KR101641476B1 - 유익한 작용제의 전달을 위한 안과용 장치 - Google Patents

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Abstract

포스포릴콜린 기를 포함하는 콘택트 렌즈가 유익한 다가이온성 또는 구아니디늄-함유 작용제를 방출한다.

Description

유익한 작용제의 전달을 위한 안과용 장치{OPHTHALMIC DEVICES FOR DELIVERY OF BENEFICIAL AGENTS}
본 개시의 분야는 유익한 작용제를 투여하기 위한 안과용 장치이다.
환자의 안구 조직에 안과 약물 및 기타 유익한 작용제들을 투여하기 위한 콘택트 렌즈들이 기술되어 왔다. 예를 들면, 음이온성 콘택트 렌즈 재료인 에타필콘 A가 알레르기성 결막염의 치료에 사용되는 항-알레르기 약물인 케토티펜을 전달 또는 투여하기 위한 임상 연구에서 사용된 바 있다 (ClinicalTrials.gov NCT00569777 참조). 일부 안구용 전달 장치와 관련되어 있는 문제점은 그것이 장치가 투여할 수 있는 유형의 유익한 작용제로 제한될 수 있다는 것이다. 일부 안구용 약물 전달 장치와 관련되어 있는 또 다른 문제점은 그것이 대-규모 제조 작업에 부합하지 않는 복잡한 제조 방법을 포함한다는 것이다. 이러한 문제점들에 대처하는 유익 작용제-방출 콘택트 렌즈의 개선된 제조 방법이 발견되었다.
히드로겔 공중합체와 이온 복합체 또는 수소 결합을 형성할 수 있는 안정화제를 포함하는 멸균 용액 중에 실리콘 히드로겔 공중합체로 제조된 콘택트 렌즈를 포함하는 밀봉된 용기를 포함하는 콘택트 렌즈 패키지가 U.S. 특허 공개 제2007/0149428호에 기술되어 있다. 포스포릴콜린 중합체를 포함하며 추가적으로 완충제를 포함할 수 있는 수성 포장 용액을 사용하는 이온성 히드로겔 렌즈의 저장을 위한 패키지화 시스템 및 방법이 U.S. 특허 공개 제2009/0100801호에 기술되어 있다. 기타 배경기술 공포물로는 U.S. 특허 공개 제2008/0085922호, U.S. 특허 공개 제2007/0265247호, U.S. 특허 공개 제2007/20100239637호, U.S. 특허 공개 제2008/0124376호, U.S. 특허 제7,841,716호, 문헌 [Karlgard et al, Int J Pharm (2003) 257:141-51] 및 [Soluri et al., Optom Vis Sci (2012) 89:1140-1149]이 포함된다.
한 측면에서, 본 발명은 통합된 포스포릴콜린 기 및 이온성 작용제를 포함하는 히드로겔을 포함하는 콘택트 렌즈를 제공한다. 유리하게도, 상기 이온성 작용제는 상기 포스포릴콜린 기에 정전기적으로 결합된다. 유리하게도, 상기 이온성 작용제는 환자에 의한 착용시 렌즈로부터 방출된다. 상기 이온성 작용제는 다이온성이거나, 또는 하나 이상의 구아니디늄 기를 포함하거나, 또는 다이온성인 것 및 하나 이상의 구아니디늄 기를 포함하는 것 모두이다.
추가 측면에서, 본 발명은 콘택트 렌즈의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은 2-메타크릴로일옥시에틸 포스포릴콜린 (MPC)를 포함하는 단량체 혼합물을 중합시켜 비-수화 렌즈-형상 중합 생성물을 제공하는 것, 이온성 작용제를 포함하는 패키지화 용액을 함유하는 패키지에 상기 비-수화 렌즈-형상 중합 생성물을 침지시키는 것; 및 상기 패키지를 밀봉시키는 것을 포함한다. 대표적인 단량체 혼합물은 10 중량% 내지 20 중량%의 MPC를 포함한다. 대표적인 이온성 작용제는 다이온성이고/거나, 하나 이상의 구아니디늄 기를 포함한다. 상기 방법은 추가적으로 밀봉된 패키지를 오토클레이빙하는 것을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 콘택트 렌즈를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 그를 필요로 하는 환자의 안구 조직에의 이온성 작용제의 투여 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에서 기술되는 바와 같은 히드로겔 및 이온성 작용제를 포함하는 요법에서 사용하기 위한 조성물을 제공한다. 유리하게는, 상기 조성물은 본 발명의 콘택트 렌즈 형태이다.
안구 조직에 유익한 이온성 작용제를 전달하는 데에 이용될 수 있는 포스포릴콜린 (PC)-함유 히드로겔 콘택트 렌즈의 독특한 특성이 발견되었다. 본 개시는 통합된 PC 기, 및 PC 기에 정전기적으로 결합된 방출가능 이온성 작용제를 포함하는 히드로겔을 포함하는 안과용 장치에 관한 것이다. 포스포릴콜린은 비교적 근접하여 음의 전하와 양의 전하 모두를 함유하며 그에 따라 순수-중성 분자로 작용할 것으로 예상될 수 있는 양쪽성이다. 그러나, 그것이 음이온성 및 양이온성 작용제 모두에 결합하고 그것을 방출하는 데에 사용될 수 있다는 것이 발견되었다. 구체적인 예에서, 상기 이온성 작용제는 다이온성이고/거나, 하나 이상의 구아니디늄 양이온을 포함한다. 본원에서는 콘택트 렌즈가 예시되지만, 히드로겔로 제조되는 다른 유형의 안과용 장치, 예컨대 안구 삽입물, 안구용 안대 및 안구내 렌즈가 본 개시에 따라 제조될 수 있다. 안과용 장치는 안과용 장치가 침지되는 패키지화 용액을 함유하는 블리스터 패키지, 유리 바이알 또는 기타 적합한 패키지와 같은 패키지 내에 밀봉되어 미착용 (즉 그것은 환자에 의해 이전에 사용되지 않은 새로운 장치임)으로 제공된다.
상기 히드로겔은 단량체 혼합물을 중합시켜 중합 생성물을 형성시키고, 상기 중합 생성물을 수화하여 히드로겔을 수득하는 것에 의해 제조될 수 있다. 본원에서 사용될 때, "단량체 혼합물"이라는 용어는 비-중합가능 성분을 포함한 임의의 추가의 성분들과 함께이며 중합 조건에 적용되어 중합 생성물을 형성하는 중합가능한 단량체들의 혼합물을 지칭한다. 통상적으로 콘택트 렌즈의 경우, 소위 "통상적인 히드로겔"은 임의적으로 다른 단량체들과의 조합으로써 가교-결합제와 함께 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 (HEMA) 또는 비닐 알콜과 같은 친수성 단량체를 포함하며 실록산 (즉 하나 이상의 Si-O 기를 포함하는 분자)은 함유하지 않는 단량체 혼합물로부터 형성된다. 실리콘 히드로겔은 1종 이상의 중합가능한 실록산 단량체를 포함하는 단량체 혼합물로부터 형성된다. "단량체"라는 용어는 중합 반응에서 동일하거나 상이한 다른 분자와 반응하여 중합체 또는 공중합체를 형성할 수 있는 임의의 분자를 지칭한다. 따라서, 상기 용어는 중합가능한 예비-중합체 및 거대단량체를 포괄하며, 다르게 표시되지 않는 한, 단량체의 크기-제약은 없다.
