KR101612988B1 - 변형된 클로스트리듐 독소를 사용하여 만성 신경성 염증을 치료하는 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 환자에 보툴리눔 신경독소와 같은 클로스트리듐 신경독소의 국소 투여에 의해 조루를 치료하기 위한 방법과 같이, 치료를 필요로 하는 환자의 절정 시간의 연장을 위한 방법에 관한 것이다.

Description

변형된 클로스트리듐 독소를 사용하여 만성 신경성 염증을 치료하는 방법 {METHODS OF TREATING CHRONIC NEUROGENIC INFLAMMATION USING A MODIFIED CLOSTRIDIAL TOXIN}

본 출원은 본원에 특정 참고문헌으로 인용된, 2009년 8월 26일자로 출원된 미국 특허 출원 번호 12/548,073의 이점을 주장한다.

조루를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 더욱 상세하게는 그리고 하나의 측면에서, 환자에 대한 보툴리눔 신경독소와 같은 신경독소의 투여에 의해 조루를 치료하기 위한 방법이 제공된다.

조루 (PE)는 남성, 특히 약 18 내지 약 40 세의 남성에 있어서 일반적인 성기능 장애이다. 조루는 성행위 상대자 중 하나 또는 둘 모두에 의해 기대되는 시간 전에 또는 기대되는 것보다 더 빠른 사정의 발생으로서 일반적으로 규정될 수 있다 [참조예 : 'The Merck Manual', 16th Edition, p 1576, published by Merck Research Laboratories, 1992]. 일례로서, 조루는 성행위 상대자의 음경 관통 전, 관통 시 또는 관통 직후의 사정으로서 경험될 수 있다. 조루의 경우가 흔치 않은 경우, 이러한 발생은 우려의 원인이 아닐 수 있다. 그러나, 조루의 경우가 실행상 성교를 시도할 때 마다 발생하는 경우, 또는 심지어는 조루가 성교를 시도할 때의 약 10% 또는 약 20%보다 높게 발생하는 경우, 질환의 치료의 근거가 될 것이다.

조루는 문헌 [the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, Fourth Edition (DSM-IV)]에 따라 일차 또는 이차로서 분류될 수 있으며, 이 문헌은 성장애를 하기의 4가지 특정 범주로 분류한다 : (1) 일차, (2) 일반적 의학적 질환-관련, (3) 물질 유발 및 (4) 다른 식으로 규정되지 않음. 일차는 성적으로 기능할 수 있게 된 때부터 (즉, 사춘기 후에) 질환을 갖는 사람에 적용된다. 이차는 질환이 개인에게서 그 자체로 분명해지는 것을 나타내며; 이 경우 이전에 허용될 수 있는 수준의 사정 조절을 갖다가, 그 후에 조루를 경험하기 시작한 경우이다. 이차 조루에 대해, 문제점은 일반적 의학 장애에 관련하지 않으며, 이는 일반적으로 물질 유도와 관련되지 않지만, 특정 경우에 과잉 민감성이 향정신약 사용과 관련되고, 약물의 투여를 중지할 때 해결된다.

미국 남성에 있어서 조루의 유병률은 30-70%인 것으로 추정된다. National Health and Social Life Survey (NHSLS)는 30%의 유병률을 제시하며, 이는 모든 성인 연령 범위를 통해 상당히 확고한 것이다. 조루는 사실상 성인 남성 생활에서 어떠한 연령에서도 발생할 수 있다. 보고된 질환으로서, 이는 더 젊은 남성 (18-30 세)에서 가장 공통적이지만, 또한 45-65 세 남성에서 이차 발기 부전과 함께 발생할 수 있다.

조류를 치료하기 위해 이용될 수 있는 조성물은 공지되어 있다. 예를 들어, 조루를 치료하기 위한 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)의 사용은 공지되어 있으며, 예를 들어, 조루의 치료를 위해 효과적인 신규 SSRI에 관한 미국 특허 7,105,516 및 미국 특허 6,777,437에 청구되어 있다. 조루를 치료하기 위한 추가적 방법은 성교 전에 남성에 대한 유효량의 트라마돌 (모노아민 흡수 억제제) 물질의 투여를 제시하는 미국 특허 6,974,839, 및 클로미프라민 및 이의 약리학적으로 허용될 수 있는 산부가염을 함유하는 빠른 방출 약제 제형을 사람에게 전신적으로 투여함으로써 남성의 사정의 시작을 지연시키는 것을 청구하는 미국 특허 6,495,154에서 발견할 수 있다. 미국 특허 7,018,648은 조루를 치료하기 위해 테스토스테론 및/또는 이의 적어도 하나의 유도체를 투여하기 위한 경피 전달 기구에 관한 것이고; 미국 특허 6,593,335는 칼륨 통로 개방제의 투여에 의해 조루를 치료하는 방법에 관한 것이고; 미국 특허 6,727,283은 세르트랄린 염산염의 본질적으로 비수성인 액체 농축물의 경구섭취를 기술하고 있다. 일부 예에서, 플루옥세틴 또는 파록세틴 (각각 20㎎ and 40㎎, 매일 섭취)이 또한 조루를 치료하기 위해 처방된다. 공지된 다른 시도는 예를 들어 성교 전에 음경에 리도카인 5% 크림과 같은 국소 마취제의 도포를 포함한다. 이러한 마취제의 사용과 관련된 단점은 민감성의 바람직하지 않은 감소 및/또는 발기를 달성하는 데 있어 환자의 단기 불능을 포함한다.

무산소성의 그람양성세균 클로스트리듐 보툴리눔은 보툴리즘으로서 언급되는 사람 및 동물의 신경마비를 유발시키는 강력한 폴리펩티드 신경독소인 보툴리눔 신경독소를 생성시키지만, 이 신경독소는 현재 사람의 다양한 질환을 치료하기 위해 수십년간 사용되어 왔다. 보툴리눔 독소 1 단위 (U)는 체중이 각각 18-20 g인 스위스 웹스터 마우스 암컷 내로의 복강 주사 시의 LD₅₀으로서 규정된다. 다르게 말하면, 보툴리눔 독소 1 단위는 일군의 스위스 웹스터 마우스 암컷의 50%를 사망시키는 보툴리눔 독소의 양이다. 7가지의 일반적으로 면역학적으로 뚜렷한 보툴리눔 신경독소가 특징화되어 왔으며, 이들은 각각 보툴리눔 신경독소 혈청형 A, B, C₁, D, E, F 및 G이며, 이들은 각각 타입-특이적 항체에 의한 중화에 의해 구별된다. 보툴리눔 독소의 각각 다른 혈청형은 이들이 영향을 주는 동물종 및 이들이 일으키는 마비의 심각도 및 지속기간이 다르다. 예를 들어, 쥐에서 발생하는 마비 속도에 의해 측정시, 보툴리눔 독소 타입 A가 보툴리눔 독소 타입 B보다 500 배 더 강력한 것으로 측정되었다. 또한, 보툴리눔 독소 타입 B는 보툴리눔 독소 타입 A에 대한 영장류 LD₅₀의 약 12 배인 480 U/㎏의 투여량에서 영장류에서 비독성인 것으로 측정되었다. 보툴리눔 독소들은 분명히 고친화성으로 콜린성 운동 뉴런에 결합하고, 뉴런 내로 전위되고 아세틸콜린의 시냅스전 방출을 차단한다.

보툴리눔 독소들은 과잉활동 골격근을 특징으로 하는 신경근 장애의 치료를 위해 임상적 상황에서 사용되어 왔다. 보툴리눔 독소 타입 A는 12 세가 넘는 환자들에서 본질적 안검경련, 사시증 및 반안면 경련의 치료를 위해 1989년에 U.S. Food and Drug Administration에 의해 승인되었다. 2000년에 FDA는 경부 긴장 이상의 치료를 위해 타입 A 및 타입 B 보툴리눔 독소 혈청형의 사용 제제를 승인하였으며, 2002년에 FDA는 특정 운동과잉 (미간) 안면 주름의 미용 치료를 위해 타입 A보툴리눔 독소를 승인하였다. 말초 근육내 보툴리눔 독소 타입 A의 임상 효과는 일반적으로 주사 1 주일 내에 나타나며, 종종 수 시간 내에 나타난다. 보툴리눔 독소 타입 A의 단일 근육내 주사로부터의 이완성 근육 마비의 대표적 지속기간은, 일부 경우에 침샘과 같은 샘(gland)의 보툴리눔 독소 유도 탈신경이 수년 동안 지속되는 것으로 보고되었더라도, 약 3개월일 수 있다.

