TW201439638A - 用於傳送助益劑的眼用裝置 - Google Patents

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Abstract

本發明提供包含磷醯膽鹼基團之隱形眼鏡，其釋放有益聚離子劑或含胍劑。

Description

用於傳送助益劑的眼用裝置
本發明之領域為用於投與助益劑的眼用裝置。
已描述用於將眼用藥物及其他助益劑投與患者眼部組織之隱形眼鏡。舉例而言，陰離子隱形眼鏡材料愛他非爾康A(etafilcon A)已用於臨床研究中以傳送或投與酮替芬(ketotifen)，一種用於治療過敏性結膜炎之抗過敏藥物(參見ClinicalTrials.gov NCT00569777)。與一些眼部傳送裝置相關之一個問題在於其可受限於裝置能夠投與之助益劑的類型。與一些眼部藥物傳送裝置相關之另一問題在於其涉及複雜製造方法，該等方法無法經受大規模製造操作。吾等已發現製造釋放助益劑之隱形眼鏡之改良方法，其解決此等問題。
美國專利公開案第2007/0149428號中已描述隱形眼鏡包裝，其包括密封容器，該密封容器含有於包含穩定劑之無菌溶液中的由矽氧水凝膠共聚物製成之隱形眼鏡，該穩定劑可與水凝膠共聚物形成離子錯合物或氫鍵。美國專利公開案第2009/0100801號中已描述用於儲存離子水凝膠鏡片之封裝系統及方法，其使用水性封裝溶液，該水性封裝溶液包括磷醯膽鹼聚合物且另外可包括緩衝劑。其他背景公開案包括美國專利公開案第2008/0085922號、美國專利公開案第2007/0265247號、美國專利公開案第2007/20100239637號、美國專利公開案第2008/0124376號、美國專利第7,841,716號，Karlgard等人，Int J Pharm (2003)257：141-51及Soluri等人，Optom Vis Sci(2012)89：1140-1149。
在一個態樣中，本發明提供一種隱形眼鏡，其包含有包含整合磷醯膽鹼基團之水凝膠及離子劑。有利地，離子劑以靜電方式結合至磷醯膽鹼基團且在由患者配戴時自鏡片釋放。離子劑為聚離子性或包含至少一個胍基，或為聚離子性且包含至少一個胍基。
在另一態樣中，本發明提供一種製造隱形眼鏡之方法。該方法包含使包含2-甲基丙烯醯氧基乙基磷醯膽鹼(MPC)之單體混合物聚合得到非水合之鏡片形聚合產物，將該非水合之鏡片形聚合產物浸入含有包含離子劑之封裝溶液的包裝中，及密封該包裝。例示性單體混合物包含10重量%至20重量% MPC。例示性離子劑為聚離子性及/或包含至少一個胍基。該方法可另外包含高壓滅菌該密封包裝。
吾等已發現含有磷醯膽鹼(PC)之水凝膠隱形眼鏡的獨特特性，其可用於傳送有益離子劑至眼部組織。本發明係有關一種眼用裝置，其包含有包含整合PC基團之水凝膠及以靜電方式結合至PC基團之可釋放離子劑。磷醯膽鹼為兩性離子性，其含有相對接近之負電荷與正電荷，且由此將預期充當淨中性分子。然而，吾等已發現，磷醯膽鹼可用於連接至陰離子劑與陽離子劑且釋放其。在特定實例中，離子劑為聚離子性及/或包含至少一個胍陽離子。本文例示隱形眼鏡，然而，可根據本發明製造由水凝膠製成之其他類型之眼用裝置，諸如眼部植入物、眼部繃帶及人工水晶體。提供未配戴之眼用裝置(亦即，其為先前尚未由患者使用之新裝置)，將其密封於包裝中，諸如泡殼包裝、玻璃小瓶或其他適合包裝，該包裝含有其中浸有眼用裝置之封裝 溶液。
水凝膠可藉由使單體混合物聚合形成聚合產物且使該聚合產物水合以獲得水凝膠來製造。如本文所用之術語「單體混合物」係指可聚合單體與任何其他成分(包括非可聚合成分)之混合物，使其經受聚合條件以形成聚合產物。在隱形眼鏡之狀況下，所謂的「習知水凝膠」通常由單體混合物形成，該單體混合物包含諸如甲基丙烯酸2-羥乙酯(HEMA)或乙烯醇之親水性單體，連同交聯劑一起，視情況與其他單體組合，且不含矽氧烷(亦即，包含至少一個Si-O基團之分子)。矽氧水凝膠係由包含至少一種可聚合矽氧烷單體之單體混合物形成。術語「單體」係指能夠在聚合反應中與相同或不同之其他分子反應形成聚合物或共聚物之任何分子。因此，該術語涵蓋可聚合預聚物及大分子單體，除非另有指示，否則單體並無尺寸限制。
