KR101653082B1 - Il-17 항체 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 예를 들어 pH 5.7에서 시트레이트, 염화나트륨 및 폴리소르베이트-80을 포함하는, 항-IL-17 항체에 대한 안정화된 제약 제제를 제공한다. 이들 안정화된 항-IL-17 항체 제약 제제는 류마티스성 관절염, 건선, 강직성 척추염, 건선성 관절염 또는 다발성 골수종의 치료에 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 의약 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 항-IL-17 항체의 제약 제제에 관한 것이다. 이러한 항-IL-17 항체 제약 제제는 류마티스성 관절염 (RA), 건선 (Ps), 강직성 척추염 (AS), 건선성 관절염 (PA) 또는 다발성 골수종 (MM)의 치료에 유용할 것으로 예상된다.
항-IL-17 항체의 제약 제제는 RA, Ps, AS, PA 또는 MM 환자의 치료에 필요하다. 항체가 환자에게 피하로 전달될 수 있도록 하기 위해서는 제약 제제에 특정 농도의 항-IL-17 항체가 필요하다. 특정 농도의 항-IL-17 항체를 갖는 이러한 제약 제제는 주사바늘 또는 자동-주사기 장치로부터 필요로 하는 전달 시간과 힘을 허용할 수 없을 정도로 증가시킬 수 있는 점도를 회피하면서도 항-IL-17 항체의 물리적 및 화학적 안정성을 유지하여야 한다.
인간 IL-17 (서열 1)과 관련된 생물학적 활성을 중화시키는 항-IL-17 항체가 WO 07/70750에 개시되어 있다. 추가로, WO 07/70750에서는 항-IL-17 모노클로날 항체의 제약 조성물이 개시되어 있다. WO 07/70750에 개시된 항-IL-17 항체인 mAb 126에 대한 특정 제제를 상대로, 본 발명의 일부로서 본 출원인에 의하여 50 mg/mL 이상의 용액중 농도에서 3가지 안정성 문제: 액체-액체 상 분리; 겔 형성 또는 고체상 변화; 및 화학적 불안정성이 존재하는 것으로 발견되었다. 그러므로, 이들 관찰된 문제점을 회피하는 특정 농도의 항-IL-17 항체에 대한 제약 제제가 필요하다. 대안적인 항-IL-17 항체 제약 제제에 대한 필요성이 존재한다. 추가로, 대안적인 항-IL-17 항체 제약 용액 제제에 대한 필요성이 존재한다.
따라서, 본 발명은 약 80 mg/mL 내지 약 150 mg/mL 범위의 농도의 항-IL-17 항체, 약 20 mM의 농도의 시트레이트 완충제, 약 200 mM의 농도의 염화나트륨, 약 0.02% (w/v) 내지 약 0.03% (w/v) 범위의 농도의 폴리소르베이트-80을 포함하고, pH가 약 5.7이며, 여기서 항-IL-17 항체는 경쇄 (LC) 및 중쇄 (HC)를 갖는 항체를 포함하고, 여기서 상기 LC는 서열 4의 아미노산 서열이고, 상기 HC는 서열 5의 아미노산 서열인 제약 제제를 제공한다. 본 발명은 또한 약 80 mg/mL의 농도의 항-IL-17 항체, 약 20 mM의 농도의 시트레이트 완충제, 약 200 mM의 농도의 염화나트륨, 약 0.03%의 농도의 폴리소르베이트-80을 포함하고, pH가 약 5.7이며, 여기서 항-IL-17 항체는 두 경쇄 (LC) 및 두 중쇄 (HC)를 포함하는 항체를 포함하고, 여기서 각각의 LC는 서열 4의 아미노산 서열이고, 각각의 HC는 서열 5의 아미노산 서열인 제약 제제를 제공한다.
추가로, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 제약 제제를 투여하는 것을 포함하는, RA, Ps, AS, PA 또는 MM을 치료하는 방법을 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 제약 제제를 투여하는 것을 포함하는, Ps를 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 제약 제제를 투여하는 것을 포함하는, RA를 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 제약 제제를 투여하는 것을 포함하는, PA를 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 제약 제제를 투여하는 것을 포함하는, AS를 치료하는 방법을 제공한다.
추가로, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 제약 제제를 제공한다. 추가로, 본 발명은 RA, Ps, AS, PA 또는 MM의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 제약 제제를 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 Ps의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 제약 제제를 제공한다. 또한, 본 발명은 RA의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 제약 제제를 제공한다. 또한, 본 발명은 PA의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 제약 제제를 제공한다. 또한, 본 발명은 AS의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 제약 제제를 제공한다.
추가로, 본 발명은 RA, Ps, AS, PA 또는 MM 치료용 의약의 제조에 있어서 본 발명의 제약 제제의 용도를 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 Ps 치료용 의약의 제조에 있어서 본 발명의 제약 제제의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 RA 치료용 의약의 제조에 있어서 본 발명의 제약 제제의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 PA 치료용 의약의 제조에 있어서 본 발명의 제약 제제의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 AS 치료용 의약의 제조에 있어서 본 발명의 제약 제제의 용도를 제공한다.