보툴리눔 독소 혈청형이 모두 분명히 신경근 접합부에서 신경 전달 물질 아세틸콜린의 방출을 억제한다 하더라도, 이들은 각각 다른 신경분비 단백질에 영향을 주고/주거나 각각 다른 자리에서 이들 단백질을 분열시킴으로써 이러한 방출을 억제한다. 보툴리눔 독소 A는 세포내 소포 관련 단백질 SNAP-25의 펩티드 결합을 특이적으로 가수분해시키는 아연 엔도펩티다아제이다. 보툴리눔 타입 E는 또한 25 킬로달톤 (kD) 시냅토솜 관련 단백질 (SNAP-25)을 분열시키지만, 보툴리눔 독소 타입 A와 비교하여 상기 단백질 내의 각각 다른 아미노산 서열을 표적화한다. 보툴리눔 독소 타입 B, D, F 및 G는 소포-관련 단백질 (VAMP, 또한 시냅토브레빈으로 명명됨)에 작용하며, 각각의 혈청형은 각각 다른 자리에서 단백질을 분열시킨다. 최종적으로, 보툴리눔 독소 타입 C₁은 신택신 및 SNAP-25을 둘 모두 분열시키는 것으로 입증되었다.

혈청형과 무관하게, 독소 중독의 분자 메커니즘은 유사하고, 적어도 3가지 단계 또는 스테이지를 수반하는 것으로 보인다. 과정의 제 1 단계에서, 독소는 중쇄 (H 사슬)와 세포 표면 수용기 사이의 특이적 상호작용을 통해 표적 뉴런의 시냅스전 막에 결합하며; 여기서 상기 수용기는 보툴리눔 독소의 각각의 혈청형 및 파상풍 독소에 대해 각각 다른 것으로 여겨진다. H 사슬의 카르복실 말단 분절 H_C는 세포 표면에 대한 독소의 표적화를 위해 중요한 것으로 보여진다. 제 2 단계에서, 독소는 중독된 세포의 혈장 막을 교차한다. 독소는 먼저 수용기-매개 엔도시토시스를 통해 세포에 의해 둘러싸이고, 독소를 함유하는 엔도솜이 생성된다. 그 다음, 독소는 엔도솜으로부터 세포의 세포질 내로 방출된다. 상기 최종 단계는 약 5.5 이하의 pH에 반응하여 독소의 형태적 변화를 자극하는 H 사슬의 아미노 말단 분절 H_N에 의해 매개되는 것으로 여겨진다. 엔도솜은 엔도솜내 pH를 감소시키는 양성자 펌프를 갖는 것으로 공지되어 있다. 상기 형태적 이동은 독소를 엔도솜 막 내로 자체적으로 관통되게 하는 독소 내의 소수성 잔기를 노출시킨다. 그 다음, 독소는 엔도솜 막을 통해 시토졸 내로 전위된다. 보툴리눔 독소 활성의 메커니즘의 최종 단계는 H 및 L 사슬을 결합시키는 이황화 결합의 감소를 수반하는 것으로 보인다. 보툴리눔 및 파상풍 독소의 전체 독성 활성은 홀로톡신의 L 사슬 내에 함유되며; L 사슬은 혈장 막의 세포질 표면에 의한 신경 전달 물질-함유 소포의 인지 및 도킹 및 소포와 혈장 막의 융합을 위해 필수적인 단백질을 선택적으로 분열시키는 아연 (Zn++) 엔도펩티다아제이다. 파상풍 신경독소, 보툴리눔 독소 B, D, F 및 G는 시냅토솜 막 단백질인 시냅토브레빈 (또한 소포-관련 막 단백질 (VAMP)로 명명됨)의 변성을 유발시킨다. 시냅스 소포의 시토졸 표면에 존재하는 VAMP의 대부분은 이들 분열 이벤트 중 어느 하나의 결과로서 제거된다. 각각의 독소는 각각 다른 결합을 특이적으로 분열시킨다.

모두 7가지의 공지된 보툴리눔 독소 혈청형에 대해 보툴리눔 독소 단백질 분자의 분자량은 약 150 kDa이다. 흥미롭게는, 보툴리눔 독소는 관련 비독소 단백질과 함께 150 kD 보툴리눔 독소 단백질 분자를 포함하는 착물로서 클로스트리듐균에 의해 방출된다. 따라서, 보툴리눔 독소 타입 A 착물은 900 kDa, 500 kDa 및 300 kDa 형태로서 클로스트리듐균에 의해 생성될 수 있다. 보툴리눔 독소 타입 B 및 C₁은 분명하게 단지 500 kDa 착물로서 생성된다. 보툴리눔 독소 타입 D는 300 kDa 및 500 kD 착물 둘 모두로서 생성된다. 최종적으로, 보툴리눔 독소 타입 E 및 F은 단지 약 300 kD 착물로서 생성된다. 착물 (즉, 약 150 kDa을 초과하는 분자량)은 비독소 헤마글루티닌 단백질 및 비독소 및 비독성 비-헤마글루티닌 단백질을 함유하는 것으로 믿어진다. 이들 2가지 비독소 단백질 (보툴리눔 독소 분자와 함께 관련 신경독소 착물을 포함할 수 있음)은 보툴리눔 독소 분자로의 변성으로부터의 안정성 및 경구섭취되는 경우의 소화성 산으로부터의 보호를 제공하도록 작용할 수 있다. 또한, 더 큰 (약 150 kDa 분자량보다 높은) 보툴리눔 독소 착물은 보툴리눔 독소 착물의 근육내 주사의 부위로부터 멀리 보툴리눔 독소가 확산 속도를 늦추게 하는 것이 가능하다. 독소 착물은 착물을 pH 7.3에서 적혈구로 처리함으로써 독소 단백질 및 헤마글루티닌 단백질로 해리될 수 있다. 독소 단백질은 헤마글루티닌 단백질의 제거 시에 현저한 불안정성을 갖는다.

보툴리눔 독소 혈청형은 모두 프로테아제에 의해 분열되거나 절단되어 신경활성이 되어야 하는 비활성 단쇄 단백질로서 클로스트리듐 보툴리눔균에 의해 생성된다. 보툴리눔 독소 혈청형 A 및 G를 생성시키는 균주는 내인성 프로테아제를 가지며, 따라서 혈청형 A 및 G는 대부분 활성 형태로 세균 배양액으로부터 회수될 수 있다. 대조적으로, 보툴리눔 독소 혈청형 C₁, D 및 E는 비-단백질 분해 균주에 의해 합성되며, 따라서 배양액으로부터 회수될 때 일반적으로 비활성화된다. 혈청형 B 및 F는 단백질 분해 및 비-단백질 분해 균주 둘 모두로부터 생성되며, 따라서 활성 또는 비활성 형태로 회수될 수 있다. 그러나, 예를 들어 보툴리눔 독소 타입 B 혈청형을 생성시키는 단백질 분해 균주는 단지 생성되는 독소의 일부분을 분열시킨다. 절단 대 비절단 분자의 정확한 비율은 인큐베이션의 기간 및 배양 온도에 의존한다. 따라서, 예를 들어 보툴리눔 독소 타입 B 독소의 임의의 제제의 특정 비율은 비활성일 수 있으며, 가능하게 이는 보툴리눔 독소 타입 A와 비교하여 보툴리눔 독소 타입 B의 효능이 더 낮음을 설명한다. 임상적 제제 중의 비활성 보툴리눔 독소 분자의 존재는 임상적 효과에 기여하지 않으면서 증가된 항원성과 관련된 제제의 전체 단백질 로드에 기여할 것이다.

생체외 연구는 보툴리눔 독소가 뇌간 조직의 일차 세포 배양액으로부터의 아세틸콜린 및 노르에피네프린 둘 모두의 칼륨 양이온 유도 방출을 억제함을 제시하였다. 또한, 보툴리눔 독소는 척수 뉴런의 일차 배양액 중의 글리신 및 글루타메이트의 유발된 방출을 억제하고, 뇌 스냅토솜 제제에서 보툴리눔 독소가 신경 전달 물질 아세틸콜린, 도파민, 노르에피네프린, CGRP 및 글루타메이트 각각의 방출을 억제하는 것으로 보고되었다.

