EA030742B1 - Состав, содержащий антитело против ил-17 - Google Patents

Состав, содержащий антитело против ил-17 Download PDF

Info

Publication number
EA030742B1
EA030742B1 EA201491471A EA201491471A EA030742B1 EA 030742 B1 EA030742 B1 EA 030742B1 EA 201491471 A EA201491471 A EA 201491471A EA 201491471 A EA201491471 A EA 201491471A EA 030742 B1 EA030742 B1 EA 030742B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
concentration
ser
val
antibody
thr
Prior art date
Application number
EA201491471A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491471A1 (ru
Inventor
Винсент Джон Корвари
Барбара Энн Уилльямс
Патрик Дэниел Донован
Аарон Пол Маркхам
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA201491471A1 publication Critical patent/EA201491471A1/ru
Publication of EA030742B1 publication Critical patent/EA030742B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

В изобретении предложены фармацевтические составы для антител против ИЛ-17. Данные фармацевтические составы антител против ИЛ-17 можно применять для лечения ревматоидного артрита, псориаза, анкилозирующего спондилоартрита, псориатического артрита или множественной миеломы.

Description

изобретение относится к области медицины. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу антитела против ИЛ-17. Ожидается, что данный фармацевтический состав антитела против ИЛ-17 будет подходящим для лечения ревматоидного артрита (РА), псориаза (Пс), анкилозирующего спондилоартрита (АС), псориатического артрита (ПА) или множественной миеломы (ММ).
Фармацевтические составы антител против ИЛ-17 необходимы для лечения пациентов, страдающих от РА, Пс, АС, ПА или ММ. Определенные концентрации антител против ИЛ-17 необходимы в фармацевтических составах с целью подкожной доставки антитела пациенту. Такой фармацевтический состав с определенной концентрацией антитела против ИЛ-17 должен поддерживать физическую и химическую стабильность антитела против ИЛ-17, не обладая при этом вязкостью, способной неприемлемо увеличить время доставки препарата и силу, которую необходимо прикладывать к игле или прибору с автоматическим впрыском.
Антитела против ИЛ-17, которые нейтрализуют биологическую активность, опосредованную интерлейкином-17 (ИЛ-17) человека (SEQ ID NO: 1), раскрыты в международной заявке WO 07/70750. Кроме того, в международной заявке WO 07/70750 раскрыты фармацевтические композиции моноклональных антител против ИЛ-17. При изучении определенных составов mAb 126 антитела против ИЛ-17, раскрытого в международной заявке WO 07/70750, заявителями по настоящему изобретению было обнаружено, что при концентрации антитела в растворах, большей или равной 50 мг/мл, возникают три проблемы стабильности: фазовое разделение типа жидкость-жидкость, гелеобразование или изменение твердой фазы, а также химическая нестабильность; обнаружение данного факта является неотъемлемой частью настоящего изобретения. Таким образом, необходимы фармацевтические составы для определенных концентраций антител против ИЛ-17, применение которых позволило бы избежать наблюдаемых проблем, указанных выше. Существует потребность в альтернативных фармацевтических составах антитела против ИЛ-17. К тому же, существует потребность в альтернативных фармацевтических составах антитела против ИЛ-17 в форме растворов.
Соответственно, в настоящем изобретении предложен фармацевтический состав, содержащий антитело против ИЛ-17 в концентрации, находящейся в диапазоне от приблизительно 80 до приблизительно 150 мг/мл, цитратный буфер в концентрации приблизительно 20 мМ, натрия хлорид в концентрации приблизительно 200 мМ, полисорбат 80 в концентрации, находящейся в диапазоне от приблизительно 0,02 до приблизительно 0,03% (мас./об.), и характеризующийся значением рН, составляющим приблизительно 5,7, причем антитело против ИЛ-17 включает антитело с легкой цепью (ЛЦ) и тяжелой цепью (ТЦ), причем указанная ЛЦ представляет собой аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 4, и указанная ТЦ представляет собой аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 5. В настоящем изобретении также предложен фармацевтический состав, содержащий антитело против ИЛ-17 в концентрации приблизительно 80 мг/мл, цитратный буфер в концентрации приблизительно 20 мМ, натрия хлорид в концентрации приблизительно 200 мМ, полисорбат 80 в концентрации приблизительно 0,03% и характеризующийся значением рН, составляющим приблизительно 5,7, причем антитело против ИЛ-17 включает антитело, содержащее две легкие цепи и две тяжелые цепи, причем каждая ЛЦ представляет собой аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 4, и каждая ТЦ представляет собой аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 5.
Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ лечения РА, Пс, АС, ПА или ММ, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества фармацевтического состава согласно настоящему изобретению. В частности, в настоящем изобретении предложен способ лечения псориаза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества фармацевтического состава согласно настоящему изобретению. Также в настоящем изобретении предложен способ лечения ревматоидного артрита, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества фармацевтического состава согласно настоящему изобретению. Также в настоящем изобретении предложен способ лечения псориатического артрита, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества фармацевтического состава согласно настоящему изобретению. Также в настоящем изобретении предложен способ лечения анкилозирующего спондилоартрита, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества фармацевтического состава согласно настоящему изобретению.
Кроме того, в настоящем изобретении предложен фармацевтический состав согласно настоящему изобретению для применения в терапии. Дополнительно в настоящем изобретении предложен фармацевтический состав согласно настоящему изобретению для применения в лечении РА, Пс, АС, ПА или ММ. В частности, в настоящем изобретении предложен фармацевтический состав согласно настоящему изобретению для применения в лечении псориаза. Также в настоящем изобретении предложен фармацевтический состав согласно настоящему изобретению для применения в лечении ревматоидного артрита. Также в настоящем изобретении предложен фармацевтический состав согласно настоящему изобретению для применения в лечении псориатического артрита. Также в настоящем изобретении предложен фармацевтический состав согласно настоящему изобретению для применения в лечении анкилозирующего спондилоартрита.
- 1 030742
Помимо этого, в настоящем изобретении предложено применение фармацевтического состава согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения РА, Пс, АС, ПА или ММ. В частности, в настоящем изобретении предложено применение фармацевтического состава согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения псориаза. Также в настоящем изобретении предложено применение фармацевтического состава согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения ревматоидного артрита. Также в настоящем изобретении предложено применение фармацевтического состава согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения псориатического артрита. Также в настоящем изобретении предложено применение фармацевтического состава согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения анкилозирующего спондилоартрита.
Определенные фармацевтические составы являются предпочтительными. Перечисленные ниже выбранные варианты описывают предпочтительные классы составов:
1) антитело против ИЛ-17 включает антитело с LCVR (вариабельная область легкой цепи) и HCVR (вариабельная область тяжелой цепи), причем указанная LCVR представляет собой аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 2, и указанная HCVR представляет собой аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 3; включает антитело с легкой цепью (ЛЦ) и тяжелой цепью (ТЦ), причем указанная ЛЦ представляет собой аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 4, и указанная ТЦ представляет собой аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 5; или включает антитело, содержащее две легкие цепи и две тяжелые цепи, причем каждая ЛЦ представляет собой аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 4, и каждая ТЦ представляет собой аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 5;
2) антитело против ИЛ-17 включает антитело с легкой цепью и тяжелой цепью, причем указанная ЛЦ представляет собой аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 4, и указанная ТЦ представляет собой аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 5;