상기 히드로겔 안과용 장치는 히드로겔의 중합체 매트릭스에 PC 기가 공유 결합되어 있음을 의미하는 통합된 PC 기를 포함한다. 히드로겔은 하기하는 바와 같은 시험관내 흡수 검정을 사용하여 측정하였을 때, 상당량의 이온성 작용제가 PC 기에 결합한다는 전제하에, 이온성 작용제에 정전기적으로 결합할 수 있는 추가의 통합된 이온 성분을 포함할 수 있다. 일부 예에서는, 포스포릴콜린 기가 히드로겔의 유일한 통합된 이온성 기를 제공한다. 한 예에서, 히드로겔을 제조하는 데에 사용되는 단량체 혼합물은 PC 기를 가지는 중합가능 단량체를 포함한다. 대표적인 단량체는 2-메타크릴로일옥시에틸 포스포릴콜린 (MPC)이다. 구체적인 예에서, 단량체 혼합물은 적어도 5, 10 또는 15 % 내지 약 20, 30 또는 40 %의 MPC, 예를 들면 5 내지 40 %의 MPC, 예컨대 10 내지 30 %의 MPC를 포함하는데, 여기서 백분율은 단량체 혼합물 내 모든 중합가능 성분의 총 중량을 기준으로 한 중량 백분율이다 (즉 희석제 등과 같은 비-중합가능 성분은 배제). 프로클리어(Proclear)라는 상표명으로 시판되고 있는 오말필콘 A 콘택트 렌즈는 약 83 중량%의 HEMA, 약 16 중량%의 MPC, 약 1 중량%의 에틸렌글리콜 디메타크릴레이트 (EGDMA) 및 착색제를 포함하는 단량체 혼합물의 중합에 의해 제조된다. PC 기를 포함하는 실리콘 단량체가 실리콘 히드로겔을 제조하는 데에 사용될 수도 있다 (예컨대 US 특허 공개 제 2012/0136087호 참조). 단량체 혼합물에 PC-함유 단량체를 포함시키는 것에 대안적으로 또는 더하여, 통합된 PC 기를 포함하는 히드로겔은 이미 경화된 중합 생성물 또는 히드로겔에 PC를 결합시키는 것에 의해 제조될 수도 있다 (예컨대 U.S. 특허 제5,422,402호 참조). 히드로겔에 도입되는 통합된 PC 기의 양은 선택된 이온성 작용제에 대한 바람직한 흡수 및 방출 특성을 제공하도록 조정될 수 있다. 일부 예에서, 히드로겔은 적어도 2, 5, 10 또는 15 중량% 내지 약 20, 25, 30 또는 35 중량%의 PC 기, 예를 들면 2 내지 35 중량%, 예컨대 5 내지 30 중량% 또는 10 내지 25 중량%의 PC 기를 포함하는데, 여기서 중량%는 비-수화 히드로겔의 통합된 성분의 총 중량을 기준으로 하며, 각 PC 기 (즉, 각 -PO4C2H4N(CH3)3)의 분자량으로는 182가 사용된다.
본원에서 제공되는 모든 백분율은 다르게 표시되지 않는 한 중량 백분율이다. 본 개시 전체에 걸쳐, 일련의 하위 한계 범위 및 일련의 상위 한계 범위가 제공되는 경우에는, 각 조합이 구체적으로 열거된 것처럼 제공된 범위의 모든 조합이 고려된다. 예를 들어, 선행 단략에서 제공된 PC 기 중량 백분율의 목록에서는, 16종의 모든 가능한 중량 백분율 범위가 고려된다 (즉 2-20 중량%, 5-20 중량%... 15-30 중량% 및 15-35 중량%). 또한, 본 개시 전체에 걸쳐, 마지막 일련 값에 이어지는 측정 단위와 함께 일련의 값들이 제시되는 경우, 문맥상 다르게 표시되지 않는 한, 그 측정 단위는 암묵적으로 선행하는 각 일련 값에 이어지도록 되어 있다. 예를 들어, 전기한 PC 기 중량% 범위 목록에서는, 측정 단위 "중량%"가 암묵적으로 2, 5, 10, 20, 25 및 30의 값에 이어지도록 되어 있다. 또한, 본 개시 전체에 걸쳐, 첫 번째 값에 선행하는 수식어와 함께 일련의 값들이 제시되는 경우, 문맥상 다르게 지정되지 않는 한, 그 수식어는 암묵적으로 각 일련 값에 선행하도록 되어 있다. 예를 들어, 전기한 PC 기 중량 백분율 목록 값들의 경우, 수식어 "적어도"가 암묵적으로 5, 10 및 15에 선행하며, 수식어 "내지 약~"이 암묵적으로 25, 30 및 35에 선행하도록 되어 있다. 또한, 본 개시 전체에 걸쳐, "예", "일 예", "구체적인 예" 또는 유사 어구의 언급은 특정 특징 조합이 상호 배제되거나 문맥상 다르게 표시되지 않는 한, 전기 또는 후기의 예들 (즉 특징들)의 임의의 조합과 조합될 수 있는 콘택트 렌즈, 단량체 혼합물, 이온성 작용제, 패키지화 용액, 제조 방법 등 (문맥에 따라 달라짐)의 특징 또는 특징들을 소개하고자 하는 것이다.
나머지 단량체 혼합물 성분, 중합 생성물을 제조하기 위한 단량체 혼합물의 중합 방법, 및 히드로겔을 제조하기 위한 중합 생성물의 수화 방법은 통상적일 수 있다. 대표적인 단량체 혼합물 성분 및 중합 방법들이 각각 본원에 참조로써 개재되는 이와타(Iwata) 등의 U.S. 특허 제6,867,245호, 우에야마(Ueyama) 등의 U.S. 특허 제8,129,442호, 킨트-라르센(Kindt-Larsen) 등의 U.S. 특허 제4,889,664호, 히구치(Higuchi)의 U.S. 특허 제3,630,200호 및 벤자민(Benjamin)의 U.S. 특허 제6,217,896호 및 류(Liu) 등의 WO 2012/118680호에 기술되어 있다. 콘택트 렌즈의 경우, 통상적으로 폴리프로필렌과 같은 열가소성 중합체로 제조되는 콘택트 렌즈 몰드에 단량체 혼합물이 충전된다. 통상적으로, 콘택트 렌즈의 전면을 한정하며 "암 몰드 부재"로 지칭되는 제1 몰드 부재가 단일 렌즈-형상 중합 생성물을 형성하기에 충분한 양의 단량체 혼합물로 충전된다. 콘택트 렌즈의 후방 (즉 안구-접촉) 면을 한정하며 "수 몰드 부재"로 지칭되는 제2 몰드 부재가 상기 암 몰드 부재에 커플링됨으로써, 2개 몰드 부재 사이에 일정량의 단량체 혼합물을 포함하는 렌즈-형상 공강을 가지는 몰드 조립체가 형성된다. 콘택트 렌즈 몰드 조립체 내의 단량체 혼합물은 이후 임의의 적합한 경화 방법을 사용하여 중합된다. 통상적으로, 단량체 혼합물은 중합량의 열 또는 자외선 (UV)에 노출된다. 광중합으로도 지칭되는 UV-경화의 경우, 단량체 혼합물은 통상적으로 벤조인 메틸 에테르, 1-히드록시시클로헥실페닐 케톤, 다로큐어(Darocur) 또는 이르가큐어(Irgacur) (시바 스페셜티 케미칼즈(Ciba Specialty Chemicals) 사로부터 구입가능)와 같은 광개시제를 포함한다. 콘택트 렌즈의 광중합 방법에 대해서는 U.S. 특허 제5,760,100호에 기술되어 있다. 열적 경화로도 지칭되는 열-경화의 경우, 단량체 혼합물은 통상적으로 열 개시제를 포함한다. 대표적인 열 개시제에는 2,2'-아조비스(2,4-디메틸펜탄니트릴) (V-52), 2,2'-아조비스(2-메틸프로판니트릴) (V-64) 및 1,1'-아조 비스(시아노시클로헥산) (V-88)이 포함된다.