고품질 결정질 보툴리눔 독소 타입 A는 ≥3×10⁷ U/㎎, 0.60 미만의 A₂₆₀ /A₂₇₈ 및 겔 전기영동에서 띠의 독특한 패턴의 특징을 갖는 클로스트리듐 보툴리눔의 홀 A 균주로부터 생성될 수 있다. Shantz, E. J., et al, Properties and use of Botulinum toxin and Other Microbial Neurotoxins in Medicine , Microbiol Rev. 56: 80-99 (1992)에 기재된 바와 같이, 공지된 Shantz 과정이 사용되어 결정질 보툴리눔 독소 타입 A를 수득할 수 있다. 일반적으로, 보툴리눔 독소 타입 A 착물은 적합한 배지 중에서 클로스트리듐 보툴리눔 타입 A를 배양함으로써 혐기성 발효로부터 단리되고 정제될 수 있다. 원료 독소는 황산에 의한 침전에 의해 수확되고, 초미세여과에 의해 농축될 수 있다. 정제는 염화칼슘 중에 산 침전물을 용해시킴으로써 수행될 수 있다. 그 다음, 독소는 저온 에탄올에 의해 침전될 수 있다. 침전물은 인산나트륨 완충제 중에 용해되고, 원심분리될 수 있다. 건조 시에, 3×10⁷ LD₅₀ U/㎎ 이상의 비효율 (specific potency)을 갖는 약 900 kDa 결정질 보툴리눔 독소 타입 A 착물이 얻어질 수 있다. 상기 공지된 과정은 또한 비독소 단백질의 분리 시에 사용되어, 예를 들어 1-2×10⁸ LD₅₀ U/㎎ 이상의 비효율을 갖는 약 150 kDa 분자량의 정제된 보툴리눔 독소 타입 A; 1-2×10⁸ LD₅₀ U/㎎ 이상의 비효율을 갖는 약 156 kDa 분자량의 정제된 보툴리눔 독소 타입 B; 및 1-2×10⁷ LD₅₀ U/㎎ 이상의 비효율을 갖는 약 155 kDa 분자량의 정제된 보툴리눔 독소 타입 F와 같은 순수 보툴리눔 독소를 수득할 수 있다.

약제 제형을 제조하기 위해 적합한 미리 제조되고 정제된 보툴리눔 독소 및 독소 착물은 List Biological Laboratories, Inc., Campbell, Calif.; the Centre for Applied Microbiology and Research, Porton Down, U.K.; Wako (Osaka, Japan), 및 Sigma Chemicals of St Louis, Mo.로부터 얻어질 수 있다.

보툴리눔 독소는 하기와 같이 임상적 상황에 사용되는 것으로 보고되었다 :

(1) 경부 긴장 이상을 치료하기 위한 근육내 주사 (다중 근육)당 BOTOX® 약 75-125 단위;

(2) 미간 주름 (눈썹 주름살)을 치료하기 위한 근육내 주사당 BOTOX® 5-10 단위 (비근근 내로 근육내로 주사되는 5 단위 및 각각의 추미근 내로 근육내로 주사되는 10 단위);

(3) 치골직장근의 괄약근내 주사에 의해 변비를 치료하기 위한 BOTOX® 약 30-80 단위;

(4) 위눈꺼풀의 측면 애교상 안륜근 및 아래눈꺼풀의 측면 애교살 안륜근에 주사함으로써 안검경련을 치료하기 위한 근육내 주입되는 BOTOX® 근육 당 약 1-5 단위.

(5) 사시증을 치료하기 위해, 외안근은 BOTOX® 약 1-5 단위로 근육내 주사되며, 주사되는 양은 주사하려는 근육의 크기 및 바람직한 근육 마비의 정도 둘 모두를 기준으로 변동한다 (즉, 바람직한 디옵터 보정의 양).

(6) 하기와 같이 5개의 각각 다른 상지 굴근 내로의 BOTOX®의 근육내 주사에 의한 뇌졸중에 따른 상지 경직을 치료하기 위해, 5개의 제시된 근육은 각각 동일한 치료 시간에 주사되어, 환자가 각각의 치료 시간에 근육내 주사에 의해 상지 굴근 BOTOX® 90 U 내지 360 U를 투여받게 된다:

(a) 심지굴근: 7.5 U 내지 30 U

(b) 손가락 굴근: 7.5 U 내지 30 U

(c) 척측수근굴근: 10 U 내지 40 U

(d) 요측수근굴근: 15 U 내지 60 U

(e) 상완이두근: 50 U 내지 200 U.

(7) 편두통을 치료하기 위해, BOTOX® 25 U의 머리 둘레에 주사된 (미간, 전두 및 측두 근육 내로 대칭적으로 주사된) 주사는 25 U 주사 후에 3개월 이상에 걸쳐 편두통 주기, 최대 심각도, 관련 구토 및 급성 의학적 사용의 감소된 측정값에 의해 측정되는 바와 같이 비히클과 비교하여 편두통의 예방적 치료로서 현저한 이점을 나타내었다.

또한, 근육내 보툴리눔 독소는 결과가 탁월하지 않은 것으로 보고되었지만 [Marjama-Jyons, J., et al., Tremor - Predominant Parkinson's Disease, Drugs & Aging 16(4);273-278:2000], 파킨슨병 환자들의 진전의 치료에 사용되어 왔다.

보툴리눔 독소에 의한 특정 위장 및 평활근 장애의 치료는 공지되어 있다 [참조예 : 미국 특허 번호 5,427,291 및 5,674,205 (Pasricha)]. 또한, 전립선 비대증을 치료하기 위한 전립선 내로의 보툴리눔 독소의 주사에서와 같이 [참조예 : 미국 특허 번호 6,365,164 (Schmidt)], 배뇨 장애를 치료하기 위한 방광 괄약근 내로의 보툴리눔 독소의 경요도 주사는 공지되어 있다 [참조예 : Dykstra, D. D., et al, Treatment of detrusor - sphincter dyssynergia with botulinum A toxin: A double - blind study , Arch Phys Med Rehabil 1990 January;71:24-6].

미국 특허 번호 5,766,605 (Sanders)는 보툴리눔 독소에 의한 침흘림 및 비염과 같은 다양한 자율신경 장애의 치료를 제안한다.

더욱 더, 보툴리눔 독소로 치료할 수 있는 다한증 및 두통과 같은 다양한 고통이 WO 95/17904 (PCT/US94/14717) (Aoki)에 기술되어 있다. EP 0 605 501 B1 (Graham)에는 보툴리눔 독소에 의한 뇌성마비의 치료가 기술되어 있으며, 미국 특허 번호 6,063,768 (First)에는 보툴리눔 독소에 의한 신경성 염증의 치료가 기술되어 있다. 발기 부전은 보툴리즘의 증상으로서 보고되어 있다 [Jenzer G., et al., Autonomic dysfunction in Botulism B: a clinical report , Neurology 1975;25:150-153; Naumann M. et al., Pure autonomic dysfunction in botulism type B, Naunyn Schmiedeberg's Archives of Pharmacology June 2002 (supp 2); 365 (abstract 89 at R31)]. 이는 음경의 해면체에서 콜린성 부교감신경 말단으로부터의 아세틸콜린의 방출을 차단하도록 작용하는 보툴리즘 환자에 존재하는 순환하는 보툴리눔 독소의 결과일 수 있다. 이는 음경 평활근 이완의 억제 및 따라서 음경 구조 내로의 감소된 혈류 및 이에 따른 연약한 음경을 유발시킨다. 대조적으로, 보툴리눔 독소는 음경의 발기를 유발시키기 위해 사용될 수 있는 것으로 추측되어 왔다 [Jones D. High performance . Nature 1989;3:348].

보툴리눔 독소 타입 A는 12 개월 이하 동안 효능을 가지며 (European J Neurology 6 (Supp 4): S111-S1150:1999), 특정 환경에서 27 개월 만큼 길게 효능을 갖는 것으로 공지되어 있다 [Laryngoscope 109:1344-1346:1999]. 그러나, BOTOX®의 근육내 주사의 일반적 지속기간은 대표적으로 약 3 내지 4 개월이다. 다양한 임상 질환을 치료하기 위한 보툴리눔 독소 타입 A의 성공은 다른 보툴리눔 독소 혈청형의 관심을 유도하였다. 또한, 순수 보툴리눔 독소는 사람을 치료하기 위해 사용되어 왔다 [참조예 : Kohl A., et al., Comparison of the effect of botulinum toxin A (Botox (R)) with the highly - purified neurotoxin (NT 201) in the extensor digitorum brevis muscle test , Mov Disord 2000;15(Suppl 3):165]. 따라서, 약제 조성물은 순수 보툴리눔 독소를 사용하여 제조될 수 있다.

보툴리눔 독소 분자 (약 150 kDa), 및 독소 타입 A 착물과 같은 보툴리눔 독소 착물 (약 300-900 kDa)은 또한 표면 변성, 열 및 알칼리성 조건으로 인해 변성이 매우 잘 되기 쉽다. 비활성화된 독소는 면역성일 수 있는 변성 독소 단백질을 생성시킨다. 생성된 항체는 환자가 독소 주사에 대해 내성이 되게 할 수 있다. 시판용 보툴리눔 독소 함유 약제 조성물은 상표명 BOTOX® (Allergan, Inc.으로부터 시판됨, 캘리포니아, 어빈 소재) 하에 시판된다. BOTOX®은 무균성 진공 건조 형태로 포장된 정제된 보툴리눔 독소 타입 A 착물, 알부민 및 염화나트륨으로 구성된다. 보툴리눔 독소 타입 A는 N-Z 아민 및 효모 추출물을 함유하는 배지 중에서 성장한 클로스트리듐 보툴리눔의 홀 균주의 배양액으로부터 제조된다. 보툴리눔 독소 타입 A 착물은 배양 용액으로부터 일련의 산 침전에 의해 활성 고분자량 독소 단백질 및 관련 헤마글루티닌 단백질로 구성된 결정질 착물로 정제된다. 결정질 착물은 식염수 및 알부민을 함유하는 용액 중에 재용해되고, 진공 건조 전에 무균 여과된다 (0.2 미크론). BOTOX®은 근육내 주사 전에 무균성 비방부 식염수로 재구성될 수 있다. BOTOX®의 각각의 바이알은 방부제 없이 무균성 진공 건조 형태로 약 100 단위 (U)의 클로스트리듐 보툴리눔 독소 타입 A 착물, 0.5 ㎎의 사람 혈청 알부민 및 0.9 ㎎의 염화나트륨을 함유한다.

