CN102802663B - 利用修饰的梭菌属毒素治疗慢性神经源性炎症的方法 - Google Patents

利用修饰的梭菌属毒素治疗慢性神经源性炎症的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102802663B
CN102802663B CN201080048073.8A CN201080048073A CN102802663B CN 102802663 B CN102802663 B CN 102802663B CN 201080048073 A CN201080048073 A CN 201080048073A CN 102802663 B CN102802663 B CN 102802663B
Authority
CN
China
Prior art keywords
botulinum toxin
patient
botulinum
neurotoxin
approximately
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201080048073.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102802663A (zh
Inventor
G·M·加西拉
I·E·阿吉拉尔
G·P·帕斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Allergan Inc
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Priority to CN201410067182.4A priority Critical patent/CN103816530B/zh
Publication of CN102802663A publication Critical patent/CN102802663A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102802663B publication Critical patent/CN102802663B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/08—Clostridium, e.g. Clostridium tetani
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
    • A61K38/4893—Botulinum neurotoxin (3.4.24.69)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
    • C12Y304/24—Metalloendopeptidases (3.4.24)
    • C12Y304/24069—Bontoxilysin (3.4.24.69), i.e. botulinum neurotoxin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

所示的是在有此需要的患者中延长情欲高潮时间的方法，同样提供了用于通过局部施用梭菌属神经毒素、例如肉毒神经毒素至患者来治疗早泄的方法。

Description

利用修饰的梭菌属毒素治疗慢性神经源性炎症的方法
交叉引用
本申请要求于2009年8月26提交的美国专利申请序列号12/548,073的利益，其全部公开内容该特定引用被并入本文。
背景
所示的是用于治疗早泄的方法。更具体地和在一个方面，提供的是用于通过施用神经毒素、例如肉毒神经毒素至患者来治疗早泄的方法。
早泄(PE)是男性中常见性功能障碍，特别是那些年龄为约18至约40岁的男性。早泄可以通常定义为在一个或两个性伴侣预期之前或比一个或两个性伴侣预期的更快出现的射精[例如参见‘The MerckManual’，第16版，p 1576，由Merck Research Laboratories出版，1992]。例如，早泄可以是经历了在阴茎进入性伴侣之前、当时或之后即刻的射精。如果早泄的情况是很少和间隔久远，那么这类出现可以不必引起关注。但是，如果实际上每次尝试性交时存在早泄的情况，或甚至如果甚至大于尝试性交时间的约10％或约20％存在早泄，那么可能应当治疗病况。
依照Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版(DSM-IV)，早泄可以分为原发性或继发性，Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders，第四版将性功能障碍分为4个特定的类型：(1)原发性，(2)一般医学状况-相关的，(3)物质-导致的，和(4)没有以其它方式指定的。原发性适用于自从他们变得能够行使性功能(即，少壮时期)就已经患有病况的个体。继发性表明病况自身表现在一个体中，该个体中先前具有可接受水平的射精的控制，然后在之后开始经历早泄。对于继发性早泄，问题不涉及一般医学障碍，并且它通常不涉及物质诱导，但是，在具体的情况中过度兴奋可能涉及精神药物使用并且当戒断药物时消退。
早泄的患病率在美国男性中估计为30-70％。国家健康和社会生活测量(National Health and Social Life Survey)(NHSLS)表明30％的患病率，其在所有成人年龄类型中是相当稳定的。事实上早泄可以存在于成人男性的生命中任何年龄。作为报告的病况，最常见的是在年轻男性(年龄为18-30岁)中，但是也可以在年龄为45-65岁男性中伴随继发性阳痿存在。
可以用于治疗早泄的组合物是已知的。例如，使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI’s)以治疗早泄是已知的和要求保护的，例如，在美国专利7,105,516(该专利涉及新的有效用于治疗早泄的SSRI′s)以及美国专利6,777,437中。附加的用于治疗早泄的方法可以在美国专利6,974,839(其教导在性交之前施用有效量的曲马多(单胺摄取抑制剂)物质至男性)和在美国专利6,495,154(其要求保护的是通过全身性施用含有氯米帕明和其药理学可接受的酸加成盐的快速-释放药物制剂至个体来延迟男性中射精的发生)中找到。美国专利7,018,648涉及用于施用睾酮和/或至少一种其衍生物以治疗早泄的透皮装置；美国专利6,593,335涉及通过施用钾通道开放剂治疗早泄的方法；美国专利6,727,283公开了口服摄入盐酸舍曲林的基本上非水性、液体浓缩物。在某些实例中，氟西汀或帕罗西汀(每日分别服用20mg和40mg)也被开据药方以治疗早泄。其它已知的方法包括应用局部的麻醉药，例如将利多卡因5％乳膏剂，例如，在性交之前应用至阴茎。与使用这类麻醉药相关的缺点包括不期望的敏感性降低和/或患者短期不能完成勃起。
厌氧、革兰氏阳性菌肉毒梭菌产生有效的多肽神经毒素，肉毒神经毒素，其在人类和动物中导致神经麻痹疾病，称为肉毒中毒，但是该神经毒素现在已经用于在人类中治疗多种病症几十年。一个单位(U)的肉毒毒素是定义为在腹膜内注射入各自体重为18-20克的雌性Swiss Webster小鼠之后的LD50。换言之，一个单位的肉毒毒素是杀死50％的一组雌性Swiss Webster小鼠的肉毒毒素量。7种通常免疫学不同的肉毒神经毒素已被表征，这些毒素分别是肉毒神经毒素血清型A、B、C1、D、E、F和G，其各自区别于采用类型-特异性抗体的中合作用。不同血清型的肉毒毒素在它们影响的动物种类方面有变化，并且在它们引起的麻痹的严重性和持续时间方面有变化。例如，已经测定到，A型肉毒毒素的效力为B型肉毒毒素的500倍，如通过在大鼠中产生麻痹的速率所测量的。此外，在灵长类中480U/kg剂量的B型肉毒毒素已经被测定是非毒性的，该剂量是A型肉毒毒素的灵长类LD50的约12倍。肉毒毒素表面上以高亲和力结合至胆碱能运动神经元，被转移至神经元和阻断乙酰胆碱的突触前释放。
肉毒毒素已被用于临床环境以用于治疗由高活性骨骼肌表征的神经肌肉障碍。A型肉毒毒素由美国食品和药物管理局在1989年被批准在超过12岁的患者中用于治疗自发性睑痉挛，斜视和面部单侧痉挛。在2000年FDA批准了用于治疗子宫颈张力障碍的A型和B型肉毒毒素血清型的商业制备物，并且在2002年FDA批准了A型肉毒毒素用于美容治疗的某些运动过度的(眉间的)面部皱纹。外周肌内A型肉毒毒素的临床效果通常见于注射的一周之内和有时在几个小时之内。单一肌内注射A型肉毒毒素导致的迟缓性肌肉麻痹的通常持续时间可以是约3个月，尽管在某些情况中肉毒毒素诱导的腺体(例如唾液腺体)的去神经支配的效果已被报告持续若干年。
尽管所有肉毒毒素血清型表面上抑制在神经肌肉接头处神经递质乙酰胆碱的释放，但是它们产生这样的作用是通过影响在不同部位的不同神经分泌蛋白和/或裂解这些蛋白。肉毒毒素A是锌内肽酶，其可以特异性水解细胞内、囊泡相关蛋白质SNAP-25的肽键。E型肉毒毒素也裂解25千道尔顿(kD)突触小体相关蛋白质(SNAP-25)，但是与A型肉毒毒素相比，靶向该蛋白质中的不同氨基酸序列。B、D、F和G型肉毒毒素作用于囊泡-相关的蛋白质(VAMP，也称为突触泡蛋白)，而各血清型在不同部位裂解蛋白质。最终，C1型肉毒毒素已经显示裂解突触融合蛋白和SNAP-25两者。