3) антитело против ИЛ-17 включает антитело, содержащее две легкие цепи и две тяжелые цепи, причем каждая ЛЦ представляет собой аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 4, и каждая ТЦ представляет собой аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 5;
4) антитело против ИЛ-17 в концентрации, находящейся в диапазоне от приблизительно 80 до приблизительно 150 мг/мл;
5) антитело против ИЛ-17 в концентрации приблизительно 80 мг/мл;
6) полисорбат 80 в концентрации, находящейся в диапазоне от приблизительно 0,02 до приблизительно 0,03% (мас./об.);
7) полисорбат 80 в концентрации приблизительно 0,03% (мас./об.).
Определенные фармацевтические составы в форме растворов являются предпочтительными. Перечисленные ниже выбранные варианты описывают предпочтительные классы составов:
1) антитело против ИЛ-17 включает антитело с LCVR и HCVR, причем указанная LCVR представляет собой аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 2, и указанная HCVR представляет собой аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 3; включает антитело с легкой цепью и тяжелой цепью, причем указанная ЛЦ представляет собой аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 4, и указанная ТЦ представляет собой аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 5; или включает антитело, содержащее две легкие цепи и две тяжелые цепи, причем каждая ЛЦ представляет собой аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 4, и каждая ТЦ представляет собой аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 5;
2) антитело против ИЛ-17 включает антитело с легкой цепью и тяжелой цепью, причем указанная ЛЦ представляет собой аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 4, и указанная ТЦ представляет собой аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 5;
3) антитело против ИЛ-17 включает антитело, содержащее две легкие цепи (и две тяжелые цепи, причем каждая ЛЦ представляет собой аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 4, и каждая ТЦ представляет собой аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 5;
4) антитело против ИЛ-17 в концентрации, находящейся в диапазоне от приблизительно 80 до приблизительно 150 мг/мл;
5) антитело против ИЛ-17 в концентрации приблизительно 80 мг/мл;
6) полисорбат 80 в концентрации, находящейся в диапазоне от приблизительно 0,02 до приблизительно 0,03% (мас./об.);
7) полисорбат 80 в концентрации приблизительно 0,03% (мас./об.).
Согласно одному варианту реализации в настоящем изобретении также предложен фармацевтический состав, который содержит антитело против ИЛ-17 в концентрации от приблизительно 80 до приблизительно 150 мг/мл. Согласно другому варианту реализации в настоящем изобретении предложен фар- 2 030742
мацевтический состав, который содержит антитело против ИЛ-17 в концентрации в диапазоне от 68 до 92 мг/мл. Согласно другому варианту реализации в настоящем изобретении предложен фармацевтический состав, который содержит антитело против ИЛ-17 в концентрации приблизительно 80 мг/мл. Согласно другому варианту реализации в настоящем изобретении предложен фармацевтический состав, который содержит антитело против ИЛ-17 в концентрации приблизительно 120 мг/мл. Согласно другому варианту реализации в настоящем изобретении предложен фармацевтический состав, который содержит антитело против ИЛ-17 в концентрации приблизительно 150 мг/мл.
Согласно одному варианту реализации в настоящем изобретении также предложен фармацевтический состав, забуференный цитратным буфером в диапазоне концентрации от приблизительно 15 до приблизительно 25 мМ. Согласно другому варианту реализации в настоящем изобретении предложен фармацевтический состав, забуференный цитратным буфером в диапазоне концентрации от 15 до 25 мМ. Согласно другому варианту реализации в настоящем изобретении предложен фармацевтический состав, забуференный цитратным буфером в концентрации приблизительно 15 мМ, приблизительно 20 мМ, приблизительно 25 мМ или приблизительно 30 мМ. Согласно следующему варианту реализации в настоящем изобретении предложен фармацевтический состав, забуференный цитратным буфером в концентрации приблизительно 20 мМ.
Согласно одному варианту реализации в настоящем изобретении также предложен фармацевтический состав, который содержит NaCl в концентрации от приблизительно 200 до приблизительно 300 мМ. Согласно другому варианту реализации в настоящем изобретении предложен фармацевтический состав, который содержит NaCl в концентрации от 175 до 225 мМ. Согласно другому варианту реализации в настоящем изобретении предложен фармацевтический состав, который содержит NaCl в концентрации приблизительно 200 мМ, приблизительно 250 мМ или приблизительно 300 мМ. Согласно следующему варианту реализации в настоящем изобретении предложен фармацевтический состав, который содержит NaCl в концентрации приблизительно 200 мМ.
Согласно одному варианту реализации в настоящем изобретении также предложен фармацевтический состав, который содержит полисорбат 80 или полисорбат 20 в концентрации от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,04%. Согласно другому варианту реализации в настоящем изобретении предложен фармацевтический состав, который содержит полисорбат 80 или полисорбат 20 в концентрации от 0,02 до 0,04%. Согласно другому варианту реализации в настоящем изобретении предложен фармацевтический состав, который содержит полисорбат 80 или полисорбат 20 в концентрации приблизительно 0,01%, приблизительно 0,02%, приблизительно 0,03% или приблизительно 0,04%. Согласно следующему варианту реализации в настоящем изобретении предложен фармацевтический состав, который содержит полисорбат 80 или полисорбат 20 в концентрации приблизительно 0,03%.
Согласно одному варианту реализации в настоящем изобретении также предложен фармацевтический состав, который характеризуется значением рН в диапазоне от приблизительно 5,4 до приблизительно 6,0. Согласно другому варианту реализации в настоящем изобретении предложен фармацевтический состав, который характеризуется значением рН в диапазоне от 5,4 до 6,0. Согласно другому варианту реализации в настоящем изобретении предложен фармацевтический состав, который характеризуется значением рН приблизительно 5,4, приблизительно 5,7 или приблизительно 6,0. Согласно следующему варианту реализации в настоящем изобретении предложен фармацевтический состав, который характеризуется значением рН приблизительно 5,7.
Фармацевтические составы согласно настоящему изобретению содержат цитратный буфер. Цитратный буфер может быть приготовлен из лимонной кислоты, тринатрий цитрата дигидрата и моногидрата лимонной кислоты; или моногидрата лимонной кислоты, натрия фосфата двузамещенного и лимонной кислоты. Также можно приготовить цитратный буфер, который содержит натрия цитрат однозамещенный, тринатриевую соль лимонной кислоты или гидрат натрия цитрата трехосновного. Предпочтительно цитратный буфер готовят из натрия цитрата дигидрата и лимонной кислоты.
Антитело mAb 126 представляет собой антитело против ИЛ-17, которое состоит из двух легких цепей и двух тяжелых цепей, причем каждая ЛЦ представляет собой аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 4, и каждая ТЦ представляет собой аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 5, причем ТЦ являются перекрестно сшитыми дисульфидными связями.
Общая структура "антитела" очень хорошо известна в данной области техники. В случае антитела типа IgG существует четыре аминокислотные цепи (две "тяжелые" цепи и две "легкие" цепи), которые являются перекрестно сшитыми посредством внутри- и межцепочечных дисульфидных связей. При экспрессии в определенных биологических системах антитела, содержащие немодифицированные последовательности Fc-фрагмента человека, являются гликозилированными в Fc-области. Антитела также могут быть гликозилированы в других положениях. Специалисту в данной области техники будет понятно, что антитела для применения в составе согласно настоящему изобретению могут включать такое гликозилирование. Субъединичные структуры и трехмерные конформации антител хорошо известны в данной области техники. Каждая тяжелая цепь содержит N-концевую вариабельную область тяжелой цепи ("HCVR") и константную область тяжелой цепи ("HCCR"). Константная область тяжелой цепи содержит три домена (CH1, CH2 и CH3) в случае IgG, IgD и IgA и четыре домена (CH1, CH2, CH3 и СН4) в случае
- 3 030742
IgM и IgE. Каждая легкая цепь содержит вариабельную область легкой цепи ("LCVR") и константную область легкой цепи ("LCCR"). Вариабельные области каждой пары легкой/тяжелой цепей образуют связывающий центр антитела.
