KR101654229B1 - Ｓｇｌｔ２ 억제제의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 나트륨-의존성 글루코스 협동운반체(sodium-dependent glucose cotransporter SGLT)에 대한 억제 효과를 지닌 화합물을 정제하는데 유용한 복합체의 제조 방법을 제공한다. 방법은 표적 화합물을 얻는데 요구된 단계의 수를 감소시킬 수 있으며, 그러한 방법에서 형성된 복합체는 전형적으로는 결정형으로 제공된다.

Description

ＳＧＬＴ２ 억제제의 제조방법{PROCESSES FOR THE PREPARATION OF SGLT2 INHIBITORS}
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 2008년 8월 22일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/091,248호를 우선권으로 주장하며, 상기 가출원의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
연방정부 후원을 받은 연구 및 개발하에서 이루어진 발명에 대한 권리에 관한 진술
해당사항 없음
발명의 배경
세계보건기구에 따르면, 전세계적으로 약 1억 5천만명의 사람들이 당뇨병을 앓고있다. 당뇨병의 2가지 주요 형태는 췌장이 인슐린을 생성하지 못하는 1형 당뇨병과, 신체가 생성된 인슐린에 대해 적절하게 반응하지 못하는 (인슐린 내성) 2형 당뇨병이다. 전체 당뇨병 환자의 약 90%를 차지하므로, 2형 당뇨병이 단연 가장 일반적이다. 당뇨병의 둘 모두의 유형에서, 인슐린 작용 또는 인슐린에 대한 적절한 반응이 없는 경우 혈청 글루코오스의 수준 상승 (고혈당증(hyperglycemia))이 초래된다. 당뇨병과 관련된 심각한 합병증은 망막병증 (시력 손상 또는 실명을 야기함), 심혈관 질병, 신장병증, 신경병증, 궤양 및 당뇨성 족부 질병(diabetic foot disease)을 포함한다.
1형 당뇨병에 걸린 사람은 현재 인슐린 요법을 필요로 한다. 많은 경우 2형 당뇨병은 식이요법과 운동에 의해 관리될 수 있지만, 또한 약물 개입이 자주 요구된다. 2형 당뇨병에 걸린 환자의 약 3분의 1에 의해 필요한 인슐린 이외에, 현재의 항당뇨병 요법은 비구아니드(biguanide) (이는 간에서 글루코오스 생성을 감소시키고 인슐린에 대한 감수성을 증가시킴), 설포닐우레아와 메글리티니드(meglitinide) (이는 인슐린 생성을 자극시킴), 알파-글루코시다아제 억제제 (이는 전분 흡수 및 글루코오스 생성을 늦춤), 및 티아졸리딘디온 (이는 인슐린 감수성을 증가시킴)을 포함한다. 이러한 약제들은 종종 병용하여 사용되는데, 그런 후에도 적당한 혈당 조절을 제공할 수 없거나 요망되지 않는 부작용을 생성시킬 수 있다. 이러한 부작용은 유산산증(lactic acidosis) (비구아니드), 저혈당증 (설포닐우레아), 및 부종(edema) 및 체중 증가 (티아졸리딘디온)를 포함한다. 따라서, 개선된 혈당 조절을 제공하며 상기 유해 효과가 없는 신규한 항당뇨병제가 크게 요망된다.
SGLT, 특히 SGLT2를 억제하는 화합물이 현재 항당뇨병 약물로서 사용을 위한 임상 평가중에 있다. SGLT를 억제하기 위해 유용한 것으로 이미 공지된 화합물은 C-글리코시드 유도체 (예를 들어, US6414126, US20040138439, US20050209166, US20050233988, WO2005085237, US7094763, US20060009400, US20060019948, US20060035841, US20060122126, US20060234953, WO2006108842, US20070049537 및 WO2007136116에 기재된 것들), O-글리코시드 유도체 (예를 들어, US6683056, US20050187168, US20060166899, US20060234954, US20060247179 및 US20070185197에 기재된 것들), 스피로케탈-글리코시드 유도체(WO2006080421에 기재됨), 시클로헥산 유도체 (예를 들어, WO2006011469에 기재된 것들), 및 티오-글루코피라노시드 유도체 (예를 들어, US20050209309 및 WO2006073197에 기재된 것들)을 포함한다. 상기 주지된 참조문헌에 기대된 작용제 외에, 현재의 수율을 증가시킬 수 있고 결정형으로 화합물을 제공할 수 있는 이들의 합성을 위한 새로운 방법이 요구되고 있다.
발명의 간단한 개요
본 발명은 나트륨 의존성 글루코오스 공동수송체인 SGLT에 대해 억제 효과를 지닌 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 그러한 화합물의 결정형을 제공하며, 추가로, 약제 조성물, 합성 중간체, 및 SGLT 억제에 의해 영향을 받는 질병 및 질환을 치료하기 위해 상기 화합물을 독립적으로 사용하거나 다른 치료제와 병용하여 사용하는 방법을 제공한다.
도 1은 본발명의 화합물의 제조를 위한 반응도식 I의 일반적인 합성 방법이다.
도 2는 본 발명의 실시예 5F의 복합체에 대한 X-레이 분말 회절 패턴이다.
도 3은 본 발명의 실시예 6의 복합체에 대한 시차주사열량 스팩트럼이다.
발명의 상세한 설명
정의
본원에 사용된 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택된 1가의 할로겐 라디칼 또는 원자를 의미한다. 바람직한 할로 기는 플루오로, 클로로 및 브로모이다.
본원에 사용된 용어 "적절한 치환기"는 화학적으로 그리고 약제학적으로 허용되는 기, 즉, 본 발명의 화합물의 제조를 현저하게 간섭하지 않거나 본 발명의 화합물의 효능을 무효화시키지 않는 잔기를 의미한다. 이러한 적절한 치환기는 당업자에 의해 통상적으로 선택될 수 있다. 적절한 치환기는 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알케닐, (C3-C8 시클로알킬)C1-C6 알킬, (C3-C8 시클로알킬)C2-C6 알케닐, (C3-C8 시클로알킬)C1-C6 알콕시, C3-C7 헤테로시클로알킬, (C3-C7 헤테로시클로알킬)C1-C6 알킬, (C3-C7 헤테로시클로알킬)C2-C6 알케닐, (C3-C7 헤테로시클로알킬)C1-C6 알콕시, 히드록시, 카르복시, 옥소, 설파닐, C1-C6 알킬설파닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아르알콕시, 헤테로아르알콕시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디-(C1-C6 알킬)아미노, 카르바모일, (C1-C6 알킬)카르보닐, (C1-C6 알콕시)카르보닐, (C1-C6 알킬)아미노카르보닐, 디-(C1-C6 알킬)아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, (C1-C6 알킬)설포닐 및 아릴설포닐로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 적절한 치환기로서 상기 열거된 기들은 적절한 치환기가 추가로 치환되거나 비치환될 수 있다는 것을 제외하고는 이하 정의한 바와 같다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "알킬"은 단독으로 또는 결합된 형태로, 지시된 탄소 원자수를 지닌 1가의 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 상기 라디칼은 선형 또는 분지형 사슬일 수 있고, 명시된 경우, 상기 정의한 바와 같은 1개 내지 3개의 적절한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 알킬 기의 예시적인 예들은 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 아밀, 2차-부틸, 3차-부틸, 3차-펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-도데실, n-테트라데실, n-헥사데실, n-옥타데실, n-에이코실 등을 포함한다. 바람직한 알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필을 포함한다. 바람직한 임의적인 적절한 치환기는 할로, 메톡시, 에톡시, 시아노, 니트로 및 아미노를 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "알케닐"은 단독으로 또는 결합된 형태로, 지시된 탄소 원자수 및 하나 이상의 탄소-탄소 2중 결합을 지닌 1가의 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 상기 라디칼은 E 또는 Z 형태로 존재하는 선형 또는 분지형 사슬일 수 있고, 명시된 경우, 상기 정의한 바와 같은 1개 내지 3개의 적절한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 알케닐 기의 예시적인 예들은 비제한적으로 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 1,3-펜타디에닐, 2,4-펜타디에닐, 1,3-부타디에닐 등을 포함한다. 바람직한 알케닐 기는 비닐, 1-프로페닐 및 2-프로페닐을 포함한다. 바람직한 임의적인 적절한 치환기는 할로, 메톡시, 에톡시, 시아노, 니트로 및 아미노를 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "알키닐"은 단독으로 또는 결합된 형태로, 지시된 탄소 원자수 및 하나 이상의 탄소-탄소 3중 결합을 지닌 1가의 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 상기 라디칼은 선형 또는 분지형 사슬일 수 있고, 명시된 경우, 상기 정의한 바와 같은 1개 내지 3개의 적절한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 알키닐 기의 예시적인 예들은 비제한적으로 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1-펜티닐, 3-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐 등을 포함한다. 바람직한 알키닐 기는 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐을 포함한다. 바람직한 임의적인 적절한 치환기는 할로, 메톡시, 에톡시, 시아노, 니트로 및 아미노를 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 단독으로 또는 결합된 형태로, 카르보시클릭 고리를 형성하는 3개 이상의 탄소를 지닌 1가의 지환족(alicyclic) 포화 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 명시된 경우, 상기 정의한 바와 같은 1개 내지 3개의 적절한 치환기로 치환되거나 비치환된다. 시클로알킬 기의 예시적인 예들은 비제한적으로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 등을 포함한다. 바람직한 임의적인 적절한 치환기는 할로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 시아노, 니트로 및 아미노를 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "시클로알케닐"은 단독으로 또는 결합된 형태로, 카르보시클릭 고리를 형성하는 3개 이상의 탄소 및 하나 이상의 탄소-탄소 2중 결합을 지닌 1가의 지환족 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 명시된 경우, 상기 정의한 바와 같은 1개 내지 3개의 적절한 치환기로 치환되거나 비치환된다. 시클로알케닐의 예시적인 예들은 비제한적으로 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등을 포함한다. 바람직한 임의적인 적절한 치환기는 할로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 시아노, 니트로 및 아미노를 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "알킬렌", "알케닐렌", "시클로알킬렌" 및 "시클로알케닐렌"은 각각 상기 정의한 바와 같은 용어인 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 시클로알케닐 라디칼로부터 수소 원자의 제거에 의해 형성되는 2가의 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "(C3-C10 시클로알킬렌)(C1-C6 알킬렌)"은 상기 정의한 바와 같은 용어인 C3-C10 시클로알킬렌 라디칼을 C1-C6 알킬렌 라디칼과 결합시킴으로써 형성되는 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "아릴"은 단독으로 또는 결합된 형태로, 카르보시클릭 고리를 형성하는 6개 내지 10개의 탄소 원자를 지닌 1가의 방향족 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 명시된 경우, 상기 정의한 바와 같은 1개 내지 3개의 적절한 치환기로 치환되거나 비치환된다. 아릴 기의 예시적인 예들은 비제한적으로 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐 등을 포함한다. 바람직한 아릴 기는 페닐 및 나프틸이며, 이는 할로, 시아노, C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C3 알콕시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 동일하거나 상이한 적절한 치환기에 의해 일치환 또는 이치환되거나 비치환된다.
달린 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 단독으로 또는 결합된 형태로, 고리내의 하나 이상의 탄소가 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체된, 상기 정의한 바와 같은 시클로알킬 기를 지칭한다. 헤테로시클로알킬의 예시적인 예들은 비제한적으로 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐 등을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 단독으로 또는 결합된 형태로, 2개 내지 9개의 탄소 및 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 지녀서 5원 내지 10원 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 고리를 형성하는 1가의 방향족 헤테로시클릭 라디칼을 지칭하며, 명시된 경우, 상기 정의한 바와 같은 1개 내지 3개의 적절한 치환기로 치환되거나 비치환된다. 헤테로아릴 기의 예시적인 예들은 비제한적으로 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤조트리아지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소벤조푸릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리딘, 벤조티악솔릴(benzothiaxolyl), 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐 등을 포함한다. 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴 고리는 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐 등을 포함한다. 1개 내지 4개의 헤테로원자를 지닌 8원 내지 10원 바이시클릭 헤테로아릴 고리는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤조트리아지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소벤조푸릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리디닐, 벤조티악솔릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 인다졸릴 등을 포함한다. 바람직한 임의적인 적절한 치환기는 할로, 시아노, C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C3 알콕시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 치환기를 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "알콕시" 및 "알킬옥시"는 단독으로 또는 결합된 형태로, 알킬-O- 형태의 지방족 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의한 바와 같다. 알콕시 기의 예시적인 예들은 비제한적으로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3차 부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 3차 펜톡시, 헥속시, 이소헥속시, 헵톡시, 옥톡시 등을 포함한다. 바람직한 알콕시 기는 메톡시 및 에톡시를 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 상기 기재된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 할로알킬 기의 예시적인 예들은 비제한적으로 클로로메틸, 디클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리클로로에틸 등을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 상기 기재된 바와 같은 알콕시 라디칼이다. 할로알콕시 기의 예시적인 예들은 비제한적으로 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 등을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "아르알킬"은 상기 기재된 바와 같은 아릴 기로 치환된 상기 기재된 바와 같은 1개 내지 6개의 탄소의 알킬 라디칼을 지칭한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "헤테로아르알킬"은 상기 기재된 바와 같은 헤테로아릴 기로 치환된 상기 기재된 바와 같은 1개 내지 6개의 탄소의 알킬 라디칼을 지칭한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "아르알콕시"는 상기 기재된 바와 같은 아릴 기로 치환된 상기 기재된 바와 같은 1개 내지 6개의 탄소의 알콕시 라디칼을 지칭한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "헤테로아르알콕시"는 상기 기재된 바와 같은 헤테로아릴 기로 치환된 상기 기재된 바와 같은 1개 내지 6개의 탄소의 알콕시 라디칼을 지칭한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "카르바모일"은 -C(O)NH(R) 형태의 1가 라디칼을 지칭하며, 여기서 R은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 시클로알킬 또는 아릴이고 이들 용어는 상기 정의한 바와 같다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "디-(C1-C3 알킬)아미노" 및 "디-(C1-C6 알킬)아미노"는 단독으로 또는 결합된 형태로, 각각 C1-C3 알킬 또는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 2개의 기로 치환된 아미노 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 및 "치료"는 이러한 용어가 적용되는 질병 또는 질환 또는 이러한 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상의 발생을 지연시키거나, 상기 질병 또는 질환 또는 이의 증상의 진행을 지체 또는 반전시키거나, 상기 질병 또는 질환 또는 이의 증상을 완화 또는 예방하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "투여하는"이란 피검체로의 경구 투여, 좌제로서 투여, 국소 접촉(topical contact), 정맥내, 복강내, 근내, 병변내, 비내 또는 피하 투여, 또는 서방형(slow-release) 장치, 예를 들어 미니-삼투 펌프(mini-osmotic pump)의 이식을 의미한다. 투여는 비경구 및 경점막(transmucosal) (예를 들어, 경구, 비강, 질, 직장 또는 경피) 경로를 포함하는 임의의 경로에 의해 이루어진다. 비경구 투여는 예를 들어 정맥내, 근내, 세동맥내(intra-arteriole), 피내, 피하, 복강내, 심실내 및 두개내 투여를 포함한다. 다른 전달 방식은 비제한적으로 리포솜 제형, 정맥내 주입, 경피 패치 등을 사용하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "전구약물(prodrug)"은 투여 후에 특정한 화학적 또는 생리학적 작용을 통해 생체내에서 생물학적으로 활성인 화합물을 방출하는 전구체 화합물을 지칭한다(예를 들어, 전구약물은 생리적 pH에 도달시에 또는 효소 작용을 통해 생물학적으로 활성인 화합물로 전환됨). 전구약물 자체는 요망되는 생물학적 활성을 결여하거나 지닐 수 있다.
본원에 사용된 용어 "화합물"은 비제한적으로 시험관내 합성 또는 인시튜(in situ) 또는 생체내 생성을 포함하는 임의의 수단에 의해 생성된 분자를 지칭한다.