无论血清型，毒素中毒的分子原理似乎是类似于和涉及至少3个步骤或阶段。在过程的第一步骤，所述毒素通过在重链(H链)和细胞表面受体之间的特异性相互作用结合至突触前的膜的靶神经元；受体被认为对于各血清型的肉毒毒素和对于破伤风毒素来说是不同的。H链的羧基端片段，Hc，似乎对于将毒素靶向至细胞表面是重要的。在第二步骤，毒素跨过中毒的细胞的血浆膜。毒素首先通过受体-介导的胞吞作用被细胞吞没，和形成含有毒素的核内体。然后毒素逃离核内体而进入细胞质。该最后步骤被认为是由H链的氨基端片段，HN介导的，其触发响应于约5.5或更低的pH的毒素构象变化。已知核内体具有质子泵，其减少内部胞内体pH。构象变化暴露毒素中的疏水残基，其允许毒素包埋自身在胞内体膜中。毒素然后转移通过胞内体膜入胞质溶胶。肉毒毒素活性原理的最后步骤似乎涉及还原连接H和L链的二硫键。肉毒毒素和破伤风毒素的全部毒性活性包含于全毒素的L链；L链是锌(Zn++)内肽酶，其选择性裂解蛋白，所述蛋白是识别和对接(docking)包含神经递质的囊泡与血浆膜的细胞质表面，以及融合囊泡与血浆膜所必需的。破伤风神经毒素，肉毒毒素B、D，F和G导致突触泡蛋白(也称为囊泡-相关的膜蛋白质(VAMP))(一种突触小体膜蛋白质)的降解。存在于突触囊泡的细胞溶质表面的大部分VAMP被移除，这是由于这些裂解事件中的任何一个所导致。各毒素特异性裂解不同键。
肉毒毒素蛋白质分子的分子量，对于所有7种已知的肉毒毒素血清型来说，是约150kDa。有趣地，肉毒毒素是由作为包括150kD肉毒毒素蛋白质分子与相结合的非毒素蛋白的络合物形式的梭菌释放的。因此，可以由梭菌制备900kDA、500kDa和300kDa形式的A型肉毒毒素络合物。B和C1型肉毒毒素被表面上制备为仅仅500kDa的络合物。D型肉毒毒素被制备为300kDa和500kDa的络合物。最终，E和F型肉毒毒素被制备为仅仅约300kDa的络合物。络合物(即分子量大于约150kDa)被认为含有非毒素血球凝集素蛋白质和非毒素和非毒性非血球凝集素蛋白质。这两种非毒素蛋白(其与肉毒毒素分子一同可以含有相关神经毒素络合物)可以发挥作用以提供抵抗肉毒毒素分子的变性作用的稳定性和当摄入毒素时防范消化酸。此外，可能的是，较大(大于约150kDa分子量)肉毒毒素络合物可以导致更低的肉毒毒素从肌内注射肉毒毒素络合物的位置的扩散速率。通过在pH 7.3用红细胞处理络合物，可以将毒素络合物离解成毒素蛋白质和血凝素蛋白。毒素蛋白质在移除血凝素蛋白质之后具有显著的稳定性。
所有肉毒毒素血清型通过肉毒梭菌被产生为无活性单一链蛋白，其必须被蛋白酶裂解或破坏才能变得有神经活性。产生肉毒毒素血清型A和G的细菌菌株具有内源性蛋白酶，并且血清型A和G可以因此以它们的主要活性形式从细菌的培养物被回收。相反的是，肉毒毒素血清型C1、D、和E是由非蛋白水解菌株合成的，因此当从培养物回收时是典型地非激活的。血清型B和F由蛋白水解和非蛋白水解菌株两者产生，并且因此可以是以活性或非活性形式回收。但是，蛋白水解菌株即使产生例如，B型肉毒毒素血清型，也仅仅裂解产生的毒素的部分。切割与未切割的分子的实际比率取决于孵育的持续时间和培养的温度。因此，某些百分比的例如肉毒毒素B型毒素的任何制备物可能是非活性的，这可能解释B型肉毒毒素与A型肉毒毒素相比具有更低的效能。无活性肉毒毒素分子在临床制备物中的出现将促成制备物的总体蛋白质负荷，其已经与增加的抗原性相关，而没有促进其临床功效。
体外研究已经指明，肉毒毒素抑制钾阳离子导致的乙酰胆碱和去甲肾上腺素两者从脑干组织的初始细胞培养物的释放。此外，已有报道肉毒毒素抑制甘氨酸和谷氨酸两者在脊髓神经元初始培养物中激发的释放，以及在脑突触小体制备物中肉毒毒素抑制神经递质乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素、CGRP和谷氨酸各自的释放。
高质量晶体A型肉毒毒素可以从肉毒梭菌的Hall A菌株产生，其特性为≥3×107U/mg，A260/A278小于0.60和在凝胶电泳上有清楚的带形物图。已知的Shantz方法可以用于得到晶体A型肉毒毒素，如在Shantz，E.J.等人，Properties and use of Botulinum toxin and OtherMicrobial Neurotoxins in Medicine，Microbiol Rev.56：80-99(1992)中所列出的。通常，A型肉毒毒素络合物可以通过在适宜的培养基中培养A型肉毒梭菌从厌氧发酵得到分离且纯化。粗制毒素可以通过用硫酸沉淀而被采集，并通过超微过滤浓缩。可以通过溶解酸沉淀在氯化钙中进行纯化。然后可以用冷乙醇沉淀毒素。沉淀可以被溶解在磷酸钠缓冲剂中并离心。在干燥后，然后可以得到约900kDa晶体A型肉毒毒素络合物，其具有3×107LD50U/mg或更大的特异性效能。该已知的方法也可以在分离出非毒素蛋白之后使用，以得到纯的肉毒毒素，诸如例如：纯化的A型肉毒毒素具有约150kDa分子量以及1-2×108LD50U/mg或更大的特异性效能；纯化的B型肉毒毒素具有约156kDa分子量以及1-2×108LD50U/mg或更大的特异性效能，以及；纯化的肉毒毒素类型F具有约155kDa分子量以及1-2×107LD50U/mg或更大的特异性效能。
适用于制备药物制剂的已经制备和纯化的肉毒毒素和毒素络合物可以从List Biological Laboratories，Inc.，Campbell，Calif；theCentre for Applied Microbiology and Research，Porton Down，U.K.；Wako(Osaka，Japan)，以及从Sigma Chemicals of St Louis，Mo得到。
已有报道肉毒毒素已经如下用于临床环境：
(1)约75-125单元的BOTOX
Figure BDA0000156651300000061
/肌内注射(多个肌肉)用于治疗子宫颈张力障碍；
(2)5-10单位的BOTOX
Figure BDA0000156651300000062
/肌内注射用于治疗眉间纹(眉毛皱纹)(5单位肌内注射入降眉间肌和10单位肌内注射入各皱眉肌肌肉)；
(3)约30-80单位的BOTOX以通过耻骨直肠肌的括约肌内注射来治疗便秘；
(4)约1-5单元/肌肉的肌内注射的BOTOX
Figure BDA0000156651300000071
以通过注射上眼脸的侧面睑板前的眼轮匝肌肌肉和下眼睑的侧面睑板前的眼轮匝肌来治疗眼睑痉挛。
(5)为了治疗斜视，已采用约1-5单元的BOTOX
Figure BDA0000156651300000072
肌内注射眼外肌，注射的量基于注射的肌肉尺寸和所需的肌肉麻痹的程度(即所需的屈光度校正的量)两者而变化。
(6)为了治疗中风后的上肢痉挛状态，如下肌内注射BOTOX
Figure BDA0000156651300000073
入5种不同上肢屈肌：
(a)指(趾)的深屈肌：7.5U至30U
(b)指(趾)的浅屈肌：7.5U至30U
(c)尺侧腕屈肌：10U至40U
(d)桡侧腕屈肌：15U至60U
(e)肱二头肌：50U至200U。上述5种指明的肌肉各自在相同的治疗期间已经被注射，以使患者在各治疗期间通过肌内注射接受90U至360U的上肢屈肌BOTOX
Figure BDA0000156651300000074
(7)为了治疗偏头痛，颅骨膜注射的(对称地注射入眉间的肌肉，额肌和颞肌)25U的BOTOX的注射作为偏头痛的预防性治疗已经显示比赋形剂更显著的利益，如通过如下所测量的：在25U注射后历经3个月时期的偏头痛频率，最大严重性，相关呕吐和急性药物治疗使用的减少的测量值。
此外，肌内肉毒毒素已经用于在患有帕金森病的患者中治疗震颤，尽管已有报道该结果不显著(Marjama-Jyons，J.等人，Tremor-Predominant Parkinson′s Disease，Drugs & Aging 16(4)；273-278：2000)。
采用肉毒毒素治疗某些胃肠道和平滑肌障碍是已知的。参见例如美国专利号5,427,291和5,674,205(Pasricha)。此外，经尿道注射肉毒毒素入膀胱括约肌以治疗排尿障碍是已知的(参见例如DykstrA，D.D.等人，Treatment of detrusor-sphincter dyssynergia with botulinum Atoxin：A double-blind study，Arch Phys Med Rehabil 1990年1月；71：24-6)，同样已知注射肉毒毒素入前列腺以治疗前列腺增生。参见例如美国专利号6,365,164(Schmidt)。
美国专利号5,766,605(Sanders)提议采用肉毒毒素治疗多种自主神经系统障碍，例如多涎和鼻炎。
此外，采用肉毒毒素可治疗的多种疾病，例如多汗症(hyperhydrosis)和头痛，被讨论于WO95/17904(PCT/US94/14717)(Aoki)。EP 0 605 501B1(Graham)讨论了用肉毒毒素治疗大脑性瘫痪采，美国专利号6,063,768(First)讨论了采用肉毒毒素治疗神经原性炎症。勃起功能障碍已经报告为肉毒中毒症状。Jenzer G.等人，Autonomic dysfunction in botulism B：a clinicalreport，Neurology 1975；25：150-153；Naumann M.等人，Pure autonomicdysfunction in botulism type B，Naunyn Schmiedeberg′s Archives ofPharmacology，2002年6个月(supp 2)；365(在R31的摘要89)。这可以是存在于肉毒中毒患者中的循环肉毒毒素的结果，所述循环肉毒毒素阻断乙酰胆碱从阴茎海绵体中胆碱能副交感神经的神经末梢的释放。这将导致阴茎平滑肌放松的抑制和因此减少血流进入阴茎结构，和因此导致松弛的阴茎。相反地，已经推测，肉毒毒素可以用于导致勃起的阴茎(Jones D.High performance.Nature 1989；3：348)。
已知的是，A型肉毒毒素可以具有功效至多12个月(European JNeurology 6(Supp 4)：S111-S1150：1999)，并且在某些情况中持续27个月。Laryngoscope 109：1344-1346：1999。但是，肌内注射的Botox
Figure BDA0000156651300000081