Антитело против ИЛ-17 для применения в составах согласно настоящему изобретению может быть получено с использованием методик, хорошо известных в данной области техники, например рекомбинантных технологий, технологий фагового дисплея, технологий синтеза или комбинации таких технологий или других технологий, хорошо известных в данной области техники. Способы для получения и очистки антител и их антигенсвязывающих фрагментов хорошо известны в данной области техники и могут быть найдены, например, в публикации Harlow and Lane (1988), Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, главы 5-8 и 15, ISBN 0-87969-314-2.
Антитело против ИЛ-17 для применения в составах согласно настоящему изобретению представляет собой генно-инженерное антитело, которое было разработано таким образом, что оно содержит остовы, шарнирные области и константные области, происходящие от человека, которые являются идентичными или по существу идентичными (по существу, человеческими) остовам и константным областям, происходящим от геномных последовательностей человека. Полностью человеческие остовы, шарнирные области и константные области представляют собой последовательности зародышевой линии человека, а также последовательности с существующими в природе соматическими мутациями и/или последовательности с генно-инженерными мутациями. Антитело для применения в составе согласно настоящему изобретению может содержать остов, шарнирные или константные области, происходящие от полностью человеческих остова, шарнирной или константной области, содержащих одну или более аминокислотных замен, делеций или вставок. К тому же, антитело для применения в составе согласно настоящему изобретению является, по существу, неиммуногенным у людей.
Стабильность антитела в растворе зависит от химической стабильности и физической стабильности антитела в составе, в котором растворено указанное антитело. Примерами проблем химической стабильности антитела, которые могут возникать в указанном составе, являются окисление, деамидирование и гидролиз. Примерами проблем физической стабильности антитела, которые могут возникать в указанном составе, являются агрегация и гелеобразование. Другой проблемой физической стабильности антител, находящихся в составе в форме раствора, может являться фазовое разделение типа жидкость-жидкость (ФРЖЖ); ФРЖЖ в общем виде заключается в том, что раствор антитела первоначально представляет собой опалесцирующий раствор, а затем разделяется на легкую и тяжелую фазы. Точка помутнения представляет собой температуру, при которой ФРЖЖ впервые наблюдается для данных условий; точка помутнения соответствует значению температуры, при которой растворы становятся бело-мутными в результате образования микрофаз, которые в конечном итоге разделяются на тяжелую и легкую фазы, что традиционно сопровождает фазовое разделение.
Фармацевтический состав представляет собой стабильный состав, причем степень деградации, модификации, агрегации, потери биологической активности и т. п. белков/антител, находящихся в данном составе, надлежащим образом контролируется и не увеличивается неприемлемым образом с течением времени. Стабильность может быть определена способами, хорошо известными в данной области техники, включая измерение светорассеивания образца, кажущегося затухания света (поглощения, или оптической плотности), размера (например, методом эксклюзионной хроматографии (ЭХ)), биологической активности in vitro или in vivo и/или свойств, которые измеряют методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). Другие способы оценки стабильности хорошо известны в данной области техники и могут также использоваться согласно настоящему изобретению. Процентное содержание мономера в фармацевтическом составе антитела против ИЛ-17 по результатам анализа методом ЭХ должно составлять более 90% после хранения при температуре 5°C в течение 3, 6, 9, 12, 18 месяцев или предпочтительно 2 лет. Суммарное процентное содержание кислотных вариантов в фармацевтическом составе антитела против ИЛ-17 по результатам анализа методом катионообменной хроматографии (КОХ) не должно превышать 30% после хранения при температуре 5°C в течение 3, 6, 9, 12, 18 месяцев или предпочтительно 2 лет. По результатам анализа чистоты методом капиллярного электрофореза с додецилсульфатом натрия (КЭ-СДС) в редуцирующих условиях чистота фармацевтического состава антитела против ИЛ-17 должна составлять более 85% после хранения при температуре 5°C в течение 3, 6, 9, 12, 18 месяцев или предпочтительно 2 лет. Предпочтительно фармацевтический состав антитела против ИЛ-17 соответствует одному из вышеперечисленных стандартов стабильности при температуре 5°C для раствора, хранившегося в течение 2 лет. Более предпочтительно фармацевтический состав антитела против ИЛ-17 соответствует всем вышеперечисленным стандартам стабильности при температуре 5°C для раствора, хранившегося в течение 2 лет.
Фармацевтические составы согласно настоящему изобретению могут быть представлены в жидкой дозированной форме раствора, эмульсии или суспензии. Предпочтительно фармацевтические составы согласно настоящему изобретению находятся в жидкой дозированной форме раствора.
Введение фармацевтических составов согласно настоящему изобретению может осуществляться посредством парентерального введения. Под парентеральным введением в медицинской литературе обычно понимается инъекция дозированной формы в организм с помощью стерильного шприца или ка- 4 030742
кого-либо другого механического устройства, такого как насос для инфузий. Парентеральные пути могут включать внутривенный, внутримышечный, подкожный и внутрибрюшинный пути введения. Подкожное введение представляет собой предпочтительный путь введения.
Фармацевтические составы согласно настоящему изобретению можно применять для лечения субъектов, страдающих от РА, Пс, АС, ПА или ММ. Эффективное количество состава антител против ИЛ-17 согласно настоящему изобретению представляет собой количество, которое при введении субъекту с увеличенным содержанием ИЛ-17 доставляет такое количество антитела против ИЛ-17, которое приводит к желаемому терапевтическому и/или профилактическому действию, не вызывая неприемлемых побочных действий.
Пример 1. Разработка состава mAb 126.
Таблица 1
Состав лекарственного препарата mAb 126
Компонент Концентрация (мг/мл)
mAb 126 80
Натрия цитрата дигидрат 5,106
Лимонная кислота безводная 0,507
Натрия хлорид 11,69
Полисорбат 80 0,30
Вода для инъекций до 1 мл
Кислота хлористоводородная доведение pH
Натрия гидроксид доведение pH
Таблица 2
Композиция буферных вспомогательных веществ
Компонент мг/мл
Натрия цитрата дигидрат 5,106
Лимонная кислота безводная 0,507
Натрия хлорид 11,69
Полисорбат 80 0,414
Процесс получения фармацевтического состава в форме раствора антитела против ИЛ-17 для mAb 126 (табл. 1) состоит из первоначального смешивания композиции буферных вспомогательных веществ (табл. 2) и последующего составления композиции конечного состава лекарственного препарата.
Композицию буферных вспомогательных веществ (таблица 2) готовили, фильтровали и хранили для составления композиции состава лекарственного средства. Соответствующее количество воды при температуре 20±5°C взвешивали во взвешенную пустую емкость подходящего размера. Добавляли соответствующее количество натрия цитрата и перемешивали; затем добавляли соответствующее количество лимонной кислоты и перемешивали. Затем добавляли соответствующее количество натрия хлорида и перемешивали. Полисорбат 80 аккуратно взвешивали в стеклянной емкости; в указанную стеклянную емкость добавляли соответствующее количество воды при температуре 20±5°C до достижения концентрации согласно табл. 2, раствор перемешивали. Весь объем раствора полисорбата 80 добавляли к раствору других вспомогательных веществ. Емкость, в которой находился раствор полисорбата 80, промывали водой, чтобы убедиться, что был перенесен весь объем раствора. После добавления раствора полисорбата 80 раствор вспомогательных веществ перемешивали. По окончании растворения и перемешивания контролировали значение рН раствора, которое должно находиться в диапазоне 5,7±0,2; при необходимости, доводили значение рН раствором HCl или NaOH. Композицию буферных вспомогательных веществ пропускали через фильтр (из поливинилиденфторида [PVDF]) для предварительной фильтрации.
К композиции буферных вспомогательных веществ добавляли дополнительное количество полисорбата 80, чтобы обеспечить меньшую концентрацию полисорбата 80 (0,2 мг/мл) в активном фармацевтическом ингредиенте (АФИ) по сравнению с конечным составом лекарственного средства. Поскольку концентрация mAb 126 в АФИ варьирует, количество буфера, необходимого для разведения АФИ, также изменялось. Данное колебание требует, чтобы концентрация полисорбата 80 доводилась до необходимого значения в составе композиции буферных вспомогательных веществ для каждой серии.