"조절 방출", "지속 방출", "연장 방출" 및 "시한 방출(timed release)"은 상호교환적으로 약물의 방출이 즉시적이지 않은 임의의 약물 함유 제형을 지칭하는 것으로 의도되는데, 즉, "조절 방출" 제형의 경우, 경구 투여는 흡수 푸울(pool)내로의 약물의 즉시 방출을 초래하지 않는다. 상기 용어들은 문헌 [Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003)]에 정의된 "비즉시 방출(nonimmediate release)"과 상호교환적으로 사용된다. 본원에서 논의되는 바와 같이, 즉시 및 비즉시 방출은 하기 도식을 참조로 하여 속도론적으로 정의될 수 있다:
Figure 112011021007118-pct00001
"흡수 푸울"이란 특정 흡수 부위에 투여되는 약물의 용액을 나타내고, kr, ka 및 ke는 각각 (1) 제형으로부터의 약물의 방출, (2) 흡수 및 (3) 제거에 대한 1차 속도 상수이다. 즉시 방출 투여형의 경우, 약물 방출에 대한 속도 상수 kr은 흡수 속도 상수 ka 보다 훨씬 크다. 조절 방출 제형의 경우, 그 반대가 성립하는데, 즉, kr << ka이며, 그 결과 투여형(dosage form)으로부터의 약물의 방출 속도는 표적 영역으로의 약물의 전달에서 속도 제한 단계가 된다.
"지속 방출" 및 "연장 방출"이란 용어는 연장된 시간, 예를 들어 12시간 또는 그 보다 긴 시간에 걸쳐 약물의 점진적인 방출을 제공하지만 바람직하게는 반드시 그런 것은 아니지만 연장된 시간에 걸쳐 약물의 실질적으로 일정한 혈중 수준을 초래하는 약물 제형을 지칭하도록 이들 용어의 통상적인 의미로 사용된다
본원에 사용된 용어 "지연 방출"은 온전한 상태로 위를 통과하여 소장에서 용해되는 약제 제제를 지칭한다.
일반적 사항
본 발명은 나트륨 의존성 글루코오스 공동수송체인 SGLT, 바람직하게는 SGLT2에 대해 억제 효과를 지닌 화합물로 용이하게 전환될 수 있는 중간 복합체의 제조 방법을 제공한다. 일부 예에서, 복합체 자체가 SGLT2의 억제제로서 활성을 지닌다. 또한, 본 발명에 따른 일부 화합물은 나트륨 의존성 글루코오스 공동수송체인 SGLT1에 대해 억제 효과를 지닌다. SGLT를 억제하는 능력으로 인해, 본 발명의 화합물은 SGLT 활성, 특히 SGLT2 활성의 억제에 의해 영향을 받는 임의의 그리고 모든 질환 및 질병의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 따라서, 본 발명의 방법에 의해서 제조된 중간 복합체 및 화합물은 비제한적으로 1형 및 2형 당뇨병, 고혈당증(hyperglycemia), 당뇨 합병증 (예를 들어, 망막병증, 신장병증 [예를 들어, 진행성 신장병], 신경병증, 궤양, 미세혈관병증(microangiopathy) 및 거대혈관병증(macroangiopathy), 및 당뇨성 족부 질병), 인슐린 내성, 대사 증후군(metabolic syndrome) (X 증후군), 고인슐린혈증(hyperinsulinemia), 고혈압, 고요산혈증(hyperuricemia), 비만, 부종(edema), 이상지질혈증(dyslipidemia), 만성 심부전, 죽상경화증 또는 관련 질병을 포함하는 질병 및 질환, 특히 대사 장애의 예방 및 치료에 적합하다.
본 발명의 방법은 SGLT2 억제제의 제조에 효율적인 과정이기 때문에 특히 유용하다. US 2004/0138439에 기재된 방법과는 대조적으로, 본 발명의 방법은 중간체의 환원에 이어진 아미노산과의 복합체 형성을 포함하며, 여기서, 복합체는 고체, 전형적으로는 결정상이고, 보호 및 탈보호 단계의 개입 없이 대규모로 형성될 수 있다. 보호 및 탈보호 단계를 생략함으로써, 최종 생성물은 공지된 과정에 의해서 제거되기 어려운 용매 불순물(예, 피리딘) 없이 더 높은 수율로 생성될 수 있다. 또한, 제거하기가 어려울 수 있는 불완전 탈보호로부터 초래되는 오염물(예를 들어, 모노-아세틸화된 중간체)이 회피된다. 결국, 본 발명의 방법은 증가된 수율, 속도 및 비용 절감(감소된 단계들의 수로 인해서) 및 용매 소비의 감소에서 유리하며, 추가로, 동반된 용매 및 중간체로부터의 불순물을 최소화한다. 또한, 화학식(I)의 복합체의 형성은 화학식(II)의 화합물의 정제 없이 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 모체 SGLT2 억제제의 아미노산 복합체의 결정형을 제공한다.
추가로, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 중에 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 이러한 화합물들의 혼합물, 또는 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 합성 중간체 및 방법을 제공한다.
추가로, 본 발명은 SGLT 억제에 의해 영향을 받을 수 있는 질병 및 질환을 치료하기 위해 본 발명에 따른 화합물을 독립적으로 사용하거나 다른 치료제와 병용하여 사용하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 SGLT 억제에 의해 영향을 받을 수 있는 질병 및 질환을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위해 본 발명에 따른 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
상세한 구체예
화합물 및 제조 방법
한 가지 일면에서, 본 발명은 (a) 하기 화학식(II)의 화합물을 활성화 기의 존재하에 환원제와 반응시켜 하기 화학식(III)의 화합물을 형성시키고, (b) 화학식(III)의 화합물을 아미노산과 접촉시켜 하기 화학식(I)의 복합체를 형성시킴을 포함하며, 상기 단계(a) 및 단계(b)가 화학식(III)의 화합물의 정제 없이 수행되고, 상기 단계(a) 및 단계(b)가 보호 또는 탈보호 단계의 개입 없이 순차적으로 수행되는, 화학식(I)의 복합체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112011021007118-pct00002
Figure 112011021007118-pct00003
Figure 112011021007118-pct00004
상기 식에서,
하첨자 n은 1 또는 2이고;
A 및 B에 의해서 표시된 고리는 각각 독립적으로 벤젠, 나프탈렌, 피라졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 이미다졸, 티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 티오펜, 푸란, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 벤조트리아졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 트리아졸로피리딘, 트리아졸로피리미딘, 푸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 시놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1,5-나프티리딘, 1,6-나프티리딘, 벤조티오펜, 벤조푸란 및 벤조티아졸로 이루어진 군으로부터 선택된 방향족 또는 헤테로방향족 고리 또는 융합된-고리 시스템이고;
R1, R2 및 R3은 각각 수소, 할로, 히드록시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐, C1-C6 알킬옥시, C3-C10 시클로알킬옥시, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 구성원이고, 여기서, 알킬 및 시클로알킬 기 또는 부분은 불소에 의해서 모노- 또는 폴리치환 또는 비치환되거나, R1 및 R2가 두 개의 인접 C 원자에 결합되면, R1 및 R2가 임의로 함께 결합하여 C3-C5 알킬렌, C3-C5 알케닐렌 또는 부타디에닐렌 브릿지를 형성하고, 이러한 브릿지는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화되거나 플루오르화되지 않을 수 있고, 염소, 히드록시, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환기에 의해 일치환 또는 이치환되거나 비치환될 수 있고, 상기 브릿지에서, 하나 또는 두 개의 메틸렌 기가 서로 독립적으로 O, S, CO, SO, SO2 또는 NRb에 의해 대체되거나 대체되지 않고, 하나 또는 두 개의 메틴(methyne) 기가 N에 의해 대체되거나 대체되지 않거나; R1, R2 및 R3 중 하나 이상이 부재하거나 그렇지 않고;
R4, R5 및 R6은 각각 수소, 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C1-C3 알킬옥시, 및 C3-C10 시클로알킬옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 구성원이고, 여기서, 알킬 및 시클로알킬 기 또는 부분은 불소에 의해서 모노- 또는 폴리치환 또는 비치환되거나, R4 및 R5가 두 개의 인접 C 원자에 결합되면, R4 및 R5가 임의로 함께 결합하여 C3-C5 알킬렌, C3-C5 알케닐렌 또는 부타디에닐렌 브릿지를 형성하고, 이러한 브릿지는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화되거나 플루오르화되지 않을 수 있고, 염소, 히드록시, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환기에 의해 일치환 또는 이치환되거나 비치환될 수 있고, 상기 브릿지에서, 하나 또는 두 개의 메틸렌 기가 서로 독립적으로 O, S, CO, SO, SO2 또는 NRb에 의해 대체되거나 대체되지 않고, 하나 또는 두 개의 메틴(methyne) 기가 N에 의해 대체되거나 대체되지 않거나; R4, R5 및 R6 중 하나 이상이 부재하거나 그렇지 않고;
임의로, R3 및 R6중 하나는 -V-W-X-Y-이고, 여기서,
V는 산소; 황; SO; SO2; 및 단일결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고,
W는 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 알키닐렌, C3-C10 시클로알킬렌, C5-C10 시클로알케닐렌 및 (C3-C10 시클로알킬렌)(C1-C6 알킬렌)으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 여기서, C3-C10 시클로알킬렌 부분은 V에 결합하고 C1-C6 알킬렌 부분은 X에 결합하며, 여기서, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌 및 시클로알케닐렌 기 또는 부분은 부분적으로 또는 완전히 플루오르화되거나 그렇지 않고, 염소, 히드록시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬옥시, C5-C10 시클로알케닐 및 C5-C10 시클로알케닐옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해서 일치환 또는 이치환 또는 비치환되고, 시클로알킬렌 및 시클로알케닐렌 기 또는 부분에서, 하나 또는 두 개의 메틸렌 기는 서로 독립적으로 O, S, CO, SO, SO2 또는 NRb로 대체되거나 비대체되고, 하나 또는 두 개의 메틴 기가 N에 의해서 대체되거나 비대체되며;
X는 단일결합; 산소; 황; NRa, SO; 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;
Y는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐, (C3-C10 시클로알킬)C1-C4 알킬, (C5-C10 시클로알케닐)C1-C3 알킬, (C3-C10 시클로알킬)C2-C4 알케닐, C3-C6 시클로알킬이덴메틸, (C5-C10 시클로알케닐)C2-C4 알케닐, (C1-C4 알킬옥시)C1-C3 알킬, (C2-C4 알케닐옥시)C1-C3 알킬, (C3-C10 시클로알킬옥시)C1-C3 알킬, (C5-C10 시클로알케닐옥시)C1-C3 알킬, (아미노)C1-C3 알킬, (C1-C4 알킬아미노)C1-C3 알킬, 디-(C1-C3 알킬아미노)C1-C3 알킬, (C1-C6 알킬)카르보닐(C1-C3)알킬, (C2-C6 알케닐)카르보닐(C1-C3)알킬, (C2-C6 알키닐)카르보닐(C1-C3)알킬, (아릴카르보닐)C1-C3 알킬, (헤테로아릴카르보닐)C1-C3 알킬, (C1-C6 알킬설포닐)C1-C3 알킬, (C2-C6 알케닐설포닐)C1-C3 알킬, (C2-C6 알키닐설포닐)C1-C3 알킬, (아릴설포닐)C1-C3 알킬, (헤테로아릴설포닐)C1-C3 알킬, (C1-C6 알킬)아미노카르보닐(C1-C3)알킬, (C2-C6 알케닐)아미노카르보닐(C1-C3)알킬, (C2-C6 알키닐)아미노카르보닐(C1-C3)알킬, (아릴아미노카르보닐)C1-C3 알킬, (헤테로아릴아미노카르보닐)C1-C3 알킬, (C1-C6 알킬)카르보닐, (C2-C6 알케닐)카르보닐, (C2-C6 알키닐)카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, (C1-C6 알킬)설포닐, (C2-C6 알케닐)설포닐, (C2-C6 알키닐)설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, C1-C6 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, (C1-C6 알킬)아미노카르보닐, (C2-C6 알케닐)아미노카르보닐, (C2-C6 알키닐)아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, (C1-C6 알킬설피닐)C1-C3 알킬, (아릴설피닐)C1-C3 알킬, (헤테로아릴설피닐)C1-C3 알킬으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐 기 또는 부분은 부분적으로 또는 완전히 플루오르화되거나 그렇지 않고, 염소, 히드록시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬옥시, C5-C10 시클로알케닐, C5-C10 시클로알케닐옥시 및 NRbRc로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해서 일치환 또는 이치환되거나 비치환되고, 시클로알킬 및 시클로알케닐 기 또는 부분에서, 하나 또는 두 개의 메틸렌 기는 서로 독립적으로 O, S, CO, SO, SO2 또는 NRb로 대체되거나 비대체되고, 하나 또는 두 개의 메틴 기가 N에 의해서 대체되거나 비대체되며, 상기 대체에 의해서 형성된 헤테로사이클은 헤테로아릴이 아닌 헤테로사이클이고;
Z는 산소; 황; SO; SO2; 1,1-시클로프로필렌; 카르보닐; 및 할로, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬 및 C3-C6 시클로알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 메틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;
Ra는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 (C1-C4 알킬)카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 구성원이고, 여기서, 알킬 및 시클로알킬 기 또는 부분은 부분적으로 또는 완전히 플루오르화되거나 플루오르화되지 않고;
각각의 Rb는 H, C1-C4 알킬 및 (C1-C4 알킬)카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 구성원이고, 여기서, 알킬 기 또는 부분은 부분적으로 또는 완전히 플루오르화되거나 플루오르화되지 않고;
각각의 Rc는 H, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, CHRdRe, SO2Rd, C(O)ORd 및 C(O)NRdRe로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 구성원이고, 여기서, 알킬 및 시클로알킬 기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화되거나 플루오르화되지 않고;
Rd 및 Re는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬을 나타내고, 여기서, 알킬 기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화되거나 플루오르화되지 않는다.
페닐 기상의 치환기의 결합이 페닐 고리의 중심 근처에서 종결되는 것으로 나타낸, 상기에서 그리고 하기에서 사용되는 모양은 달리 언급되지 않는 한 이러한 치환기가 수소 원자를 함유하는 페닐 기의 임의의 자유로운 위치에 결합될 수 있음을 의미한다.
본 발명은 화학식 (I), 화학식(II) 및 화학식(III)의 화합물의 모든 호변이성질체 및 입체이성질체를 혼합물 형태로 또는 순수하거나 실질적으로 순수한 형태로 포함한다. 본 발명의 화합물은 탄소 원자에서 비대칭 중심을 지닐 수 있고, 이에 따라 화학식 (I)의 화합물은 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 형태로 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 모든 형태 이성질체 (예를 들어, 시스 및 트랜스 이성질체)와 모든 광학 이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체), 라세미, 부분입체이성질체 및 이러한 이성질체들의 다른 혼합물 뿐만 아니라 용매화물, 수화물, 동형(isomorph), 다형(polymorph) 및 호변이성질체가 본 발명의 범위에 속한다. 본 발명에 따라 제조된 화합물은 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 라세미 혼합물을 출발 물질로서 사용하여 제조될 수 있다. 또한, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 생성물은 크로마토그래피, 분별 결정 또는 당업자에게 공지된 다른 방법에 의해 분리될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 전구약물을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물의 전구약물은 비제한적으로 카르복실레이트 에스테르, 카르보네이트 에스테르, 헤미-에스테르(hemi-ester), 포스포러스 에스테르(phosphorus ester), 니트로 에스테르, 설페이트 에스테르, 설폭시드, 아미드, 카르바메이트, 아조 화합물, 포스파미드, 글리코시드, 에테르, 아세탈 및 케탈을 포함한다. 전구약물 에스테르 및 카르보네이트는 예를 들어 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 화학식 (I)의 화합물의 하나 이상의 히드록실 기를 알킬, 알콕시 또는 아릴 치환된 아실화 시약과 반응시켜서 메틸 카르보네이트, 아세테이트, 벤조에이트, 피발레이트 등을 생성시킴으로써 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 전구약물 에스테르의 예시적인 예들은 비제한적으로 카르복실 잔기를 지닌 화학식 (I)의 화합물로서, 자유 수소(free hydrogen)가 C1-C4 알킬, C1-C7 알카노일옥시메틸, 1-((C1-C5)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C5)알카노일옥시)-에틸, C1-C5 알콕시카르보닐옥시메틸, 1-((C1-C5)알콕시카르보닐옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C5)알콕시카르보닐옥시)에틸, N-((C1-C5)알콕시카르보닐)아미노메틸, 1-(N-((C1-C5)알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬 (예를 들어, 베타-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카르바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬에 의해 대체된 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 올리고펩티드 변형 및 생분해성 중합체 유도체 (예를 들어 문헌 [Int. J. Pharm. 115, 61-67, 1995]에 기재된 것들)이 본 발명의 범위에 속한다. 적절한 전구약물을 선택하고 제조하는 방법은 예를 들어 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14, ACS Symposium Series, 1975]; 문헌 [H. Bundgaard, "Design of Prodrugs," Elsevier, 1985]; 및 문헌 ["Bioreversible Carriers in Drug Design," ed. Edward Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있다.