水凝膠眼用裝置包含整合PC基團，此意謂PC基團共價連接至水凝膠之聚合物基質。水凝膠可包括可依靜電方式結合至離子劑之其他整合離子組分，其限制條件為如使用下文所述之活體外吸收分析所測定，大量離子劑結合至PC基團。在一些實例中，磷醯膽鹼基團提供水凝膠之唯一整合離子基團。在一個實例中，用於製造水凝膠之單體混合物包含具有PC基團之可聚合單體。例示性單體為2-甲基丙烯醯氧基乙基磷醯膽鹼(MPC)。在一特定實例中，單體混合物包含至少5%、10%或15%及至多約20%、30%或40% MPC，其中百分比為基於單體混合物中所有可聚合組分(亦即，不包括諸如稀釋劑等非可聚合組分)之總重量的重量百分比。以商標名Proclear出售之奧馬菲康A(omalfilcon A)隱形眼鏡係由單體混合物聚合製成，該單體混合物包含約83重量% HEMA、約16重量% MPC、約1重量%乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA)及著色劑。包含PC基團之矽氧單體亦可用於製備矽氧水凝膠(參見例如美國專利公開案第2012/0136087號)。替代地，或除 在單體混合物中包括含PC單體以外，包含整合PC基團之水凝膠可藉由使PC連接至已固化之聚合產物或水凝膠而製備(參見例如美國專利第5,422,402號)。可調節併入水凝膠中之整合PC基團之量以提供對於所選離子劑所需之吸收及釋放特性。在一些實例中，水凝膠包含至少2、5、10或15重量%及至多約20、25、30或35重量% PC基團，其中重量%係基於非水合水凝膠之整合組分之總重量，且182視為各PC基團(亦即各-PO4C2H4N(CH3)3)之分子量。
除非另有指示，否則本文所提供之所有百分比為重量百分比。在本發明通篇，當提供一系列下限範圍及一系列上限範圍時，涵蓋所提供之範圍之所有組合，如同明確列出各組合一般。舉例而言，在上一段中提供之PC基團重量百分比之清單中，涵蓋全部16種可能之重量範圍百分比(亦即2-20重量%、5-20重量%...15-30重量%及15-35重量%)。此外，在本發明通篇，除非上下文另有指示，否則當一系列值在該系列之最末值之後出現量度單位時，該量度單位欲亦暗示可出現在該系列中之各前述值之後。舉例而言，在PC基團重量百分比範圍之前述清單中，預期量度單位「重量%」亦暗示可出現在值2、5、10、20、25及30之後。又，在本發明通篇，除非上下文另有規定，否則當一系列值在第一值之前出現限定詞時，該限定詞欲亦暗示可出現在該系列中之各值之前。舉例而言，對於PC基團重量百分比之前述清單之值，預期限定詞「至少」亦暗示可出現在5、10及15之前，且限定詞「至約」亦暗示可出現在25、30及35之前。另外，在本發明通篇，提及「實例」、「一個實例」、「一特定實例」或類似片語欲介紹隱形眼鏡、單體混合物、離子劑、封裝溶液、製造方法等(視上下文而定)之特徵，其可與先前所述或隨後所述之實例(亦即特徵)之任何組合進行組合，除非特徵之特定組合為互相排斥的，或若上下文另有指示。
單體混合物之其餘組分、使單體混合物聚合以製得聚合產物之方法及使聚合產物水合以製得水凝膠之方法可為習知的。例示性單體混合物組分及聚合方法描述於Iwata等人之美國專利第6,867,245號、Ueyama等人之美國專利第8,129,442號、Kindt-Larsen等人之美國專利第4,889,664號、Higuchi之美國專利第3,630,200號及Benjamin之美國專利第6,217,896號及Liu等人之WO 2012/118680中，各文獻以引用的方式併入本文中。在隱形眼鏡之狀況下，將單體混合物填充至隱形眼鏡模具中，該模具通常由諸如聚丙烯之熱塑性聚合物製成。通常，界定隱形眼鏡之前表面的第一模具構件，稱作「母模構件(female mold member)」，經足以形成單一鏡片形聚合產物之量的單體混合物填充。界定隱形眼鏡之後(亦即眼睛接觸)表面的第二模具構件，稱作「公模構件(male mold member)」，耦接至母模構件以形成具有鏡片形空腔之模具總成，其中一定量之單體混合物介於兩個模具構件之間。接著使用任何適合固化方法使隱形眼鏡模具總成內之單體混合物聚合。通常，使單體混合物暴露於聚合量之熱或紫外光(UV)。在UV固化，亦稱作光聚合之狀況下，單體混合物通常包含光引發劑，諸如安息香甲基醚、1-羥基環己基苯基酮、Darocur或Irgacur(可獲自Ciba Specialty Chemicals)。隱形眼鏡之光聚合方法描述於美國專利第5,760,100號中。在加熱固化，亦稱作熱固化之狀況下，單體混合物通常包含熱引發劑。例示性熱引發劑包括2,2'-偶氮雙(2,4-二甲基戊腈)(V-52)、2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)(V-64)及1,1'-偶氮雙(氰基環己烷)(V-88)。