При хранении емкости с АФИ mAb 126 (mAb 126 экспрессировали в клетках, очищали и концентрировали; полученный в результате АФИ затем замораживали с концентрацией mAb 126 от приблизительно 150 до приблизительно 160 мг/мл в растворе, содержащем 20 мМ цитратный буфер, 200 мМ NaCl, 0,02% полисорбат 80 и характеризующимся значением рН приблизительно 5,7) доводили до температуры 20±5°C. Раствор АФИ затем смешивали с соответствующим количеством раствора буферных вспомогательных веществ до достижения 80% от теоретического объема серии. Контролировали значение рН раствора, которое должно находиться в диапазоне 5,7±0,2. После доведения рН раствор перемешивали и отбирали образец на внутрипроизводственный УФ-анализ для определения концентрации mAb 126. Добавляли соответствующее количество раствора буферных вспомогательных веществ до достижения конечного заданного объема серии. После смешивания контролировали значение рН раствора, которое должно находиться в диапазоне 5,7±0,2, и контролировали осмоляльность раствора, которая должна на- 5 030742
ходиться в диапазоне 360-480 мОсм/кг. Раствор лекарственного средства, содержащего mAb 126, пропускали через PVDF-фильтр для предварительной фильтрации и хранили при температуре 5°C.
Пример 2. Фазовое разделение.
Установлено, что mAb 126 имеет склонность к разделению фаз в растворе при температуре ниже 0°C. Проблему фазового разделения типа жидкость-жидкость (ФРЖЖ) необходимо решать, поскольку хранение лекарственного препарата mAb 126 планируется проводить при температуре 5°C. Хранение лекарственного препарата при температуре 5°C требует обеспечения стабильности при периодических сдвигах температуры в холодильнике ниже 0°C. Было показано, что увеличение концентрации NaCl вызывает уменьшение температуры, при которой в составах mAb 126 происходит ФРЖЖ. Также было показано, что увеличение концентрации цитрата также вызывает уменьшение температуры, при которой в составах mAb 126 происходит ФРЖЖ.
Случаи ФРЖЖ исследовали в помощью методики, разработанной специально для температурного диапазона, наблюдаемого для mAb 126 (фазовое разделение происходит при температуре от -12 до 0°C). Образцы mAb 126 объемом 2 мл в концентрации от 10 до 200 мг/мл помещали в аппарат для лиофилизации LyoStar II (FTS Systems) с запрограммированным циклом, описание которого приведено в табл. 3. Давление во время экспериментов поддерживали на уровне атмосферного. Образцы, находящиеся в различных условиях, исследовали по меньшей мере три раза; стандартное отклонение для образцов, которые анализировали в трех повторах, составляло приблизительно 0,5°C. Образцы изучали визуально во время цикла лиофилизации для выявления признаков фазового разделения, включая точку помутнения (бело-мутный внешний вид) и образование плотного, богатого белком слоя на дне виалы. В ходе замораживания образцы характеризуются увеличением опалесценции, однако данное явление легко отличить от точки помутнения. При достижении точки помутнения образец менее чем за секунду становится беломутным раствором по сравнению с постепенным увеличением опалесценции, при котором объект, находящийся возле виалы, является все еще видимым сквозь раствор образца.
Таблица 3
Цикл лиофилизации для исследования фазового разделения типа жидкость-жидкость
Этап 1 2 3
Скорость охлаждения (°С/мин.) 5 1 5
Заданная температура(°С) 5 -30 20
Время выдержки (мин.) 10 20 >20
Было показано, что, как видно из табл. 4, увеличение концентрации NaCl вызывает уменьшение температуры точки помутнения. К факторам, которые ограничивают увеличение концентрации NaCl в фармацевтическом составе антитела против ИЛ-17, относятся повышенное осмотическое давление, а также другие эффекты, не связанные с фазовым разделением; применение 200 мМ NaCl позволяет избежать данных проблем и одновременно позволяет уменьшить температуру точки помутнения. Также было показано, что ФРЖЖ в mAb 126 является бимодальным при всех концентрациях NaCl, за исключением 300 мМ NaCl; ФРЖЖ является наиболее интенсивным при концентрации mAb 126 100 мг/мл, и эффекты фазового разделения становятся менее выраженными по мере того как концентрация становится выше или ниже, чем 100 мг/мл.
Таблица 4
Фазовое разделение типа жидкость-жидкость: влияние концентрации NaCl и mAb 126 на температуру (°C) точки помутнения
Концентрация mAb 126 (мг/мл) 10 50 100 150 200
50 MMNaCl -4,1 2,1 5
100 мМ NaCl -1,2 2,7 1,1
150мМ NaCl -7,5 -4 -5,7 -10,4
200 мМ NaCl -8,5 -7 -10,2 -10,8
250 мМ NaCl -6,8 -11,3
300 MMNaCl -12,5 -9,9 -12,4 -8,8
Также определяли влияние значения рН на точку помутнения раствора mAb 126. Было обнаружено, что точка помутнения является минимальной при двух значениях рН: 4 и 6. При выборе состава для mAb 126 рН 6 следует рассматривать как более оптимальный, чем рН 4, поскольку химическая нестабильность mAb 126 при рН 4 препятствует использованию значения рН 4 с низкой точкой помутнения. Принимая во внимание гелеобразование при рН 6,3-6,4, показанное для фармацевтических составов mAb 126 в примере 3, рН 5,7±0,3 является более предпочтительным, чем рН 6±0,3, для обеспечения диапазона рН, который остается стабильным в течение срока годности фармацевтического состава.
Было исследовано влияние различных часто используемых буферов на фазовое разделение типа жидкость-жидкость, для того чтобы установить, какая именно буферная система будет оптимальной для
- 6 030742
mAb 126 (табл. 5); было обнаружено, что цитратный буфер наиболее эффективно вызывает уменьшение температуры, при которой происходит ФРЖЖ. Данные исследования проводили с применением 150 мМ NaCl. Ацетатный буфер является сравнимым с цитратным буфером при рН 5 в отношении влияния на точку помутнения; однако химическая нестабильность при рН 5 делает данные условия рН менее благоприятными.
Было показано, что концентрация цитрата положительно воздействует на ФРЖЖ (табл. 6). Хотя цитрат вызывает уменьшение точки помутнения до концентрации включительно 50 мМ, было сообщено, что инъекция цитратного буфера является более болезненной. В силу этого применение концентраций цитрата выше 30 мМ, вероятно, является неприемлемым с точки зрения заботы о пациенте.
Таблица 5
Влияние буфера на температуру помутнения при концентрации mAb 126 150 мг/мл
Буфер мМ pH Точка помутнения (°C)
Ацетатный 10 5 -4,1
Цитратный 10 5 -4,4
Г истидиновый 10 6 -2,2
Цитратный 10 6 -8,1
Таблица 6
Фазовое разделение типа жидкость-жидкость: влияние концентрации цитрата при применении mAb 126 в концентрации 150 мг/мл
Концентрация цитрата Точка помутнения (°C)
5 мМ -6,3
10 мМ -8,2
20 мМ -10,2
30 мМ -13,6
40 мМ -14,6
Пример 3. Образование геля.
Биологические лекарственные средства хранят при температуре 5±3°C для минимизации химической и физической деградации в течение срока годности препарата. Такие события, как термодинамическое изменение твердой фазы или гелеобразование, обычно нежелательны, даже если они являются обратимыми, поскольку они могут отрицательно воздействовать на стабильность и препятствовать необходимому визуальному контролю образцов перед применением.
Изменение твердой фазы наблюдалось в образцах с высокими концентрациями mAb 126 при условиях рН <5 и >7 при температуре 5°C. Было показано, что данное термодинамическое событие является обратимым с помощью приведения виал к комнатной температуре. Соответственно, образцы исследовали при различных условиях рН и наблюдали их термодинамические изменения с целью более точного обнаружения границы раздела фаз. Данные исследования проводили, диализуя образцы в цитратном буфере с рН 7 при температуре 5°C, чтобы вызвать изменение фаз. Полученный твердый осадок затем диализовали при этой же температуре в буфер с интересующими условиями, чтобы установить, будут ли образцы возвращаться в состояние раствора. Метод изучения равновесия является предпочтительным для долговременного хранения образцов с периодическим контролем, поскольку, хотя конкретный состав может являться термодинамически нестабильным, кинетика изменения твердой фазы может в некоторых случаях требовать месяцев для возникновения таких изменений.
Исследования проводили с образцами mAb 126 в концентрации 100 или 150 мг/мл в растворе, содержащем 200 мМ NaCl и 10 мМ цитратный буфер с шагом увеличения рН 0,1, чтобы установить, где находятся границы образования твердой фазы. Переход между фазами при температуре 5°C был зафиксирован между рН 6,3 и 6,4. Из-за установленной границы разделения фаз заданное значение рН для состава mAb 126 было понижено с 6 до 5,7 для обеспечения интервала рН для стабильного хранения.