특정 제약 제제가 바람직하다. 하기 열거된 선택은 그러한 바람직한 부류를 기재한다:
1) 항-IL-17 항체는, LCVR 및 HCVR을 가지며, 여기서 상기 LCVR은 서열 2의 아미노산 서열이고, 상기 HCVR은 서열 3의 아미노산 서열인 항체를 포함하거나; 경쇄 (LC) 및 중쇄 (HC)를 가지며, 여기서 상기 LC는 서열 4의 아미노산 서열이고, 상기 HC는 서열 5의 아미노산 서열인 항체를 포함하거나; 또는 두 경쇄 (LC) 및 두 중쇄 (HC)를 포함하며, 여기서 각각의 LC는 서열 4의 아미노산 서열이고, 각각의 HC는 서열 5의 아미노산 서열인 항체를 포함한다;
2) 항-IL-17 항체는, 경쇄 (LC) 및 중쇄 (HC)를 가지며, 여기서 상기 LC는 서열 4의 아미노산 서열이고, 상기 HC는 서열 5의 아미노산 서열인 항체를 포함한다;
3) 항-IL-17 항체는, 두 경쇄 (LC) 및 두 중쇄 (HC)를 포함하며, 여기서 각각의 LC는 서열 4의 아미노산 서열이고, 각각의 HC는 서열 5의 아미노산 서열인 항체를 포함한다;
4) 약 80 mg/mL 내지 약 150 mg/mL 범위의 농도의 항-IL-17 항체;
5) 약 80 mg/mL의 농도의 항-IL-17 항체;
6) 약 0.02% (w/v) 내지 약 0.03% (w/v) 범위의 농도의 폴리소르베이트-80;
7) 약 0.03% (w/v)의 농도의 폴리소르베이트-80.
특정 제약 용액 제제가 바람직하다. 하기 열거된 선택은 그러한 바람직한 부류를 기재한다:
1) 항-IL-17 항체는, LCVR 및 HCVR을 가지며, 여기서 상기 LCVR은 서열 2의 아미노산 서열이고, 상기 HCVR은 서열 3의 아미노산 서열인 항체를 포함하거나; 경쇄 (LC) 및 중쇄 (HC)를 가지며, 여기서 상기 LC는 서열 4의 아미노산 서열이고, 상기 HC는 서열 5의 아미노산 서열인 항체를 포함하거나; 또는 두 경쇄 (LC) 및 두 중쇄 (HC)를 포함하며, 여기서 각각의 LC는 서열 4의 아미노산 서열이고, 각각의 HC는 서열 5의 아미노산 서열인 항체를 포함한다;
2) 항-IL-17 항체는, 경쇄 (LC) 및 중쇄 (HC)를 가지며, 여기서 LC는 서열 4의 아미노산 서열이고, 상기 HC는 서열 5의 아미노산 서열인 항체를 포함한다;
3) 항-IL-17 항체는, 두 경쇄 (LC) 및 두 중쇄 (HC)를 포함하며, 여기서 각각의 LC는 서열 4의 아미노산 서열이고, 각각의 HC는 서열 5의 아미노산 서열인 항체를 포함한다;
4) 약 80 mg/mL 내지 약 150 mg/mL 범위의 농도의 항-IL-17 항체;
5) 약 80 mg/mL의 농도의 항-IL-17 항체;
6) 약 0.02% (w/v) 내지 약 0.03% (w/v) 범위의 농도의 폴리소르베이트-80;
7) 약 0.03% (w/v)의 농도의 폴리소르베이트-80.
한 실시양태에서, 본 발명은 약 80 mg/mL 내지 약 150 mg/mL 농도의 항-IL-17 항체를 포함하는 제약 제제를 또한 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 68 mg/mL 내지 92 mg/mL 범위의 농도의 항-IL-17 항체를 포함하는 제약 제제를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 약 80 mg/mL 농도의 항-IL-17 항체를 포함하는 제약 제제를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 약 120 mg/mL 농도의 항-IL-17 항체를 포함하는 제약 제제를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 약 150 mg/mL 농도의 항-IL-17 항체를 포함하는 제약 제제를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 약 15 mM 내지 약 25 mM 범위의 시트레이트 완충제로 완충되는 제약 제제를 또한 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 15 mM 내지 25 mM 범위의 시트레이트 완충제로 완충되는 제약 제제를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 약 15 mM, 약 20 mM, 약 25 mM 또는 약 30 mM 농도의 시트레이트 완충제로 완충되는 제약 제제를 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 약 20 mM 농도의 시트레이트 완충제로 완충되는 제약 제제를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 약 200 mM 내지 약 300 mM 농도의 NaCl을 포함하는 제약 제제를 또한 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 175 mM 내지 225 mM 농도의 NaCl을 포함하는 제약 제제를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 약 200 mM, 약 250 mM 또는 약 300 mM 농도의 NaCl을 포함하는 제약 제제를 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 약 200 mM 농도의 NaCl을 포함하는 제약 제제를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 약 0.01% 내지 약 0.04% 농도의 폴리소르베이트-80 또는 폴리소르베이트-20을 포함하는 제약 제제를 또한 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 0.02% 내지 0.04% 농도의 폴리소르베이트-80 또는 폴리소르베이트-20을 포함하는 제약 제제를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03% 또는 약 0.04% 농도의 폴리소르베이트-80 또는 폴리소르베이트-20을 포함하는 제약 제제를 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 약 0.03% 농도의 폴리소르베이트-80 또는 폴리소르베이트-20을 포함하는 제약 제제를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 약 5.4 내지 약 6.0의 pH 범위를 포함하는 제약 제제를 또한 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 5.4 내지 6.0 범위의 pH를 포함하는 제약 제제를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 약 5.4, 약 5.7 또는 약 6.0의 pH를 포함하는 제약 제제를 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 약 5.7의 pH를 포함하는 제약 제제를 제공한다.