在固化之後，打開模具，且將所得鏡片形聚合產物自模具中以機械方式移出(亦即乾式脫鏡片)或藉由將模具浸入液體中直至聚合鏡片主體水合且漂浮出模具來濕式脫鏡片。在脫鏡片之後，可洗滌聚合鏡片主體以使鏡片水合及/或自鏡片移除可萃取組分，或可將鏡片直接置於含有封裝溶液之其最終包裝中，而無脫鏡片後洗滌步驟。因 此，在一個實例中，鏡片當置於其最終包裝中時為乾燥的。在另一實例中，鏡片當置於其最終包裝中時可為部分或完全水合的。接著將包裝密封且視情況滅菌。適合之滅菌方法包括高壓滅菌、γ輻射、電子束輻射、紫外輻射等。在一些實例中，可使用無菌條件製造並組合水凝膠與封裝溶液，從而使得封裝後滅菌步驟並非必要的。
包裝可為密封式泡殼包裝，其中含有隱形眼鏡之凹孔由金屬或塑膠薄片覆蓋，該金屬或塑膠薄片適於剝離以打開該泡殼包裝。包裝可為對鏡片提供合理程度之保護的任何其他適合惰性封裝材料，諸如玻璃小瓶或由塑膠製成之包裝，該塑膠為諸如聚烯烴(例如聚乙烯或聚丙烯)、PVC、聚醯胺及其類似物。一般而言，最終製造產物包括至少一個密封包裝，其含有浸入水性封裝溶液中之未使用之隱形眼鏡，如本文進一步例示。
通常，將簡單地藉由製備包含離子劑之封裝溶液且將包含整合PC基團之水凝膠或聚合產物浸入該封裝溶液中而使離子劑結合至水凝膠。水凝膠之PC基團吸引離子劑且以靜電方式結合至其。替代地或另外，可藉由將離子劑添加至用於形成聚合產物之單體混合物中而將該試劑併入水凝膠中。接著用不含離子劑或含有額外離子劑之封裝溶液封裝聚合產物。
如使用實質上如下文實例1中所述之吸收分析所量測，若與具有實質上相同大小及尺寸而缺乏PC基團，但在其他方面包含相同組分之水凝膠相比，水凝膠吸收顯著更多量之離子劑，則認為該離子劑以靜電方式結合至該水凝膠之PC基團。舉例而言，以商標名Biomedics 38出售之多美康38(polymacon 38)隱形眼鏡係由HEMA與EGDMA聚合製成，且包含與Proclear 1日型鏡片相同之著色劑且由此為用於評估離子劑與Proclear鏡片之靜電結合的類似鏡片。在一些實例中，包含整合PC基團之水凝膠比缺乏PC基團之類似鏡片吸收至少多20、50、 100或200重量%之離子劑。通常，在隱形眼鏡之狀況下，所結合之離子劑的量為至少每個鏡片10、20、25、50、75或100μg及至多約每個鏡片150、200、250、300μg或大於300μg。當在實質上如下文實例1中所述之活體外釋放分析中測試時，若至少10%之離子劑在24小時內自水凝膠釋放，則認為該試劑為「可釋放的」。在多個實例中，至少20%、40%、60%或80%之試劑經24小時自水凝膠釋放。
吾等已發現，包含整合PC基團之水凝膠具有包含一或多個陽離子胍基之試劑的獨特吸收及釋放特性。如本文所用之術語「胍基」係指包含共價鍵結至三個氮原子之中心碳原子的帶正電基團，其中雙鍵介於其中一個氮原子與中心碳之間。包含至少一個胍基之用於眼科應用之例示性助益劑包括抗組織胺，諸如依匹斯汀(epinastine)及依美斯汀(emedastine)；青光眼藥物，諸如阿可樂定(apraclonidine)及溴莫尼定(brimonidine)；鳥嘌呤衍生物抗病毒劑，諸如更昔洛韋(ganciclovir)及纈更昔洛韋(valganciclovir)；含精胺酸抗微生物肽，諸如防禦素(defensin)及吲哚力西丁(indolicidin)；及基於雙胍之抗微生物劑，諸如氯己定(chlorhexidine)、阿來西定(alexidine)及聚六亞甲基雙胍(polyhexamethylene biguanide，PHMB)。本文中提及特定離子劑欲涵蓋該試劑及其眼用可接受之鹽中之任一者。舉例而言，如本文所用之術語「依匹斯汀」係指依匹斯汀以及鹽酸依匹斯汀(epinastine hydrochloride)。在多個實例中，離子劑包含至少1、2、4個及至多約10、15、20個或多於20個胍基。在其他實例中，離子劑包含至少1、2、4個及至多約10、15、20、50個或多於50個雙胍基。在另一實例中，離子劑包含至少1、2、4個及至多約10、15、20個或多於20個精胺酸基團或由其組成。在該實例中，離子劑可為天然存在之肽或合成肽，尤其為抗微生物肽。在一特定實例中，肽為聚精胺酸。