Два эксперимента с образцами mAb 126 в концентрации 80 мг/мл были проведены при температуре 5°C в растворе, содержащем 20 мМ цитратный буфер, 200 мМ NaCl и 0,03% полисорбат 80; при значении рН 6,1 или ниже гелеобразование не наблюдалось, тогда как при значении рН выше 6,1 гелеобразование наблюдалось. Данные эксперименты свидетельствуют, что состав с концентрацией mAb 126 80 мг/мл обладает интервалом шириной ±0,3 единиц рН от значения рН 5,7, что позволяет избегать гелеобразования.
Пример 4. Химическая нестабильность.
Для достижения стабильности фармацевтического состава необходимо бороться как с физическими, так и с химическими источниками нестабильности в составе. Химическая нестабильность может приводить к деградации антитела.
- 7 030742
С целью оценки влияния рН на химическую стабильность mAb 126 в концентрациях 100 и 150 мг/мл анализировали увеличение суммарного процентного содержания кислотных вариантов в образцах mAb 126 методом хроматографии. Исследовали диапазон значений рН от 4 до 7 с шагом увеличения рН на половину единицы. Буфер для исследования включал 10 мМ цитратный буфер, 150 мМ NaCl и 0,02% полисорбат 80. Растворы объемом 2 мл хранили в стеклянных виалах вместимостью 3 мл с резиновыми пробками. Образцы в данных условиях рН хранили при температуре 5, 25 и 40°C с целью более точного моделирования влияния температуры на различные формы деградации. Образцы анализировали с использованием катионообменной ВЭЖХ (КОХ) с применением УФ-детектора и колонки Dionex ProPac WCX-10 (4x250 мм). В качестве подвижной фазы А использовали 10 мМ бис-трис-пропан, рН 6, в качестве подвижной фазы В использовали 10 мМ бис-трис-пропан, 50 мМ NaCl, рН 9,6.
Согласно результатам анализа методом КОХ увеличение суммарного процентного содержания кислотных вариантов (% КВ) представляет собой наиболее достоверный маркер деградации mAb 126. Методом КОХ было установлено, что виалы с mAb 126, которые хранили при температуре 25°C, были наиболее стабильными в диапазоне рН 5-6 и менее стабильными при более кислых условиях рН. При хранении образцов при температуре 40°C было установлено, что образцы с рН 5 и 5,5 были наиболее стабильными; образцы с рН 6 представляются лишь незначительно более стабильным, чем образцы, находящиеся в условиях более высокого значения рН. Данные результаты демонстрируют, что значение рН фармацевтического состава в форме раствора для mAb 126 должно находиться между 5 и 6.
Пример 5. Исследование схемы эксперимента.
В исследовании схемы эксперимента (СЭ) применяли мультивариантный подход для изучения физической и химической стабильности составов mAb 126 в форме раствора. Составы mAb 126 в форме раствора готовили согласно табл. 7. Изучали по пять значений каждой переменной с целью измерения любой криволинейности, которая может существовать в параметрах отклика на выходе или во взаимодействиях между входными переменными. Условия центральной точки эксперимента представляли собой раствор, содержащий 20 мМ цитрат, 200 мМ NaCl, pH 5,7, 0,02% полисорбат 80. Три центральные точки были распределены по схеме. Независимое приготовление трех центральных точек обеспечивает оценку достоверности аналитических данных без необходимости того, чтобы растворы, соответствующие всем различным условиям, были приготовлены и проанализированы в двух или трех повторах. Образцы хранили при четырех температурных условиях (5, 25, 30 и 40°C). Данный диапазон температур позволяет оценивать энергии активации для полученных результатов. Помимо этого, более высокие температуры хранения позволяют предсказывать оптимальные условия состава на более ранних стадиях.
Для мониторинга химической и физической стабильности были выбраны несколько аналитических методик, включая эксклюзионную хроматографию (ЭХ), катионообменную хроматографию (КОХ), анализ механических включений методом затенения, анализ механических включений методом визуализации микроциркуляции на основе оцифрованных изображений (MFI, Protein Simple/Brightwell Model DPA 4200, диапазон частиц 2-100 мкм), оценку внешнего вида, анализ на приборе Bioanalyzer Lab-on-a-Chip (LoC) в редуцирующих и нередуцирующих условиях, измерение рН, вязкости и УФ-поглощения (для определения содержания белка).
Используя данные, полученные при всех температурных режимах во время начального периода исследования продолжительностью три месяца, рассчитывали энергии активации (Еа) с применением модели кинетики Аррениуса (нулевой или первой степени). Энергии для всех анализов определяли с использованием нелинейной регрессии. Модель затем применяли для экстраполяции тенденции изменения стабильности на срок 24 месяца при соответствующей температуре коммерческого хранения (5°C). Моделирование Аррениуса нулевого порядка применяли для анализов методом ЭХ (содержание мономера, полимера, родственных соединений/примесей), КОХ (содержание кислотных вариантов), анализа LoC в редуцирующих и нередуцирующих условиях и содержания белка методом УФ. Для определения тенденции изменения содержания щелочных вариантов методом КОХ наилучшим образом подходит модель первого порядка.
- 8 030742
Таблица 7
Схема эксперимента
Анализ РН [Полисорбат 801 [NaCl] [mAb 126] [Буфер] Тип буфера
1 5,7 0,02 200 120 20 Цитратный
2 6 0,01 150 105 25 Цитратный
3 6 0,03 150 105 15 Цитратный
4 5,7 0 200 120 20 Цитратный
5 5,4 0,03 150 135 15 Цитратный
6 6 0,01 250 105 15 Цитратный
7 5,7 0,02 200 90 20 Цитратный
8 5,7 0,02 100 120 20 Цитратный
9 6,3 0,02 200 120 20 Цитратный
10 5,1 0,02 200 120 20 Цитратный
11 6 0,03 250 105 25 Цитратный
12 5,4 0,01 150 105 15 Цитратный
13 5,4 0,03 250 135 25 Цитратный
14 6 0,03 150 135 25 Цитратный
15 5,7 0,02 200 120 20 Цитратный
16 5,7 0,02 200 120 10 Цитратный
17 5,4 0,01 250 135 15 Цитратный
18 5,4 0,01 150 135 25 Цитратный
19 6 0,03 250 135 15 Цитратный
20 5,7 0,04 200 120 20 Цитратный
21 5,4 0,03 250 105 15 Цитратный
22 6 0,01 150 135 15 Цитратный
23 5,4 0,03 150 105 25 Цитратный
24 5,7 0,02 300 120 20 Цитратный
25 5,7 0,02 200 150 20 Цитратный
26 6 0,01 250 135 25 Цитратный
27 5,4 0,01 250 105 25 Цитратный
28 5,7 0,02 200 120 30 Цитратный
29 5,7 0,02 200 120 20 Цитратный
Эксклюзионная хроматография.
Исходя из результатов анализа методом эксклюзионной хроматографии двумя переменными, оказывающими наиболее существенное влияние на процентное содержание мономера, являются значение рН и концентрация mAb 126. Влияние концентрации mAb 126 является линейным; увеличение концентрации белка приводит к уменьшению чистоты мономера.
Была продемонстрирована криволинейность влияния выходных переменных (рН, концентрация NaCl и концентрация буфера) на процентное содержание мономера. В отношении концентрации NaCl и цитрата значения, находящиеся возле центральной точки, являются наиболее стабильными. Условия с более низким значением рН являются незначительно более стабильными, чем центральная точка, но другие пути деградации приводят к тому, что уменьшение заданного значения рН является менее предпочтительным.
При условиях рН ниже 5,7 возникают взаимодействия между влиянием значения рН и концентрации белка, при которых наблюдается уменьшение влияния концентрации белка. Прогнозируемая чистота мономера через два года в условиях центральной точки исследования составляет несколько менее 96,7%. Концентрация полисорбата 80 оказывает незначительное влияние на стабильность в диапазоне 0,02-0,04%.
Катионообменная хроматография.
Анализ методом катионообменной хроматографии был направлен на изучение увеличения содержания кислотной фракции с течением времени. Статистическое моделирование изменения процентного содержания кислотных вариантов, определяемого методом КОХ (Еа составляет 23,7 ккал/г-моль), демонстрирует, что ожидается незначительная химическая модификация образцов после 24 месяцев хранения при температуре 5°C. Образование кислотных вариантов минимизировано возле центральной точки значения рН, но увеличивается при более высоких концентрациях цитрата. Тенденции влияния концентрации mAb 126 и полисорбата 80 свидетельствуют, что центральная точка является близкой к наименее оптимальному положению; однако исходя из величины масштаба оси у различия в стабильности центральной точки по сравнению с другими условиями являются, по существу, пренебрежимо малыми.
Анализ на приборе Bioanalyzer LoC в редуцирующих условиях.
Процент чистоты образца, установленный методом LoC в редуцирующих условиях, представляет собой комбинацию относительного процентного содержания тяжелых и легких цепей. Двумя выходными
- 9 030742