본 발명의 방법은 화학식(I)의 아미노산 복합체가 화학식(II)의 화합물을 화학식(III)의 화합물로 환원시킴에 따라서 보호 및 탈보호 단계 없이 전형적으로는 결정상 고형물로서 제조되고 분리될 수 있다는 놀라운 발견으로부터 유래된다. 또한 추가로, 본 발명의 방법은 화학식(III)의 화합물이, 화학식(III)의 화합물의 정제 없이, 아미노산으로 처리되어 요망되는 복합체를 형성시키는 미정제 반응 혼합물에 적용될 수 있다.
본 발명의 방법을 다시 검토하여 보면, 화학식(II)의 화합물은 출발물질로서 사용될 수 있으며 본 기술분야에서 공지된 방법(참조예, US 2008/0004336, WO 2008/002824, US 2006/0258749, US 2005/0209166, US 2004/0138439, US 2003/0064935, USSN 12/060,767, 및 US 2009/0118201) 및 하기 실시예에 제공된 바와 같이 얻을 수 있다. 바람직하게는 화학식(II)의 화합물은 고형물로서 제공되지만, 화합물의 오일 및 용액이 또한 적합하다.
단계(a)에서, 화학식(II)의 화합물은 활성화 기의 존재하에 환원제와 반응하여 화학식(III)의 화합물을 형성한다. 일반적으로는, 환원제는 실란 환원제, 더욱 특히, 알킬실릴 하이드라이드, 예컨대, 트리에틸실란 또는 트리이소프로필실란이다. 반응은 전형적으로는 활성화제, 예컨대, 루이스산, 바람직하게는 BF3·Et2O(보론 트리플루오라이드 에테레이트)의 존재하에 수행된다.
당업자라면 화학식(II)의 화합물을 화학식(III)의 화합물로 환원시키기 위한 다양한 조건이 이용될 수 있다는 것이 인지될 것이다. 일반적으로는, 반응은 양립성 비양성자성 용매, 예컨대, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디클로로에탄, 클로로포름 및 톨루엔뿐만 아니라 용매 혼합물 중에서 수행된다. 특정의 바람직한 구체예에서, 용매중의 출발물질(화학식(II)의 화합물)은 0℃ 이하로 냉각되며 환원제 및 활성화제가 출발물질에 점진적으로 첨가된다. 환원제 및 활성화제는 과량으로(화학식(II)의 화합물의 양을 기초로 하여 1.1 당량 내지 약 6 당량), 전형적으로는 20%, 40%, 80%, 100%, 200%, 300% 또는 400% 과량으로 또는 그 초과로 첨가된다. 반응물은 냉각과 함께 교반되거나 점진적으로 가온(일반적으로는 실온으로)될 수 있으며, 출발물질의 추가 소모가 관찰되지 않을 때까지 모니터링된다.
반응이 충분히 완료되면, 과량의 환원제는, 예를 들어, 소듐 바이카르보네이트의 조심스런 첨가에 의해서 켄칭된다. 켄칭 시약은 고형물로서 첨가될 수 있지만, 일반적으로는 제제(소듐 바이카르보네이트)의 수용액이 사용된다. 후처리 방법(용매의 증발, 유기 용매에 의한 추출/분별, 세척, 건조)이 일반적으로 이용되어 추가의 정제 방법(예, 크로마토그래피, 재결정) 없이 화학식(I)의 복합체로 전환될 수 있는 화학식(III)의 미정제 생성물을 제공한다.
다음으로 단계(B)를 검토하여 보면, 화학식(III)의 화합물은 화학식(I)의 복합체를 형성시키기에 충분한 양으로 아미노산과 접촉된다. 예를 들어, 천연 아미노산, 바람직하게는 천연 아미노산의 카이랄 형태를 포함한 다양한 아미노산이 본 발명에 유용하다. 특정의 바람직한 구체예에서, 아미노산은 D-프롤린, L-프롤린, D-페닐알라닌, L-페닐알라닌, D-아스파르타민, 및 L-아스파르타민으로부터 선택된다. 복합체 형성에 사용되는 아미노산의 양은 요망되는 복합체중의 아미노산 대 화합물의 비에 좌우될 것이다. 일반적으로는, 약간 과량의 아미노산이 사용된다. 예를 들어, n이 2인 화학식(I)의 복합체를 제조하기 위해서, 약 2.0 내지 3.0 당량의 아미노산(화학식(III)의 화합물에 비해서)이 사용된다. 바람직하게는, 약 2.0 내지 2.5 당량의 아미노산이 사용된다. 단계(b)는 일반적으로는 용매 또는 용매의 혼합물중에서 수행된다. 한 가지 적합한 용매 혼합물은 헥산 또는 헵탄이 첨가된 에탄올 및 물을 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 전구약물의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 본 발명의 염기성 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하기 위한 시약으로서 사용될 수 있는 산은 비독성 산 부가염, 즉, 약리학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 염 (예를 들어, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 바이타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트 (1,1'-메틸렌-비스-2-히드록시-3-나프토에이트) 염)을 형성하는 것들이다. 본 발명의 산성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기 염을 제조하기 위한 시약으로서 사용될 수 있는 염기는 비제한적으로 약리학적으로 허용되는 양이온, 예를 들어 알칼리 금속 양이온 (예를 들어, 칼륨, 리튬 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘), 암모늄 또는 수용성 아민 부가염, 예를 들어 N-메틸글루카민 (메글루민(meglumine)), 및 저급 알카놀암모늄 및 약제학적으로 허용되는 유기 아민 (예를 들어, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 디메틸아민, 트리에탄올아민, 디에틸아민, t-부틸아민, t-옥틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸렌디아민, 히드록시에틸아민, 모르폴린, 피페라진, 데히드로아비에틸아민(dehydroabietylamine), 리신 및 구아니딘)의 다른 염기 염으로부터 유래된 것들을 포함하는, 상기 화합물과의 비독성 염기 염을 형성하는 것들이다.
또한, 본 발명은 동위원소로 표지된 화학식 (I)의 화합물로서, 하나 이상의 원자가 특정 원자 질량 또는 질량수를 지닌 하나 이상의 원자에 의해 대체된 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예들은 비제한적으로 수소, 탄소, 질소, 산소, 플루오르, 황 및 염소의 동위원소 (예를 들어, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F, 35S 및 36Cl)를 포함한다. 동위원소로 표지된 화학식 (I)의 화합물 및 이의 전구약물 뿐만 아니라 동위원소로 표지된 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 전구약물이 본 발명의 범위에 속한다. 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물은 이러한 화합물 및 이의 전구약물과 대사물의 조직 분포를 검정하는 데에 유용한데, 이러한 검정을 위해 바람직한 동위원소는 3H 및 14C를 포함한다. 또한, 특정한 경우, 중수소 (2H)와 같은 보다 무거운 동위원소에 의한 치환은 증가된 대사 안정성을 제공할 수 있으며, 이는 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건과 같은 치료적 이점을 제공한다. 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물 및 이의 전구약물은 동위원소로 표지되지 않은 시약 대신 동위원소로 표지된 시약을 사용함으로써 본원에 기재된 방법에 따라 일반적으로 제조될 수 있다.
바람직한 구체예에서, R3 및 R6중 하나는 -V-W-X-Y-이고, 여기서, V는 산소, 황, 또는 단일결합을 나타낸다. 특히 바람직한 구체예에서, R3 및 R6중 하나는 -V-W-X-Y-이고, 여기서, V는 산소 또는 단일결합을 나타낸다.
바람직한 구체예에서, R3 및 R6중 하나는 -V-W-X-Y-이고, 여기서, W는 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 알키닐렌, C3-C10 시클로알킬렌, 또는 (C3-C10 시클로알킬렌)(C1-C6 알킬렌)을 나타낸다. 특히 바람직한 구체예에서, R3 및 R6중 하나는 -V-W-X-Y-이고, 여기서, W는 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 알키닐렌, 또는 C3-C10 시클로알킬렌을 나타낸다. 구체예의 이들 기 각각에서, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌 및 시클로알케닐렌 기 또는 부분은 부분적으로 또는 완전히 플루오르화되거나 그렇지 않고, 염소, 히드록시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬옥시, C5-C10 시클로알케닐, 및 C5-C10 시클로알케닐옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해서 일치환 또는 이치환되거나 비치환되고, 시클로알킬렌 및 시클로알케닐렌 기 또는 부분에서, 하나 또는 두 개의 메틸렌 기는 서로 독립적으로 O, S, CO, SO, SO2 또는 NRb로 대체되거나 비대체되고, 하나 또는 두 개의 메틴 기가 N에 의해서 대체되거나 비대체된다.
바람직한 구체예에서, R3 및 R6중 하나는 -V-W-X-Y-이고, 여기서, X는 산소, 황, 단일결합 또는 NRa를 나타낸다.
바람직한 구체예에서, R3 및 R6중 하나는 -V-W-X-Y-이고, 여기서, Y는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, (C3-C10 시클로알킬)C1-C4 알킬, (C1-C4 알킬옥시)C1-C3 알킬, (C3-C10 시클로알킬옥시)C1-C3 알킬, (아미노)C1-C3 알킬, (C1-C4 알킬아미노)C1-C3 알킬, (C1-C6 알킬)카르보닐, (C2-C6 알케닐)카르보닐, (C2-C6 알키닐)카르보닐, (C1-C6 알킬)설포닐, (C2-C6 알케닐)설포닐, 또는 (C2-C6 알키닐)설포닐을 나타내고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬 기 또는 부분은 부분적으로 또는 완전히 플루오르화되거나 그렇지 않고, 염소, 히드록시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환기에 의해서 일치환 또는 이치환될 수 있고, 시클로알킬 기 또는 부분에서, 하나 또는 두 개의 메틸렌 기는 서로 독립적으로 O, S, CO, SO, SO2 또는 NRb로 대체되거나 비대체되고, 하나 또는 두 개의 메틴 기가 N에 의해서 대체되거나 비대체된다. 특히 바람직한 구체예에서, R3 및 R6중 하나는 -V-W-X-Y-이고, 여기서, Y는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 또는 (C1-C4 알킬옥시)C1-C3 알킬을 나타낸다.
바람직한 구체예에서, R3 및 R6중 하나는 -V-W-X-Y-이고, 여기서, Z는 산소; 황; 또는 할로, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬 및 C3-C6 시클로알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기에 의해서 치환되거나 비치환된 메틸렌을 나타낸다. 특히 바람직한 구체예에서, Z는 메틸렌을 나타낸다.
바람직한 구체예에서, R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알킬옥시, 또는 시아노를 나타낸다. 특히 바람직한 구체예에서, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로 또는 C1-C6 알킬을 나타낸다. 더욱 특히 바람직한 구체예에서, R1은 수소, 할로 또는 C1-C6 알킬을 나타내고, R2 및 R3 둘 모두는 수소를 나타낸다.
바람직한 구체예에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알킬옥시, 또는 시아노를 나타낸다. 특히 바람직한 구체예에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로 또는 C1-C6 알킬을 나타낸다. 더욱 특히 바람직한 구체예에서, R4 및 R5는 둘 모두가 수소를 나타낸다.
화학식(IA)의 화합물이 또 다른 바람직한 구체예이다:
Figure 112011021007118-pct00005
상기 식에서,
R1은 수소, 할로 또는 C1-C6 알킬을 나타내고; V는 산소 또는 단일결합을 나타내고; W는 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 알키닐렌, C3-C10 시클로알킬렌, 또는 (C3-C10 시클로알킬렌)(C1-C6 알킬렌)을 나타내고; X는 산소, 단일결합 또는 NRa를 나타내고; Y는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, (C3-C10 시클로알킬)C1-C4 알킬, (C1-C4 알킬옥시)C1-C3 알킬, (C3-C10 시클로알킬옥시)C1-C3 알킬, (아미노)C1-C3 알킬, (C1-C4 알킬아미노)C1-C3 알킬, (C1-C6 알킬)카르보닐, (C2-C6 알케닐)카르보닐, (C2-C6 알키닐)카르보닐, (C1-C6 알킬)설포닐, (C2-C6 알케닐)설포닐, 또는 (C2-C6 알키닐)설포닐을 나타내며, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬 기 또는 부분은 부분적으로 또는 완전히 플루오르화되거나 그렇지 않고, 염소, 히드록시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환기에 의해서 일치환 또는 이치환되거나 비치환될 수 있고, 시클로알킬 기 또는 부분에서, 하나 또는 두 개의 메틸렌 기는 서로 독립적으로 O, S, CO, SO, SO2 또는 NRb로 대체되거나 비대체되고, 하나 또는 두 개의 메틴 기가 N에 의해서 대체되거나 비대체된다.
또 다른 일면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및/또는 동위원소로 표지된 화합물을 포함하며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴 기 또는 부분은 상기 정의한 바와 같은 1개 내지 3개의 적절한 치환기로 치환되거나 비치환된다.
상기 과정 및 방법에 추가로, 보다 상세한 특정의 실시예가 이하 작용 실시예를 기재하고 있는 실험 부분에서 제시되어 있다. 일반적인 제조 방법을 따르거나, 그 변형 방법을 이용함으로써, 화학식(I)의 화합물이 당업자에 의해서 용이하게 제조될 수 있다.
당업자는 각각의 설명된 작용기를 지닌 본 발명의 화합물이 하기 기재된 일반적 방법을 약간 변화시키는 방법을 이용하여 일반적으로 제조된다는 것을 인식할 것이다. 각각의 방법의 범위내에서, 반응 조건에 적합한 작용기가 사용된다. 특정 반응을 간섭할 수 있는 작용기는 필요한 경우 보호된 형태로 제공되고, 이러한 보호기의 제거는 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 적절한 단계에서 완결된다.
특정한 경우, 본 발명의 화합물은 존재하는 작용기의 정교화(elaboration), 전환, 교환 등에 의해 본 발명의 다른 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 정교화는 비제한적으로 가수분해, 환원, 산화, 알킬화, 아실화, 에스테르화, 아미드화 및 탈수를 포함한다. 그러한 전환은 일부 경우 문헌 [T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley: New York, (1999)]에 기재되고 본원에 참조로 포함되어 있는 방법에 의해 보호기를 사용하는 것을 필요로 한다. 그러한 방법은 요망되는 화합물을 합성한 후에 개시되거나 당업자에게 쉽게 명백한 합성 경로의 또 다른 단계에서 개시될 것이다.
또 다른 일면에서, 본 발명은 하기 논의된 일반적 제조 방법 및 당업자에게 공지된 다른 공정에 따라, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 전구약물을 제조하기 위해 유용한 합성 중간체를 제공한다.
