gly Ala Ile Phe Gly Ser Glu Phe Lys Gly Tyr Ile Phe Arg
740 745 750
Leu Arg Gly Gly Ser Asp Lys Asp Gly Phe Pro Met Val Pro Gly Val
755 760 765
Leu Ala Ser Ser Arg Val Ser Leu Leu Val Lys Arg Gly Ala Ile Gly
770 775 780
Phe Asn Thr Phe Arg Gly Tyr Gln Gly Glu Arg Arg Arg Lys Asn Val
785 790 795 800
Arg Gly Cys Val Leu Ala Ser Asp Ile Ala Leu Val Asn Val Thr Ile
805 810 815
Ser Lys Val Gly Asp Gln Pro Ile Glu Gly Val Thr Asp Thr Thr Ala
820 825 830
Pro Arg Arg Leu Gly Pro Lys Arg Ala Ser Lys Ile Arg Lys Leu Phe
835 840 845
Asn Leu Ser Arg Thr Glu Asp Val Arg Lys Tyr Val Val Arg Arg Arg
850 855 860
Val Val Lys Ser Gly Lys Lys Asp Arg Leu Lys Ala Pro Lys Ile Gln
865 870 875 880
Arg Leu Ile Thr Pro Arg Val Lys Ala Arg Arg Ala Lys Lys Ala Lys
885 890 895
Asp Ala Ile Ala Lys Val Arg Ala Ser Ala Ala Glu Arg Arg Glu Tyr
900 905 910
Leu Arg Leu Ile Ala Ser Asn Arg Arg Ala Leu Arg Gln Arg Asp His
915 920 925
Ser Lys Lys His Thr Arg Lys Val His Ala Gln Arg Ala Glu Val Ala
930 935 940
Ala Phe Gln Lys Lys Gly Asp Ile Gly Met Cys Thr Leu Ala Asn Trp
945 950 955 960
Val Arg Ala Ile Ile Lys Lys His Ser Thr Leu Ala His Thr Leu Glu
965 970 975
Met Pro Phe Val Lys Val Val Lys Asn Lys Ala Tyr Phe Lys Arg Phe
980 985 990
Gln Val Lys Tyr Arg Arg Arg Arg Glu Gly Lys Thr Asp Tyr His Ala
995 1000 1005
Arg Arg Gln Met Val Leu Gln Asp Lys Thr Lys Phe Gly Ser Pro Lys
1010 1015 1020
Tyr Arg Leu Val Val Arg Ile Thr Asn Lys Asp Ile Ile Ala Gln Ile
1025 1030 1035 1040
Val Gln Ala Lys Ile Val Gly Asp Glu Val Val Met Ala Ala Tyr Ala
1045 1050 1055
His Glu Leu Pro Ala Phe Gly Ile Glu His Gly Leu Thr Asn Tyr Ala
1060 1065 1070
Ala Ala Tyr Ala Thr Gly Leu Leu Leu Ala Arg Arg Thr Leu Ala Lys
1075 1080 1085
Leu Gly Ile Ala Asp Lys Phe Gln Gly Ala Lys Glu Ala Asp Gly Ser
1090 1095 1100
Tyr Ser Ala Val Arg Thr Lys Lys Asp Asp Glu Gly Asp Asp Glu Glu
1105 1110 1115 1120
Arg Phe Pro Phe Lys Ala Ile Leu Asp Val Gly Leu Ala Arg Thr Thr
1125 1130 1135
Thr Gly Ala Arg Val Phe Gly Val Leu Lys Gly Ala Val Asp Gly Gly
1140 1145 1150
Met Ala Val Pro His Arg Pro Asn Arg Phe Pro Gly Tyr Asn Lys Glu
1155 1160 1165
Lys Ser Ser Leu Asp Ala Lys Val His Arg Asp Arg Ile Phe Gly Lys
1170 1175 1180
His Val Ala Asp Tyr Leu Lys Gln Val Lys Glu Glu Ala Ser Ser Asn
1185 1190 1195 1200
Pro Asp Glu Lys Cys Val Gln Phe Ser Lys Tyr Met Ala Ala Lys Val
1205 1210 1215
Leu Pro Glu Ser Ile Glu Gly Met Tyr Lys Lys Ala His Ala Ala Ile
1220 1225 1230
Arg Ala Asp Pro Ser Lys Ser Leu Pro Lys Lys Ala Lys Lys Glu Gly
1235 1240 1245
Val Ala His Lys Ser Tyr Lys Thr Lys Lys Leu Ser Gly Ala Glu Lys
1250 1255 1260
Arg Ala Ala Ala Lys Ala Lys Val Ala Ala Ile Arg Glu Arg Leu Gly
1265 1270 1275 1280
Lys
<210> 68
<211> 399
<212> DNA
<213> Leishmania infantum
<400> 68