본 발명의 제약 제제는 시트레이트 완충제를 포함한다. 시트레이트 완충제는 시트르산, 시트르산삼나트륨 2수화물 및 시트르산 1수화물; 또는 시트르산 1수화물, 이염기성 인산나트륨 및 시트르산으로 제조할 수 있다. 또한, 일염기성 시트르산나트륨, 시트르산삼나트륨 염 또는 삼염기성 시트르산나트륨 수화물을 포함하는 시트레이트 완충제를 제조할 수 있다. 바람직하게는, 시트레이트 완충제는 시트르산나트륨 2수화물 및 시트르산으로 제조한다.
mAb 126 항체는, 두 경쇄 (LC) 및 두 중쇄 (HC)로 이루어지며, 여기서 각각의 LC는 서열 4의 아미노산 서열이고, 각각의 HC는 서열 5의 아미노산 서열이며, 여기서 HC는 디술피드 결합에 의하여 가교되는 것인, 항-IL-17 항체이다.
"항체"의 일반 구조는 당업계에 매우 널리 공지되어 있다. IgG 유형 항체의 경우, 쇄내 및 쇄간 디술피드 결합을 통해 가교되는 4개 아미노산 쇄 (두 "중"쇄 및 두 "경"쇄)가 존재한다. 특정 생물학적 시스템에서 발현시, 비-변형 인간 Fc 서열을 갖는 항체는 Fc 영역에서 글리코실화된다. 항체는 또한 다른 위치에서도 글리코실화될 수 있다. 당업자라면 본 발명의 제제에 사용하기 위한 항체는 그러한 글리코실화를 함유할 수 있음을 인식할 것이다. 항체의 서브유닛 구조 및 삼차원 배치는 당업계에 널리 공지되어 있다. 각각의 중쇄는 N-말단 중쇄 가변 영역 ("HCVR") 및 중쇄 불변 영역 ("HCCR")으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 IgG, IgD와 IgA의 경우에 3개 도메인 (CH1, CH2 및 CH3); 및 IgM과 IgE의 경우에 4개 도메인 (CH1, CH2, CH3 및 CH4)으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 ("LCVR") 및 경쇄 불변 영역 ("LCCR")으로 구성된다. 각각의 경쇄/중쇄 쌍의 가변 영역은 항체 결합 부위를 형성한다.
본 발명의 제제에 사용하기 위한 항-IL-17 항체는 당업계에 널리 공지된 기술, 예를 들어 재조합 기술, 파지 디스플레이 기술, 합성 기술, 또는 그러한 기술 또는 당업계에 용이하게 공지되어 있는 다른 기술의 조합을 이용하여 생산될 수 있다. 항체 및 항원-결합 단편을 생산 및 정제하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Harlow and Lane (1988) Antibodies , A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, chapters 5-8 and 15, ISBN 0-87969-314-2]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 제제에 사용하기 위한 항-IL-17 항체는 인간 게놈 서열에서 유래한 프레임워크 및 불변 영역과 동일하거나 또는 실질적으로 동일한 (실질적으로 인간) 인간 기원의 프레임워크, 힌지 영역 및 불변 영역을 보유하도록 설계한 조작 항체이다. 완전 인간 프레임워크, 힌지 영역 및 불변 영역은 자연 발생 체세포 돌연변이를 보유한 서열 및/또는 조작 돌연변이를 보유한 서열뿐만 아니라 인간 배선 서열이다. 본 발명의 제제에 사용하기 위한 항체는 하나 이상의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 그 속에 함유하는 완전 인간 프레임워크, 힌지 또는 불변 영역에서 유래한 프레임워크, 힌지 또는 불변 영역을 포함할 수 있다. 추가로, 본 발명의 제제에 사용하기 위한 항체는 인간에서 실질적으로 비-면역원성이다.
용액중 항체의 안정성은 항체가 가용화되는 제제중 항체의 화학적 안정성 및 물리적 안정성에 좌우된다. 산화, 탈아미드화 및 가수분해는 제제에서 항체가 떠안을 수 있는 화학적 안정성 문제의 예이다. 응집 및 겔 형성은 제제에서 항체가 떠안을 수 있는 물리적 안정성 문제의 예이다. 용액 제제중 항체와의 또 다른 물리적 안정성 문제는 액체-액체 상 분리 (LLPS)일 수 있으며; 항체 용액중 LLPS는 전형적으로는 먼저 유백색(opalescence)으로서 출현하고, 뒤이어 가벼운 상과 무거운 상으로의 분리가 일어난다. 흐림점(cloud point)은 주어진 조건에 대하여 LLPS가 최초 관찰되는 온도이며; 흐림점은 전통적으로 상 분리와 관련된 가벼운 상과 무거운 상으로 궁극적으로 분해되는 마이크로상의 형성 결과로서 용액이 백색으로 불투명해지는 온도를 측정한다.
제약 제제는 그 속의 단백질/항체의 분해, 변형, 응집, 생물학적 활성 상실 등의 정도가 허용할 수 있게 제어되고, 시간 경과에 따라 허용할 수 없을 정도로 증가하지 않는 안정한 제제이다. 안정성은 샘플의 광산란, 겉보기 광 감쇠 (흡광도 또는 광학밀도), 크기 (예를 들어, 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)에 의하여), 시험관내 또는 생체내 생물학적 활성 및/또는 시차 주사 열량측정법 (DSC)에 의하여 측정되는 특성의 측정을 비롯하여 당업계에 널리 공지된 방법에 의하여 평가될 수 있다. 안정성을 평가하는 그 밖의 방법은 당업계에 널리 공지되어 있고 또한 본 발명에 따라 이용될 수 있다. SEC에 의하여 측정하여, 항-IL-17 제약 제제에 대한 %단량체는 5℃에서 3개월, 6개월, 9개월, 12개월, 18개월, 또는 바람직하게는 2년의 기간 동안 저장후 90%를 초과하여야 한다. 양이온 교환 크로마토그래피 (CEX)에 의하여 측정하여, %총 산 변이체(acid variant)는 5℃에서 3개월, 6개월, 9개월, 12개월, 18개월, 또는 바람직하게는 2년의 기간 동안 저장후 항-IL-17 제약 제제에 대하여 30%를 초과하지 않아야 한다. 환원 CE-SDS에 의한 순도 측정의 경우, 항-IL-17 제약 제제는 5℃에서 3개월, 6개월, 9개월, 12개월, 18개월, 또는 바람직하게는 2년의 기간 동안 저장후 85%를 초과하는 순도를 보유하여야 한다. 바람직하게는, 항-IL-17 항체 제약 제제는 2년 동안 저장한 용액에 대하여 5℃ 온도에서의 안정성에 대한 전술한 표준 중 하나를 충족한다. 보다 바람직하게는, 항-IL-17 항체 제약 제제는 2년 동안 저장한 용액에 대하여 5℃ 온도에서의 안정성에 대한 전술한 표준 전부를 충족한다.