방부제 없이 진공 건조된 BOTOX® 무균 생리식염수를 재구성하기 위해, 적합한 크기의 주사기에서 적절한 양의 희석제를 뽑아냄으로써 0.9% 염화나트륨 주사액이 사용된다. BOTOX®은 버블링 또는 유사한 활발한 교반에 의해 변성되므로, 희석제는 바이알 내로 서서히 주입된다. BOTOX®은 재구성한 후에 4 시간 내에 투여되어야 한다. 이 기간 동안, 재구성된 BOTOX®은 냉장고에서 저장된다 (2 내지 8℃). 재구성된 BOTOX®은 맑고, 무색이며, 미립 물질을 함유하지 않는다. 진공 건조된 생성물은 -5℃ 이하에서 냉동기에서 저장된다. BOTOX®은 바이알이 냉동기로부터 제거되고 재구성된 후에 4 시간 내에 투여된다. 이 4 시간 동안, 재구성된 BOTOX®은 냉장고에서 저장될 수 있다 (20 내지 8℃).

다른 시판용 보툴리눔 독소 함유 약제 조성물은 Dysport® (사용 전에 0.9% 염화나트륨으로 재구성되는 분말로서 Ipsen Limited, Berkshire, U.K.로부터 입수할 수 있는, 제형 중의 알부민 및 락토오스와의 클로스트리듐 보툴리눔 타입 A 독소 헤마글루티닌 착물), 및 MyoBloc^TM (Solstice Neurosciences, Inc.로부터 입수할 수 있는, 약 pH 5.6에서 보툴리눔 독소 타입 B, 사람 혈청 알부민, 숙신산나트륨 및 염화나트륨을 포함하는 주사액)을 포함한다.

따라서, 필요한 것은 조루의 치료 및/또는 절정 시간의 연장을 위한 단순 방법이다. 특히, 성행위에서의 관여 전에 약제 화합물의 구강 또는 반복된 경구섭취를 수반하지 않는, 조루의 치료 및/또는 절정 시간의 연장을 위한 장기 지속 비-전신성 방법이 바람직하다.

요약

본 발명은 상기 필요성을 충족시키며, 치료를 필요로 하는 환자에서 조루의 치료 및/또는 절정 시간의 연장에 대한 효과적이고 장기 지속적인 방법을 제공한다. 일례에서, 치료를 필요로 하는 환자에서 조루를 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 클로스트리듐 신경독소를 환자에게 국소적으로 투여하여 환자의 조루를 치료하는 단계를 포함한다. 일례로서, 본원에 기술된 방법에 따라 치료량의 클로스트리듐 신경독소의 국소 투여는 경피, 근육내, 피하, 피부직하, 피부내 또는 이식 투여에 의해 수행된다. 하나의 구체예에서, 치료량의 클로스트리듐 신경독소의 국소 투여는 예를 들어 음경 내와 같이 환자 내로의 주사에 의해 이루어진다. 본원에 기술된 방법에 사용하기 위한 바람직한 클로스트리듐 신경독소는 보툴리눔 신경독소 타입 A , B, C, D, E, F 및 G로 구성된 군으로부터 선택될 수 있는 보툴리눔 신경독소이며, 바람직하게는 보툴리눔 신경독소 타입 A이다. 다양한 범위/양의 보툴리눔 신경독소는 본 설명의 제시에 따라 치료적으로 투여될 수 있으며, 예를 들어, 보툴리눔 독소는 물론 이용되는 보툴리눔 독소 타입의 효능 및 이의 투여 방법에 의존하여 약 1 단위 내지 20,000 단위의 양으로 투여될 수 있다 (예를 들어, 서방성 이식체 또는 박동성 이식체 중에 함유된 보툴리눔 독소의 양은, 이식체로부터 서서히 방출되는 것이 아닌 직접 및 한번에 투여되는 보툴리눔 독소의 양보다 수배 높을 수 있다). 보툴리눔 신경독소 타입 A 또는 타입 B에 대한 대표적인 유용한 양은 각각 약 1 단위 내지 2500 단위 또는 약 100 내지 약 15,000 단위, 또는 이들 사이의 양 또는 범위일 수 있다.

특정 구체예에서, 환자에 대한 치료량의 클로스트리듐 신경독소의 국소 투여는 환자의 음경의 하나 이상의 위치 내로의 클로스트리듐 신경독소의 주사를 통해 이루어진다.

정의

본원에 사용되는 바와 같이, 하기에 기재된 단어 또는 용어는 하기의 정의를 갖는다.

"약"은 대략적으로 또는 거의를 의미하며, 본원에 기재된 수치적 값 또는 범위의 전후관계에서 인용되거나 청구된 수치적 값 또는 범위의 ±10%를 의미한다.

본원에 사용되는 바와 같은 "치료적 유효량"은 특정 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 완화시키거나 제거하거나, 특정 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상의 시작을 예방하거나 지연시키는 클로스트리듐 신경독소, 예를 들어 보툴리눔 독소 타입 A, B, C, D, E, F 및 G의 양을 의미한다.

"국소 투여"는 고통 또는 장애의 부위에서 또는 그 근처에서 비-전신 경로에 의한 직접 투여를 의미한다. 따라서, 보툴리눔 신경독소와 같은 클로스트리듐 신경독소를 포함하는 약제의 국소 투여는 정맥내 또는 경구 투여를 배제하지만, 예를 들어, 신경독소의 투여를 위한 근육내, 경피 또는 피하 주사 또는 이식체의 배치를 포함한다.

"치료"는 적어도 하나의 증상을 임시로 또는 영구적으로 완화 (또는 제거)시키는 것을 의미한다. 여기에서, 이는 환자가 성적 흥분 후에 절정에 도달하는 시간을 증가시키는 것 (즉, 절정 시간의 연장)을 포함한다. 특정 예에서, 절정 시간은 성교의 시작과 절정에 도달하는 시간 사이의 시간이다. 클로스트리듐 독소는 바람직하게는 보툴리눔 독소 A, B, C, D, E, F 또는 G와 같은 보툴리눔 독소 (착물 또는 순수 독소로서 [즉, 약 150 kDa 분자, 착화 단백질을 함유하지 않는 보툴리눔 독소의 신경독성 성분])이다. 클로스트리듐 독소의 투여는 경피 경로를 통해 (예를 들어, 크림, 패치 또는 로션 비히클 중의 클로스트리듐 독소의 도포에 의해), 피부직하 경로를 통해 (즉, 피하 또는 근육내 주사에 의해) 또는 피부내 투여 경로에 의해 이루어질 수 있다.

"신경독소"는 순수 독소 및 원래의 클로스트리듐 세균에 의해 또는 비-클로스트리듐 종 중의 재조합 수단에 의해 제조되는 하나 이상의 비독소, 독소 관련 단백질과 착화된 독소 둘 모두로서 클로스트리듐 신경독소를 포함한다.

"보툴리눔 신경독소"는 비-착화된 보툴리눔 신경독소 (즉, 약 150 kDa의 분자량을 갖는 순수 보툴리눔 신경독소 분자) 또는 착물 (즉, 신경독소 분자 및 하나 이상의 관련 비독성 분자를 포함하는 약 300 내지 약 900 kDa 착물의 분자량을 갖는)을 의미하며, 세포독성 보툴리눔 독소 C₂ 및 C₃와 같은 신경독소가 아닌 보툴리눔 독소를 배제하지만, 재조합적으로 제조되는 변형된 하이브리드 및 키메라 보툴리눔 독소를 포함할 수 있다.

"환자"는 의료적 보살핌을 받는 사람 대상체를 의미한다.

"절정 기준 시간"은 환자의 사전 치료 절정 시간이며, 즉, 환자가 성적 흥분이 된 후에 절정이 될 때까지의 시간 또는 평균 시간이다.

"절정 시간의 연장"은 환자가 성적으로 흥분하는 시간으로부터 성적 절정 (즉, 오르가즘)의 시간까지의 시간의 증가 (절정 기준 시간의 증가)를 의미한다. 하나의 측면에서, "조루의 치료"는 환자의 성적 흥분의 시작과 환자에 의한 사정 사이의 시간의 증가를 의미하며; 이는 성교를 시작하는 시간으로부터 사정의 시간 까지 시간을 증가시키는 것을 의미할 수 있다.