переменными, оказывающими наибольшее влияние на прогноз стабильности в течение 24 месяцев, являются значение рН и концентрация NaCl. Процент чистоты является максимальным возле центральной точки 200 мМ NaCl. Процент чистоты увеличивается с увеличением рН. Даже в экстремальных условиях состава, изученных в исследованиях схемы эксперимента, молекула все еще характеризуется чистотой >98%, что свидетельствует о том, что антитело является стабильным по результатам анализа методом LoC в редуцирующих условиях в интервале значений мультивариантного анализа. Еа составляет 21,8 ккал/г-моль.
Объединенное прогнозирование.
Все условия проектного поля, исследованные в ходе данного эксперимента, характеризовались прогнозируемым сроком годности составов в течение 2 лет, в ходе которого была предсказана степень деградации <5%. Однако другие физические факторы делают нежелательными применение условий рН выше рН 6,3; вследствие этого заданные условия для состава не должны находиться возле данной границы значения рН. Кроме того, важно выбрать заданное значение, которое находится в оптимальном глобальном максимуме для исследованных входных переменных. На основании производственных соображений, которые свидетельствуют, что >0,01% полисорбата 80 необходимо для закачивания состава, заданное содержание полисорбата 80 должно составлять 0,03%. На основании результатов данного исследования оптимальные условия состава являются следующими: 20 мМ цитрат, 200 мМ NaCl, рН 5,7 с 0,03% полисорбата 80.
Пример 6. Стабильность mAb 126 в концентрации 80 мг/мл.
Стабильность образца mAb 126 в концентрации 80 мг/мл в растворе, содержащем 20 мМ цитрат, 200 мМ NaCl, рН 5,7 и 0,03% полисорбат 80, исследовали в течение 24 месяцев. Для исследования хранения при температуре 5°C стабильность фармацевтического состава антитела против ИЛ-17 оценивали в точках 0, 1, 3, 6, 9, 12, 18 и 24 месяца. 5°C представляет собой ожидаемую температуру хранения для фармацевтического состава антитела против ИЛ-17. Исследование ускоренной стабильности при температуре 25°C проводили во временных точках 1, 3 и 6 месяцев.
Несколько аналитических методик были выбраны для мониторинга химической и физической стабильности, включая эксклюзионную хроматографию, катионообменную хроматографию, анализ внешнего вида, рН и УФ-поглощения. Анализ методом КЭ-СДС проводили с применением набора Beckman Coulter IgG Purity/Heterogeneity kit с прибором для проведения капиллярного электрофореза (КЭ) Beckman Coulter ProteomeLab PA800 Enhanced или Plus. Для проведения анализа методом КЭ-СДС в редуцирующих условиях образцы анализировали в капилляре из плавленого кварца без покрытия в денатурирующих редуцирующих условиях с помощью молекулярной фильтрации через замещаемую гелевую полимерную матрицу после каждого введения образца. Для проведения анализа методом КЭ-СДС в нередуцирующих условиях образцы разводили до концентрации приблизительно 5 мг/мл водой и последовательно разводили в растворителе для образцов (20 мМ иодацетамид в 100 мМ Трис, 1% ДСН, рН 9,0) до концентрации приблизительно 1 мг/мл. После этого образцы анализировали в капилляре из плавленого кварца без покрытия в денатурирующих нередуцирующих условиях с помощью молекулярной фильтрации через замещаемую гелевую полимерную матрицу при постоянном напряжении. Для обоих методов УФ-детектирование осуществляли при 214 нм. Полученные результаты представлены в табл. 8.
- 10 030742
Данные по стабильности для mAb 126 в концентрации 80 мг/мл
Таблица 8
Аналитическое свойство Условия хранения Месяц
0 1 3 6 9
Активность (биологический анализ), % 5 °C 87 -- -- -- 108
25 °С/оти. влажность 60% 106 - - 109 - -
Количественное определение (УФ), мг/мл 5 °C 75,4 -- 76,2 75,5 75,4
25 °С/оти. влажность 60% 75,3 76,0 76,5 - -
Чистота мономера (ЭХ), % 5 °C 98,3 -- 98,1 98,3 97,9
25 °С/оти. влажность 60% 98,3 97,6 97,6 - -
Родственные соединения/примеси: Сумма (ЭХ), % 5 °C 1,7 -- 1,9 1,7 2,1
25 °С/оти. влажность 60% 1,7 2,4 2,4 - -
Чистота mAb 126 (капиллярный электрофорез с ДСН, редуцирующие условия), % 5 °C 97,8 -- 97,4 97,3 97,2
25 °С/оти. влажность 60% 97,4 96,9 96,3
Гетерогенность заряда (КОХ) [основной пик], % 5 °C 53,9 -- 53,0 54,1 55,1
25 °С/оти. влажность 60% 56,7 59,7 60,0 - -
Гетерогенность заряда (КОХ) [кислотные варианты], % 5 °C 13,4 -- 15,4 15,3 16
25 °С/оти. влажность 60% 15,8 21,4 27,4 - -
Гетерогенность заряда (КОХ) [щелочные варианты], % 5 °C 32,8 -- 31,6 30,7 28,9
25 °С/оти. влажность 60% 27,5 18,8 13,0 - -
рн 5 °C 5,7 - 5,7 5,7 5,7
25 °С/оти. влажность 60% 5,7 5,7 5,7 - -
Внешний вид 5 °C Не определяли Соотв.1 -- -- Соотв.
25 °С/оти. влажность 60% Не определяли - - - - - -
Механические включения (размером 10 микрометров или более), частиц на емкость 5 °C 289 -- 131 184 63
25 °С/оти. влажность 60% 194 177 369
Механические включения (размером 25 микрометров или более), частиц на емкость 5 °C 9 -- 8 31 3
25 °С/оти. влажность 60% 4 60 20
1 Исследование внешнего вида не проводили при входном контроле и во временной точке 1 месяц. Представленный результат был получен после хранения образца при температуре 5°C в течение приблизительно 2,5 месяцев.
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> ЭЛИ ЛИЛЛИ ЭНД КОМПАНИ
<120> СОСТАВ, СОДЕРЖАЩИЙ АНТИТЕЛО ПРОТИВ ИЛ-17
<130> X19157
<150> 61/607671
<151> 2012-03-07
<160> 5
<170> PatentIn версия 3.5
<210> 1
<211> 155
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
- 11 030742
<400> 1
Met Thr 1 Pro Gly Lys Thr Ser Leu Val Ser Leu Leu Leu Leu Leu Ser 5 10 15
Leu Glu Ala Ile Val Lys Ala Gly Ile Thr Ile Pro Arg Asn Pro Gly 20 25 30
Cys Pro Asn Ser Glu Asp Lys Asn Phe Pro Arg Thr Val Met Val Asn 35 40 45
Leu Asn 50 Ile His Asn Arg Asn Thr Asn Thr Asn Pro Lys Arg Ser Ser 55 60
Asp Tyr 65 Tyr Asn Arg Ser Thr Ser Pro Trp Asn Leu His Arg Asn Glu 70 75 80
Asp Pro Glu Arg Tyr Pro Ser Val Ile Trp Glu Ala Lys Cys Arg His 85 90 95
Leu Gly Cys Ile Asn Ala Asp Gly Asn Val Asp Tyr His Met Asn Ser 100 105 110
Val Pro Ile Gln Gln Glu Ile Leu Val Leu Arg Arg Glu Pro Pro His 115 120 125
Cys Pro 130 Thr Cys 145 <210> <211> <212> <213> <220> <223> <400> Asn Ser Phe Arg Leu Glu Lys Ile Leu Val Ser Val Gly Cys 135 140 Val Thr Pro Ile Val His His Val Ala 150 155 2 112 БЕЛОК Искусственная последовательность Синтетическая конструкция 2
Asp Ile 1 Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Arg Ser Leu Val His Ser 20 25 30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
- 12 030742
Pro Gln 50 Leu Leu Ile Tyr Lys 55 Val Ser Asn Arg Phe 60 Ile Gly Val Pro
Asp 65 Arg Phe Ser Gly Ser 70 Gly Ser Gly Thr Asp 75 Phe Thr Leu Lys Ile 80
Ser Arg Val Glu Ala 85 Glu Asp Val Gly Val 90 Tyr Tyr Cys Ser Gln 95 Ser
Thr His Leu Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 3
<211> 119
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая конструкция
<400> 3
Gln Val 1 Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr 20 25 30
His Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Val 50 Ile Asn Pro Met Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe 55 60
Lys Gly 65 Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Phe Thr Gly Thr Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 4
<211> 219
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
- 13 030742
<220>
<223> Синтетическая конструкция
<400> 4
Asp 1 Ile Val Met Thr 5 Gln Thr Pro Leu Ser 10 Leu Ser Val Thr Pro 15 Gly
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Arg Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ile Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Leu Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 5
- 14 030742
<211> 445
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая конструкция
<400> 5
Gln 1 Val Gln Leu Val 5 Gln Ser Gly
Ser Val Lys Val 20 Ser Cys Lys Ala
His Ile His 35 Trp Val Arg Gln Ala 40
Gly Val 50 Ile Asn Pro Met Tyr 55 Gly
Lys 65 Gly Arg Val Thr Ile 70 Thr Ala
Met Glu Leu Ser Ser 85 Leu Arg Ser
Ala Arg Tyr Asp 100 Tyr Phe Thr Gly
Thr Leu Val 115 Thr Val Ser Ser Ala 120
Pro Leu 130 Ala Pro Cys Ser Arg 135 Ser
Gly 145 Cys Leu Val Lys Asp 150 Tyr Phe
Asn Ser Gly Ala Leu 165 Thr Ser Gly
Gln Ser Ser Gly 180 Leu Tyr Ser Leu
Ser Ser Leu 195 Gly Thr Lys Thr Tyr 200
Ser Asn 210 Thr Lys Val Asp Lys 215 Arg
Ala Glu 10 Val Lys Lys Pro Gly 15 Ser
Ser 25 Gly Tyr Ser Phe Thr 30 Asp Tyr
Pro Gly Gln Gly Leu 45 Glu Trp Met
Thr Thr Asp Tyr 60 Asn Gln Arg Phe
Asp Glu Ser 75 Thr Ser Thr Ala Tyr 80
Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys
Thr 105 Gly Val Tyr Trp Gly 110 Gln Gly
Ser Thr Lys Gly Pro 125 Ser Val Phe
Thr Ser Glu Ser 140 Thr Ala Ala Leu
Pro Glu Pro 155 Val Thr Val Ser Trp 160
Val His 170 Thr Phe Pro Ala Val 175 Leu
Ser 185 Ser Val Val Thr Val 190 Pro Ser
Thr Cys Asn Val Asp 205 His Lys Pro
Val Glu Ser Lys 220 Tyr Gly Pro Pro
- 15 030742
Cys 225 Pro Pro Cys Pro Ala 230 Pro Glu Phe Leu Gly 235 Gly Pro Ser Val Phe 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
- 16 030742