atggctactc ctcgcagcgc caagaaggcc gtccgcaaga gcggctccaa gtccgcgaaa 60
tgtggtctga tcttcccggt gggccgcgtc ggcgggatga tgcgccgcgg ccagtacgct 120
cgccgcatcg gtgcctctgg cgccgtgtac ctggccgccg tgctggagta cctgacggcg 180
gagctgctgg agctgtccgt gaaggcggcc gcgcagagcg ggaagaagcg gtgccgcctg 240
aacccgcgca ccgtgatgct ggccgcgcgc cacgacgacg acatcggcac gcttctgaag 300
aacgtgacct tgtctcacag cggcgttgtg ccgaacatca gcaaggcgat ggcaaagaag 360
aagggcggca agaagggcaa ggcgacaccg agcgcgtaa 399
<210> 69
<211> 336
<212> DNA
<213> Leishmania infantum
<400> 69
atggcctctt ctcgctctgc tccccgcaag gcttcccacg cgcacaagtc gcaccgcaag 60
ccgaagcgct cgtggaacgt gtacgtgggc cgctcgctga aggcgatcaa cgcccagatg 120
tcgatgtcgc accgcacgat gagcatcgtg aactcgtacg tgaacgacgt gatggagcgc 180
atctgcatgg aggccgcgtc gatcgttcgc gcgaacaaga agcgcacgtt gggtgcgcgc 240
gaggtgcaga cggcggtgcg cattgtgctg ccggcggagc tcgcgaagca cgccatggct 300
gagggcacga aggccgtgtc gagcgcgtcg gcttga 336
<210> 70
<211> 390
<212> DNA
<213> Leishmania infantum
<400> 70
atgtcccgca ccaaggagac cgcccgcgcg aagcgcacca tcacgtcgaa gaagagcaag 60
aaggcgccga gcggggcgtc cggcgtgaag aggtcgcatc gccgctggcg cccgggcacc 120
tgcgcgatcc gcgagatccg caagttccag aagagtacga gcctgctgat ccagtgcgcg 180
ccgttccagc gcctggtgcg aggtgtcgag cggcagaagg agggcctgcg cttccagagc 240
agcgctatca tggcgctgca ggaggcgacg gaggcgtaca ttgtgtcgct gatggcggac 300
acgaacctcg cctgcatcca cgcgaagcgc gtgacgatcc agccgaagga catccagctg 360
gcgctgcgcc tgcgcggtga gcgccactag 390
<210> 71
<211> 303
<212> DNA
<213> Leishmania infantum
<400> 71
atggccaagg gcaagcgttc cactgatgcc aagggcagcc agaggcgcca gaagaaggtg 60
ctgcgcgaca acatccgcgg catcactcgc ggctgcgtcc gccgcatggc gcgccgcggt 120
ggcgtgaagc gcatctcgac cgaggtgtac gaagaggtgc gccgtgtgct gaaggcctac 180
gtggaggaca ttgtgcgctg cagcacggcc tacaccgagt acgcgcgcaa gaagaccgtg 240
acggcgtgcg atgttgtgac cgcgctgcgc aagcaaggcc acatcctgta cggctacgcg 300
taa 303
<210> 72
<211> 336
<212> DNA
<213> Leishmania infantum
<400> 72
atgtccacca agtacctcgc cgcgtacgct ctggcctccc tgagcaaggc gtccccgtct 60
caggcggacg tggaggctat ctgcaaggcc gtccacatcg acgtcgacca ggccaccctc 120
gcctttgtga tggagagcgt tacgggacgc gacgtggcca ccctgatcgc ggagggcgcc 180
gcgaagatga gcgcgatgcc ggcggccagc tctggtgccg ctgctggcgt cactgcttcc 240
gctgcgggtg atgcggcccc ggctgccgcc gccgcgaaga aggacgagcc cgaggaggag 300
gccgacgacg acatgggctt cggtctgttc gactaa 336
<210> 73
<211> 972
<212> DNA
<213> Leishmania infantum
<400> 73
atgccgtcta tcaccactgc caagcgcgag tacgaggagc gcctcgtcga ctgcctgacc 60
aagtacagct gcgtgctgtt cgtgggcatg gacaacgtcc gctcgcagca ggtgcacgat 120
gtcggccgtg cgctgcgcgc gaaggccgag ttcatgatgg gcaagaagac gctgcagggc 180
aagatcgtgg agaagcgcgc gcaagccaag gacgcgagcc ccgaggcgaa gcacttcaac 240
gatcagtgtg aggagtacaa cctgctgagc ggcaacaccg gcctcatctt cacgaacaac 300