본 발명은 사람 환자와 같은 포유동물에 대한 클로스트리듐 독소의 국소 투여에 의해 조루를 치료하는 방법을 포함한다. 바람직하게는, 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 타입 A이다. 보툴리눔 독소는 약 1 단위 내지 약 10,000 단위의 양으로 투여될 수 있으며, 조루 및/또는 절정 시간의 연장은 약 2 주 내지 약 6 개월 동안 완화될 수 있다. 특정 예에서, 조루 및/또는 절정 시간의 연장은 예를 들어 약 2 개월 내지 약 6 개월, 또는 약 4 내지 약 6 개월 동안 완화될 수 있다. 하나의 측면에서, 국소 투여 단계는 환자의 음경의 적어도 하나의 위치에 보툴리눔 신경독소와 같은 클로스트리듐 독소의 직접 투여에 의해 수행된다.

또 다른 구체예에서, 치료를 필요로 하는 환자의 조루를 치료하는 방법이 제공되며, 여기에서 방법은 환자의 음경에 보툴리눔 신경독소를 주사에 의해 국소적으로 투여하여 환자의 조루를 치료하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 보툴리눔 신경독소는 적어도 2개의 음경 위치 내로, 그리고 일부 예에서 적어도 3개의 음경 위치 내로 주사된다. 특정 예에서, 보툴리눔 신경독소의 국소 투여는 음경의 소대에 대해 이루어지며, 예시적 양은 보툴리눔 독소 타입 A 1 내지 약 2500 단위이다. 예를 들어 보툴리눔 독소 타입 B를 사용하는 경우에, 투여되는 양은 약 1 단위 내지 약 25,000 단위, 또는 약 100 단위 내지 약 20,000 단위 또는 약 500 단위 내지 약 15,000 단위 또는 이들 사이의 임의의 양일 수 있다.

또 다른 예로서, 치료를 필요로 하는 환자의 조루를 치료하는 방법은 본원에서 보툴리눔 신경독소 타입 A가 환자의 음경의 적어도 하나의 위치에 국소적으로 투여되어 환자의 조루를 치료하며, 여기에서 위치는 음경의 소대 및/또는 귀두이며, 예시적인 유용한 양은 보툴리눔 신경독소 약 1 단위 내지 약 2500 단위를 적어도 하나의 위치에 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 환자의 음경에 대한 보툴리눔 신경독소의 추가적 투여는 예를 들어 음경에 보툴리눔 신경독소를 초기 투여한 후에 적어도 약 2 개월 내지 약 3 개월 또는 그 이상에서 수행될 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 보툴리눔 신경독소 타입 A의 국소 투여는 환자 방문당, 주사 자리 당 약 1 단위 내지 약 500 단위이다. 예시적 보툴리눔 신경독소 투여는 음경 상의 단일 위치 (예를 들어, 소대)에서 이루어질 수 있거나, 음경의 2개 이상의 해부학적으로 구별되는 부분 (예를 들어, 음경 소대, 음경 포피, 귀두 음경, 요도 개구) 상에 분포될 수 있다.

또한, 절정 시간의 연장을 필요로 하는 환자의 절정 시간의 연장 방법이 제공되며, 여기에서 방법은 보툴리눔 신경독소를 환자에게 국소적으로 투여하여 환자의 절정 시간을 연장시키는 단계를 포함한다. 보툴리눔 신경독소의 투여는 경피, 근육내, 피하, 피부직하, 피부내 또는 이식 투여를 통해 이루어질 수 있으며, 예를 들어 소대 또는 포피에 대해 이루어질 수 있다. 특정 구체예에서, 보툴리눔 신경독소는 주사에 의해 투여되며, 보툴리눔 신경독소는 보툴리눔 신경독소 타입 A 또는 타입 B이다.

본원에 기술된 방법이 실행되는 환자들의 연령 범위는 약 18 세 내지 약 60 세, 더욱 상세하게는 약 18 세 내지 약 40 세, 및 심지어는 더욱 상세하게는 약 18 세 내지 약 30 세일 수 있다. 특정 경우에, 환자는 환자의 조루를 만족스럽게 치료하지 못하는 것으로 밝혀진 다양한 사전 치료를 시도해 보았다.

본원에 기술된 방법에 의해 치료될 수 있는 환자들은 이들의 조루 또는 이들의 절정 시간의 연장을 치료하기 위한 요법에 이전에 참가한 경험이 있을 수 있다. 대표적 요법은 예를 들어 플루옥세틴 또는 파록세틴과 같은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제를 취하는 것을 포함할 수 있다. 시도해 봤을지도 모르는 다른 시도는 성교 전에 음경에 도포되는 리도카인 5% 크림과 같은 국소 마취제의 도포를 포함한다. 이러한 시도는, 바람직한 경우에, 조루를 치료하거나 절정 시간의 연장을 위해 본원에 기술된 방법과 조합될 수 있다.

특정 구체예에서, 보툴리눔 신경독소는 필요에 따라 투여된다. 투여량은 조루의 환자/특정 제시에 대해 결정되거나 이에 대해 특정될 수 있으며, 비제한적으로, 예시적 양이 본원에 제공된다. 보툴리눔 투여 후의 효과의 지속기간은 예를 들어 투여 후 약 4 개월 이하일 수 있다. 특정 경우에, 보툴리눔 투여 후의 효과의 지속기간은 보툴리눔 투여 후에 약 2 일 내지 약 3 개월일 수 있다. 효과의 더 짧은 지속기간은 예를 들어 보툴리눔 독소 타입 A와 같은 다른 보툴리눔 독소와 비교하여 보툴리눔 독소 타입 E와 같은 효과의 단기 작용 프로파일/지속기간을 갖는 보툴리눔 독소와 관련될 수 있다.

설명

클로스트리듐 독소, 바람직하게는 보툴리눔 독소 타입 A, B, C, D, E, F 및 G로 구성된 군으로부터 선택된 보툴리눔 독소, 더욱 바람직하게는 보툴리눔 독소 타입 A 또는 B, 가장 바람직하게는 보툴리눔 독소 타입 A를 치료를 필요로 하는 환자에 국소적으로 투여함으로써 조루를 치료하기 위한 방법이 본원에 제공된다. 본원에 기술된 방법은 약 6 개월 이하 동안 바람직한 효과의 지속기간을 가질 수 있는 안전하고, 쉽고 장기 지속적인 치료 방법을 통해 절정 시간을 연장시키고/연장시키거나 조루를 치료하기 위한 능력을 환자들에게 제공한다.

클로스트리듐 독소를 국소적으로 투여할 수 있는 몇가지 유용한 방식이 있다. 예를 들어, 다양한 보툴리눔 제형을 이용하여 보툴리눔 독소를 경피 투여하기 위한 방법은 당분야에 공지되어 있다. 이러한 제형은 보툴리눔 독소의 현재 시판용 형태가 식염수로 희석되거나 식염수 중에 공급됨에 따라 수계일 수 있다. 그러나, 크림, 로션, 겔, 연고 또는 에멀션과 같은 다른 수성 또는 비수성 운반체가 또한 고려될 수 있다 (보툴리눔 독소의 경피 투여를 위해, 예를 들어 하기의 비-포괄적 리스트가 참조된다 : 발명의 명칭이 "Transdermal botulinum toxin composition"인 2002년 7월 11일에 출원된 미국 특허 출원 번호 20040009180; 발명의 명칭이 "Compositions and Methods for Topical Application and Transdermal Delivery of Botulinum Toxins"인 2006년 3월 3일자로 출원된 미국 특허 출원 번호 20090087457; 발명의 명칭이 "Compositions and Methods for Topical Application and Transdermal Delivery of Botulinum Toxins without Reduced Non-Toxin Proteins"인 2006년 11월 16일자로 출원된 미국 특허 출원 번호 20070116724; 발명의 명칭이 "Topically applied clostridium botulinum toxin compositions and treatment methods"인 2002년 12월 18일자로 출원된 미국 특허 출원 번호 20030113349; 발명의 명칭이 "Topical Bolutinum Toxin Compositions for the Treatment of Hyperhidrosis"인 2008년 5월 23일자로 출원된 미국 특허 출원 번호 20080220021; 발명의 명칭이 "Micellar Nanoparticles Comprising Botulinum Toxin"인 2007년 11월 30일자로 출원된 WIPO 공고 번호 WO/2008/070538 및 발명의 명칭이 "Topical and transdermal treatments using urea formulations"인 미국 특허 7445783, 이러한 특허 및 특허 출원은 본원에 참고 문헌으로 인용되어 있다.