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтический состав для лечения ревматоидного артрита, псориаза, анкилозирующего спондилоартрита, псориатического артрита или множественной миеломы, содержащий антитело против ИЛ-17 в концентрации, составляющей от 80 до 150 мг/мл, цитратный буфер в концентрации 20 мМ, натрия хлорид в концентрации 200 мМ, полисорбат 80 в концентрации, составляющей от 0,02 до 0,03% (мас./об.), и имеющий значение рН, составляющее 5,7, причем указанное антитело против ИЛ-17 включает легкую цепь и тяжелую цепь, причем указанная легкая цепь представляет собой аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 4, а указанная тяжелая цепь представляет собой аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 5.
  2. 2. Состав по п.1, отличающийся тем, что антитело против ИЛ-17 включает две легкие цепи и две тяжелые цепи, причем каждая легкая цепь представляет собой аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 4, и каждая тяжелая цепь представляет собой аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 5.
  3. 3. Состав по любому из пп.1, 2, отличающийся тем, что концентрация антитела против ИЛ-17 составляет 80 мг/мл.
  4. 4. Состав по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что концентрация полисорбата 80 составляет 0,03% (мас./об.).
  5. 5. Фармацевтический состав для лечения ревматоидного артрита, псориаза, анкилозирующего спондилоартрита, псориатического артрита или множественной миеломы, содержащий антитело против ИЛ-17 в концентрации 80 мг/мл, цитратный буфер в концентрации 20 мМ, натрия хлорид в концентрации 200 мМ, полисорбат 80 в концентрации 0,03% и имеющий значение рН, составляющее 5,7, причем антитело против ИЛ-17 включает две легкие цепи и две тяжелые цепи, причем каждая легкая цепь представляет собой аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 4, и каждая тяжелая цепь представляет собой аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 5.
  6. 6. Фармацевтический состав в форме раствора для лечения ревматоидного артрита, псориаза, анкилозирующего спондилоартрита, псориатического артрита или множественной миеломы, содержащий антитело против ИЛ-17 в концентрации 80 мг/мл, цитратный буфер в концентрации 20 мМ, натрия хлорид в концентрации 200 мМ, полисорбат 80 в концентрации 0,03% и имеющий значение рН, составляющее 5,7, причем антитело против ИЛ-17 включает две легкие цепи и две тяжелые цепи, причем каждая легкая цепь представляет собой аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 4, и каждая тяжелая цепь представляет собой аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 5.
  7. 7. Применение фармацевтического состава по любому из пп.1-6 для лечения ревматоидного артрита, псориаза, анкилозирующего спондилоартрита, псориатического артрита или множественной миеломы.
EA201491471A 2012-03-07 2013-03-01 Состав, содержащий антитело против ил-17 EA030742B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261607671P 2012-03-07 2012-03-07
PCT/US2013/028516 WO2013134052A1 (en) 2012-03-07 2013-03-01 Il-17 antibody formulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491471A1 EA201491471A1 (ru) 2014-12-30
EA030742B1 true EA030742B1 (ru) 2018-09-28