하기 약어 및 두문자어가 본원에서 사용되는 경우, 이들은 하기 의미를 지닌다: Ac2O, 아세트산 무수물; AcOEt, 에틸 아세테이트; AcOH, 아세트산; AIBN, 아조비스(isobutyronitrile); AlBr3, 알루미늄 브로미드; AlCl3, 알루미늄 클로라이드; BBr3, 보론 트리브로미드; BF3·Et2O, 보론 트리플루오라이드 에테레이트; BTEAC, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드; n-BuLi, n-부틸리튬; s-BuLi, s-부틸리튬; t-BuLi, t-부틸리튬; t-BuOK, 포타슘 3차-부톡시드; CaCl2, 칼슘 클로라이드; calc., 농축된; CCl4, 카본 테트라클로라이드; CD3OD, 메탄올-d4; CDCl3, 클로로포름-d; CF3SO3H, 트리플루오로메탄설폰산; CH2Cl2, 메틸렌 클로라이드; CH2I2, 메틸렌 요오디드; CH3CN, 아세토니트릴; (COCl)2, 옥살릴 클로라이드; Cs2CO3, 세슘 카르보네이트; DAST, (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드; DCM, 디클로로메탄; DMAP, 4-디메틸아미노피리딘; DMEM, 둘베코의 변형된 이글 배지(Dulbecco’s Modified Eagle Medium); DMF, N,N-디메틸포름아미드; DMP, 데스-마틴 퍼요오디난(Dess-Martin periodinane); DMSO, 디메틸설폭사이드; EA, 에틸 아세테이트; EDCI, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드; eq, 당량; Et, 에틸; Et3N, 트리에틸아민; Et3SiH, 트리에틸실란; Et3SiO, 트리에틸실릴옥시; EtOAc, 에틸 아세테이트; EtOH, 에탄올; FBS, 소 태아 혈청; FSO2CF2CO2H, 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세트산; h, 시간; H2, 수소 가스; H2SO4, 황산; Hepes, 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산; 1H NMR, 양성자 핵 자기 공명; HOBt, 1-히드록시벤조트리아졸; HPLC, 고성능 액체 크로마토그래피; K2CO3, 포타슘 카르보네이트; K2CrO7, 포타슘 디크로메이트; KN(TMS)2, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드; KOH, 포타슘 히드록사이드; LC-ESI-MS, 액체 크로마토그래피 전자 분무 이온화 질량 분석법; LC-MS, 액체 크로마토그래피 질량 분석법; Lg, 이탈기; LiOH·H2O, 리튬 히드록사이드 모노하이드레이트; Me, 메틸; MeCN, 아세토니트릴; MeOH, 메탄올; MeSO3H, 메탄설폰산; Mg, 마그네슘; MgCl2, 마그네슘 클로라이드; min, 분; MS ESI, 전자 분무 이온화에 의한 질량 분석법(mass spectroscopy with electrospray ionization); MsOH, 메탄설폰산; NaBH3CN, 소듐 시아노보로히드라이드; NaH, 소듐 히드라이드; NaHCO3, 소듐 바이카르보네이트; NaHSO3, 소듐 바이설파이트; NaOAc, 소듐 아세테이트; NaOH, 소듐 히드록시드; Na2SO4, 소듐 설페이트; NBS, N 브로모석신이미드; NCS, N 클로로석신이미드; NH4Cl, 암모늄 클로라이드; NIS, N-요오도석신이미드; O3, 오존; Pd/C, 탄소상 팔라듐; PdCl2, 팔라듐 (II) 클로라이드; PE, 석유 에테르; Ph, 페닐; Ph3PCH3I (또는 Ph3PMeI), 메틸트리페닐포스포늄 요오디드; POCl3, 포스포러스 옥시클로라이드; PPh3, 트리페닐포스핀; Rf, 체류 인자; SnBu3, 트리부틸틴; SOCl2, 티오닐 클로라이드; TBAI, 테트라부틸암모늄 요오디드; TFA, 트리플루오로아세트산; THF, 테트라히드로푸란; TLC, 박층 크로마토그래피; TMS, 트리메틸실릴; TMSCN, 트리메틸실릴 시아니드; Tris, 트리스히드록시메틸아미노메탄 (또는 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올); TsCl, 톨루엔설포닐 클로라이드; TsOH, 톨루엔설폰산; ZnEt2, 디에틸 징크.
원소 중수소는, 보우튼 시스템(Boughton system)에 따라, 화학 구조식 및 일반식에서 문자 "D"로 표시되며 화학명에서 소문자 "d"로 표시된다.
반응도식 I의 일반적 합성 방법
반응도식 I (도 1)에 도시된 반응 순서에 따라 본 발명의 화학식 12의 화합물을 용이하게 제조할 수 있다. 본 기술 분야의 전문가에게는 공지된 통상적인 방법으로 제조될 수 있거나 시중 구입 가능할 수 있는 산 1은 옥살릴 클로라이드, SOCl2, 또는 POCl3 등과 같은 제제에 의해서 산 클로라이드 2로 전환된다. 중간체 2는 루이스산, 예컨대, AlCl3 또는 AlBr3에 의해서 보조된 조건하에 알콜시벤젠 3과 반응하여 케톤 4를 제공한다. 중간체 4의 케톤기는 루이스산, 예컨대, BF3·Et2O 또는 TFA의 존재하에 환원제, 예컨대, Et3SiH에 의해서 메틸렌으로 환원되고 루이스산, 예컨대, BBr3에 의해서 처리되어 페놀 5를 생성시킨다. 중간체 6은 염기, 예컨대, K2CO3, Cs2CO3, 또는 NaOH 등의 존재하에 친전자성 시약 Lg-W-X-Y와 커플링시킴으로써 얻을 수 있으며, 여기서, Lg는 적합한 이탈기를 나타낸다.
대안적으로, 산 1은 NHMe(OMe) 또는 다른 등가 아민과 커플링시킴으로써 웨인렙(Weinreb) 아미드 7 또는 다른 등가 아미드로 전환될 수 있다. 중간체 4는 생성되는 아미드 7을 금속 커플링 시약, 예컨대, 그리냐드 시약의 존재하에 중간체 8로 처리함으로써 얻어질 수 있다.
대안적으로, 중간체 6은 아미드 7을 그리냐드 시약 9와 커플링시킨 다음, 생성물 10의 케톤 기를 루이스산, 예컨대, BF3·Et2O 또는 TFA의 존재하에 Et3SiH로 환원시킴으로써 얻어질 수 있다.
중간체 6은 활성화제, 예컨대, n-BuLi 또는 t-BuOK에 의한 처리 후에 케톤 11(여기서, R6, R7, R8 및 R9은 -OTMS이다)와 축합되어 화학식(II)의 화합물을 생성시키고, 이어서, 이는 산, 예컨대, TFA, MeSO3H 또는 BF3·Et2O의 존재하에 알킬실란 또는 다른 환원제에 의해서 환원되어 화학식(III)(예, 화합물 12, 여기서, R6, R7, R8 및 R9는 -OH이다)의 화합물을 생성시킬 수 있다.
약제 조성물 및 사용 방법
또한, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 중에 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이들 화합물의 혼합물, 또는 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 치료적 투여를 위해 다양한 제형내로 혼입될 수 있다. 더욱 특히, 본 발명의 화합물은 적절한 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제로 제형화시킴으로써 함께 또는 개별적으로 약제 조성물로 제형화될 수 있고, 고체, 반고체, 액체 또는 기체 형태의 제제, 예를 들어 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립, 당의정, 겔, 슬러리(slurry), 연고, 용액, 좌제, 주사제, 흡입제 및 에어로졸로 제형화될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 화합물의 투여는 경구, 협측(buccal), 비경구, 정맥내, 피내 (예를 들어, 피하, 근내), 경피 투여 등을 포함하는 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 전신적 방식이 아닌 국소적 방식으로 투여될 수 있는데, 예를 들어 데포(depot) 또는 지속 방출형(sustained release) 제형으로 투여된다.
본 발명에 사용되는 적절한 제형은 본원에 참조로 포함되어 있는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003)]에서 발견된다. 본원에 기재된 약제 조성물은 당업자에게 공지된 방식으로 제조될 수 있는데, 즉, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조(dragee-making), 현탁분리(levigating), 에멀전화, 캡슐화, 엔트랩핑(entrapping) 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 하기 방법 및 부형제는 단지 예시를 위한 것이며 어떠한 방식으로든 제한하고자 하는 것이 아니다.
한 가지 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어 치료제를 함유하는 고형의 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스 중의 지속 방출형, 조절 방출형, 연장 방출형, 시한 방출형 또는 지연 방출형 제형으로 전달하기 위해 제조된다. 다양한 유형의 지속 방출 물질이 확립되었고, 당업자에게 널리 알려져 있다. 현재의 연장 방출형 제형은 필름 코팅된 정제, 다중미립자(multiparticulate) 또는 펠릿 시스템, 친수성 또는 친지성 물질을 사용하는 매트릭스 기술 및 기공(pore) 형성 부형제가 함유된 왁스 기반 정제를 포함한다 (참조: Huang, et al . DrugDev . Ind. Pharm . 29:79 (2003); Pearnchob, et al . DrugDev . Ind . Pharm . 29:925 (2003); Maggi, et al . Eur . J. Pharm . Biopharm . 55:99 (2003); Khanvilkar, et al, DrugDev . Ind . Pharm . 228:601 (2002); 및 Schmidt, et al ., Int . J. Pharm . 216:9 (2001)). 지속 방출형 전달 시스템은 이의 설계에 따라 수 시간 또는 수 일에 걸쳐, 예를 들어 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 16시간, 20시간, 24시간 또는 그 보다 긴 시간에 걸쳐 화합물을 방출할 수 있다. 일반적으로, 지속 방출형 제형은 천연 또는 합성 중합체, 예를 들어 고분자 비닐 피롤리돈, 예를 들어 폴리비닐 피롤리돈 (PVP); 카르복시비닐 친수성 중합체; 소수성 및/또는 친수성 히드로콜로이드, 예를 들어 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스; 및 카르복시폴리메틸렌을 사용하여 제조될 수 있다.
또한, 지속 방출형 또는 연장 방출형 제형은 천연 성분, 예를 들어 이산화티탄, 이산화규소, 산화아연 및 점토를 포함하는 미네랄을 사용하여 제조될 수 있다 (참조: 본원에 참조로 포함되어 있는 미국 특허 6,638,521). 본 발명의 화합물을 전달하는 데에 사용될 수 있는 예시적인 연장 방출형 제형은 미국 특허 번호 6,635,680; 6,624,200; 6,613,361; 6,613,358, 6,596,308; 6,589,563; 6,562,375; 6,548,084; 6,541,020; 6,537,579; 6,528,080 및 6,524,621에 기재되어 있는 것들을 포함하며, 상기 미국 특허 각각은 본원에 참조로 포함된다. 특히 관심을 끄는 조절 방출형 제형은 미국 특허 번호 6,607,751; 6,599,529; 6,569,463; 6,565,883; 6,482,440; 6,403,597; 6,319,919; 6,150,354; 6,080,736; 5,672,356; 5,472,704; 5,445,829; 5,312,817 및 5,296,483에 기재되어 있는 것들을 포함하며, 상기 미국 특허 각각은 본원에 참조로 포함된다. 당업자는 다른 적용가능한 지속 방출형 제형을 용이하게 인식할 것이다.
경구 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 당 분야에 널리 공지된 약제학적으로 허용되는 담체와 배합함으로써 용이하게 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 본 발명의 화합물이 치료하고자 하는 환자에 의해 구강 섭취되도록 정제, 알약, 당의정, 캡슐, 에멀전, 친지성 및 친수성 현탁액, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 제형화될 수 있게 한다. 경구적 사용을 위한 약제 제제는, 본 발명의 화합물을 고체 부형제와 혼합하고, 임의로, 생성된 혼합물을 분쇄시키고, 요망되는 경우 적절한 보조제를 첨가한 후에 과립의 혼합물을 처리하여 정제 또는 당의정 코어(core)를 생성시킴으로써 수득될 수 있다. 적절한 부형제는 특히 충전제, 예를 들어 락토오스, 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당; 셀룰로오스 제조물, 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가칸트, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)이다. 요망되는 경우, 붕해제가 첨가될 수 있는데, 이의 예로는 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천(agar), 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들어 알긴산나트륨이 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 약제 제제는 젤라틴으로 만들어진 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐 뿐만 아니라 젤라틴과 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 연질의 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 활성 성분을 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크 또는 스테아르산마그네슘과 같은 활택제, 및 임의로 안정화제와의 혼합물로 함유할 수 있다. 연질 캡슐의 경우, 활성 화합물은 적절한 액체, 예를 들어 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다. 모든 경구 투여용 제형은 그러한 투여에 적합한 투여량으로 존재해야 한다.
당의정 코어에는 적절한 코팅이 제공된다. 이를 위해, 농축된 당 용액이 사용될 수 있는데, 그러한 당 용액은 검 아라빅(gum arabic), 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 래커 용액, 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유하거나 비함유할 수 있다. 확인을 위해 또는 활성 화합물 투여량의 상이한 배합을 특징화하기 위해 염료 또는 색소가 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
본 발명의 화합물은 주사, 예를 들어 볼루스(bolus) 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구적 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사의 경우, 본 발명의 화합물은, 이러한 화합물을, 요망되는 경우 가용화제, 등장화제, 현탁제, 에멀전화제, 안정화제 및 방부제와 함께, 수성 또는 비수성 용매, 예를 들어 식물성 오일 또는 다른 유사한 오일, 합성 지방족 산 글리세리드, 고급 지방족 산의 에스테르 또는 프로필렌 글리콜 중에 용해시키거나, 현탁시키거나 에멀전화시킴으로써 제제로 제형화될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 수용액 중에서, 바람직하게는 생리학적으로 적합한 완충액, 예를 들어 행크스 용액(Hanks's solution), 링거 용액 또는 생리식염수 완충액 중에서 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 방부제가 첨가된 단위 투여형, 예를 들어 앰풀(ampule) 또는 다회 투여 용기로 제공될 수 있다. 그러한 조성물은 유성 또는 수성 비히클(vehicle) 중에서 현탁액, 용액 또는 에멀전과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화용 작용제(formulatory agent)를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 약제 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 또한, 활성 화합물의 현탁액이 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적절한 친지성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예를 들어 참깨유, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 고도로 농축된 용액의 제조를 가능하게 하도록 화합물의 용해도를 증가시키는 적절한 안정화제 또는 작용제를 또한 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적절한 비히클, 예를 들어 발열원 비함유 멸균수에 의해 구성되도록 분말 형태로 존재할 수 있다.
또한, 전신 투여는 경점막 또는 경피 수단에 의해 이루어질 수 있다. 경점막 또는 경피 투여를 위해, 투과하려는 장벽에 적절한 침투제가 제형에서 사용된다. 국소 투여의 경우, 작용제들이 연고, 크림, 살브(salve), 분말 및 겔로 제형화된다. 한 가지 구체예에서, 경피 전달제는 DMSO일 수 있다. 경피 전달 시스템은 예를 들어 패치를 포함할 수 있다. 경점막 투여의 경우, 투과하려는 장벽에 적절한 침투제가 제형에서 사용된다. 이러한 침투제는 당 분야에 일반적으로 공지되어 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 예시적인 경피 전달 제형은 미국 특허 번호 6,589,549; 6,544,548; 6,517,864; 6,512,010; 6,465,006; 6,379,696; 6,312,717 및 6,310,177에 기재된 것들을 포함하며, 상기 미국 특허 각각은 본원에 참조로 포함된다.
협측 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지(lozenge)의 형태를 취할 수 있다.
앞서 기재된 제형들에 더하여, 본 발명의 화합물은 데포 제제로서 또한 제형화될 수 있다. 이러한 장기간 작용성 제형은 이식 (예를 들어 피하 또는 근내)에 의해 또는 근내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 화합물은 적절한 고분자 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용되는 오일 중의 에멀전으로서) 또는 이온 교환 수지, 또는 난용성(sparingly soluble) 유도체, 예를 들어 난용성 염을 사용하여 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 적절한 고체 또는 겔상(gel phase) 담체 또는 부형제를 또한 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예는 비제한적으로 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체를 포함한다.
본 발명에서 사용하기에 적절한 약제 조성물은 활성 성분이 치료적 유효량으로 함유되어 있는 조성물을 포함한다. 또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 병용 파트너(combination partner)로서의 유효량의 다른 치료제와의 혼합물로 포함하는 약제 조성물을 고려하는데, 상기 다른 치료제는 특히 SGLT 억제에 의해 영향을 받을 수 있는 질병 및 질환을 치료하는 데에 사용되는 것들, 예를 들어 항당뇨병제, 지질저하/지질조절(lipid-lowering/lipid- modulating) 약물, 당뇨 합병증을 치료하기 위한 약물, 항비만제, 항고혈압제, 항고요산혈증제(antihyperuricemic agent), 및 만성 심부전, 죽상경화증 또는 관련 장애를 치료하기 위한 약물이다. 유효량의 화합물 및/또는 병용 파트너는 물론 치료하려는 피검체, 고통의 중증도 및 투여 방식에 좌우될 것이다. 유효량을 결정하는 것은 특히 본원에 제공된 상세한 설명에 비추어 볼 때 당업자의 능력에 충분히 속하는 사항이다. 일반적으로, 화합물의 유효량은 낮은 투여량 또는 소량을 먼저 투여한 후 치료되는 피검체에서 독성 부작용을 최소로 나타내거나 나타내지 않으며 요망되는 치료 효과가 관찰될 때까지 점증적으로 증가시킴으로써 결정된다. 본 발명의 투여를 위한 적절한 투여량 및 투여 계획을 결정하는 적용가능한 방법은 예를 들어 문헌 [Goodman and Gilman 's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Ed., Brunton, Lazo and Parker, Eds., McGraw-Hill (2006)] 및 문헌 [Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003)]에 기재되어 있으며, 이들 문헌은 둘 모두 본원에 참조로 포함된다.