的通常持续时间典型地是约3至4个月。A型肉毒毒素治疗多种临床病症的成功已经导致对其它肉毒毒素血清型的关注。另外，纯的肉毒毒素已经用于治疗人类。参见例如Kohl A.等人，Comparison of theeffect of botulinum toxin A(Botox(R))with the highly-purifiedneurotoxin(NT 201)in the extensor digitorum brevis muscle test，MovDisord 2000；15(Suppl 3)：165。因此，可以使用纯的肉毒毒素制备药物组合物。
肉毒毒素分子(约150kDa)，以及肉毒毒素络合物(约300-900kDa)，例如毒素A型络合物也极其易受变性作用影响，所述变性作用源于表面变性作用，热和碱性条件。未激活的毒素形成类毒素蛋白，其可以是免疫原性。所得抗体可以使患者难以用毒素注射治疗。市售的含有肉毒毒素的药物组合物是以商标BOTOX
Figure BDA0000156651300000091
出售(可从Allergan，Inc.，of Irvine得到)。BOTOX
Figure BDA0000156651300000092
由纯化的A型肉毒毒素络合物、白蛋白和氯化钠组成，被包装在无菌、真空-干燥形式中。从肉毒梭菌的Hall菌株的培养物制备A型肉毒毒素，所述Hall菌株生长在含有N-Z胺和酵母提取物的培养基中。通过系列酸沉淀从培养物溶液纯化A型肉毒毒素络合物来得到晶体络合物，该晶体络合物由活性高分子量毒素蛋白质和相关血凝素蛋白质组成。晶体络合物被再溶解在含有盐水和白蛋白的溶液中，并无菌过滤(0.2微米)，之后真空-干燥。BOTOX
Figure BDA0000156651300000093
可以用无菌、未防腐处理的盐水在肌内注射之前重构。各小瓶的BOTOX
Figure BDA0000156651300000094
包含在不含保藏剂的无菌、真空-干燥形式中的约100单位(U)的A型肉毒梭菌毒素络合物、0.5毫克的人血清白蛋白和0.9毫克的氯化钠。
为了重构不含保藏剂的真空-干燥BOTOX无菌生理盐水；通过在适当尺寸注射器中拟定适当量的稀释剂使用0.9％氯化钠注射。因为通过鼓泡或类似剧烈搅拌使BOTOX
Figure BDA0000156651300000096
变性，稀释剂被逐渐地注射入小瓶。BOTOX
Figure BDA0000156651300000097
应在重构之后4小时之内被施用。在这时间期限内，重构的BOTOX
Figure BDA0000156651300000098
被储存在冰箱中(2℃至8℃)。重构BOTOX是澄清的、无色的且不含颗粒物质。真空-干燥产物被储存在或低于-5℃的冷冻器中。BOTOX
Figure BDA00001566513000000910
在从冷冻器移除小瓶之后4小时之内被施用和重构。在这4小时中，重构的BOTOX
Figure BDA00001566513000000911
可以被储存在冰箱中(20℃至8℃)。
其它市售的含有肉毒毒素的药物组合物包括Dysport
Figure BDA0000156651300000101
(制剂形式的含白蛋白和乳糖的A型肉毒梭菌毒素血细胞凝集素络合物，可获自Ipsen Limited，Berkshire，U.K.，为在使用之前用0.9％氯化钠重构的粉末)，和MyoBloc
Figure BDA0000156651300000102
(包含B型肉毒毒素、人血清白蛋白、琥珀酸钠，和氯化钠的在约pH 5.6的可注射溶液，可获自Solstice Neurosciences，Inc)。
因此需要的是用于治疗早泄和/或延长情欲高潮时间的简单方法。具体的是，用于治疗早泄和/或延长情欲高潮时间的长效、非全身性的方法是所需的，该方法不必在性行为中展示魅力之前口服或反复摄入药物化合物。
发明概述
本发明满足了这个需求，并提供在有此需要的患者中治疗早泄和/或延长情欲高潮时间的有效和长效的方法。在一个实例中，提供的是用于在有此需要的患者中治疗早泄的方法，所述方法包括如下步骤：局部施用梭菌属神经毒素至患者，由此治疗患者的早泄。作为实例，依照本文公开的方法，通过透皮、肌内、皮下、真皮下、皮内或植入剂施用实现局部施用治疗量的梭菌属神经毒素。在一个实施方案中，例如，通过注射局部施用治疗量的梭菌属神经毒素入患者，例如入阴茎。用于本文描述的方法的优选梭菌属神经毒素是肉毒神经毒素，其可以选自A、B、C、D、E、F和G型肉毒神经毒素，并且优选A型肉毒神经毒素。多种范围/量的肉毒神经毒素可以依照本公开内容的教导被治疗性施用，例如，肉毒毒素可以以约1单位至20,000单位的量被施用，当然，这取决于使用的肉毒毒素类型的效能和其施用方法(例如包含在缓慢-释放植入剂或搏动式植入剂中的肉毒毒素的量可以大于从植入剂直接地和立即被施用、而不是缓慢释放的肉毒毒素量很多倍)。A型或B型肉毒神经毒素的示例性适用量，可以分别是约1单位至2500单位或约100至约15,000单位，或其间的量或范围。
在特定的实施方案中，通过注射梭菌属神经毒素入患者阴茎的一个或多个位置，来实现局部施用治疗量的梭菌属神经毒素至患者。
定义
如本文使用的，下文列出的词汇或术语具有下列定义。
″约″意指大约或几乎和在本文列出的数字的值或范围上下文中意指描述的或要求保护的数字的值或范围的±10％。
如本文使用的″治疗有效量″，意指梭菌属神经毒素，例如A、B、C、D、E、F和G型肉毒毒素的量，该量改善或消除特定的疾病或病况的一个或多个症状或预防或延迟特定的疾病或病况的一个或多个症状的发生。
″局部施用″意指通过非全身性途径直接施用在疾病或障碍的部位或与之邻近的部位。因此，包含梭菌属神经毒素、例如肉毒神经毒素的药物的局部施用排除静脉内或口服施用，但是包括，例如，用于施用神经毒素的肌内、透皮或皮下注射或放置植入剂。
″治疗″意指暂时地或永久地减轻(或消除)至少一个症状。因此，这包括增加患者在性唤起之后达到情欲高潮的时间(即延长情欲高潮时间)。在一个具体的实施例中，情欲高潮时间是性交开始至实现情欲高潮的时间之间的时间。梭菌属毒素优选肉毒毒素(作为络合物或作为纯的毒素[即约150kDa分子，肉毒毒素的神经毒性成分，不含络合蛋白]，例如肉毒毒素A、B、C、D、E、F或G。可以是通过透皮途径(例如通过应用在乳膏剂、贴剂或洗剂赋形剂中的梭菌属毒素)、真皮下途径(即皮下或肌内注射)或通过皮内施用途径来施用梭菌属毒素。
″神经毒素″包括梭菌属神经毒素，其作为纯的毒素以及与一种至多种非毒素、毒素相关蛋白络合，无论是否通过天然的梭菌细菌或通过非梭菌物种中的重组手段而被制备。“肉毒神经毒素”意指非络合的肉毒神经毒素(即具有约150kDa的分子量的纯的肉毒神经毒素分子)或作为络合物(即具有约300至约900kDa重量的分子量的络合物，其包括神经毒素分子和一个或多个相关非毒性分子)，并且排除不是神经毒素的肉毒毒素，例如细胞毒性肉毒毒素C2和C3，但是可以包括重组产生的、混合的，修饰的，和嵌合的肉毒毒素。
″患者″意指接受医疗的人受试者。
“情欲高潮基线时间”是患者治疗前情欲高潮时间，即，患者在变得性觉醒之后达到情欲高潮需要的时间或平均时间。
“延长情欲高潮时间”意指患者变得性觉醒至性情欲高潮(即性高潮)的时间增加(情欲高潮基线时间增加)。在一个方面，“治疗早泄”意指增加时间，所述时间为从患者性唤起开始至患者射精时的时间；和在具体的情况下，它可以意指增加时间，所述时间为从性交开始至射精时的时间。
本发明包括用于通过局部施用梭菌属毒素至哺乳动物、例如人患者来治疗早泄的方法。优选地，肉毒毒素是A型肉毒毒素。肉毒毒素可以以约1单位至约10,000单位的量被施用，早泄和/或情欲高潮时间的延长可以被改善，持续约2周至约6个月。在具体的实施例中，早泄和/或情欲高潮时间的延长可以被改善，例如持续约2个月至约6个月，或约4个月至约6个月。在一个方面，通过直接施用梭菌属毒素，例如肉毒神经毒素至患者阴茎的至少一个位置，进行局部施用步骤。
在另一个实施方案中，提供的是用于在有此需要的患者中治疗早泄的方法，其中所述方法包含如下步骤：通过注射，局部施用肉毒神经毒素至患者阴茎，由此治疗患者的早泄。在具体的实施方案中，肉毒神经毒素被注射入至少两个阴茎位置，和在某些实例中至少3个阴茎位置。在特定实施例中，局部施用的肉毒神经毒素针对阴茎的系带，示例性量是1至约2500单位的A型肉毒毒素。例如，当使用B型肉毒毒素时，施用量可以是约1单位至约25,000单位，或约100单位至约20,000单位或约500单位至约15,000单位或其间的任何量。
作为另一个实施例，本文提供用于在有此需要的患者中治疗早泄的方法，其中A型肉毒神经毒素被局部施用于患者阴茎的至少一个位置，其中位置是阴茎的系带和/或阴茎头，以由此治疗患者的早泄，其中示例性适用的量包括将约1单位至约2500单位的肉毒神经毒素施用于至少一个位置。在具体的实施方案中，例如在初始施用肉毒神经毒素至阴茎之后约至少约2个月至约3个月或更久，可以附加施用肉毒神经毒素至患者阴茎。在具体的实施方案中，局部施用的A型肉毒神经毒素是约1单位至约500单位/注射位置/就诊患者(visit)。示例性肉毒神经毒素施用可以针对阴茎的单一位置(例如系带)或分布于阴茎2个或更多个解剖学不同的部分的单一位置(例如阴茎系带，阴茎包皮/包皮，阴茎头阴茎，尿道开口)。
此外，提供的是用于在有此需要的患者中延长情欲高潮时间的方法，其中所述方法包含如下步骤：局部施用肉毒神经毒素至患者，以由此延长患者情欲高潮时间。施用肉毒神经毒素可以是通过透皮、肌内、皮下、真皮下、皮内或植入剂施用，并且可以针对例如，系带或包皮。在具体的实施方案中，肉毒神经毒素通过注射被施用，并且肉毒神经毒素是A型或B型肉毒神经毒素。
可以对其实践本文公开的方法的患者的年龄范围可以是约18岁至约60岁，更具体地，约18岁至约40岁，和甚至更具体地，约18岁至约30岁。在具体的情况中，患者已经尝试多种先前的治疗，所述治疗没有被发现令人满意地治疗患者的早泄。