본 발명의 제약 제제는 용액, 에멀전 또는 현탁액의 액체 투여 형태일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 제약 제제는 용액의 액체 투여 형태이다.
본 발명의 제약 제제의 투여는 비경구 투여를 통해 행해질 수 있다. 비경구 투여는 멸균 주사기 또는 그 밖의 기계 장치, 예컨대 주입 펌프에 의한 체내에의 투여 형태의 주사로서 의학 문헌에 일반적으로 이해되어 있다. 비경구 경로는 투여의 정맥내, 근육내, 피하 및 복막내 경로를 포함할 수 있다. 피하 투여가 바람직한 경로이다.
본 발명의 제약 제제는 RA, Ps, AS, PA 또는 MM 보유 대상체의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 항-IL-17 항체 제제의 유효량은 증가된 IL-17 수준을 갖는 대상체에게 투여시 허용하기 어려운 부작용의 유발없이 목적하는 치료 및/또는 예방 효과를 도출하는 항-IL-17 항체의 양을 전달하는 양이다.
실시예
1
mAb
126의 제제화
mAb 126에 대한 항-IL-17 항체 제약 용액 제제 (표 1)의 제조 공정은 완충제 부형제 조성물 (표 2)의 1차 배합에 이어 최종 약물 제품 제제의 배합으로 이루어진다.
약물 제품 제제 배합을 위하여 완충제 부형제 조성물 (표 2)을 제조, 여과 및 저장하였다. 적당한 크기의 용기 중량을 잰 빈 용기에 20±5℃ 온도의 적당량의 물을 칭량하여 넣었다. 적당량의 시트르산나트륨을 첨가하고 혼합하였고; 이어서 적당량의 시트르산을 첨가하고 혼합하였다. 이어서, 적당량의 염화나트륨을 첨가하고 혼합하였다. 유리 용기에 폴리소르베이트-80을 정확하게 칭량하여 넣고 20±5℃ 온도의 적당량의 물을 유리 용기에 첨가하여 표 2의 농도를 수득한 다음, 용액을 혼합하였다. 폴리소르베이트-80 용액의 전체 내용물을 다른 부형제에 첨가하였다. 폴리소르베이트-80 용액 용기를 물로 세정하여 전체 내용물이 이송되도록 보장하였다. 폴리소르베이트-80 용액의 첨가후, 용액을 혼합하였다. 용해 및 혼합이 완료된 후, 용액의 pH를 5.7±0.2 내에 있도록 체크하고; 필요에 따라 HCl 또는 NaOH 용액으로의 조정을 행하였다. 완충제 부형제 조성물을 바이오버든(bioburden) 감소를 위하여 필터 (폴리비닐리덴 플루오라이드 [PVDF])에 통과시켰다.
최종 약물 제품 제제와 비교하여 활성 제약 성분 (API)이 보다 낮은 농도 (0.2 mg/mL 폴리소르베이트-80)를 구성하도록 추가적인 폴리소르베이트-80으로 완충제 부형제 조성물을 보충하였다. API중 mAb 126의 농도는 다양할 것이므로, 희석에 필요한 완충제의 양 역시 변할 것이다. 이러한 변동은 폴리소르베이트-80의 농도가 각각의 배치별로 완충제 부형제 조성물 레시피에 대하여 조정될 것을 요구한다.
저장된 mAb 126 API 용기 (mAb 126은 세포에서 발현, 정제 및 농축시켰고; 이어서 생성되는 API는 20 mM 시트레이트 완충제, 200 mM NaCl, 0.02% 폴리소르베이트-80중 pH 약 5.7에서 약 150 mg/mL 내지 약 160 mg/mL mAb 126으로 동결하였다)를 20±5℃의 온도로 평형시켰다. 이어서, API 용액을 적당량의 완충제 부형제 용액과 혼합하여 이론적 배치 크기의 80%를 달성하였다. 용액의 pH를 5.7±0.2 내에 있도록 체크하였다. pH 조정후, 용액을 혼합하고 샘플을 인-프로세스(in-process) UV 검정을 위해 취하여 mAb 126 농도를 측정하였다. 적당량의 완충제 부형제 용액을 첨가하여 최종 표적 배치 중량에 도달하였다. 혼합후, 용액의 pH를 5.7±0.2 내에 있도록 체크하고, 용액의 오스몰랄농도를 360 내지 480 mOsm/Kg 내에 있도록 체크하였다. mAb 126 약물 제품 용액을 바이오버든 감소를 위하여 PVDF 필터에 통과시키고 5℃에서 저장하였다.