在另一實例中，離子劑為聚合物。聚合物可為陰離子、陽離子 或兩性離子性，其限制條件為該聚合物以靜電方式結合水凝膠之PC基團且為可釋放的。在一些實例中，聚合物為陽離子性且包含至少4、6、8、10、15、20個或多於20個陽離子基團。在其他實例中，聚合物為陰離子性且包含至少4、6、8、10、15、20個或多於20個陰離子基團。例示性陽離子聚合物包括ε聚離胺酸(εPLL)、包含多個精胺酸及/或離胺酸基團之抗微生物肽、PHMB及四級銨化合物(亦即聚四級銨鹽(polyquat))。例示性陰離子聚合物包括含磺酸根基團之聚合物，諸如聚苯乙烯磺酸酯；及陰離子多醣，諸如海藻酸鹽、三仙膠(xanthan gum)、結冷膠(gellan gum)及玻尿酸(hyaluronic acid)。吾等已發現，聚苯乙烯磺酸酯(PSS)可顯著降低Proclear鏡片之摩擦係數。因此，在一個實例中，試劑為聚苯乙烯磺酸酯。在特定實例中，試劑為平均分子量為約50K、75K、100K或500K至約1M、2M或4M之聚苯乙烯磺酸酯。在其他實例中，PSS係以約50、250或500ppm至約1000、2500或5000ppm之濃度提供於封裝溶液中。吾等亦已發現，以商品名Styleze® W-20出售之聚四級銨鹽-55(polyquaternium-55)顯著降低奧馬菲康A隱形眼鏡之摩擦係數，甚至在PBS中洗滌鏡片過夜後亦如此。因此，在一特定實例中，離子劑為聚四級銨鹽-55且以約0.01%、0.05%或0.1%至約0.5%、1.0%或2.0%之濃度包括於封裝溶液中。
吾等已展示，包含整合PC基團之水凝膠可緩釋某些離子劑持續12小時或12小時以上。此可有益於連續藥物傳送比滴眼劑傳送有利之治療應用。如在實質上如實例1中所述之活體外釋放分析中所測定，若在所測試之既定持續時間結束與下一持續時間之間釋放之離子劑的累積量顯著增加，則據稱如本文所用之包含整合PC基團之水凝膠展現離子劑之「緩釋」持續至少彼既定持續時間。舉例而言，如使用活體外釋放分析所測定，若水凝膠在0-2小時之間釋放30μg離子劑，且 在2-6小時之間釋放額外30μg離子劑，則據稱水凝膠緩釋離子劑持續至少2小時。在一些實例中，水凝膠緩釋離子劑持續至少6小時或24小時。可平衡鏡片中PC之量及封裝溶液中(及/或單體混合物中)離子劑之濃度以提供所需釋放型態。
實例1展示與非離子矽氧水凝膠鏡片、離子矽氧水凝膠鏡片及包含HEMA及約1.8重量%甲基丙烯酸之習知離子水凝膠鏡片相比，包含整合PC基團之水凝膠隱形眼鏡Proclear之獨特釋放特性。此實例評估用於治療棘阿米巴感染(Ancanthamoeba infection)之聚陽離子聚合物PHMB之釋放，棘阿米巴感染為一種在未加治療時可導致失明之病狀。非離子矽氧水凝膠鏡片所吸收之PHMB的量小於由Proclear鏡片吸收之10%且在釋放分析之開頭兩小時內釋放其PHMB之約50%；其在超過兩小時時間點未展現顯著PHMB釋放。相比之下，含PC鏡片緩釋PHMB持續至少24小時。儘管習知離子水凝膠鏡片比Proclear鏡片吸收約多30%之PHMB，但其結合至PHMB明顯強得多，因為其在各測試時間點所釋放之量僅為由Proclear鏡片釋放之約40%或40%以下。不同於陰離子鏡片，包含整合PC基團之水凝膠亦可緩釋陰離子聚合物，如在下文實例8中使用聚苯乙烯磺酸酯所展示。因此，在多個實例中，包含整合磷醯膽鹼基團之水凝膠緩釋離子劑持續至少2、6或24小時，如使用實質上如實例1中所述之釋放分析所測定。在一些實例中，離子劑為陽離子聚合物。在其他實例中，離子劑為陰離子聚合物。