또한, 본 발명은 질병의 예방 및 치료를 위해 화학식 (I)의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 한 가지 구체예에서, 본 발명은 1형 및 2형 당뇨병, 고혈당증, 당뇨 합병증 (예를 들어, 망막병증, 신장병증, 신경병증, 궤양, 미세혈관병증 및 거대혈관병증, 통풍(gout) 및 당뇨성 족부 질병), 인슐린 내성, 대사 증후군 (X 증후군), 고인슐린혈증, 고혈압, 고요산혈증, 비만, 부종, 이상지질혈증, 만성 심부전, 죽상경화증 또는 관련 질병을 치료할 필요가 있는 피검체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이러한 화합물들의 혼합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하여 상기 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 1형 및 2형 당뇨병, 고혈당증, 당뇨 합병증, 인슐린 내성, 대사 증후군, 고인슐린혈증, 고혈압, 고요산혈증, 비만, 부종, 이상지질혈증, 만성 심부전, 죽상경화증 또는 관련 질병을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위해 화학식 (I)의 화합물 또는 이러한 화합물들의 혼합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 사용하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 다른 치료제와 병용하여 사용하는 것을 고려하는데, 상기 다른 치료제는 특히 상기 언급된 질병 및 질환을 치료하기 위해 사용되는 것들, 예를 들어 항당뇨병제, 지질저하/지질조절 약물, 당뇨 합병증을 치료하기 위한 약물, 항비만제, 항고혈압제, 항고요산혈증제, 및 만성 심부전, 죽상경화증 또는 관련 장애를 치료하기 위한 약물이다. 당업자는 하기 논의된 다른 치료제가 다수의 치료 용도를 지닐 수 있고, 하나의 특정 범주내의 약물의 목록이 본 발명의 화합물과의 병용 요법에서의 이의 유용성을 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다는 것을 인식할 것이다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기에 적합한 항당뇨병제의 예는 인슐린 및 인슐린 미메틱(mimetic), 설포닐우레아 (예를 들어, 아세토헥사미드(acetohexamide), 카르부타미드(carbutamide), 클로르프로파미드(chlorpropamide), 글리벤클라미드(glibenclamide), 글리보르누리드(glibornuride), 글리클라지드(gliclazide), 글리메피리드(glimepiride), 글리피지드(glipizide), 글리퀴돈(gliquidone), 글리속세피드(glisoxepide), 글리부리드(glyburide), 글리클로피라미드(glyclopyramide), 톨라자미드(tolazamide), 톨시클라미드(tolcyclamide), 톨부타미드(tolbutamide) 등), 인슐린 분비 향상제 (예를 들어, JTT -608, 글리부졸(glybuzole) 등), 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민(metformin), 부포르민(buformin), 펜포르민(phenformin) 등), 설포닐우레아/비구아니드 배합물 (예를 들어, 글리부리드/메트포르민 등), 메글리티니드(meglitinide) (예를 들어, 레파글리니드(repaglinide), 나테글리니드(nateglinide), 미티글리니드(mitiglinide) 등), 티아졸리딘디온 (예를 들어, 로지글리타존(rosiglitazone), 피오글리타존(pioglitazone), 이사글리타존(isaglitazone), 네토글리타존(netoglitazone), 리보글리타존(rivoglitazone), 발라글리타존(balaglitazone), 다르글리타존(darglitazone), CLX-0921 등), 티아졸리딘디온/비구아니드 배합물 (예를 들어, 피오글리타존/메트포르민 등), 옥사디아졸리딘디온 (예를 들어, YM440 등), 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체(PPAR)-감마 효능제 (예를 들어, 파르글리타자르(farglitazar), 메타글리다센(metaglidasen), MBX-2044, GI 262570, GW1929, GW7845 등), PPAR-알파/감마 2중 효능제 (예를 들어, 무라글리타자르(muraglitazar), 나베글리타자르(naveglitazar), 테사글리타자르(tesaglitazar), 펠리글리타자르(peliglitazar), JTT-501, GW-409544, GW-501516 등), PPAR-알파/감마/델타 다중 효능제(pan agonist) (예를 들어, PLX204, 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline) 625019, 글락소스미스클라인 677954 등), 레티노이드(retinoid) X 수용체 효능제 (예를 들어, ALRT-268, AGN-4204, MX-6054, AGN-194204, LG-100754, 벡사로텐(bexarotene) 등), 알파-글루코시다아제 억제제 (예를 들어, 아카르보오스(acarbose), 미글리톨(miglitol) 등), 인슐린 수용체 티로신 키나아제의 자극제 (예를 들어, TER-17411, L-783281, KRX-613 등), 트리펩티딜 펩티다아제 II 억제제 (예를 들어, UCL-1397 등), 디펩티딜 펩티다아제 IV 억제제 (예를 들어, 시타글립틴(sitagliptin), 빌다글립틴(vildagliptin), 데나글립틴(denagliptin), 삭사글립틴(saxagliptin), NVP-DPP728, P93/01, P32/98, FE 99901, TS-021, TSL-225, GRC8200, 미국 특허 번호 6,869,947; 6,727,261; 6,710,040; 6,432,969; 6,172,081; 6,011,155에 기재된 화합물 등), 단백질 티로신 포스파타아제-1B 억제제 (예를 들어, KR61639, IDD-3, PTP-3848, PTP-112, OC- 86839, PNU-177496, 문헌 [Vats, R.K., et al., Current Science , Vol. 88, No. 2, 25 January 2005, pp. 241-249]에 기재된 화합물 등), 글리코겐 포스포릴라아제 억제제 (예를 들어, NN-4201, CP-368296 등), 글루코오스-6-포스파타아제 억제제, 프룩토오스 1,6-비스포스파타아제 억제제 (예를 들어, CS-917, MB05032 등), 피루베이트 데히드로게나아제 억제제 (예를 들어, AZD-7545 등), 이미다졸린 유도체 (예를 들어, BLl1282 등), 간 당신생 억제제(hepatic gluconeogenesis inhibitor) (예를 들어, FR-225659 등), D-키로이노시톨(D-chiroinositol), 글리코겐 합성효소 키나아제-3 억제제 (예를 들어, 문헌 [Vats, R.K., et al ., Current Science, Vol. 88, No. 2, 25 January 2005, pp. 241-249]에 기재된 화합물 등), 인크레틴 미메틱(incretin mimetic) (예를 들어, 엑세나티드(exenatide) 등), 글루카콘 수용체 길항제 (예를 들어, BAY-27-9955, NN-2501, NNC-92-1687 등), 글루카곤-유사(glucagon-like) 펩티드-1 (GLP-1), GLP-1 유사체 (예를 들어, 리라글루티드(liraglutide), CJC-1131, AVE-0100 등), GLP-1 수용체 효능제 (예를 들어, AZM-134, LY-315902, 글락소스미스클라인 716155 등), 아밀린(amylin), 아밀린 유사체 및 효능제 (예를 들어, 프라믈린티드(pramlintide) 등), 지방산 결합 단백질 (aP2) 억제제 (예를 들어, 미국 특허 번호 6,984,645; 6,919,323; 6,670,380; 6,649,622; 6,548,529 등에 기재된 화합물 등), 베타-3 아드레날린 수용체 효능제 (예를 들어, 솔라베그론(solabegron), CL-316243, L-771047, FR-149175 등), 및 다른 인슐린 감수성 향상제 (예를 들어, 레글릭산(reglixane), ONO-5816, MBX-102, CRE-1625, FK-614, CLX-0901, CRE-1633, NN-2344, BM-13125, BM-501050, HQL-975, CLX-0900, MBX-668, MBX-675, S-15261, GW-544, AZ-242, LY-510929, AR-H049020, GW-501516 등)를 포함한다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기에 적합한 당뇨 합병증을 치료하기 위한 약물의 예는 알도오스 환원효소 억제제 (예를 들어, 에팔레스타트(epalrestat), 이미레스타트(imirestat), 톨레스타트(tolrestat), 미날레스타트(minalrestat), 포날레스타트(ponalrestat), 조폴레스타트(zopolrestat), 피다레스타트(fidarestat), 아스코르빌 가몰레네이트(ascorbyl gamolenate), ADN-138, BAL-ARI8, ZD-5522, ADN-311, GP-1447, IDD-598, 리사레스타트(risarestat), 제나레스타트(zenarestat), 메토소르비닐(methosorbinil), AL-1567, M-16209, TAT, AD-5467, AS-3201, NZ-314, SG-210, JTT-811, 린돌레스타트(lindolrestat), 소르비닐(sorbinil) 등), 후기 당화합 최종생성물(advanced glycation end-product, AGE) 형성의 억제제 (예를 들어, 피리독사민(pyridoxamine), OPB-9195, ALT-946, ALT-711, 피마게딘(pimagedine) 등), AGE 차단물질(breaker) (예를 들어, ALT-711 등), 술로덱시드(sulodexide), 5-히드록시-1-메틸히단토인, 인슐린-유사 성장 인자-I, 혈소판 유래 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자 유사체, 표피 성장 인자, 신경 성장 인자, 우리딘, 단백질 키나아제 C 억제제 (예를 들어, 루복시스타우린(ruboxistaurin), 미도스타우린(midostaurin) 등), 나트륨 채널 길항제 (예를 들어, 멕실레틴(mexiletine), 옥스카르바제핀(oxcarbazepine) 등), 핵 인자-카파B (NF-kappaB) 억제제 (예를 들어, 덱스리포탐(dexlipotam) 등), 지질 퍼옥시다아제 억제제 (예를 들어, 티릴라자드 메실레이트(tirilazad mesylate) 등), N-아세틸화-알파-결합-산-디펩티다아제(N-acetylated-alpha-linked-acid-dipeptidase) 억제제 (예를 들어, GPI-5232, GPI-5693 등), 및 카르니틴(carnitine) 유도체 (예를 들어, 카르니틴, 레바세카민(levacecamine), 레보카르니틴(levocarnitine), ST-261 등)을 포함한다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기에 적합한 항고요산혈증제의 예는 요산 합성 억제제 (예를 들어, 알로푸리놀(allopurinol), 옥시푸리놀(oxypurinol) 등), 요산배설촉진제(uricosuric agent) (예를 들어, 프로베네시드(probenecid), 설핀피라존(sulfinpyrazone), 벤즈브로마론(benzbromarone) 등) 및 뇨 알칼리화제 (urinary alkalinizer) (예를 들어, 탄산수소나트륨, 시트르산칼륨, 시트르산나트륨 등)를 포함한다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기에 적합한 지질저하/지질조절 약물은 히드록시메틸글루타릴 코엔자임 A 환원효소 억제제 (예를 들어, 아시테메이트(acitemate), 아토르바스타틴(atorvastatin), 베르바스타틴(bervastatin), 카르바스타틴(carvastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 콜레스톨론(colestolone), 크릴바스타틴(crilvastatin), 달바스타틴(dalvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 글렌바스타틴(glenvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 메바스타틴(mevastatin), 니스바스타틴(nisvastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 리토나비르(ritonavir), 로수바스타틴(rosuvastatin), 사퀴나비르(saquinavir), 심바스타틴(simvastatin), 비사스타틴(visastatin), SC-45355, SQ-33600, CP-83101, BB-476, L-669262, S-2468, DMP-565, U-20685, BMS-180431, BMY-21950, 미국 특허 번호 5,753,675; 5,691,322; 5,506,219; 4,686,237; 4,647,576; 4,613,610; 4,499,289에 기재된 화합물 등), 피브린산 유도체 (예를 들어, 겜피브로질(gemfibrozil), 페노피브레이트(fenofibrate), 베자피브레이트(bezafibrate), 베클로브레이트(beclobrate), 비니피브레이트(binifibrate), 시프로피브레이트(ciprofibrate), 클리노피브레이트(clinofibrate), 클로피브레이트(clofibrate), 에토피브레이트(etofibrate), 니코피브레이트(nicofibrate), 피리피브레이트(pirifibrate), 로니피브레이트(ronifibrate), 심피브레이트(simfibrate), 테오피브레이트(theofibrate), AHL-157 등), PPAR-알파 효능제 (예를 들어, 글락소스미스클라인 590735 등), PPAR-델타 효능제 (예를 들어, 글락소스미스클라인 501516 등), 아실-코엔자임 A:콜레스테롤 아실전달효소 억제제 (예를 들어, 아바시미브(avasimibe), 에플루시미브(eflucimibe), 엘다시미브(eldacimibe), 레시미비드(lecimibide), NTE-122, MCC-147, PD-132301-2, Cl-1Ol 1, DUP-129, U-73482, U-76807, TS-962, RP-70676, P-06139, CP-113818, RP-73163, FR-129169, FY-038, EAB-309, KY-455, LS-3115, FR-145237, T-2591, J-104127, R-755, FCE-27677, FCE-28654, YIC-C8-434, CI-976, RP-64477, F-1394, CS-505, CL-283546, YM-17E, 447C88, YM-750, E-5324, KW-3033, HL-004 등), 프로부콜(probucol), 갑상선 호르몬 수용체 효능제 (예를 들어, 리오티로닌(liothyronine), 레보티록신(levothyroxine), KB-2611, GC-1 등), 콜레스테롤 흡수 억제제 (예를 들어, 에제티미브(ezetimibe), SCH48461 등), 지질단백질 관련된 포스포리파아제 A2 억제제 (예를 들어, 릴라플라딥(rilapladib), 다라플라딥(darapladib) 등), 마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질 억제제 (예를 들어, CP-346086, BMS-201038, 미국 특허 번호 5,595,872; 5,739,135; 5,712,279; 5,760,246; 5,827,875; 5,885,983; 5,962,440; 6,197,798; 6,617,325; 6,821,967; 6,878,707에 기재된 화합물 등), 저밀도 지질단백질 수용체 활성화제 (예를 들어, LY295427, MD-700 등), 리폭시게나아제 억제제 (예를 들어, WO 97/12615, WO 97/12613, WO 96/38144에 기재된 화합물 등), 카르니틴 팔미토일전달효소 억제제 (예를 들어, 에토목시르(etomoxir) 등), 스쿠알렌 합성효소 억제제 (예를 들어, YM-53601, TAK-475, SDZ-268-198, BMS-188494, A-87049, RPR-101821, ZD-9720, RPR-107393, ER-27856, 미국 특허 번호 5,712,396; 4,924,024; 4,871,721에 기재된 화합물 등), 니코틴산 유도체 (예를 들어, 아시피목스(acipimox), 니코틴산, 리코틴아미드(ricotinamide), 니코몰(nicomol), 니세리트롤(niceritrol), 니코란딜(nicorandil) 등), 담즙산 격리제(sequestrant) (예를 들어, 콜레스티폴(colestipol), 콜레스티라민(cholestyramine), 콜레스틸란(colestilan), 콜레세벨람(colesevelam), GT-102-279 등), 나트륨/담즙산 공동수송체 억제제 (예를 들어, 264W94, S-8921, SD-5613 등), 및 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 억제제 (예를 들어, 토르세트라핍(torcetrapib), JTT-705, PNU-107368E, SC-795, CP-529414 등)를 포함한다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기에 적합한 항비만제의 예는 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 (예를 들어, 시부트라민(sibutramine), 밀나시프란(milnacipran), 미르타자핀(mirtazapine), 벤라팍신(venlafaxine), 둘록세틴(duloxetine), 데스벤라팍신(desvenlafaxine) 등), 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제 (예를 들어, 라다팍신(radafaxine), 부프로피온(bupropion), 아미넵틴(amineptine) 등), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (예를 들어, 시탈로프람(citalopram), 에스시탈로프람(escitalopram), 플루옥세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 파록세틴(paroxetine), 세르트랄린(sertraline) 등), 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제 (예를 들어, 레복세틴(reboxetine), 아토목세틴(atomoxetine) 등), 노르에피네프린 방출 자극제 (예를 들어, 롤리프람(rolipram), YM-992 등), 식욕억제제(anorexiant) (예를 들어, 암페타민(amphetamine), 메탐페타민(methamphetamine), 덱스트로암페타민(dextroamphetamine), 펜테르민(phentermine), 벤즈페타민(benzphetamine), 펜디메트라진(phendimetrazine), 펜메트라진(phenmetrazine), 디에틸프로피온(diethylpropion), 마진돌(mazindol), 펜플루라민(fenfluramine), 덱스펜플루라민(dexfenfluramine), 페닐프로파놀라민(phenylpropanolamine) 등), 도파민 효능제 (예를 들어, ER-230, 도프렉신(doprexin), 브로모크립틴 메실레이트(bromocriptine mesylate) 등), H3-히스타민 길항제 (예를 들어, 임펜타민(impentamine), 티오페라미드(thioperamide), 시프록시판(ciproxifan), 클로벤프로핏(clobenpropit), GT-2331, GT-2394, A-331440 등), 5-HT2c 수용체 효능제 (예를 들어, l-(m-클로로페닐)피페라진 (m-CPP), 미르타자핀(mirtazapine), APD-356 (로르카세린(lorcaserin)), SCA-136 (바비카세린(vabicaserin)), ORG-12962, ORG-37684, ORG-36262, ORG-8484, Ro-60-175, Ro-60-0332, VER-3323, VER-5593, VER-5384, VER-8775, LY-448100, WAY-161503, WAY-470, WAY-163909, MK-212, BVT.933, YM-348, IL-639, IK-264, ATH-88651, ATHX-105 등 (참조: Nilsson BM, J. Med . Chem . 