gctgtccagg agatcacgtc tgtgcttgac gcgcaccgcg tgaagcgcgc ggcgcgtgtc 360
ggagcgattt ccccgtgtga cgtgattgtc gctgctggca gcaccggcat ggagccgacc 420
cagacgtcct tcttccaggc gctgaacatt gcgacgaaga ttgccaaggg tatggtggag 480
atcgtgacgg agaagaaggt gctgagcgtc ggcgacaagg tggacaactc gacggcgacg 540
ctgctgcaaa agctgaacat cagcccgttc tactaccagg tgaatgtgct gtccgtgtgg 600
gaccgcggtg tgctgttcac ccgcgaggac ctgatgatga cggaggacat ggtggagaag 660
atgctgatgg aaggcctgag caacgttgcg gcgatggcgc tgggtgctgg catcccgacg 720
tcttcgacga ttggcccgat gctggtggac gccttcaaga acctgctggc tgtctctgtg 780
gcgacctcgt acgagttcga ggagcacaac ggcaaggagc tgcgcgaggc cgcgatcaac 840
ggcctgctgg ccggctcttg ctcggctgct gcggagcccg ccgctgccgc gccggccgcc 900
cctagcgccg ctgccaagga ggagccggag gagagcgacg aggacgactt cggcatgggc 960
ggtctcttct aa 972
Claims (33)
- L3 공급원 또는 L5 공급원을 포함하는, 리슈만편모충증(leishmaniasis) 치료, 예방 또는 지연용 약학적 조성물로서,
상기 L5 공급원은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 3와 적어도 60% 서열 동일성 또는 유사성을 가지며, 또는 SEQ ID NO:4와 적어도 60% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열로 암호화되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드이고,
또는 상기 L5 공급원은 뉴클레오타이드 서열 SEQ ID NO: 4와 적어도 60% 서열 동일성을 가지며, 또는 SEQ ID NO:3과 적어도 60% 동일성 또는 유사성을 갖는 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 핵산이고; 그리고
상기 L3 공급원은 아미노산 서열 SEQ ID NO:1과 적어도 60% 서열 동일성 또는 유사성을 가지며, 또는 SEQ ID NO:2와 적어도 60% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열로 암호화되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드이며,
또는 상기 L3 공급원은 뉴클레오타이드 서열 SEQ ID NO: 2와 적어도 60% 서열 동일성을 가지며, 또는 SEQ ID NO:1과 적어도 60% 동일성 또는 유사성을 갖는 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 핵산인, 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물에 S4 공급원 또는 S6 공급원이 포함되며,
상기 S4 공급원은 아미노산 서열 SEQ ID NO:32와 적어도 60% 서열 동일성 또는 유사성을 가지며, 또는 SEQ ID NO:33과 적어도 60% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열로 암호화되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드이며,
또는 상기 S4 공급원은 뉴클레오타이드 서열 SEQ ID NO: 33과 적어도 60% 서열 동일성을 가지며, 또는 SEQ ID NO:32와 적어도 60% 동일성 또는 유사성을 갖는 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 핵산이고; 그리고
상기 S6 공급원은 아미노산 서열 SEQ ID NO:34와 적어도 60% 서열 동일성 또는 유사성을 가지며, 또는 SEQ ID NO:35와 적어도 60% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열로 암호화되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드이며,
또는 상기 S6 공급원은 뉴클레오타이드 서열 SEQ ID NO: 35과 적어도 60% 서열 동일성을 가지며, 또는 SEQ ID NO:34와 적어도 60% 동일성 또는 유사성을 갖는 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 핵산인, 조성물.
- 제2항에 있어서,
상기 L3, L5, S4 또는 S6 공급원은 백신인, 조성물.
- 제2항에 있어서,
상기 L3, L5, S4 또는 S6 공급원은 단백질, 단백질 프레그먼트, 펩타이드 또는 핵산인, 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 보조제를 더 포함하는, 조성물.
- 제5 항에 있어서,
상기 보조제는 Th1-촉진 보조제인, 조성물.
- 제6항에 있어서,
상기 Th1-촉진 보조제는 CpG ODN인, 조성물.