吾等已發現，藉由自常規用於眼用裝置(諸如隱形眼鏡)之封裝溶液降低封裝溶液之離子強度，可顯著增加包含整合PC基團之水凝膠對離子劑的吸收。舉例而言，將經水合之Proclear隱形眼鏡在離子強度為約0.2且包含500ppm εPLL(一種抗微生物肽)之PBS中封裝並高壓滅菌。此等鏡片之每個鏡片平均吸收5μg εPLL。發現鏡片對眼部病 原體黏質沙雷氏菌(Serratia marcescens)不具有抗微生物活性。相比之下，在離子強度為約0.02之含2%山梨糖醇之TRIS緩衝液中封裝並高壓滅菌之相同Proclear鏡片的每個鏡片平均吸收約120μg εPLL且使得黏質沙雷氏菌達約對數4之殺滅值。因此，在多個實例中，封裝溶液之離子強度小於約0.15、0.10或0.05，如由以下等式計算：
其中c i為離子i之莫耳濃度(mol．dm-3)，z i為彼離子之電荷數，且總和係以溶液中之所有離子計。為降低離子強度同時維持適當滲透性(osmolality)在約200mOsm/kg至約400mOsm/kg之範圍內，可將通常用作隱形眼鏡封裝溶液中之張力劑的氯化鈉用諸如山梨糖醇之非電解質張力劑替換，如上文所指示。可用於封裝溶液中之其他非電解質張力劑包括甘露糖醇、蔗糖、甘油、丙二醇、木糖醇、肌醇、聚乙二醇、聚丙二醇及其混合物。在一些實例中，封裝溶液之滲透性為至少約250或270mOsm/kg至約310或350mOsm/kg。在一些實例中，封裝溶液由緩衝劑、張力劑及離子劑之水溶液組成，或基本上由其組成。在其他實例中，封裝溶液含有其他試劑，諸如抗微生物劑、舒適劑、親水性聚合物或界面活性劑或防止鏡片黏著至包裝之其他添加劑。封裝溶液之pH值通常在約6.8或7.0至約7.8或8.0之範圍內。
包含整合PC基團之水凝膠隱形眼鏡可吸收及釋放離子劑，而不會顯著改變鏡片尺寸(例如鏡片直徑及基礎曲線)、鏡片清晰度(亦即，鏡片具光學透明性，如根據ISO 18369所量測，其在380nm至780nm之間的透光度為至少93%、95%或97%)或物理特性，諸如楊氏模數(Young's Modulus)或拉伸強度。
在多個實例中，隱形眼鏡為長戴型隱形眼鏡，患者連續配戴至少24小時、5天、7天或14天。在另一實例中，隱形眼鏡為日拋型鏡 片，患者在清醒時配戴，在睡覺前移除並拋棄，且每日更換新的未配戴過之鏡片。在另一實例中，隱形眼鏡為日戴型鏡片，患者在日間配戴且每晚將其儲存於欲用於隱形眼鏡儲存之溶液中。在該實例中，隱形眼鏡儲存溶液可包含額外劑量之離子劑，其在過夜儲存期間併入隱形眼鏡中且以靜電方式結合至PC基團，藉此補充自先前日間配戴之鏡片已釋放之離子劑。
吾等已發現，若浸入包含陰離子劑之封裝溶液中之聚合產物為非水合性時，則某些離子劑之吸收顯著較高。甚至在高壓滅菌該經封裝之水凝膠之後仍保持較高吸收。因此，在一特定實例中，該方法包括在隱形眼鏡模具中使包含MPC之單體混合物聚合，得到非水合之鏡片形聚合產物，自模具中移出聚合產物，將非水合之鏡片形聚合產物浸入含有包含離子劑之封裝溶液的包裝中，及密封該包裝，其中該離子劑以靜電方式連接至MPC上之磷醯膽鹼基團。在多個實例中，離子劑為聚離子性或包含至少一個胍基，或為聚離子性且包含至少一個胍基。先前所述之特定離子劑、離子劑之種類及其用量中之任一者均可包括於封裝溶液中。該方法可再包括另一個高壓滅菌密封包裝之步驟。
本文所述之眼用裝置可用於將助益劑投與需要該試劑之患者的方法中。該方法包括向患者提供包含整合磷醯膽鹼基團之水凝膠及以靜電方式結合至磷醯膽鹼基團之可釋放離子劑。離子劑為聚離子性或包含至少一個胍基，或為聚離子性且包含至少一個胍基。在多個實例中，由眼用裝置傳送之助益劑適用於預防或治療眼科疾病、病症或感染，已診斷出患者患有該疾病、病症或感染或已確定患者處於該疾病、病症或感染之風險下。舉例而言，試劑可為用於治療過敏性結膜炎之抗組織胺，諸如依匹斯汀或依美斯汀。在另一實例中，試劑為青光眼藥物，諸如阿可樂定或溴莫尼定。在另一實例中，試劑為用於治 療疱疹性角膜炎或其他病毒感染之鳥嘌呤衍生物抗病毒劑，諸如更昔洛韋或纈更昔洛韋。在另一實例中，試劑為適用於治療微生物性角膜炎之抗微生物劑，諸如防禦素、吲哚力西丁、ε-PLL、氯己定或PHMB。在另一實例中，試劑為用於治療乾眼病或不耐受隱形眼鏡之症狀的舒適型聚合物。在多個實例中，眼用裝置係選自隱形眼鏡、眼部植入物、眼部繃帶及人工水晶體。
以下實例說明本發明之某些態樣及優點，本發明不應理解為受此限制。
實例1：含MPC隱形眼鏡對PHMB之吸收及釋放.