通过本文公开的方法可以治疗的患者可以先前经受了用于治疗他们的早泄或用于延长他们的情欲高潮时间的方案。例如，示例性方案可以包括服用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、例如氟西汀或帕罗西汀。可以已被尝试的其它方法包括应用局部的麻醉药，例如利多卡因5％乳膏剂，其在性交之前应用至阴茎。这类方法可以，如果需要，与本文公开的方法组合以治疗早泄或用于情欲高潮时间的延长。
在具体的实施方案中，以是否需要为准，施用肉毒神经毒素。给药取决于，和尤其是，早泄的患者/具体表现，不限于，本文提供示例性量。例如，在肉毒毒素施用之后作用的持续时间可以是在施用之后至多约4个月。在具体的情况中，在肉毒毒素施用之后作用的持续时间可以是在肉毒毒素施用之后约2天至约3个月。例如，更短的持续时间的效果可以是与另一种肉毒毒素(例如A型肉毒毒素)相比具有短效特性/作用的持续时间的肉毒毒素(例如E型肉毒毒素)相关。
说明
本文提供用于治疗早泄的方法，该方法局部施用梭菌属毒素(优选肉毒毒素选自A、B、C、D、E、F和G型肉毒毒素，更优选A或B型肉毒毒素、最优选A型肉毒毒素)至有此需要的患者。本文公开的方法通过安全的、简单、长效治疗方法(可以具有至多约6个月的所需作用的持续时间)为患者提供延长情欲高潮时间和/或治疗早泄的能力。
存在若干适用的方法，通过该方法梭菌属毒素可以被局部施用。例如，使用多种肉毒毒素制剂的用于施用肉毒毒素的透皮方法是本领域已知的。这类制剂可以是基于水的，例如肉毒毒素的目前可利用的商业形式用盐水稀释，或在盐水中提供。但是，也考虑其它水性或非水性递送载体，例如乳膏，洗剂，凝胶剂，软膏，或乳剂(用于肉毒毒素的透皮施用参见，例如下列非彻底的清单：美国专利申请第20040009180号，其为2002年7月11日提交的，名为“Transdermalbotulinum toxin compositions”；美国专利申请第20090087457号，其为2006年3月3日提交的，名为“Compositions and Methods for TopicalApplication and Transdermal Delivery of Botulinum Toxins”；美国专利申请第20070116724号，其为2006年11月16日提交的名为“Compositions and Methods of Topical Application and TransdermalDelivery of Botulinum Toxins without Reduced Non-Toxin Proteins”；美国专利申请第20030113349号，其为2002年12月18日提交的，名为“Topically applied clostridium botulinum toxin compositions andtreatment methods”；美国专利申请第2008022002号，其为2008年5月23日提交的，名为“Topical Botulinum Toxin Compositions for theTreatment of Hyperhidrosis”；WIPO公开文本第WO/2008/070538号，其为年2007 11月30日提交的名为“Micellar Nanoparticles ComprisingBotulinum Toxin”和美国专利7445783，其名为“Topical andtransdermal treatments using urea formulations”，所有这类专利和专利申请通过引用以其整体并入本文。
本发明在其范围之内包括：(a)通过细菌的培养、毒素提取、浓缩、防腐处理、冷冻干燥和/或重构得到的或加工的肉毒神经毒素络合物以及纯的肉毒神经毒素，以及；(b)修饰的或重组的肉毒神经毒素，其是肉毒神经毒素，该肉毒神经毒素的一个或多个氨基酸或氨基酸序列通过已知的化学/生物化学氨基酸修饰方法或通过使用已知的宿主细胞/重组体载体重组技术而有意地被删除、修饰或代替，以及如此制备的肉毒神经毒素的衍生物或片段，并且包括具有一个或多个连接的非天然的靶向部分的肉毒神经毒素，所述部分针对在细胞上存在的细胞表面受体。
优选地，因为其成功地治疗诸多适应证的临床历史，在本发明的范围内的方法包括局部施用A型肉毒毒素或B型肉毒毒素，尽管与A型毒素相比，采用较大蛋白质负荷使用B型肉毒毒素。用于在本发明的范围内的方法的A型肉毒毒素可以是毒素和非毒素蛋白的络合物，其共同含有至多约900kDa的总分子量。剂量范围和量，如同任何药物，是基于患者的尺寸、年龄和健康状况，以及使用的特定的肉毒毒素商业制剂。本领域已知的是，肉毒毒素的治疗用途针对特定的患者被调整，所述毒素被提供以用于治疗，例如以治疗早泄。用于在本发明的范围内的方法的B型肉毒毒素可以是纯的毒素或毒素和非毒素蛋白的络合物，其以约50至约20,000单位的剂量被使用。其它肉毒毒素血清型可以根据它们的分别的生物学活性水平与本文被举例说明的剂量和浓度成比例地被使用。例如，在本公开内容中列举的大部分单位是针对BOTOX
Figure BDA0000156651300000161
的，但是可以使用肉毒毒素的不同血清型或菌株，并且可以施用不同量。例如，可以使用比BOTOX的量多约3-4倍的DYSPORT
Figure BDA0000156651300000163
(A型肉毒毒素络合物，可获自Ipsen Inc.)；可以使用比BOTOX
Figure BDA0000156651300000164
的量多约40-50倍的神经BLOC
Figure BDA0000156651300000165
/MYOBLOC
Figure BDA0000156651300000166
(B型肉毒毒素，可获自Solstice Neurosciences)；和可以使用相对于BOTOX
Figure BDA0000156651300000167
单元的约等效量(以单位计)的XEOMIN
Figure BDA0000156651300000168
(纯的A型肉毒毒素，获自Merz Pharma)，以分别实现所需的治疗作用。本发明也包括同时或依次施用上述神经毒素中的两种或更多种的混合物以有效治疗早泄患者的方法。
除了用于施用肉毒毒素的透皮方法，可以使用肉毒毒素的注射以治疗早泄和/或用于情欲高潮时间的延长。当使用注射剂时，可以使用用于肉毒毒素注射的适当的针，例如，但是不限于30-号或更小，优选约23-号至约25-号的针，和在注射之前，优选地，例如采用醇，将区域清洁。局部麻醉剂乳膏剂、全身麻醉、镇静作用或任何已知的适用的麻醉剂可以被使用，并且可以是必需的，这取决于依照本方法接受治疗的特定的患者(某些患者是比其他人更敏感的)。在具体的实施例中，可以在通过针施用肉毒毒素之前局部应用麻醉剂乳膏剂，例如，比如苯佐卡因、氨苯丁酯、地布卡因、利多卡因、奥布卡因、普莫卡因、丙美卡因、丙美卡因，和丁卡因。此外，递送肉毒毒素的无针施用方法是本领域熟知的(参见例如，美国专利号7,479,281和7,479,134，两者通过引用并入本文)，这类施用/设备可以用作用于依照治疗本文公开的方法施用肉毒毒素的递送手段。
在具体的实施例中，局部的利多卡因麻醉剂乳膏剂被使用和应用至将要注射的区域。可以使用其它麻醉剂方法，例如阻断阴部(prudendal)神经的阴茎分支，使用，例如，2％利多卡因注射(总共约5cc至约10cc的2％利多卡因制剂)施用于阴茎的基底(至阴茎的基底的前部(腹部)和后部(背部))；和/或有时可以冷却将要注射的区域，例如通过应用冰或冷空气(例如，可以使用来自Zimmer Medizin Systems，Irvine，California的“Zimmer Cryo 5”设备应用冷空气)。
施用的神经毒素，例如肉毒毒素的量可以根据被治疗的特定的患者/病例、其严重性和其它多种患者变量(包括尺寸、体重、年龄和患者对治疗的反应性)而广泛变化。通常，被施用的肉毒神经毒素的剂量将根据年龄、尺寸和呈现的被治疗的患者的病况的不同而变化。当使用肉毒毒素治疗时，被施用的神经毒素的效能也是考虑因素(针对特定的患者/病例调节肉毒毒素的特定的剂量是肉毒神经毒素本领域熟知的)。
在某些情况中，施用的肉毒神经毒素的剂量可以增加直到实现所需的作用(例如直到患者对所得的射精延迟满意)。在一个具体的实施方案中，第一剂量可以是约10单位至约75单元的肉毒毒素，或约25单元至约50单位的肉毒毒素，例如BOTOX
Figure BDA0000156651300000171
如果观察到不令人满意的结果，治疗剂量可以增加，如由在手边的对特定病例的执业医生评价所确定的，例如，剂量被增加至多约100单位的肉毒毒素。在这类情况下，在肉毒毒素增加剂量的施用之间的时间可以是约3周，优选约1个月和最优选约2个月。
用于治疗早泄和/或延长情欲高潮时间的本发明的方法可以对患者实施，例如，针对约18岁至约60岁，更具体地，约18岁至约40岁，和甚至更具体地，约18岁至约30岁的患者。在任何这类患者中，当患者不可以保持不射精并持续所需的充足时间时，可以认为表现出早泄的问题自身。例如，患者可以经历了“情欲高潮基础时间”，即，患者在变得性觉醒的之后达到情欲高潮花费的时间或平均时间，其为约1分钟至约10分钟。在具体的情况中，这甚至可以不允许患者开始/完成性交，如果患者甚至在开始性交之前(例如在阴茎进入伴侣之前)过早地射精，或在阴茎进入或甚至企图进入之后立即进行射精。显然，遭受这类困境的患者将通过本文公开的治疗方法非常好地被服务。
在某些情况中，可以甚至在开始性交之后经历早泄，也就是说，甚至如果患者能进入他们的伴侣(即在进入之前不射精)，之后过早地射精。在这类情况中，在进入和射精之间的时间期限被认为太短，并且因此延长情欲高潮时间(此处指增加从性交开始至射精的时间)是所需的。在具体的非限制实施例中，如果在进入之后约10秒至约15分钟，在进入之后约15秒至约10分钟或在进入之后约30秒至约5分钟之后完成射精，那么患者可以被认为患有早泄。在具体的病例中，如果在进入之后约10秒至约3分钟，在进入之后约25秒至约2分钟或在进入之后约30秒至约1分钟之后完成射精，患者可以被认为患有早泄。