경화 후에는, 몰드가 개방되고, 생성된 렌즈-형상 중합 생성물이 기계적으로 몰드로부터 제거되거나 (즉 건조-탈렌즈되거나), 또는 중합체 렌즈 몸체가 수화되어 몰드로부터 떠오를 때까지 액체 중에 몰드를 침지함으로써 습윤-탈렌즈된다. 탈렌즈 후에는, 렌즈를 수화하고/거나 렌즈로부터 추출가능 성분을 제거하기 위하여 중합체 렌즈 몸체가 세척될 수 있거나, 또는 탈렌즈-후 세척 단계 없이 렌즈가 바로 패키지화 용액을 함유하는 그의 최종 패키지 내에 위치될 수 있다. 따라서, 한 예에서, 렌즈는 그의 최종 패키지에 위치될 때 무수이다. 또 다른 예에서, 렌즈는 그의 최종 패키지에 위치될 때 부분적으로 또는 완전히 수화되어 있을 수 있다. 다음에, 상기 패키지는 밀봉되며, 임의로 멸균된다. 적합한 멸균 방법에는 오토클레이빙, 감마 방사선, e-빔 방사선, 자외 방사선 등이 포함된다. 일부 예에서는, 히드로겔 및 패키지화 용액이 멸균 조건을 사용하여 제조 및 조합됨으로써, 패키지화-후 멸균 단계가 불필요하게 될 수 있다.
상기 패키지는 콘택트 렌즈를 포함하는 오목한 웰이 블리스터-포장을 개방하기 위해서는 벗겨내도록 적합화되어 있는 금속 또는 플라스틱 시트에 의해 덮여있는 기밀 밀봉된 블리스터-포장일 수 있다. 상기 패키지는 렌즈에 대한 합당한 정도의 보호를 제공하는 임의의 다른 적합한 불활성 패키지화 재료, 예컨대 유리 바이알, 또는 폴리알킬렌 (예컨대 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌), PVC, 폴리아미드 등과 같은 플라스틱으로 제조된 패키지일 수도 있다. 일반적으로, 최종 제조된 생성물은 본원에서 추가 예시되는 바와 같은 수성 패키지화 용액 중에 침지된 미사용 콘택트 렌즈를 포함하는 하나 이상의 밀봉된 패키지를 포함한다.
통상적으로, 이온성 작용제는 단순히 이온성 작용제를 포함하는 패키지화 용액을 제조하고, 통합된 PC 기를 포함하는 히드로겔 또는 중합 생성물을 상기 패키지화 용액에 침지시키는 것에 의해 히드로겔에 결합되게 된다. 히드로겔의 PC 기는 이온성 작용제를 견인하여 거기에 정전기적으로 결합한다. 대안적으로 또는 더하여, 이온성 작용제는 중합 생성물을 형성시키는 데에 사용되는 단량체 혼합물에 작용제를 첨가하는 것에 의해 히드로겔에 도입될 수 있다. 다음에, 중합 생성물은 이온성 작용제를 함유하지 않거나 추가의 이온성 작용제를 함유하는 것 중 어느 하나인 패키지화 용액을 사용하여 패키지화된다.
실질적으로 하기 실시예 1에 기술되어 있는 바와 같은 흡수 검정을 사용하여 측정하였을 때, PC 기가 결핍되어 있는 것 이외에 다른 것은 동일한 성분을 포함하는 실질적으로 동일한 크기 및 치수의 히드로겔에 비해 상당히 더 많은 양의 이온성 작용제를 히드로겔이 흡수하는 경우, 이온성 작용제는 히드로겔의 PC 기에 정전기적으로 결합하는 것으로 간주된다. 예를 들어, 바이오메딕스(Biomedics) 38이라는 상표명으로 시판되고 있는 폴리마콘 38 콘택트 렌즈는 HEMA 및 EGDMA의 중합에 의해 제조되며, 프로클리어 1-데이 렌즈와 동일한 착색제를 포함하는데, 이에 따라 프로클리어 렌즈에 대한 이온성 작용제의 정전기적 결합을 평가함에 있어서 비교가능한 렌즈가 된다. 일부 예에서, 통합된 PC 기를 포함하는 히드로겔은 PC 기가 결핍되어 있는 비교용 렌즈에 비해 적어도 20, 50, 100 또는 200 중량% 더 많은 이온성 작용제를 흡수한다. 통상적으로, 콘택트 렌즈의 경우, 결합되는 이온성 작용제의 양은 적어도 10, 20, 25, 50, 75 또는 100 ㎍/렌즈 내지 약 150, 200, 250, 300 ㎍/렌즈 또는 그 이상, 예를 들면 10 내지 300 ㎍/렌즈, 예컨대 20 내지 250 또는 25 내지 200 ㎍/렌즈이다. 실질적으로 하기 실시예 1에 기술되어 있는 바와 같은 시험관내 방출 검정으로 시험하였을 때, 24시간 이내에 10 % 이상의 작용제가 히드로겔로부터 방출되는 경우, 이온성 작용제는 "방출가능하다"고 간주된다. 다양한 예에서는, 24시간까지 적어도 20, 40, 60 또는 80 %의 작용제가 히드로겔로부터 방출된다. 유리하게는, 상기 이온성 작용제는 치료제와 같은 유익한 작용제이다.