2006, 49:4023-4034)), 베타-3 아드레날린 수용체 효능제 (예를 들어, L-796568, CGP 12177, BRL-28410, SR-58611A, ICI-198157, ZD-2079, BMS-194449, BRL-37344, CP-331679, CP-331648, CP-114271, L-750355, BMS-187413, SR-59062A, BMS-210285, LY-377604, SWR-0342SA, AZ-40140, SB-226552, D-7114, BRL-35135, FR-149175, BRL-26830A, CL-316243, AJ-9677, GW-427353, N-5984, GW-2696 등), 콜레시스토킨(cholecystokinin) 효능제 (예를 들어, SR-146131, SSR-125180, BP-3.200, A-71623, A-71378, FPL-15849, GI-248573, GW-7178, GI-181771, GW-7854, GW-5823 등), 항우울제/아세틸콜린에스테라아제 억제제 배합물 (예를 들어, 벤라팍신/리바스티그민(rivastigmine), 세르트랄린/갈란타민(galanthamine) 등), 리파아제 억제제 (예를 들어, 오를리스타트(orlistat), ATL-962 등), 항간질제 (예를 들어, 토피라메이트(topiramate), 조니사미드(zonisamide) 등), 렙틴, 렙틴 유사체 및 렙틴 수용체 효능제 (예를 들어, LY-355101 등), 뉴로펩티드(neuropeptide) Y (NPY) 수용체 길항제 및 조절제 (예를 들어, SR-120819-A, PD-160170, NGD-95-1, BIBP-3226, 1229-U-91, CGP-71683, BIBO-3304, CP-671906-01, J-115814 등), 섬모 신경영양 인자(ciliary neurotrophic factor) (예를 들어, 악소킨(Axokine) 등), 갑상선 호르몬 수용체-베타 효능제 (예를 들어, KB-141, GC-1, GC-24, GB98/284425 등), 칸나비노이드(cannabinoid) CBl 수용체 길항제 (예를 들어, 리모나반트(rimonabant) 등), 멜라닌농축(melanin-concentrating) 호르몬 수용체 길항제 (글락소스미스클라인 856464, SNAP-7941, T-226296 등), 및 선택적 무스카린 수용체 M1 길항제 (예를 들어, 텔렌제핀(telenzepine), 피렌제핀(pirenzepine) 등)을 포함한다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기에 적합한, 항고혈압제 및 만성 심부전, 죽상경화증 또는 관련 질병을 치료하기 위한 약물의 예는 비모클로몰(bimoclomol), 안지오텐신-전환효소(angiotensin-converting enzyme) 억제제 (예를 들어, 캅토프릴(captopril), 에날라프릴(enalapril), 포시노프릴(fosinopril), 리시노프릴(lisinopril), 페린도프릴(perindopril), 퀴나프릴(quinapril), 라미프릴(ramipril) 등), 중성 엔도펩티다아제 억제제 (예를 들어, 티오르판(thiorphan), 오마파트릴라트(omapatrilat), MDL-100240, 파시도트릴(fasidotril), 삼파트릴라트(sampatrilat), GW-660511, 믹산프릴(mixanpril), SA-7060, E-4030, SLV-306, 에카도트릴(ecadotril) 등), 안지오텐신 II 수용체 길항제 (예를 들어, 칸데사르탄 실렉세틸(candesartan cilexetil), 에프로사르탄(eprosartan), 이르베사르탄(irbesartan), 로사르탄(losartan), 올메사르탄 메독소밀(olmesartan medoxomil), 텔미사르탄(telmisartan), 발사르탄(valsartan), 타소사르탄(tasosartan), 에놀타소사르탄(enoltasosartan) 등), 엔도텔린-전환효소 억제제 (예를 들어, CGS 35066, CGS 26303, CGS-31447, SM-19712 등), 엔도텔린 수용체 길항제 (예를 들어, 트라클리어(tracleer), 시탁센탄(sitaxsentan), 암브리센탄(ambrisentan), L-749805, TBC-3214, BMS-182874, BQ-610, TA-0201, SB-215355, PD-180988, BMS-193884, 다루센탄(darusentan), TBC-3711, 보센탄(bosentan), 테조센탄(tezosentan), J-104132, YM-598, S-0139, SB-234551, RPR-118031A, ATZ-1993, RO-61-1790, ABT-546, 엔라센탄(enlasentan), BMS-207940 등), 이뇨제(diuretic agent) (예를 들어, 히드로클로로티아지드(hydrochlorothiazide), 벤드로플루메티아지드(bendroflumethiazide), 트리클로로메티아지드(trichlormethiazide), 인다파미드(indapamide), 메톨라존(metolazone), 푸로세미드(furosemide), 부메타니드(bumetanide), 토르세미드(torsemide), 클로르탈리돈(chlorthalidone), 메톨라존(metolazone), 시클로펜티아지드(cyclopenthiazide), 히드로플루메티아지드(hydroflumethiazide), 트리파미드(tripamide), 메프루시드(mefruside), 벤질히드로클로로티아지드(benzylhydrochlorothiazide), 펜플루티지드(penflutizide), 메티클로티아지드(methyclothiazide), 아조세미드(azosemide), 에타크린산(etacrynic acid), 토라세미드(torasemide), 피레타니드(piretanide), 메티크란(meticrane), 포타슘 칸레노에이트(potassium canrenoate), 스피로놀락톤(spironolactone), 트리암테렌(triamterene), 아미노필린(aminophylline), 시클레타닌(cicletanine), LLU-알파, PNU-80873A, 이소소르비드(isosorbide), D-만니톨, D-소르비톨, 프룩토오스, 글리세린, 아세타졸라미드(acetazolamide), 메타졸라미드(methazolamide), FR-179544, OPC-31260, 릭시밥탄(lixivaptan), 코니밥탄(conivaptan) 등), 칼슘 채널 길항제 (예를 들어, 아믈로디핀(amlodipine), 베프리딜(bepridil), 딜티아젬(diltiazem), 펠로디핀(felodipine), 이스라디핀(isradipine), 니카르디펜(nicardipen), 니모디핀(nimodipine), 베라파밀(verapamil), S-베라파밀, 아라니디핀(aranidipine), 에포니디핀(efonidipine), 바르니디핀(barnidipine), 베니디핀(benidipine), 마니디핀(manidipine), 실니디핀(cilnidipine), 니솔디핀(nisoldipine), 니트렌디핀(nitrendipine), 니페디핀(nifedipine), 닐바디핀(nilvadipine), 펠로디핀(felodipine), 프라니디핀(pranidipine), 레르카니디핀(lercanidipine), 이스라디핀(isradipine), 엘고디핀(elgodipine), 아젤니디핀(azelnidipine), 락시디핀(lacidipine), 바타니디핀(vatanidipine), 레밀디핀(lemildipine), 딜티아젬(diltiazem), 클렌티아젬(clentiazem), 파수딜(fasudil), 베프리딜(bepridil), 갈로파밀(gallopamil) 등), 혈관확장성 항고혈압제 (예를 들어, 인다파미드(indapamide), 토드랄라진(todralazine), 히드랄라진(hydralazine), 카드랄라진(cadralazine), 부드랄라진(budralazine) 등), 베타 차단제(beta blocker) (예를 들어, 아세부톨롤(acebutolol), 비소프롤롤(bisoprolol), 에스몰롤(esmolol), 프로파놀롤(propanolol), 아테놀롤(atenolol), 라베탈롤(labetalol), 카르베딜롤(carvedilol), 메토프롤롤(metoprolol) 등), 교감신경 차단제(sympathetic blocking agent) (예를 들어, 아모술랄롤(amosulalol), 테라조신(terazosin), 부나조신(bunazosin), 프라조신(prazosin), 독사조신(doxazosin), 프로프라놀롤(propranolol), 아테놀롤(atenolol), 메토프롤롤(metoprolol), 카르베딜롤(carvedilol), 니프라딜롤(nipradilol), 셀리프롤롤(celiprolol), 네비볼롤(nebivolol), 베탁솔롤(betaxolol), 핀돌롤(pindolol), 테르타톨롤(tertatolol), 베반톨롤(bevantolol), 티몰롤(timolol), 카르테올롤(carteolol), 비소프롤롤(bisoprolol), 보핀돌롤(bopindolol), 니프라딜롤(nipradilol), 펜부톨롤(penbutolol), 아세부톨롤(acebutolol), 틸리솔롤(tilisolol), 나돌롤(nadolol), 우라피딜(urapidil), 인도라민(indoramin) 등), 알파-2-아드레날린수용체 효능제 (예를 들어, 클로니딘(clonidine), 메틸도파(methyldopa), CHF-1035, 구아나벤즈 아세테이트(guanabenz acetate), 구안파신(guanfacine), 목소니딘(moxonidine), 로펙시딘(lofexidine), 탈리펙솔(talipexole) 등), 중추작용성(centrally acting) 항고혈압제 (예를 들어, 레세르핀(reserpine) 등), 트롬보사이트(thrombocyte) 응집 억제제 (예를 들어, 와르파린(warfarin), 디쿠마롤(dicumarol), 펜프로코우몬(phenprocoumon), 아세노코우마롤(acenocoumarol), 아니신디온(anisindione), 페닌디온(phenindione), 시멜라가트란(ximelagatran) 등), 및 항혈소판제(antiplatelet agent) (예를 들어, 아스피린, 클로피도그렐(clopidogrel), 티클로피딘(ticlopidine), 디피리다몰(dipyridamole), 실로스타졸(cilostazol), 에틸 이코사펜테이트(ethyl icosapentate), 사르포그렐레이트(sarpogrelate), 딜라젭(dilazep), 트라피딜(trapidil), 베라프로스트(beraprost) 등)를 포함한다.
또한, 또 다른 일면에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 중에 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이러한 화합물들의 혼합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물, 및 병용 파트너로서의 상기 열거된 치료제의 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료제를 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
본 발명의 치료제는 질병 또는 질환 (예를 들어, 고혈당증)의 개시 또는 진행을 억제하거나 지연시키기 위해 예방적으로 투여될 수 있거나, 지속된 시간 동안 요망되는 효과 (예를 들어, 요망되는 수준의 혈청 글루코오스)를 달성하기 위해 치료적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물의 형태로 또는 상기 화합물 및/또는 병용 파트너가 치료적 유효량으로 적절한 담체 또는 부형제(들)과 혼합되어 있는 약제 조성물의 형태로, 피검체, 예를 들어 사람 환자, 가축, 예를 들어 고양이 또는 개에게 독립적으로 또는 병용 파트너와 함께 투여될 수 있다. 결과적으로, 화학식 (I)의 화합물 또는 이러한 화합물들의 혼합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물, 및 이와 병용되는 추가의 활성제는 단일 제형, 예를 들어 캡슐 또는 정제에 존재하거나, 동일하거나 상이할 수 있는 2개의 별개의 제형, 예를 들어 선택된 개수의 각각의 약물의 투여량을 포함하는 키트의 형태로 존재할 수 있다.
화합물의 적절한 투여량은 환자 반응과 같은 다른 인자들 중에서 조성물의 선택된 투여 경로 및 제형에 따라 달라질 것이다. 투여량은 개개의 환자에 의해 요망되는 경우 시간이 지남에 따라 증가하거나 감소할 수 있다. 환자는 최초 낮은 투여량을 제공받을 수 있고, 그 후 투여량은 환자에게 허용될 수 있는 유효 투여량으로 증가한다. 전형적으로, 성인을 위해 유용한 투여량은 경구 경로에 의해 투여되는 경우 1 내지 2000 mg, 바람직하게는 1 내지 200 mg일 수 있고, 정맥내 경로에 의해 투여되는 경우, 0.1 내지 100 mg, 바람직하게는 1 내지 30 mg이며, 각각의 경우 하루에 1회 내지 4회 투여된다. 본 발명의 화합물이 또 다른 치료제와 병용되어 투여되는 경우, 병용 파트너의 유용한 투여량은 통상적으로 권고되는 투여량의 20% 내지 100%일 수 있다.
투여량 및 투여 간격은 치료 효과를 유지시키기에 충분한 활성 화합물의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. 바람직하게는, 치료적으로 유효한 혈청 수준은 1회의 1일 투여량을 투여함으로써 달성될 것이지만, 유효한 다회 1일 투여량 계획이 본 발명에 포함된다. 국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 약물의 유효한 국소 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있다. 당업자는 과도한 실험없이 치료적으로 유효한 국소 투여량을 최적화할 수 있을 것이다.
본원 명세서에 인용된 모든 간행물 및 특허 출원은 각각의 개별적 간행물 또는 특허 출원이 마치 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 언급되어 있는 것처럼 본원에 참조로 포함된다. 본원에서 참조된 어떠한 참조 문헌과 본 명세서의 교시사항 사이의 대립은 본 명세서의 교시사항에 의해서 해결되어야 한다. 유사하게, 단어 또는 구에 대한 기술분야에서 인지된 정의와 본 명세서에서 제공된 단어 또는 구에 대한 정의 사이의 대립은 본 명세서에서 제공된 단어 또는 구에 대한 정의에 의해서 해결되어야 한다. 본 발명이 명확한 이해를 위해 실례에 의해 어느 정도 상세히 설명되었지만, 첨부된 청구의 범위 또는 사상을 벗어남이 없이 특정 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것은 본 발명의 교사사항에 비추어 당업자에게 용이하게 명백할 것이다. 이제 본 발명은 특정한 예에 의해 보다 상세히 설명될 것이다.
실시예
하기 실시예는 예시를 위해 제공되는 것이며 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니다. 당업자는 본질적으로 동일한 결과를 생성시키도록 변화되거나 변형될 수 있는 다수의 비임계적(noncritical) 파라미터를 용이하게 인식할 것이다.
하기 실시예에 기재된 화합물의 명칭은 켐드로우 울트라 버전(ChemDraw Ultra version) 10.0에서 실행되는 캠브릿지소프트 스트럭트=네임(CambridgeSoft Struct=Name) 알고리듬을 사용하여 제시된 구조로부터 유래되었다. 달리 명시되지 않는 한, 하기 실시예에서 합성된 화합물의 구조는 다음과 같은 절차를 이용하여 확인되었다:
(1) 전기분무 이온화 가스 크로마토그래피 질량 스펙트럼 (MS ESI)은 HP-5 MS 컬럼 (0.25 μm 코팅; 30 m x 0.25 mm)을 지닌 애질런트(Agilent) 6890 가스 크로마토그래프가 구비된 애질런트 5973N 질량 분광계를 사용하여 수득하였다. 이온 공급원을 230℃에서 유지시키고, 스펙트럼을 스캔(scan) 당 3.09 sec로 25-500 amu로부터 스캐닝하였다.