患有早泄的患者可以已经发现先前的治疗方法，例如摄入SSRIs(例如每日分别服用20mg和40mg氟西汀或帕罗西汀)不充足地治疗患者的早泄，因此将发现本治疗方法是适用的，无论是代替患者的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂方案还是与这类方案相结合。可以没有提供令人满意的结果的先前实施的方法也可以包括使用局部的麻醉剂治疗，例如，在性交之前(例如在之前约10分钟)，例如应用5％利多卡因乳膏剂至阴茎。使用局部的麻醉剂治疗的患者可以发现本治疗方法是适用于代替他们的局部的麻醉剂治疗方案或与局部的麻醉剂治疗方案结合。
可以施用肉毒毒素，例如A或B型肉毒毒素的示例性位置包括阴茎。具体的是，例如，为了治疗早泄，可以将肉毒神经毒素的施用靶向区域例如单独的阴茎头，龟头包皮的(balonopreputial)表面，系带，或上述区域的任何组合。
在示例性实施方案中，将接受肉毒神经毒素的区域是使用醇清洁的，例如通过使用例如醇擦拭物。如果需要，然后将局部麻醉剂(如本文公开的)应用至清洁的区域，在这之后肉毒神经毒素被施用。在处理之后，指导患者在接下来的48小时中不要进行性行为，并且如果观察到水肿和/或炎症，可以应用冷敷或冰袋。典型地，患者在约48至约72小时之内观察到效果(例如延迟先前的早泄)，并且通常在约3周之后观察到完全的结果(最大延迟)。下列是非限制性实施例，其中治疗患有早泄的患者。
实施例
实施例1
治疗早泄
24岁男性出现在他的医生的办公室，抱怨他在进入他的伴侣之后约2分钟之内达到情欲高潮(对于这患者，他的情欲高潮基线时间是2分钟)。这是给患者以及他的伴侣带来巨大惊恐的主题。医生如下治疗患者，通过采用异丙基醇清洁将要注射的区域和使用30号针施用约50单位的A型肉毒毒素(BOTOX
Figure BDA0000156651300000191
)至患者的阴茎。注射进入阴茎头和距离尿道开口约1cm和指导患者持续48小时不要性交。在随访出诊时，患者报告经历在注射位置的轻微疼痛，其在注射的24小时之内消失，但是另外没有注意到勃起功能障碍或敏感性丧失。患者报告他发现他的情欲高潮基线时间倍增(约2至约4分钟)，和经常是甚至可以持续享受性交长于4分钟(大于他的情欲高潮基线时间的两倍)。这些结果，即，在性交开始之后延长该患者射精时间，在初始肉毒神经毒素施用之后被持续观察到约4个月，在这之后患者在相同的位置重新接受相同量的肉毒毒素的再注射。
注意到的是，在这样情况中，医生可以选择施用另一种肉毒毒素制剂/血清型，如果他如此选择，例如，比如，约200单位的DYSPORT或约50单位的XEOMIN(A型肉毒毒素制备物)或约2500单位的MYOBLOC(B型肉毒毒素制剂)。
实施例2
治疗早泄
32岁男性出现在他的医生的办公室，抱怨每次他进行性交时，他在进入他的伴侣之后约10秒之内达到情欲高潮(他的情欲高潮基线时间是约10秒)，患者和他的伴侣变得非常厌倦该处境。因此和在考虑患者的详细的性历史之后，医生确定患者患有早泄和决定施用肉毒神经毒素至患者。因此，医生采用异丙基醇清洁患者的分布于阴茎头前部区域的阴茎系带和随后应用局部的利多卡因麻醉乳膏剂以麻醉区域，在这之后使用25号针注射25单元的肉毒神经毒素(BOTOX
Figure BDA0000156651300000201
)。处理后，指导患者在接下来的48小时中不要性交。如果注意到水肿和/或炎症，推荐适当应用冰袋至区域(一次应用不长于约15分钟)。
在2周之后的随访期间，患者报告他是依然不能持续阻止射精长于约10秒。因此，医生如之前一样使患者准备接受注射，这次施用50单位的肉毒神经毒素(BOTOX
Figure BDA0000156651300000202
)和施用患者相同的处理后指导。在3周之后的随访期间，患者报告他的情欲高潮基线时间加倍，而且在某些场合持续约10至15分钟，以及他和他的伴侣非常满意所得治疗效果。
实施例3
治疗原发性早泄
在患病十年之后，42岁男性就诊于他的医生办公室以报告患有早泄妨碍他的性交能力，因为一旦性觉醒，他就过早地射精，甚至在开始性交之前。他告知医生，他自从达到性成熟就已经保持这种状态。他的医生决定开如下药方：氟西汀20mg，每日服用以观察这是否帮助减轻他的原发性早泄。在服用氟西汀2个月之后，患者报告，在他的开始性交之前早泄的情况没有变化。除了每日氟西汀，也开了局部的治疗的药方，具体的是指导患者在性交之前约10分钟局部地采用5％利多卡因乳膏剂。3周之后，患者依然报告他的处境没有变化。
医生决定施用肉毒神经毒素至患者的阴茎。因此，采用醇清洁在龟头包皮的表面中的阴茎头后部区域和系带的区域，并应用阴部神经阻断，使用2％利多卡因注射至阴茎基底的背部和腹部部分(例如，阻断施用麻醉剂如对于男性包皮环切术的施用所使用的/类似于男性包皮环切术的施用)。约50单位的A型肉毒毒素(BOTOX)被注射入在龟头包皮的区域中的阴茎头后部区域，而另一个25单元被施用于系带。处理后，指导患者在接下来的48小时中不要性交。如果注意到水肿和/或炎症，推荐适当应用冰袋至区域(一次不长于约15分钟)，和指导患者持续使用氟西汀。患者2周之后报告反馈，他现在可以进入和与他的伴侣性交持续至多约15分钟，而没有过早地射精，并且这些阳性结果被持续观察到约3个月。
实施例4
治疗继发性早泄
52岁男性出现在他的医生的办公室，抱怨他患有早泄。患者告知医生，他先前没有患有这种病况，但是自从他与他的上一位伴侣性交后，他不可以避免早泄的发作。医生决定通过施用2500单位的B型肉毒毒素(MYOBLOC
Figure BDA0000156651300000211
)至患者的系带，从而治疗患者。在注射之后，指导患者在接下来的48小时中不要性交。患者2.5周之后报告反馈，他现在可以进入和与他的伴侣性交持续至多约15分钟，而没有过早地射精，并且这些阳性结果被持续观察到约4个月，在这之后患者重新接受其它肉毒毒素施用。这次，医生使用B型肉毒毒素透皮制剂将肉毒毒素施用至患者的系带。阳性结果得到了报告，即患者在射精发生之前能够持续性交最短约9分钟。
根据本文公开的方法的治疗具有很多优势，包括：
1.有效减轻早泄，典型地包括至少倍增患者的情欲高潮基线时间，实现相对快的作用的发生，典型地在施用肉毒神经毒素之后约48至约72小时首先被注意到；
2.可以实现长效减轻早泄，并且观察到作用的持续时间为在施用肉毒神经毒素之后约3个月至约6个月；
3.没有来自实践公开的发明的副作用或存在最小的这种副作用，并且该方法被局部使用和不必摄入和全身性循环药物，所述药物在此以前已被用于治疗早泄；
4.依照本文公开的方法使用神经毒素不导致勃起功能障碍或敏感性丧失，不同于先前使用的用于治疗早泄的方法。
尽管本发明已经针对某些优选的方法进行了详述描述，在本发明的范围内的其它实施方案、形式和修饰是可能的。例如，除了肉毒毒素，可以实现相同的所需结果(通过局部施用毒素而治疗早泄)的其它神经毒素是在本发明范围内。因此，破伤风毒素可以显示功效以及重组、嵌合的和修饰的梭菌属毒素，包括重组、嵌合的和修饰的肉毒毒素也可以显示功效。此外，本发明包括通过局部施用两种或更多种神经毒素而治疗早泄，例如同时或连续施用两种或更多种肉毒毒素。例如，A型肉毒毒素可以被施用直到丧失临床反应或中和抗体发展，接着施用B或E型肉毒毒素。或者，肉毒毒素血清型A-G中的任何两种或更多种的组合可以被局部施用以控制所需治疗结果的发生和持续时间。此外，在施用神经毒素之前、与之同时或在其之后，可以施用非神经毒素化合物以证实附加作用，例如在神经毒素、例如肉毒毒素开始发挥其治疗作用之前去神经支配的增强或更快速的发生。最终，例如，也可以如本文公开的，使用相对短效肉毒毒素，例如E型肉毒毒素，其中指明了使用短效毒素，以治疗早泄。
用于描述本发明(特别是在下列权利要求的上下文中)上下文的术语“一个(a)”、“一种(an)”、“该(the)”和类似表达将被理解为包括单数和复数两者，除非本文另有说明或显然在上下文中相矛盾。本文提及的值的范围仅仅意欲用作单独提及落入在范围之内的各单独值的速记方法。除非本文另有说明，各单独的值被并入申请文件，如同它被本文单独描述。所有本文描述的方法可以以任何适宜的顺序实施，除非本文另有说明或另外显然在上下文中相矛盾。使用本文提供的任何和所有实施例、或示例性语言(例如，“例如”)仅仅意欲更好地说明本发明而不施加限制于本发明另外要求保护的范围。在申请文件中没有语言应被理解为表明实践本发明必需的任何非要求保护的元素。
本文公开的本发明的可代替元素或实施方案的分类不将被理解为限制。各类成员可以单独被提及和要求保护，或以与本文发现的所述组的其它成员或其它元素的任何组合被提及和要求保护。可以预见的是，为了方便和/或可授予专利权的原因可以在组中包括，或从组中删除类的一个或多个成员。当任何这组包括或删除存在时，申请文件被认为含有所修饰的组，因此满足用于所附权利要求的所有Markush组的书面说明书。
那些本领域普通技术人员在阅读前述说明书之后，将明确示例性实施方案的变体。发明人预期技术人员在合适时使用这类变体，并且发明人意欲将本发明以不同于本文特定描述的其他方式实施。例如，依照本公开内容的教导适用的特定的剂量和注射细节例如施用位置数量和施用至患者的位置被认为是在本发明的范围内。因此，本发明包括描述于所附权利要求的所有修饰和等效的主题，如由适用的法律所允许的。此外，上述的元素的所有可能变体形式的任何组合被本发明包括，除非本文另有说明或另外显然上下文相矛盾。
此外，本申请文件全文已经提及了很多专利和印刷出版物。上述文献和印刷出版物各自通过引用以其整体单独并入本文。
总之，应当理解本文公开的本发明实施方案是说明本发明的原理。可以采用的其它修饰在本发明范围内。因此，通过举例，而不是限制，可以依照教导本文使用本发明的可代替构型/方法。因此，本发明不限于精确显示和描述的。