실시예
2
상 분리
mAb 126은 0℃ 미만인 용액 상태중에도 상 분리하는 경향이 있는 것으로 밝혀졌다. mAb 126 약물 제품의 저장은 5℃에서 행해질 것이므로 액체-액체 상 분리 (LLPS)는 해결해야 할 필요가 있다. 5℃에서의 약물 제품의 저장은 0℃ 미만에서의 주기적인 냉장고내 온도 변동에 대한 안정성을 요구한다. NaCl 농도를 높이는 것이 mAb 126 제제에서 LLPS가 발생하는 온도를 낮추는 것으로 나타났고, 시트레이트 농도를 증가시키는 것 역시 mAb 126 제제에서 LLPS가 발생하는 온도를 낮추는 것으로 나타났다.
mAb 126이 직면하는 온도 범위 (-12 내지 0℃에서 상 분리 발생)에 대하여 특이적으로 개발된 기술에 기반하여 LLPS 사건을 시험하였다. 10 내지 200 mg/mL mAb 126의 2 밀리리터 (mL) 샘플을 표 3에 나타낸 주기로 라이오스타(LyoStar) II (에프티에스 시스템즈(FTS Systems)) 동결건조 유닛에 넣었다. 압력은 실험을 위한 대기압에서 유지시켰다. 샘플 조건을 적어도 3회 시험하였고 표준 편차는 3개1조로 측정한 샘플에 대하여 대략 0.5℃이었다. 흐림점 (백색 불투명 외관) 및 바이알 바닥에서의 조밀한 단백질-풍부층 형성을 포함한 상 분리의 징후에 대하여 동결건조 주기 동안 샘플을 가시적으로 모니터링하였다. 샘플은 냉각중에 점점 유백색을 보이게 되었지만, 이러한 효과는 흐림점과는 용이하게 구별가능하였다. 흐림점 발생시, 바이알 후방의 물체가 샘플을 관통하여 여전히 가시적인 점진적인 증가된 유백색과 대비하여 샘플은 1초도 안 되어 불투명 백색 용액이 되었다.
표 4에서 알 수 있는 바와 같이, NaCl 농도를 증가시키는 것은 흐림점 온도를 강하시키는 것으로 나타났다. 항-IL-17 항체 제약 제제중 NaCl 농도 증가를 제한하는 요인은 고장성(hyper-tonicity) 및 기타 비-상 분리 효과이었고; 200 mM NaCl은 여전히 흐림점 온도를 강하시키면서도 이들 문제점을 회피하였다. 또한, mAb 126에서의 LLPS는 300 mM NaCl을 제외한 모든 NaCl 농도에서 2모드성인 것으로 나타났고; LLPS는 100 mg/mL mAb 126의 농도에서 가장 강력하였으며, 농도가 100 mg/mL보다 높거나 또는 낮은 쪽으로 이동함에 따라 상 분리 효과는 줄어들었다.
pH가 mAb 126 용액의 흐림점에 미치는 영향을 측정하였다. 흐림점은 두 pH, 즉 pH 4 및 pH 6에서 최소인 것으로 밝혀졌다. mAb 126에 대한 제제 선택시 pH 6이 pH 4를 능가하여 최적임에 틀림없는 것으로 생각되는데, 그 이유는 pH 4에서의 mAb 126의 화학적 불안정성이 pH 4에서의 낮은 흐림점 사용을 방해하기 때문이다. mAb 126 제약 제제에 대하여 실시예 3에서 보여주고 있는 pH 6.3 내지 6.4에서의 겔 형성을 고려하면, 제약 제제의 보관 수명 전반에 걸쳐서 안정한 채로 잔류하는 pH 범위를 허용하기 위해서는 pH 5.7±0.3이 pH 6±0.3에 비하여 바람직하다.
mAb 126에 대하여 어떤 것이 최적 완충제 시스템일지를 이해하기 위하여 다양한 통용되는 완충제가 액체-액체 상 분리에 미치는 영향을 탐구하였으며 (표 5); LLPS가 발생하는 온도를 저하시키는 데에 시트레이트 완충제가 가장 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이들 연구는 150 mM NaCl로 수행되었다. 아세테이트 완충제는 흐림점에 미치는 영향의 관점에서 pH 5에서 시트레이트 완충제에 필적하였으나; pH 5에서의 화학적 불안정성이 이러한 pH 조건을 보다 덜 호적하게 하였다.
시트레이트의 농도는 LLPS에 긍정적으로 영향을 주는 것으로 나타났다 (표 6). 시트레이트는 50 mM까지는 흐림점을 강하시키는 반면에; 시트레이트 완충제는 또한 주입시에 보다 많은 통증을 유발하는 것으로 보고되었다. 그에 따라, 30 mM보다 높은 시트레이트 농도는 환자의 복약 순응도 관점에서 허용하기 어려울 가능성이 있다.
실시예
3
겔 형성
생물학적 약물 제품을 5℃±3℃에서 저장하여 제품의 보관 수명 전반에 걸쳐서 화학적 및 물리적 분해를 최소화하였다. 열역학적 고체상 변화 또는 겔 형성과 같은 사건은 비록 가역적이라 하더라도 전형적으로 허용되지 않는데, 그 이유는 그들이 안정성에 부정적으로 영향을 미칠 수 있고 사용전 샘플의 요구되는 가시적 검사를 방해할 수 있기 때문이다.