본 발명은 그 범위 내에서, (a) 세균 배양, 독소 추출, 농축, 방부, 동결 건조 및/또는 재구성에 의해 얻어지거나 처리되는 보툴리눔 신경독소 착물 및 순수 보툴리눔 신경독소 및; (b) 공지된 화학적/생화학적 아미노산 변형 공정에 의해 또는 공지된 숙주 세포/제조합 벡터 재조합 기술에 의해 일부러 결실되거나, 변형되거나 대체된 하나 이상의 아미노산 또는 아미노산 서열을 갖는 보툴리눔 신경독소 및 이렇게 제조된 보툴리눔 신경독소의 유도체 또는 단편인, 변형 또는 재조합 보툴리눔 신경독소를 포함하며, 세포 상에 존재하는 세포 표면 수용기에 대한 하나 이상의 부착된 비-천연적 표적화 잔기를 갖는 보툴리눔 신경독소를 포함한다.

바람직하게는, 많은 징후를 성공적으로 치료하기 위한 임상적 이력 때문에, 본 발명의 범위 내의 방법은, 비록 보툴리눔 독소 타입 B가 타입 A 독소와 비교하여 더 많은 단백질 로드를 갖는다 하더라도, 보툴리눔 타입 A 또는 보툴리눔 독소 타입 B의 국소 투여를 포함한다. 본 발명의 범위 내의 방법에 사용되는 보툴리눔 독소 타입 A는 독소 및 비독소 단백질의 착물일 수 있으며, 이들은 함께 약 900 kDa 이하의 총 분자량을 포함한다. 임의의 약제와 같이 투여 범위 및 양은 환자의 크기, 연령 및 건강, 및 사용되는 보툴리눔 독소의 특정 상용 제제를 기준으로 한다. 당분야에 공지된 바와 같이, 보툴리눔 독소의 치료적 사용은 예를 들어 조루를 치료하기 위해 치료 대상이 되는 특정 환자에 맞춰진다. 본 발명의 범위 내의 방법에 사용되는 보툴리눔 독소 타입 B는 약 50 내지 약 20,000 단위의 투여량으로 사용되는 순수 독소 또는 독소와 비독소 단백질의 착물일 수 있다. 다른 보툴리눔 독소 혈청형은 생물학적 활성의 각각의 수준에 따라 본원에 예시된 투여량 및 농도에 비례하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 설명에 기재된 대부분의 단위는 BOTOX®의 단위일 수 있지만, 보툴리눔 독소의 각각 다른 혈청형 또는 균주가 사용될 수 있고, 각각 다른 양이 투여될 수 있다. 예를 들어, 각각 바람직한 치료 효과를 달성하기 위해, BOTOX®의 양보다 약 3-4 배의 DYSPORT® (Ipsen Inc.로부터 입수할 수 있는 보툴리눔 독소 타입 A 착물)이 사용될 수 있고; BOTOX®의 양보다 약 40-50 배의 NEUROBLOC®/MYOBLOC® (Solstice Neurosciences로부터 입수할 수 있는 보툴리눔 독소 타입 B)이 사용될 수 있으며; BOTOX® 단위에 비해 단위상 약 등량의 XEOMIN® (Merz Pharma에 의한 순수 보툴리눔 독소 타입 A)가 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 조루 환자를 효과적으로 치료하기 위해 상기 신경독소들 중 2가지 이상의 혼합물의 동시 또는 연속 투여를 위한 방법을 포함한다.

보툴리눔 독소를 투여하기 위한 경피 방법 이외에, 조루를 치료하기 위해 그리고/또는 절정 시간의 연장을 위해 보툴리눔 독소의 주사가 사용될 수 있다. 주사가 사용되는 경우, 30-게이지 이하, 바람직하게는 약 23-게이지 내지 약 25-게이지의 바늘로 제한되지는 않는 보툴리눔 독소 주사를 위한 적합한 바늘이 사용될 수 있으며, 부위는 바람직하게는 주사 전에 예를 들어 알코올로 세척된다. 국소 마취 크림, 일반 마취, 진정 또는 유용한 마취제로 공지된 임의의 것이 사용될 수 있으며, 본 방법에 따라 치료를 당하는 특정 환자 (일부 환자들은 나머지 환자들보다 민감함)에 의존하여 필요할 수 있다. 특정 예에서, 예를 들어 벤조카인, 부탐벤, 디부카인, 리도카인, 옥시부프로카인, 프라목신, 프로파라카인, 프록시메타카인 및 테트라카인과 같은 마취 크림의 국소 사용이 바늘을 통한 보툴리눔 독소의 투여 전에 도포될 수 있다. 또한, 보툴리눔 독소의 운반을 위한 바늘 없는 투여 방법이 당분야에 널리 공지되어 있으며 (참조예 : 본원에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 출원 번호 7,479,281 및 7,479,134), 이러한 투여/장치는 본원에 기술된 치료 방법에 따라 보툴리눔 독소의 투여를 위한 운반 수단으로서 사용될 수 있다.

특정 예에서, 국소적 리도카인 마취 크림이 사용되며, 주사하려는 부위에 도포된다. 예를 들어, 음경의 기부 (음경의 기부의 전방 (복부) 및 후방 (배면))에 투여되는 2% 리도카인 주사 (2% 리도카인 제제의 총 약 5cc 내지 약 10cc)를 사용하여 프루덴달 신경 (prudendal nerve)의 음경 가지의 봉쇄와 같은 다른 마취 방법이 사용될 수 있고/거나 종종 얼음 또는 냉기의 적용과 같이 주사하려는 부위의 냉각이 사용될 수 있다 (냉기는 예를 들어 Zimmer Medizin Systems, Irvine, California로부터의 "Zimmer Cryo 5" 장치를 사용하여 적용될 수 있다).

투여되는 보툴리눔 독소와 같은 신경독소의 양은 치료되는 특정 환자/경우, 이의 심각도 및 크기, 체중, 연령 및 치료에 대한 환자의 반응성을 포함하는 다른 다양한 환자 변수에 따라 폭 넓게 변할 수 있다. 일반적으로, 투여하려는 보툴리눔 신경독소의 투여량은 치료하려는 환자의 연령, 크기 및 현재 상태에 따라 변할 것이다. 보툴리눔 독소를 치료적으로 사용하는 경우, 투여하려는 신경독소의 효능이 또한 고려 사항이다 (보툴리눔 독소의 특정 투여량을 특정 환자/경우에 맞추는 것이 보툴리눔 신경독소 분야에 널리 공지되어 있다).

일부 경우에, 투여되는 보툴리눔 신경독소의 투여량은 바람직한 효과를 달성할 때 까지 (예를 들어, 환자가 사정의 결과된 지연으로 만족해질 때 까지) 증가될 수 있다. 특정 구체예에서, 제 1 투여량은 BOTOX®와 같은 보툴리눔 독소 약 10 단위 내지 약 75 단위, 또는 보툴리눔 독소 약 25 단위 내지 약 50 단위일 수 있다. 만족스럽지 못한 결과가 관찰되는 경우, 예를 들어, 다루는 특정 경우에 있어서 의료인의 평가에 의해 결정되는 바와 같이, 치료 투여량이 증가할 수 있으며, 투여량은 예를 들어 보툴리눔 독소 약 100 단위까지 증가한다. 이러한 경우에, 보툴리눔 독소의 증가 투여량의 투여 사이의 시간은 약 3 주, 바람직하게는 약 1 개월, 가장 바람직하게는 약 2 개월일 수 있다.

조루를 치료하고/하거나 절정 시간을 연장하기 위한 본 방법은 예를 들어 약 18 세 내지 약 60 세, 더욱 특히 약 18 세 내지 약 40 세, 더욱더 특히 약 18 세 내지 약 30 세의 환자에 대해 실행될 수 있다. 임의의 이러한 환자에서, 조루의 문제점은 환자가 원하는 바와 같은 충분한 시간 동안 사정을 중지할 수 없게 되는 경우로서 자체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 환자는 약 1 분 내지 약 10 분의 "절정 기준 시간", 즉, 환자가 성적으로 흥분한 후에 절정에 이르게 되는 시간 또는 평균 시간을 경험할 수 있다. 특정 경우에, 환자가 성교를 시작하기 전에 (예를 들어, 상대방의 음경 관통 전에) 조기에 사정하거나 음경 관통 시에 또는 관통을 시도할 때에 순간적으로 사정을 하는 경우라면 이로 인해 환자가 성교를 시작하고/거나 달성하지 못할 수 있다. 명백하게, 이러한 곤경으로 고통받는 환자는 본원에 기술된 치료 방법이 잘 제공될 것이다.