將市售Proclear 1日型(奧馬菲康A)隱形眼鏡對PHMB之吸收及釋放與市售非離子矽氧水凝膠鏡片(Biofinity)、包含約1.8重量%甲基丙烯酸之市售離子HEMA鏡片(Biomedics 55)及包含約1.8重量%甲基丙烯酸之離子矽氧水凝膠鏡片(SiHy-MA)相比較。Proclear鏡片係由包含約83重量%甲基丙烯酸2-羥乙酯(HEMA)、約16重量% 2-甲基丙烯醯氧基乙基磷醯膽鹼(MPC)及約1%交聯劑之單體混合物製備，其中重量%係基於單體混合物中可聚合單體之總重量。
離子劑吸收分析：將鏡片自其包裝中移出，在去離子水中渦旋三次，接著在室溫下於去離子水中平衡過夜。接著將鏡片置於含有1.2ml含500ppm PHMB之PBS的6ml玻璃小瓶中。除非另有指示，否則本文中提及PBS意謂pH值為7.3之0.83重量% NaCl、0.03重量%磷酸二氫鈉及0.24%磷酸氫二鈉之水溶液。將小瓶中之樣品保持於震盪器上且在25℃下維持吸收之持續時間。在2、6及24小時且此後每天一次直至吸收完全，藉由HPLC測試封裝溶液之PHMB濃度。當封裝溶液之PHMB濃度停止下降時，認為吸收完全。在吸收完全之後，如下文所述測試鏡片之PHMB釋放。亦測試無鏡片之PHMB溶液對照。
離子劑釋放分析：藉由將各鏡片轉移至含1.0ml ISO 10344釋放 介質之6ml鏡片小瓶中來測試PHMB自鏡片中之累積釋放。將小瓶中之樣品在37℃下於經加熱之震盪器中保持釋放之持續時間。在2、6及24小時且此後每天一次，藉由HPLC測試封裝溶液之釋放PHMB之量，且將鏡片轉移至新的ISO10344小瓶中以供持續PHMB釋放。表1及表2分別概述吸收及釋放數據。
除了鏡片改用含500ppm PQ1之PBS封裝以外，進行相同實驗，以供比較。Proclear鏡片平均吸收11μg PQ1，而Biomedics 55鏡片平均吸收282μg PQ1。
實例2：含MPC隱形眼鏡對依匹斯汀之吸收.
使用與實例1中所述實質上相同之方法，比較Proclear隱形眼鏡與非離子矽氧水凝膠鏡片(Biofinity)對依匹斯汀之吸收性，但其中吸收溶液改由含50ppm依匹斯汀之含3%山梨糖醇之TRIS緩衝液(0.02%參(羥甲基)胺基甲烷、0.26%參(羥甲基)胺基甲烷鹽酸鹽(trizma hydrochloride)、2.85%山梨糖醇及94.97%去離子水；「Tris-山梨糖醇」)組成。Proclear鏡片平均吸收約38μg依匹斯汀，而Biofinity鏡片平均吸收約14μg依匹斯汀。
實例3：色甘酸(cromolyn)之吸收：乾鏡片相對於濕鏡片之載量
評估水合及非水合(乾燥)Proclear鏡片吸收奧洛他定(olopatadine)、酮替芬及色甘酸之能力。在生理pH值下，奧洛他定為兩性離子性，酮替芬為帶正電，且色甘酸為帶負電。製備低濃度及高濃度之各藥物：含25μg/ml及250μg/ml酮替芬之硼酸鹽緩衝液(pH 7.51)、含200μg/ml及1000μg/ml奧洛他定之PBS，及含400μg/ml及2000μg/ml色甘酸之PBS。水合Proclear鏡片係自其包裝中取出，且如實例1中所述使用PBS洗滌，封裝於3ml各藥物溶液中，且高壓滅菌。乾鏡片則自其原始模具中取出，在無任何中間水合步驟之情況下，使用3ml各藥物溶液封裝，且高壓滅菌。對照組則在無鏡片之情況下封裝各藥物溶液，且高壓滅菌。在高壓滅菌之後，藉由HPLC量測各封裝溶液中之藥物量。表3出示各鏡片之平均藥物吸收量(n=3)，其係以對照組封裝溶液與鏡片封裝溶液之間的差異計算。出示乾鏡片相較於濕鏡片之載藥量的增加或減少%。在藥物之低濃度與高濃度下，乾鏡片均吸收顯著較多帶負電之藥物色甘酸。
實例4：在低離子強度封裝溶液中εPLL之吸收