(2) 고압 액체 크로마토그래피 질량 스펙트럼 (LC-MS)은 쿼터너리 펌프(quaternary pump), 254 nm로 설정된 가변 파장 검출기, XB-Cl8 컬럼 (4.6 x 50mm, 5μm), 및 전기분무 이온화 이온 포획 질량 분광계가 구비된 피니간 서베이어(Finnigan Surveyor) HPLC를 사용하여 수득하였다. 스펙트럼을 공급원내의 이온의 개수에 따라 가변적 이온 시간을 사용하여 80-2000 amu로부터 스캐닝하였다. 용리액은 B: 아세토니트릴 및 D: 물이었다. 분(min) 당 1.0 mL의 유속에서 8분에 걸쳐 10% B에서 90%로의 구배 용리를 사용하는데, 최종 홀드(hold)는 90% B에서 7분이다. 전체 실행 시간은 15분이었다.
(3) 정례적인 1차원 NMR 분광법을 400 MHz 또는 300 MHz 배리안 머큐리-플러스(Varian Mercury-Plus) 분광계로 수행하였다. 샘플을 칭다오 텅롱 웨이보 테크놀로지 코., 엘티디.(Qingdao Tenglong Weibo Technology Co., Ltd.)로부터 입수한 중수소화된 용매에 용해시키고, 5 mm ID NMR 튜브로 옮겼다. 스펙트럼을 293 K에서 획득하였다. 화학적 시프트(shift)를 ppm 규모로 기록하고, 이에 대해 적절한 용매 신호, 예를 들어 1H 스펙트럼에 대해 DMSO-d6의 경우 2.49 ppm, CD3CN의 경우 1.93 ppm, CD3OD의 경우 3.30 ppm, CD2Cl2의 경우 5.32 ppm 및 CDCl3의 경우 7.26 ppm을 참조하였다.
실시예 1
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-6-( 히드록시메틸 ) 테트 라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올, 비스 (L-프롤린) 복합체 (1D)의 제조
Figure 112011021007118-pct00006
실시예 1A
(5- 브로모 -2- 클로로페닐 )(4- 에톡시페닐 ) 메타논의 제조
Figure 112011021007118-pct00007
N,N-디메틸포아미드 (9 mL)를 실온에서 디클로로메탄 (2.8 L)을 함유하는 5L 4-목 플라스크중의 5-브로모-2-클로로벤조산 (1500 g, 6.41 mol) 및 옥살릴 클로라이드 (975 g, 7.69 mol)의 현탁액에 첨가하였다. 가스의 격렬한 발생이 중단된 후에, 반응물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 황색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 내부 온도계 및 물 응축기가 장착된 5L 4-목 플라스크중의 디클로로메탄 (1.2 L)에 용해시켰다. 교반된 혼합물을 -3℃로 냉각시키고, 페네톨(799 g, 6.54 mol)을 첨가하였다. 알루미늄(III) 클로라이드 (973 g, 6.54 mol)를 1 시간에 걸쳐서 고형물 첨가 깔때기를 통해서 상기 용액에 첨가하면서 내부 온도를 4℃ 미만으로 유지시켰다. 첨가가 완료된 후에, 반응 혼합물을 5 내지 10℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음(10kg)에 부었다. 혼합물을 4℃에서 1 시간 동안 추가로 교반하고, 물(3 L)로 희석하고, 50L 추출 까때기에 옮기고, 디클로로메탄(10L X2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 1N HCl (7.5 L X2), 물(10 L), 1N 소듐 히드록시드 (7.5 L X2), 염수(10 L X2)로 세척하고, 황산나트륨(1000 g)으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 무수 에탄올 (3.5 L)에서 재결정하여 표제 화합물을 백색 고형물(1.450 kg, 수율 67%, HPLC 순도 > 99%)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.77 (d, J=9 Hz, 2H), 7.49~7.53 (m, 1H), 7.47(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J=9 Hz, 1H), 6.90 (d, J=9 Hz, 2H), 4.10(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 1B
4- 브로모 -1- 클로로 -2-(4- 에톡시벤질 )벤젠의 제조
Figure 112011021007118-pct00008
질소하에 무수 THF(7.2L)중의 실시예 1A(1.440 kg, 4.26 mol)의 교반 용액에 10 내지 15℃에서 소듐 보로하이드라이드(161g, 4.26 mol)를 한 분획으로 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 혼합물을 -5 내지 0℃로 냉각시키고, 알루미늄(III) 클로라이드 (1136 g, 8.52 mol)를 2시간에 걸쳐서 반응 혼합물에 분획으로 주의해서 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 환류(65 내지 70℃)시켰다. 반응물을 농축시키고, 물(5 kg)을 질소 대기하에 3 내지 4 시간 동안 서서히 적가하여, 내부 온도가 40℃를 초과하지 않게 하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 물(1.5 L)로 세척하였다. 이어서, 미정제 생성물을 50 내지 55℃에서 7.2L 무수 에탄올에 용해시켰다. 용액을 3 시간 동안 25℃로, 10 시간 동안 10 내지 15℃로 및 2 시간 동안 0 내지 5℃로 서서히 냉각하였다. 슬러리를 여과하고 고형물을 냉각된 에탄올(500mL)로 세척하고, 35℃에서 진공하에 건조시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이러한 생성물을 무수 에탄올 (5 L)로부터 한번더 재결정하고, 35℃에서 진공하에 건조시켜 요망되는 생성물(1.310 kg, 수율 94%; HPLC 순도 > 99%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.21~7.29 (m, 3H), 7.11(d, J=8.8 Hz, 2H,), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 2H,), 3.99~4.07 (m, 4H), 1.43(t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 1C
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-6-( 히드록시메틸 )-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4,5- 트리올의 제조
Figure 112011021007118-pct00009
무수 톨루엔/THF (1.2 L, 2:1 (v/v))중의 실시예 1B(200g, 0.614 mol)의 용액에 -65℃에서 n-BuLi (헥산중의 2.5 M, 295 mL)을 적가하였다. 반응물을 -65℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 캐뉼라(cannula)에 의해서 -65℃에서 톨루엔 (1.2 L )중의 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-((트리메틸실릴옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-온)(373 g, 0.798 mol)의 용액에 옮겼다. 출발물질이 소모될 때까지(2 시간), 혼합물을 -65℃에서 교반하였다. 반응물을 메탄올 (800 mL)중의 염산(36~38%, 113 mL, 1.35 mol)으로 켄칭시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 소듐 바이카르보네이트 포화용액으로 pH 7.5로 중화시키고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 X 3.0 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 X 2.0 L)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 고온의 톨루엔(600mL)에 용해시키고, 격렬하게 교반하면서 n-헥산 (2.0 L)에 부었다. 1 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 진공하에 건조시켜 요망하는 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. 이러한 고형물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS ESI (m/z) 439[M+1]+.
실시예 1D
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-6-( 히드록시메틸 ) 테트 라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올, 비스 (L-프롤린) 복합체의 제조
Figure 112011021007118-pct00010
실시예 1C(282 g, 0.643 mol)를 -45℃에서 무수 아세토니트릴/디클로로메탄 (3.4 L, 1:1 (v/v))에 용해시키고, 교반된 용액에 트리에틸실란 (299 g, 2.57 mol)을 첨가한 다음, 보론 트리플루오라이드 에테레이트(245 mL, 1.93 mol)를 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 -10℃에서 또 다른 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 바이카르보네이트 포화수용액으로 pH 7.5로 켄칭시켰다. 휘발물을 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 X 3.0 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 X 2.0 L)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 백색 고형물(250 g)로서 수득하였다. 순도(HPLC): 82.8% (UV).
5L 4-목 플라스크에 상기 미정제 생성물(203 g, 82% 순도)를 충전시킨 다음, L-프롤린 (114 g, 0.995 mol), 에탄올(1.46 L) 및 물(162 mL)을 충전시켰다. 혼합물을 신속하게 기계적으로 교반시키면서 30분 동안 가열 환류하였다. n-헥산(200 mL)을 상기 용액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응물을 실온으로 서서히 냉각시키고, 이어서, -5℃로 추가로 냉각시켰다. -5℃에서 3 시가 동안 교반한 후에, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 차가운 에탄올/물(90:10 (v/v), 2 X 100 mL) 및 n-헥산 (2 X 500 mL)으로 세척하고, 65℃에서 진공하에 건조시켜 요망되는 생성물을 백색 고형물(186 g)로서 수득하였다. 이러한 미정제 생성물의 분획(140 g)을 기계적으로 교반하면서 75 ℃에서 에탄올/물(90:10 (v/v), 700 mL)에 용해시켰다. 용액이 투명해진 후에, 이를 실온으로 서서히 냉각시키고, 또 다른 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 차가운 에탄올 (2 X 50 mL), n-헥산 (2 X 100 mL)으로 세척하고, 65℃에서 진공하에 건조시켜 요망되는 생성물을 백색 고형물(130 g, 수율 66%)로서 수득하였다. 순도(HPLC) 99.5% (UV). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.34~7.25 (m, 3H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.10 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.06~3.95 (m, 6H), 3.88~3.85 (m, 1H), 3.72~3.68 (m, 1H), 3.47~3.37 (m, 5H), 3.32~3.20 (m, 3H), 2.33~2.26 (m, 2H), 2.16~2.08 (m, 2H), 2.01~1.95 (m, 4H), 1.35 (t, J=7.2Hz, 3H); MS ESI (m/z): 409 [M+1]+.
실시예 2
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-6-( 히드록시메틸 ) 테트 라히드로-2H-피란-3,4,5- 트리올의 제조
Figure 112011021007118-pct00011
에틸 아세테이트 (230 mL) 및 물 (230 mL)중의 실시예 1D (23.0 g, 45.6 mmol)의 현탁액을 용액이 투명해질 때까지 80℃로 가열하였다. 용액을 즉각적으로 분리 깔때기에 옮겼다. 에틸 아세테이트 층을 분리하였다. 물 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 요망되는 생성물을 백색 고형물(14 g, 수율 95%)로서 수득하였다. 순도(HPLC), 99.1% (UV); 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.34~7.25 (m, 3H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.10 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.06~3.95 (m, 4H), 3.88~3.85 (m, 1H), 3.69~3.65 (m, 1H), 3.47~3.37 (m, 3H), 3.27 (m, 1H), 1.35 (t, J=7.2Hz, 3H); MS ESI (m/z): 409 [M+1]+.
실시예 3
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4-메톡시벤질) 페닐 )-6-( 히드록시메틸 ) 테트 라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올, 비스 (L-프롤린) 복합체 (3B)의 제조
Figure 112011021007118-pct00012
실시예 3A
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4-메톡시벤질) 페닐 )-6-( 히드록시메틸 )-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4,5- 트리올의 제조
Figure 112011021007118-pct00013
n-BuLi (124mL, 헥산중의 2.5 M, 0.310 mol)의 냉각 (-78℃) 용액을 -70℃ 미만의 반응 온도를 유지시키는 속도로 -78℃에서 냉각된 무수 THF/톨루엔 (1:2 (v/v), 480 mL)중의 4-브로모-1-클로로-2-(4-메톡시벤질)벤젠 (80 g, 0.258 mol)의 용액에 아르곤 하에 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 40분 동안 교반한 후에, -70℃ 미만의 내부 온도를 유지시키는 속도로 -78℃로 미리 냉각된 톨루엔 (480 mL)중의 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-((트리메틸실릴옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-온 (157 g, 0.335 mol)의 교반 용액에 캐뉼라에 의해서 옮겼다. 출발물질이 소모될 때까지 혼합물을 3 시간 동안 -78℃에서 교반하고, 메탄올 (320 mL)중의 염산(36~38%, 47.3 mL, 0.567 mol)에 의해서 서서히 켄칭시켜, -45 ℃ 미만의 내부 온도를 유지시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 점진적으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 소듐 바이카르보네이트 포화 수용액으로 pH 7.5로 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 X 1.0 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 X 1.0 L)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 40℃에서 진공하에 건조시켜 미정제 생성물을 오프-화이트 고형물(111g)을 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 순도 (HPLC) 66% (UV); MS ESI (m/z) 425[M+1]+.
실시예 3B
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4-메톡시벤질) 페닐 )-6-( 히드록시메틸 ) 테트 라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올, 비스 (L-프롤린) 복합체의 제조
Figure 112011021007118-pct00014
무수 아세토니트릴/ 디클로로메탄 (1:1 (v/v), 1.32 L)중의 실시예 3A (111 g, 0.262 mol)의 교반 용액에 -45℃에서 트리에틸실란 (122 g, 1.05 mol)을 첨가한 다음, 보론 트리플루오라이드 에테레이트(100 mL, 0.785 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 바이카르보네이트 포화 수용액으로 pH 7.5로 켄칭시켰다. 휘발물을 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 X 1.0 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(2 X 1.0 L)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 백색 고형물(110 g)로서 수득하였다. 순도 (LC-MS) 2.6 분, 76.5% (UV).
5L 4-목 플라스크내의 에탄올 (836 mL) 및 물 (44 mL)중의 상기 미정제 생성물(110 g, 순도 76.5%) 및 L-프롤린 (64.2 g, 0.558 mol)의 현탁액을 신속한 기계적 교반과 함께 30분 동안 환류시키고, 그러한 용액에 n-헥산(1.2L)을 적가하였다. 첨가 후에, 용액을 실온으로 서서히 냉각시키고, 이어서, 5℃로 냉각하였다. 5℃에서 3 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 n-헥산 (2 X 300 mL)으로 세척하고, 65℃에서 진공하에 건조시켜, 복합체를 백색 고형물(110 g)로서 수득하였다. 미정제 생성물을 실시예 1에 기재된 과정과 동일한 과정에 의해서 95% 에탄올 (330 mL)중에서 다시 재결정하여 요망되는 생생물(75 g, 수율 52.5%)을 수득하였다. 순도 (HPLC) 99.5% (UV); 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.34~7.25 (m, 3H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.10 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.05~3.97 (m, 4H), 3.88 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.73~3.69 (m, 1H), 3.49~3.37 (m, 5H), 3.32~3.21 (m, 3H), 2.36~2.27 (m, 2H), 2.17~2.08 (m, 2H), 2.01~1.95 (m, 4H); MS ESI (m/z): 395 [M+1]+.
실시예 4
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4- 시클로프로필벤질 ) 페닐 )-6-( 히드록시메틸 ) 테트라히드로 -2H-피란-3,4,5-트리올, 비스 (L-프롤린) 복합체의 제조
Figure 112011021007118-pct00015
실시예 4A
(2,2- 디브로모시클로프로필 )벤젠의 제조
Figure 112011021007118-pct00016
1L 3-목 플라스크에서, 브로모포름(312 g, 1.23 mol)을 120분에 걸쳐서 40℃에서 디클로로메탄 (480 mL)중의 스티렌(100 g, 0.96 mol), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (7 g, 0.031 mol) 및 분말화된 포타슘 히드록사이드(80.6 g, 1.44 mol)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 짧은 실리카 플러그를 통해서 여과하고 여액을 농축시켰다. 검은 잔류물을 감압(약 50Pa)하에 80℃에서 증류시켜 요망되는 생성물을 담황색 액체(233 g, 수율 88%, HPLC(UV)에 의한 순도 98%)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.38~7.42 (m, 3H), 7.29~7.31 (m, 2H), 2.98~3.03 (m, 1H), 2.15~2.20 (m, 1H), 2.04~2.08 (m, 1H).
실시예 4B
(5- 브로모 -2- 클로로페닐 )(4-(2,2- 디브로모시클로프로필 ) 페닐 ) 메타논의 제조
Figure 112011021007118-pct00017
DMF (0.5 mL)를 실온에서 디클로로메탄 (240 mL)중의 5-브로모-2-클로로벤조산 (60 g, 0.255 mol) 및 옥살릴 클로라이드 (38.7 g, 0.305 mol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한 후에, 엷은 황색 오일로 농축시켰다. 0℃로 냉각된 디클로로메탄 (300 mL)중의 이러한 오일 및 실시예 4A(63 g, 0.228 mol)의 혼합물에 알루미늄 트리클로라이드 (43.2 g, 0.324 mol)를 약 1 시간에 걸쳐서 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. 물(150 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 유기 상을 분리하고, 물 층을 에틸 아세테이트 (600 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (2 x 300 mL), 염수 (300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 요망되는 생성물을 황색 오일(104 g, 수율 92.9%)로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.70~7.95 (m, 2H), 7.45~7.53 (m, 2H), 7.19~7.37 (m, 3H), 2.98~3.03 (m, 1H), 2.15~2.20 (m, 1H), 2.04~2.08 (m, 1H).