5℃에서의 pH 조건 <pH 5 및 >pH 7에서 mAb 126의 고-농도 샘플에서 고체상 변화가 관찰되었다. 이러한 열역학적 사건은 실온에서 바이알을 평형시킴으로써 가역적인 것으로 나타났다. 따라서, 샘플을 다양한 pH 조건에서 시험하였고 보다 정밀하게 상 경계를 찾아내기 위하여 열역학적 변화에 대하여 모니터링하였다. 이들 시험은 샘플을 5℃에서 pH 7 시트레이트 완충제중으로 투석하여 상 변화를 유도함으로써 수행되었다. 이어서, 고체 물질을 동일 온도에서 관심 조건중으로 투석하여 샘플이 용액 상태로 역전되는지를 확인하였다. 평형 시험법은 간헐적인 검사를 수반하는 장기 샘플 저장에 바람직한데, 그 이유는 특정 제제는 열역학적으로 불안정할 수 있는 반면에, 고체상 변화의 동역학은 일부 경우에서는 일어나려면 수 개월을 요할 수 있기 때문이다.
고체상 형성에 대한 경계가 어디인지를 찾기 위하여 200 mM NaCl, 10 mM 시트레이트 완충제에서 0.1 pH 증가량으로 100 mg/mL 또는 150 mg/mL mAb 126을 가지고서 연구를 수행하였다. 5℃에서 pH 6.3 내지 6.4에서 상들간의 전이가 발견되었다. 상 경계 때문에, 안정한 저장 윈도우를 보장하기 위하여 mAb 126 제제에 대한 표적 pH를 pH 6에서 pH 5.7로 낮추었다.
5℃에서 80 mg/mL mAb 126으로 행하는 두 실험을 20 mM 시트레이트 완충제, 200 mM NaCl, 및 0.03% 폴리소르베이트-80에서 수행하였는데; pH 6.1 이하에서는 겔 형성이 없었으며, 반면에 pH 6.1 초과에서는 겔 형성이 발생하였다. 이들 실험은 80 mg/mL mAb 126을 함유한 제제는 겔 형성을 회피하는 pH 5.7±0.3 pH 단위의 범위에 걸친 윈도우를 가짐을 시사하였다.
실시예
4
화학적 불안정성
제약 제제가 안정성을 달성하기 위해서는, 불안정성의 물리적 및 화학적 원인 양쪽 모두를 제제에서 역점을 두어 다루어야 할 필요가 있다. 화학적 불안정성은 항체의 분해를 초래할 수 있다.
100 및 150 mg/mL에서의 mAb 126의 화학적 안정성에 미치는 pH의 영향을 평가하기 위하여, mAb 126의 샘플을 크로마토그래피에 의해 총 %산 변이체의 증가에 대하여 분석하였다. pH 4 내지 7의 범위를 절반 pH 단위 증가량으로 탐구하였다. 연구를 위한 완충제는 10 mM 시트레이트 완충제, 150 mM NaCl 및 0.02% 폴리소르베이트-80을 포함하였다. 2 mL 용액을 혈청 스토퍼(serum stopper)가 있는 3 mL 유리 바이알에 저장하였다. 이들 pH 환경중의 샘플을 분해의 상이한 형태에 대한 온도 효과를 보다 정확하게 모델링하기 위하여 5℃, 25℃ 및 40℃에서 저장하였다. UV 검출기 및 pH 6 10 mM 비스 트리스 프로판 (이동상 A)과 pH 9.6 10 mM 비스 트리스 프로판, 50 mM NaCl (이동상 B)을 사용하는 디오넥스 프로팩(Dionex ProPac) WCX-10 칼럼 (4x250 mm)을 사용하여 양이온 교환 (CEX) HPLC를 이용하여 샘플을 분석하였다.
CEX에 의하여, 총 %산 변이체 (%AV)의 증가는 mAb 126에 대한 분해의 보다 신뢰할 수 있는 지표이다. 25℃에서 저장된 mAb 126의 바이알은 CEX에 의하여 pH 5 내지 6에서 가장 안정하고 보다 알칼리성 pH 조건에서는 가장 적게 안정한 것으로 나타났다. 샘플을 40℃에서 저장하였을 때, pH 5 및 5.5가 가장 안정하였고, pH 6은 보다 높은 pH 환경에 비하여 아주 약간 더 안정한 것으로 보인다. 이들 결과는 mAb 126에 대한 제약 용액 제제의 pH는 pH 5 내지 pH 6이어야 함을 보여주었다.
실시예
5
실험의 설계 (
DOE
) 연구
DOE 연구는 다변량 접근법(multivariate approach)을 이용하여 mAb 126 용액 제제의 물리적 및 화학적 안정성을 검사하였다. mAb 126 용액 제제는 표 7에 준하여 제조하였다. 각각의 변수를 5개 수준에서 탐구하여 입력 변수간의 출력 반응 파라미터 또는 상호작용에 존재할지도 모르는 임의의 굴곡(curvature)을 측정하였다. 실험을 위한 중심점 조건은 20 mM 시트레이트, 200 mM NaCl, pH 5.7, 0.02% 폴리소르베이트-80이었다. 3개 중심점을 설계 전역에 분산시켰다. 3개 중심점을 독립적으로 준비하는 것은 조건의 전부가 2개1조 또는 3개1조로 준비되고 분석될 것을 요구함이 없이 분석 데이터에 있어서 확실성의 평가를 제공한다. 샘플을 4개 온도 조건 (5, 25, 30 및 40℃)에서 저장하였다. 온도의 이러한 범위는 결과에 대한 활성화 에너지의 평가를 허용한다. 추가로, 보다 높은 온도 저장은 최적 제제화 조건의 보다 조기 예측을 가능케 해준다.