評估非水合(亦即乾燥)Proclear鏡片對εPLL之吸收及釋放。在以下三種不同緩衝液中製備濃度為500ppm之εPLL(Chisso Corporation,Tokyo,Japan)：PBS、TRIS緩衝生理食鹽水(0.023%參(羥甲基)甲胺、0.544%參(羥甲基)胺基甲烷鹽酸鹽、0.819% NaCl；TBS)或Tris-山梨 糖醇。將鏡片個別地一式三份封裝於1.2ml各εPLL製劑中且高壓滅菌。另外，亦對含有1.2ml含500ppm εPLL之各緩衝液而無鏡片之小瓶(對照小瓶)進行高壓滅菌。藉由陽離子尺寸排阻層析，使用5μl之樣品注射體積、Water Acquity UPLC BEH 125 SEC 1.7μm 4.6×150mm、在室溫下及0.4ml/min之流動速率，使用90% 0.2M NaCl/含0.1% TFA之H2O：10% ACN以等度溶離方式測定測試鏡片小瓶之高壓滅菌後溶液中及對照小瓶中存在之εPLL的量。藉由自對照小瓶中存在之εPLL的量減去測試鏡片小瓶之高壓滅菌後溶液中存在之εPLL的量來計算由各測試鏡片吸收之εPLL量的平均值(n=3)。用含500ppm εPLL之PBS封裝之鏡片平均吸收88μg εPLL。用含500ppm εPLL之TBS封裝之鏡片吸收47μg εPLL，且用含500ppm εPLL之Tris-山梨糖醇封裝之鏡片吸收208μg εPLL。
實例5：水合及非水合Proclear鏡片對陰離子聚合物之吸收
將水合及非水合Proclear鏡片個別地置於含有3ml 0.01莫耳/公升之分子量為145K、3K或206(單體)之聚苯乙烯磺酸酯(PSS)的6ml玻璃小瓶中。48小時後，藉由在273.5nm下之UV光譜法量測各小瓶中之PSS濃度。對於各條件之平均值(n=3)展示於表4中。乾鏡片比濕鏡片吸收顯著更多的苯乙烯磺酸酯單體(分子量206)。
實例6：Proclear鏡片對陰離子聚合物之吸收及釋放
將三個非水合Proclear鏡片個別地置於含有3ml含1000μg/ml 77K分子量之聚苯乙烯磺酸酯(PSS)之PBS的6ml玻璃小瓶中，密封且高壓滅菌。亦對含有3ml PSS溶液之對照小瓶進行高壓滅菌。藉由在273.5 nm下之UV光譜法量測各小瓶中之濃度，且以對照小瓶與測試小瓶之間的PSS濃度差異來計算由各鏡片吸收之PSS的量。鏡片平均吸收246μg PSS。使用實質上如實例1中所述之釋放分析來測試鏡片之PSS釋放，但其中在第1天所測試之時間點為1小時、3小時、5小時及7小時。平均累積釋放(以μg及%表示)展示於表5中。
儘管本文中之揭示內容涉及某些所說明之實例，但應瞭解，此等實例係以實例而非以限制方式呈現。前述【實施方式】之意圖，儘管論述例示性實例，但應解釋為涵蓋該等實例之所有修改、替代物及等效物，其可處於如額外揭示內容所定義之本發明之精神及範疇內。
上文已引用許多公開案及專利。所引用之公開案及專利中之每一者藉此以全文引用的方式併入。
本發明另外提供：
1.一種密封包裝，其含有浸入封裝溶液中之隱形眼鏡，該隱形眼鏡包含：水凝膠，其包含磷醯膽鹼基團；及離子劑，其為聚離子性或包含至少一個胍基，或為聚離子性且包含至少一個胍基。有利地，離子劑以靜電方式結合至水凝膠之磷醯膽鹼基團且在由患者配戴時釋放離子劑。
2.如1之包裝，其中該水凝膠包含單體混合物之水合聚合產物，該單體混合物包含2-甲基丙烯醯氧基乙基磷醯膽鹼(MPC)。
3.如2之包裝，其中該單體混合物包含約10重量%至20重量% MPC。
4.如1至3中任一項之包裝，其中該離子劑包含至少一個胍基。
5.如1至3中任一項之包裝，其中該離子劑係選自依匹斯汀、PHMB、聚精胺酸、ε聚離胺酸、聚苯乙烯磺酸酯及聚四級銨鹽-55。
6.如1至4中任一項之包裝，其中該離子劑為聚離子性。
7.如1至3中任一項之包裝，其中該離子劑包含至少兩個精胺酸基團。