통합된 PC 기를 포함하는 히드로겔이 하나 이상의 양이온성 구아니디늄 기를 포함하는 작용제에 대한 독특한 흡수 및 방출 특성을 가진다는 것이 발견되었다. 본원에서 사용될 때, "구아니디늄 기"라는 용어는 3개의 질소 원자에 공유 결합된 중심 탄소 원자를 포함하며 질소 원자들 중 하나와 중심 탄소 사이에 이중 결합을 가지는 양으로 하전된 기를 지칭한다. 하나 이상의 구아니디늄 기를 포함하는 안과 적용분야용의 대표적인 유익한 작용제에는 항히스타민제 예컨대 에피나스틴 및 에메다스틴; 녹내장 약물 예컨대 아프라클로니딘 및 브리모니딘; 구아닌 유도체 항바이러스 작용제 예컨대 간시클로비르 및 발간시클로비르; 아르기닌-함유 항미생물 펩티드 예컨대 데펜신 및 인돌리시딘; 그리고 비구아니드-기재 항미생물 작용제 예컨대 클로르헥시딘, 알렉시딘 및 폴리헥사메틸렌 비구아니드 (PHMB)가 포함된다. 본원에서 구체적인 이온성 작용제에 대한 언급은 그 작용제 및 그의 안과용으로 허용되는 염들 중 어느 것을 포괄하고자 하는 것이다. 예를 들어 본원에서 사용될 때, "에피나스틴"이라는 용어는 에피나스틴은 물론 에피나스틴 히드로클로라이드도 지칭한다. 다양한 예에서, 이온성 작용제는 적어도 1, 2, 4개 내지 약 10, 15, 20개 또는 그 이상의 구아니디늄 기를 포함한다. 다른 예에서, 이온성 작용제는 적어도 1, 2, 4개 내지 약 10, 15, 20, 50개 또는 그 이상의 비구아니드 기를 포함한다. 또 다른 예에서, 이온성 작용제는 적어도 1, 2, 4개 내지 약 10, 15, 20개 또는 그 이상의 아르기닌 기를 포함하거나, 그것으로 구성된다. 그와 같은 예에서, 이온성 작용제는 자연-발생 펩티드 또는 합성 펩티드, 특히 항미생물 펩티드일 수 있다. 구체적인 예에서, 상기 펩티드는 폴리아르기닌이다.
또 다른 예에서, 이온성 작용제는 중합체이다. 상기 중합체는 그것이 히드로겔의 PC 기에 정전기적으로 결합하며 방출가능하다는 전제하에 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성일 수 있다. 일부 예에서, 중합체는 양이온성이며, 적어도 4, 6, 8, 10, 15, 20개 또는 그 이상의 양이온성 기를 포함한다. 다른 예에서, 중합체는 음이온성이며, 적어도 4, 6, 8, 10, 15, 20개 또는 그 이상의 음이온성 기를 포함한다. 대표적인 양이온성 중합체에는 엡실론 폴리리신 (εPLL), 다수의 아르기닌 및/또는 리신 기를 포함하는 항미생물 펩티드, PHMB 및 4차 암모늄 화합물 (즉 폴리쿼트(polyquat))가 포함된다. 대표적인 음이온성 중합체에는 술포네이트-기 함유 중합체 예컨대 폴리스티렌 술포네이트 및 음이온성 다당류 예컨대 알기네이트, 크산탄 검, 젤란 검 및 히아루론산이 포함된다. 폴리스티렌 술포네이트 (PSS)가 프로클리어 렌즈의 마찰 계수를 상당히 감소시킬 수 있다는 것이 발견되었다. 따라서, 한 예에서, 상기 작용제는 폴리스티렌 술포네이트이다. 구체적인 예에서, 상기 작용제는 약 50K, 75K, 100K 또는 500K 내지 약 1M, 2M 또는 4M의 평균 분자량을 가지는 폴리스티렌 술포네이트이다. 다른 예에서, PSS는 약 50, 250 또는 500 ppm 내지 약 1000, 2500 또는 5000 ppm의 농도로 패키지화 용액에 제공된다. 스틸레제(Styleze)® W-20이라는 상표명으로 시판되고 있는 폴리쿼터늄-55가 PBS 중에서 밤새 렌즈를 세척한 후에도 오말필콘 A 콘택트 렌즈의 마찰 계수를 상당히 감소시킨다는 것도 발견되었다. 따라서, 구체적인 예에서, 상기 작용제는 폴리쿼터늄-55이며, 약 0.01, 0.05 또는 0.1 % 내지 약 0.5 %, 1.0 % 또는 2.0 %의 농도로 패키지화 용액에 포함된다.
통합된 PC 기를 포함하는 히드로겔은 12시간 이상 동안 특정 이온성 작용제의 방출을 지속할 수 있는 것으로 나타났다. 이는 연속적인 약물 전달이 안과용 점적제에 의한 전달에 비해 유리한 치료 적용분야에 유익할 수 있다. 본원에서 사용시, 실질적으로 실시예 1에 기술되어 있는 바와 같은 시험관내 방출 검정으로 측정하였을 때, 주어진 해당 시간 기간의 종료와 다음 번 시험 시간 기간 사이에 방출된 이온성 작용제 누적 양의 상당한 증가가 존재하는 경우, 통합된 PC 기를 포함하는 히드로겔은 주어진 시간 기간 이상 동안 이온성 작용제의 "지속 방출"을 나타내는 것으로 지칭된다. 예를 들어, 시험관내 방출 검정을 사용하여 측정하였을 때, 히드로겔이 0-2시간 사이에 30 ㎍의 이온성 작용제를 방출하고 2-6시간 사이에 추가 30 ㎍의 이온성 작용제를 방출하는 경우, 히드로겔은 2시간 이상 동안 이온성 작용제의 방출을 지속하는 것으로 지칭된다. 일부 예에서, 히드로겔은 적어도 6시간 또는 24시간 동안 이온성 작용제의 방출을 지속한다. 렌즈에서의 PC의 양 및 패키지화 용액 (및/또는 단량체 혼합물) 중 이온성 작용제의 농도는 바람직한 방출 프로필을 제공하도록 조율될 수 있다.
실시예 1은 HEMA 및 약 1.8 중량%의 메타크릴산을 포함하는 비이온성 실리콘 히드로겔 렌즈, 이온성 실리콘 히드로겔 렌즈 및 통상적인 이온성 히드로겔 렌즈에 대비한 통합된 PC 기를 포함하는 히드로겔 콘택트 렌즈 프로클리어의 독특한 방출 특성을 나타낸다. 이 실시예는 치료되지 않고 방치되면 실명으로 이어질 수 있는 이상인 가시아메바(Ancanthamoeba) 감염을 치료하는 데에 사용되는 다가양이온성 중합체인 PHMB의 방출을 평가하고 있다. 비이온성 실리콘 히드로겔 렌즈는 프로클리어 렌즈에 의해 흡수되었던 PHMB의 10 % 미만 양을 흡수하고, 방출 검정의 처음 2시간 이내에 그의 PHMB 중 약 50 %를 방출하였으며; 2시간 시점 이후로는 상당한 PHMB 방출을 나타내지 않았다. 반면, PC-함유 렌즈는 24시간 이상 동안 PHMB 방출을 지속하였다. 통상적인 이온성 히드로겔 렌즈는 프로클리어 렌즈에 비해 약 30 % 더 많은 PHMB를 흡수하기는 하였지만, 시험된 각 시점에 프로클리어 렌즈에 의해 방출된 양의 약 40 % 이하만을 방출하였기 때문에, PHMB에 훨씬 더 강하게 결합하였음이 분명하였다. 음이온성 렌즈와 달리, 통합된 PC-기를 포함하는 히드로겔은 하기 실시예 8에서 폴리스티렌 술포네이트를 사용하여 나타낸 바와 같이, 음이온성 중합체의 방출도 지속할 수 있다. 따라서, 다양한 예에서, 통합된 포스포릴콜린 기를 포함하는 히드로겔은 실질적으로 실시예 1에 기술되어 있는 바와 같은 방출 검정을 사용하여 측정하였을 때, 적어도 2, 6 또는 24시간 동안 이온성 작용제의 방출을 지속한다. 일부 예에서, 상기 이온성 작용제는 양이온성 중합체이다. 다른 예에서, 상기 이온성 작용제는 음이온성 중합체이다.