Claims (10)

1.一种梭菌属神经毒素用于制备治疗有此需要的患者的早泄的药剂的用途，其中所述梭菌属神经毒素通过注射至所述患者阴茎来局部施用，由此治疗所述患者的早泄。
2.权利要求1所述的用途，其中通过肌内、皮下、真皮下、皮内或植入剂注射施用来实现局部施用梭菌属神经毒素。
3.权利要求1所述的用途，其中所述梭菌属神经毒素是选自A、B、C、D、E、F和G型肉毒神经毒素的肉毒神经毒素。
4.权利要求1所述的用途，其中所述梭菌属神经毒素是肉毒神经毒素并且以约1单位至20,000单位的量被施用。
5.权利要求1所述的用途，其中所述梭菌属神经毒素是A型或B型肉毒神经毒素，并且分别以约1单位至2500单位或约100至约10,000单位的量被施用。
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述梭菌属神经毒素是肉毒神经毒素。
7.权利要求6所述的用途，其中所述肉毒神经毒素是A型肉毒神经毒素。
8.权利要求6所述的用途，其中所述肉毒神经毒素被注射入至少两个阴茎位置。
9.权利要求6所述的用途，其中所述局部施用针对所述阴茎的系带。
10.权利要求6所述的用途，其中所述肉毒神经毒素是B型肉毒神经毒素并且所述B型肉毒神经毒素以1单位至约10,000单位的量被施用。
CN201080048073.8A 2009-08-26 2010-08-10 利用修饰的梭菌属毒素治疗慢性神经源性炎症的方法 Expired - Fee Related CN102802663B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410067182.4A CN103816530B (zh) 2009-08-26 2010-08-10 利用修饰的梭菌属毒素治疗慢性神经源性炎症的方法