화학적 및 물리적 안정성을 모니터링하기 위하여 크기 배제 크로마토그래피 (SEC), 양이온 교환 크로마토그래피 (CEX) HPLC, HIAC-기반 입자 분석, 마이크로유동 영상화 (MFI, 2 내지 100 ㎛의 크기 범위를 갖는 프로틴 심플/브라이트웰 모델 디피에이 4200(Protein Simple/Brightwell Model DPA 4200))에 의한 디지털 영상-기반 입자 분석, 가시적 외관, 환원 및 비-환원 바이오어낼라이저 랩-온-어-칩(Bioanalyzer Lab-on-a-Chip: LoC), pH, 점도, 및 UV 흡수 (단백질 함량 측정을 위하여)를 비롯한 다수의 분석 기술이 선택되었다.
초기 3개월 기간으로부터 모든 온도로부터의 데이터를 사용하여, 활성화 에너지 (Ea)를 아레니우스 동역학 모델 (0차 또는 1차)을 이용하여 계산해 내었다. 모든 시행의 비-선형 회귀를 이용하여 에너지를 찾아내었다. 이어서, 그 모델을 이용하여 적절한 상업적 저장 온도 (5℃)에서 24개월까지 경향을 외삽하였다. SEC (단량체, 중합체 Rel. Sub/불순물), CEX (산 변이체), 환원/비-환원 LoC, 및 UV 함량에 대하여 0차 아레니우스 모델링을 사용하였다. CEX 염기성 변이체 경향에 대한 최적 맞춤(best fit)은 1차 모델이다.
크기 배제 크로마토그래피
SEC 결과에 기초한 %단량체에 가장 강한 영향을 미치는 두 변수는 pH 및 mAb 126 농도이었다. mAb 126 농도의 영향은 증가하는 단백질 농도와 비례하였으며 감소한 단량체 순도로 귀결된다.
3가지 입력 변수 (pH, NaCl 농도 및 완충제 농도)는 %단량체에 미치는 그들의 영향에 있어서 굴곡을 보였다. NaCl 및 시트레이트 농도에 관하여, 중심점에 가까운 값이 가장 안정하였다. 보다 낮은 pH 조건은 중심점에 비해 약간 더 안정하였지만, 다른 분해 경로 결과는 표적 pH를 낮추는 것을 보더 덜 매력적이게 한다.
pH와 단백질 농도의 영향간 상호작용은 5.7 미만의 pH 조건에서 단백질 농도의 영향이 감소되면서 일어난다. 연구의 중심점 조건에서의 단량체 순도에 대한 2년 예측은 96.7% 약간 미만이었다. 폴리소르베이트-80 농도는 0.02 내지 0.04%에서 안정성에 거의 영향을 주지 않았다.
양이온 교환 크로마토그래피
CEX 분석은 시간 경과에 따른 산성 종의 증가에 초점을 맞추었다. CEX %AV (Ea는 23.7 kcal/g-mol이다)의 통계적 모델링은 5℃에서의 저장 24개월후 거의 화학적 변형이 예상되지 않음이 틀림없음을 보여주었다. 산성 변이체 생성은 pH에 대한 중심점 부근에서 최소화되었지만, 시트레이트 농도가 높아짐에 따라 증가하였다. mAb 126 및 폴리소르베이트-80 농도 경향은 중심점이 최소 최적(least optimal) 위치에 근접하여 있음을 시사하였는데; 그러나 y축 스케일의 크기에 근거하면, 다른 조건에 대하여 중심점 안정성에서의 차이는 본질적으로 무시할만 하였다.
환원
바이오어낼라이저
LoC
환원 LoC %순도는 중쇄와 경쇄의 상대적 %의 조합이다. 24개월 예측에 가장 강한 영향을 미치는 두 입력 변수는 pH 및 NaCl 농도이었다. %순도는 200 mM NaCl의 중심점 부근에서 최대화되었다. pH가 증가함에 따라 %순도는 증가하였다. DOE 연구에서 시험된 극한 제제화 조건에서조차도, 분자는 여전히 >98% 순도이었으며, 이는 항체가 다변량 분석의 범위 전반에 걸쳐서 환원 LoC로 측정하여 안정하였음을 시사해준다. Ea는 21.8 kcal/g-mol이었다.
조합 투영(
Combined
Projection
)
본 실험중에 연구된 설계 공간에서의 모든 조건은 <5% 분해를 예측하는 2년 보관 수명 투영을 거쳤다. 그러나, 다른 물리적 요인은 pH 6.3을 초과하는 pH 조건을 배제하며; 그러므로 제제에 대한 표적 조건은 이러한 pH 언저리 부근에 있지 않아야 한다. 추가로, 탐구된 입력 변수에 대한 최적의 전체 최대(optimal global maximum)에 있는 표적을 선택하는 것이 중요하다. >0.01% 폴리소르베이트-80이 펌핑에 필요로 함을 나타내주는 제조 고려사항에 근거하면, 폴리소르베이트-80 표적은 0.03%이었다. 이러한 연구의 결과에 근거하면, 최적 제제화 조건은 20 mM 시트레이트, 200 mM NaCl, pH 5.7 + 0.03% 폴리소르베이트-80이었다.
실시예
6
80
mg
/
mL
mAb
126에서의 안정성
20 mM 시트레이트, 200 mM NaCl, pH 5.7 + 0.03% 폴리소르베이트-80중 80 mg/mL mAb 126의 안정성을 24개월까지 시험하였다. 5℃ 저장의 경우, 항-IL-17 항체 제약 제제의 안정성을 0, 1, 3, 6, 9, 12, 18, 및 24개월차에서 측정하였다. 5℃는 항-IL-17 항체 제약 제제에 대한 기대 저장 온도일 것이다. 25℃에서의 가속 안정성 연구를 1, 3 및 6개월 동안 시행하였다.