실시예 4C
4- 브로모 -1- 클로로 -2-(4-(2,2- 디브로모시클로프로필 )벤질)벤젠의 제조
Figure 112011021007118-pct00018
트리플루오로메탄설폰산 (0.5 g, 0.0033 mol)을 수욕내에서 30℃로 냉각된 트리플루오로아세트산 (300 mL)중의 실시예 4B(104 g, 0.211 mol) 및 트리에틸실란 (66.8 g, 0.574 mol)의 교반 용액에 서서히 첨가하였다. 반응물을 환류시켰다. 0.5 시간 후에, 수욕을 오일욕으로 대체하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고, 헥산(100mL)으로 세척하고, 진공하에 30℃에서 건조시켜 요망되는 생성물을 페일 그레이(pale gray) 고형물(86.4 g, 수율 85%)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.28~7.34 (m, 3H), 7.18~7.25 (m, 4H), 4.08 (s, 1H), 2.93~2.98 (m, 1H), 2.13~2.17 (m, 1H), 2.00~2.03 (m, 1H).
실시예 4D
4- 브로모 -1- 클로로 -2-(4- 시클로프로필벤질 )벤젠의 제조
Figure 112011021007118-pct00019
아연 분진(4.8 g, 0.073 mol) 및 암모늄 클로라이드 (5.3 g, 0.1 mol)를 에탄올 (20 mL)중의 실시예 4C(4.79 g, 0.01 mol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고형물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 세척하였다. 여액을 농축시켜 연황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)에 용해시키고, 이를 물(15 mL), 염수(15 mL)로 세척하고, 농축시켜 연황색 오일(3.0 g)을 수득하였다. 메탄올 (50 mL) 및 헥산(5 mL)중의 오일을 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 고형물을 감압하에 건조시켜 요망되는 생성물을 백색 고형물(1.2 g, 수율 32.5%, LC-MS에 의한 순도 92.0%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.44 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.04-1.00 (m, 2H), 0.78-0.74 (m, 2H).
실시예 4E
(3R,4S,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4- 시클로프로필벤질 ) 페닐 )-6-( 히드록시메틸 )-2-메 톡시테트라히드 로-2H-피란-3,4,5- 트리올의 제조
Figure 112011021007118-pct00020
-78℃로 미리 냉각된 n-BuLi (헥산중의 2.5 M, 163mL, 0.408 mol)의 냉각 용액을 -70℃ 미만의 내부 온도를 유지시키는 속도로 -78℃의 무수 THF/톨루엔 (1:2 (v/v), 660 mL)중의 4-브로모-1-클로로-2-((4-시클로프로필페닐)메틸)벤젠 (100 g, 0.340 mol)의 교반 용액에 아르곤 하에 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 추가로 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -70℃ 미만의 내부 온도를 유지시키는 속도로 -78℃의 톨루엔 (660 mL)중의 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스-(트리메틸실릴옥시)-6-((트리메틸실릴옥시)메틸)-테트라히드로피란-2-온(206 g, 0.442 mol)의 교반 용액에 캐뉼라에 의해서 옮겼다. 이어서, 출발물질이 소모될 때까지 반응 혼합물을 -78℃에서 3 시간 동안 교반한 후에, 메탄올 (440 mL)중의 염산(36~38%, 62.3 mL, 0.747 mol)의 용액으로 서서히 켄칭시켜서, 반응 온도가 -45℃를 초과하지 않게 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 점진적으로 가온하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 소듐 바이카르보네이트 포화 수용액으로 pH 7.5로 중화시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 X1.2 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(2 X1.0 L)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 고온의 톨루엔 (200 mL)에 용해시키고, 신속하게 교반하면서, 이에 n-헥산 (2.0 L)을 부었다. 혼합물을 추가로 1 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 고형물을 진공하에 건조시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 4F
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4- 시클로프로필벤질 ) 페닐 )-6-( 히드록시메 틸) 테트라히드로 -2H-피란-3,4,5-트리올, 비스 (L-프롤린) 복합체의 제조
Figure 112011021007118-pct00021
무수 아세토니트릴/디클로로메탄 (1:1 (v/v), 1.42 L)중의 실시예 4A(118 g, 0.270 mol)의 교반 용액에 45℃에서 트리에틸실란(126 g, 1.08 mol)을 첨가한 다음, 보론 트리플루오라이드 에테레이트 (103 mL, 0.812 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 2 시가 동안 교반한 후에, 바이카르보네이트 포화 수용액으로 pH 7.5로 켄칭시켰다. 휘발물을 감압하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 X1.5 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(2 X1.0 L)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 백색 고형물로서 수득하였다. 5L 4-목 플라스크내의 에탄올 (798 mL) 및 물(42 mL)중의 상기 미정제 생성물(105 g) 및 L-프롤린 (59.5 g, 0.517 mol)의 현탁액을 30분 동안 신속한 기계적 교반과 함께 환류시켰다. n-헥산(1.05 L)을 상기 고온의 용액에 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 실온으로 서서히 냉각시키고, 추가로 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 n-헵탄(2 X 300 mL)으로 세척하고, 55℃에서 진공하에 건조시켜 미정제 복합체를 백색 고형물로서 수득하였다. 이러한 샘플을 95% 에탄올 (354 mL)중에서 교반하고, 투명한 용액이 형성될 때까지 75℃로 가열하고, n-헵탄(590 mL)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 냉각시키고, 추가로 5 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 n-헵탄(2 X 200 mL)으로 세척하고, 65℃에서 진공하에 건조시켜 복합체를 백색 고형물(105 g)로서 수득하였다. 이러한 고형물을 실시예 1에 기재된 바와 동일한 과정에 의해서 95% 에탄올에서 재결정하여 요구되는 순수한 생성물을 수득하였다.
실시예 5
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4-(2- 시클로프로폭시에톡시 )벤질) 페닐 )-6-(히 드록시메틸 ) 테트라히드로 -2H-피란-3,4,5-트리올, 비스 (L-프롤린) 복합체 (5F)의 제조
Figure 112011021007118-pct00022
실시예 5A
2- 시클로프로폭시에탄올의 제조
Figure 112011021007118-pct00023
무수 THF (0.7 L)중의 Mg 분말(86.7 g, 3.6 mol) 및 요오드(촉매량)의 현탁액에 40 내지 55℃의 내부 온도를 유지시키는 속도로 무수 THF (2 L)중의 1,2-디브로모에탄 (460 g, 2.4 mol)을 서서히 첨가하였다. 첨가 후에, 무수 THF (750 mL)중의 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란 (100g, 0.56 mol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 40 내지 55℃에서 16 시간 동안 유지시키고, 암모늄 클로라이드의 수용액을 첨가함으로써 켄칭시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 표제 생성물(27 g)을 황색 오일로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
실시예 5B
2- 시클로프로폭시에틸 4- 메틸벤젠설포네이트의 제조
Figure 112011021007118-pct00024
물 (180 mL) 및 THF (180 mL)중의 소듐 히드록시드 (32 g, 0.8 mol)의 교반 용액에 -5 내지 0℃에서 실시예 5A(27 g, 0.26 mol)를 첨가하였다. 그 후에, THF (360 mL)중의 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (52 g, 0.27 mol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -5 내지 0℃에서 16 시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 유지시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 1.0 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 미정제 생성물을 황색 오일(53.3 g)로서 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
실시예 5C
4-(5- 브로모 -2- 클로로벤질 )페놀의 제조
Figure 112011021007118-pct00025
디클로로메탄중의 실시예 1B(747 g, 2.31 mol)의 교반 용액에 -78℃에서 보론 트리브로미드 (1.15 kg, 4.62 mol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 상승시켰다. TLC에 의한 측정으로 반응이 완료된 경우, 반응물을 물로 켄칭시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 소듐 바이카르보네이트 포화 수용액, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르에서 재결정하여 표제 화합물을 백색 고형물(460 g, 수율 68%)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.23~7.29 (m, 3H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.00 (s, 2H).
실시예 5D
4- 브로모 -1- 클로로 -2-(4-(2- 시클로프로폭시에톡시 )벤질)벤젠의 제조
Figure 112011021007118-pct00026
DMF (350 mL)중의 실시예 5C(56.7 g, 210 mmol) 및 Cs2CO3 (135 g, 420 mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반시켰다. 실시예 5B(53.3 g, 210 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 물(3 L)로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르:에틸 아세테이트 (10:1)로 용리시키는 실리카겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 액체(51 g, 수율 64%)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.22~7.29 (m, 3H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.10 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.86 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.38-3.32 (m, 1H), 0.62-0.66 (m, 2H), 0.49-0.52(m, 2H).
실시예 5E
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4-(2- 시클로프로폭시에톡시 )벤질) 페닐 )-6-(히 드록시메틸 )-2- 메톡시테트라히드로 -2H-피란-3,4,5- 트리올의 제조
Figure 112011021007118-pct00027
아르곤 하의 무수 THF/톨루엔 (1:2 (v/v), 1.7 L)중의 실시예 5D(213 g)의 교반 용액에 -60±5℃에서 n-BuLi (헥산중 2.5 M, 245.9 mL)를 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후에, -60 ± 5℃에서 톨루엔 (1.6 L)중의 2,3,4,6-테트라-O-트리메틸실릴-β-D-글루코락톤(310.5 g)의 교반 용액에 옮겼다. 반응 혼합물을 -60 ± 5℃에서 1 시간 동안 계속 교반한 후에, 암모늄 클로라이드 포화 수용액(1.5 L)으로 켄칭시켰다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물 층을 에틸 아세테이트 (3 X 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(1 L)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (450 mL)에 용해시키고, 메탄설폰산 (9.2 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 20 시간 동안 교반하였다. 이를 물(500mL)중의 소듐 바이카르보네이트(50g)의 수용액으로 켄칭시키고 추가의 물(900 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 1.0L)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 5F
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4-(2- 시클로프로폭시에톡시 )벤질) 페닐 )-6- (히 드록시메틸 ) 테트라히드로 -2H-피란-3,4,5-트리올, 비스 (L-프롤린) 복합체의 제조
Figure 112011021007118-pct00028
-5℃의 CH2Cl2/CH3CN (650 mL:650 mL)중의 실시예 5E의 교반 용액에 트리에틸실란 (28.2 mL, 563 mmol)을 첨가한 다음, BF3·Et2O (52.3 mL, 418.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 16 시간 동안 교반하면서 온도를 점진적으로 실온으로 가온하였다. 반응물을 소듐 바이카르보네이트 포화 수용액으로 pH 8.0으로 켄칭시켰다. 유기 휘발물을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (2.25 L)와 물(2.25 L) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물(230 g, 순도 82.3%)을 얻었다. EtOH/H2O (15:1 v/v, 2.09 L)중의 이러한 생성물 및 L-프롤린 (113.7 g)을 80℃에서 1 시간 동안 교반하였고, 이때 용액이 투명한 용액으로 되었다. 헥산(3.0 L)을 상기 고온 용액에 50분에 걸쳐서 적가하면서 온도를 약 60℃에서 유지시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고형물을 여과하고, EtOH/H2O (15:1 (v/v), 2 x 300 mL), 헥산(2 x 900 mL)으로 세척하고, 45℃에서 진공하에 10 시간 동안 건조시켜 순수한 표제 화합물을 백색 고형물(209 g)로서 수득하였다. 순도(HPLC) 99.2% (UV). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.25~7.34 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.03-4.11 (m, 5H), 3.96-4.00 (m, 2H), 3.83-3.90 (m, 3H), 3.68-3.72 (m, 1H), 3.36-3.46 (m, 6H), 3.21-3.30 (m, 3H), 2.26-2.34 (m, 2H), 2.08-2.17 (m, 2H), 1.94-2.02 (m, 4H), 0.56-0.57 (m, 2H), 0.52-0.53(m, 2H).
실시예 6
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4-(2- 시클로프로폭시에톡시 )벤질) 페닐 )-6- (히 드록시메틸 ) 테트라히드로 -2H-피란-3,4,5-트리올
Figure 112011021007118-pct00029
물(400 mL)중의 실시예 5F(40 g, 순도 99.8%)를 교반하고 1 시간 동안 60℃로 가열하였다. 에틸 아세테이트 (1.0 L)를 60℃에서 1 시간에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 냉각 후에, 유기층을 분리하고, 물(3x)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 유리질 고형물(24.0 g, 순도 99.8%)로서 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.25-7.34 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.03-4.11 (m, 5H), 3.83-3.90 (m, 3H), 3.68-3.72 (m, 1H), 3.36~3.46 (m, 4H), 3.21-3.30 (m, 3H), 0.56-0.57 (m, 2H), 0.52-0.53(m, 2H).
실시예 7
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올, 비스(L-프롤린) 복합체 (참조: 실시예 5F)의 결정상 복합체를 CuKα1 방사선을 사용하는 X-레이 분말 회절에 의해서 분석하였다. 회절 패턴이 도 2에 도시되어 있으며, 표 1(2θ내의 30°까지의 피크만이 열거됨)요약되어 있다. 복합체의 융점은 151±1℃에서 시차 주사 열량계(differential scanning calorimetry (DSC))에 의해서 결정되었다(개시-온도로서 평가됨; 50℃로부터 200℃까지 10℃/분으로 가열). DSC 스펙트럼이 도 3에 도시되어 있다.
Figure 112011021007118-pct00030
표 1
Figure 112011021007118-pct00031

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  29. CuKα1 조사(radiation)를 사용함으로써 형성되는 4.08, 17.19 및 21.12도 2θ(±0.05도 2θ)의 피크를 포함한 X-선 분말 회절 패턴이 특징인 결정상 형태의 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올, 비스(L-프롤린) 복합체.
  30. 제 29항에 있어서, 4.08, 6.04, 17.19, 19.86 및 21.12도 2θ(±0.05도 2θ)의 피크를 포함한 X-선 분말 회절 패턴이 특징인 결정상 형태의 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올, 비스(L-프롤린) 복합체.
  31. 제 29항에 있어서, 4.08, 6.04, 14.23, 16.45, 17.19, 17.89, 19.86, 20.61 및 21.12도 2θ(±0.05도 2θ)의 피크를 포함한 X-선 분말 회절 패턴이 특징인 결정상 형태의 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올, 비스(L-프롤린) 복합체.
  32. 제 29항에 있어서, 4.08, 6.04, 7.50, 9.88, 12.31, 14.23, 16.45, 17.19, 17.89, 18.47, 18.97, 19.86, 20.61 및 21.12도 2θ(±0.05도 2θ)의 피크를 포함한 X-선 분말 회절 패턴이 특징인 결정상 형태의 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올, 비스(L-프롤린) 복합체.
  33. 10℃/min의 속도로 50℃에서 200℃까지 가열하면서 시차주사열량계에 의해서 측정하는 경우, 151℃±1℃의 융점이 특징이고, CuKα1 조사(radiation)를 사용함으로써 형성되는 4.08, 17.19 및 21.12도 2θ(±0.05도 2θ)의 피크를 포함한 X-선 분말 회절 패턴이 특징인, 결정상 형태의 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올, 비스(L-프롤린) 복합체.
  34. 4.08, 6.04, 7.50, 9.88, 12.31, 14.22, 16.44, 17.18, 17.89, 18.47, 18.97, 19.85, 20.60, 21.10, 21.88, 22.72, 23.38, 24.49, 25.17, 26.43, 26.97, 28.36 및 29.23도 2θ(±0.05도 2θ)의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴이 특징인 결정상 형태의 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올, 비스(L-프롤린) 복합체.
  35. 4.08, (100); 6.04, (8.1); 7.50, (5.3); 9.88, (2.3); 12.31, (9.9); 14.22, (6.7); 16.44, (16.3); 17.18, (30.9); 17.89, (9.6); 18.47, (4.1); 18.97, (4.0); 19.85, (7.7); 20.60, (14.1); 21.10, (14.8); 21.88, (5.9); 22.72, (2.7); 23.38, (2.8); 24.49, (2.1); 25.17, (2.5); 26.43, (1.4); 26.97, (3.1); 28.36, (2.2); 및 29.23, (1.6)도 2θ(±0.05도 2θ)의 피크 및 상대적인 세기(%)를 지니는 패턴에 따른 X-선 분말 회절 패턴이 특징인 결정상 형태의 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올, 비스(L-프롤린) 복합체.
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