Family

ID=47892018

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491471A EA030742B1 (ru) 2012-03-07 2013-03-01 Состав, содержащий антитело против ил-17

Country Status (35)

Country Link
US (3) US9376491B2 (ru)
EP (2) EP3156073A1 (ru)
JP (1) JP6117252B2 (ru)
KR (1) KR101653082B1 (ru)
CN (1) CN104159612B (ru)
AU (1) AU2013230490B2 (ru)
BR (1) BR112014021308B1 (ru)
CA (1) CA2866128C (ru)
CL (1) CL2014002204A1 (ru)
CY (1) CY1118393T1 (ru)
DK (1) DK2822590T3 (ru)
EA (1) EA030742B1 (ru)
EC (1) ECSP14017562A (ru)
ES (1) ES2610707T3 (ru)
HK (1) HK1199844A1 (ru)
HR (1) HRP20161604T1 (ru)
HU (1) HUE031290T2 (ru)
IL (1) IL234053B (ru)
LT (1) LT2822590T (ru)
MA (1) MA37317B1 (ru)
ME (1) ME02565B (ru)
MX (1) MX362191B (ru)
MY (1) MY167233A (ru)
NZ (1) NZ627648A (ru)
PE (1) PE20142275A1 (ru)
PH (1) PH12014501985A1 (ru)
PL (1) PL2822590T3 (ru)
PT (1) PT2822590T (ru)
RS (1) RS55417B1 (ru)
SG (1) SG11201404491XA (ru)
SI (1) SI2822590T1 (ru)
TN (1) TN2014000341A1 (ru)
UA (1) UA114620C2 (ru)
WO (1) WO2013134052A1 (ru)
ZA (1) ZA201405654B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR103173A1 (es) * 2014-12-22 2017-04-19 Novarits Ag Productos farmacéuticos y composiciones líquidas estables de anticuerpos il-17
CA3063324A1 (en) 2017-05-16 2018-11-22 Bhami's Research Laboratory, Pvt. Ltd. High concentration protein formulations with reduced viscosity
WO2019027828A1 (en) * 2017-08-04 2019-02-07 Eli Lilly And Company DOSAGE SCHEME OF ANTI-IL-17 ANTIBODIES
WO2019040230A1 (en) 2017-08-23 2019-02-28 Eli Lilly And Company TREATMENT OF GENITAL PSORIASIS
MX2017016884A (es) * 2017-12-19 2019-06-20 Probiomed S A De C V Formulacion farmaceutica estable de una proteina anti-tnfa.
WO2020108497A1 (zh) * 2018-11-29 2020-06-04 和铂医药（香港）有限公司 一种抗pd-l1抗体制剂
CR20210435A (es) 2019-02-18 2021-09-20 Lilly Co Eli Formulación de anticuerpos terapéuticos
US20240052026A1 (en) * 2020-12-22 2024-02-15 Bio-Thera Solutions, Ltd. Stable antibody formulation, preparation method therefor, and applications thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007070750A1 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 Eli Lilly And Company Anti-il-17 antibodies
WO2008068246A1 (en) * 2006-12-05 2008-06-12 Crucell Holland B.V. Liquid anti-rabies antibody formulations

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA201891433A3 (ru) * 2010-01-15 2019-02-28 Кирин-Эмджен, Инк. Состав антитела и терапевтические режимы

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007070750A1 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 Eli Lilly And Company Anti-il-17 antibodies
WO2008068246A1 (en) * 2006-12-05 2008-06-12 Crucell Holland B.V. Liquid anti-rabies antibody formulations

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HE F, WOODS C E, TRILISKY E, BOWER K M, LITOWSKI J R, KERWIN B A, BECKER G W, NARHI L O, RAZINKOV V I: "Screening of monoclonal antibody formulations based on high-throughput thermostability and viscosity measurements: Design of experiment and statistical analysis", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY AND AMERICAN PHARMACEUTICAL ASSOCIATION, US, vol. 100, no. 4, 1 April 2011 (2011-04-01), US, pages 1330 - 1340, XP002696416, ISSN: 0022-3549, DOI: 10.1002/jps.22384 *

Also Published As

Publication number Publication date
MA37317B1 (fr) 2016-10-31
US10472416B2 (en) 2019-11-12
SI2822590T1 (sl) 2017-01-31
HK1199844A1 (zh) 2015-07-24
MX362191B (es) 2019-01-08
UA114620C2 (uk) 2017-07-10
CL2014002204A1 (es) 2015-01-30
KR20140120938A (ko) 2014-10-14
ME02565B (me) 2017-02-20
MX2014010710A (es) 2015-04-14
CA2866128C (en) 2017-02-28
BR112014021308B1 (pt) 2022-08-30
KR101653082B1 (ko) 2016-08-31
US9845353B2 (en) 2017-12-19
ECSP14017562A (es) 2015-09-30
WO2013134052A1 (en) 2013-09-12
TN2014000341A1 (en) 2015-12-21
JP2015510882A (ja) 2015-04-13
LT2822590T (lt) 2017-01-25
CN104159612B (zh) 2016-03-16
IL234053B (en) 2018-06-28
CY1118393T1 (el) 2017-06-28
US20150010573A1 (en) 2015-01-08
CA2866128A1 (en) 2013-09-12
RS55417B1 (sr) 2017-04-28
JP6117252B2 (ja) 2017-04-19
EP2822590B1 (en) 2016-10-26
BR112014021308A2 (pt) 2017-07-04
DK2822590T3 (en) 2017-01-23
US20180057584A1 (en) 2018-03-01
EP2822590A1 (en) 2015-01-14
HRP20161604T1 (hr) 2016-12-30
HUE031290T2 (hu) 2017-06-28
US9376491B2 (en) 2016-06-28
IL234053A0 (en) 2014-09-30
CN104159612A (zh) 2014-11-19
PE20142275A1 (es) 2015-01-08
PH12014501985B1 (en) 2014-11-24
US20160280781A1 (en) 2016-09-29
EP3156073A1 (en) 2017-04-19
AU2013230490B2 (en) 2017-04-13
MY167233A (en) 2018-08-14
ES2610707T3 (es) 2017-05-03
PL2822590T3 (pl) 2017-06-30
EA201491471A1 (ru) 2014-12-30
NZ627648A (en) 2016-10-28
PT2822590T (pt) 2016-12-15
PH12014501985A1 (en) 2014-11-24
AU2013230490A1 (en) 2014-08-14
ZA201405654B (en) 2016-05-25
MA37317A1 (fr) 2016-03-31
SG11201404491XA (en) 2014-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA030742B1 (ru) Состав, содержащий антитело против ил-17
KR20150070384A (ko) 안정한 저점도 항체 제제
CN106661111A (zh) 抗体制剂
TWI761869B (zh) 包含抗cd47/pd-l1雙特異性抗體的製劑及其製備方法和用途
CN113453719A (zh) 包含抗cd47抗体的制剂及其制备方法和用途
JP7266108B2 (ja) 治療用抗体製剤
AU2021250949A1 (en) Liquid Pharmaceutical Composition
CN114146174B (zh) 抗pd-l1/ox40双特异性抗体制剂及其制备方法和用途
TWI802882B (zh) 包含抗IL-23p19抗體的製劑、其製備方法和用途
WO2023031478A1 (en) Formulations for vegf receptor fusion proteins
JP2022543422A (ja) 抗ｐｄ－１／ｈｅｒ２二重特異性抗体を含む製剤及びその調製方法と使用
CN116077646A (zh) 一种抗冠状病毒s蛋白的抗体制剂及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of term of a eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ BY KG TJ TM