패키지화 용액의 이온 강도를 콘택트 렌즈와 같은 안과용 장치에 통상적으로 사용되는 것으로부터 감소시키는 것에 의해, 통합된 PC 기를 포함하는 히드로겔에 의한 이온성 작용제의 흡수가 상당히 증가될 수 있다는 것이 발견되었다. 예로써, 약 0.2의 이온 강도를 가지며 항미생물 펩티드인 εPLL 500 ppm을 포함하는 PBS 중에서 수화된 프로클리어 콘택트 렌즈가 패키지화 및 오토클레이빙되었다. 이 렌즈는 평균 5 ㎍ εPLL/렌즈를 흡수하였다. 상기 렌즈는 안구 병원체인 세라티아 마르세센스에 대하여 항미생물 활성을 가지지 않는 것으로 밝혀졌다. 반면, 약 0.02의 이온 강도를 가지는 2 % 소르비톨을 포함하는 트리스(TRIS) 완충제 중에서 패키지화 및 오토클레이빙된 동일한 프로클리어 렌즈는 평균 약 120 ㎍ εPLL/렌즈를 흡수하여, 세라티아 마르세센스의 약 4-log 사멸을 초래하였다. 따라서, 다양한 예에서, 상기 패키지화 용액은 하기 수학식에 의해 계산하였을 때 약 0.15, 0.10 또는 0.05 미만인 이온 강도를 가진다:
<수학식>
Figure 112015068885814-pct00001
(식 중, ci는 이온 i의 몰 농도 (molㆍdm- 3)이며, zi는 그 이온의 전하 수로써, 용액 중 모든 이온에 대하여 합계를 취함). 상기에서 나타낸 바와 같이, 약 200 mOsm/kg 내지 약 400 mOsm/kg 범위의 적정한 오스몰농도를 유지하면서 이온 강도를 감소시키기 위하여, 콘택트 렌즈 패키지화 용액에서 장성 작용제로서 흔하게 사용되는 염화 나트륨이 소르비톨과 같은 비-전해질 장성 작용제로 대체될 수 있다. 상기 패키지화 용액에 사용될 수 있는 다른 비-전해질 장성 작용제에는 만니톨, 수크로스, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 크실리톨, 이노시톨, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물이 포함된다. 일부 예에서, 패키지화 용액의 오스몰농도는 적어도 약 250 또는 270 mOsm/kg 내지 약 310 또는 350 mOsm/kg이다. 일부 예에서, 패키지화 용액은 완충제, 장성 작용제 및 이온성 작용제의 수용액으로 구성되거나, 또는 본질적으로 그것으로 구성된다. 다른 예에서, 패키지화 용액은 추가의 작용제, 예컨대 항미생물 작용제, 편의성 작용제, 친수성 중합체, 또는 계면활성제 또는 렌즈가 패키지에 점착되는 것을 방지하는 다른 첨가제를 함유한다. 패키지화 용액은 통상적으로 약 6.8 또는 7.0 내지 약 7.8 또는 8.0 범위의 pH를 가진다.
통합된 PC 기를 포함하는 히드로겔 콘택트 렌즈는 렌즈의 치수 (예컨대 렌즈 직경 및 기본 곡선), 렌즈 투명성 (즉, 렌즈는 ISO 18369에 따라 측정하였을 때 380 nm 내지 780 nm 사이에서 적어도 93 %, 95 % 또는 97 %의 광 투과도를 가짐으로써, 광학적으로 투명함), 또는 물리적 특성 예컨대 영 모듈러스 또는 인장 강도를 상당히 변경하지 않으면서도 이온성 작용제를 흡수 및 방출할 수 있다.
다양한 예에서, 상기 콘택트 렌즈는 환자가 적어도 24시간, 5일, 7일 또는 14일 동안 연속적으로 착용하는 장기-착용 콘택트 렌즈이다. 또 다른 예에서, 콘택트 렌즈는 업무 시간 동안 환자에 의해 착용된 후, 취침 전에 제거 및 폐기되고, 매일 새로운 미착용 렌즈로 교체되는 일간-폐기용 렌즈이다. 또 다른 예에서, 콘택트 렌즈는 환자가 일간에는 착용하고 매일 밤 콘택트 렌즈 저장용으로 예정된 용액 중에 저장하는 일간-착용 렌즈이다. 이와 같은 예에서, 콘택트 렌즈 저장 용액은 추가 투여량의 이온성 작용제를 포함할 수 있는데, 그것은 밤샘 저장 동안 콘택트 렌즈에 도입되어 PC 기에 정전기적으로 결합함으로써, 렌즈의 이전 일간 착용에 의해 방출된 이온성 작용제를 보충한다.
음이온성 작용제를 포함하는 패키지화 용액에 침지될 때 중합 생성물이 수화되어 있지 않은 경우, 특정 이온성 작용제의 흡수율이 상당히 더 높다는 것이 발견되었다. 더 높은 상기 흡수율은 패키지화된 히드로겔을 오토클레이빙한 후에도 유지된다. 따라서, 구체적인 예에서, 상기 방법은 콘택트 렌즈 몰드에서 MPC를 포함하는 단량체 혼합물을 중합시켜 비-수화 렌즈-형상 중합 생성물을 제공하는 것, 상기 중합 생성물을 몰드로부터 제거하는 것, 이온성 작용제를 포함하는 패키지화 용액을 함유하는 패키지에 상기 비-수화 렌즈-형상 중합 생성물을 침지시키는 것; 및 상기 패키지를 밀봉시키는 것을 포함하는데, 여기서 상기 이온성 작용제는 MPC상의 포스포릴콜린 기에 정전기적으로 결합한다. 다양한 예에서, 이온성 작용제는 다가이온성(polyionic)이거나, 또는 하나 이상의 구아니디늄 기를 포함하거나, 또는 다가이온성이고 하나 이상의 구아니디늄 기를 포함하는 것 모두이다. 전기한 구체적인 이온성 작용제, 이온성 작용제의 종류 및 그의 양들 중 어느 것도 패키지화 용액에 포함될 수 있다. 상기 방법은 밀봉된 패키지를 오토클레이빙하는 추가의 단계를 포함할 수 있다.