- S6 공급원을 포함하거나, S6 공급원으로 구성된 리슈만편모충증(leishmaniasis) 치료, 예방 또는 지연용 약학적 조성물로서,
상기 S6 공급원은 아미노산 서열 SEQ ID NO:34와 적어도 60% 서열 동일성 또는 유사성을 가지며, 또는 SEQ ID NO:35와 적어도 60% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열로 암호화되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드이며,
또는 상기 S6 공급원은 뉴클레오타이드 서열 SEQ ID NO: 35과 적어도 60% 서열 동일성을 가지며, 또는 SEQ ID NO:34와 적어도 60% 동일성 또는 유사성을 갖는 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 핵산인, 조성물.
- 제8항에 있어서,
상기 S6공급원은 백신인, 조성물.
- 제8항에 있어서,
상기 S6 공급원은 단백질, 단백질 프레그먼트, 펩타이드 또는 핵산인, 조성물.
- 제8항에 있어서,
상기 조성물은 보조제를 더 포함하는, 조성물.
- 제11 항에 있어서,
상기 보조제는 Th1-촉진 보조제인, 조성물.
- 제12항에 있어서,
상기 Th1-촉진 보조제는 CpG ODN인, 조성물.
- 제1항 또는 제8항에 있어서,
상기 조성물은 약학적으로 허용되는 보조제 또는 담체를 더 포함하는, 조성물.
- 제1항 또는 제8항에 있어서,
상기 조성물은 약제로 사용되는 백신인, 조성물.
- L3 또는 L5 공급원을 사용하여 대상자로부터 얻어진 시료에서 리슈만편모충증(leishmaniasis) 진단에 대한 정보를 제공하는 시험관 내(in vitro) 또는 생체 외(ex vivo) 방법으로서,
상기 공급원을 인식하는 항체가 상기 대상자로부터 얻어진 시료에 존재하는지를 결정하는 단계를 포함하고,
상기 L5 공급원은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 3와 적어도 60% 서열 동일성 또는 유사성을 가지며, 또는 SEQ ID NO:4와 적어도 60% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열로 암호화되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드이고,
또는 상기 L5 공급원은 뉴클레오타이드 서열 SEQ ID NO: 4와 적어도 60% 서열 동일성을 가지며, 또는 SEQ ID NO:3과 적어도 60% 동일성 또는 유사성을 갖는 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 핵산이고; 그리고
상기 L3 공급원은 아미노산 서열 SEQ ID NO:1과 적어도 60% 서열 동일성 또는 유사성을 가지며, 또는 SEQ ID NO:2와 적어도 60% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열로 암호화되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드이며,
또는 상기 L3 공급원은 뉴클레오타이드 서열 SEQ ID NO: 2와 적어도 60% 서열 동일성을 가지며, 또는 SEQ ID NO:1과 적어도 60% 동일성 또는 유사성을 갖는 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 핵산인, 방법.
- 제16항에 있어서,
S4 또는 S6 공급원이 또한 사용되며,
상기 S4 공급원은 아미노산 서열 SEQ ID NO:32와 적어도 60% 서열 동일성 또는 유사성을 가지며, 또는 SEQ ID NO:33과 적어도 60% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열로 암호화되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드이며,
또는 상기 S4 공급원은 뉴클레오타이드 서열 SEQ ID NO: 33과 적어도 60% 서열 동일성을 가지며, 또는 SEQ ID NO:32와 적어도 60% 동일성 또는 유사성을 갖는 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 핵산이고; 그리고
상기 S6 공급원은 아미노산 서열 SEQ ID NO:34와 적어도 60% 서열 동일성 또는 유사성을 가지며, 또는 SEQ ID NO:35와 적어도 60% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열로 암호화되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드이며,
또는 상기 S6 공급원은 뉴클레오타이드 서열 SEQ ID NO: 35과 적어도 60% 서열 동일성을 가지며, 또는 SEQ ID NO:34와 적어도 60% 동일성 또는 유사성을 갖는 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 핵산인, 방법.
- 제16항에 있어서,
상기 L3 또는 L5 공급원은 리슈마니아(Leishmania) 종으로부터 획득되는, 방법.
- 제18항에 있어서,
상기 리슈마니아 종은 리슈마니아 메이저(Leishmania major), 리슈마니아 인판텀(Leishmania infantum), 리슈마니아 브라질리엔시스(Leishmania braziliensis) 또는 리슈마니아 멕시카나(Leishmania mexicana)인, 방법.
- 제17항에 있어서,
상기 S4 또는 S6 공급원은 리슈마니아(Leishmania) 종으로부터 획득되는, 방법.
- 제20항에 있어서,
상기 리슈마니아 종은 리슈마니아 메이저(Leishmania major), 리슈마니아 인판텀(Leishmania infantum), 리슈마니아 브라질리엔시스(Leishmania braziliensis) 또는 리슈마니아 멕시카나(Leishmania mexicana)인, 방법.