일부 경우에, 조루는 성교의 시작 후에도 경험할 수 있으며, 환자가 그의 상대방에 관통할 수 있는 경우에도 (즉, 관통 전에 사정하지 않음), 사정이 조기에 일어난다. 이러한 경우에, 이는 너무 짧은 것으로 고려되는 관통과 사정 사이의 시간이며, 따라서, 성교가 시작되는 시간으로부터 사정의 시간 까지의 시간을 증가시키는 절정 시간의 연장이 바람직하다. 특정 비제한 예에서, 환자는 관통 후 약 10 초 내지 약 15 분, 관통 후 약 15 초 내지 약 10 분 또는 관통 후 약 30 초 내지 약 5 분 후에 사정이 달성되는 경우에 조루로부터 고통받는 것으로 고려될 수 있다. 특정 경우에, 환자는 관통 후 약 10 초 내지 약 3 분, 관통 후 약 25 초 내지 약 2 분 또는 관통 후 약 30 초 내지 약 1 분 후에 사정이 달성되는 경우에 조루로 고통받는 것으로 고려될 수 있다.

조루로 고통받는 환자들은 SSRI의 경구섭취 (예를 들어, 각각 20mg 및 40mg의 플루옥세틴 또는 파록세틴, 매일 섭취됨)와 같은 이전의 치료 방법이 그들의 조루를 충분히 치료하지 않음을 발견할 수 있으며, 따라서, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 요법 대신에 또는 이러한 요법과 함께 본 발명의 치료 방법이 유용함을 발견할 것이다. 만족스러운 결과를 제공하지 않는 이전에 수행된 시도는 또한 성교 전에 (예를 들어, 약 10 분 전에) 예를 들어 음경에 5% 리도카인 크림의 도포와 같은 국소적 마취 치료의 사용을 포함할 수 있다. 국소 마취 치료를 이용하는 환자는 국소 마취 치료 요법 대신에 또는 국소 마취 치료 요법과 함께 본 발명의 치료 방법이 유용함을 발견할 수 있다.

보툴리눔 독소 타입 A 또는 B와 같은 보툴리눔 독소가 투여될 수 있는 예시적 위치는 음경을 포함한다. 특히, 예를 들어 단독으로 또는 임의의 조합으로 귀두, 포피 (balonopreputial) 표면, 소대와 같은 부위가 조루를 치료하기 위해 보툴리눔 신경독소의 투여를 위해 표적화될 수 있다.

대표적 구체예에서, 보툴리눔 신경독소를 수용하기 위한 부위는 예를 들어 알코올 와이프를 이용하는 것과 같이 알코올을 사용하여 세척된다. 바람직한 경우, 그 다음, 국소 마취제 (본원에 기술된 바와 같음)가 세척된 부위에 도포된 후, 보툴리눔 신경독소가 투여된다. 시술 후에, 환자는 후속 48 시간 동안 성행위에 관여하지 않도록 지시받으며, 부종 및/또는 염증이 관찰되는 경우, 냉각 압축 또는 아이스 팩이 도포될 수 있다. 대표적으로, 환자들은 약 48 내지 약 72 시간 내에 효과 (예를 들어, 이전에 조루의 지연)를 관찰하며, 충분한 결과 (최대 지연)는 일반적으로 약 3 주 후에 관찰된다. 하기는 조루로 고통받는 환자를 치료하는 비제한 실시예이다.

실시예

실시예 1

조루의 치료

24 세 남성이 병원에서 그가 그의 상대자의 관통 후 약 2 분 후에 절정에 도달한다는 불만을 호소하였다 (이 환자에 대해, 그의 절정 기준 시간은 2 분이다). 이는 환자 뿐만 아니라 그의 상대자에게도 큰 실망의 문제이다. 의사는 주사하려는 부위를 이소프로필 알코올로 세척하고, 30 게이지 바늘을 사용하여 약 50 단위의 보툴리눔 독소 타입 A (BOTOX®)를 환자의 음경에 투여함으로써 환자를 치료하였다. 주사는 음경의 귀두, 및 요도구로부터의 약 1 cm 내에 하였고, 환자에게 48 시간 동안 성행위를 하지 않도록 지시하였다. 후속 방문시, 환자는 주사 후 24 시간 내에 사라지는 주사 부위에서의 약간의 통증을 경험하였음을 보고하였지만, 그 외 발기 부전 또는 민감성의 손실은 나타나지 않았다. 환자는 그의 절정 기준 시간이 2 배가 되었으며 (약 2 분으로부터 약 4 분으로), 자주 4 분 넘게 (그의 절정 기준 시간이 2 배보다 길어짐) 성교를 즐길 수도 있었음을 보고하였다. 이들 결과, 즉 상기 환자가 성교의 시작 후에 사정을 하는 시간의 연장은 초기 보툴리눔 신경독소 투여 후 약 4 개월 동안 관찰되었으며, 그 후에 환자는 동일한 위치에서 동일한 양의 보툴리눔 독소의 재주사를 위해 다시 방문하였다.

상기 경우에, 의사는 그가 원하는 경우에, 예를 들어 약 200 단위의 DYSPORT 또는 약 50 단위의 XEOMIN (보툴리눔 독소 타입 A 제제) 또는 약 2500 단위의 MYOBLOC (보툴리눔 독소 타입 B 제제)과 같은 또 다른 보툴리눔 제제/혈청형을 투여하도록 선택할 수 있었음을 주목한다.

실시예 2

조루의 치료

32 세 남성이 성교에 관여하는 매 순간에, 그의 상대자의 관통 후 약 10 초 내에 절정에 도달한다는 불만을 호소하였으며 (그의 절정 기준 시간은 약 10 초), 이는 환자 및 그의 상대자가 모두 점점 더 매우 지루해지는 상황이다. 따라서, 환자의 상세한 성적 이력에 따라 그리고 이를 얻은 후에, 의사는 환자가 조루로부터 고통받고 있음을 결정하고, 보툴리눔 신경독소를 환자에게 투여하기로 결정하였다. 따라서, 의사는 귀두의 전방 부분 위의 환자의 음경 소대를 이소프로필 알코올로 세척하고, 이어서 국소 리도카인 마취 크림을 도포하여 이 부위를 마취시킨 후, 25 단위의 보툴리눔 신경독소 (BOTOX®)를 25 게이지 바늘을 사용하여 주사하였다. 시술 후, 환자에게 후속 48 시간 동안 성행위를 하지 않도록 지시하였다. 부종 및/또는 염증이 나타나는 경우에, 상기 부위에 대한 아이스 팩의 적절한 도포를 추천하였다 (한 번에 약 15 분이 넘지 않게 도포함).

2 주 후의 후속 시간에, 환자는 여전히 약 10 초 넘게 사정을 보류할 수 없음을 보고하였다. 따라서, 의사는 환자를 앞서와 같이 주사를 위해 준비하고, 50 단위의 보툴리눔 신경독소 (BOTOX®)를 투여하고, 환자를 동일한 시술 후 지시와 함께 보냈다. 3 주 후의 후속 시간에, 환자는 그의 절정 기준 시간이 2 배가 되며, 일부 경우에 약 10 내지 15 분 동안 지속되고, 그와 그의 상대자 둘 모두 치료의 성과로 매우 만족스러움을 보고하였다.

실시예 3

일차 조루의 치료

수십년 동안 고통받은 후, 42 세 남성이 병원에 방문하여, 성교를 하면, 심지어는 성교를 시작하기 전에도 조기 사정하기 때문에, 조루로부터의 그의 고통이 성교의 능력을 방해함을 보고하였다. 그는 의사에게 성의 성숙에 도달할 때부터 언제나 이러하였다는 정보를 제공하였다. 그의 의사는 플루옥세틴 20mg을 처방하기로 결정하고, 이것이 그의 일차 조루를 완화시키는 데에 도움을 주는 지를 관찰하기 위해 매일 섭취시켰다. 플루옥세틴을 섭취한 지 2 개월 후에, 환자는 성교를 시작하기 전에 그의 조루가 변하지 않았음을 보고하였다. 매일 플루옥세틴 이외에, 국소 치료제를 처방하였으며, 특히, 환자에게 성교 약 10 분 전에 5% 리도카인 크림을 국소적으로 도포하도록 지시하였다. 3 주 후에, 환자는 여전히 그의 상황에 변화 없음을 보고하였다.

의사는 보툴리눔 신경독소를 환자의 음경에 투여하도록 결정하였다. 따라서, 포피 표면 및 소대 중의 귀두의 후방 부분의 부위를 알코올로 세척하고, 푸르덴달 신경 봉쇄를 음경 기부의 배면 및 복부 부분에 2% 리도카인 주사를 이용하여 적용시켰다 (마취제의 봉쇄 투여는 예를 들어 남성 환상 절제술을 위해 이용되는 바와 같고/이를 위한 투여와 유사하다). 약 50 단위의 보툴리눔 독소 타입 A (BOTOX)를 포피 부위 중의 귀두의 후방 부분 내에 주사하고, 또 다른 25 단위를 소대에 투여하였다. 시술 후, 환자에게 후속 48 시간 동안 성행위를 하지 않도록 지시하였다. 부종 및/또는 염증이 나타나는 경우, 상기 부위에 대한 아이스팩의 적절한 도포를 추천하였으며 (한 번에 약 15 분 넘지 않게), 환자에게 플루옥세틴을 계속하도록 지시하였다. 환자는 2 주 후에, 그가 현재 관통을 하고, 조기 사정 없이 약 15 분 까지 그의 상대자와 성교를 할 수 있음을 보고하였으며, 이들 긍정적 결과는 약 3 개월 동안 관찰되었다.