본원에서 기술되는 요법에 사용하기 위한 안과용 장치 및 조성물은 작용제를 필요로 하는 환자에의 유익한 작용제의 투여 방법에 사용될 수 있다. 상기 방법은 통합된 포스포릴콜린 기 및 이온성 작용제, 유리하게는 포스포릴콜린 기에 정전기적으로 결합된 방출가능한 이온성 작용제를 포함하는 히드로겔을 환자에게 제공하는 것을 포함한다. 상기 이온성 작용제는 다가이온성이거나, 또는 하나 이상의 구아니디늄 기를 포함하거나, 또는 다가이온성이고 하나 이상의 구아니디늄 기를 포함하는 것 모두이다. 다양한 예에서, 상기 안과용 장치에 의해 전달되는 유익한 작용제는 환자가 걸린 것으로 진단되거나 환자가 걸릴 위험성이 있다고 확인되는 안과 질환, 장애 또는 감염의 예방 또는 치료용으로 표시된다. 예를 들면, 상기 작용제는 알레르기성 결막염의 치료를 위한 에피나스틴 또는 에메다스틴과 같은 항히스타민제일 수 있다. 또 다른 예에서, 작용제는 아프라클로니딘 또는 브리모니딘과 같은 녹내장 약물이다. 다른 예에서, 작용제는 헤르페스 각막염 또는 기타 바이러스 감염의 치료를 위한 간시클로비르 또는 발간시클로비르와 같은 구아닌 유도체 항바이러스 작용제이다. 또 다른 예에서, 작용제는 데펜신, 인돌리시딘, εPLL, 클로르헥시딘 또는 PHMB와 같은 미생물성 각막염 치료용으로 표시되는 항미생물 작용제이다. 또 다른 예에서, 작용제는 건성안 질환 또는 콘택트 렌즈 불내성의 증상 치료용으로 사용되는 편의성 중합체이다. 다양한 예에서, 상기 안과용 장치는 콘택트 렌즈, 안구 삽입물, 안구용 안대 및 안구내 렌즈에서 선택된다.
하기의 실시예는 본 발명의 특정 측면 및 장점들을 예시하는 것으로써, 그에 의해 제한되지는 않는 것으로 이해되어야 한다.
실시예 1: MPC -함유 콘택트 렌즈에 의한 PHMB의 흡수 및 방출
시중-구입가능 프로클리어 1-데이 (오말필콘 A) 콘택트 렌즈의 PHMB 흡수 및 방출을 시중-구입가능 비-이온성 실리콘 히드로겔 렌즈 (바이오피니티(Biofinity)), 약 1.8 중량%의 메타크릴산을 포함하는 시중-구입가능 이온성 HEMA 렌즈 (바이오메딕스 55), 및 약 1.8 중량%의 메타크릴산을 포함하는 이온성 실리콘 히드로겔 렌즈 (SiHy-MA)와 비교하였다. 프로클리어 렌즈는 약 83 중량%의 2-히드록시에틸메타크릴레이트 (HEMA), 약 16 중량%의 2-메타크릴로일옥시에틸 포스포릴콜린 (MPC), 및 약 1 %의 가교-결합제를 포함하는 단량체 혼합물로부터 제조하는데, 여기서 중량%는 단량체 혼합물 중 중합가능 단량체들의 총 중량 기준이다.
이온성 작용제 흡수 검정: 상기 렌즈들을 그의 패키지로부터 제거하여, 탈이온수 중에서 3회 보르텍싱한 다음, 실온으로 탈이온수 중에서 밤새 평형화시켰다. 다음에, PBS 중 500 ppm PHMB 1.2 ml를 함유하는 6 ml 유리 바이알에 렌즈를 위치시켰다. 다르게 표시되지 않는 한, 본원에서 PBS에 대한 언급은 7.3의 pH를 가지는 0.83 중량% NaCl, 0.03 중량% 나트륨 포스페이트 일염기성, 및 0.24 % 나트륨 포스페이트 이염기성의 수용액을 의미한다. 바이알 내 샘플을 진탕기에서 유지하면서, 흡수 기간 동안 25 ℃로 유지하였다. 2, 6 및 24시간에, 그리고 이후 흡수가 완료될 때까지 하루에 1회 HPLC에 의해 PHMB 농도에 대하여 포장 용액을 시험하였다. 포장 용액의 PHMB 농도가 감소되기를 멈추면, 흡수가 완료된 것으로 간주하였다. 흡수가 완료된 후에는, 하기하는 바와 같이 PHMB 방출에 대하여 렌즈를 시험하였다. 렌즈가 없는 PHMB 용액의 대조도 시험하였다.
이온성 작용제 방출 검정: 각 렌즈를 6 ml 렌즈 바이알 내 1.0 ml의 ISO 10344 방출 매체로 옮김으로써, 렌즈로부터의 PHMB의 누적 방출을 시험하였다. 바이알 내 샘플을 방출 기간 동안 37 ℃로 가열되는 진탕기에서 유지하였다. 2, 6 및 24시간에, 그리고 이후 하루에 1회 HPLC에 의해 방출된 PHMB의 양에 대하여 포장 용액을 시험하고, PHMB의 계속 방출을 위하여 새로운 ISO 10344 바이알로 렌즈를 옮겼다. 하기 표 1 및 2에 각각 흡수 및 방출 데이터를 요약하였다.
<표 1>
Figure 112015068885814-pct00002
<표 2>
Figure 112015068885814-pct00003
비교하자면, PBS 중 500 ppm PQ1을 사용하여 렌즈를 패키지화한 것 이외에는, 동일한 실험을 수행하였다. 프로클리어 렌즈는 평균 11 ㎍의 PQ1을 흡수한 반면, 바이오메딕스 55 렌즈는 평균 282 ㎍의 PQ1을 흡수하였다.
실시예 2: MPC -함유 콘택트 렌즈에 의한 에피나스틴의 흡수
흡수 용액이 3 % 소르비톨을 포함하는 트리스 완충제 (0.02 % 트리스 (히드록시메틸) 아미노 메탄, 0.26 % 트리즈마 히드로클로라이드, 2.85 %의 소르비톨 및 94.97 %의 탈이온 H2O; "트리스-소르비톨") 중 50 ppm 에피나스틴 용액으로 구성되었다는 것 이외에는, 실질적으로 실시예 1에 기술되어 있는 것과 동일한 방법을 사용하여, 프로클리어 콘택트 렌즈의 에피나스틴 흡수를 비-이온성 실리콘 히드로겔 렌즈 (바이오피니티)에 의한 흡수와 비교하였다. 프로클리어 렌즈는 평균 약 38 ㎍의 에피나스틴을 흡수한 반면, 바이오피니티 렌즈는 평균 약 14 ㎍의 에피나스틴을 흡수하였다.
실시예 3: 크로몰린의 흡수: 무수 대 습윤 적재량
올로파타딘, 케토티펜 및 크로몰린을 흡수하는 수화 및 비-수화 (무수) 프로클리어 렌즈의 능력을 평가하였다. 생리학적 pH에서, 올로파타딘은 양쪽성이며, 케토티펜은 양으로 하전되고, 크로몰린은 음으로 하전된다. 저농도 및 고농도로 각 약물을 제조하였다: 보레이트 완충제 (pH 7.51) 중 25 ㎍/ml 및 250 ㎍/ml의 케토티펜, PBS 중 200 ㎍/ml 및 1000 ㎍/ml의 올로파타딘, 및 PBS 중 400 ㎍/ml 및 2000 ㎍/ml의 크로몰린. 수화된 프로클리어 렌즈를 그의 패키지로부터 제거하여, 실시예 1에 기술되어 있는 바와 같이 PBS로 세척한 후, 각 약물 용액 3 ml 중에 패키지화하고, 오토클레이빙하였다. 무수 렌즈는 그의 원래 몰드로부터 제거한 후, 어떠한 중간 수화 단계도 없이 각 약물 용액 3 ml로 패키지화하고, 오토클레이빙하였다. 대조로써, 렌즈 없이 각 약물 용액을 패키지화하고, 오토클레이빙하였다. 오토클레이빙 후, HPLC에 의해, 각 패키지화 용액 중 약물의 양을 측정하였다. 하기 표 3은 대조 패키지화 용액과 렌즈 패키지화 용액 사이의 차이로 계산된 각 렌즈에 의한 평균 약물 흡수를 나타낸다 (n=3). 습윤 렌즈와 비교한 무수 렌즈에 의한 약물 적재량의 % 증가 또는 감소를 나타낸다. 저농도 및 고농도 약물 모두에서, 무수 렌즈가 상당히 더 많은 음으로 하전된 약물 크로몰린을 흡수하였다.