8.如1至3中任一項之包裝，其中該離子劑包含至少兩個磺酸根基團。
9.一種製造隱形眼鏡之方法，該方法包含：a)使包含2-甲基丙烯醯氧基乙基磷醯膽鹼(MPC)之單體混合物聚合得到非水合之鏡片形聚合產物；b)將該非水合之鏡片形聚合產物浸入含有包含離子劑之封裝溶液的包裝中；及c)密封該包裝。該離子劑有利地以靜電方式連接至MPC上之磷醯膽鹼基團。
10.如9之方法，其中該單體混合物包含10重量%至20重量% MPC。
11.如9或10之方法，其中該離子劑為聚離子性或包含至少一個胍基，或為聚離子性且包含至少一個胍基。
12.如9或10之方法，其中該離子劑為陽離子性。
13.如9或10之方法，其中該離子劑為陰離子性。
14.如9或10之方法，其中該離子劑為聚四級銨鹽-55。
15.如9或10之方法，其另外包含高壓滅菌該密封包裝。
16.如上述1至8中任一項之包裝或藉由如上述9至15中任一項之方法製造之隱形眼鏡，其係用於將離子劑投與有需要之患者的眼部組織。

Claims (23)

  1. 一種未配戴之隱形眼鏡，其浸入封裝溶液中且密封於包裝中，該隱形眼鏡包含：(a)包含整合磷醯膽鹼基團之水凝膠；及(b)以靜電方式結合至該等磷醯膽鹼基團之可釋放離子劑，其中該離子劑為聚離子性或包含至少一個胍基，或為聚離子性且包含至少一個胍基。
  2. 如請求項1之隱形眼鏡，其中該水凝膠包含單體混合物之水合聚合產物，該單體混合物包含2-甲基丙烯醯氧基乙基磷醯膽鹼(MPC)。
  3. 如請求項2之隱形眼鏡，其中該單體混合物包含約10重量%至20重量% MPC。
  4. 如請求項1之隱形眼鏡，其中該離子劑為依匹斯汀(epinastine)。
  5. 如請求項1之隱形眼鏡，其中該離子劑為聚離子性。
  6. 如請求項1之隱形眼鏡，其中該離子劑包含至少一個胍基。
  7. 如請求項1之隱形眼鏡，其中該離子劑包含至少兩個胍基。
  8. 如請求項1之隱形眼鏡，其中該離子劑為PHMB。
  9. 如請求項1之隱形眼鏡，其中該離子劑包含至少兩個精胺酸基團。
  10. 如請求項1之隱形眼鏡，其中該離子劑為聚精胺酸。
  11. 如請求項1之隱形眼鏡，其中該離子劑為ε聚離胺酸。
  12. 如請求項1之隱形眼鏡，其中該離子劑包含至少兩個磺酸根基團。
  13. 如請求項1之隱形眼鏡，其中該離子劑為聚苯乙烯磺酸酯。
  14. 如請求項1之隱形眼鏡，其中該試劑為聚四級銨鹽-55 (polyquaternium-55)。
  15. 一種製造隱形眼鏡之方法，該方法包括：a)使包含2-甲基丙烯醯氧基乙基磷醯膽鹼(MPC)之單體混合物聚合得到非水合之鏡片形聚合產物；b)將該非水合之鏡片形聚合產物浸入含有包含離子劑之封裝溶液的包裝中；及c)密封該包裝，其中該離子劑以靜電方式連接至該MPC上之磷醯膽鹼基團。
  16. 如請求項15之方法，其中該單體混合物包含10重量%至20重量% MPC。
  17. 如請求項15之方法，其中該離子劑為聚離子性或包含至少一個胍基，或為聚離子性且包含至少一個胍基。
  18. 如請求項15之方法，其中該離子劑為陽離子性。
  19. 如請求項15之方法，其中該離子劑為陰離子性。
  20. 如請求項15之方法，其中該離子劑為聚四級銨鹽-55。
  21. 如請求項15之方法，其另外包含：d)高壓滅菌該密封包裝。
  22. 一種將離子劑投與有需要之患者之眼部組織的方法，該方法包括對該患者投與如請求項1之隱形眼鏡。
  23. 如請求項22之方法，其另外包括將患者配戴過之該隱形眼鏡儲存於包含額外離子劑之儲存溶液中過夜，該額外離子劑以靜電方式結合至該等磷醯膽鹼基團，藉此補充在先前在該患者配戴期間已釋放之離子劑。
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