실시예 4

이차 조루의 치료

52세 남성이 병원에서 그가 조루로부터 고통받고 있다는 불만을 호소하였다. 환자는 의사에게 그가 이전에는 이러한 질환으로부터 고통받지 않았지만, 그가 그의 가장 최근의 상대자와 성적으로 동반되게 된 때부터 언제나, 조루의 에피소드를 피할 수 없었다는 정보를 제공하였다. 의사는 2500 단위의 보툴리눔 독소 타입 B (MYOBLOC®)를 환자의 소대에 투여함으로써 환자를 치료하도록 결정하였다. 주사 후에, 환자에게 후속 48 시간 동안 성행위를 하지 않도록 지시하였다. 환자는 2.5 주 후에, 그가 관통하고, 약 15 분 까지 조기 사정 없이 그의 상대자와 성교할 있음을 보고하였으며, 이들 긍정적인 결과는 약 4 개월 동안 관찰된 후, 환자는 추가의 보툴리눔 독소 투여를 위해 다시 방문하였다. 이 때, 의사는 보툴리눔 독소 타입 B의 경피 제형을 이용하여 보툴리눔 독소를 환자의 소대에 투여하였다. 환자가 사정이 일어나기 전 최소 약 9 분 동안 성교를 지탱할 수 있는 긍정적 결과가 보고되었다.

본원에 기술된 방법에 따르는 치료는 하기와 같은 많은 장점을 갖는다 :

1. 대표적으로 보툴리눔 신경독소의 투여 후 약 48 내지 약 72 시간에 첫 번째로 기록되는 효과의 비교적 빠른 개시를 이용함으로써, 대표적으로 적어도 환자의 절정 기준 시간의 배가를 포함하는 조루의 효과적인 경감;

2. 조루의 장기 경감이 달성될 수 있으며, 효과의 관찰된 지속기간은 보툴리눔 신경독소의 투여 후 약 3 개월 내지 약 6 개월임;

3. 기술된 발명의 실시로부터 부작용은 없거나 최소이며, 방법은 집중되고, 조루를 치료하기 위해 지금까지 사용되어 온 약제의 경구섭취 및 전신 순환을 수반하지 않음;

4. 본원에 기술된 방법에 따르는 신경독소의 사용은 이전에 이용된 조루를 치료하기 위한 방법과 달리 발기 부전 또는 민감성의 손실을 유발하지 않음.

본 발명이 특정 바람직한 방법에 대해 상세히 기술되었지만, 본 발명의 범위 내에서 다른 구체예, 다른 형태 및 변형이 가능하다. 예를 들어, 보툴리눔 독소 이외에, 동일한 바람직한 결과 (독소의 국소 투여에 의한 조루의 치료)를 달성할 수 있는 다른 신경독소가 본 발명의 범위 내에 있다. 따라서, 파상풍 독소는 재조합, 키메라 및 변형된 보툴리눔 독소를 포함하는 재조합, 키메라 및 변형된 클로스트리듐 독소와 마찬가지의 효능을 나타낼 수 있다. 또한, 본 발명은 동시에 또는 연속적으로 투여되는 2가지 이상의 보툴리눔 독소와 같은 2가지 이상의 신경독소의 국소 투여에 의한 조루의 치료를 포함한다. 예를 들어, 보툴리눔 독소 타입 A가 임상적 반응 또는 중화 항체의 손실이 나타날 때 까지 투여된 후에, 보툴리눔 독소 타입 B 또는 E가 투여될 수 있다. 대안적으로, 보툴리눔 혈청형 A-G 중 임의의 2가지 이상의 조합물이 국소적으로 투여되어 바람직한 치료 결과의 시작 및 지속기간을 조절할 수 있다. 더욱더, 비-신경독소가 신경독소의 투여 전에, 동시에 또는 후속하여 투여되어, 보툴리눔 독소와 같은 신경독소가 치료 효과에 영향을 주기 전에 변성의 증강되거나 더 빠른 시작과 같은 부가 효과를 제공할 수 있다. 최종적으로, 예를 들어, 단기 작용 독소의 사용이 제시되는 경우, 보툴리눔 독소 타입 E와 같은 비교적 단기 작용 보툴리눔 독소의 사용이 또한 본원에 기술된 바와 같이 이용되어 조루를 치료할 수 있다.

본 발명을 기술하는 전후 관계(특히, 하기 청구항)에서 사용되는 용어 "부정관사", "정관사" 및 유사한 지시 대상은 본원에서 다른 식으로 제시하지 않거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한은 단수 및 복수 둘 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에서 값의 범위의 상술은 단순히 이 범위 내에 속한 각각의 별개의 값을 개별적으로 언급하는 약칭법으로 역할을 하도록 의도된다. 본원에서 다른 식으로 제시되지 않는 한은, 각각의 개별 값은 본원에서 개별적으로 상술하는 것처럼 명세서 내에 포함된다. 본원에 기술된 모든 방법은 본원에서 다른 식으로 제시하지 않거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한은 어떠한 적합한 순서로도 수행될 수 있다. 본원에 제공되는 임의의 그리고 모든 예, 또는 전형적인 표현 (“~와 같은”)의 사용은 단순히 본 발명을 더 잘 설명하도록 의도된 것이며, 다른 식으로 청구되는 발명의 범위에 대한 제한을 주장하지 않는다. 명세서에서 어떠한 표현도 본 발명의 실시에 필수적인 임의의 비-청구 요소를 나타내는 것으로 해석되지 않아야 한다.

본원에 기술된 본 발명의 대안적 요소 또는 구체예들의 그룹화는 제한으로서 구성되지 않아야 한다. 각각의 그룹 구성원은 개별적으로 또는 본원에서 발견되는 그룹 또는 다른 요소의 다른 구성원과의 임의의 조합으로 언급되거나 주장될 수 있다. 한 그룹의 하나 이상의 구성원은 편리함 및/또는 특허성의 이유로 한 그룹에 포함되거나, 이로부터 제외될 수 있다. 임의의 이러한 포함 또는 배제가 발생하는 경우, 명세서는 이렇게 변형된 바와 같은 그룹을 함유하여, 첨부된 특허청구의 범위에 사용된 마커스 그룹 모두의 서면 설명을 충족시키는 것으로 여겨진다.

상기 설명을 읽을 때에, 대표적 구체예들의 변경이 당업자들에게 명백해질 것이다. 본 발명자들은 당업자들이 이러한 변경을 적절하게 사용할 것을 기대하며, 본 발명자들은 본 발명이 본원에 상세히 설명된 것과 다른 식으로 실시되도록 의도한다. 예를 들어, 본 명세서의 제시에 따라 유용한 특정 투여량, 및 환자에 대한 투여 자리의 수 및 투여 위치와 같은 주사 상세가 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 따라서, 본 발명은 해당 법률에 의해 허용되는 바와 같이 본원에 첨부된 청구항에 열거된 주제의 모든 변형물 및 등가물을 포함한다. 더욱이, 본원에 다른 식으로 제시되거나 문맥에 의해 다른 식으로 명백히 모순되지 않는 한은, 본 발명의 모든 가능한 변경에서 상기 기술된 요소들의 임의의 조합이 본 발명에 의해 포함된다.

더욱더, 본 명세서 전체에 걸쳐 특허 및 발행된 공보에 대해 많은 참고문헌이 인용되었다. 상기 인용된 참고문헌 및 발행된 공보는 개별적으로 그 전문이 본원에 참조로 통합된다.

끝으로, 본원에 기술된 방법의 구체예들은 본 발명의 원칙을 예시하는 것이다. 사용될 수 있는 다른 변형이 본 발명의 범위 내에 있다. 따라서, 제한이 아닌 예로서, 본원의 제시에 따라 본 발명의 대안적 구성/방법이 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 정확히 나타내고 기술된 것으로 제한되지 않는다.

Claims (25)

1. 치료를 필요로 하는 환자의 조루를 치료하는 방법에 사용하기 위한 보툴리눔 신경독소 타입 A를 포함하는 조성물로서, 상기 방법은 환자의 음경에 보툴리눔 신경독소 타입 A를 25 내지 100 단위의 양으로 국소적으로 투여하는 단계를 포함하며, 이것에 의해 환자의 조루를 치료하는 조루 치료용 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 국소 투여가 경피, 근육내, 피하, 피부직하, 피부내 또는 이식 투여에 의해 수행되는, 조성물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 국소 투여가 주사에 의해 수행되는, 조성물.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 투여된 보툴리눔 신경독소 타입 A의 양이 50 내지 100 단위인 조성물.
5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 투여된 보툴리눔 신경독소 타입 A의 양이 25 내지 50 단위인 조성물.
   
   
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