<표 3>
Figure 112015068885814-pct00004
실시예 4: 낮은 이온 강도의 패키지화 용액에서의 εPLL의 흡수
비-수화 (즉 무수) 프로클리어 렌즈의 εPLL 흡수 및 방출을 평가하였다. 3종의 상이한 완충제 PBS, 트리스 완충 식염수 (0.023 % 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 0.544 % 트리즈마 히드로클로라이드, 0.819 % NaCl; TBS), 또는 트리스-소르비톨 중 500 ppm의 농도로 εPLL (치쏘 코포레이션(Chisso Corporation) 사, 일본 도쿄 소재)을 제조하였다. 각 εPLL 조제물 1.2 ml 중에 3반복으로 렌즈를 개별 패키지화하고, 오토클레이빙하였다. 또한, 렌즈 없이 각 완충제 중에 1.2 ml의 500 ppm εPLL을 함유하는 바이알 (대조 바이알)도 오토클레이빙하였다. 실온에서 5 μl의 샘플 주사 부피를 사용하는 양이온 크기 배제 크로마토그래피 워터 액퀴티(Water Acquity) UPLC BEH 125 SEC 1.7 ㎛ 4.6×150 mm에 의해, 그리고 등용매로 H2O:10 % ACN 중 90 % 0.2 M NaCl/0.1 % TFA를 사용한 0.4 ml/분의 유량으로, 시험 렌즈 바이알 및 대조 바이알의 오토클레이브-후 용액에 존재하는 εPLL의 양을 측정하였다. 대조 바이알에 존재하는 εPLL의 양에서 시험 렌즈 바이알의 오토클레이브-후 용액에 존재하는 εPLL의 양을 차감함으로써, 각 시험 렌즈에 의해 흡수된 εPLL의 평균 양을 계산하였다 (n=3). PBS 중 500 ppm εPLL을 사용하여 패키지화된 렌즈는 평균 88 ㎍의 εPLL을 흡수하였다. TBS 중 500 ppm εPLL을 사용하여 패키지화된 렌즈는 47 ㎍의 εPLL을 흡수하였으며, 트리스-소르비톨 중 500 ppm εPLL을 사용하여 패키지화된 렌즈는 208 ㎍의 εPLL을 흡수하였다.
실시예 5: 수화 및 비-수화 프로클리어 렌즈에 의한 음이온성 중합체의 흡수
145K, 3K 또는 206 (단량체)의 분자량을 가지는 0.01 몰/리터의 폴리스티렌 술포네이트 (PSS) 3 ml를 함유하는 6 ml 유리 바이알에, 수화 및 비-수화 프로클리어 렌즈를 개별적으로 위치시켰다. 48시간 후, 273.5 nm에서의 UV 분광법에 의해, 각 바이알에서의 PSS 농도를 측정하였다. 각 조건에 대한 평균 (n=3)을 하기 표 4에 나타내었다. 무수 렌즈가 습윤 렌즈에 비해 상당히 더 많은 스티렌 술포네이트 단량체 (분자량 206)를 흡수하였다.
<표 4>
Figure 112015068885814-pct00005
실시예 6: 프로클리어 렌즈에 의한 음이온성 중합체의 흡수 및 방출
PBS 중에 1000 ㎍/ml의 77K 분자량 폴리스티렌 술포네이트 (PSS) 3 ml를 함유하는 6 ml 유리 바이알에, 3종의 비-수화 프로클리어 렌즈를 개별적으로 위치시키고, 밀봉한 후, 오토클레이빙하였다. PSS 용액 3 ml를 함유하는 대조 바이알도 오토클레이빙하였다. 273.5 nm에서의 UV 분광법에 의해 각 바이알에서의 농도를 측정하고, 대조와 시험 바이알 사이의 PSS 농도 차이로서 각 렌즈에 의해 흡수된 PSS의 양을 계산하였다. 렌즈는 평균 246 ㎍의 PSS를 흡수하였다. 1일차에 시험 시점이 1시간, 3시간, 5시간 및 7시간이었다는 것 이외에는 실질적으로 실시예 1에 기술되어 있는 바와 같은 방출 검정을 사용하여, PSS의 방출에 대하여 렌즈를 시험하였다. ㎍ 및 %로 나타낸 평균 누적 방출을 하기 표 5에 나타내었다.
<표 5>
Figure 112015068885814-pct00006
본원의 개시내용이 특정의 예시된 예들을 참조하기는 하였지만, 이들 예는 제한으로써가 아닌 예로써 제시된 것임이 이해되어야 한다. 대표적인 예들을 논의하고 있기는 하지만, 전기한 상세한 설명의 의도는 추가 개시내용에 의해 정의되는 바와 같은 본 발명의 기술사상 및 영역에 속할 수 있을 때의 상기 예들의 모든 변형, 대안 및 등가물들을 포괄하는 것으로 간주되어야 한다.
이상에서, 수많은 공개 및 특허들이 인용되었다. 인용된 공개 및 특허들 각각은 그 전체가 의거 참조로써 개재된다.
본 발명은 추가적으로 하기를 제공한다:
1. 패키지화 용액 중에 침지된 콘택트 렌즈를 포함하며, 상기 콘택트 렌즈는 포스포릴콜린 기를 포함하는 히드로겔; 및 다가이온성이거나, 또는 하나 이상의 구아니디늄 기를 포함하거나, 또는 다가이온성이고 하나 이상의 구아니디늄 기를 포함하는 것 둘 다인 이온성 작용제를 포함하는, 밀봉된 패키지. 유리하게도, 상기 이온성 작용제는 히드로겔의 상기 포스포릴콜린 기에 정전기적으로 결합된다. 유리하게도, 상기 히드로겔은 환자에 의한 착용시 상기 이온성 작용제를 방출한다.
2. 히드로겔이 2-메타크릴로일옥시에틸 포스포릴콜린 (MPC)을 포함하는 단량체 혼합물의 수화된 중합 생성물을 포함하는, 1의 패키지.
3. 단량체 혼합물이 약 10 중량% 내지 20 중량%의 MPC를 포함하는, 2의 패키지.
4. 이온성 작용제가 하나 이상의 구아니디늄 기를 포함하는, 1-3 중 어느 하나의 패키지.