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/548,073 US8147848B2 (en) 2009-08-26 2009-08-26 Method for treating premature ejaculation with a botulinum neurotoxin
US12/548,073 2009-08-26
PCT/US2010/044959 WO2011028371A1 (en) 2009-08-26 2010-08-10 Methods of treating chronic neurogenic inflammation using a modified clostridial toxin

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410067182.4A Division CN103816530B (zh) 2009-08-26 2010-08-10 利用修饰的梭菌属毒素治疗慢性神经源性炎症的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102802663A CN102802663A (zh) 2012-11-28
CN102802663B true CN102802663B (zh) 2014-03-19

Family

ID=43127150

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080048073.8A Expired - Fee Related CN102802663B (zh) 2009-08-26 2010-08-10 利用修饰的梭菌属毒素治疗慢性神经源性炎症的方法
CN201410067182.4A Expired - Fee Related CN103816530B (zh) 2009-08-26 2010-08-10 利用修饰的梭菌属毒素治疗慢性神经源性炎症的方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410067182.4A Expired - Fee Related CN103816530B (zh) 2009-08-26 2010-08-10 利用修饰的梭菌属毒素治疗慢性神经源性炎症的方法

Country Status (19)

Country Link
US (8) US8147848B2 (zh)
EP (2) EP2708239B1 (zh)
JP (2) JP5766699B2 (zh)
KR (1) KR101612988B1 (zh)
CN (2) CN102802663B (zh)
AU (2) AU2010289969B2 (zh)
BR (1) BR112012004246A2 (zh)
CA (1) CA2772372C (zh)
CY (1) CY1114792T1 (zh)
DK (2) DK2470202T3 (zh)
ES (2) ES2446969T3 (zh)
HK (2) HK1171658A1 (zh)
IN (1) IN2012DN02210A (zh)
MX (2) MX349947B (zh)
PL (1) PL2470202T3 (zh)
PT (1) PT2470202E (zh)
RU (1) RU2568844C2 (zh)
SI (1) SI2470202T1 (zh)
WO (1) WO2011028371A1 (zh)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8147848B2 (en) 2009-08-26 2012-04-03 Allergan, Inc. Method for treating premature ejaculation with a botulinum neurotoxin
US20120251518A1 (en) * 2011-03-29 2012-10-04 Allergan, Inc. Endopeptidase Treatment of Sexual Dysfunction Disorders
US20130066148A1 (en) * 2011-09-12 2013-03-14 Kang Seon Cho Method of augmenting glans
EP2649983A1 (en) 2012-04-13 2013-10-16 Lipotec, S.A. Compounds which inhibit neuronal exocytosis (II)
EP2649984A1 (en) 2012-04-13 2013-10-16 Lipotec, S.A. Compounds which inhibit neuronal exocytosis
BR112014025396B1 (pt) 2012-04-13 2020-03-17 Lubrizol Advanced Materials, Inc. Composto, composição cosmética ou farmacêutica, e, uso de um composto
EP2649985A1 (en) 2012-04-13 2013-10-16 Lipotec, S.A. Compounds which inhibit neuronal exocytosis (III)
US9764010B2 (en) * 2012-08-24 2017-09-19 Allergan, Inc. Method for treating premature ejaculation with a neurotoxin
JP6643324B2 (ja) * 2014-09-02 2020-02-12 アメリカン シルヴァー リミテッド ライアビリティ カンパニー ボツリヌス毒素及びコロイド状銀粒子
RU2565104C1 (ru) * 2014-10-24 2015-10-20 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России) Способ лечения преждевременной эякуляции
MX2019013716A (es) * 2017-05-18 2020-10-12 Revance Therapeutics Inc Métodos de tratamiento para la distonía cervical.
WO2018220232A1 (en) * 2017-06-02 2018-12-06 Universite De Versailles-St Quentin En Yvelines Pharmaceutical combination product comprising botulinum toxin for the treatment of erectile dysfunction
US12102556B2 (en) 2022-05-31 2024-10-01 Max Azevedo System and method for fallopian birth control

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6063768A (en) * 1997-09-04 2000-05-16 First; Eric R. Application of botulinum toxin to the management of neurogenic inflammatory disorders
WO2004026237A2 (en) * 2002-09-18 2004-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of premature ejaculation
WO2009055351A1 (en) * 2007-10-23 2009-04-30 Allergan, Inc. Methods of treating urogenital-neurological disorders using modified clostridial toxins