- S6 공급원을 사용하여 대상자로부터 얻어진 시료에서 리슈만편모충증(leishmaniasis) 진단에 대한 정보를 제공하는 시험관 내(in vitro) 또는 생체 외(ex vivo) 방법으로서,
상기 공급원을 인식하는 항체가 상기 대상자로부터 얻어진 시료에 존재하는지를 검출하는 단계를 포함하고,
상기 S6 공급원은 아미노산 서열 SEQ ID NO:34와 적어도 60% 서열 동일성 또는 유사성을 가지며, 또는 SEQ ID NO:35와 적어도 60% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열로 암호화되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드이며,
또는 상기 S6 공급원은 뉴클레오타이드 서열 SEQ ID NO: 35과 적어도 60% 서열 동일성을 가지며, 또는 SEQ ID NO:34와 적어도 60% 동일성 또는 유사성을 갖는 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 핵산인, 방법.
- 제22항에 있어서,
상기 S6 공급원은 리슈마니아(Leishmania) 종으로부터 획득되는, 방법.
- 제23항에 있어서,
상기 리슈마니아 종은 리슈마니아 메이저(Leishmania major), 리슈마니아 인판텀(Leishmania infantum), 리슈마니아 브라질리엔시스(Leishmania braziliensis) 또는 리슈마니아 멕시카나(Leishmania mexicana)인, 방법.
- 대상자에서 리슈만편모충증(leishmaniasis)을 진단하는 분석 장치로서,
L3 또는 L5 공급원을 포함하고,
상기 L5 공급원은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 3와 적어도 60% 서열 동일성 또는 유사성을 가지며, 또는 SEQ ID NO:4와 적어도 60% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열로 암호화되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드이고,
또는 상기 L5 공급원은 뉴클레오타이드 서열 SEQ ID NO: 4와 적어도 60% 서열 동일성을 가지며, 또는 SEQ ID NO:3과 적어도 60% 동일성 또는 유사성을 갖는 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 핵산이고; 그리고
상기 L3 공급원은 아미노산 서열 SEQ ID NO:1과 적어도 60% 서열 동일성 또는 유사성을 가지며, 또는 SEQ ID NO:2와 적어도 60% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열로 암호화되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드이며,
또는 상기 L3 공급원은 뉴클레오타이드 서열 SEQ ID NO: 2와 적어도 60% 서열 동일성을 가지며, 또는 SEQ ID NO:1과 적어도 60% 동일성 또는 유사성을 갖는 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 핵산인, 질병 분석 장치.
- 제25항에 있어서,
상기 분석 장치에 S4 또는 S6 공급원이 또한 존재하고,
상기 S4 공급원은 아미노산 서열 SEQ ID NO:32와 적어도 60% 서열 동일성 또는 유사성을 가지며, 또는 SEQ ID NO:33과 적어도 60% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열로 암호화되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드이며,
또는 상기 S4 공급원은 뉴클레오타이드 서열 SEQ ID NO: 33과 적어도 60% 서열 동일성을 가지며, 또는 SEQ ID NO:32와 적어도 60% 동일성 또는 유사성을 갖는 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 핵산이고; 그리고
상기 S6 공급원은 아미노산 서열 SEQ ID NO:34와 적어도 60% 서열 동일성 또는 유사성을 가지며, 또는 SEQ ID NO:35와 적어도 60% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열로 암호화되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드이며,
또는 상기 S6 공급원은 뉴클레오타이드 서열 SEQ ID NO: 35과 적어도 60% 서열 동일성을 가지며, 또는 SEQ ID NO:34와 적어도 60% 동일성 또는 유사성을 갖는 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 핵산인, 기생충 질병 분석 장치.
- 대상자에서 리슈만편모충증(leishmaniasis)을 진단하는 분석 장치로서,
상기 장치는 S6 공급원을 포함하거나, S6 공급원으로 구성되고
상기 S6 공급원은 아미노산 서열 SEQ ID NO:34와 적어도 60% 서열 동일성 또는 유사성을 가지며, 또는 SEQ ID NO:35와 적어도 60% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열로 암호화되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드이며,
또는 상기 S6 공급원은 뉴클레오타이드 서열 SEQ ID NO: 35과 적어도 60% 서열 동일성을 가지며, 또는 SEQ ID NO:34와 적어도 60% 동일성 또는 유사성을 갖는 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 핵산인, 기생충 질병 분석 장치.
- 제25항 또는 제27항에 있어서,
상기 분석은 ELISA인, 기생충 질병 분석 장치. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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