5. 이온성 작용제가 에피나스틴, PHMB, 폴리아르기닌, 엡실론 폴리리신, 폴리스티렌 술포네이트 및 폴리쿼터늄-55에서 선택되는, 1-3 중 어느 하나의 패키지.
6. 이온성 작용제가 다가이온성인, 1-4 중 어느 하나의 패키지.
7. 이온성 작용제가 2개 이상의 아르기닌 기를 포함하는, 1-3 중 어느 하나의 패키지.
8. 이온성 작용제가 2개 이상의 술포네이트 기를 포함하는, 1-3 중 어느 하나의 패키지.
9. a) 2-메타크릴로일옥시에틸 포스포릴콜린 (MPC)를 포함하는 단량체 혼합물을 중합시켜 비-수화 렌즈-형상 중합 생성물을 제공하는 것;
b) 이온성 작용제를 포함하는 패키지화 용액을 함유하는 패키지에 상기 비-수화 렌즈-형상 중합 생성물을 침지시키는 것; 및
c) 상기 패키지를 밀봉시키는 것
을 포함하는, 콘택트 렌즈의 제조 방법. 상기 이온성 작용제는 유리하게는 MPC상의 포스포릴콜린 기에 정전기적으로 결합한다.
10. 단량체 혼합물이 10 중량% 내지 20 중량%의 MPC를 포함하는, 9의 방법.
11. 이온성 작용제가 다가이온성이거나, 또는 하나 이상의 구아니디늄 기를 포함하거나, 또는 다가이온성이고 하나 이상의 구아니디늄 기를 포함하는 것 둘 다인, 9 또는 10의 방법.
12. 이온성 작용제가 양이온성인, 9 또는 10의 방법.
13. 이온성 작용제가 음이온성인, 9 또는 10의 방법.
14. 이온성 작용제가 폴리쿼터늄-55인, 9 또는 10의 방법.
15. 밀봉된 패키지를 오토클레이빙하는 것을 추가로 포함하는, 9 또는 10의 방법.
16. 이온성 작용제를 그를 필요로 하는 환자의 안구 조직에 투여하기 위한, 상기 1 내지 8 중 어느 하나의 패키지, 또는 상기 9 내지 15 중 어느 하나의 방법에 의해 제조되는 콘택트 렌즈.

Claims (27)

  1. (a) 통합된 포스포릴콜린 기를 포함하는 히드로겔; 및
    (b) 상기 포스포릴콜린 기에 정전기적으로 결합된 방출가능한 이온성 작용제
    를 포함하며, 여기서 상기 이온성 작용제는 다가이온성이거나, 또는 하나 이상의 구아니디늄 기를 포함하거나, 또는 다가이온성이고 하나 이상의 구아니디늄 기를 포함하는 것 둘 다인, 패키지화 용액 중에 침지되고 패키지 내에 밀봉되는 콘택트 렌즈.
  2. 제1항에 있어서, 히드로겔이 2-메타크릴로일옥시에틸 포스포릴콜린 (MPC)을 포함하는 단량체 혼합물의 수화된 중합 생성물을 포함하는 것인 콘택트 렌즈.
  3. 제2항에 있어서, 단량체 혼합물이 10 중량% 내지 20 중량%의 MPC를 포함하는 것인 콘택트 렌즈.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 이온성 작용제가 에피나스틴인 콘택트 렌즈.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 이온성 작용제가 다가이온성인 콘택트 렌즈.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 이온성 작용제가 하나 이상의 구아니디늄 기를 포함하는 것인 콘택트 렌즈.
  7. 제6항에 있어서, 이온성 작용제가 2개 이상의 구아니디늄 기를 포함하는 것인 콘택트 렌즈.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 이온성 작용제가 폴리헥사메틸렌 비구아니드(polyhexamethylene biguanide; PHMB)인 콘택트 렌즈.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 이온성 작용제가 2개 이상의 아르기닌 기를 포함하는 것인 콘택트 렌즈.
  10. 제9항에 있어서, 이온성 작용제가 폴리아르기닌인 콘택트 렌즈.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 이온성 작용제가 엡실론 폴리리신인 콘택트 렌즈.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 이온성 작용제가 2개 이상의 술포네이트 기를 포함하는 것인 콘택트 렌즈.
  13. 제12항에 있어서, 이온성 작용제가 폴리스티렌 술포네이트인 콘택트 렌즈.
  14. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 이온성 작용제가 폴리쿼터늄-55인 콘택트 렌즈.
  15. a) 2-메타크릴로일옥시에틸 포스포릴콜린 (MPC)을 포함하는 단량체 혼합물을 중합시켜 비-수화 렌즈-형상 중합 생성물을 제공하는 것;
    b) 이온성 작용제를 포함하는 패키지화 용액을 함유하는 패키지에 상기 비-수화 렌즈-형상 중합 생성물을 침지시키는 것; 및
    c) 상기 패키지를 밀봉시키는 것
    을 포함하며, 여기서 상기 이온성 작용제는 MPC 상의 포스포릴콜린 기에 정전기적으로 결합되며, 다가이온성이거나, 또는 하나 이상의 구아니디늄 기를 포함하거나, 또는 다가이온성이고 하나 이상의 구아니디늄 기를 포함하는 것 둘 다인, 콘택트 렌즈의 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서, 단량체 혼합물이 10 중량% 내지 20 중량%의 MPC를 포함하는 것인 방법.
  17. 삭제
  18. 제15항 또는 제16항에 있어서, 이온성 작용제가 양이온성인 방법.
  19. 제15항 또는 제16항에 있어서, 이온성 작용제가 음이온성인 방법.
  20. 제15항 또는 제16항에 있어서, 이온성 작용제가 폴리쿼터늄-55인 방법.
  21. 제15항 또는 제16항에 있어서, d) 밀봉된 패키지를 오토클레이빙하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. (a) 통합된 포스포릴콜린 기를 포함하는 히드로겔 및 (b) 상기 포스포릴콜린 기에 정전기적으로 결합된 방출가능한 이온성 작용제를 포함하고, 콘택트 렌즈의 형태이며, 여기서 이온성 작용제는 다가이온성이거나, 또는 하나 이상의 구아니디늄 기를 포함하거나, 또는 다가이온성이고 하나 이상의 구아니디늄 기를 포함하는 것 둘 다인, 요법에 사용하기 위한 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 히드로겔이 2-메타크릴로일옥시에틸 포스포릴콜린 (MPC)을 포함하는 단량체 혼합물의 수화된 중합 생성물을 포함하며, 상기 단량체 혼합물이 10 중량% 내지 20 중량%의 MPC를 포함하고, (a) 이온성 작용제가 에피나스틴, 다가이온성, 폴리헥사메틸렌 비구아니드(polyhexamethylene biguanide; PHMB), 폴리아르기닌, 엡실론 폴리리신, 폴리스티렌 술포네이트, 또는 폴리쿼터늄-55이거나, (b) 이온성 작용제가 하나 이상의 구아니디늄 기, 2개 이상의 구아니디늄 기, 2개 이상의 아르기닌 기, 또는 2개 이상의 술포네이트 기를 포함하는 것인 조성물.
  26. 삭제
  27. 제24항 또는 제25항에 있어서, 패키지화 용액 중에 침지되고 패키지 내에 밀봉되는 조성물.
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