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9120306D0 (en) 1991-09-24 1991-11-06 Graham Herbert K Method and compositions for the treatment of cerebral palsy
US5437291A (en) 1993-08-26 1995-08-01 Univ Johns Hopkins Method for treating gastrointestinal muscle disorders and other smooth muscle dysfunction
US5427291A (en) 1993-09-21 1995-06-27 Smith; David S. Ski carrier and method employing same
EP1477183B1 (en) 1993-12-28 2005-11-02 Allergan, Inc. Neurotoxic component of Botulinum toxin for modulating cholinergic controlled secretions
US5766605A (en) 1994-04-15 1998-06-16 Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York Treatment of autonomic nerve dysfunction with botulinum toxin
CN1123680A (zh) * 1994-11-18 1996-06-05 吕建京 一种对于肺脾肾虚有良好功效的保健品及其制造方法
JP3692033B2 (ja) 1997-07-15 2005-09-07 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ コロラド 泌尿器疾患及び関連疾患の治療のための神経毒治療法の使用
US6593335B1 (en) 1997-12-18 2003-07-15 Abbott Laboratories Potassium channel openers
US6727283B2 (en) 1998-10-13 2004-04-27 Pfizer Inc. Sertraline oral concentrate
CN1146866C (zh) * 1998-11-17 2004-04-21 阿尔卑斯电气株式会社 浮起式磁头的冠顶形成方法及冠顶形成装置
FR2793689B1 (fr) 1999-05-19 2001-08-24 Pf Medicament Dispositif transdermique pour l'administration de testosterone ou d'un de ses derives
US20060216313A1 (en) * 1999-08-10 2006-09-28 Allergan, Inc. Methods for treating a stricture with a botulinum toxin
RU2180591C2 (ru) * 1999-12-24 2002-03-20 Государственное научное предприятие Московский научно-исследовательский институт психиатрии МЗ РФ Средство для лечения сексуальных дисфункций у мужчин
US6495154B1 (en) 2000-11-21 2002-12-17 Vivus Inc. On demand administration of clomipramine and salts thereof to treat premature ejaculation
US20020086036A1 (en) 2000-12-05 2002-07-04 Allergan Sales, Inc. Methods for treating hyperhidrosis
EP1397126B9 (en) 2001-03-16 2007-02-21 DMI Biosciences, Inc. Use of tramadol for delaying ejaculation
PL364580A1 (en) 2001-03-29 2004-12-13 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropylindole derivatives as selective serotonin reuptake inhibitors
US20030113349A1 (en) 2001-12-18 2003-06-19 Coleman William P. Topically applied clostridium botulinum toxin compositions and treatment methods
PT1474143E (pt) * 2002-01-25 2009-01-02 Modular Properties Ltd Métodos e composições para tratar a disfunção eréctil masculina
US6776991B2 (en) * 2002-06-26 2004-08-17 Allergan, Inc. Methods for treating priapism
US20040009180A1 (en) 2002-07-11 2004-01-15 Allergan, Inc. Transdermal botulinum toxin compositions
WO2005072433A2 (en) * 2004-01-26 2005-08-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Toxin induced sympathectomy
US20060100584A1 (en) 2004-08-10 2006-05-11 Orest Olejnik Needleless microprotrusion elastoplast system
US20080220021A1 (en) 2005-02-14 2008-09-11 Pankaj Modi Topical Botulinum Toxin Compositions for the Treatment of Hyperhidrosis
CN1682810A (zh) * 2005-02-22 2005-10-19 黄资源 一种治疗前列腺疾病的前列外敷散
ZA200707352B (en) 2005-03-03 2009-04-29 Revance Therapeutics Inc Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins
AU2006315117A1 (en) 2005-11-17 2007-05-24 Revance Therapeutics, Inc. Compositions and methods of topical application and transdermal delivery of botulinum toxins with reduced non-toxin proteins
US7445783B2 (en) 2006-10-30 2008-11-04 Cappellos, Inc. Topical and transdermal treatments using urea formulations
JP2010528981A (ja) 2006-12-01 2010-08-26 アンテリオス， インコーポレイテッド 両親媒性実体ナノ粒子
US20090005319A1 (en) * 2007-07-01 2009-01-01 Barone Jr Frank V Topical compositions for delaying ejaculation and methods of using the same
US20090093547A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-09 Sciele Pharma, Inc. Compositions and Methods for Treating Premature Ejaculation
US8147848B2 (en) 2009-08-26 2012-04-03 Allergan, Inc. Method for treating premature ejaculation with a botulinum neurotoxin
US9049616B2 (en) 2012-03-29 2015-06-02 Broadcom Corporation Session recovery after network coordinator or AP restart for single user, multiple user, multiple access, and/or MIMO wireless communications
US9764010B2 (en) 2012-08-24 2017-09-19 Allergan, Inc. Method for treating premature ejaculation with a neurotoxin

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6063768A (en) * 1997-09-04 2000-05-16 First; Eric R. Application of botulinum toxin to the management of neurogenic inflammatory disorders
WO2004026237A2 (en) * 2002-09-18 2004-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of premature ejaculation
WO2009055351A1 (en) * 2007-10-23 2009-04-30 Allergan, Inc. Methods of treating urogenital-neurological disorders using modified clostridial toxins

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Changes in sexual function in men randomized into a two-stage phase Ⅱ trial of 100 and 300 units botulinum neurotoxin type A (Bont-A) for the management of benign prostatic hyperplasia(BPH);Reginald B et al.;《The Journal of urology》;20090401;第181卷(第4期);528 *
Reginald B et al..Changes in sexual function in men randomized into a two-stage phase Ⅱ trial of 100 and 300 units botulinum neurotoxin type A (Bont-A) for the management of benign prostatic hyperplasia(BPH).《The Journal of urology》.2009,第181卷(第4期),528.
周鹏，张心男.肉毒毒素A在前列腺疾病中的应用及其进展.《国际泌尿系统杂志》.2006,第26卷(第05期),666-669. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2470202B1 (en) 2013-12-18
AU2015213381A1 (en) 2015-09-03
US20150064167A1 (en) 2015-03-05
RU2568844C2 (ru) 2015-11-20
AU2010289969A1 (en) 2012-03-22
HK1171658A1 (zh) 2013-04-05
IN2012DN02210A (zh) 2015-08-21
US20120148563A1 (en) 2012-06-14
US8617570B2 (en) 2013-12-31
US9457069B2 (en) 2016-10-04
US9907841B2 (en) 2018-03-06
US9186395B2 (en) 2015-11-17
US8916177B2 (en) 2014-12-23
US20160067319A1 (en) 2016-03-10
JP5766699B2 (ja) 2015-08-19
PL2470202T3 (pl) 2014-05-30
KR20120103760A (ko) 2012-09-19
WO2011028371A1 (en) 2011-03-10
PT2470202E (pt) 2014-02-24
KR101612988B1 (ko) 2016-04-15
MX349947B (es) 2017-08-22
JP2013503165A (ja) 2013-01-31
AU2010289969B2 (en) 2015-05-14
EP2470202A1 (en) 2012-07-04
AU2015213381B2 (en) 2017-05-25
CN103816530A (zh) 2014-05-28
US8147848B2 (en) 2012-04-03
RU2012110324A (ru) 2013-10-10
CY1114792T1 (el) 2016-12-14
DK2470202T3 (da) 2014-01-27
CN103816530B (zh) 2016-12-07
HK1194292A1 (zh) 2014-10-17
US20140140981A1 (en) 2014-05-22
US20110052636A1 (en) 2011-03-03
EP2708239B1 (en) 2015-12-09
US20170020997A1 (en) 2017-01-26
MX2012002378A (es) 2012-06-28
CA2772372A1 (en) 2011-03-10
SI2470202T1 (sl) 2014-02-28
US20180185460A1 (en) 2018-07-05
CA2772372C (en) 2016-07-12
JP6078108B2 (ja) 2017-02-08
US20130059789A1 (en) 2013-03-07
CN102802663A (zh) 2012-11-28
DK2708239T3 (en) 2016-03-14
BR112012004246A2 (pt) 2016-04-05
ES2564677T3 (es) 2016-03-28
US8329193B2 (en) 2012-12-11
US10420823B2 (en) 2019-09-24
ES2446969T3 (es) 2014-03-11
EP2708239A1 (en) 2014-03-19
JP2015163654A (ja) 2015-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102802663B (zh) 利用修饰的梭菌属毒素治疗慢性神经源性炎症的方法
US6776991B2 (en) Methods for treating priapism
TW201414484A (zh) 利用神經毒素治療早洩之方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20140319

Termination date: 20210810