화학적 및 물리적 안정성을 모니터링하기 위하여 크기 배제 크로마토그래피 HPLC, 양이온 교환 크로마토그래피 HPLC, 가시적 외관, pH, 및 UV 흡수를 비롯한 다수의 분석 기술이 선택되었다. CE-SDS는 베크만 쿨터 프로테옴랩 PA800 인핸스트(Beckman Coulter ProteomeLab PA800 Enhanced) 또는 플러스(Plus) 모세관 전기영동(capillary electrophoresis: CE) 기구를 갖는 베크만 쿨터 IgG 퓨리티/헤테로지니어티(Beckman Coulter IgG Purity/Heterogeneity) 키트를 이용하여 수행하였다. 환원 CE-SDS의 경우, 각각의 샘플 주입후 교환가능한 겔 중합체 매트릭스를 통해 분자체(molecular sieving)에 의하여 변성 환원 조건하에 용융 실리카 모세관에서 샘플을 분석하였다. 비-환원 CE-SDS의 경우, 샘플을 물에 대략 5 mg/mL이 되도록 희석하고 후속하여 샘플 희석제 (100 mM 트리스, 1% SDS, pH 9.0중 20 mM IAM)에 대략 1 mg/mL이 되도록 희석하였다. 그후 일정 전압에서 교환가능한 겔 중합체 매트릭스를 통해 분자체에 의하여 변성 비-환원 조건하에 용융 실리카 모세관에서 샘플을 분석하였다. 양쪽 방법 모두에 대하여, UV 검출은 214 nm에서 수행하였다. 결과를 표 8에 나타내었다.
서열 목록
SEQUENCE LISTING
<110> Eli Lilly and Company
<120> IL-17 ANTIBODY FORMULATION
<130> X19157
<150> 61/607671
<151> 2012-03-07
<160> 5
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 155
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Thr Pro Gly Lys Thr Ser Leu Val Ser Leu Leu Leu Leu Leu Ser
1 5 10 15
Leu Glu Ala Ile Val Lys Ala Gly Ile Thr Ile Pro Arg Asn Pro Gly
20 25 30
Cys Pro Asn Ser Glu Asp Lys Asn Phe Pro Arg Thr Val Met Val Asn
35 40 45
Leu Asn Ile His Asn Arg Asn Thr Asn Thr Asn Pro Lys Arg Ser Ser
50 55 60
Asp Tyr Tyr Asn Arg Ser Thr Ser Pro Trp Asn Leu His Arg Asn Glu
65 70 75 80
Asp Pro Glu Arg Tyr Pro Ser Val Ile Trp Glu Ala Lys Cys Arg His
85 90 95
Leu Gly Cys Ile Asn Ala Asp Gly Asn Val Asp Tyr His Met Asn Ser
100 105 110
Val Pro Ile Gln Gln Glu Ile Leu Val Leu Arg Arg Glu Pro Pro His
115 120 125
Cys Pro Asn Ser Phe Arg Leu Glu Lys Ile Leu Val Ser Val Gly Cys
130 135 140
Thr Cys Val Thr Pro Ile Val His His Val Ala
145 150 155
<210> 2
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 2
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Arg Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ile Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Leu Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 3
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 3
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
His Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Asn Pro Met Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Phe Thr Gly Thr Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 4
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 4
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Arg Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ile Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Leu Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 5
<211> 445
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 5
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
His Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Asn Pro Met Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Phe Thr Gly Thr Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
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Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
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Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
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420 425 430
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435 440 445
Claims (10)
- 80 mg/mL 내지 150 mg/mL 범위의 농도의 항-IL-17 항체, 20 mM의 농도의 시트레이트 완충제, 200 mM의 농도의 염화나트륨, 0.02% (w/v) 내지 0.03% (w/v) 범위의 농도의 폴리소르베이트-80을 포함하고, pH가 5.7이며, 여기서 항-IL-17 항체는 경쇄 (LC) 및 중쇄 (HC)를 갖는 항체를 포함하고, 여기서 상기 LC는 서열 4의 아미노산 서열이고, 상기 HC는 서열 5의 아미노산 서열인 제약 제제.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 항-IL-17 항체의 농도가 80 mg/mL인 제제.
- 제1항에 있어서, 폴리소르베이트-80의 농도가 0.03% (w/v)인 제제.
- 제1항에 있어서, 항-IL-17 항체 제약 용액 제제인 제제.
- 80 mg/mL의 농도의 항-IL-17 항체, 20 mM의 농도의 시트레이트 완충제, 200 mM의 농도의 염화나트륨, 0.03%의 농도의 폴리소르베이트-80을 포함하고, pH가 5.7이며, 여기서 항-IL-17 항체는 두 경쇄 (LC) 및 두 중쇄 (HC)를 포함하는 항체를 포함하고, 여기서 각각의 LC는 서열 4의 아미노산 서열이고, 각각의 HC는 서열 5의 아미노산 서열인 제약 제제.
- 80 mg/mL의 농도의 항-IL-17 항체, 20 mM의 농도의 시트레이트 완충제, 200 mM의 농도의 염화나트륨, 0.03%의 농도의 폴리소르베이트-80을 포함하고, pH가 5.7이며, 여기서 항-IL-17 항체는 두 경쇄 (LC) 및 두 중쇄 (HC)를 포함하는 항체를 포함하고, 여기서 각각의 LC는 서열 4의 아미노산 서열이고, 각각의 HC는 서열 5의 아미노산 서열인 제약 용액 제제.
- 삭제
- 삭제
- 제1항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 류마티스성 관절염, 건선, 강직성 척추염, 건선성 관절염 또는 다발성 골수종의 치료에 사용하기 위한 제약 제제.
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